CZ2002787A3 - Nové chalkony - Google Patents
Nové chalkony Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2002787A3 CZ2002787A3 CZ2002787A CZ2002787A CZ2002787A3 CZ 2002787 A3 CZ2002787 A3 CZ 2002787A3 CZ 2002787 A CZ2002787 A CZ 2002787A CZ 2002787 A CZ2002787 A CZ 2002787A CZ 2002787 A3 CZ2002787 A3 CZ 2002787A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- ring atoms
- substituted
- unsubstituted
- ring
- Prior art date
Links
- DQFBYFPFKXHELB-UHFFFAOYSA-N Chalcone Natural products C=1C=CC=CC=1C(=O)C=CC1=CC=CC=C1 DQFBYFPFKXHELB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 9
- 235000005513 chalcones Nutrition 0.000 title description 8
- 150000001789 chalcones Chemical class 0.000 title description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 102
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 17
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 11
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 6
- 208000017657 Menopausal disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims abstract description 3
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims abstract description 3
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 claims abstract description 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 61
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 46
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 34
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 26
- -1 2-hydroxyphenyl Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 21
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 18
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 18
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 18
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 6
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 4
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 3
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- LAWDSOAXOCOSPV-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methylbut-2-enoxy)-4-(3-phenylprop-2-enoyl)xanthen-9-one Chemical compound CC(C)=CCOC1=CC=C(C(C2=CC=CC=C2O2)=O)C2=C1C(=O)C=CC1=CC=CC=C1 LAWDSOAXOCOSPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CXKQXJPYPVCTRV-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methylbut-2-enoxy)-4-[3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)prop-2-enoyl]xanthen-9-one Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C=CC(=O)C=2C3=C(C(C4=CC=CC=C4O3)=O)C=CC=2OCC=C(C)C)=C1 CXKQXJPYPVCTRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FSWITLPOTVKWFR-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-7-(3-methylbut-2-enoxy)-2-phenyl-8-(3-phenylprop-2-enoyl)chromen-4-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)C=1C(OCC=C(C)C)=CC=C(C(C=2C)=O)C=1OC=2C1=CC=CC=C1 FSWITLPOTVKWFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AEQVLDDVEGAKDQ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-phenylprop-2-enoyl)-3-prop-2-enoxyxanthen-9-one Chemical compound C=CCOC1=CC=C(C(C2=CC=CC=C2O2)=O)C2=C1C(=O)C=CC1=CC=CC=C1 AEQVLDDVEGAKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NVLXRSGZLQABNZ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(3-methoxyphenyl)prop-2-enoyl]-3-(3-methylbut-2-enoxy)xanthen-9-one Chemical compound COC1=CC=CC(C=CC(=O)C=2C3=C(C(C4=CC=CC=C4O3)=O)C=CC=2OCC=C(C)C)=C1 NVLXRSGZLQABNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000001680 trimethoxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- UNDYVEDXFDFDRI-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound COC1=CC(C(=O)C=C)=CC(OC)=C1OC UNDYVEDXFDFDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001788 chalcone derivatives Chemical class 0.000 abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 44
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 20
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 20
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OPHQOIGEOHXOGX-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC(OC)=C1OC OPHQOIGEOHXOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WMPDAIZRQDCGFH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=C1 WMPDAIZRQDCGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 5
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTZKZSCYJPRVIR-UHFFFAOYSA-N 8-acetyl-3-methyl-7-(3-methylbut-2-enoxy)-2-phenylchromen-4-one Chemical compound CC(=O)C=1C(OCC=C(C)C)=CC=C(C(C=2C)=O)C=1OC=2C1=CC=CC=C1 QTZKZSCYJPRVIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 4
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 4
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 4
- RUSYQMLUEHJFPU-UHFFFAOYSA-N 4-acetyl-3-(3-methylbut-2-enoxy)xanthen-9-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=C(OCC=C(C)C)C(C(C)=O)=C3OC2=C1 RUSYQMLUEHJFPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 description 3
- DQFBYFPFKXHELB-VAWYXSNFSA-N trans-chalcone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 DQFBYFPFKXHELB-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 3
- IOOMXAQUNPWDLL-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(diethylamino)-3-(diethyliminiumyl)-3h-xanthen-9-yl]-5-sulfobenzene-1-sulfonate Chemical compound C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1S([O-])(=O)=O IOOMXAQUNPWDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 2
- ZWFLKUIBSHRXGV-UHFFFAOYSA-N 8-acetyl-3-methyl-2-phenyl-7-prop-2-ynoxychromen-4-one Chemical compound CC(=O)C1=C(OCC#C)C=CC(C(C=2C)=O)=C1OC=2C1=CC=CC=C1 ZWFLKUIBSHRXGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 150000002212 flavone derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IAJBQAYHSQIQRE-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(OC)=C(C=O)C=C1OC IAJBQAYHSQIQRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMIYKWPEFRFTPY-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1C=O DMIYKWPEFRFTPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- NFDQAALGUIXWTD-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-7-(3-methylbut-2-enoxy)-2-phenyl-8-(3-thiophen-2-ylprop-2-enoyl)chromen-4-one Chemical compound C=1C=CSC=1C=CC(=O)C=1C(OCC=C(C)C)=CC=C(C(C=2C)=O)C=1OC=2C1=CC=CC=C1 NFDQAALGUIXWTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYSINLVQQUGFHL-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(7-methoxy-3-methyl-4-oxo-2-phenylchromen-8-yl)-3-oxoprop-1-enyl]benzonitrile Chemical compound C=1C=C(C#N)C=CC=1C=CC(=O)C=1C(OC)=CC=C(C(C=2C)=O)C=1OC=2C1=CC=CC=C1 KYSINLVQQUGFHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1 AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZWIQYMTQZCSKI-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C(C#N)C=C1 WZWIQYMTQZCSKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIMQQGJMDMAZGT-UHFFFAOYSA-N 4-methylthiobenzaldehyde Chemical compound CC1=CC=C(C=S)C=C1 PIMQQGJMDMAZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQSXIJMZDGZTQI-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(4-chlorophenyl)prop-2-enoyl]-3-methyl-7-(3-methylbut-2-enoxy)-2-phenylchromen-4-one Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C=CC(=O)C=1C(OCC=C(C)C)=CC=C(C(C=2C)=O)C=1OC=2C1=CC=CC=C1 LQSXIJMZDGZTQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBUCSGMSTAORPZ-UHFFFAOYSA-N 8-acetyl-7-methoxy-3-methyl-2-phenylchromen-4-one Chemical compound CC(=O)C=1C(OC)=CC=C(C(C=2C)=O)C=1OC=2C1=CC=CC=C1 VBUCSGMSTAORPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N Quercetagetin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N Rhynchosin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- DNAVOCNYHNNEQI-UHFFFAOYSA-N asaronaldehyde Natural products COC1=CC(OC)=C(C=CC=O)C=C1OC DNAVOCNYHNNEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000002113 chemopreventative effect Effects 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N formylthiophene Chemical compound O=CC1=CC=CS1 CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 1
- 238000011176 pooling Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 229960001285 quercetin Drugs 0.000 description 1
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007964 xanthones Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
- C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
- C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
- C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
- C07D311/82—Xanthenes
- C07D311/84—Xanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
- C07D311/86—Oxygen atoms, e.g. xanthones
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Nové chalkonv
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nové skupiny sloučenin, které mají složení podobné určitým v přírodě se vyskytujícím a syntetickým chalkonům, stejně tak se vynález týká způsobů výroby takových sloučenin a jejich farmaceutického použití.
Dosavadní stav techniky
Sloučenina 1,3-difenyl-2-propen-1-on je známá pod triviálním názvem „chalkon“. Mnoho v přírodě se vyskytujících flavonoidů mají podobnou strukturu jako chalkony a označují se obecným pojmem „chalkony“. Nedávno se zjistilo, že také určité flavonoidy včetně těch, které se označují jako chalkony, mají protirakovinový účinek (Cancer Research 48, 5754, 1988) a chemopreventivní účinek u některých tumorů (J.Nat.Prod.53,23,1990).
Ukázalo se, že konkrétně quercetin, což je flavonoid vyskytující se všude v rotlinách, působí na proliferaci lidských leukemických buněk (Br.J.Haematology, 75, 489, 1990) a na jiné buněčné linie (Br.J.Cancer, 62, 94, 942, 1990; Int.J.Cancer, 46, 112, 1990; Gynaecologic Oncology, 45, 13, 1992) a má synergický účinek s obvyklými protinádorovými léky (antiblastic drugs).
• ·· «
Navíc některé přírodní nebo syntetické chalkony popsané v mezinárodním patentu č. WO 91/17749 a v mezinárodním patentu č. WO 96/19209 (Baylor College of Medicine) prokázaly výrazný antiproliferativní účinek u mnoha různých buněčných linií.
Avšak mechanizmus působení antiproliferačního účinku flavonoidů a chalkogenů ještě není znám, předpokládá se, že je spojen se vzájemnou reakcí těchto sloučenin s receptory estrogenu typu II.
Působení těchto polyfenolových látek in vivo je určitě mnohem komplikovanější. Všechny tyto sloučeniny jsou obecně charakterizovány téměř úplnou nerozpustností ve vodě a in vivo velmi slabou biologickou dostupností spojenou s rychlým metabolizmem fenolů a výraznou afinitou na lipidy a proteiny.
Podstata vynálezu
Překvapivě se nyní zjistilo, že určité nové chalkony, deriváty chalkonů a analoga chalkonů a zvláště sloučeniny, kde je fenylový kruh substituován v poloze 1 nebo nahrazen kruhy, které obsahují jeden nebo více heteroatomů, mají větší antiproliferativní účinek na senzitivní rakovinové buňky a na buňky, které jsou odolné proti obvyklým chemoterapeutickým lékům včetně poslední generaci protinádorových prostředků (anti-neoplastic agents), paclitaxelu a docetaxelu.
Tedy podle jednoho aspektu předkládaného vynálezu je stanovena sloučenina podle vzorce (I) » · ·* Μ »« • ·
(ϊ) nebo její farmaceuticky přijatelná súl nebo solvát, kde
Ar znamená substituovanou nebo nesubstutiovanou, (výhodně aromatickou), karbocyklickou nebo heterocyklickou skupinu, uvedená karbocyklická nebo heterocyklická skupina obsahuje 5 až 10 atomů, uvedené atomy kruhu tvoří jeden nebo dva kruhy, kde tento nebo každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů kruhu, kterýkoliv heteroatom je vybrán z atomu N, O a S, kterýkoliv substituent na skupině Ar jsou nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující
| (a) | atom Cl, |
| (b) | atom Br, |
| (c) | atom F, |
| (d) | skupinu OH, |
| (θ) | skupinu NO2 |
| (f) | skupinu CF3, |
• 4 (g) skupinu nižší C1.4 -alkyl (zvláště skupinu CH3), (h) skupinu SCH3, (i) skupinu NHCOCH3, (j) skupinu N(R6)(R8), kde skupiny R6 a R8 jsou stejné nebo rozdílné, a každá znamená atom vodíku nebo nižší C1.4 -alkyl, (k) skupinu OR10, kde R10 znamená nasycenýou nebo nenasycenou skupinu nižší Ci-6 -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která může být substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z:
atomu Cl, Br, F, skupiny OMe, NO2 a CF3 a (l) skupinu -OCOR11, kde R11 znamená nasycenou nebo nenasycenou skupinu nižší Ci-6 -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo skupinu fenyl;
R znamená skupinu OH, OR10nebo OCOR11, kde skupiny R10 a R11 jsou definované výše; a (A) každá skupina R2 a R3 je nezávisle vybraná z (i) substituované nebo nesubstituované, výhodně aromatické, karbocyklické nebo heterocyklické skupiny obsahující 5 až 10 atomů kruhu, uvedené atomy kruhu tvoří jeden nebo dva kruhy, kde tento nebo každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů kruhu, kterýkoliv heteroatom je vybrán z atomu N, O aS, kterýkoliv substituent je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující atom Cl, Br, F, skupinu OH, NO2, CF3, nižší Ci-4 -alkyl (zvláště CH3), SCH3i NHCOCH3i N(R6)(Rs), OR10 a OCOR11, kde skupiny R6, R8, R10 a R11 jsou definované způsobem uvedeným výše, • · • · · ·
5· · · · · • · · · • · · · · (ii) atomu Cl, (iii) atomu Br, (iv) atomu F, (v) skupiny OH, (vi) skupiny NO2, (vii) nasycené nebo nenasycené skupiny nižší C1.4 -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z atomu Cl, Br, F, skupiny OMe, NO2 a CF3, (viii) skupiny NHCOCH3, (ix) skupiny N(R6)(R8), (x) skupiny SR10, (xi) skupiny OR10 a (xii) skupiny OCOR11, kde skupiny R6, R8, R10 a R11 jsou definované způsobem uvedeným výše;
(B) skupiny R2 a R3 tvoří společně s atomy uhlíku, na které jsou vázané, karbocyklický nebo heterocyklický kruh, který má 5 nebo 6 atomů kruhu, kterýkoliv heteroatom je vybrán z atomu N, O nebo S, uvedený karbocyklický nebo heterocyklický kruh je nasycený nebo nenasycený a je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z atomu Cl, Br, F, skupiny OH, NO2, CF3, nižší Ci-6 -alkyl, SCH3, NHCOCH3, N(R6)(R8), OR10 a OCOR11, kde R8, R8, R10 a R11 jsou definované způsobem uvedeným výše, s podmínkou, že u sloučenin, kde R je skupina OH a obě skupiny R2 a R3 jsou methyl, skupina Ar neznamená skupinu fenyl, 4-chlorofenyl, 4-methyl-fenyl, 2chlorofenyl, 3,4-dimethoxyfenyl, 4-methoxyfenyl, 4-(N,N-dimethyi-fenyl), 2hydroxyfenyl nebo 2-hydroxy-1-naftyl.
Výše popsané sloučeniny, kde skupiny R2 a R3 společně s atomy uhlíku, na které jsou vázané, tvoří kruh, lze znázornit vzorcem (IA),
COCH=CHAr kde substituenty R a Ar jsou definované způsobem uvedeným výše a skupiny R2 a R3 společně představují kruh Q, uvedený kruh Q je pěti nebo šestičlenný, výodně aromatický, karbocyklický nebo heterocyklický kruh, kterýkoliv heteroatom je vybrán z atomu N, O nebo S, uvedený kruh je nenasycený nebo nasycený, uvedený karbocyklický kruh nebo heterocyklický kruh může být nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z atomu Cl, Br, F, skupiny OH, NO2, CF3, nižší C1-4 alkyl, SCH3, NHCOCH3, N(R6)(R8), OR10 a OCOR11, kde R6, R8, R10 a R11 jsou definované způsobem uvedeným pro vzorec (I).
Sloučeniny podle vynálezu, které mají strukturní vzorec (IA), představují xantonové deriváty podle předkládaného vynálezu.
Předkládaný vynález také zahrnuje sloučeniny podle vzorce (I), kde skupiny R a Ar jsou definované způsobem uvedeným pro vzorec (I) výše a kde každá skupina R2 a R3 je nezávisle vybraná ze (i) substituované nebo nesubstituované, výhodně aromatické, karbocyklické nebo heterocykíícké skupiny obsahující 5 až 10 atomů • · • · • · · ·
- 7 • · · • · · · · kruhu, uvedené atomy kruhu tvoří jeden nebo dva kruhy, kde tento nebo každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomu kruhu, kterýkoliv heteroatom je vybrán z atomu N, O a S, kterýkoliv substituent je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující atom Cl, Br, F, skupinu OH, NO2, CF3, nižší C1-4 -alkyl (zvláště CH3), SCH3, NHCOCH3, N(R6)(R8), OR10 a OCOR11, kde skupiny R6, R8, R10 a R11 jsou definované způsobem uvedeným výše, (ii) atomu Cl, (iii) atomu Br, (iv) atomu F, (v) skupiny OH, (vi) skupiny NO2, (vii) nasycené nebo nenasycené skupiny nižší Ci-6 -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z atomu Cl, Br, F, skupiny OMe, NO2 a CF3, (viii) skupiny NHCOCH3, (ix) skupiny N(R6)(R8), (x) skupiny SR10, (xi) skupiny OR10 a (xii) skupiny OCOR11, kde skupiny R6, R8, R1° a R11 jsou definované způsobem uvedeným výše.
Takové sloučeniny zahrnují flavonové deriváty podle předkládaného vynálezu. Výhodnou skupinou sloučenin podle vzorce (I) jsou sloučeniny, kde skupiny Ar, R a R3 jsou definované způsobem uvedeným v paragrafu výše a kde skupina R2 znamená • · · · • 9
substituovanou nebo nesubstituovanou, výhodně aromatickou, karbocyklickou nebo heterocyklickou skupinu obsahující 5 až 10 atomů, uvedené atomy kruhu tvoří jeden nebo dva kruhy, kde tento nebo každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů kruhu, kterýkoliv heteroatom je vybrán z atomu N, O a S, kterýkoliv substituent je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující atom Cl, Br, F, skupinu OH, NO2, CF3, nižší Ci-4 alkyl (zvláště skupinu CH3), SCH3, NHCOCH3, N(R6)(R8), OR10 a OCOR11, kde skupiny R6, R8, R10 a R11 jsou definované způsobem uvedeným pro vzorec (i) výše, které představují flavonové deriváty podle předkládaného vynálezu.
U výše popsaných sloučenin je výhodně skupina R vybraná ze skupiny zahrnující atom Cl, Br, F, skupinu OH, NO2, nasycenou nebo nenasycenou skupinu nižší Ci.6 -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z atomu Cl, Br, F,skupiny Ome, NO2 a CF3;
skupinu NHCOCHs, N(R6)(R8), SR10, OR10 a OCOR11, kde skupiny R6,
R8, R10 a R11 jsou definované způsobem uvedeným pro vzorec (I) výše. V
V další výhodné skupině sloučenin podle předkládaného vynálezu R2 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou, výhodně aromatickou, karbocyklickou nebo heterocyklickou skupinu obsahující 5 až 10 atomů kruhu, uvedené atomy kruhu tvoří jeden nebo dva kruhy, kde tento nebo každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů kruhu, kterýkoliv heteroatom je vybrán z atomu N, O a S, kterýkoliv substituent je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující
- 9 • · • · • · · · atom Cl, Br, F, skupinu OH, CF3, nižší Ci-4 -alkyl (zvláště skupinu CH3) SCH3, NHCOCHs, N(R6)(Rs), OR10 a OCOR11, kde skupiny R6, R8, R10 a R11 jsou definované způsobem uvedeným v nároku 1; a
R3 je vybrán ze skupiny zahrnující atom Cl, Br, F, skupinu OH, NO2 a nasycenou nebo nenasycenou skupinu nižší Ci-6 -hadrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z atomu Cl, Br, F, skupiny OMe, NO2 a CF3, skupinu NHCOCH3, N(R6)(R8), SR10, OR10a OCOR11, kde skupiny R8, R8, R10 a R11 jsou definované výše uvedeným způsobem.
Další výhodná skupiny sloučenin podle předkládaného vynálezu zahrnuje sloučeniny, kde skupina R3 je vybrána z atomu Cl, Br, F, skupiny OH, NO2, CF3, nižší Ci-4 -alkyl, SCH3, NHCOCHs, N(R6)(R8), OR10 a OCOR11, kde skupiny R6, R8, R10 a R11 jsou definované způsobem uvedeným pro vzorec (I) výše.
Zvláště výhodnou skupinou R3 je nižší Ci-4 -alkyl, zvláště skupina methyl. V
V další výhodné skupině sloučenin znamená R2 výhodně substituovanou nebo nesubstituovanou, (výhodně aromatickou), karbocyklickou skupiny obsahující 5 až 10 atomů kruhu, uvedené atomy kruhu tvoří jeden nebo dva kruhy, kde kde tento nebo každý kruh obsahuje 5 až 6 atomů kruhu, a kterýkoliv substituent je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující atom Cl, Br, F, skupinu OH, NO2, CF3, nižší Ci-4 -alkyl (zvláště skupinu CH3), SCH3, NHCOCHs, N(R8)(Rs), OR10 a OCOR11, kde skupiny R6, R8, R10a R11 jsou definované způsobem uvedeným výše.
- 10 • · • · • · · ·
Z těchto skupin R2 výhodně znamená nesubstituovanou, výhodně aromatickou, karbocyklickou skupinu obsahující 5 až 10 atomů kruhu, uvedené atomy kruhu tvoří jeden nebo dva kruhy. Zvláště výhodnou skupinou R2 je skupina fenyl.
Pro sloučeniny vzorce (I) Ar výhodně znamená skupinu fenyl, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom Cl, Br, F, skupinu OH, NO2, CF3, nižší Ci-4 -alkyl (zvláště skupinu CH3), SCH3, NHCOCH3, N(RS)(R8), OR10 a OCOR11, kde skupiny R6, R8, R10 a R11 jsou definované způsobem uvedený pro vzorec (I).
Zvláště výhodné skupiny Ar zahrnují skupinu fenyl nebo skupinu fenyl substituovanou 1, 2 nebo 3 skupinami methoxy.
Pro skupiny Ar, R2 a R3 podle vzorce (I) jsou skupiny R10 a R11 výhodně nasycenou nebo nenasycenou skupinou Ci.6 -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Zvláště výhodné skupiny zahrnují skupinu methyl, ethyl, n-propyl a isopropyl. Zvláště výhodnou skupinou je skupina methyl.
Skupina R sloučenin podle vynálezu výhodně znamená skupinu OR10. V této skupině sloučenin zahrnují výhodné skupiny OR10 skupinu -OCH2CH=CMe2, -OCH2CMe=CH2, -OCH2CH=CH2 a -OCH2C=CH.
Další výhodnou skupinou sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny podle vzorce (I), kde
Ar znamená skupinu fenyl, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná jedním, dvěma nebo třemi substiutenty nezávisle vybranými z atomu Cl, Br, F, OMe, NO2, CF3, nižší Ci.4 -alkyl (zvláště skupiny CH3), NMe2, NEt2, SCH3 a NHCOCH3;
- 11 skupinu thienyl, 2-furyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl nebo indolyl; a
R znamená skupinu OH nebo OCH2R1, kde skupina R1 je vybrána ze skupin -CH=CMe2, -CMe=CH2, -CH=CH2 a -C=CH.
V této skupině sloučenin je skupina Ar výhodně vybrána ze skupin trimethoxyfenyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl a 3-indolyl a skupina R je výhodně vybrána ze skupin OCH2CH=CMe2, OCH2CMe=CH2, OCH2CH=CH2 a OCH2C=CH.
Ve výhodné skupině sloučenin obsahuje skupina Ar bazický atom dusíku, například v důsledku přítomnosti atomu dusíku v heterocyklu, nebo skupina Ar může obsahovat substituent, který obsahuje bazický atom dusíku, jako je amin nebo skupina acetamido. Tedy výhodnou skupinou Ar je substituovaná nebo nesubstituováná, výhodně aromatická, heterocyklická skupina, uvedená heterocyklické skupina obsahuje 5 až 10 atomů kruhu, alespoň jeden z nich je atom dusíku, uvedené atomy kruhu tvoří jeden nebo dva kruhy, tento nebo každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů kruhu, kde kterýkoliv substituent kruhu je definován způsobem uvedeným pro vzorec (I).
Další výhodnou skupinou sloučenin je sloučenina, kde skupina Ar je substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny NHCOCH3 nebo N(R6)(R8), kde skupiny R6 a R8 jsou stejné nebo rozdílné a každá znamená atom H nebo nižší Ci-4 -alkyl.
Zvláště výhodné skupiny Ar obsahující bazický atom dusíku zahrnují skupiny 3-pyridyl, 4-pyridyl, 3-indolyl, 4-dimethylaminofenyl a 4-acetamidofenyl.
Bude oceněno, že se sloučeniny vzorce (I), které obsahují bazickou funkční skupinu amino, mohou farmaceuticky přijatelnými kyselinami převést na • * ♦ * 9 9
- 12 adiční soli kyselin, např. kyselinou chlorovodíkovou a kyselinou fosforečnou. Takové soli jsou také součástí předkládaného vynálezu.
Předkládaný vynález se také týká použití sloučeniny podle vzorce (I)
nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, kde
Ar znamená substituovanou nebo nesubstituovanou, (výhodně aromatickou), karbocyklickou nebo heterocyklickou skupinu, uvedená karbocyklické nebo heterocyklické skupina obsahuje 5 až 10 atomů kruhu, uvedené atomy kruhu tvoří jeden nebo dva kruhy, kde tento nebo každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů kruhu, kterýkoliv heteroatom je vybrán z atomu N, O a S, kterýkoliv substituent na skupině Ar je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující (a) atom Cl, (b) atom Br, (c) atom F, (d) skupinu OH, (e) skupinu NO2, (f) skupinu CF3, (g) nižší Ci-4 -alkyl (zvláště skupinu CH3), ř
- 13 • · • β • · • · • · · · ♦ · ·♦ (h) skupinu SCH3, (i) skupinu NHCOCH3l (j) skupinu N(R6)(R8), kde skupiny R6 a R8 jsou stejné nebo rozdílné a každá znamená atom H nebo nižší C^-alkyl, (k) skupinu OR10, kde R10 znamená nasycenou nebo nenasycenou skupinu nižší Ci.B -hydrokarbyi s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která může být nesubstituované nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z atomu Cl, Br, F, skupiny OMe, NO2 a CF3) a (i) skupinu -OCOR11, kde R11 znamená nasycenou nebo nenasycenou skupinu nižší Ci-6 -hydrokarbyi s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo skupinu fenyl;
R znamená skupinu OH, OR10 nebo OCOR11, kde skupiny R10 a R11 jsou definované způsobem uvedeným výše; a (A) každá skupina R2 a R3 je nezávisle vybraná z (i) substituované nebo nesubstituované, výhodně aromatické, karbocyklické nebo heterocyklické skupiny obsahující 5 až 10 atomů kruhu, uvedené atomy kruhu tvoří jeden nebo dva kruhy, kde tento nebo každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů kruhu, kterýkoliv heteroatom je vybrán s atomu N, O a S, kterýkoliv substituent je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující atom Cl, Br, F, skupinu OH, NO2, CF3, nižší Ci-4 -alkyl (zvláště skupinu CH3), SCH3, NHCOCH3, N(R6)(R8), OR10 a OCOR11, kde skupiny R6, R8, R10 a R11 jsou definované způsobem uvedeným výše, (ii) atomu Cl,
- 14 • · (iii) atomu Br, (iv) atomu F, (v) skupiny OH, (vi) skupiny NO2, (vii) nasycené nebo nenasycené skupiny nižší C1-6 -ahydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z atomu Cl, Br, F, skupiny OMe, NO2 a CF3, (viii) skupiny NHCOCH3, (ix) skupiny N(R6)(R8), (x) skupiny SR10, (xi) skupiny OR10 a (xii) skupiny OCOR11, kde skupiny R6, R8, R10 a R11 jsou definované způsobem uvedeným výše; nebo (B) skupiny R2 a R3 tvoří společné s atomy uhlíku, na které jsou vázané, karbocyklický nebo heterocyklický kruh, který má 5 nebo 6 atomů kruhu, kterýkoliv heteroatom je vybrán z atomu N, O nabo S, uvedený karbocyklický nebo heterocyklický kruh je nasycený nebo nenasycený a je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z atomu Cl, Br, F, skupiny OH, NO2, CF3, nižší C1.4 -alkyl, SCH3, NHCOCH3, N(R6)(R8), OR10 a OCOR11, kde skupiny R6, R8, R10 a R11 jsou definované způsobem uvedeným výše, pro výrobu antiproliferativního léčiva. Zvláště sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být výhodné pro výrobu léčiva pro léčbu nebo prevenci neoplasmů (nádorů), zvláště těch, které se nacházejí v děloze, vaječníku nebo prsu.
•i
9» 9 99 9
9
Zvláště mohou být tyto sloučeniny výhodné pro výrobu léčiva pro léčbu rakovinových buněk, které jsou odolné proti paclitaxelu a docetaxelu.
Sloučeniny podle vzorce (I) lze s výhodou použít při kombinovaných léčbách, která zahrnují kombinované použití sloučeniny podle vynálezu (I) a jiné protinádorového (anti-neoplastic agent) prostředku, zvláště paclitaxelu nebo docetaxelu. Kombinovaná léčba může zahrnovat simultánní nebo postupné podávání sloučeniny podle vzorce (I) a protinádorového prostředku. Taková kombinovaná léčba tvoří další aspekt vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou dále použít pro výrobu léčiva pro léčbu nebo prevenci menopauzálních poruch a osteoporóz.
Předkládaný vynález dále zahrnuje farmaceutický prostředek, který obsahuje jednu nebo více sloučenin podle vzorce (I) definovaných výše uvedeným způsobem s podmínkou, že u sloučenin, kde R je skupina OH a obě skupiny R2 a R3 jsou methyl, skupina Ar neznamená skupinu fenyl, 4-chlorofenyl, 4methylfenyl, 2-chlorofenyl, 3,4-dimethoxyfenyl, 4-methoxyfenyl, 4-(N,N-dimethylfenyl), 2-hydroxyfenyl nebo 2-hydroxy-1-naftyl, v kombinaci s jednou nebo více farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami.
Vynález bude nyní popsán cestou objasňujících příkladů a s odvoláním na přiložené obrázky vzorců.
- 16 Příklady provedení vynálezu
Příklad 1: Obecné podmínky pro získání chalkonu
Způsob A
Roztok KOH 50% (3 ml) se přidá do ekvimolárního roztoku acetofenonu (0,0075 mol) a aldehydu (0,0075 mol) v ethanolu 95%; přidávání se provádí za intenzivního míchání při pokojové teplotě. Reakční směs se nechá míchat přes noc a potom se zředí vodou a okyselí; sraženina se oddělí filtrací a suší ve vakuu. Sloučeniny krystalizují z ethanolu nebo se nejprve oddělí chromatograficky a potom krystalizují z ethanolu.
Způsob B
Roztok acetofenonu (0,0075 mol), aldehydu (0,0075 mol), piperidinu (15 ml) a kyselin octové (75 ml) v ethylalkoholu 95% (80 ml) se protiproudně zahřívá 5 hodin. Do roztoku se přidají molekulární síta, aby se eliminovala voda, a nechá se stát přes noc. Sraženina, která se obecně získá, se shromáždí a krystalizuje. Pokud se produkt nevysráží za těchto podmínek, rozpouštědlo se vakuu odpaří a zbytek se čistí chromatograficky na silikagelové koloně.
Příklad 2: 1-[3-(3-Methylbut-2-enyloxy)-xanthen-9-one-4-yl]-3-fenylpropen-1-on (viz přiložený obrázek vzorce VIB 176)
Roztok KOH 50% (3 ml) se přidá do ekvimolárního roztoku 3-(3-methylbut-2enyloxy)-4-acetylxanthen-9-onu (2,4 g, 0,0075 mol) a benzyladehydu (0,8 g, 0,0075 mol) v ethanolu 95%; přidávání se provádí za silného míchání při pokojové teplotě. Reakční směs nechá míchat přes noc a potom se zředí
- 17 ·* »*·· vodou a okyselí; sraženina se oddělí filtrací a suší ve vakuu. Sloučenina krystalizuje z methanolu za vzniku 2,1 g produktu:
Teplota tání: 116 -118°C, 1H-NMR (CDCL3)Ó: 1,69 (s, 3H); 1,72 (s, 3H); 4,71 (d, 2H), J=6,5); 5,385,40 (m, 1H); 7,05-7,10 (m, 2H); 7,08 (d, 1H, J=8,8 Hz); 7,10 /d, 1H, J=16 Hz); 7,30-7,48 (m, 6H); 7,50-7,58 (m, 2H); 7,65-7,60 (m,1H); 8,30-8,33 (m, 1H); 8,42 (d,1H, J=8,9 Hz).
Příklad 3: 1-[3-(3-Methylbut-2-enyloxy)-xanthen-9-on-4-yl]-3-(3-methoxyfenyl)-propen-1-one (viz přiložený obrázek výkresu VIB177)
Roztok KOH 50% (3 ml) se přidá do ekvimolárního roztoku 3-(3-methylbut-2enyloxy)-4-acetylxanthen-9-onu (2,4 g, 0,0075 mol) a 3-methoxy-benzaldehydu (1,01 g, 0,0075 mol) v ethanolu 95%; přidávání se provádí za silného míchání při pokojové teplotě. Reakční směs se nechá míchat přes noc a potom se zředí vodou a okyselí. Sraženina se oddělí filtrací a suší ve vakuu. Sloučenina krystalizuje z methanolu za vzniku 1,9 g produktu:
Teplota tání: 134-36°C, 1H-NMR (CDCL3)6: 1,69 (s, 3H); 1,72 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 4,71 (d, 2H,
J=6,5); 5,38-5,40 (m, 1H); 6,95-6,98 (m,1H); 7,05-7,15 (m, 2H); 7,08 (d, 1H, J=8,8 Hz); 7,09 (d, 1H, J=16 Hz); 7,23-7,42 (m, 4H); 7,65-7,72 (m, 1H); 8,32-8 (d,1H, J= 8,8 Hz); 8,42 (d, 1H, J= 8,9 Hz).
Příklad 4: 1-[3-(3-Methylbut-2-enyloxy)-xanthen-9-on-4-yl]-3-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-propen-1-on (viz přiložený obrázek vzorce VIB178).
Roztok KOH 50% (3 ml) se přidá do ekvimolárního roztoku 3-(3-methylbut-2enyloxy)-4-acetylxanthen-9-on (2,4 g, 0,0075 mol) a 3,4,5-trimethoxy-benzaldehydu (1,47 g, 0,0075 mol) v ethanolu 95%; přidávání se provádí za • ·
- 18 • · · ···· · · ♦ • · ··· ·· · · ·· ···· silného míchání při pokojové teplotě. Reakční směs se nechá míchat přes jednu noc a potom se zředí vodou a okyselí; sraženina se oddělí filtrací a suší ve vakuu. Sloučenina krystalizuje z methanolu za vzniku 2,2 g produktu: Teplota tání: 153-55°C, 1H-NMR (CDCI3)5: 1,69 (s, 3H); 1,72 (s, 3H); 3,85-3,91 (m, 9H); 4,73 (d,
2H), J=6,5); 5,38-5,40 (m, 1H); 6,78 (s, 2H); 7,03 (d, 1H, J=16 Hz); 7,09 (d, 1H, J=8,8 Hz); 7,23-7,42 (m, 2H); 7,27 (d, 1H, J=16 Hz); 7,80-7,87 (m, 1H); 8,32 (d, 1H, J=8,8 Hz); 8,44 (d, 1H, J=8,9 Hz).
Příklad 5: 1-[3-(Allyloxy)-xanthen-9-on-4-yl]-3-fenyl-propen-1-on (viz přiložený obrázek vzorce VIB 175)
Roztok KOH 50% (3 ml) se přidá do ekvimolárního roztoku 3-allyloxy-4-acetylxanthen-9-onu (2,2 g, 0,0075 mol) a benzaldehydu (0,8 g, 0,0075 mol) v ethanolu 95%; přidávání se provádí za intenzivního míchání při pokojové teplotě. Reakční směs se nechá míchat přes noc a potom se zředí vodou a okyselí; sraženina se oddělí filtrací a suší ve vakuu. Sloučenina krystalizuje z methanolu za vzniku 2 g produktu:
Teplota tání: 150-152°C, 1H-NMR (CDCI3)5: 4,73-4,74 (m, 2H); 5,25-5,42 (m, 2H); 5,92-6,05 (m,
1H); 7,07 (d, 1H); 7,07 (d, 1H, J=8,9 Hz); 7,13 (d, 1H, J=16 Hz); 7,36-7,44 (m, 6H); 7,52-7,60 (m, 2H); 8,31-8,36 (m, 1H); 8,43 (d, 1H, J = 8,9 Hz).
Příklad 6: 1-[3-Methyl-7-(3-methylbut-2-enyloxy)-flavon-8-yl]-3-fenylpropen-1-on (viz přiložený obrázek vzorce VIB 166)
Roztok KOH 50% (3 ml) se přidá do ekvimolárního roztoku 7-(3-methylbut-2enyloxy)-8-acetyl-3-methylflavonu (2,71 g, 0,0075 mol) a benzaldehydu (0,8 g, 0,0075 mol) v ethanolu 95%; přidávání se provádí za silného míchání při pokojové teplotě. Reakční směs se nechá míchat přes noc a potom se
- 19 • · · ·« ···· ·· ·· ··· ·· · ···· zředí vodou a okyselí; sraženina se oddělí filtrací a suší ve vakuu. Sloučenina krystalizuje z methanolu za vzniku 2,3 g produktu:
Teplota tání: 83-84°C, 1H-NMR (CDCI3)ó: 1,67 (s, 3H); 1,70 (s, 3H); 2,18 (5, 3H); 4,68 (d, 2H,
J=6,4 Hz); 5,30-5,38 (m, 1H); 7,00 (d, 1H, J=16 Hz); 7,02 (d, 1H, J=8,9 Hz);7,24 (d, 1H, J=16 Hz); 7,30-7,45 (m, 6H); 7,48-7,54 (m, 4H); 8,30 (d, 1H, J=8,9 Hz).
Příklad 7: 1 -[3-Methyl-7-(3-methylbut-2-enyloxy)-flavon-8-yl]-3-(3methoxy)-fenyl-propen-1-on (viz přiložený obrázek vzorce VIB 170)
Roztok KOH 50% (3 ml) se přidá do ekvimolárního roztoku 7-(3-methylbut-2enyloxy)-8-acetyl-3-methylflavonu (2,71 g, 0,0075 mol) a 3-methoxy-benzaldehydu (1,01 g, 0,0075 mol) v ethanolu 95%; přidávání se provádí za silného míchání při pokojové teplotě. Reakční směs se nechá míchat přes noc a potom se zředí vodou a okyselí; sraženina se oddělí filtrací a suší ve vakuu. Sloučenina krystalizuje z methanolu za vzniku 2,2 g produktu:
Teplota tání: 134-36°C, 1H-NMR (CDCI3)5: 1,67 (s, 3H); 1,70 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 3,82 (s, 3H);
4,88 (d, 2H, J=6,4 Hz); 5,30-5,38 (m, 1H); 6,93 (d, 1H, J=16 Hz); 6,96-7,18 (m, 3H); 7,09 (d, 1H, J=8,9 Hz); 7,20 (d, 1H, J=16 Hz); 7,23-7,30 (m, 1H); 7,35-7,45 (m, 3H); 8,30 (d, 1H, J=8,9 Hz).
- 20 Příklad 8: 1-[3-Methyl-7-(3-methylbut-2-enyloxy)-flavon-8-yl]-3-(3,4,5-trimethoxy)-fenyl-propen-1-on (viz přiložený obrázek vzorce VIB 173)
Roztok KOH 50% (3 ml) se přidá do ekvimolárního roztoku 7-(3-methylbut-2enyloxy)-8-acetyl-3-methylflavonu (2,71 g, 0,0075 mol) a 3,4,5-trimethoxybenzaldehydu (1,47 g, 0,0075 mol) v ethanolu 95%; přidávání se provádí za silného míchání při pokojové teplotě. Reakční směs se nechá míchat přes noc a potom se zředí vodou a okyselí; sraženina se oddělí filtrací a suší ve vakuu. Sloučenina krystalizuje z methanolu za vzniku 2 g produktu:
Teplota tání; 153-55°C, 1H-NMR (CDCI3)5: 1,70 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 3,86-3,91 (m, 9H); 4,70 (d,
2H, J=6,4 Hz); 5,34-5,42 (m, 1H); 6,73 (s, 2H); 6,93 (d, 1H, J=16 Hz); 7,09 (d, 1H, J=8,9 Hz); 7,22 (d, 1H, J=16 Hz); 6,96-7,18 (m, 3H); 7,52-7,58 (m, 2H); 8,32 (d, 1H, J=8,9 Hz).
Příklad 9: 1-[3-Methyl-7-(allyloxy)-flavon-8-yl]-3-fenyl-propen-1-on (viz přiložený obrázek vzorce VIB 164)
Roztok KOH 50% (3 ml) se přidá do ekvimolárního roztoku 7-allyloxy-8-acetyl3-methylflavonu (2,5 g, 0,0075 mol) a benzaldehydu (0,8 g, 0,0075 mol) v ethanolu 95%; přidávání se provádí za intenzivního míchání při pokojové teplotě. Reakční směs se nechá míchat přes noc a potom se zředí vodou a okyselí; sraženina se oddělí filtrací a suší ve vakuu. Sloučenina krystalizuje z methanolu za vzniku 2,3 g produktu:
Teplota tání: 145-47°C, 1H-NMR (CDCI3)ó: 1,77 (s, 3H); 2,20 (s, 3H); 4,73 (d, 2H, J=5,1 Hz);
5,25-5-45 (, 2H); 5,91-6,02 (m, 1H); 7,05 (d, 1H, J=16 Hz); 7,11 (d, 1H, J= 8,9 Hz); 7,38-7,48 (m, 7H); 7,53-7,59 (m, 4H); 8,34 (d, 1H, J=8,9 Hz).
Příklad 10: 1-[3-Methyl-7-(allyloxy)-flavon-8-yl)-3-(3-methoxyfenyl)propen-1-on] (viz přiložený obrázek vzorce VIB 168)
Roztok KOH 50% (3 ml) se přidá do ekvimolárního roztoku 7-allyloxy-8-acetyl3-methylflavonu (2,5 g, 0,0075 mol) a 3-methoxy-benzaldehydu (1,01 g, 0,0075 mol) v ethanolu 95%; přidávání se provádí za silného míchání při pokojové teplotě. Reakční směs se nechá míchat přes noc a potom se zředí vodou a okyselí; sraženina se oddělí filtrací a suší ve vakuu. Sloučenina krystalizuje z methanolu za vzniku 2,4 g produktu:
Teplota tání: 90-92°C, 1H-NMR (CDCI3)5: 2,20 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 4,74 (d, 2H, J=5,1 Hz); 5,1 5,3 (m, 2H); 5,01-6,02 (m, 1H); 6,96-7,18 (m, 4H); 7,31 (d, 1H, J=16 Hz); 7,32-7,35 (m, 1H); 7,36-7,43 (m, 3H); 7,55-7,59 (m, 2H); 8,34 (d, 1H, J=8,9 Hz).
Příklad 11: 1-[3-Methyl-7-(allyloxy)-flavon-8-yl]-3-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-propen-1-on /viz přiložený obrázek vzorce VIB 171)
Roztok KOH 50% (3 ml) se přidá do ekvimolárního roztoku 7-allyloxy-8-acetyl3-methylflavonu (2,5 g, 0,0075 mol) a 3,4,5-trimethoxy-benzaldehydu (1,47 g, 0,0075 mol) v ethanolu 95%; přidávání se provádí za silného míchání při pokojové teplotě. Reakční směs se nechá míchat přes noc a potom se zředí vodou a okyselí; sraženina se oddělí filtrací a suší ve vakuu. Sloučenina krystalizuje z methanolu za vzniku 2,4 g produktu:
Teplota tání: 121-23°C, 1H-NMR (CDCI3)ó: 2,20 (s, 3H); 3,87 (m, 9H); 4,73 (d, 2H, J=5,1 Hz);
5,25-5,45 (m, 2H); 5,91-6,02 (m, 1H); 6,75 (s, 2H); 6,96 (d, 1H, J=16 Hz); 7,10
- 22 (d, 1H, J=8,9 Hz); 7,30 (d, 1H, J=16 Hz); 7,42-7,46 (m, 3H); 7,55-7,59 (m, 2H); 8,34 (d, 1H, J=8,9 Hz).
Příklad 12: 1 -[3-Methyl-7-(2-methylallyloxy)-flavon-8-yl]-3-fenylpropen-1-on (viz přiložený obrázek vzorce VIB 165)
Roztok KOH 50% (3 ml) se přidá do ekvimolárního roztoku 7-(2-methylallyloxy)-8-acetyl-3-methylflavonu (2,61 g, 0,0075 mol) a benzaldehydu (0,8 g, 0,0075 mol) v ethanolu 95%; přidávání se provádí za silného míchání při pokojové teplotě. Reakční směs se nechá míchat přes noc a potom se zředí vodou a okyselí; sraženina se oddělí filtrací a suší ve vakuu. Sloučenina krystalizuje z methanolu za vzniku 2,8 g produktu:
Teplota tání: 145-47°C, 1H-NMR (CDCI3)5: 1,78 (s, 3H); 2,20 (s, 3H); 4,62 (s, 2H); 4,98 (d, 2H,
J=18 Hz); 7,06 (d, 1H, J=16 Hz); 7,09 (d, 1H, J=8,9 Hz); 7,35-7,45 (m, 7H); 7,50-7,55 (m, 4H); 8,32 (d, 1H, J=8,9 Hz).
Příklad 13: 1-[3-Methyl-7-(2-methylallyloxy)-flavon-8-yl]-3-(3methoxy-fenyl)-propen-1-on (viz přiložený obrázek vzorce VIB 169)
Roztok KOH 50% (3 ml) se přidá do ekvimolárního roztoku 7-(2-methylallyloxy)-8-acetyl-3-methylflavonu (2,61 g, 0,0075 mol) a 3-methoxy-benzaldehydu (1,01 g, 0,0075 mol) v methanolu 95%; přidávání se provádí za silného míchání při pokojové teplotě. Reakční směs se nechá míchat přes noc a potom se zředí vodou a okyselí; sraženina se oddělí filtrací a suší ve vakuu. Sloučenina krystalizuje z methanolu za vzniku 2,4 g produktu:
Teplota tání: 131-34°C, 1H-NMR (CDCI3)ó: 1,76 (s, 3H); 2,20 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 4,62 (s, 2H);
5,05 (d, 2H, J=18 Hz); 6,95-7,10 (m, 3H); 7,09 (d, 1H, J=9Hz); 7,10 (d, 1H,
J=9Hz); 7,31 (d, 1H, J=16 Hz); 7,40-7,45 (m, 3H); 7,55-7,58 (m, 2H); 7,31 (s, 2H); 8,32 (d, 1H, J=8,9 Hz).
Příklad 14: 1-[3-Methyl-7-(2-methylallyloxy)-flavon-8-yl]-3-(3,4,5-trimethoxy-fenyl)-propen-1-on (viz přiložený obrázek vzorce VIB 172)
Roztok KOH 50% (3 ml) se přidá do ekvimolárního roztoku 7-(2-methylallyloxy)-8-acetyl-3-methylflavonu (2,61 g, 0,0075 mol) a 3,4,5-tri-methoxybenzaldehydu (1,47 g, 0,0075 mol) v ethanolu 95%; přidávání se provádí za silného míchání při pokojové teplotě. Reakční směs se nechá míchat přes noc a potom se zředí vodou a okyselí; sraženina se oddělí filtrací a suší ve vakuu. Sloučenina krystalizuje z methanolu za vzniku 2,4 g produktu:
Teplota tání: 82-84°C, 1H-NMR (CDCI3)6: 1,76 (s, 3H); 2,20 (s, 3H); 4,62 (s, 2H); 5,05 (d, 2H,
J=18 Hz); 6,95-7,10 (m, 3H); 7,09 (d, 1H); 7,10 (d, 1H, J=9Hz); 7,31 (d, 1H, J=16 Hz); 7,40-7,45 (m, 3H); 7,55-7,58 (m, 2H); 7,31 (s, 2H); 8,32 (d, 1H, J=8,9 Hz).
Příklad 15: 1 -[3-Methyl-7-(prop-2-ynyloxy)-flavon-8-yl]-3-fenylprotein-1-on (viz přiložený obrázek vzorce VIB 167)
Roztok KOH 50% (3 ml) se přidá do ekvimolárního roztoku 7-(prop-2-ynyloxy)8-acetyl-3-methylflavonu (2,49 g, 0,0075 mol) a benzaldehydu (0,8 g, 0,0075 mol) v ethanolu 95%. Přidávání se provádí za silného míchání při pokojové teplotě. Reakční směs se nechá míchát pres noc a potom se zředí vodou a okyselí; sraženina se oddělí filtrací a suší ve vakuu. Sloučenina krystalizuje z methanolu za vzniku 2,8 g produktu:
Teplota tání: 157-59°C
- 24 1H-NMR (CDCI3)ó: 2,20 (s, 3H); 2,56 (s, 1H); 4,86 (d, 2H, J=2,2 Hz);
7,05 )d, 1H, J=16 Hz); 7,23 (d, 1H, J=8,9 Hz); 7,31-7,50 (m, 7H); 7,50-7,57 (m, H); 8,34 (d, 1H, J=8,9 Hz).
Příklad 16: 1-[3-Methyl-7-(prop-2-ynyloxy)-flavon-8-yl]-3-(3,4,5-trimethoxy-fenyl)-propen-1-on (viz přiložený obrázek vzorce VIB 174)
Roztok KOH 50% (3 ml) se přidá do ekvimolárního roztoku 7-(prop-2-ynyloxy)8-acetyl-3-methylflavonu (2,49 g, 0,0075 mol) a 2,4,5-trimethoxy-benzaldehydu (1,47 g, 0,0075 mol) v ethanolu 95%. Přidávání se provádí za silného míchání při pokojové teplotě. Reakční směs se nechá míchat přes noc a potom se zředí vodou a okyselí; sraženina se oddělí filtrací a suší ve vakuu. Sloučenina krystalizuje z methanolu za vzniku 2,8 g produktu:
Teplota tání: 152-54°C, 1H-NMR (CDCI3)5: 2,02 (s, 3H), 2,56 (m, 1H; 3,86 (m, 9H); 4,86 (d, 2H,
J=2,2 Hz); 6,75 (s, 2H); 6,98 (d, 1H, J=16 Hz); 7,24-7,43 (m, 4H); 7,53-7,56 (m, 3H); 8,36 (d, 1H, J=8,9 Hz).
Příklad 17: 1-[3-Methyl-7-(3-methylbut-2-enyloxy)-flavon-8-yl]-3-(2thienyl)-propen-1-on (viz přiložený obrázek vzorce VIB 238)
Roztok KOH 50% (3 ml) se přidá do ekvimolárního roztoku 7-(3-methylbut-2enyloxy)-8-acetyl-3-methylflavon (2,71 g, 0,0075 mol) a 2-thiofen-karboxyaldehydu (0,84 g, 0,0075 mol) v ethanolu 95%; přidávání se provádí za silného míchání pří pokojové teplotě. Reakční směs se nechá míchat přes noc a potom se zředí vodou a okyselí; sraženina se oddělí filtrací a suší ve vakuu. Sloučenina krystalizuje z methanolu za vzniku 2,5 g produktu:
Teplota tání: 158-160°C,
1H-NMR (CDCI3)5: 1,58 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 4,6 (d, J=6,6 Hz, 2H); 5,3 (m, 1H); 6,65-818 (m, 12H).
Příklad 18: 1 -[3-Methyl-7-methoxyflavon-8-yl]-3-(4-kyanofenyl)propen-1-on (viz přiložený obrázek vzorce VIB 247)
Roztok KOH 50% (3 ml) se přidá do ekvimolárního roztoku 7-methoxy-8acetyl-3-methylflavonu (2,31 g, 0,0075 mol) a 4-kyanobenzaldehydu (0,98 g, 0,0075 mol) v ethanolu 95%; přidávání se provádí za silného míchání při pokojové teplotě, reakční směs se nechá míchat přes noc a potom se zředí vodou a okyselí; sraženina se oddělí filtrací a suší ve vakuu. Sloučenina krystalizuje z ethanolu za vzniku 2,1 g produktu:
Teplota tání: 223-224°C, 1H-NMR (CDCI3)5: 2,18 (s, 3H); 3,96 (s, 3H); 7,04-8,36 (m, 13H).
Příklad 19: 1-(2-Methylallyloxy-xanthen-9-on-4-yl)-3-(4-fluorofenyl)propen-1-on (viz přiložený obrázek vzorce VIB 245)
Roztok KOH 50% (3 ml) se přidá do ekvimolárního roztoku 3-(2-methylallyloxy)-4-acetyl-xanthen-9-onu (2,31 g, 0,0075 mol) a 4-fluorobenzaldehydu (0,93 g, 0,0075 mol) v ethanolu; přidávání se provádí za silného míchání při pokojové teplotě. Reakční směs se nechá míchat přes noc a potom se zředí vodou a okyselí; sraženina se oddělí filtrací a suší ve vakuu. Sloučenina krystalizuje z methanolu za vzniku 2,2 g produktu:
Teplota tání: 135-137°C, 1H-NMR (CDCI3)5: 1,7 (m, 3H), 4,5 (m, 2H), 4,98 (m, 2H), 7,0-8,45 (m,
12H).
-26 Příklad 20: 1-(2-Allyloxy-xanthen-9-on-4-yl)-3-(4-methylthiofenyl)propen-1-on (viz přiložený obrázek vzorce VIB 244)
Roztok KOH 50% (3 ml) se přidá do ekvimolárního roztoku 3-(allyloxy)-4acetylxanthen-9-onu (2,21 g, 0,0075 mol) a 4-methylthio-benzaldehydu (1,13 g. 0,0075 mol) v ethanolu 95%; přidávání se provádí ze silného míchání při pokojové teplotě. Reakční směs se nechá míchat přes noc a potom se zředí vodou a okyselí; sraženina se oddělí filtrací a suší ve vakuu. Sloučenina krystalizuje z methanolu za vzniku 2,1 g produktu:
Teplota tání: 142-144°C, 1H-NMR (CDCI3)ó: 2,49 (s, 3H), 4,7 (d, 2H), 5,3 (m, 2H), 5,9 (m, 1H),
7,03-8,41 (m, 12H).
Příklad 21: 1-[3-Methyl-7-(3-methylbut-2-enyloxy)-flavon-8-yl]-3-(4chlorofenyl)-propen-1-on (viz přiložený obrázek vzorce VIB 239)
Roztok KOH 50% (3 ml) se přidá do ekvimolárního roztoku 7-(3-methylbut-2enyloxy)-8-acetyl-3-methylflavonu (2,71 g, 0,0075 mol) a 4-chloro-benzaldehydu (1,05 g, 0,0075 mol) v ethanolu 95%; přidávání se provádí za silného míchání při pokojové teplotě. Reakční směs se nechá míchat přes noc a potom se zředí vodou a okyselí; sraženina se oddělí filtrací a suší ve vakuu. Sloučenina krystalizuje z methanolu za vzniku 1,9 g produktu:
Teplota tání: °C, 1H-NMR (CDCI3)5: 1,69 (s, 3H); 1,72 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 4,65 (d, 2H);
5,31 (m, 1H); 6,97-8,42 (m, 13H).
Příklad 22:
1-(2-Methylallyloxy-xanthen-9-on-4-yl)-3-(2,6-dichlorofenyl)-propen-1-on (viz přiložený obrázek vzorce VIB 246) • ·
- 27 Roztok KOH 50% (3 ml) se přidá do ekvimolárního roztoku 3-(2-methylallyloxy)-4-acetyl-xanthen-9-onu (2,31 g, 0,0075 mol) a 2,6-dichlorobenzaldehydu (1,31 g, 0,0075 mol) v ethanolu 95%; přidávání se provádí za silného míchání při pokojové teplotě. Reakční směs se nechá míchat přes noc a potom se zředí vodou a okyselí; sraženina se oddělí filtrací a suší ve vakuu. Sloučenina krystalizuje z methanolu za vzniku 2,1 g produktu:
Teplota tání: 135-137°C, 1H-NMR (CDCI3)6: 4,74 (m, 2H); 5,4 (m, 2H); 5,95 (m, 1H), 7,06-8,5 (m,
11H).
Biologické vyhodnocení
Sloučeniny VIB 167, VIB 178 a VIB 173 byly testovány na jejich cytotoxicitu proti rakovinovým buňkám odolných proti lékům samostatně a v kombinaci s paclitaxelem. Výsledky těchto studií jsou zobrazeny níže.
Tesují-li se sloučeniny VIB 167, VIB 178 a VIB 173 samostatně, zjistilo se, že mají realtivně nízkou cytotoxicitu (IC5o > 1μηη) proti rakovinovým buňkám odolných proti lékům.
Sloučeniny se protom vyhodnotily v kombinaci s paclitaxelem na jejich cytotoxický účinek proti rakovinovým buňkám prsu odolných proti lékům MDA435/LCC6-MDR.
V experimetech byly použity sloučeniny v kombinaci s paclitaxelem, přičemž koncentrace paclitaxelu byla 0,3 μΜ. Paclitaxel použitý samostatně poskytuje hodnotu IC50 = 426 nM. Avšak jak ukazují výsledky v tabulce 1, hodnota IC50 paclitaxelu klesá 5 až 20 krát, pokud se použije v kombinaci s každou ze
- 28 sloučenin VIB 167, VIB 178 a VIB 173, např. ze 426 nM na 82-21 nM, porovnáno se samotným paclitaxelem. Proto za přítomnosti těchto sloučenin může paclitaxel získat vynikající inhibiční účinek proti rakovinovým buňkám odolných proti lékům.
Tabulka 1
| Sloučenina | IC5o/nM | Snížení IC50 paciitaxelu [%] |
| Paclitaxel | 426 | - |
| VIB 167 + paclitaxel | 82 | 80 |
| VIB 178 + paclitaxel | 50 | 88 |
| VIB 173 + paclitaxel | 21 | 95 |
Experimentální část
Léčba spočívá v tom, že se současně vystaví buňky MDA-435/LCC-MDR působení paciitaxelu za přítomnosti nebo absence sloučenin s reverzními účinky po dobu 72 hodin in vitro. Odhad cytotoxicity, např. inhibice růstu buněk, byl stanoven metodami podle Skehana, et al. diskutovaných v J.Nat.Cancer Inst., 82, 1107, 1990.
Buňky byly umístěny do destiček po 96 jamkách po 400 až 1200 buňkách/jamku a inkubované při 37°C po dobu 15-18 hodin před přidáním léku, aby se umožnilo spojení buněk. Sloučeniny byly rozpuštěny ve 100% DMSO a dále zředěny v RPMI-1640 obsahující 10 mM HEPES. Po inkibací 72 hodin bylo do každé jamky přidáno 100 ml ledově studeného 50% TCA a inkubováno 1 hodinu při teplotě 4°C. Destičky se potom promyly 5 krát vodou z kohoutku, aby se odstranil TCA, metabolity s nízkou molekulární hmotností
a proteinové sérum. Do každé jamky se přidal sulforhodamin B (SRB) (0,4%, 50 ml). Následně se po pěti minutách inkubace při pokojové teplotě destičky opláchly 5 krát 0,1% kyselinou octovou a sušily vzduchem. Vázané barvivo bylo rozpuštěno 10 mM baze tris (pH 10,5) během 5 minut na otáčivé třepačce. Optická hustota byla měřena při 570 nm.
Claims (35)
- Patentové nároky1. Sloučenina podle vzorce (I) (I) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát, kdeAr znamená substituovanou nebo nesubstituovánou, (výhodně aromatickou), karbocyklickou nebo heterocyklickou skupinu, uvedená karbocyklická nebo heterocyklická skupina obsahuje 5 až 10 atomů kruhu, uvedené atomy kruhu tvoří jeden nebo dva kruhy, kde tento nebo každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomu kruhu, každý heteroatom je vybrán z atomu N, O a S, kterýkoliv substituent na skupině Ar je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující (a) atom Cl, (b) arom Br, (c) atom F, (d) skupinu OH, (e) skupinu NO2, (f) skupinu CF3, (g) nižší C-i-4 -alkyl (zvláště skupinu CH3), (h) skupinu SCH3, (i) skupinu NHCOCH3, (j) skupinu N(Re)(R8), kde skupiny R6 a R8 jsou stejné nebo rozdílné a každá znamená atom H nebo nižší Cw -alkyl, (k) skupinu OR10, kde R10 znamená nasycenou nebo nenasycenou skupinu nižší C1.6 -ahydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která může být nesubstituovaná nebo susbtituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z atomu Cl, Br, F, skupiny OMe, NO2 a CF3, a (i) skupinu -OCOR11, kde R11 znamená nasycenou nebo nenasycenou skupinu nižší Ci-6 -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo skupinu fenyl;R znamená skupinu OH, OR10 nebo OCOR11, kde skupiny R10 a R11 jsou definované způsobem uvedeným výše; a (A) každá skupina R2 a R3 je nezávisle vybrána z (i) substituované nebo nesubstutiované, výhodně aromatické, karbocyklické nebo heterocyklické skupiny obsahující 5 až 10 atomů kruhu, uvedené atomy kruhu tvoří jeden nebo dva kruhy, kde tento nebo každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů kruhu, kterýkoliv heteroatom je vybrán z atomu N, O a S, kterýkoliv substituent je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující atom Cl, Br, F, skupinu OH, NO2, CF3, nižší C1-4 alkyl (zvláště skupinu CH3), SCH3, NHCOCH3, N(R6)(R8), OR10 a OCOR11, kde skupiny R6, R8, R10 a R11 jsou definované způsobem uvedeným výše,- 39 ·· ·· • · · (ii) (iii) (iv) (V) (vi) (vii) (viii) (ix) (X) (xi) (xii) atom Cl, atom Br, atom F, skupinu OH, skupinu NO2, nasycenou nebo nenasycenou skupinu nižší Ci-6 -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z atomu Cl, Br, F, skupiny OMe, NO2 a CF3, skupinu NHCOCH3, skupinu N(R6)(R8), skupinu SR10, skupinu OR10 a skupinu OCOR11, kde skupiny R6, R8, R10 a R11 jsou definované způsobem uvedeným výše; nebo (B) skupiny R2 a R3 tvoří společně s atomy uhlíku, na které jsou vázané, karbocyklický nebo heterocyklický kruh, který má 5 nebo 6 atomů kruhu, kterýkoliv heteroatom je vybrán z atomu N, O nebo S, uvedený karbocyklický nebo heterocyklický kruh je nasycený nebo nenasycený a je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z atomu Cl, Br, F, skupiny OH, NO2, CF3, nižší Ci.4 -alkyl, SCH3, NHCOCH3, N(R6)(R8), OR10 a OCOR11, kde skupiny R6, R8, R10 a R11 jsou definované způsobem uvedeným výše, s podmínkou, že u sloučenin, kde R je skupina OH a obě skupiny R2 a R3 jsou methyl, skupina Ar neznamená skupinu fenyl, 4-chlorofenyi,- 40 4-methylfenyl, 2-chlorofenyl, 3,4-dimethoxyfenyl, 4-methoxyfenyl, 4-(N,N-dimethylfenyl), 2-hydroxyfenyl nebo 2-hydroxy-1-naftyl.
- 2. Sloučenina vzorce (I) podle nároku 1, která má strukturní vzorec (IA), kde substituenty R a Ar jsou definované stejným způsobem jako pro nárok 1, a skupiny R2 a R3 * * společně znamenají kruh Q, uvedený kruh Q je karbocyklický nebo heterocyklický kruh, který má 5 nebo 6 atomů kruhu, kterýkoliv heteroatom je vybrán z atomu N, O nebo S, uvedený karbocyklický nebo heterocyklický kruh je nasycený nebo nenasycený a je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z atomu Cl, Br, F, skupiny OH, NO2, CF3, nižší C1-4 -alkyl, SCH3, NHCOCH3, N(R6 *)(R8 *), OR10 a OCOR11, kde skupiny R6, R8, R10 a R11 jsou definované způsobem uvedeným pro nárok 1.
- 3. Sloučenina vzorce (I) podle nároku 1, kde skupiny R a Ar jsou definované způsobem uvedeným pro nárok 1; a každá skupina R2 a R3 je nezávisle vybraná ze (i) substituované nebo nesubstituované, výhodně aromatické, karbocyklické nebo heterocyklické skupiny obsahující 5 až 10 atomů kruhu, uvedené atomy kruhu tvoří jeden nebo dva kruhy, kde tento nebo každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů kruhu, kterýkoliv- 41 • · · · · ·«·· ·· ·· «··· · · · ···« heteroatom je vybrán z atomu N, O a S, kterýkoliv substituent je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující atom Cl, Br, F, skupinu OH, NO2, CF3, nižší Cv4 -alkyl (zvláště skupinu CH3), SCH3, NHCOCH3, N(R6)(R8), OR10 a OCOR11, kde skupiny R6, R8, R10 a R11 jsou definované způsobem uvedeným výše, (ii) atom Cl, (iii) atom Br, (iv) atom F, (v) skupinu OH, (vi) skupinu NO2, (vii) nasycenou nebo nenasycenou skupinu nižší Ci-6 -hydrokarbyi s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která může být nesubstituované nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z atomu Cl, Br, F, skupiny OMe, NO2 a CF3, (viii) skupinu NHCOCH3, (ix) skupinu N(R6)(R8), (x) skupinu SR10, (xi) skupinu OR10 a (xii) skupinu OCOR11, kde skupiny R6, R8, R10 a R11 jsou definované způsobem uvedeným v nároku 1.
- 4. Sloučenina podle nároku 3, kde R2 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou, výhodně aromatickou, karbocyklickou nebo heterocyklickou skupinu obsahující 5 až 10 atomů kruhu, uvedené atomy kruhu tvoří jeden nebo dva kruhy, kde tento nebo každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů kruhu, kterýkoliv heteroatom je vybrán z atomu N, O a S, kterýkoliv substituent je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující t- 42 • · · ·· ·· · · atom Cl, Br, F, skupinu OH, NO2, CF3, nižší C1-4 -alkyl (zvláště skupinu CH3), SCH3, NHCOCH3, N(R6)(R8), OR10 a OCOR11, kde skupiny R6, R8, R10 a R11 jsou definované způsobem uvedeným v nároku 1.
- 5. Sloučenina podle nároku 3, kde skupina R3je vybraná ze skupiny zahrnující atom Cl, Br, F, skupinu OH, NO2, nasycenou nebo nenasycenou skupinu nižší Ci-6 -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 subatituenty vybranými z atomu Cl, Br, F, skupiny OMe, NO2 a CF3;skupinu NHCOCHs, N(R6)(R8), SR10, OR10 a OCOR11, kde skupiny R6, R8, R10 a R11 jsou definované způsobem uvedeným v nároku1.
- 6. Sloučenina podle nároku 3, kde skupina R2 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou, výhodně aromatickou, karbocyklickou nebo heterocyklickou skupinu obsahující 5 až 10 atomů kruhu, uvedené atomy kruhu tvoří jeden nebo dva kruhy, kde tento nebo každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů kruhu, kterýkoliv heteroatom je vybrán z atomu N, O a S, kterýkoliv substituent je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující atom Cl, Br, F, skupinu OH, NO2, CF3, nižší C^ -alkyl (zvláště skupinu CH3), SCH3, NHCOCH3, N(RS)(R8), OR10 a OCOR11, kde skupiny R6, R8, R10 a R11 jsou definované způsobem uvedeným v nároku 1; a skupinaR3 je vybraná ze skupiny zahrnující-43 atom Cl, Br, F, akupinu OH, NO2, nasycenou nebo nenasycenou skupinu nižší Cm -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z atomu Cl, Br, F, skupiny OMe, NO2 a CF3, skupinu NHCOCH3, N(R6)(R8), SR10, OR10 a OCOR11, kde skupiny R6, R8, R10 a R11 jsou definované způsobem uvedeným v nároku1.
- 7. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde skupina R3je vybrána z atomu Cl, Br, F, skupiny OH, NO2, CF3, nižší C1.4 -alkyl, SCH3, NHCOCH3, N(R6)(R8), OR10 a OCOR11, kde R6, R8, R10 a R11 jsou definované způsobem uvedeným v nároku 1.
- 8. Sloučenina podle nároku 7, kde skupina R3 je nižší Ci-4 -alkyl.
- 9. Sloučenina podle nároku 8, kde skupina R3 je methyl.
- 10. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde skupina R2 je substituovaná nebo nesubtituovaná, výhodně aromatická, karbocyklická skupina obsahující 5 až 10 atomů kruhu, uvedené atomy kruhu tvoří jeden nebo dva kruhy, kde tento nebo každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů kruhu, a kterýkoliv substituent je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující atom Cl, Br, F, skupinu OH, NO2, CF3, nižší Ci_4 -alkyl (zvláště CH3), SCH3, NHCOCHs, N(Rs)(R8), OR10 a OCOR11- 44 • · · ·· »«·· · · · · • · · · ·· · · * · · • · ···» ···· · • · · ·· ·· * · · » ···« kde skupiny R6, R8, R10 a R11 jsou definované způsobem uvedeným v nároku 1.
- 11. Sloučenina podle nároku 10, kde skupina R2 je nesubstituovaná, výhodně aromatická, karbocyklická skupina obsahující 5 až 10 atomů kruhu, uvedené atomy kruhu tvoří jeden nebo dva kruhy, kde tento nebo každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů kruhu.
- 12. Sloučenina podle nároku 11, kde skupina R2 je fenyl.
- 13. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde skupiny R1° a R11 znamenají nasycenou nebo nenasycenou skupinu Ci-6 -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem.
- 14. Sloučenina podle nároku 13, kde skupiny R10 a R11 jsou vybrané ze skupin methyl, ethyl, n-propyl a isopropyl.
- 15. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde skupina R znamená skupinu -OCH2CH=CMe2, -OCH2CMe=CH2, -OCH2CH=CH2 nebo -OCH2C=CH.
- 16. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde skupina Ar znamená skupinu fenyl, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující- 45 ·· * 9 · · ·· ·· • 9 · 9 • · · • · · * 9 « · » 9 * 9 Μ atom Cl, Br, F, skupinu OH, NO2, CF3, nižší C1-4 -alkyl (zvláště skupinu CH3), SCH3i NHCOCH3, N(R6)(Rs), OR10 a OCOR11, kde skupiny R6, R8, R10 a R11 jsou definované způsobem uvedeným v nároku 1.
- 17. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde skupina Ar znamená fenyl nebo skupinu fenyl substituovanou 1, 2 nebo 3 skupinami methoxy.
- 18. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde skupina Ar je vybraná ze skupin trimethoxyfenyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl a 3-indolyl; a skupina R je vybraná ze skupin OCH2CH=CMe2, OCH2CMe=CH2, OCH2CH=CH2 a OCH2C=CH.
- 19. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde skupinaAr znamená skupinu fenyl, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z atomu Cl, Br, F, skupiny OMe, NO2, CF3, nižší Cv4 -alkyl (zvláště skupiny CH3), NMe2, NEt2, SCH3 a NHCOCH3;R znamená skupinu OH nebo OCH2R1, kde skupina R1 je vybraná ze skupin -CH=CMe2, -CMe=CH2, -CH=CH2 a -C=CH.
- 20. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 15, kde skupina Ar je substituovaná nebo nesubstituovaná, výhodně aromatická, heterocyklická skupina, uvedená heterocyklická skupina obsahuje- 46 9 9 9 999**9 99 999 9 9 9 9 9 9 9 · * «9 9 9 9 9 9 *« <• * ···· · 9 · # · < 9 9 9 9 9 9 9 999 999 99 99 ·· ··<·5 až 10 atomů kruhu, z nichž alespoň jeden je atom dusíku, uvedené atomy kruhu tvoří jeden nebo dva kruhy, tento nebo každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů kruhu, kde kterýkoliv substituent kruhu je definován způsobem uvedeným v nároku 1.
- 21. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15, kde skupina Ar je substituovaná alespoň jedním susbtituentem vybraným ze skupiny NHCOCH3 nebo N(R6)(R8), kde skupiny R6 a R8 jsou stejné nebo rozdílné a každá znamená atom H nebo nižší C1.4 -alkyl.
- 22. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15, kde skupina Ar je vybraná ze skupin 3-pyridyl, 4-pyridyl, 3-indolyl, 4-dimethyl-aminofenyl a 4-acetamidofenyl.
- 23. Sloučenina podle vzorce (I) vybraná následujících sloučenin:1-[3-(3-Methylbut-2-enyloxy)-xanthen-9-on-4-yl]-3-fenyl-propen-1-on (VIB 176),1-[3-(3-methylbut-2-enyloxy)-xanthen-9-on-4-yl]-3-(3-methoxy-fenyl)propen-1-on (VIB 177),1-[3-(3-methylbut-2-enyloxy)-xanthen-9-on-4-yl]-3-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-propen-1-on (VIB 178),1-[3-(allyloxy)-xanthen-9-on-4-yl]-3-fenyl-propen-1-on (VIB 175),1-[3-methyl-7-(3-methylbut-2-enyloxy)-flavon-8-yl]-3-fenyl-propen-1-on (VIB 166),1-[3-methyl-7-(3-methylbut-2-enyloxy)-flavon-8-yl]-3-(3-methoxy)-fenylpropen-1-on (VIB 170),1-[3-methyl-7-(3-methylbut-2-enyloxy)-flavon-8-yl]-3-(3,4,5-trimethoxy)fenyl-propen-1-on (VIB173),- 47 4 4 · · · · 4 · · 4« 444444 4 · * · · «44 4444 · 4 · 4 4 • 4 444 44 · 4 ·· · · ·1 -[3-methyl-7-(allyloxy)-flavon-8-yl]-3-fenyl-propen-1 -on (VIB 164),1-[3-methyl-7-(allyloxy)-flavon-8-yl]-3-(3-methoxyfenyl)-propen-1-on (VIB 168),1-[3-methyl-7-(allyloxy)-flavon-8-yl]-3-(3,4,5-trimethoxy-fenyl)-propen-1on (VIB 171),1 -[3-methyl-7-(2-methylallyloxy)-flavon-8-yl]-3-fenylpropen-1 -on (VIB 165),1-[3-methyl-7-(2-methylallyloxy)-flavon-8-yl]-3-(3-methoxy-fenyl)propen-1-on (VIB 169)1-[3-methyl-7-(2-methylallyloxy)-flavon-8-yl]-3-(3,4,5-trimethoxyfenyl)propen-1-on (VIB 172),1 -[3-methyl-7-(pro-2-ynyloxy)-flavon-8-yl]-3-fenyl-propen-1 -on (VIB 167) a1-[3-methyl-7-(pro-2-ynyloxy)-flavon-8-yl]-3-(3,4,5-trimethoxy-fenylpropen-1-on (VIB 174).
- 24. Sloučenina podle vzorce (I) definovaná způsobem uvedeným v kterémkoliv z předcházejících nároků pro použití jako antiproliferativní léčivo.
- 25. Použití sloučeniny podle vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, kde skupinaAr znamená- 48 • · · · · ···· ·· ·· • · · · ·· · ·«· • · · · · ι · ·· ·· ··· substituovanou nebo nesubstituovánou, (výhodně aromatickou), karbocyklickou nebo heterocyklickou skupinu, uvedená karbocyklická nebo heterocyklická skupina obsahuje 5 až 10 atomů kruhu, uvedené atomy kruhu tvoří jeden nebo dva kruhy, kde tento nebo každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů kruhu, kterýkoliv heteroatom je vybrán a atomu N, O a S, kterýkoliv substituent na skupině Ar je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující (a) atom Cl, (b) atom Br, (c) atom F, (d) skupinu OH, (e) skupinu NO2, (f) skupinu CF3, (g) nižší Ci-4 -alkyl (zvláště skupinu CH3), (h) skupinu SCH3, (i) skupinu NHCOCH3, (j) skupinu N(Re)(R8), kde skupiny R6 a R8 jsou stejné nebo rozdílné a každá znamená atom H nebo nižší C1.4 -alkyl, (k) skupinu OR10, kde skupina R10 znamená nasycenou nebo nenasycenou skupinu nižší Ci-6 -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která může být nesubstituováná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z atomu Cl, Br, F, skupiny OMe, NO2 a CF3, a (l) skupinu -OCOR11, kde R11 znamená nasycenou nebo nenasycenou skupinu nižší Ci.6 -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo skupinu fenyl;R znamená- 49 • · · * » · · · · ·· ·· ···· ·· · ·«· skupinu OH, OR10 nebo OCOR11, kde skupiny R10 a R11 jsou definované způsobem uvedeným výše; a (A) každá skupina R2 a R3 je nezávisle vybraná z (i) substituované nebo nesubstituované, výhodně aromatické, karbocyklické nebo heterocyklické skupiny obsahující 5 až 10 atomů kruhu, uvedené atomy kruhu tvoří jeden nebo dva kruhy, kde tento nebo každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů kruhu, kterýkoliv heteroatom je vybrán z atomu N, O a S, kterýkoliv substituent je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující atom Cl, Br, F, skupinu OH, NO2, CF3, nižší Cm alkyl (zvláště skupinu CH3), SCH3, NHCOCH3, N(R6)(R8), OR10a OCOR11, kde skupiny R6, R8, R10 a R11 jsou definované způsobem uvedeným výše, (ii) atomu Cl, (iii) atomu Br, (iv) atomu F, (v) skupiny OH, (vi) skupiny NO2, (vii) nasycené nebo nenasycené skupiny nižší Cm -hydrokarbyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z atomu Cl, Br, F, skupiny OMe,NO2 a CF3, (viii) skupiny NHCOCH3, (ix) skupiny N(R6)(R8), (x) skupiny SR10, (xi) skupiny OR10 a ' (xii) skupiny OCOR11,- 50 kde skupiny R6,R8, R10 a R11 jsou definované způsobem uvedeným výše; nebo (B) skupiny R2 a R3 tvoří společně s atomy uhlíku, na které jsou vážené, karbocyklický nebo heterocyklický kruh, který má 5 nebo 6 atomů kruhu, kterýkoliv heteroatom je vybrán z atomu N, O a S, uvedený karbocyklický kruh je nasycený nebo nenasycený a je substituovaný nebo nesubstituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z atomu Cl, Br, F, skupiny OH, NO2, CF3, nižší C1-4 -alkyl, SCH3, NHCOCH3, N(R6)(R8), OR10 a OCOR11, kde skupiny R6, R8, R10 a R11 jsou definované způsobem uvedeným výše, pro výrobu léčiva pro léčbu nebo prevenci nádorů (neoplasmů).
- 26. Použití podle nároku 25, kde sloučenina podle vzorce (I) je definovaná způsobem uvedeným v kterémkoliv z nároků 1 až 23.
- 27. Použití podle nároku 25 nebo 26, přičemž se nádory (neoplasmy) nacházejí v děloze, vaječníku nebo prsu.
- 28. Použití podle kteréhokoliv z nároků 25 až 27 sloučeniny vzorce (I) pro výrobu léčiva pro léčbu buněk odolných proti paclitaxelu a docetaxelu.
- 29. Použití podle kteréhokoliv z nároků 25 až 28 sloučeniny vzorce (I) pro výrobu antiproliferativního léčiva pro kombinovanou léčbu.- 51
- 30. Použití podle kteréhokoliv z nároků 25 až 29 sloučeniny vzorce (I) pro výrobu antiproliferativního léčiva v kombinaci s jedním nebo více protinádorových (antineoplastických) prostředků.
- 31. Použití podle nároku 30, kde protinádorový prostředek obsahuje paclitaxel nebo docetaxel.
- 32. Použití podle nároku 25 nebo 26 pro výrobu léčiva pro léčbu nebo prevenci menopauzálních poruch a osteoporóz.
- 33. Farmaceutický prostředek, vyznačující setím, že obsahuje jednu nebo více sloučenin podle vzorce (I) definovaných způsobem uvedeným v kterémkoliv z nároků 1 až 23 v kombinaci s jednou nebo více farmaceuticky přijatelných pomocných látek.
- 34. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jednu nebo více sloučenin podle vzorce (I) definovaných způsobem uvedeným v kterémkoliv z nároků 1 až 25, které dále obsahují jeden nebo více protinádorových prostředků.
- 35. Farmaceutický prostředek podle nároku 34, vyznačující se t í m, že protinádorový prostředek je vybrán z paclitaxelu nebo docetaxelu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9920910.8A GB9920910D0 (en) | 1999-09-03 | 1999-09-03 | Novel chalcones |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2002787A3 true CZ2002787A3 (cs) | 2002-06-12 |
Family
ID=10860346
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2002787A CZ2002787A3 (cs) | 1999-09-03 | 2000-08-28 | Nové chalkony |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6620842B2 (cs) |
| EP (1) | EP1212315B1 (cs) |
| JP (1) | JP2003508527A (cs) |
| KR (1) | KR100819576B1 (cs) |
| CN (1) | CN1177843C (cs) |
| AT (1) | ATE235483T1 (cs) |
| AU (1) | AU776226B2 (cs) |
| CA (1) | CA2382130A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ2002787A3 (cs) |
| DE (1) | DE60001851T2 (cs) |
| DK (1) | DK1212315T3 (cs) |
| ES (1) | ES2193106T3 (cs) |
| GB (1) | GB9920910D0 (cs) |
| HK (1) | HK1043999B (cs) |
| HU (1) | HUP0202579A3 (cs) |
| NO (1) | NO20021049L (cs) |
| PL (1) | PL353064A1 (cs) |
| PT (1) | PT1212315E (cs) |
| RU (1) | RU2252938C2 (cs) |
| SK (1) | SK3112002A3 (cs) |
| WO (1) | WO2001017988A1 (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100381437C (zh) | 2002-04-17 | 2008-04-16 | 赛特凯恩蒂克公司 | 化合物、组合物和方法 |
| US7638554B2 (en) * | 2002-04-18 | 2009-12-29 | Sri International | Flavanoids as chemotherapeutic, chemopreventive, and antiangiogenic agents |
| US20030229136A1 (en) * | 2002-04-18 | 2003-12-11 | Nurulain Zaveri | Novel flavanoids as chemotherapeutic, chemopreventive, and antiangiogenic agents |
| DE60326248D1 (de) | 2002-07-17 | 2009-04-02 | Cytokinetics Inc | Verbindungen, zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von zellulären proliferativen erkrankungen |
| US6864264B1 (en) * | 2002-08-20 | 2005-03-08 | Gloria L. Anderson | 1-adamantyl chalcones for the treatment of proliferative disorders |
| CN100336797C (zh) * | 2005-08-19 | 2007-09-12 | 浙江大学 | 四取代查耳酮衍生物及制备方法和用途 |
| CN104169267B (zh) | 2012-03-01 | 2017-03-01 | 香港理工大学 | 含炔烃的类黄酮、含叠氮化物的类黄酮和含三唑的类黄酮作为调节剂用于癌症的多药耐药 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU634994B2 (en) * | 1988-12-21 | 1993-03-11 | Pharmacia & Upjohn Company | Antiatherosclerotic and antithrombotic 1-benzopyran-4-ones and 2-amino-1,3-benzoxazine-4-ones |
| US5023341A (en) * | 1989-09-19 | 1991-06-11 | Allergan, Inc. | Compounds having a disubstituted acetylene moiety and retinoic acid-like biological activity |
| US4996230A (en) * | 1990-02-16 | 1991-02-26 | Eli Lilly And Company | Leukotriene antagonists |
| AU7963691A (en) * | 1990-05-17 | 1991-12-10 | Baylor College Of Medicine | Growth inhibitors and methods of treating cancer and cell proliferative diseases |
| IT1271301B (it) | 1994-12-20 | 1997-05-27 | Indena Spa | Calconi naturali e sintetici e loro esteri ad attivita' antiproliferativa nei tumori dell'utero,dell'ovaio e del seno e formulazioni che li contengono |
| US5525625A (en) * | 1995-01-24 | 1996-06-11 | Warner-Lambert Company | 2-(2-Amino-3-methoxyphenyl)-4-oxo-4H-[1]benzopyran for treating proliferative disorders |
-
1999
- 1999-09-03 GB GBGB9920910.8A patent/GB9920910D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-08-28 HK HK02105661.5A patent/HK1043999B/en unknown
- 2000-08-28 WO PCT/EP2000/008366 patent/WO2001017988A1/en not_active Ceased
- 2000-08-28 EP EP00964042A patent/EP1212315B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-28 AU AU75109/00A patent/AU776226B2/en not_active Ceased
- 2000-08-28 JP JP2001522211A patent/JP2003508527A/ja not_active Withdrawn
- 2000-08-28 RU RU2002108566/04A patent/RU2252938C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-08-28 DK DK00964042T patent/DK1212315T3/da active
- 2000-08-28 DE DE60001851T patent/DE60001851T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-28 PT PT00964042T patent/PT1212315E/pt unknown
- 2000-08-28 ES ES00964042T patent/ES2193106T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-28 CZ CZ2002787A patent/CZ2002787A3/cs unknown
- 2000-08-28 AT AT00964042T patent/ATE235483T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-08-28 SK SK311-2002A patent/SK3112002A3/sk unknown
- 2000-08-28 PL PL00353064A patent/PL353064A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-08-28 HU HU0202579A patent/HUP0202579A3/hu unknown
- 2000-08-28 KR KR1020027002798A patent/KR100819576B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-28 CA CA002382130A patent/CA2382130A1/en not_active Abandoned
- 2000-08-28 CN CNB008123039A patent/CN1177843C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-02-15 US US10/075,626 patent/US6620842B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-01 NO NO20021049A patent/NO20021049L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2003508527A (ja) | 2003-03-04 |
| US6620842B2 (en) | 2003-09-16 |
| CN1371372A (zh) | 2002-09-25 |
| GB9920910D0 (en) | 1999-11-10 |
| US20030055056A1 (en) | 2003-03-20 |
| HK1043999B (en) | 2003-08-15 |
| CA2382130A1 (en) | 2001-03-15 |
| NO20021049L (no) | 2002-05-03 |
| PT1212315E (pt) | 2003-08-29 |
| SK3112002A3 (en) | 2003-10-07 |
| DK1212315T3 (da) | 2003-06-23 |
| DE60001851T2 (de) | 2003-12-11 |
| KR100819576B1 (ko) | 2008-04-22 |
| KR20020031598A (ko) | 2002-05-02 |
| ATE235483T1 (de) | 2003-04-15 |
| EP1212315A1 (en) | 2002-06-12 |
| HUP0202579A2 (hu) | 2002-11-28 |
| AU7510900A (en) | 2001-04-10 |
| ES2193106T3 (es) | 2003-11-01 |
| NO20021049D0 (no) | 2002-03-01 |
| WO2001017988A1 (en) | 2001-03-15 |
| RU2252938C2 (ru) | 2005-05-27 |
| PL353064A1 (en) | 2003-10-06 |
| EP1212315B1 (en) | 2003-03-26 |
| HUP0202579A3 (en) | 2003-07-28 |
| AU776226B2 (en) | 2004-09-02 |
| CN1177843C (zh) | 2004-12-01 |
| HK1043999A1 (en) | 2002-10-04 |
| DE60001851D1 (de) | 2003-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100819575B1 (ko) | 플라본, 잔톤 및 쿠마린의 신규 유도체 | |
| JPS58131978A (ja) | アスコルビン酸エ−テルおよび関連化合物 | |
| RU2266291C2 (ru) | Халконовые кумарины | |
| RU2203883C2 (ru) | Халконы, обладающие антипролиферативной активностью | |
| Romagnoli et al. | 2-Alkoxycarbonyl-3-arylamino-5-substituted thiophenes as a novel class of antimicrotubule agents: Design, synthesis, cell growth and tubulin polymerization inhibition | |
| CZ2002787A3 (cs) | Nové chalkony |