[go: up one dir, main page]

RU2266291C2 - Халконовые кумарины - Google Patents

Халконовые кумарины Download PDF

Info

Publication number
RU2266291C2
RU2266291C2 RU2002108567/04A RU2002108567A RU2266291C2 RU 2266291 C2 RU2266291 C2 RU 2266291C2 RU 2002108567/04 A RU2002108567/04 A RU 2002108567/04A RU 2002108567 A RU2002108567 A RU 2002108567A RU 2266291 C2 RU2266291 C2 RU 2266291C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
methyl
coumarin
vib
och
Prior art date
Application number
RU2002108567/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2002108567A (ru
Inventor
Эцио БОМБАРДЕЛЛИ (IT)
Эцио БОМБАРДЕЛЛИ
Пьеро ВАЛЕНТИ (IT)
Пьеро ВАЛЕНТИ
Original Assignee
Индена С.П.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Индена С.П.А. filed Critical Индена С.П.А.
Publication of RU2002108567A publication Critical patent/RU2002108567A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2266291C2 publication Critical patent/RU2266291C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A61K31/37—Coumarins, e.g. psoralen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/18—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted otherwise than in position 3 or 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)
  • General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Fire-Extinguishing Compositions (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы (I)
Figure 00000001
или их фармацевтически приемлемым солям или сольватам, где Ar представляет собой замещенную или незамещенную (предпочтительно ароматическую) карбоциклическую или гетероциклическую группу, причем упомянутая карбоциклическая или гетероциклическая группа содержит в циклической структуре 5 или 6 атомов, причем гетероатом выбран из группы состоящей из N и S, а любые заместители при группе Ar выбраны независимо друг от друга из группы, состоящей из Cl, Br, F, и OR10, где R10 представляет собой насыщенный или ненасыщенный низший углеводородный радикал C1-С6 нормального или разветвленного строения; R представляет собой OR10, где R10 соответствует вышеприведенному определению; и R1 представляет собой низший углеводородный радикал C1-С6 нормального или разветвленного строения; при условии, что если R1-СН3 и R-ОСН3 или ОН, то группа Ar не может представлять собой 4-метоксифенил или 3,4-диметоксифенил. Предложен компонент лекарственного средства для лечения или профилактики новообразований. Также предложена фармацевтическая композиция, обладающая антипролиферативной активностью, содержащая эффективное количество одного или нескольких соединений формулы (I) в сочетании с одной или несколькими фармацевтически приемлемыми добавками. Технический результат - халконовые кумарины, обладающие повышенным антипролиферативным действием в отношении чувствительных раковых клеток, клеток, устойчивых к обычным химиотерапевтическим средствам, в том числе к противоопухолевым лекарственньм средствам последнего поколения, паклитакселу и доцетакселу. 4 с. и 20 з.п. ф-лы, 1 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к новому классу соединений, аналогичных по структуре некоторым встречающимся в природе и синтетическим халконам, а также к способам получения таких соединений и к их фармацевтическому применению.
Соединение 1,3-дифенил-2-пропен-1-он известно под ненаучным названием "халкон". Многие встречающиеся в природе флавоноиды по структуре аналогичны халкону и обозначаются общим термином "халконы". В последнее время показано, что некоторые флавоноиды, в том числе те, которые называются также халконами, обладают противораковым действием (Cancer Research 48, 5754, 1988) и химиопрофилактическим действием на некоторые опухоли (J.Nat.Prod. 53, 23, 1990).
В частности, показано, что кверцетин - повсеместно обнаруживаемый в растениях флавоноид - воздействует на пролиферацию клеток лейкемии человека (Br.J.Haematology, 75, 489, 1990) и на другие линии клеток (Br.J.Cancer, 62, 94, 942, 1990; Int. J.Cancer, 46, 112, 1990; Gynaecologic Oncology, 45, 13, 1992) и обладает синергическим эффектом в сочетании с обычными лекарственными средствами.
Кроме того, обнаружено, что некоторые природные или синтетические халконы, описанные в нашей международной заявке WO 91/17749 и в международной заявке WO 96/19209 (Baylor College of Medicine), обладают значительным антипролиферативным действием по отношению к различным культурам клеток.
Хотя механизм антипролиферативного действия флавоноидов и халконов в настоящее время неизвестен, считается, что он связан со взаимодействием этих соединений с рецепторами эстрогена типа II.
Действие этих соединений класса полифенолов in vivo, несомненно, еще более сложно. Все эти соединения характеризуются, как правило, почти полной нерастворимостью в воде и крайне низкой биодоступностью in vivo. связанной с быстрым метаболизмом фенолов и сильно выраженным сродством к жирам и протеинам.
Ныне неожиданно обнаружено, что некоторые новые халконы, производные халконов и аналоги халконов и, в частности, соединения, в которых фенильный цикл в положении 1 замещен или заменен циклами, содержащими один или несколько гетероатомов, обладают повышенным антипролиферативным действием в отношении как чувствительных раковых клеток, так и клеток, устойчивых к обычным химиотерапевтическим средствам, в том числе к противоопухолевым лекарственным средствам последнего поколения, паклитакселу и доцетакселу.
Таким образом, в соответствии с одним аспектом настоящего изобретения, предлагается соединение общей формулы (I):
Figure 00000003
или его фармацевтически приемлемая соль либо сольват, где:
Ar представляет собой
замещенную или незамещенную (предпочтительно ароматическую) карбоциклическую или гетероциклическую группу, причем упомянутая карбоциклическая или гетероциклическая группа содержит в циклической структуре от 5 атомов до 10 атомов, причем упомянутые атомы в циклической структуре образуют один или два цикла, где цикл или каждый из циклов содержит 5 атомов или 6 атомов, любые гетероатомы выбраны из группы, состоящей из N, О и S, а любые заместители при группе Ar выбраны независимо друг от друга из группы, состоящей из:
(а) Cl, (b) Br, (с) F, (d) ОН, (е) NO2, (f) CF3, (g) низший алкил C1-C4 (в частности, СН3), (h) SCH3, (i) NHCOCH3, (j) N(R6)(R8), где R6 и R8 одинаковы или различны и каждый из них представляет собой Н или низший алкил C1-C4, (k) OR10, где R10 представляет собой насыщенный или ненасыщенный низший углеводородный радикал C1-C6 нормального или разветвленного строения, который может быть незамещенным или замещенным одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из следующих:
Cl, Br, F, OMe, NO2 и CF3,
и (1) -OCOR11, где R11 представляет собой насыщенный или ненасыщенный низший углеводородный радикал C1-C6 неразветвленного или разветвленного строения или фенил;
R представляет собой
ОН, OR10 или OCOR11, где R10 и R11 соответствуют вышеприведенным определениям; и
R1 представляет собой Н или низший углеводородный радикал C1-C6 нормального или разветвленного строения, который может быть незамещенным или замещенным одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из Cl, Br, F, OMe, NO2 и CF3,
при условии, что:
(1) если R1=СН3 и R=OH, то
группа Ar не может представлять собой: 4-пиридил, 4-метилфенил,
3-нитрофенил, 3-метокси-4-этоксифенил, 3-метокси-4-n-бутоксифенил,
4-(N,N-диметиламино)фенил, 2-гидрокси-3,5-дибромфенил, 2-гидрокси-5-метилфенил, 4-хлорфенил, фенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил или 3,4-диметоксифенил;
(2) если R1=СН3 и R=ОСОСН3, то
группа Ar не может представлять собой: фенил, 4-метоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 4-(N,N-диметиламино)фенил, 3-метокси-4-ацетоксифенил, 3,4,5-триметоксифенил или 2-хлорфенил;
(3) если R1=фенил или Н и R=ОСН3 или ОН, то группа Ar не может представлять собой 4-метоксифенил; и
(4) если R1=СН3 и R=ОСН3 или ОН, то группа Ar не может представлять собой 4-метоксифенил или 3,4-диметоксифенил.
К предпочтительному классу соединений формулы (I) относятся соединения, в которых Ar - замещенная или незамещенная (предпочтительно ароматическая) гетероциклическая группа, содержащая в циклической структуре от 5 атомов до 10 атомов, причем упомянутые атомы в циклической структуре образуют один или два цикла, где цикл или каждый из циклов содержит 5 атомов или 6 атомов, любые гетероатомы выбраны из группы, состоящей из N, О и S, а любые заместители выбраны из группы, в состав которой входят:
(а) Cl, (b) Br, (с) F, (d) ОН, (е) NO2, (f) CF3, (g) низший алкил C1-C4 (в частности, СН3), (h) SCH3, (i) NHCOCH3, (j) N(R6)(R8), где R6 и R8 одинаковы или различны и каждый из них представляет собой Н или низший алкил C1-C4 (предпочтительно R6 и R8 одинаковы или различны и каждый из них представляет собой Н или низший алкил C1-C4), (k) OR10, где R10 представляет собой насыщенный или ненасыщенный низший углеводородный радикал C1-C6 нормального или разветвленного строения, который может быть незамещенным или замещенным одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из следующих:
Cl, Br, F, ОМе, NO2 и CF3,
и (1) -OCOR11, где R11 представляет собой насыщенный или ненасыщенный низший углеводородный радикал С1-C6 нормального или разветвленного строения или фенил.
В предпочтительном классе соединений Ar содержит основную азотсодержащую функцию, например, обусловленную присутствием гетероциклического атома азота в цикле, или Ar может нести заместитель, содержащий основный атом азота, такой как аминогруппа или ацетамидогруппа. Таким образом, предпочтительной группой Ar является замещенная или незамещенная (предпочтительно ароматическая) гетероциклическая группа, содержащая в циклической структуре от 5 атомов до 10 атомов, по меньшей мере один из которых является атомом азота, а любой заместитель при цикле соответствует определению, относящемуся к формуле (I). К особо предпочтительным группам Ar относятся пиридил или индолил.
Второй предпочтительной группой соединений формулы (I) являются соединения, в которых Ar - замещенная или незамещенная (предпочтительно ароматическая) карбоциклическая группа, содержащая в циклической структуре от 5 атомов до 10 атомов, причем упомянутые атомы в циклической структуре образуют один или два цикла, где цикл или каждый из циклов содержит 5 атомов или 6 атомов, а любые заместители при группе Ar выбраны независимо друг от друга из группы, в которую входят:
(а) Cl, (b) Br, (с) F, (d) ОН, (е) NO2, (f) CF3, (g) низший алкил C1-C4 (в частности, СН3), (h) SCH3, (i) NHCOCH3, (j) N(R6)(R8), где R6 и R8 одинаковы или различны и каждый из них представляет собой Н или низший алкил C1-C4, (k) OR10, где R10 представляет собой насыщенный или ненасыщенный низший углеводородный радикал С1-C6 нормального или разветвленного строения, который может быть незамещенным или замещенным одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из следующих:
Cl, Br, F, ОМе, NO2 и CF3,
и (1) -OCOR11, где R11 представляет собой насыщенный или ненасыщенный низший углеводородный радикал С1-C6 нормального или разветвленного строения или фенил.
В соединениях формулы (I) любые заместители при группе Ar предпочтительно выбраны из группы, в состав которой входят NHCOCH3, N(R6)(R8), OR10 и -OCOR11, где R6, R8, R10 и R11 соответствуют вышеприведенным определениям, относящимся к формуле (I). Предпочтительно каждый из R10 и R11 - насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал C1-C6 нормального или разветвленного строения, в частности, метил, этил, n -пропил или изопропил.
В этом предпочтительном классе соединений Ar предпочтительно замещен одной или несколькими группами OR10, где R10 - насыщенный или ненасыщенный низший углеводородный радикал С1-C6 нормального или разветвленного строения. Особенно предпочтительной группой R10 является метил. К особо предпочтительным группам Ar относятся фенил или фенил, замещенный одной, двумя или тремя метоксигруппами.
В предпочтительном классе соединений, где Ar содержит по меньшей мере одну основную азотсодержащую функцию и где Ar является карбоциклической группой, основная азотсодержащая функция обусловлена присутствием карбоциклической группы, несущей по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, состоящей из NHCOCH3 или N(R6)(R8), где R6 и R8 соответствуют определениям, относящимся к формуле (I).
В соединениях формулы (I) R предпочтительно представляет собой ненасыщенный низший углеводородный радикал C1-C6 нормального или разветвленного строения. В частности, R может быть ОСН=С(СН3)2, ОСН2-СМе=СН2, ОСН2СН=СН2 или ОСН2C≡СН. Особо предпочтительную группу составляют соединения, в которых Ar выбран из группы, в которую входят фенил, триметоксифенил, 3-пиридил, 4-пиридил и 3-индолил, а R выбран из ОСН=С(СН3)2, ОСН2СМе=СН2, ОСН2СН=СН2 или ОСН2С≡СН.
В соединениях формулы (I) R1 предпочтительно представляет собой низший углеводородный радикал С1-C6 нормального или разветвленного строения, в частности, метил.
Кроме того, предпочтительной группой соединений в соответствии с настоящим изобретением являются соединения формулы (I), в которых
Ar представляет собой
фенил, который может быть незамещенным или замещенным одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо от других выбран из группы, в которую входят:
Cl, Br, F, ОМе, NO2, CF3, низший алкил C1-C4 (в частности, СН3), NMe2, NEt2, SCH3 и NHCOCH3;
тиенил, 2-фурил, 3-пиридил, 4-пиридил или индолил.
R представляет собой
ОН или OCH2R1, где R1 выбран из -СН=СМе2, -СМе=СН2, -СН=СН2 или -С≡СН.
Подразумевается, что соединения формулы (I), содержащие основную аминную функцию, могут быть превращены в соли кислот с фармакологически приемлемыми кислотами, например, хлористоводородной и фосфорной кислотами. Такие соли также включены в объем настоящего изобретения.
Настоящее изобретение также предлагает применение соединения формулы (I)
Figure 00000003
или его фармацевтически приемлемой соли либо сольвата, где:
Ar представляет собой
замещенную или незамещенную (предпочтительно ароматическую) карбоциклическую или гетероциклическую группу, причем упомянутая карбоциклическая или гетероциклическая группа содержит в циклической структуре от 5 атомов до 10 атомов, причем упомянутые атомы в циклической структуре образуют один или два цикла, где цикл или каждый из циклов содержит 5 атомов или 6 атомов, любые гетероатомы выбраны из группы, состоящей из N, О и S, а любые заместители при группе Ar выбраны независимо друг от друга из группы, состоящей из:
(а) Cl, (b) Br, (с) F, (d) ОН, (е) NO2, (f) CF3, (g) низший алкил С1-С4 (в частности, СН3), (h) SCH3, (i) NHCOCH3, (j) N(R6)(R8), где R6 и R8 одинаковы или различны и каждый из них представляет собой Н или низший алкил C1-C4, (k) OR10, где R10 представляет собой насыщенный или ненасыщенный низший углеводородный радикал C1-C6 нормального или разветвленного строения, который может быть незамещенным или замещенным одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из следующих:
Cl, Br, F, ОМе, NO2 и CF3,
и (1) -OCOR11, где R11 представляет собой насыщенный или ненасыщенный низший углеводородный радикал С1-C6 нормального или разветвленного строения или фенил;
R представляет собой
ОН, OR10 или OCOR11, где R10 и R11 соответствуют вышеприведенным определениям; и
R1 представляет собой Н или низший углеводородный радикал C1-C6 нормального или разветвленного строения, который может быть незамещенным или замещенным одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из Cl, Br, F, OMe, NO2 и CF3,
в производстве антипролиферативного лекарственного средства. В частности, соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть полезны для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики новообразований, в частности, опухолей, локализующихся в матке, яичниках или молочных железах. В частности, эти соединения могут быть полезны для приготовления лекарственного средства для поражения раковых клеток, стойких к действию паклитаксела и доцетаксела.
Соединения формулы (I) могут быть эффективно применены в комбинированных схемах терапии, включающих совместное использование соединения формулы (I) с другим противоопухолевым препаратом, в частности, с паклитакселом или доцетакселом. Комбинированная терапия может включать одновременное или последовательное применение соединения формулы (I) и противоопухолевого препарата. Такая комбинированная терапия является еще одним аспектом настоящего изобретения.
Далее, соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть применены при приготовлении лекарственного средства для лечения или предупреждения расстройств, возникающих в климактерический период, и остеопороза.
Кроме того, настоящее изобретение охватывает фармацевтическую композицию, содержащую одно или несколько соединений формулы (I) в сочетании с одной или несколькими фармацевтически приемлемыми добавками.
Изобретение описано ниже в форме иллюстративных примеров со ссылками на прилагаемые рисунки формул.
ПРИМЕРЫ
Пример 1. Общие условия получения халконов
Figure 00000004
Методика А
50%-ный раствор КОН (3 мл) добавляют к эквимолярному раствору кетона (0,0075 моль) и альдегида (0,0075 моль) в 95%-ном этаноле; добавление производят при интенсивном перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение ночи, затем разбавляют водой и подкисляют; осадок отделяют фильтрованием и сушат в вакууме. Соединения кристаллизуют из этанола или вначале разделяют хроматографированием, а затем кристаллизуют из этанола.
Методика В
Раствор кетона (0,0075 моль), альдегида (0,0075 моль), пиперидина (15 мл) и уксусной кислоты (75 мл) в 95%-ном этаноле (80 мл) нагревают в противотоке в течение 5 ч. Добавляют к раствору молекулярные сита для удаления воды и оставляют смесь стоять (без перемешивания) в течение ночи. Как правило, образуется осадок, который собирают и кристаллизуют. Если продукт в этих условиях не выпадает в осадок, то выпаривают растворитель в вакууме, и остаток очищают хроматографированием на колонке с силикагелем.
Пример 2. 1-[4-метил-7-(2-метилпроп-1-енилокси)кумарин-8-ил]-3-(пиридин-3-ил)-пропен-1-он (см. прилагаемую формулу VIB 106)
50%-ный раствор КОН (3 мл) добавляют к эквимолярному раствору 4-метил-7-(3-метилбут-2-енилокси)-8-ацетилкумарина (2,14 г, 0,0075 моль) и пиридин-3-карбоксиальдегида (0,8 г, 0,0075 моль) в 95%-ном этаноле; добавление производят при интенсивном перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение ночи, затем разбавляют водой и подкисляют. Осадок отделяют фильтрованием и сушат в вакууме. Соединение кристаллизуют из этанола и получают 0,84 г продукта с т.пл. 156-157°С. 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,69 (s, 3H); 1,72 (s, 3H); 2,44 (d, 3H, J=1,22 Гц); 4,65 (d, 2H, J=6,5 Гц); 5,34-5,38 (m, 1H); 6,16 (d, 1H, J=1,2 Гц); 6,95 (d, 1H, J=8,8 Гц); 7,07 (d, 1H, J=18 Гц); 7,36 (d, 1H); 7,30-7,40 (m, 1H); 7,64 (d, 1H, J=8,9 Гц); 7,90 (m, 1H); 8,58-8,68 (m, 2H).
Пример 3. 1-[4-метил-7-(3-метилбут-2-енилокси)кумарин-8-ил]-3-фенилпропен-1-он (см. прилагаемую формулу VIB 119)
50%-ный раствор КОН (3 мл) добавляют к эквимолярному раствору 4-метил-7-(3-метилбут-2-енилокси)-8-ацетилкумарина (2,14 г, 0,0075 моль) и бензальдегида (0,8 г, 0,0075 моль) в 95%-ном этаноле; добавление производят при интенсивном перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение ночи, затем разбавляют водой и подкисляют; осадок отделяют фильтрованием и сушат в вакууме. Соединение кристаллизуют из этанола и получают 1,34 г продукта с т.пл. 114-116°С. 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,69 (s, 3H); 1,72 (s, 3H); 2,44 (d, 3H, J=1,22 Гц); 4,65 (d, 2H, J=6,5 Гц); 5,34-5,38 (m, 1H); 6,16 (d, 1H, J=1,2 Гц); 6,95 (d, 1H, J=8,8 Гц); 7,00 (d, 1H, J=18 Гц); 7,10 (d, 1H); 7,30-7,40 (m, 3H); 7,45-7,52 (m, 12H); 7,61 (d, 1H, J=8,9 Гц).
Пример 4. 1-[4-метил-7-(3-метилбут-2-енилокси)кумарин-8-ил]-3-(3,4,5-триметоксифенил)пропен-1-он (см. прилагаемую формулу VIB 120)
50%-ный раствор КОН (3 мл) добавляют к эквимолярному раствору 4-метил-7-(3-метилбут-2-енилокси)-8-ацетилкумарина (2,14 г, 0,0075 моль) и 3,4,5-триметоксибензальдегида (1,47 г, 0,0075 моль) в 95%-ном этаноле; добавление производят при интенсивном перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение ночи, затем разбавляют водой и подкисляют; осадок отделяют фильтрованием и сушат в вакууме. Соединение кристаллизуют из метанола и получают 1,3 г продукта с т.пл. 148-150°С. 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,69 (s, 3H); 1,72 (s, 3H); 2,44 (d, 3H, J=1,2 Гц); 3,74-3,88 (m, 9H); 4,65 (d, 2H, J=6,5 Гц); 5,34-5,38 (m, 1H); 6,16 (s, 1H); 6,93 (d, 1H, J=16 Гц); 6,95 (d, 1H, J=8,9 Гц); 7,25 (d, 1H, J=16 Гц); 7,63 (d, 1H, J=8,9 Гц).
Пример 5. 1-[4-метил-7-(2-метилаллилокси)кумарин-8-ил]-3-(пиридин-3-ил)пропен-1-он (см. прилагаемую формулу VIB 122)
50%-ный раствор КОН (3 мл) добавляют к эквимолярному раствору 4-метил-7-метилаллилокси-8-ацетилкумарина (2,04 г, 0,0075 моль) и пиридин-3-карбоксиальдегида (0,8 г, 0,0075 моль) в 95%-ном этаноле; добавление производят при интенсивном перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение ночи, затем разбавляют водой и подкисляют. Осадок отделяют фильтрованием и сушат в вакууме. Соединение кристаллизуют из метанола и получают 0,8 г продукта с т.пл. 110-112°С. 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,74 (s, 3Н); 2,43 (s, 3H); 4,55 (s, 2H); 4,98 (d, 2H, J=15 Гц); 6,16 (s, 1H); 6,93 (d, 1H, J=8,9 Гц); 7,09 (d, 1H, J=16 Гц); 7,35-7,37 (m, 1H); 7,36 (d, 1H, J=16 Гц); 7,64 (d, 1H, J=8,9 Гц); 7,85 (d, 1H, J=7 Гц); 8,58 (d, 1H, J=5 Гц); 8,67 (s, 1H).
Пример 6. 1-[4-метил-7-(2-метилаллилокси)кумарин-8-ил]-3-фенилпропен-1-он (см. прилагаемую формулу VIB 121)
50%-ный раствор КОН (3 мл) добавляют к эквимолярному раствору 4-метил-7-метилаллилокси-8-ацетилкумарина (2,04 г, 0,0075 моль) и бензальдегида (0,8 г, 0,0075 моль) в 95%-ном этаноле; добавление производят при интенсивном перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение ночи, затем разбавляют водой и подкисляют; осадок отделяют фильтрованием и сушат в вакууме. Соединение кристаллизуют из метанола и получают 1,2 г продукта с т.пл. 158-160°С. 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,74 (s, 3Н); 2,43 (s, 3Н); 4,55 (s, 2H); 4,98 (d, 2H, J=15 Гц); 6,16 (s, 1H); 6,93 (d, 1H, J=8,9 Гц); 7,02 (d, 1H, J=16 Гц); 7,43-7,53 (m, 4H); 7,61 (d, 1H, J=8,9 Гц).
Пример 7. 1-[4-метил-7-(2-метилаллилокси)кумарин-8-ил]-3-(3-метоксифенил)пропен-1-он (см. прилагаемую формулу VIB 162)
50%-ный раствор КОН (3 мл) добавляют к эквимолярному раствору 4-метил-7-метилаллилокси-8-ацетилкумарина (2,04 г, 0,0075 моль) и 3-метокси-бензальдегида (1,01 г, 0,0075 моль) в 95%-ном этаноле; добавление производят при интенсивном перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение ночи, затем разбавляют водой и подкисляют. Осадок отделяют фильтрованием и сушат в вакууме. Соединение кристаллизуют из метанола и получают 1,6 г продукта с т.пл. 85-87°С. 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,74 (s, 3Н); 2,43 (s, 3Н); 3,85-3,88 (m, 3Н); 4,55 (s, 2H); 4,98 (d, 2H, J=15 Гц); 6,16 (s, 1H); 6,93 (d, 1H, J=8,9 Гц; 7,02 (d, 1H, J=16 Гц); 6,95-7,12 (m, 3Н); 7,26 (m, 1H); 7,30 (d, 1H, J=16 Гц); 7,61 (d, 1H, J=8,9 Гц).
Пример 8. 1-[4-метил-7-(2-метилаллилокси)кумарин-8-ил]-3-(3,4,5-триметоксифенил)пропен-1-он (см. прилагаемую формулу VIB 123)
50%-ный раствор КОН (3 мл) добавляют к эквимолярному раствору 4-метил-7-метилаллилокси-8-ацетилкумарина (2,04 г, 0,0075 моль) и 3,4,5-триметоксибензальдегида (1,47 г, 0,0075 моль) в 95%-ном этаноле; добавление производят при интенсивном перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение ночи, затем разбавляют водой и подкисляют. Осадок отделяют фильтрованием и сушат в вакууме. Соединение кристаллизуют из метанола и получают 1,7 г продукта с т.пл. 128-130°С. 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,74 (s, 3Н); 2,43 (s, 3H); 3,75-3,88 (m, 9H); 4,55 (s, 2H); 4,98 (d, 2H, J=15 Гц); 6,16 (s, 1H); 6,72 (s, 1H); 6,93 (d, 1H, J=8,9 Гц); 6,94 (d, 1H, J=16 Гц); 7,23 (d, 1H, J=16 Гц); 7,61 (d, 1H, J=8,9 Гц).
Пример 9. 1-[4-метил-7-(аллилокси)кумарин-8-ил]-3-фенилпропен-1-он (см. прилагаемую формулу VIB 158)
50%-ный раствор КОН (3 мл) добавляют к эквимолярному раствору 4-метил-7-аллилокси-8-ацетилкумарина (1,93 г, 0,0075 моль) и бензальдегида (0,8 г, 0,0075 моль) в 95%-ном этаноле; добавление производят при интенсивном перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение ночи, затем разбавляют водой и подкисляют. Осадок отделяют фильтрованием и сушат в вакууме. Соединение кристаллизуют из метанола и получают 1,1 г продукта с т.пл. 136-139°С. 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,43 (s, 3Н); 4,65 (d, 2H, J=5,1 Гц); 4,25-4,55 (m, 2H); 5,15-5,35 (m, 1H); 6,16 (s, 1H); 6,93 (d, 1H, J=8,9 Гц); 7,03 (d, 1H, J=16 Гц); 7,04-7,15 (m, 3Н); 7,15-7,26 (m, 2H); 7,33 (d, 1H, J=16 Гц); 7,64 (d, 1H, J=8,9 Гц).
Пример 10. 1-[4-метил-7-(аллилокси)кумарин-8-ил]-3-(пиридин-3-ил)пропен-1-он (см. прилагаемую формулу VIB 161)
50%-ный раствор КОН (3 мл) добавляют к эквимолярному раствору 4-метил-7-аллилокси-8-ацетилкумарина (1,93 г, 0,0075 моль) и пиридин-3-карбоксиальдегида (0,8 г, 0,0075 моль) в 95%-ном этаноле; добавление производят при интенсивном перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение ночи, затем разбавляют водой и подкисляют. Осадок отделяют фильтрованием и сушат в вакууме. Соединение кристаллизуют из этанола и получают 0,6 г продукта с т.пл. 124-126°С. 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,43 (s, 3Н); 4,65 (d, 2H, J=5,1 Гц); 4,25-4,55 (m,2H); 5,15-5,35 (m, 1H); 6,16 (s, 1H); 6,93 (d, 1H, J=8,9 Гц); 7,08 (d, 1H, J=16 Гц); 7,30 (d, 1H, J=16 Гц); 7,49 (d, 1H, J=8,9 Гц); 7,83-7,87 (m, 1H); 8,58 (d, 1H, J=5 Гц); 6,87 (s, 1H).
Пример 11. 1-[4-метил-7-(аллилокси)кумарин-8-ил]-3-(3-метоксифенил)пропен-1-он (см. прилагаемую формулу VIB 159)
50%-ный раствор КОН (3 мл) добавляют к эквимолярному раствору 4-метил-7-аллилокси-8-ацетилкумарина (1,93 г, 0,0075 моль) и 3-метокси-бензальдегида (1,01 г, 0,0075 моль) в 95%-ном этаноле; добавление производят при интенсивном перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение ночи, затем разбавляют водой и подкисляют. Осадок отделяют фильтрованием и сушат в вакууме. Соединение кристаллизуют из метанола и получают 1,6 г продукта с т.пл. 61-63°С. 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,43 (s, 3Н); 3,82 (s, 3Н); 4,65 (d, 2H, J=5,1 Гц); 5,20-5,42 (m, 2H); 5,82-6,02 (m, 1H); 6,16 (s, 1H); 6,90 (d, 1H, J=8,9 Гц); 7,15 (d, 1H, J=16 Гц); 6,90-7,15 (m, 3Н); 7,15 (d, 1H, J=16 Гц); 7,20-7,29 (m, 1H); 7,30 (d, 1H, J=16 Гц); 7,64 (d, 1H, J=8,9 Гц).
Пример 12. 1-[4-метил-7-(аллилокси)кумарин-8-ил]-3-(3,4,5-триметоксифенил)пропен-1-он (см. прилагаемую формулу VIB 160)
50%-ный раствор КОН (3 мл) добавляют к эквимолярному раствору 4-метил-7-аллилокси-8-ацетилкумарина (1,93 г, 0,0075 моль) и 3,4,5-триметоксибензальдегида (1,47 г, 0,0075 моль) в 95%-ном этаноле; добавление производят при интенсивном перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение ночи, затем разбавляют водой и подкисляют. Осадок отделяют фильтрованием и сушат в вакууме. Соединение кристаллизуют из метанола и получают 1,8 г продукта с т.пл. 138-140°С. 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,43 (s, 3Н); 3,82-3,91 (m, 9H); 4,65 (d, 2H, J=5,1 Гц); 5,25-5,40 (m, 2H); 5,90-6,02 (m, 1H); 6,16 (s, 1H); 6,74 (s, 2H); 6,90-7,15 (m, 3Н); 7,15 (d, 1H, J=16 Гц); 7,20-7,29 (d, 1H, J=16 Гц); 7,70 (d, 1H, J=8,9).
Пример 13. 1-[4-метил-7-(проп-2-инилокси)кумарин-8-ил]-3-(3,4,5-триметоксифенил)пропен-1-он (см. прилагаемую формулу VIB 126)
50%-ный раствор КОН (3 мл) добавляют к эквимолярному раствору 4-метил-7-проп-2-инилокси-8-ацетилкумарина (1,92 г, 0,0075 моль) и 3,4,5-триметоксибензальдегида (1,47 г, 0,0075 моль) в 95%-ном этаноле; добавление производят при интенсивном перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение ночи, затем разбавляют водой и подкисляют. Осадок отделяют фильтрованием и сушат в вакууме. Соединение кристаллизуют из этанола и получают 1,1 г продукта с т.пл. 191-193°С. 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,45 (s, 3H); 2,53-2,56 (m, 1H); 3,83-3,85 (m, 9H); 4,82 (d, 2H, J=2,2 Гц); 6,20 (s, 1H); 6,72 (s, 2H); 6,92 (d, 1H, J=16 Гц); 7,12 (d, 1H, J=8,9 Гц); 7,15 (d, 1H, J=16Hz); 7,67 (d, 1H, J=8,9 Гц).
Пример 14. 1-[4-метил-7-(проп-2-инилокси)кумарин-8-ил]-3-фенилпропен-1-он (см. прилагаемую формулу VIB 124)
50%-ный раствор КОН (3 мл) добавляют к эквимолярному раствору 4-метил-7-проп-2-инилокси-8-ацетилкумарина (1,92 г, 0,0075 моль) и бензальдегида (0,8 г, 0,0075 моль) в 95%-ном этаноле; добавление производят при интенсивном перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение ночи, затем разбавляют водой и подкисляют. Осадок отделяют фильтрованием и сушат в вакууме. Соединение кристаллизуют из этанола и получают 0,8 г продукта с т.пл. 140-142°С. 1H-ЯМР (CDCl3 ) δ: 2,45 (s, 3H); 2,53-2,56 (m, 1H); 4,82 (d, 2H, J=2,2 Гц); 6,20 (s, 1H); 7,02 (d, 1H, J=16 Гц); 7,13 (d, 1H, J=8,9 Гц); 7,32 (d, 1H, J=16 Гц); 7,35-7,45 (m, 3H); 7,48-7,52 (m, 2H); 7,67 (d, 1H, J=8,9 Гц).
Пример 15. 1-[4-метил-7-(проп-2-инилокси)кумарин-8-ил]-3-(пиридин-3-ил)пропен-1-он (см. прилагаемую формулу VIB 125)
50%-ный раствор КОН (3 мл) добавляют к эквимолярному раствору 4-метил-7-проп-2-инилокси-8-ацетилкумарина (1,92 г, 0,0075 моль) и пиридин-3-карбоксиальдегида (0,8 г, 0,0075 моль) в 95%-ном этаноле;
добавление производят при интенсивном перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение ночи, затем разбавляют водой и подкисляют. Осадок отделяют фильтрованием и сушат в вакууме. Соединение кристаллизуют из этанола и получают 0,7 г продукта с т.пл. 203-205°С. 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,45 (s, 3H); 2,53-2,56 (m, 1H); 4,82 (d, 2H, J=2,2 Гц); 6,20 (s, 1H); 7,02 (d, 1H, J=16 Гц); 7,13 (d, 1H, J=8,9 Гц; 7,32 (d, 1H, J=16 Гц); 7,28-7,35 (m, 1H); 7,69 (d, 1H, J=8,9 Гц); 7,88-7,92 (m, 1H); 8,58-8,62 (m, 1H); 8,66 (s, 1H).
Пример 16. 1-[4-метил-7-(проп-2-инилокси)кумарин-8-ил]-3-(3-метоксифенил)пропен-1-он (см. прилагаемую формулу VIB 163)
50%-ный раствор КОН (3 мл) добавляют к эквимолярному раствору 4-метил-7-проп-2-инилокси-8-ацетилкумарина (1,92 г, 0,0075 моль) и 3-метокси-бензальдегида (1,01 г, 0,0075 моль) в 95%-ном этаноле; добавление производят при интенсивном перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение ночи, затем разбавляют водой и подкисляют. Осадок отделяют фильтрованием и сушат в вакууме. Соединение кристаллизуют из метанола и получают 1,5 г продукта с т.пл. 154-156°С. 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,45 (s, 3Н); 3,48 (m, 1H); 3,81 (s, 3Н); 4,82 (d, 2H, J=2,2 Гц); 6,15 (s, 1H); 6,90-7,26 (m, 5H); 7,10 (d, 1H, J=8,9 Гц); 7,65 (d, 1H, J=8,9 Гц).
Пример 17. 1-[4-метил-7-(аллилокси)кумарин-8-ил]-3-(4-хлорфенил)пропен-1-он (см. прилагаемую формулу VIB 241)
50%-ный раствор КОН (3 мл) добавляют к эквимолярному раствору 4-метил-7-аллилокси-8-ацетилкумарина (1,93 г, 0,0075 моль) и 4-хлор-бензальдегида (1,05 г, 0,0075 моль) в 95%-ном этаноле; добавление производят при интенсивном перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение ночи, затем разбавляют водой и подкисляют; осадок отделяют фильтрованием и сушат в вакууме. Соединение кристаллизуют из метанола и получают 1,1 г продукта с т.пл. 153-155°С. 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,42 (d, J=1,2 Гц, 3Н), 4,65 (m, 2H), 5,2 (m, 2H), 6,15 (m, 1H), 6,91-7,61 (m, 8H).
Пример 18. 1-[4-метил-7-(проп-2-инилокси)кумарин-8-ил]-3-(4-фторфенил)пропен-1-он (см. прилагаемую формулу VIB 240)
50%-ный раствор КОН (3 мл) добавляют к эквимолярному раствору 4-метил-7-проп-2-инилокси-8-ацетилкумарина (1,92 г, 0,0075 моль) и 4-фтор-бензальдегида (0,93 г, 0,0075 моль) в 95%-ном этаноле; добавление производят при интенсивном перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение ночи, затем разбавляют водой и подкисляют; осадок отделяют фильтрованием и сушат в вакууме.
Соединение кристаллизуют из этанола и получают 1,2 г продукта с т.пл. 185-186°С. 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,43 (d, J=1,2 Гц, 3Н), 2,52 (m, 1H), 4,79 (d, J=1,2 Гц, 2H), 6,17 (d, J=1,2 Гц, 1H), 6,96-7,66 (m, 8H).
Пример 19. 1-[3-метил-7-(метокси)кумарин-8-ил]-3-(2-тиенил)пропен-1-он (см. прилагаемую формулу VIB 242)
50%-ный раствор КОН (3 мл) добавляют к эквимолярному раствору 7-метокси-8-ацетил-3-метилкумарина (1,74 г, 0,0075 моль) и 2-тиофен-карбоксиальдегида (0,84 г, 0,0075 моль) в 95%-ном этаноле; добавление производят при интенсивном перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение ночи, затем разбавляют водой и подкисляют; осадок отделяют фильтрованием и сушат в вакууме. Соединение кристаллизуют из метанола и получают 1,8 г продукта с т.пл. 172-173°С. 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,46 (d, 3Н), 4,0 (s, 3Н), 6,21 (d, J=1,2 Гц, 1H), 6,91-7,84 (m, 7H).
Пример 20. 1-[4-метил-7-(аллилокси)кумарин-8-ил]-3-(2,6-дихлорфенил)пропен-1-он (см. прилагаемую формулу VIB 243)
50%-ный раствор КОН (3 мл) добавляют к эквимолярному раствору 4-метил-7-аллилокси-8-ацетилкумарина (1,93 г, 0,0075 моль) и 2,6-дихлорбензальдегида (1,31 г, 0,0075 моль) в 95%-ном этаноле; добавление производят при интенсивном перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение ночи, затем разбавляют водой и подкисляют; осадок отделяют фильтрованием и сушат в вакууме. Соединение кристаллизуют из метанола и получают 1,1 г продукта с т.пл. 149-151°С. 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,41 (m, 3Н), 4,66 (m, 2H), 5,3 (m, 2H), 5,9 (m, 1H), 6,9-7,64 (m, 8H).
БИОЛОГИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ
Соединения VIB 106 и VIB 122 были испытаны с целью определения их цитотоксичности в отношении устойчивых к лекарственным средствам раковых клеток как по отдельности, так и в сочетании с паклитакселом. Ниже представлены результаты этих исследований.
При испытаниях соединений VIB 106 и VIB 122 в отдельности было обнаружено, что они обладают сравнительно низкой цитотоксичностью (IC50>1 мкМ) в отношении устойчивых к лекарственным средствам раковых клеток.
Затем соединения испытывали в сочетании с паклитакселом для определения цитостатической активности в отношении стойких к лекарственным средствам клеток рака молочной железы MDA-435/LCC6-MDR. В этих экспериментах упомянутые соединения применяли в сочетании с паклитакселом, концентрация паклитаксела составляла 0,1 мкМ; при применении паклитаксела совместно с каждым из соединений VIB 106 и VIB 122 его IC50 понижается в 3-5 раз, т.е. с 426 нМ до 130-86 нМ, по сравнению с применением индивидуального паклитаксела. Следовательно, в присутствии этих соединений паклитаксел может проявить свою высокую ингибирующую активность в отношении устойчивых к лекарственным средствам раковых клеток.
Таблица 1
Соединение IC50, нМ Понижение IC50 паклитаксела, %
Паклитаксел 426 -
VIB 106+паклитаксел 86 80
VIB 122+паклитаксел 130 70
Методика эксперимента
Испытания заключались в одновременной обработке клеток MDA-435/LCC-MDR паклитакселом в присутствии или отсутствии испытываемых соединений (1 мкМ) in vitro в течение 72 ч. Оценку цитотоксичности, т.е. ингибирования роста клеток, производили в соответствии с методикой Скехана и др. (Skehan et al.), описанной в J.Nat.Cancer Inst. 82, 1107, 1990.
Вкратце методику можно описать следующим образом. Клетки высевали в 96-луночную чашку Петри в количестве 400-1200 клеток на лунку и перед введением лекарственного средства инкубировали при 37°С в течение 15-18 ч для обеспечения прикрепления культуры к лунке. Испытываемые соединения растворяли в 100%-ном диметилсульфоксиде и затем разбавляли средой RPMI-1640, содержащей 10 мМ HEPES (N-2-гидроксиэтилпиперазин-N'-2-гидрокси-пропансульфокислоты). После 72 ч инкубации в каждую лунку добавляли 100 мкл 50%-ной трихлоруксусной кислоты, охлажденной льдом, и инкубировали в течение 1 ч при 4°С. Затем чашки промывали 5 раз водопроводной водой для удаления трихлоруксусной кислоты, низкомолекулярных продуктов метаболизма и сывороточных протеинов. Добавляли в каждую лунку 50 мкл сульфородамина В (0,4%). После 5-минутной инкубации при комнатной температуре чашки промывали 5 раз 0,1%-ной уксусной кислотой и сушили на воздухе. Связанный краситель растворяли трис(гидроксиметил)-метиламинометаном (TRIS) (основание, 10 мМ, рН 10,5) в течение 5 мин на вращательном приборе для встряхивания. Оптическую плотность измеряли на длине волны 570 нм.
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Пример 21 композиции в форме таблетки на основе соединения по Примеру 8
Соединение по Примеру 8 50 мг
Карбоксиметилцеллюлоза натрия 12 мг
Лактоза 134 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 50 мг
Колоидный кремнезем 1 мг
Стеарат магния 3 мг

Claims (24)

1. Халконовые кумарины формулы (I)
Figure 00000024
или их фармацевтически приемлемые соли либо сольваты, где
Ar представляет собой замещенную или незамещенную (предпочтительно ароматическую) карбоциклическую или гетероциклическую группу, причем упомянутая карбоциклическая или гетероциклическая группа содержит в циклической структуре 5 или 6 атомов, причем гетероатом выбран из группы, состоящей из N и S, а любые заместители при группе Ar выбраны независимо друг от друга из группы, состоящей из Cl, Br, F и OR10, где R10 представляет собой насыщенный или ненасыщенный низший углеводородный радикал C1-C6 нормального или разветвленного строения;
R представляет собой OR10, где R10 соответствует вышеприведенному определению;
R1 представляет собой низший углеводородный радикал С1-С6 нормального или разветвленного строения;
при условии, что если R1-СН3 и R-ОСН3 или ОН, то группа Ar не может представлять собой 4-метоксифенил или 3,4-диметоксифенил.
2. Халконовые кумарины по п.1, причем Ar представляет собой замещенную или незамещенную (предпочтительно ароматическую) гетероциклическую группу, содержащую в циклической структуре 5 или 6 атомов, причем гетероатом выбран из группы, состоящей из N и S, а любые заместители при группе Ar выбраны независимо друг от друга из группы, в которую входят Cl, Br, F и OR10, где R10 представляет собой насыщенный или ненасыщенный низший углеводородный радикал C1-С6 нормального или разветвленного строения.
3. Халконовые кумарины по любому из предыдущих пунктов, причем группа Ar представляет собой замещенную или незамещенную (предпочтительно ароматическую) гетероциклическую группу, содержащую в циклической структуре 5 или 6 атомов, причем по меньшей мере один из атомов цикла является атомом азота, а любой заместитель при цикле соответствует определению, приведенному в п.1.
4. Халконовые кумарины по любому из предыдущих пунктов, причем Ar - пиридил.
5. Халконовые кумарины по п.1, причем Ar представляет собой замещенную или незамещенную (предпочтительно ароматическую) карбоциклическую группу, содержащую в циклической структуре 5 или 6 атомов, и любые заместители при группе Ar выбраны независимо друг от друга из группы, в которую входят Cl, Br, F и OR10, где R10 представляет собой насыщенный или ненасыщенный низший углеводородный радикал С1-С6 нормального или разветвленного строения.
6. Халконовые кумарины по любому из предыдущих пунктов, причем любые заместители при группе Ar представляют собой OR10, где R10 соответствует определению, приведенному в п.1.
7. Халконовые кумарины по любому из предыдущих пунктов, причем R10 - ненасыщенный низший углеводородный радикал C1-C6 нормального или разветвленного строения.
8. Халконовые кумарины по п.7, причем R представляет собой ОСН=С(СН3)2, ОСН2СМе=СН2, OCH2CH=CH2 или ОСН2С≡СН.
9. Халконовые кумарины по п.1, причем Ar выбран из группы, в которую входят фенил, триметоксифенил, 3-пиридил и 4-пиридил, а R выбран из группы, в которую входят ОСН=С(СН3)2, ОСН2СМе=СН2, ОСН2СН=СН2 и OCH2C≡CH.
10. Халконовые кумарины по любому из предыдущих пунктов, причем R1-метил.
11. Халконовые кумарины по п.5, причем
Ar представляет собой фенил, который может быть незамещенным или замещенным одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо от других выбран из группы, в которую входят Cl, Br, F и Оме; тиенил, 3-пиридил и 4-пиридил;
R представляет собой OCH2R1, где R1 выбран из группы, состоящей из -СН=СМе2, -СМе=СН2, -СН=CH2 и -С≡СН.
12. Халконовые кумарины по любому из предыдущих пунктов, причем каждый из R10 и R11 представляет собой насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал С1-С6 нормального или разветвленного строения.
13. Халконовые кумарины по п.1:
1-[4-метил-7-(2-метилпроп-1-енилокси)кумарин-8-ил]-3-(пиридин-3-ил)-пропен-1-он (VIB 106),
1-[4-метил-7-(3-метилбут-2-енилокси)кумарин-8-ил]-3-фенилпропен-1-он (VIB 119),
1-[4-метил-7-(3-метилбут-2-енилокси)кумарин-8-ил]-3-(3,4,5-триметоксифенил)пропен-1-он (VIB 120),
1-[4-метил-7-(2-метилаллилокси)кумарин-8-ил]-3-(пиридин-3-ил)пропен-1-он (VIB 122),
1-[4-метил-7-(2-метилаллилокси)кумарин-8-ил]-3-фенилпропен-1-он (VIB 121),
1-[4-метил-7-(2-метилаллилокси)кумарин-8-ил]-3-(3-метоксифенил)пропен-1-он (VIB 162),
1-[4-метил-7-(2-метилаллилокси)кумарин-8-ил]-3-(3,4,5-триметоксифенил)пропен-1-он (VIB 123),
1-[4-метил-7-(аллилокси)кумарин-8-ил]-3-фенилпропен-1-он (VIB 158),
1-[4-метил-7-(аллилокси)кумарин-8-ил]-3-(пиридин-3-ил)пропен-1-он (VIB 161),
1-[4-метил-7-(аллилокси)кумарин-8-ил]-3-(3-метоксифенил)пропен-1-он(VIB 159),
1-[4метил-7-(аллилокси)кумарин-8-ил]-3-(3,4,5-триметоксифенил)пропен-1-он (VIB 160),
1-[4-метил-7-(проп-2-инилокси)кумарин-8-ил]-3-(3,4,5-триметоксифенил)пропен-1-он (VIB 126),
1-[4-метил-7-(проп-2-инилокси)кумарин-8-ил]-3-фенилпропен-1-он (VIB 124),
1-[4-метил-7-(проп-2-инилокси)кумарин-8-ил]-3-(пиридин-3-ил)пропен-1-он (VIB 125) и
1-[4-метил-7-(проп-2-инилокси)кумарин-8-ил]-3-(3-метоксифенил)пропен-1-он (VIB 163).
14. Соединение формулы (I) по любому из предыдущих пунктов для применения в качестве антипролиферативного лекарственного средства.
15. Компонент лекарственного средства для лечения или профилактики новообразований, представленный соединением формулы (I)
Figure 00000024
или его фармацевтически приемлемой солью либо сольватом, где
Ar представляет собой замещенную или незамещенную (предпочтительно ароматическую) карбоциклическую или гетероциклическую группу, причем упомянутая карбоциклическая или гетероциклическая группа содержит в циклической структуре 5 или 6 атомов, причем гетероатом выбран из группы, состоящей из N и S, а любые заместители при группе Ar выбраны независимо друг от друга из группы, состоящей из Cl, Br, F и OR10, где R10 представляет собой насыщенный или ненасыщенный низший углеводородный радикал C1-С6 нормального или разветвленного строения;
R представляет собой OR10, где R10 соответствует вышеприведенному определению;
R1 представляет собой низший углеводородный радикал С1-С6 нормального или разветвленного строения;
при условии, что если R1-СН3 и R-ОСН3 или ОН, то группа Ar не может представлять собой 4-метоксифенил или 3,4-диметоксифенил.
16. Компонент лекарственного средства для лечения или профилактики новообразований по п.15, причем новообразования локализованы в матке, яичниках или молочных железах.
17. Компонент лекарственного средства для лечения или профилактики новообразований по п.15 или 16, причем упомянутое лекарственное средство предназначено для лечения раковых клеток, устойчивых к паклитакселу и доцетакселу.
18. Компонент лекарственного средства для лечения или профилактики новообразований по любому из пп.15-17, причем упомянутое лекарственное средство является антипролиферативным лекарственным средством для комбинированной терапии.
19. Компонент лекарственного средства для лечения или профилактики новообразований по п.18, причем упомянутое лекарственное средство включает в себя также один или несколько противоопухолевых агентов.
20. Компонент лекарственного средства для лечения или профилактики новообразований по п.19, причем упомянутый противоопухолевый агент содержит паклитаксел или доцетаксел.
21. Компонент лекарственного средства для лечения или профилактики новообразований по п.15, причем упомянутое лекарственное средство предназначено для лечения или профилактики расстройств, возникающих в климактерическом периоде, и остеопороза.
22. Фармацевтическая композиция, обладающая антипролиферативной активностью, отличающаяся тем, что она содержит эффективное количество одного или нескольких соединений формулы (I) по любому из пп.1-13 в сочетании с одной или несколькими фармацевтически приемлемыми добавками.
23. Фармацевтическая композиция по п.22, дополнительно содержащая один или несколько противоопухолевых агентов.
24. Фармацевтическая композиция по п.23, в которой противоопухолевый агент выбран из группы, включающей паклитаксел и доцетаксел.
RU2002108567/04A 1999-09-03 2000-08-28 Халконовые кумарины RU2266291C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9920908.2A GB9920908D0 (en) 1999-09-03 1999-09-03 Chalcone coumarins
GB9920908.2 1999-09-03

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2002108567A RU2002108567A (ru) 2004-01-10
RU2266291C2 true RU2266291C2 (ru) 2005-12-20

Family

ID=10860344

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2002108567/04A RU2266291C2 (ru) 1999-09-03 2000-08-28 Халконовые кумарины

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6767916B2 (ru)
EP (1) EP1212311B1 (ru)
JP (1) JP2003508523A (ru)
KR (1) KR100819574B1 (ru)
CN (1) CN1142927C (ru)
AT (1) ATE235480T1 (ru)
AU (1) AU775083B2 (ru)
CA (1) CA2382112A1 (ru)
CZ (1) CZ2002786A3 (ru)
DE (1) DE60001850T2 (ru)
DK (1) DK1212311T3 (ru)
ES (1) ES2191643T3 (ru)
GB (1) GB9920908D0 (ru)
HK (1) HK1043997B (ru)
HU (1) HUP0202581A3 (ru)
NO (1) NO20021048L (ru)
PL (1) PL353245A1 (ru)
PT (1) PT1212311E (ru)
RU (1) RU2266291C2 (ru)
SE (1) SE1212311T5 (ru)
SK (1) SK3102002A3 (ru)
WO (1) WO2001017984A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2760006C1 (ru) * 2017-11-16 2021-11-22 Дзе Инститьют оф Кансер Рисерч: Ройал Кансер Хоспитал Производное кумарина для лечения или профилактики расстройства пролиферации клеток

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7638554B2 (en) 2002-04-18 2009-12-29 Sri International Flavanoids as chemotherapeutic, chemopreventive, and antiangiogenic agents
US20030229136A1 (en) 2002-04-18 2003-12-11 Nurulain Zaveri Novel flavanoids as chemotherapeutic, chemopreventive, and antiangiogenic agents
CA2611608A1 (en) 2005-06-08 2006-12-14 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education 3-acyl coumarins, thiochromones and quinolones and therapeutic uses thereof
CN101041646B (zh) * 2007-04-30 2011-07-20 浙江大学 含氮查耳酮衍生物的制备方法和用途
CN101121706B (zh) * 2007-09-18 2010-11-24 南京中瑞药业有限公司 一种香豆素衍生物及其制备方法和用途
WO2009060835A1 (ja) * 2007-11-05 2009-05-14 Kyoto University 新規ユビキリン結合性小分子
WO2012017454A1 (en) 2010-08-05 2012-02-09 Council Of Scientific & Industrial Research Coumarin-chalcones as anticancer agents
WO2012174436A1 (en) 2011-06-15 2012-12-20 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Nuclear receptor modulators and their use for the treatment and prevention of cancer
CN103420990B (zh) * 2012-05-23 2016-04-20 复旦大学 7-氧、硫或氮杂取代香豆素及其衍生物和用途
CN102731457A (zh) * 2012-06-25 2012-10-17 西南石油大学 一种水溶性荧光示踪聚合物及其制备方法
CN109293616B (zh) * 2018-09-29 2022-06-21 贵州大学 一种含香豆素查尔酮类衍生物、其制备方法及应用
JP2022547358A (ja) 2019-09-13 2022-11-14 ジ インスティテュート オブ キャンサー リサーチ：ロイヤル キャンサー ホスピタル 治療組成物、組み合わせ、及び使用方法
US11873296B2 (en) 2022-06-07 2024-01-16 Verastem, Inc. Solid forms of a dual RAF/MEK inhibitor

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991017749A1 (en) * 1990-05-17 1991-11-28 Baylor College Of Medicine Growth inhibitors and methods of treating cancer and cell proliferative diseases
WO1995018803A1 (en) * 1994-01-07 1995-07-13 Allergan Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-oxochromanyl, 2-oxothiochromanyl or 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
WO1996019209A1 (en) * 1994-12-20 1996-06-27 Indena S.P.A. Chalcones and esters thereof with antiproliferative activity in uterus, ovary and breast tumours
WO1996022985A1 (en) * 1995-01-24 1996-08-01 Warner-Lambert Company 2-(2-amino-3-methoxyphenyl)-4-oxo-4h-[1]benzopyran for treating proliferative disorders

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2387956A1 (fr) * 1977-04-20 1978-11-17 Unicler Derives de la pyridine et leur preparation
US5023341A (en) * 1989-09-19 1991-06-11 Allergan, Inc. Compounds having a disubstituted acetylene moiety and retinoic acid-like biological activity

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991017749A1 (en) * 1990-05-17 1991-11-28 Baylor College Of Medicine Growth inhibitors and methods of treating cancer and cell proliferative diseases
WO1995018803A1 (en) * 1994-01-07 1995-07-13 Allergan Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-oxochromanyl, 2-oxothiochromanyl or 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
WO1996019209A1 (en) * 1994-12-20 1996-06-27 Indena S.P.A. Chalcones and esters thereof with antiproliferative activity in uterus, ovary and breast tumours
WO1996022985A1 (en) * 1995-01-24 1996-08-01 Warner-Lambert Company 2-(2-amino-3-methoxyphenyl)-4-oxo-4h-[1]benzopyran for treating proliferative disorders

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KHAN M.S.Y. et al. Synthesis of new alpha-pyronoflavones and related products. Part II. Indian J. Chem. Sect.B (1993), 32(8), p.817-821. SHARAN P. et al. Synthesis of some 7-hydroxy-4-methylcoumarin-8-yl chalcones and related izoxasoles as potential fungicides. Indian J. Chem. Soc. (1989), 66(6), p.393-394. SANGWAN, NARESH K. et al. Synthesis and biological properties of substituted 2H-1-benzopyran-2-ones and 2H,10H-benzo '1,2-b:3.4-b' dipyran-2,10-diones. J. Prakt. Chem. (1988), 330(1), p.137-141. AHLUWALIA V.K. et al. New route to synthesis of some 8-(dihydrocinnamoyl)dihydrocoumarin derivatives. Indian J. Chem. Sect.B. (1988), 27B (1), p.70-71. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2760006C1 (ru) * 2017-11-16 2021-11-22 Дзе Инститьют оф Кансер Рисерч: Ройал Кансер Хоспитал Производное кумарина для лечения или профилактики расстройства пролиферации клеток

Also Published As

Publication number Publication date
HK1043997A1 (en) 2002-10-04
SE1212311T3 (ru) 2003-05-06
JP2003508523A (ja) 2003-03-04
EP1212311B1 (en) 2003-03-26
ATE235480T1 (de) 2003-04-15
PL353245A1 (en) 2003-11-03
RU2002108567A (ru) 2004-01-10
HUP0202581A3 (en) 2003-07-28
HUP0202581A2 (hu) 2002-11-28
EP1212311A1 (en) 2002-06-12
CN1371370A (zh) 2002-09-25
DK1212311T3 (da) 2003-06-23
ES2191643T3 (es) 2003-09-16
KR20020030800A (ko) 2002-04-25
HK1043997B (en) 2003-08-15
PT1212311E (pt) 2003-08-29
KR100819574B1 (ko) 2008-04-04
NO20021048D0 (no) 2002-03-01
AU775083B2 (en) 2004-07-15
SE1212311T5 (ru) 2003-06-10
CN1142927C (zh) 2004-03-24
DE60001850D1 (de) 2003-04-30
CA2382112A1 (en) 2001-03-15
DE60001850T2 (de) 2003-12-11
GB9920908D0 (en) 1999-11-10
AU7648800A (en) 2001-04-10
US20020161036A1 (en) 2002-10-31
SK3102002A3 (en) 2003-10-07
NO20021048L (no) 2002-05-03
CZ2002786A3 (cs) 2002-06-12
WO2001017984A1 (en) 2001-03-15
US6767916B2 (en) 2004-07-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2266291C2 (ru) Халконовые кумарины
KR100819575B1 (ko) 플라본, 잔톤 및 쿠마린의 신규 유도체
RU2203883C2 (ru) Халконы, обладающие антипролиферативной активностью
EP3703684A1 (en) Small molecule inhibitors of cancer stem cells and mesenchymal cancer types
RU2252938C2 (ru) Халконы и фармацевтическая композиция на их основе
WO2011009826A2 (en) Novel chalcone derivatives with cytotoxic activity
JPS61172870A (ja) キノン化合物、その製造方法及び該化合物を含む医薬製剤
JPH09188619A (ja) 血管内膜肥厚抑制剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20080829