[go: up one dir, main page]

CZ20024263A3 - Způsob mletí za vlhka - Google Patents

Způsob mletí za vlhka Download PDF

Info

Publication number
CZ20024263A3
CZ20024263A3 CZ20024263A CZ20024263A CZ20024263A3 CZ 20024263 A3 CZ20024263 A3 CZ 20024263A3 CZ 20024263 A CZ20024263 A CZ 20024263A CZ 20024263 A CZ20024263 A CZ 20024263A CZ 20024263 A3 CZ20024263 A3 CZ 20024263A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
grinding
drug substance
mill
finely divided
chamber
Prior art date
Application number
CZ20024263A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ303572B6 (cs
Inventor
Simon HOLLAND
Wendy Anne Knight
Graham LEONARD
Original Assignee
Smithkline Beecham P. L. C.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0015856A external-priority patent/GB0015856D0/en
Priority claimed from GB0112496A external-priority patent/GB0112496D0/en
Application filed by Smithkline Beecham P. L. C. filed Critical Smithkline Beecham P. L. C.
Publication of CZ20024263A3 publication Critical patent/CZ20024263A3/cs
Publication of CZ303572B6 publication Critical patent/CZ303572B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A61J3/02—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of powders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B02—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING; PREPARATORY TREATMENT OF GRAIN FOR MILLING
    • B02C—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING IN GENERAL; MILLING GRAIN
    • B02C17/00—Disintegrating by tumbling mills, i.e. mills having a container charged with the material to be disintegrated with or without special disintegrating members such as pebbles or balls
    • B02C17/16—Mills in which a fixed container houses stirring means tumbling the charge
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B02—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING; PREPARATORY TREATMENT OF GRAIN FOR MILLING
    • B02C—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING IN GENERAL; MILLING GRAIN
    • B02C17/00—Disintegrating by tumbling mills, i.e. mills having a container charged with the material to be disintegrated with or without special disintegrating members such as pebbles or balls
    • B02C17/16—Mills in which a fixed container houses stirring means tumbling the charge
    • B02C17/163—Stirring means
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B02—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING; PREPARATORY TREATMENT OF GRAIN FOR MILLING
    • B02C—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING IN GENERAL; MILLING GRAIN
    • B02C17/00—Disintegrating by tumbling mills, i.e. mills having a container charged with the material to be disintegrated with or without special disintegrating members such as pebbles or balls
    • B02C17/18—Details
    • B02C17/22—Lining for containers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin

Landscapes

  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Catching Or Destruction (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Processing And Handling Of Plastics And Other Materials For Molding In General (AREA)
  • Disintegrating Or Milling (AREA)
  • Grinding-Machine Dressing And Accessory Apparatuses (AREA)

Description

ZPŮSOB MLETÍ ZA VLHKA
Oblast techniky
Tento vynález se týká .oblasti mletí. Přesněji se tento vynález týká nového způsobu mletí, který může být použit k výrobě submikrometrických částic lékové látky.
Dosavadní stav techniky
Důležité kriterium pro lékovou látku je dosažení dobré biologické dostupnosti, to znamená stupeň, do kterého je léková látka absorbována v krevním proudu po podání lékové látky, které je obvykle orální cestou. Je známa rozmanitost faktorů, která ovlivňuje orální biologickou dostupnost lékových látek. Například, nízká biologická dostupnost je často výsledkem nízké rozpustnosti ve vodě. Tak lékové látky, které jsou špatně rozpustné ve vodě, mají po podání tendencí být vyloučeny gastrointestinálním traktem před tím, než jsou absorbovány do krevního oběhu.
Jedním způsobem zmíněné nízké rozpustnosti ve vodě je použití alternativních silnějších rozpouštědel, jako je DMSO. Taková rozpouštědla, ačkoliv jsou vhodná pro farmakologická studia, jsou vzácně vhodná pro všeobecné klinické použití. Je dobře známé, že míra rozpustnosti léčiva v částicích může být nepřímo úměrná velikosti částic léčiva, tj. míra rozpustnosti se zvyšuje se zvětšováním povrchové plochy. Následně alternativní strategie ke zvýšení biologické dostupností špatně rozpustných léčiv je připravit je jako jemně rozmělněné kompozice. V oboru je známo Množství způsobů pro zmenšení velikosti částic léčivá.
• · ··»· · · « · • ♦ · (* · · · · |4 f
Dvěma takovými způsoby plynulého rázného mleti (mikronizace) jsou protikladná tryska (typ lože ve vznosu) nebo spirálni tryska (typ slisovaci). Tyto způsoby máji výhody vzhledem ke sníženému riziku zavlečení nepříznivé kontaminace do léčiva z materiálů mlecího zařízení, přičemž snížení velikosti je zapříčiněno vzájemným narážením částic. Nicméně nejmenší velikost částic dosažitelná kterýmkoliv z těchto způsobů je v rozpětí od 2 do 5 mikrometrů v průměru. Způsoby suchého mletí (jako kladivové mletí) byly také použity ke snížení velikosti částic léčiva a z toho důvodu vzrůstá rozpustnost léčiva. Avšak nejmenší získatelná velikost částic je přibližně 30 mikrometrů v průměru. Třebaže jsou tyto velikosti částic vhodné pro tvarování tablet a jiných typů prostředku, stupeň rozmělnění není dost jemný na to, aby významně vzrostla míra rozpustnosti špatně rozpustných léčiv.
Jiná technika pro jemně rozmělněné prostředky je mletí za vlhka. Běžné techniky mletí za vlhka zahrnují podrobení kapalné suspenze hrubé lékové látky mechanickým prostředkům, jako je disperzní mlýn, pro snížení velikosti lékové látky. Jedním příkladem disperzního mlýnu je mediální mlýn, jako je kuličkový mlýn. Kuličkové mletí za vlhka zahrnuje přípravu suspenze nemleté hrubé lékové látky. Tato disperze je pak tažena skrz mlecí komoru obsahující motorem poháněné lopatky a množství mlecích kuliček, k výrobě jemně mleté suspenze.
K zachycení kuliček v komoře mlýnu je použito síto, zatímco je umožněn průchod produktu ven z každé komory mlýnu. Ve zpracovatelské lince mohou být v řadě za sebou použity mixery k rozbití mletých/ nemletých aglomerátů.
·· · · · ·«· ·
O · · · · 4 ··,*
- - · · «♦· 9 4 4 9 9 • · · · · 9 ··«· • 99 <· 9 9 «· * « 9 ·
Většina kuličkového mletí za vlhka je prováděná za použití recirkulačního způsobu skrz jednu komoru mlýnu s použitím jedné velikosti kuliček, přičemž se dosáhne nezbytné redukce velikosti. Toto je způsob ustanovený pro zpracování barviv, tiskových barev a keramických materiálů, kde je pevné množství energie (v kW/h) zavedené do produktu během procesu mletí za vlhka, aby dosáhlo cílové velikosti částeček. Mlýny použité pro mletí za vlhka běžně používají tvrzenou keramickou hmotu nebo nerezovou ocel, např. karbid wolframu k vytvoření komor mlýnu a pohyblivých lopatek, a běžně používané mlecí prostředí zahrnují nově vyvinuté kuličky z yttriem stabilizovaného zirkoničitého oxidu, které mají tvrdost dosahující tvrdosti diamantů nebo značně měkčí mlecí prostředí založená na polystyrenu a jiných podobných polymerech.
Kontaminace produktu mlecími prostředími a komor mlýnu je problém, s kterým se mletí za vlhka běžně setkává. Ve velkých dávkách (>10 kg) k dosažení velikosti částeček menší než 1 mikrometr, úrovně kontaminace mlecími prostředími (zirkonium a yttrium, plus prvky, které tvoří nerezová ocel, např. železo, vanad atd.) mohou vzrůst za 250 ppm. Takové úrovně kontaminace jsou jasně nepřijatelné při výrobě léčiv. Jeden způsob, jak se vyhnout tomuto problému, je použití, mlecích kuliček založených na polystyrenu. Nicméně to má nevýhodu, že časy zpracování pro velké dávky (např. >20 kg) mohou trvat několik dní. Alternativním přístupem je povlakování mlecích povrchů kuličkového mlýna pro mletí za vlhka polyurethanem (Netzsch Feinmahltechnik GmbH). Nicméně v praxi bylo shledáno, že komponenty mletí povlečené polyurethanem mají velmi krátkou životnost, neboť jsou snadno poškoditelné mlecím prostředím používaným při způsobu mletí za vlhka.
• · · · ·♦ ···· • ♦ · · • · ·' · ♦ · 9 • 9 9 9 9 • · 9 9 · • · φ 9
US patent č. 5 145 684 a evropském patentu EP-A-0 499 299 objasňuje postup mletí za vlhka k výrobě částic krystalické lékové látky mající na povrchu povrchový módifikátorový adsorbent v množství dostatečném k udržení účinné průměrné velikosti částic (D95 - D99) menší než asi 400 nm. Tato částicová kompozice jako stabilní suspenze prý poskytuje zlepšenou biologickou dostupnost pro špatně ve vodě rozpustítelné sloučeniny. Nicméně způsob sám je velmi dlouhý, často přesahující 24 hodin a jsou zjištěny vysoké úrovně kontaminace z mlecího prostředí a mlecích komponentů. Tak v evropském patentu EP-A-0 499 299 úrovně kontaminace silikonu ze skleněných mlecích kuliček jsou měřeny při 10 ppm, 36 ppm a 71 ppm ve vodné suspenzi mletého danazolu za vlhka (příklady 3, 4 a 5). To se rovná úrovním 38 ppm, 102 ppm a 182 ppm v ekvivalentu suchého prostředku.
WO 99/30 687 (SmithKline Beecham) objasňuje mezi jiným kompozice obsahující bezopyranové sloučeniny (takové jako trans-6-acetyl-4S-(4-fluorbezoylamino)-3,4-dihydro-2,2dimethyl-2H-l-benzopyran-3R-ol a cis-6-acetyl-4S-(3-chlor-4fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran3S-ol) ve formě částic mající rozdělení velikosti částic takové, že střední hodnota objemu středního průměru je v rozmezí od 350 do 700 nm. Jedna metoda popsaná v WO 99/30687 vhodná pro přípravu těchto kompozicí zahrnuje mletí za vlhka vodné disperze v kuličkovém mlýnu, ve kterém komory mlýnu jsou vyloženy nebo konstruovány z polymerního materiálu odolného obrušování, jako je nylon. O takové metodě se uvádí, že má výhodu ve snížení kontaminace materiály z mlýnu. Příklady z WO 99/30687 popisují mleté prostředky mající úrovně kontaminace z yttriem stabilizovaného • · · · ·· ··· ··· · < · · 4 · · ···
- J · Λ·· · · « « « • · ··«· ··*· »··· · · · · · · 9 9 zirkoniového prášku mlecích kuliček <200 ppm v případě zirkonia a <20 ppm v případě yttria.
Je proto předmětem tohoto vynálezu poskytnout zdokonalený způsob mletí za vlhka, vhodný pro přípravu jemně rozmělněných farmaceutických kompozicí, ve kterých kontaminace produktu je snížena bez učinění ústupku v rychlosti procesu.
Podstata vynálezu
Překvapivě bylo zjištěno, že procedura mletí za vlhka používající mlýn, ve které alespoň některé povrchy pro mletí jsou vyrobeny z nylonu (polyamidu) obsahujícího jeden nebo více vnitřních lubrikantů nemá za výsledek jenom umletý produkt s výrazně sníženými úrovněmi kontaminace z mlecích prostředí ve mlýnu, ale také stejně dobře eliminuje kontaminaci ze všech složkových materiálů mlecí komory, bez snížení účinnosti procesu.
Proto z prvního hlediska tento vynález poskytuje způsob přípravy jemně rozmělněného prostředku z lékové látky zahrnující mletí suspenze lékové látky za vlhka v mlýnu majícím alespoň jednu komoru a pohyblivé prostředky, přičemž zmíněná(-é) komora(-ry) a/nebo zmíněné pohyblivé prostředky zahrnující lubrikovaný nylon.
Způsob podle tohoto vynálezu používá krok mletí za vlhka uskutečňovaný v mlýnu jako je disperzní mlýn, aby vyráběl jemně rozmělněnou suspenzi částic lékové látky. Tento vynález může být realizován v praxi za použití běžných technjk mletí
9 9 •9 9999 £ · · 9 9 9 9 9 9
- Ό β 4 <9 · 4 · 9499 · • « 44*4 449«
9999 99 99 9 9 99 za vlhka, jako jsou popsány v publikaci Lachman a kol. „The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, kapitola 2, „Mletí, str. 45 (1986). Suspenzí lékové látky pro použití při mletí za vlhka je obvykle kapalná suspenze hrubé lékové látky v kapalném prostředí. „Suspenzí se rozumí, že léková látka je v podstatě nerozpustná v tekutém prostředí. Vhodně může být použito vodné prostředí. Hrubá léková látka může být obchodně získatelná nebo připravena v oboru známými technikami. Při použití způsobu podle tohoto vynálezu může být průměrná velikost částic hrubého lékového prostředku do 1 mm v průměru. Takto se výhodně vyhne potřebě přípravného procesu lékové látky.
Vodné prostředí vhodně obsahuje jeden nebo více farmaceuticky přijatelných ve vodě rozpustných nosičů, které jsou vhodné pro sférickou stabilizaci a další zpracování lékové látky po mletí na farmaceutickou kompozici, např. sušení rozprašováním. Farmaceuticky přijatelné excipienty nejvhodnější pro sférickou stabilizaci a sušení rozprašováním jsou povrchově aktivní látky, jako jsou poloxamery, laurylsulfát sodný a polysorbáty atd.; stabilizátory, jako jsou celulózy, např. hydroxypropylmethylcelulóza; a nosiče, jako jsou uhlohydráty, např. mannitol.
Ve vodném prostředku, který se má mlít, se může léková látka vyskytovat od asi 1 % do asi 40 % (hmotnost/objem).
Množství primárně stabilizující látky jako je hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC), se může pohybovat od asi 0,1 % do asi 5 % (hmotnost/objem) kompozice, která má být mleta. Množství nosiče se může pohybovat od 1 % do 10 % (hmotnost/objem).
9 99 9 .7 .
9 9 9 9 9
9 9 9 · · • ·· · · 9 9 * • 9 9 « « · 9 • · · · · · ·
Mlýny vhodné pro použití podle tohoto vynálezu zahrnují disperzní mlýny, jako jsou kulové mlýny, třecí mlýny, vibrační mlýny a mlýny s prostředím, jako jsou pískové mlýny a kuličkové mlýny. Disperzní mlýny jako takové jsou v oboru známy. Disperzní mlýn vhodný pro použití podle tohoto vynálezu by mohl obsahovat alespoň jednu komorovou jednotku mlýnu, určenou vnitřní komorou a mající uvnitř vnitřní komorové prostředky pro míchání látky, která má být mleta a mlecí prostředí. Disperzní mlýn může obsahovat jednu komorovou jednotku mlýnu nebo alternativně více komorových jednotek mlýnu. V posledně jmenovaném případě komory mlýnu by mohly být uspořádány následně tak, že během mletí kapalná suspenze lékové látky prochází spoji v tekutém stavu skrz jednu, některé nebo všechny komory následným způsobem.
V každém případě léková látka může být zpracovávána v disperzním mlýnu při jednoduchém průchodu nebo recirkulací lékové látky přes mlýn tolikrát, kolikrát je požadováno, tj . vícenásobně opakovaný způsob. Způsob s jediným průchodem je preferován. Odkazy níže uvedené na „komoru a „komory zahrnují odkazy na jednu komoru nebo více než jednu komoru vybranou z celkového počtu komor v mlýnu.
V případě mlýnů s prostředím může být míchání dosaženo lopatkami, sponkami, disky atd., pohyblivě namontovány do komory mlýnu, například na rotační hřídel poháněný externím motorem. Mlecí prostředky vhodné pro použití v mlýnu s prostředím ve způsobu podle tohoto vynálezu mohou být prostředí jako je písek nebo kuličky, ale pro přípravu jemně mleté lékové látky jsou doporučovány kuličky.
„Nylon znamená polyamid a zahrnuje nylon 6, nylon 6,6, nylon 4,6 nylon 11 a nylon 12. Je preferován nylon s vysokou molekulární hmotností. Vhodné nylony s vysokou molekulární ♦ · · · · · .8 • «· · • » · * · · • · t · ♦ · · • 9 4 · · 9 9
9 9 9 « • 9 9 9 9
99 99 hmotností pro použití podle tohoto vynálezu zahrnují nylony mající hmotnostní průměrnou molekulární hmotnost vyšší než asi 30 000 Da. Výhodněji nylon s vysokou molekulární hmotností má hmotnostní průměrnou molekulární hmotnost větší než asi 100 000 Da.
„Lubrikovaným nylonem se rozumí nylon obsahující lubrikant, jako je plastikující lubrikant, jenž je distribuován v nylonu. Vhodné lubrikanty zahrnují uhlovodíkové lubrikanty s nízkou molekulární hmotností, jako jsou ftaláty, například dihexyl-ftalát, diisooktyl-ftalát, diisononyl-ftalát a diisononyl-adipát; a plastikátory s vyšší molekulární hmotností, jako je ropný vosk. Lubrikanty mohou být v tekuté nebo pevné formě, např. oleje nebo vosky, nebo jejich kombinace.
K dosažení výhod podle tohoto vynálezu se uvažovalo, že alespoň povrchy komory a/nebo povrchy míchacích prostředků, které mohou přijít do styku s lékovou látkou a mlecím prostředím během procesu mletí jsou vyrobeny z lubrikovaného nylonu. Tak komora a/nebo míchací prostředky mohou být odlévány vcelku z lubrikovaného nylonu nebo mohou být z běžných materiálů se zapracovaným nebo potaženým lubrikovaným nylonem s úplnou nebo částečnou vrstvou lubrikovaného nylonu.
V preferovaném ztělesnění z toho hlediska vynálezu komora(-y) a míchací prostředky disperzního mlýnu obsahují lubrikovaný nylon. Tak alespoň povrchy komor a povrchy míchacích prostředků, které mohou přijít do styku s lékovou látkou a mlecím prostředím během procesu mletí jsou vyrobeny z lubrikovaného nylonu.
• · · ·
9 99 9 9
99 9
Změkčený nylon může výhodně zahrnovat jeden nebo více tekutých nebo pevných lubrikantů nebo kombinaci tekutých a pevných lubrikantů. Zvláště dobrých výsledků je dosaženo, když nylon zahrnuje kombinaci tekutých a pevných lubrikantů. Výhodně, nylon může obsahovat 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 různých lubrikantů.
Přednostně lubrikovaný nylon (jako je lubrikovaný nylon s vysokou molekulární hmotností) bude mít alespoň jednu z následujících vlastností a nejraději všechny z nich:
• tvrdost D podle Shorea při 23 °C 70 až 90, výhodněji 80 až 85, • pevnost v tlaku při 23 °C 650 až 810 kg/cm2, neboli 80 až 120 N/mm2, výhodněji 85 až 100 N/mm2, • pevnost v ohybu při 23 °C 700 až 1270 kg/ cm2, • koeficient tření (vzorek na oceli) ť0,5, výhodněji <0,3, ještě výhodněji ^0,2, nejvýhodněji <0,1(koeficient tření bude obvykle v rozmezí od 0,08 do 0,4), • pevnost v tahu při 23 °C 710 až 920 kg/cm2; neboli >35 N/mm2, výhodněji 40 až 100 N/mm2, nejvýhodněji 60 až 90 N/mm2, • tah rázem 650 až 1100 joul/cm2, • ztráta opotřebením <1 mg/km při testovacích podmínkách 55 m(min)-1. MPa, výhodně <0,7 mg/km, výhodněji <0,4 mg/km a nejvýhodněji <0,1 mg/km.
Zvláštní průmyslové produkty, které mají tyto vlastnosti, zahrnují nylony s vysokou molekulární hmotností Nylube™, Oilon™ a Natural 6™, všechny dosažitelné u firmy Nylacast Ltd., viz výše. Zvláště preferovaný lubrikovaný nylon je Nylube™ dosažitelný u firmy Nylacast, který obsahuje pevný lubrikant a má následující vlastnosti:
···· °C 80 až 84 (ASTM D638),
650 až 800 kg/cm2 (BS303),
700 až 1200 kg/cm2 (BS303), • tvrdost D podle Shorea při • pevnost v tlaku při 23 °C • pevnost v ohybu při 23 °C • koeficient tření 0,08 až 0,10 (nylon na oceli), • pevnost v tahu při 23 °C 710 až 890 kg/cm2(ASTM D638) , • tah rázem 650 až 1050 joul/cm2 (ASTM D67 6), • ztráta opotřebením <1 mg/km při testovacích podmínkách 55 m(min)'1. MPa.
Zvláště preferovaný typ Nylube™ je Nylube CF016™, který má při testovacích podmínkách 55 m(min)-1. MPa typicky ztrátu opotřebením 0,02 mg/km.
Jiný zvláště preferovaný lubrikovaný nylon je Oilon™ dosažitelný u firmy Nylacast, který obsahuje kapalný lubrikant a má následující vlastnosti:
• tvrdost D podle Shorea při 23 °C 80 až 85 (ASTM D638), • pevnost v tlaku při 23 °C 670 až 810 k/cm2 (BS303), • pevnost ohybu při 23 °C 77 0 až 127 0 kg/ cm2(BS303), • koeficient tření 0,13 až 0,14 (nylon na oceli), • pevnost v tahu při 23 °C 720 až 900 kg/cm2(ASTM D638), • tah rázem 660 až 1100 joul/cm2 (ASTM D676), • ztráta opotřebením <0,1 mg/km při testovacích podmínkách 55 m(min)'‘1. MPa.
Jiný preferovaný lubrikovaný nylon je Nyloil-FG dosažitelný od firmy Cast Nylons, USA.
• · · · . 11 .
• 0
Použití Nylube CF016™ firmy Nylacast je zvláště preferováno ve způsobu podle tohoto vynálezu vzhledem k téměř nepatrnému opotřebení při vysoké zátěži.
Výhodně disperzní mlýn použitý při způsobu podle tohoto vynálezu je kuličkový mlýn. Vhodný kuličkový mlýn je mlýn AP0010 od firmy Nylacast Ltd., Leicester, Spojené království. Kuličkové mlýny vyráběné dalšími firmami, jako jsou Děna Systems BK Ltd., Barnsley, Spojené království, nebo Drais, GmbH, Mannheim, Německo by mohly být také použity pro mletí lékových látek za vlhka.
V tomto ztělesnění míchací prostřed! vhodně obsahují lopatky, sponky nebo disky nebo jakoukoliv jejich kombinaci. Výhodné jsou míchací prostředí s jednou nebo více rotačními lopatkami. Kuličky mohou být vyrobeny z polystyrenu, skla, oxidu zirkoničitého stabilizovaného hořčíkem, oxidu zirkoničitého stabilizovaného yttriem, oxidu zirkoničitého stabilizovaného cerem, křemičitanu zirkoničitého, zirconiaalumina, nerezové oceli, titanu nebo hliníku. Zvláště vhodné jsou pro použití v tomto vynálezu kuličky vyrobené z oxidu zirkoničitého stabilizovaného yttriem. Kuličky vhodné pro použití v tomto ztělesnění vynálezu, jak byly shora vyjmenovány, jsou vhodné v různých velikostech. Obecně mohou být použity kulovité kuličky mající střední průměr do asi 5 mm, ale dobrých výsledků je dosaženo, jestliže mají kuličky střední průměr menší než 2 mm, výhodně asi 0,1 až asi 1,25 mm.
Z tohoto hlediska vynálezu je výhodné použit mlýn obsahující více mlecích komor. Tyto komory by mohly být ve spojení v tekutém stavu jedna s druhou, tak jak bylo shora popsáno. Například, kuličkový mlýn může obsahovat 2 až 10
12.
9999
99 99
9999
9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 mlecích komor, přesný počet mlecích komor je zvolen tak, aby byl optimalizován čas zpracování a v závislosti na velikosti částic léčiva jak hrubé suspenze lékové látky, tak požadovaného výsledného mletého prostředku. K optimalizaci mlecího procesu jsou vybrány různé náplně kuliček a/nebo rychlosti motoru.
Ve ztělesněních podle vynálezu, ve kterých je disperzním mlýnem kuličkový mlýn s více mlecími komorami, je dosaženo dalších výhod, jestliže průměrný průměr mlecích kuliček je v první mlecí komoře menší než průměrný průměr mlecích kuliček v druhé mlecí komoře, přičemž druhá mlecí komora je v protisměru k první mlecí komoře. Například průměrný průměr mlecích kuliček v první mlecí komoře může být větší než průměrný průměr mlecích kuliček v následné mlecí komoře. Ve zvlášť preferovaném ztělesnění je průměrný průměr mlecích kuliček redukován v následných mlecích komorách> tj.. každá mlecí komora obsahuje kuličky průměrně stejné velikosti nebo menší kuličky, než předchozí mlecí komora. To umožňuje lékové látce dosáhnout menší velikosti částic bez zvýšení úrovně kontaminace z mlecího prostředí nebo komory.
Ve ztělesněních vynálezu, ve kterých je disperzním mlýnem kuličkový mlýn s větším počtem mlecích komor, může léková látka cirkulovat skrz všechny komory. Alternativně isolací jedné nebo více mlecích komor počet mlecích komor, skrz které léková látka cirkuluje, může být redukován na jednu nebo několik z celkového počtu komor v kuličkovém mlýnu. Bez ohledu na počet mlecích komor, skrz které léková látka cirkuluje, může léková látka procházet skrz kuličkový mlýn jen jednou před dalším zpracováním nebo vícekrát. Jinými slovy léková látka může být mleta za vlhka při jednom průchodu nebo při procesu s více průchody. V procesu s více . 13 .
φφφφ φφ φφφφ
ΦΦΦ φφφ φ φ φφφ φφφ φ φφφ φφφφ φ φ φφφφ φφφφ φ φφ φφ φφ φφ průchody se počet a/nebo pořadí mlecích komor, skrz které léková látka cirkuluje, může různit od cyklu k cyklu. Výhodně léková látka cirkuluje skrz všechny komory následně jen jednou. Tento proces s jedním průchodem nabízí výhody sníženého času zpracování a minimalizovaného styku lékové látky s mlecími kuličkami a povrchy komory, čímž se snižuje kontaminace.
Způsob podle tohoto vynálezu může obsahovat další krok sušení lékové látky. „Sušením se rozumí odstranění jakékoliv vody nebo jiného kapalného prostředku použitého během procesu k udržení lékové látky v kapalné suspenzí nebo roztoku.
Tento krok sušení může být jakýkoliv způsob sušení známý v oboru, včetně sušení vymrazováním, granulace rozprašováním nebo sušení rozprašováním. Z uvedených metod je sušení rozprašováním zvlášť výhodné. Všechny tyto techniky jsou dobře známy v oboru. Sušení rozprašováním/ granulace v loži ve vznosu mletých kompozicí je prováděno vhodněji za použití rozprašovacího sušiče, jako je Mobile Minor Spray Dryer (firmy Niro, Dánsko) nebo sušič s ložem ve vznosu, jako vyrábí firma Glatt, Německo.
Podle druhého hlediska tento vynález poskytuje jemně rozmělněný prostředek lékové látky získatelný způsobem podle prvního hlediska tohoto vynálezu. Z tohoto hlediska vynálezu účinná průměrná velikost částic (D95 - D99) prostředku je obvykle menší než asi 3 000 nm, například v rozmezí od 400 nm do asi 2 500 nm. Často je účinná průměrná velikost částic prostředku v rozmezí od 450 do 1 200 nm. Rozdělení velikostí částic v suspenzních prostředcích může být určeno řadou analytických technik, jako je laserová difrakce nebo fotonová korelakční spektroskopie. Například Malvernova laserová difrakční jednotka, Master Sizer S Model S4700 od firmy
9999 • •99 •9 99··
Malvern Instruments Ltd., Malvern, Anglie, může být použita k určení jemně rozmělněných suspenzí, nebo fotonový korelační spektroskopický přístroj jako je Malvern Zetasizer 5000 také od firmy Malvern Instruments Ltd., Malvern, Anglie, může být použit k určení jemně rozmělněných suspenzí. Navíc může být použita jakákoliv další technika pro velikost částic s dostatečnou citlivostí a rozlišovací schopností pro částice ve velikosti v nanometrech.
Z tohoto hlediska vynálezu úroveň kontaminace z mlecího prostředí v pevném (sušeném)lékovém prostředku, například rozprašovaný sušený prášek, je obvykle <20 ppm, běžněji <10 ppm, a nej typičtěji <5 ppm. Pro lékový prostředek mletý za vlhka představuje v koncentracích mezi 1 a 30 % hmotnostními ve vodné suspenzi s 0,1 až 10 % hmotnostními stabilizátoru ve vodné suspenzi, tyto úrovně kontaminace obvykle odpovídají úrovni mezi 8 a 0,2 ppm, typičtěji mezi 4 a 0,1 ppm a nejběžněji mezi 2 a 0,05 ppm.
Neočekávanou výhodou tohoto vynálezu je, že lékové prostředky připravené za použití způsobu mletí podle tohoto vynálezu neobsahují zjistitelné úrovně kontaminace z komponentů z mlýnu (při úrovni kvantifikace 0,1 ppm). Byla zkoumána celková úroveň kontaminace z procesu mletí a překvapivě podíly polymerických komponentů z mlýnu jsou podstatně menší než 0,1 ppm, tudíž celkový průběh znečištění je obvykle <20 ppm, výhodně <10 ppm, výhodněji <5 ppm.
Z tohoto hlediska vynálezu může lékovou látkou být například nabumeton neboli trans-6-acetyl-4S-(fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-3R-ol.
.15 .
·« ·♦»· ·· ·*·· » · I » · · <
·· ··
Podle třetího hlediska tento vynález poskytuje farmaceutickou kompozici obsahující jemně rozmělněný prostředek z lékové látky připravený podle způsobu podle tohoto vynálezu. Kompozice jsou připraveny mícháváním a tak jsou vhodně přizpůsobené pro orální nebo parenterální podávání. Kompozice mohou být ve formě tablet, kapslí, rekonstituovatelných prášků nebo čípků. Kompozice podávatelné orálně jsou preferovány.
Tablety a kapsle pro orální dávkování jsou obvykle uváděny v oddělených dávkách a obsahují běžné excipienty jako jsou pojivové látky, plniva a ředidla (tabletovací nebo lisovací pomocné látky), lubrikanty, desintegrační činidla, barviva, příchutě a vlhčící látky. Tablety mohou být povlečeny podle technik známých v oboru.
Pevné orální kompozice mohou být připraveny běžnými metodami smíchávání, plnění, tabletování nebo podobně.
K distribuci aktivní látky uvnitř těchto kompozicí mohou být použity opakované míchací procesy používající velké množství plniv. Takové operace jsou samozřejmě v oboru velmi známé.
Orální prostředky také zahrnují běžné prostředky s řízeným uvolňováním, jako jsou tablety nebo pelety, kuličky nebo granule, mající trvalé uvolňování nebo enterický povlak nebo jsou jinak modifikované k řízení uvolňování aktivní sloučeniny, například zahrnutím polymerů tvořících gel nebo vosků tvořících matrici.
Výhodně zvlhčující látka je zahrnuta do kompozice, aby umožnila rovnoměrnou distribuci sloučenin podle vynálezu.
·»·· • · • ·
• · • · · · ·· ·· « ·
Kompozice podle tohoto vynálezu jsou výhodně přizpůsobeny pro orální podávání. Kompozice jsou výhodně přítomny jako jednotková dávka. Taková kompozice je požívána výhodně 1nebo až 2-krát denně. Preferované jednotkové dávkovači formy zahrnují tablety nebo kapsle. Kompozice podle tohoto vynálezu mohou být připravovány běžnými způsoby spojování jako je míchání, plnění a lisování. Vhodné farmaceuticky přijatelné nosiče pro použití při tomto vynálezu zahrnují ředidla, plniva, pojivá a desintegrační činidla.
Přehled obrázků na výkresech
Pro lepší pochopení tohoto vynálezu a k ilustraci, jak totéž může být přivedeno k účinku, nyní bude uveden formou příkladů odkaz k doprovodným obrázkům, ve kterých: .
Obrázek 1 je disperzní mlýn, který může být použit v souladu s preferovaným ztělesněním podle tohoto vynálezu.
Obrázek 2 je alternativní uspořádání mlýnu.
S odkazem na obrázek 1, mlýn podle tohoto vynálezu zahrnuje dvě komory 1, 2 mlýnu každá mající lopatku 3 poháněnou motorem _5. Komory _1, 2_ a lopatky 3, _4 jsou tvarovány z Nylube CF016. První komora je v tekutém spojení se zásobníkem Ί_ a druhou komorou 2 prostřednictvím trubek % 11. Každá trubka 9, 11 je opatřena liniovým mixérem 13,
15. Trubka spojující zásobník a první komoru 9 je také opatřena vhodným čerpadlem, jako je vzduchové čerpadlo 16, které je dost silné, aby čerpalo kapalné prostředí přes celý mlýn. Zásobník obsahuje mixovací zařízení 17, které udržuje v použití kapalnou suspenzi surové lékové látky 18. Každá .17.
• ···· ·· ···· ·· ···· • · * · · · · · · «Ο · · * 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9· ·· ·* *· komora mlýnu 1, 2 obsahuje množství yttriem stabilizovaných kuliček oxidu zirkoničitého (nejsou znázorněny), které jsou zadrženy síty 19, 21. Výstupní trubka 23 spojuje druhou komoru mlýnu 2 s recirkulační trubkou 24 připojenou k zásobníku 7_. Recirkulační trubka 24 obsahuje výpusť 25.
Sběrný zásobník 27 je vybavený pro sbírání lékové suspenze 29 rozemleté na velikost v nanometrech.
Při použití je do zásobníku 7_ nadávkována surová léková látka v kapalném prostředí 18 a udržuje se v suspenzi mísicím zařízením 17 . Suspenze surové lékové látky je čerpána vzduchovým čerpadlem 16 trubkou 9 skrz první liniový mixér 13, který odstraňuje aglomeráty ze suspenze. Super jemná disperze pak vstupuje do první komory 1_ mlýnu. V první komoře mlýnu kombinovaný pohyb lopatky 3, jak je poháněna motorem 5 a kuličky (nejsou znázorněny) melou suspenzi surového léku po předem určenou dobu, která je řízena provozem čerpadla 16. Částečně umletá suspenze je pak čerpána skrz další liniový mixér 15 a druhou komoru 2_ mlýnu před výstupem do druhé komory mlýnu skrz výstupní trubku 23. Tato suspenze lékové látky 29 umletá do velikosti v nanometrech může pak být buď recirkulována do prvního zásobníku Ί_ recirkulační trubkou 24 nebo, pokud je otevřena výpusť 25, odteče do sběrného zásobníku 27.
V alternativním uspořádání mlýnu stejný počet komor 31 mlýnu a vzduchových čerpadel 16 je uspořádán v sérii (viz obrázek 2).
Následující příklady ilustrují tento vynález. Není záměrem, aby tyto příklady limitovaly rámec tohoto vynálezu, jak je definován shora a jak je nárokován dále.
.18.
« «··· ·♦ *··· ·· ···· *· · · · · · · · • · · · * · · · • » »·· t β · · * « · · · · · ··»· «·· · ♦ * ·· «· ·♦
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Dávka 200 kg vodné suspenze obsahující 20 % hmotnostních 6-acetyl-3, 4-dihydro-2,2-dimethyl-trans( + )-4-(4fluorbezoylamino)-2H-benzo[b]pyran-3-ol (pro přípravu viz příklad 20ZWO 92/22293), 1,5 % hmotnostního hydroxypropyl methylcelulózy, 0,2 % hmotnostního laurylsulfátu sodného a 5,0 % hmotnostních mannitolu se vede kuličkovým mlýnem Děna DS-1P5. Pět 8-litrových komor mlýnu vyrobených firmou Nylacast Nylube se použije v jednopásovém uspořádání, v němž každá komora obsahuje 85 % objemových kuliček yttriem stabilizovaného oxidu zirkoničitého (oč firmy Tosoh,
Japonsko). Použijí se následující velikosti kuliček: komory jedna až pět obsahují 1,0 mm, 0,8 mm, 0,65 mm a 2 komory jsou s 0,4 mm. Dávka se zpracovává při 2,9 litrech za minutu s produktem s dobou setrvání uvnitř mlýnu 5 minut a dobou zpracování dávky 70 minut. Tlaky v komoře během zpracování se měnily mezi 200 až 300 kPa [28 až 42 psi]. Výtěžek překročil 85 %. Jemně umletá suspenze byla následně sušena rozprašováním.
Úrovně kontaminace mlecím prostředkem v rozprašováním sušeném prášku byly <3 ppm zirkonia (Zr) a <1 ppm yttria (Y).
Velikost částic nezpracovaného léčiva byla přibližně 1 mm a produkt měl střední hodnotu velikosti částic 0,5 mikrometrů, jak bylo měřeno indexem lomu korigovaným laserovou difrakci.
• · · · • · • · · · » » · · · c
Ί · · • · « . 19 .
• · · ·
Přiklad 2
Dávka 200 kg vodné suspenze obsahující 30 % hmotnostních 4-(6'-methoxy-2'-naftyl)butan-2-onu (nabumeton, pro přípravu viz US patent č. 4 420 639), hmotnost/hmotnost laurylsulfátu sodného, 3% hmotnostní hydroxypropylmethylcelulózy a 4 % hmotnostní mannitolu se vede kuličkovým mlýnem Děna DS-1P5. Pět 8-litrových mlýnských komor mlýnu vyrobených firmou Nylacast Nylube se použije v jednopásovém uspořádání s každou komorou obsahující 70 % objemových kuliček yttriem stabilizovaného oxidu zirkoničitého (od firmy Tosoh,
Japonsko). Použijí se následující velikosti kuliček: komory jedna až pět obsahují 1,0 mm, 0,8 mm, 0,65 mm a 2 komory jsou s 0,4 mm. Dávka se zpracovává při 1,5 litru za minutu s produktem s dobou setrvání uvnitř mlýnu 10 minut a dobou zpracování dávky 2 1/4 hodiny. Tlaky v komoře se během zpracovávání měnily mezi 200 a 300 kPa [28 až 42 psi].
Výtěžek překročil 85 %. Jemně umletá suspenze byla následně sušena rozprašováním.
Úrovně kontaminace mlecím prostředkem v prášku sušeném rozprašováním jsou <3 ppm zirkonia (Zr) a <1 ppm yttria (Y).
Velikost nezpracovaných částic léčiva byla přibližně 1 mm a produkt měl střední hodnotu velikosti částic 0,9 mikrometrů, jak bylo měřeno laserovou difrakcí.
Šetření na potencionální kontaminaci produktu komponentami z mlýnu založenými na polymerech od společnosti Rubber and Plastic Research Association (Shawbury, Spojené království) bylo provedeno přísnými extračními postupy a analýzami plynovou chromotogrgfií, vysoko tlakovou kapalinovou chromotografií a hmotnostní .20.
···· ·· ···· ·« ···· • · · * · ··· φ * * · · · ·«·· · • · · · · · « · · · ···· ·· 9 9 99 99 spektrometrií. Části komponent zahrnovaly komory mlýnu a lopatky z nylonu; PTFE, Viton a EPDM 0-kruhy a PEEK plněný PTFE mezerovým separátorem. Ačkoliv mohlo být identifikováno několik extraktovatelných druhů, analýzy prášku sušeného rozprašováním ukázaly, že žádný produkt neobsahoval jakýkoliv druh komponentu mlýnu. Kvantifikační limit pro každý extraktovatelný druh byl 40 ppb a limit detekce byl 20 ppb. Celkové množství extraktovaných druhů v produktu sušeném rozprašováním bylo menší než 0,1 ppm.

Claims (17)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob přípravy jemně rozmělněného prostředku z lékové látky, vyznačující se tím, že zahrnuje mletí suspenze lékové látky za vlhka v mlýnu majícím alespoň jednu komoru a míchací prostředky, přičemž uvedená(-é) komora(-y) a/nebo prostředky obsahují lubrikovaný nylon.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že komora a míchací prostředky obsahují lubrikovaný nylon.
  3. 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že lubrikovaný nylon obsahuje jeden nebo více pevných lubrikantů.
  4. 4. Způsob podle kteréholiv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že lubrikovaný nylon obsahuje jeden nebo více kapalných lubrikantů.
  5. 5. Způsob podle vyznačující se než jeden lubrikant,
  6. 6. Způsob podle vyznačující se tření ^0,35.
    kteréhokoliv z předcházejících nároků, tím, že lubrikovaný nylon obsahuje více kteréhokoliv z předcházejících nároků, tím, že lubrikovaný nylon mé koeficient
  7. 7. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících vyznačující se tím, že lubrikovaným nylonem Oilon™ nebo Nyloil-FG™.
    nároků, je Nylube™
  8. 8. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že dále zahrnuje krok sušení lékové látky.
    • ·
  9. 9 · .22.
    látky získatelný nároku 9, v y 9. Jemně rozmělněný prostředek z lékové způsobem podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8.
  10. 10. Jemně rozmělněný prostředek podle značující se tím, že úroveň kontaminace mlecím prostředím je =20 ppm.
  11. 11. Jemně rozmělněný prostředek podle nároku 9, v y značující se tím, že úroveň kontaminace mlecím prostředím je =10 ppm.
  12. 12. Jemně rozmělněný prostředek podle nároku 9, v y značující se tím, že úroveň kontaminace mlecím prostředkem je =5 ppm.
  13. 13. Jemně rozmělněný prostředek podle nároku 9, v y značující se tím, že celková úroveň kontaminace ze zpracování je =20 ppm.
  14. 14. Jemně rozmělněný prostředek podle nároku 9, v y značující se tím, že celková úroveň kontaminace ze zpracování je =10 ppm.
  15. 15. Jemně rozmělněný prostředek podle nároku 9, v y značující se tím, že celková úroveň kontaminace ze zpracování je =5 ppm.
  16. 16. Farmaceutická kompozice, vy značující se tím, že obsahuje jemně rozmělněný prostředek lékové látky tak, jak je nárokován v kterémkoliv z nároků 9 až 15.
  17. 17. Jemně rozmělněný prostředek podle kteréhokoliv z nároků 9 až 15 nebo kompozice, jak je nárokována v nároku 16, vyznačující se tím, že lékovou látkou je nabumeton .23 .
    ··· ·· ···· ·· ···· • · · · · · · • · · * · · ♦ • · · · · · · · · • · · · · · · · · • ·· ·· ·» ·· neboli trans-6-acetyl~4S-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-3R-ol.
CZ20024263A 2000-06-28 2001-06-22 Jemne rozmelnený prostredek a zpusob jeho prípravy CZ303572B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0015856A GB0015856D0 (en) 2000-06-28 2000-06-28 Wet milling process
GB0112496A GB0112496D0 (en) 2001-05-22 2001-05-22 Wet milling process

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20024263A3 true CZ20024263A3 (cs) 2003-06-18
CZ303572B6 CZ303572B6 (cs) 2012-12-12

Family

ID=26244560

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20024263A CZ303572B6 (cs) 2000-06-28 2001-06-22 Jemne rozmelnený prostredek a zpusob jeho prípravy

Country Status (24)

Country Link
US (2) US20040089753A1 (cs)
EP (1) EP1294358B1 (cs)
JP (1) JP4188078B2 (cs)
KR (1) KR100786927B1 (cs)
CN (1) CN1321628C (cs)
AR (1) AR029284A1 (cs)
AT (1) ATE273695T1 (cs)
AU (2) AU2002215608B2 (cs)
BR (1) BR0111747A (cs)
CA (1) CA2413330A1 (cs)
CZ (1) CZ303572B6 (cs)
DE (1) DE60105023T2 (cs)
ES (1) ES2225624T3 (cs)
HU (1) HU230396B1 (cs)
IL (2) IL153231A0 (cs)
MX (1) MXPA03000051A (cs)
MY (1) MY128806A (cs)
NO (1) NO333747B1 (cs)
NZ (1) NZ522783A (cs)
PL (1) PL202623B1 (cs)
PT (1) PT1294358E (cs)
SI (1) SI1294358T1 (cs)
TW (1) TWI290836B (cs)
WO (1) WO2002000196A2 (cs)

Families Citing this family (356)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002032863A1 (en) * 2000-10-20 2002-04-25 Biovitrum Ab 2-, 3-, 4-, or 5-substituted-n1-(benzensulfonyl)indoles and their use in therapy
GB0112497D0 (en) * 2001-05-22 2001-07-11 Smithkline Beecham Plc Formulation
GB0206200D0 (en) * 2002-03-15 2002-05-01 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
GB0209022D0 (en) 2002-04-19 2002-05-29 Imp College Innovations Ltd Compounds
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
US7140567B1 (en) * 2003-03-11 2006-11-28 Primet Precision Materials, Inc. Multi-carbide material manufacture and use as grinding media
EP1651401B1 (en) 2003-06-17 2009-07-22 PhibroWood LLC Particulate wood preservative and method for producing same
GB0320522D0 (en) * 2003-09-02 2003-10-01 Glaxo Group Ltd Formulation
JP5460947B2 (ja) 2003-09-03 2014-04-02 グラクソ グループ リミテッド 新規調製方法、塩、組成物及び使用
US20050252408A1 (en) * 2004-05-17 2005-11-17 Richardson H W Particulate wood preservative and method for producing same
US7578455B2 (en) * 2004-08-09 2009-08-25 General Motors Corporation Method of grinding particulate material
EP1799776B1 (en) 2004-10-14 2013-01-02 Osmose, Inc. Micronized wood preservative formulations in organic carriers
WO2006062238A1 (ja) * 2004-12-07 2006-06-15 Ajinomoto Co., Inc. アミノ酸の微粉末及びその懸濁液
US8703099B2 (en) 2005-02-24 2014-04-22 Dr Pharma Nova, Llc Registry method and control system for DEA schedule II-V medicines
WO2006120541A1 (en) 2005-05-10 2006-11-16 Glaxosmithkline Istrazivacki Centar Zagreb D.O.O. Ether linked macrolides useful for the treatment of microbial infections
AU2006244068B9 (en) 2005-05-10 2012-10-25 Incyte Holdings Corporation Modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of using the same
US20070149506A1 (en) 2005-09-22 2007-06-28 Arvanitis Argyrios G Azepine inhibitors of Janus kinases
KR101391900B1 (ko) 2005-12-13 2014-05-02 인사이트 코포레이션 야누스 키나아제 억제제로서의 헤테로아릴 치환된 피롤로［2,3-ｂ］피리딘 및 피롤로［2,3-ｂ］피리미딘
CA2634198C (en) 2005-12-20 2014-06-03 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
GB0600928D0 (en) 2006-01-17 2006-02-22 Novacta Biosystems Ltd Improvements relating to lantibiotics
DE102006028590A1 (de) * 2006-06-22 2007-12-27 Forschungszentrum Karlsruhe Gmbh Vorrichtung und Verfahren zur Herstellung keramischer Granulate
CN101466714B (zh) 2006-06-23 2013-02-06 英赛特股份有限公司 作为hm74a激动剂的嘌呤酮衍生物
AU2007260852B2 (en) 2006-06-23 2013-01-10 Incyte Corporation Purinone derivatives as HM74a agonists
US7828543B2 (en) * 2006-07-27 2010-11-09 Casa Herrera, Inc. Dough sheeter cutter roller
US7683060B2 (en) 2006-08-07 2010-03-23 Incyte Corporation Triazolotriazines as kinase inhibitors
JP2010501591A (ja) 2006-08-23 2010-01-21 インテレクト・ニューロサイエンシズ・インコーポレーテッド ３−（３−インドリル）プロピオン酸カルシウム塩およびそれから３−（３−インドリル）プロピオン酸の遊離酸を作る方法
JP5319532B2 (ja) 2006-09-19 2013-10-16 インサイト・コーポレイション インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼのモジュレーターとしてのｎ−ヒドロキシアミジノヘテロサイクル
CL2007002650A1 (es) 2006-09-19 2008-02-08 Incyte Corp Compuestos derivados de heterociclo n-hidroxiamino; composicion farmaceutica, util para tratar cancer, infecciones virales y desordenes neurodegenerativos entre otras.
EP2121692B1 (en) 2006-12-22 2013-04-10 Incyte Corporation Substituted heterocycles as janus kinase inhibitors
US7883039B2 (en) * 2007-02-27 2011-02-08 Collette Nv Continuous granulating and drying apparatus including measurement units
JP2008235481A (ja) * 2007-03-19 2008-10-02 Nippon Chem Ind Co Ltd 半導体ウエハ研磨用組成物、その製造方法、及び研磨加工方法
WO2008157208A2 (en) 2007-06-13 2008-12-24 Incyte Corporation Salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
CL2008001839A1 (es) 2007-06-21 2009-01-16 Incyte Holdings Corp Compuestos derivados de 2,7-diazaespirociclos, inhibidores de 11-beta hidroxil esteroide deshidrogenasa tipo 1; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; utiles para tratar la obesidad, diabetes, intolerancia a la glucosa, diabetes tipo ii, entre otras enfermedades.
GB0714030D0 (en) 2007-07-18 2007-08-29 Novacta Biosystems Ltd The use of type-B lantibiotic-based compounds having antimicrobial activity
GB0714029D0 (en) 2007-07-18 2007-08-29 Novacta Biosystems Ltd Lantibiotic-based compounds having antimicrobial activity
CN101821256A (zh) 2007-08-02 2010-09-01 瑞蔻达蒂爱尔兰有限公司 作为mGlu5拮抗剂的新型杂环化合物
CN101910152B (zh) 2007-11-16 2014-08-06 因塞特公司 作为janus激酶抑制剂的4-吡唑基-n-芳基嘧啶-2-胺和4-吡唑基-n-杂芳基嘧啶-2-胺
MX2010010012A (es) 2008-03-11 2010-10-20 Incyte Corp Derivados de azetidina y ciclobutano como inhibidores de jak.
US8871753B2 (en) 2008-04-24 2014-10-28 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
CN103936743B (zh) 2008-05-21 2018-04-24 因西特控股公司 2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲酰胺的盐及与其相关的制备方法
SG192485A1 (en) 2008-07-08 2013-08-30 Incyte Corp 1,2,5-oxadiazoles as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase
WO2010077839A1 (en) 2008-12-15 2010-07-08 Wyeth Llc (Formerly Known As Wyeth) Substituted oxindol cb2 agonists for pain treatment
WO2010090680A1 (en) 2008-12-15 2010-08-12 Wyeth Llc Substituted oxindole cb2 agonists
TW201024277A (en) 2008-12-22 2010-07-01 Incyte Corp Substituted heterocyclic compounds
RS53586B1 (sr) 2009-01-14 2015-02-27 Novacta Biosystems Limited Derivati deoksiaktagardina
GB0900599D0 (en) 2009-01-14 2009-02-18 Novacta Biosystems Ltd Treatment
WO2010085597A1 (en) 2009-01-23 2010-07-29 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
MX2011007754A (es) * 2009-01-30 2011-08-12 Meiji Seika Pharma Co Ltd Composicion farmaceutica finamente pulverizada.
KR20110122139A (ko) 2009-02-04 2011-11-09 노박타 바이오시스템스 리미티드 액타가르딘 유도체
EP2393780A1 (en) 2009-02-04 2011-12-14 Recordati Ireland Limited Heterocyclic derivatives as m-glu5 antagonists
CA2752150A1 (en) 2009-02-11 2010-08-19 Reaction Biology Corp. Selective kinase inhibitors
US20100227921A1 (en) 2009-03-03 2010-09-09 Shire Llc Amino acid and peptide carbamate prodrugs of tapentadol and uses thereof
TW201035078A (en) 2009-03-20 2010-10-01 Incyte Corp Substituted heterocyclic compounds
WO2010112942A1 (en) 2009-04-02 2010-10-07 Shire Llc Novel dicarboxylic acid linked amino acid and peptide prodrugs of opioids and uses thereof
DK2432472T3 (da) 2009-05-22 2019-11-18 Incyte Holdings Corp 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl]octan- eller heptan-nitril som jak-inhibitorer
TW201100429A (en) 2009-05-22 2011-01-01 Incyte Corp N-(hetero)aryl-pyrrolidine derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and pyrrol-3-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
WO2010149760A2 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Shire Llc Mexiletine amino acid and peptide prodrugs and uses thereof
HRP20140754T2 (hr) 2009-06-29 2015-07-17 Incyte Corporation Pirimidinoni kao inhibitori pi3k
RU2012105460A (ru) 2009-07-17 2013-08-27 ШАЙЕ ЭлЭлСи Новые карбаматные и пептидные пролекарства опиоидов и их использование
CN102625700A (zh) 2009-07-23 2012-08-01 夏尔有限责任公司 加兰他敏氨基酸和肽前药及其用途
EP2467362A4 (en) 2009-08-17 2013-06-26 Brigham & Womens Hospital Phosphatidylcholine TRANSFER PROTEIN INHIBITORS
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
WO2011029633A1 (en) 2009-09-14 2011-03-17 Recordati Ireland Limited Heterocyclic mglu5 antagonists
GB0916163D0 (en) 2009-09-15 2009-10-28 Shire Llc Prodrugs of guanfacine
ES2435491T3 (es) 2009-10-09 2013-12-19 Incyte Corporation Derivados de hidroxilo, ceto y glucurónido de 3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo
AR079529A1 (es) 2009-12-18 2012-02-01 Incyte Corp Derivados arilo y heteroarilo sustituidos y fundidos como inhibidores de la pi3k
US8759359B2 (en) 2009-12-18 2014-06-24 Incyte Corporation Substituted heteroaryl fused derivatives as PI3K inhibitors
US20110190267A1 (en) 2010-01-05 2011-08-04 Shire Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of opioids and uses thereof
CA2789164A1 (en) 2010-02-02 2011-08-11 Novacta Biosystems Limited Lantibiotic salts
GB201001688D0 (en) 2010-02-02 2010-03-17 Novacta Biosystems Ltd Compounds
JP5858434B2 (ja) 2010-02-18 2016-02-10 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｊａｎｕｓキナーゼ阻害薬としてのシクロブタンおよびメチルシクロブタン誘導体
PH12015502575A1 (en) 2010-03-10 2017-04-24 Incyte Corp Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
WO2011130342A1 (en) 2010-04-14 2011-10-20 Incyte Corporation FUSED DERIVATIVES AS ΡI3Κδ INHIBITORS
EP3087972A1 (en) 2010-05-21 2016-11-02 Incyte Holdings Corporation Topical formulation for a jak inhibitor
US9062055B2 (en) 2010-06-21 2015-06-23 Incyte Corporation Fused pyrrole derivatives as PI3K inhibitors
JP2013529673A (ja) 2010-07-09 2013-07-22 レコルダーティ アイルランド リミテッド Ｍｇｌｕ５アンタゴニストとしての新規スピロ複素環化合物
GB201013508D0 (en) 2010-08-11 2010-09-22 Novacta Biosystems Ltd Compounds
GB201013507D0 (en) 2010-08-11 2010-09-22 Novacta Biosystems Ltd Compounds
GB201013513D0 (en) 2010-08-11 2010-09-22 Novacta Biosystems Ltd Formulations
GB201013509D0 (en) 2010-08-11 2010-09-22 Novacta Biosystems Ltd Compounds
US20130225523A1 (en) 2010-08-24 2013-08-29 Imperial Innovations Limited Glycodendrimers of polypropyletherimine
US9365551B2 (en) 2010-09-02 2016-06-14 Glaxo Group Limited 2-(benzyloxy) benzamides as LRRK2 kinase inhibitors
US20120065152A1 (en) 2010-09-15 2012-03-15 Shire Llc Prodrugs of guanfacine
WO2012046062A1 (en) 2010-10-05 2012-04-12 Shire, Llc Use of prodrugs to avoid gi mediated adverse events
EP2627317A4 (en) * 2010-10-15 2014-08-20 Glaxo Group Ltd MEDICINAL FORMULATIONS FROM AGGREGATED NANOPARTICLES AND THEIR PREPARATION AND USE
CN103415515B (zh) 2010-11-19 2015-08-26 因塞特公司 作为jak抑制剂的环丁基取代的吡咯并吡啶和吡咯并嘧啶衍生物
CA2818545C (en) 2010-11-19 2019-04-16 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors
WO2012087881A1 (en) 2010-12-20 2012-06-28 Incyte Corporation N-(1-(substituted-phenyl)ethyl)-9h-purin-6-amines as pi3k inhibitors
US20120196933A1 (en) 2010-12-23 2012-08-02 Richard Franklin Mexiletine prodrugs
RS54447B1 (sr) 2011-01-20 2016-06-30 Bionevia Pharmaceuticals Inc. Modifikovano oslobađajuće kompozicije epalrestata ili njegovih derivata i postupci njihove upotrebe
CN103458885B (zh) 2011-02-02 2016-02-10 考格尼申治疗股份有限公司 由姜黄油分离的化合物及使用方法
US9181375B2 (en) 2011-02-14 2015-11-10 Arizona Board Of Regents, A Body Corporate Of The State Of Arizona Acting For And On Behalf Of Arizona State University Fluorescent potassium ion sensors
PL2675451T3 (pl) 2011-02-18 2016-05-31 Novartis Pharma Ag Terapia skojarzona z inhibitorem mTOR/JAK
KR20140007431A (ko) 2011-02-18 2014-01-17 알렉시온 파마 인터내셔널 에스에이알엘 몰리브도프테린 전구체 z 유도체들의 합성 방법
WO2012125629A1 (en) 2011-03-14 2012-09-20 Incyte Corporation Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as pi3k inhibitors
WO2012135009A1 (en) 2011-03-25 2012-10-04 Incyte Corporation Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as pi3k inhibitors
US8691807B2 (en) 2011-06-20 2014-04-08 Incyte Corporation Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as JAK inhibitors
US9180099B2 (en) * 2011-07-07 2015-11-10 Arqule Inc. Pyrroloquinolinyl-pyrrolidine-2,5-dione formulations and methods for preparing and using same
WO2013023119A1 (en) 2011-08-10 2013-02-14 Novartis Pharma Ag JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
LT3196202T (lt) 2011-09-02 2019-07-10 Incyte Holdings Corporation Heterociklilaminai, kaip pi3k slopikliai
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
JP6073545B2 (ja) * 2011-10-04 2017-02-01 横浜油脂工業株式会社 リグナン類含有微粒子及び組成物
US8895571B2 (en) 2011-10-14 2014-11-25 Incyte Corporation Isoindolinone and pyrrolopyridinone derivatives as Akt inhibitors
AR090548A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Incyte Corp Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k
ES2814336T3 (es) 2012-04-13 2021-03-26 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Partículas de agregado
TW201406761A (zh) 2012-05-18 2014-02-16 Incyte Corp 做爲ｊａｋ抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物
PE20190736A1 (es) 2012-06-13 2019-05-23 Incyte Holdings Corp Compuestos triciclicos sustituidos como inhibidores del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr)
US9845320B2 (en) 2012-08-29 2017-12-19 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Benzothiazole or benzoxazole compounds as sumo activators
EP2906564B1 (en) 2012-10-12 2018-08-22 Mayo Foundation For Medical Education And Research Treating brain cancer using agelastatin a (aa) and analogues thereof
CA2888816A1 (en) 2012-11-01 2014-05-08 Incyte Corporation Tricyclic fused thiophene derivatives as jak inhibitors
EP3949953A1 (en) 2012-11-15 2022-02-09 Incyte Holdings Corporation Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
US9504691B2 (en) * 2012-12-06 2016-11-29 Alcon Research, Ltd. Finafloxacin suspension compositions
JP6437452B2 (ja) 2013-01-14 2018-12-12 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｐｉｍキナーゼ阻害剤として有用な二環式芳香族カルボキサミド化合物
LT2945939T (lt) 2013-01-15 2020-07-27 Incyte Holdings Corporation Triazolkarboksamidai ir piridinkarboksamido junginiai, naudotini kaip pim kinazės inhibitoriai
JP2016508447A (ja) * 2013-02-28 2016-03-22 サン・ケミカル・コーポレーション 連続的微細メディア含有粉砕プロセス
TWI657090B (zh) 2013-03-01 2019-04-21 英塞特控股公司 吡唑并嘧啶衍生物治療PI3Kδ 相關病症之用途
BR112015021458B1 (pt) 2013-03-06 2022-06-07 Incyte Holdings Corporation "processos e intermediários para preparar {1-{1-[3-flúor2-(trifluormetil)isonicotinoil] piperidin-4-il}-3-[4-(7hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila, útil no tratamento de doenças relacionadas com a atividade de janus quinases
EP3733184B1 (en) 2013-03-14 2023-08-30 Icahn School of Medicine at Mount Sinai Pyrimidine compounds for use in the treatment of cancer
TWI719464B (zh) 2013-03-15 2021-02-21 美商英塞特控股公司 作為bet蛋白抑制劑之三環雜環
KR102269032B1 (ko) 2013-04-19 2021-06-24 인사이트 홀딩스 코포레이션 Fgfr 저해제로서 이환식 헤테로사이클
UA117830C2 (uk) 2013-05-17 2018-10-10 Інсайт Корпорейшн Похідні біпіразолу як інгібітори jak
JP2016523964A (ja) 2013-07-08 2016-08-12 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｂｅｔタンパク質阻害剤としての三環式複素環
WO2015021153A1 (en) 2013-08-07 2015-02-12 Incyte Corporation Sustained release dosage forms for a jak1 inhibitor
EP3036238A1 (en) 2013-08-23 2016-06-29 Incyte Corporation Furo- and thieno-pyridine carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
SG11201603433UA (en) 2013-11-08 2016-05-30 Incyte Corp Process for the synthesis of an indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitor
WO2015071841A1 (en) 2013-11-12 2015-05-21 Druggability Technologies Holdings Limited Complexes of dabigatran and its derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
WO2015081189A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as bet protein inhibitors
WO2015081203A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as bet protein inhibitors
US20150148372A1 (en) 2013-11-26 2015-05-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as bet protein inhibitors
US9309246B2 (en) 2013-12-19 2016-04-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as BET protein inhibitors
WO2015106240A1 (en) 2014-01-13 2015-07-16 The General Hospital Corporation Heteroaryl disulfide compounds as allosteric effectors for increasing the oxygen-binding affinity of hemoglobin
JP6517827B2 (ja) 2014-01-31 2019-05-22 コグニション セラピューティクス，インコーポレイテッド イソインドリン組成物および神経変性疾患の治療方法
US9527835B2 (en) 2014-02-13 2016-12-27 Incyte Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
EP3105219B9 (en) 2014-02-13 2018-10-03 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
DK3105226T3 (da) 2014-02-13 2019-10-14 Incyte Corp Cyclopropylaminer som lsd1-inhibitorer
PT3105218T (pt) 2014-02-13 2019-12-05 Incyte Corp Ciclopropilaminas como inibidores de lsd1
SI3110409T1 (sl) 2014-02-28 2018-11-30 Incyte Corporation Inhibitorji JAK1 za zdravljenje mielodisplastičnih sindromov
NZ763326A (en) 2014-04-08 2023-04-28 Incyte Holdings Corp Treatment of b-cell malignancies by a combination jak and pi3k inhibitor
KR20240134245A (ko) 2014-04-23 2024-09-06 인사이트 홀딩스 코포레이션 BET 단백질의 저해제로서의 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온 및 피라졸로[3,4-c]피리딘-7(6H)-온
CR20160553A (es) 2014-04-30 2017-04-25 Incyte Corp Procesos para preparar un inhibidor de jak1 y nuevas formas de este
TW201625641A (zh) 2014-05-22 2016-07-16 健臻公司 Ｎａｍｐｔ抑制劑及方法
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1
WO2015188015A1 (en) 2014-06-04 2015-12-10 Haro Pharmaceutical Inc. 18-20 member bi-polycyclic compounds
US10077277B2 (en) 2014-06-11 2018-09-18 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as PI3K inhibitors
RU2562219C1 (ru) * 2014-06-30 2015-09-10 Закрытое акционерное общество "Путь 910" Способ получения активированной суспензии
TWI687419B (zh) 2014-07-10 2020-03-11 美商英塞特公司 作為ｌｓｄ１抑制劑之咪唑并吡啶及咪唑并吡嗪
US9758523B2 (en) 2014-07-10 2017-09-12 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as LSD1 inhibitors
TW201613925A (en) 2014-07-10 2016-04-16 Incyte Corp Imidazopyrazines as LSD1 inhibitors
WO2016007722A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
US9822124B2 (en) 2014-07-14 2017-11-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
US9527864B2 (en) 2014-09-15 2016-12-27 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as BET protein inhibitors
CN107206000A (zh) 2014-12-22 2017-09-26 阿鲁兹特拉生物有限公司 预防和治疗血小板增多的癌症患者中的转移性疾病
AU2015373392B2 (en) 2014-12-29 2020-05-14 Recordati Ireland Limited Heterocyclylalkyne derivatives and their use as modulators of mGluR5 receptors
WO2016130501A1 (en) 2015-02-09 2016-08-18 Incyte Corporation Aza-heteroaryl compounds as pi3k-gamma inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
ES2895769T3 (es) 2015-02-20 2022-02-22 Incyte Corp Heterociclos bicíclicos como inhibidores de FGFR
CN117736209A (zh) 2015-02-27 2024-03-22 因赛特控股公司 Pi3k抑制剂的盐及其制备方法
EP3626720A1 (en) 2015-04-03 2020-03-25 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as lsd1 inhibitors
US9732097B2 (en) 2015-05-11 2017-08-15 Incyte Corporation Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor
US20160362424A1 (en) 2015-05-11 2016-12-15 Incyte Corporation Salts of (s)-7-(1-(9h-purin-6-ylamino)ethyl)-6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-5h-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one
WO2016183063A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Incyte Corporation Crystalline forms of a pi3k inhibitor
US9540347B2 (en) 2015-05-29 2017-01-10 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as Pim kinase inhibitors
US20180153835A1 (en) * 2015-06-05 2018-06-07 Lupin Limited Compositions of diclofenac acid
KR102710120B1 (ko) 2015-08-12 2024-09-27 인사이트 홀딩스 코포레이션 Lsd1 저해제의 염
US10053465B2 (en) 2015-08-26 2018-08-21 Incyte Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives as TAM inhibitors
AR105967A1 (es) 2015-09-09 2017-11-29 Incyte Corp Sales de un inhibidor de pim quinasa
US10696642B2 (en) 2015-09-23 2020-06-30 The General Hospital Corporation TEAD transcription factor autopalmitoylation inhibitors
WO2017059251A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 Incyte Corporation Heterocyclic compounds useful as pim kinase inhibitors
EP3365340B1 (en) 2015-10-19 2022-08-10 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US20170121347A1 (en) 2015-10-29 2017-05-04 Incyte Corporation Amorphous solid form of a bet protein inhibitor
AR106595A1 (es) 2015-11-06 2018-01-31 Incyte Corp COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS COMO INHIBIDORES DE PI3K-g
HUE060680T2 (hu) 2015-11-19 2023-04-28 Incyte Corp Heterociklusos vegyületek mint immunmodulátorok
CN108472298B (zh) 2015-11-24 2021-04-20 深圳阿拉丁医疗科技有限公司 选择性激酶抑制剂
WO2017106634A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Incyte Corporation N-phenyl-pyridine-2-carboxamide derivatives and their use as pd-1/pd-l1 protein/protein interaction modulators
EP3394033B1 (en) 2015-12-22 2020-11-25 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
EP3400221B1 (en) 2016-01-05 2020-08-26 Incyte Corporation Pyrazol / imidazol substituted pyridines as pi3k-gamma inhibitors
EP3939570A1 (en) 2016-02-18 2022-01-19 Immune Therapeutics, Inc. Naltrexone for treating or preventing autoimmune and inflammatory diseases
WO2017172596A1 (en) 2016-03-28 2017-10-05 Incyte Corporation Pyrrolotriazine compounds as tam inhibitors
PE20190377A1 (es) 2016-04-22 2019-03-08 Incyte Corp Formulaciones de un inhibidor de lsd 1
GB2554333A (en) 2016-04-26 2018-04-04 Big Dna Ltd Combination therapy
WO2017192961A1 (en) 2016-05-06 2017-11-09 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
TW201808902A (zh) 2016-05-26 2018-03-16 美商英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
MD3472167T2 (ro) 2016-06-20 2023-02-28 Incyte Corp Compuși heterociclici ca imunomodulatori
EP4234554A3 (en) 2016-06-20 2023-12-27 Incyte Corporation Crystalline solid forms of a bet inhibitor
TW201803871A (zh) 2016-06-24 2018-02-01 英塞特公司 作為ＰＩ３Ｋ-γ抑制劑之雜環化合物
WO2018013789A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US20180055835A1 (en) 2016-08-25 2018-03-01 Immune Therapeutics Inc. Method for Treating And Preventing Protozoal Infections
US20180057486A1 (en) 2016-08-29 2018-03-01 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
AR109595A1 (es) 2016-09-09 2018-12-26 Incyte Corp Compuestos de pirazolopirimidina y usos de estos como inhibidores de hpk1
US10280164B2 (en) 2016-09-09 2019-05-07 Incyte Corporation Pyrazolopyridone compounds and uses thereof
UA125650C2 (uk) 2016-09-09 2022-05-11 Інсайт Корпорейшн Регулятори нрk1 на основі похідних піразолопіридину та їх застосування для лікування раку
WO2018049214A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
WO2018119263A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds derivatives as pd-l1 internalization inducers
MA47123A (fr) 2016-12-22 2021-03-17 Incyte Corp Dérivés de benzooxazole en tant qu'mmunomodulateurs
PE20200005A1 (es) 2016-12-22 2020-01-06 Incyte Corp Derivados de tetrahidro imidazo[4,5-c]piridina como inductores de internalizacion pd-l1
EP3558963B1 (en) 2016-12-22 2022-03-23 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic compounds as immunomodulators
EP3558989B1 (en) 2016-12-22 2021-04-14 Incyte Corporation Triazolo[1,5-a]pyridine derivatives as immunomodulators
EP3558973B1 (en) 2016-12-22 2021-09-15 Incyte Corporation Pyridine derivatives as immunomodulators
US20180228786A1 (en) 2017-02-15 2018-08-16 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
CA3061787A1 (en) 2017-05-15 2018-11-22 Cognition Therapeutics, Inc. Compositions for treating neurodegenerative diseases
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
CA3066193A1 (en) 2017-06-29 2019-01-03 Recordati Industria Chimica E Farmaceutica Spa Heterocyclylmethylidene derivatives and their use as modulators of mglur5 receptors
WO2019051199A1 (en) 2017-09-08 2019-03-14 Incyte Corporation 6-CYANO-INDAZOLE COMPOUNDS AS HEMATOPOIETIC PROGENITOR KINASE 1 (HPK1) MODULATORS
TWI851542B (zh) 2017-09-11 2024-08-11 美商克魯松藥物公司 Ｓｈｐ２之八氫環戊烷并[c]吡咯別構抑制劑
CA3077308A1 (en) 2017-09-27 2019-04-04 Incyte Corporation Salts of pyrrolotriazine derivatives useful as tam inhibitors
BR112020007593A2 (pt) 2017-10-18 2020-09-24 Incyte Corporation derivados de imidazol condensados substituídos por grupos hidróxi terciários como inibidores de pi3k-gama
EP3700530B1 (en) 2017-10-26 2023-04-19 Xynomic Pharmaceuticals, Inc. Crystalline salts of a b-raf kinase inhibitor
TW201924683A (zh) 2017-12-08 2019-07-01 美商英塞特公司 用於治療骨髓增生性贅瘤的低劑量組合療法
ES3037855T3 (en) * 2017-12-14 2025-10-08 SpecGx LLC One step milling process for preparing micronized paliperidone esters
US11306079B2 (en) 2017-12-21 2022-04-19 Incyte Corporation 3-(5-amino-pyrazin-2-yl)-benzenesulfonamide derivatives and related compounds as PI3K-gamma kinase inhibitors
IL276223B2 (en) 2018-01-26 2024-03-01 Recordati Ind Chimica E Farmaceutica S P A TRIAZOLE, IMIDAZOLE AND PYRROLE CONDENSED PIPERAZINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS MODULATORS OF mGlu5 RECEPTORS
DK3746429T3 (da) 2018-01-30 2022-05-02 Incyte Corp Fremgangsmåder til fremstilling af (1-(3-fluor-2-(trifluormethyl)isonicotinyl)piperidin-4-on)
BR122023022189A2 (pt) 2018-02-16 2024-02-20 Incyte Corporation Usos de inibidores da via de jak1 para o tratamento de distúrbios relacionados a citocinas
HRP20220833T1 (hr) 2018-02-20 2022-10-28 Incyte Corporation Derivati n-(fenil)-2-(fenil)pirimidin-4-karboksamida i odgovarajući spojevi kao inhibitori hpk1 za liječenje raka
US10745388B2 (en) 2018-02-20 2020-08-18 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
WO2019164847A1 (en) 2018-02-20 2019-08-29 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
MA52422A (fr) 2018-02-27 2021-01-06 Incyte Corp Imidazopyrimidines et triazolopyrimidines en tant qu'inhibiteurs a2a/a2b
PT3762368T (pt) 2018-03-08 2022-05-06 Incyte Corp Compostos de aminopirazina diol como inibidores de pi3k-y
PL4212529T3 (pl) 2018-03-30 2025-07-07 Incyte Corporation Związki heterocykliczne jako immunomodulatory
CN112423759A (zh) 2018-03-30 2021-02-26 因赛特公司 使用jak抑制剂治疗化脓性汗腺炎
US11220510B2 (en) 2018-04-09 2022-01-11 Incyte Corporation Pyrrole tricyclic compounds as A2A / A2B inhibitors
US11299473B2 (en) 2018-04-13 2022-04-12 Incyte Corporation Benzimidazole and indole compounds and uses thereof
SG11202010882XA (en) 2018-05-04 2020-11-27 Incyte Corp Salts of an fgfr inhibitor
SI3788047T1 (sl) 2018-05-04 2024-11-29 Incyte Corporation Trdne oblike inhibitorja fgfr in postopki priprave le-teh
HRP20230306T1 (hr) 2018-05-11 2023-05-12 Incyte Corporation Derivati tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridina kao pd-l1 imunomodulatori
MX2020012376A (es) 2018-05-18 2021-03-09 Incyte Corp Derivados de pirimidina fusionados como inhibidores de los receptores de adenosina a2a/a2b.
ES2929415T3 (es) 2018-05-25 2022-11-29 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos tricíclicos como activadores de STING
PE20211208A1 (es) 2018-06-01 2021-07-05 Incyte Corp Regimen de dosificacion para el tratamiento de trastornos relacionados con pi3k
PL3813800T3 (pl) 2018-06-29 2025-08-18 Incyte Corporation Formulacje inhibitora axl/mer
WO2020010003A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Incyte Corporation AMINOPYRAZINE DERIVATIVES AS PI3K-γ INHIBITORS
MA53097A (fr) 2018-07-05 2021-05-12 Incyte Corp Dérivés de pyrazine fusionnés en tant qu'inhibiteurs d'a2a/a2b
GB2575490A (en) 2018-07-12 2020-01-15 Recordati Ind Chimica E Farmaceutica Spa P2X3 receptor antagonists
WO2020028565A1 (en) 2018-07-31 2020-02-06 Incyte Corporation Tricyclic heteraryl compounds as sting activators
WO2020028566A1 (en) 2018-07-31 2020-02-06 Incyte Corporation Heteroaryl amide compounds as sting activators
US10899755B2 (en) 2018-08-08 2021-01-26 Incyte Corporation Benzothiazole compounds and uses thereof
US10968200B2 (en) 2018-08-31 2021-04-06 Incyte Corporation Salts of an LSD1 inhibitor and processes for preparing the same
CR20250050A (es) 2018-09-05 2025-03-19 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fosfoinositida 3–quinasa (pi3k) (divisional 2021-0165)
TW202028207A (zh) 2018-09-25 2020-08-01 美商英塞特公司 吡唑并嘧啶化合物及其用途
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
EA202191170A1 (ru) 2018-10-31 2021-07-27 Инсайт Корпорейшн Комбинированная терапия для лечения гематологических заболеваний
WO2020102216A1 (en) 2018-11-13 2020-05-22 Incyte Corporation Substituted heterocyclic derivatives as pi3k inhibitors
US11078204B2 (en) 2018-11-13 2021-08-03 Incyte Corporation Heterocyclic derivatives as PI3K inhibitors
WO2020102150A1 (en) 2018-11-13 2020-05-22 Incyte Corporation Heterocyclic derivatives as pi3k inhibitors
US11596692B1 (en) 2018-11-21 2023-03-07 Incyte Corporation PD-L1/STING conjugates and methods of use
MX2021007260A (es) 2018-12-19 2021-09-08 Incyte Corp Inhibidores de la vía de cinasa janus 1 (jak1) para el tratamiento de enfermedades gastrointestinales.
MA54551A (fr) 2018-12-20 2021-10-27 Incyte Corp Composés d'imidazopyridazine et d'imidazopyridine utilisés en tant qu'inhibiteurs de la kinase 2 de type récepteur de l'activine
WO2020146237A1 (en) 2019-01-07 2020-07-16 Incyte Corporation Heteroaryl amide compounds as sting activators
TWI829857B (zh) 2019-01-29 2024-01-21 美商英塞特公司 作為a2a / a2b抑制劑之吡唑并吡啶及三唑并吡啶
WO2020168197A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Incyte Corporation Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinone compounds as cdk2 inhibitors
WO2020180959A1 (en) 2019-03-05 2020-09-10 Incyte Corporation Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors
MA55201A (fr) 2019-03-05 2022-01-12 Incyte Corp Inhibiteurs de la voie jak1 pour le traitement d'un dysfonctionnement chronique de l'allogreffe pulmonaire
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
CN119490431A (zh) 2019-03-15 2025-02-21 总医院公司 Tead转录因子的新型小分子抑制剂
WO2020205560A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as cdk2 inhibitors
WO2020223235A1 (en) 2019-04-29 2020-11-05 Incyte Corporation Mini-tablet dosage forms of ponatinib
WO2020223469A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-4,5-di hydro-1h-imidazo[4,5-h]quinazolin-8-amine derivatives and related compounds as cyclin-dependent kinase 2 (cdk2) inhibitors for treating cancer
US11447494B2 (en) 2019-05-01 2022-09-20 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
MX2022001562A (es) 2019-08-06 2022-04-26 Incyte Corp Formas solidas de un inhibidor de la cinasa 1 del progenitor hematopoyetico (hpk1).
EP4009969A1 (en) 2019-08-08 2022-06-15 Laekna Limited Method of treating cancer
WO2021030162A1 (en) 2019-08-09 2021-02-18 Incyte Corporation Salts of a pd-1/pd-l1 inhibitor
PH12022550361A1 (en) 2019-08-14 2023-02-27 Incyte Corp Imidazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors
AU2020337350A1 (en) 2019-08-26 2022-03-10 Incyte Corporation Triazolopyrimidines as A2A / A2B inhibitors
IL291471B2 (en) 2019-09-30 2025-04-01 Incyte Corp Pyrimido[3,2–D]pyrimidine compounds as immunomodulators
WO2021067374A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
PE20221905A1 (es) 2019-10-11 2022-12-23 Incyte Corp Aminas biciclicas como inhibidoras de la cdk2
US11607416B2 (en) 2019-10-14 2023-03-21 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US11992490B2 (en) 2019-10-16 2024-05-28 Incyte Corporation Use of JAK1 inhibitors for the treatment of cutaneous lupus erythematosus and Lichen planus (LP)
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2021076124A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Use of jak1 inhibitors for the treatment of cutaneous lupus erythematosus and lichen planus (lp)
CR20220237A (es) 2019-11-11 2022-08-05 Incyte Corp Sales y formas cristalinas de un inhibidor de pd-1/pd-l1
EP4069696A1 (en) 2019-12-04 2022-10-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021113462A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Derivatives of an fgfr inhibitor
CA3166549A1 (en) 2020-01-03 2021-07-08 Incyte Corporation Combination therapy comprising a2a/a2b and pd-1/pd-l1 inhibitors
CA3163216A1 (en) 2020-01-10 2021-07-15 Incyte Corporation Tricyclic compounds as inhibitors of kras
WO2021146424A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US11530218B2 (en) 2020-01-20 2022-12-20 Incyte Corporation Spiro compounds as inhibitors of KRAS
TW202140487A (zh) 2020-02-06 2021-11-01 美商英塞特公司 Ｐｉ３ｋ抑制劑之鹽及固體形式以及其製備方法
AU2021230385A1 (en) 2020-03-06 2022-09-22 Incyte Corporation Combination therapy comprising AXL/MER and PD-1/PD-L1 inhibitors
WO2021198962A1 (en) 2020-04-01 2021-10-07 Cytocom Inc. Method for treating viral diseases
EP4135844A1 (en) 2020-04-16 2023-02-22 Incyte Corporation Fused tricyclic kras inhibitors
US11739102B2 (en) 2020-05-13 2023-08-29 Incyte Corporation Fused pyrimidine compounds as KRAS inhibitors
GB202008135D0 (en) 2020-05-29 2020-07-15 Neolife Int Llc Dietary supplements
IL298118B1 (en) 2020-06-02 2025-10-01 Incyte Corp Processes for preparing JAK1 inhibitor
DK4161528T3 (da) 2020-06-03 2025-11-24 Incyte Corp Kombination af ruxolitinib med incb057643 til anvendelse ved behandling af myeloproliferative neoplasmer
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
PE20230491A1 (es) 2020-06-12 2023-03-23 Incyte Corp Compuestos de imidazopiridazina con actividad como inhibidores de alk2
WO2021257857A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Incyte Corporation Naphthyridinone compounds as jak2 v617f inhibitors
WO2021257863A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Incyte Corporation Pyrrolotriazine compounds as jak2 v617f inhibitors
WO2022006457A1 (en) 2020-07-02 2022-01-06 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors
US11767323B2 (en) 2020-07-02 2023-09-26 Incyte Corporation Tricyclic pyridone compounds as JAK2 V617F inhibitors
WO2022046989A1 (en) 2020-08-27 2022-03-03 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors
US11999752B2 (en) 2020-08-28 2024-06-04 Incyte Corporation Vinyl imidazole compounds as inhibitors of KRAS
US11767320B2 (en) 2020-10-02 2023-09-26 Incyte Corporation Bicyclic dione compounds as inhibitors of KRAS
KR102271247B1 (ko) * 2020-11-04 2021-06-30 삼천당제약주식회사 안과용 현탁액 조성물의 제조방법
US11780836B2 (en) 2020-11-06 2023-10-10 Incyte Corporation Process of preparing a PD-1/PD-L1 inhibitor
AR124001A1 (es) 2020-11-06 2023-02-01 Incyte Corp Proceso para fabricar un inhibidor pd-1 / pd-l1 y sales y formas cristalinas del mismo
WO2022099075A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Crystalline form of a pd-1/pd-l1 inhibitor
WO2022115762A1 (en) 2020-11-30 2022-06-02 Incyte Corporation Combination therapy with an anti-cd19 antibody and parsaclisib
WO2022115120A1 (en) 2020-11-30 2022-06-02 Incyte Corporation Combination therapy with an anti-cd19 antibody and parsaclisib
WO2022125670A1 (en) 2020-12-08 2022-06-16 Incyte Corporation Jak1 pathway inhibitors for the treatment of vitiligo
WO2022133176A1 (en) 2020-12-18 2022-06-23 Incyte Corporation Oral formulation for a pd-l1 inhibitor
US11919908B2 (en) 2020-12-21 2024-03-05 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as JAK2 V617F inhibitors
MX2023007850A (es) 2020-12-29 2023-09-11 Incyte Corp Terapia combinada que comprende inhibidores de adora2a/adora2b (a2a/a2b), inhibidores de muerte programada/ligando 1 de muerte programada (pd-1/pd-l1) y anticuerpos de cumulo de diferenciacion 73 (anti-cd73).
MX2023008141A (es) 2021-01-11 2023-10-20 Incyte Corp Terapia combinada que comprende el inhibidor de la vía de proteínas tirosina cinasas de janus cinasas (jak) y el inhibidor de la proteína cinasa asociada a rho (rock).
WO2022182839A1 (en) 2021-02-25 2022-09-01 Incyte Corporation Spirocyclic lactams as jak2 v617f inhibitors
GB202103100D0 (en) 2021-03-05 2021-04-21 Suda Pharmaceuticals Ltd Mitigating the off-target pharmacology of anagrelide in the treatment of thrombocytosis in various diseases
WO2022204112A1 (en) 2021-03-22 2022-09-29 Incyte Corporation Imidazole and triazole kras inhibitors
WO2022221170A1 (en) 2021-04-12 2022-10-20 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent
DK4333840T3 (da) 2021-05-03 2025-11-24 Incyte Corp Jak1-vejinhibitorer til behandling af prurigo nodularis
EP4333849A1 (en) 2021-05-03 2024-03-13 Incyte Corporation Ruxolitinib for the treatment of prurigo nodularis
WO2022261159A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2022261160A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US11981671B2 (en) 2021-06-21 2024-05-14 Incyte Corporation Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors
KR20240016318A (ko) 2021-07-02 2024-02-06 애슬레티스 바이오사이언스 코., 엘티디. Pd-l1 상호작용의 면역조절제로서의 헤테로사이클릭 화합물
US12441727B2 (en) 2021-07-07 2025-10-14 Incyte Corporation Tricyclic compounds as inhibitors of KRAS
JP2024529347A (ja) 2021-07-14 2024-08-06 インサイト・コーポレイション Ｋｒａｓの阻害剤としての三環式化合物
WO2023019430A1 (en) 2021-08-17 2023-02-23 Ascletis Bioscience Co., Ltd. Compounds as immunomodulators of pd-l1 interactions
JP2024534187A (ja) 2021-08-31 2024-09-18 インサイト・コーポレイション Ｋｒａｓの阻害剤としてのナフチリジン化合物
WO2023049697A1 (en) 2021-09-21 2023-03-30 Incyte Corporation Hetero-tricyclic compounds as inhibitors of kras
CN113908932A (zh) * 2021-09-22 2022-01-11 浙江工业大学 一种磁性粉体连续细化及级分的方法与装置
JP2024537824A (ja) 2021-10-01 2024-10-16 インサイト・コーポレイション ピラゾロキノリンｋｒａｓ阻害剤
PE20242113A1 (es) 2021-10-14 2024-10-28 Incyte Corp Compuestos de quinolina como inhibidores de kras
US20230203010A1 (en) 2021-12-03 2023-06-29 Incyte Corporation Bicyclic amine cdk12 inhibitors
WO2023107705A1 (en) 2021-12-10 2023-06-15 Incyte Corporation Bicyclic amines as cdk12 inhibitors
US11976073B2 (en) 2021-12-10 2024-05-07 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
EP4452982A1 (en) 2021-12-22 2024-10-30 Incyte Corporation Salts and solid forms of an fgfr inhibitor and processes of preparing thereof
CN114289159B (zh) * 2021-12-29 2023-06-06 湖北华世通生物医药科技有限公司 碳酸司维拉姆的后处理方法及其制备方法
US20250066710A1 (en) * 2022-01-06 2025-02-27 Athem Llc A single-use system and method for continuous homogenization or lysis
PE20250667A1 (es) 2022-03-07 2025-03-04 Incyte Corp Formas solidas, sales y procesos de preparacion de un inhibidor de cdk2
CN119013022A (zh) 2022-03-14 2024-11-22 来凯有限公司 癌症的组合治疗
JP2025509672A (ja) 2022-03-17 2025-04-11 インサイト・コーポレイション Ｊａｋ２ ｖ６１７ｆ阻害剤としての三環式尿素化合物
EP4536362A1 (en) 2022-06-08 2025-04-16 Incyte Corporation Tricyclic triazolo compounds as dgk inhibitors
US20250353842A1 (en) 2022-06-22 2025-11-20 Incyte Corporation Bicyclic amine cdk12 inhibitors
WO2024015731A1 (en) 2022-07-11 2024-01-18 Incyte Corporation Fused tricyclic compounds as inhibitors of kras g12v mutants
TW202419088A (zh) 2022-08-05 2024-05-16 美商英塞特公司 使用ｊａｋ抑制劑之蕁麻疹治療
US20240190876A1 (en) 2022-10-21 2024-06-13 Incyte Corporation Tricyclic Urea Compounds As JAK2 V617F Inhibitors
US20240217989A1 (en) 2022-11-18 2024-07-04 Incyte Corporation Heteroaryl Fluoroalkenes As DGK Inhibitors
EP4389746A3 (en) 2022-12-21 2024-07-03 Recordati Industria Chimica E Farmaceutica SPA P2x3 receptor antagonists
WO2024151346A1 (en) 2023-01-12 2024-07-18 Incyte Corporation Heteroaryl fluoroalkenes as dgk inhibitors
CN121079299A (zh) 2023-03-13 2025-12-05 因赛特公司 作为激酶抑制剂的双环脲
TW202438061A (zh) 2023-03-16 2024-10-01 美商英塞特公司 用於治療氣喘之ｊａｋ１路徑抑制劑
TW202446371A (zh) 2023-04-18 2024-12-01 美商英塞特公司 ２－氮雜雙環［２．２．１］庚烷ｋｒａｓ抑制劑
US20240390340A1 (en) 2023-04-18 2024-11-28 Incyte Corporation Pyrrolidine kras inhibitors
WO2024254245A1 (en) 2023-06-09 2024-12-12 Incyte Corporation Bicyclic amines as cdk2 inhibitors
TW202515858A (zh) 2023-08-18 2025-04-16 美商英塞特公司 作為ｍｒｇｐｒｘ２拮抗劑之雙環雜環化合物
US20250066363A1 (en) 2023-08-24 2025-02-27 Incyte Corporation Bicyclic DGK Inhibitors
WO2025096738A1 (en) 2023-11-01 2025-05-08 Incyte Corporation Kras inhibitors
WO2025096373A1 (en) 2023-11-02 2025-05-08 Incyte Corporation Ruxolitinib for use in the treatment of prurigo nodularis
US20250179083A1 (en) 2023-12-05 2025-06-05 Incyte Corporation Tricyclic triazolo compounds as dgk inhibitors
TW202523304A (zh) 2023-12-06 2025-06-16 美商英塞特公司 包含ｄｇｋ抑制劑及ｐｄ—１／ｐｄ—ｌ１抑制劑之組合療法
WO2025129002A1 (en) 2023-12-13 2025-06-19 Incyte Corporation Bicyclooctane kras inhibitors
WO2025160430A1 (en) 2024-01-25 2025-07-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as mrgprx2 antagonists

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4076347A (en) * 1976-07-21 1978-02-28 Dayco Corporation Antifriction nylon member
US4547534A (en) * 1983-03-18 1985-10-15 Memorex Corporation Method to disperse fine solids without size reduction
US4768366A (en) * 1987-04-30 1988-09-06 Tadeusz Sendzimir Wide strip mill using pressure elements
NZ248813A (en) * 1992-11-25 1995-06-27 Eastman Kodak Co Polymeric grinding media used in grinding pharmaceutical substances
GB9726543D0 (en) * 1997-12-16 1998-02-11 Smithkline Beecham Plc Novel compositions
JP4156807B2 (ja) * 1999-06-01 2008-09-24 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド 小型ミル及びその方法
GB9920148D0 (en) * 1999-08-25 1999-10-27 Smithkline Beecham Plc Novel composition

Also Published As

Publication number Publication date
JP2004501182A (ja) 2004-01-15
PL202623B1 (pl) 2009-07-31
MY128806A (en) 2007-02-28
NO20026120D0 (no) 2002-12-19
TWI290836B (en) 2007-12-11
AU2002215608B2 (en) 2004-12-09
CA2413330A1 (en) 2002-01-03
PT1294358E (pt) 2004-12-31
HK1055242A1 (en) 2004-01-02
US20060214037A1 (en) 2006-09-28
HUP0301583A2 (en) 2003-08-28
US20040089753A1 (en) 2004-05-13
DE60105023T2 (de) 2005-08-18
AR029284A1 (es) 2003-06-18
EP1294358B1 (en) 2004-08-18
AU1560802A (en) 2002-01-08
HU230396B1 (hu) 2016-04-28
DE60105023D1 (de) 2004-09-23
EP1294358A2 (en) 2003-03-26
BR0111747A (pt) 2003-07-08
SI1294358T1 (en) 2004-12-31
MXPA03000051A (es) 2003-08-19
KR100786927B1 (ko) 2007-12-17
NO333747B1 (no) 2013-09-09
IL153231A (en) 2008-06-05
WO2002000196A3 (en) 2002-06-27
NO20026120L (no) 2003-01-27
CN1321628C (zh) 2007-06-20
CN1438876A (zh) 2003-08-27
ES2225624T3 (es) 2005-03-16
PL359065A1 (pl) 2004-08-23
CZ303572B6 (cs) 2012-12-12
ATE273695T1 (de) 2004-09-15
WO2002000196A2 (en) 2002-01-03
KR20030018013A (ko) 2003-03-04
NZ522783A (en) 2004-07-30
JP4188078B2 (ja) 2008-11-26
IL153231A0 (en) 2003-07-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20024263A3 (cs) Způsob mletí za vlhka
AU2002215608A1 (en) Wet milling process
Paredes et al. Ricobendazole nanocrystals obtained by media milling and spray drying: pharmacokinetic comparison with the micronized form of the drug
CA2395129C (en) Process for producing nanometer particles by fluid bed spray-drying
EP1401401B1 (en) Method for high through put screening using a small scale mill or microfluidics
KR20080110807A (ko) 마이크로 분쇄 및 마이크로-시드상의 결정화에 의한 결정성유기 미세입자 조성물의 생성 방법과 장치 및 이의 용도
JP2010047579A (ja) セルロース系表面安定剤を用いたヒト免疫不全ウイルス（ｈｉｖ）プロテアーゼ阻害剤のナノ結晶製剤及びそのような製剤の製造方法
MX2007000308A (es) Preparacion de composiciones farmaceuticas que contienen nanoparticulas.
Lu et al. Improving quercetin dissolution and bioaccessibility with reduced crystallite sizes through media milling technique
CN1299235A (zh) 依普沙坦的新组合物
JP6158225B2 (ja) 高エネルギー流体ジェットミルを使用するメカノケミカル活性化法により調製された薬物／担体封入複合体
TWI392507B (zh) 包埋的膠束奈米顆粒
Papdiwal et al. Formulation and characterization of nateglinide nanosuspension by precipitation method
US20090203789A1 (en) Fast Dissolution Amino Acid Composition
HK1055242B (en) Wet milling process
WO2002094223A2 (en) Formulation containing halofantrine hydrochloride
Adeleke Development and Enhancement of Liquisolid Compact Containing Rifampicin and Quercetin: An In-Vitro and In-Vivo Investigation
EP4069202A1 (en) Deposition of nanosuspensions of active pharmaceutical ingredients on carriers
Pillai Development and Characterization of Solid Dosage form Incorporating Camptothecin Analog Nanoparticles
Patel et al. Current Research in Drug Nanocrystals Technology

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20190622