CZ20023354A3 - Injikovatelné intraokulární čočky - Google Patents

Description

Injikovatelné intraokulárni čočky

Oblast techniky

Předložený vynález se týká akomodačních intraokulárních čoček a injikovatelných prostředků z polysiloxanů, které mají vhodné vlastnosti pro akomodační čočky.

Dosavadní stav techniky

Lidské oko je vysoce vyvinutý a komplexní smyslový orgán. Je složeno z rohovky neboli čiré vnější tkáně, která lomí světelné paprsky cestou do zorničky, duhovky, která řídí velikost zorničky, čímž reguluje množství světla vstupující do oka a čočky, která zaostřuje dopadající světlo přes sklivec na sítnici. Sítnice převádí dopadající světlo na elektrickou energii, která se přenáší přes mozkový kmen do okcipitální kůry, což vede je vzniku vizuálního obrazu. V dokonalém oku je cesta světla z rohovky přes čočku a sklivec na sítnici bez překážek. Jakákoli překážka nebo ztráta čirosti v těchto strukturách způsobuje rozptýlení nebo absorpci světelných paprsků, což vede ke snížené ostrosti vidění. Například rohovka se může poškodit v důsledku edému, zjizvení nebo abraze, čočka je citlivá na oxidační poškození, poranění a infekci a sklivec se může zakalit v důsledku krvácení nebo zánětu.

Jak tělo stárne akumulují se účinky oxidačního poškození zapříčiněného vnějšími vlivy a endogenní tvorbou volných radikálů, což vede ke ztrátě flexibility čočky a denaturovaným proteinům, které pomalu koagulují, což snižuje průhlednost čočky. Přirozená flexibilita čočky je • ·« ·

nezbytná pro zaostřování světla na sítnici procesem označovaným jako akomodace. Akomodace umožňuje oku automaticky upravit zorné pole na objekty v různých vzdálenostech. Obvyklý stav známý jako presbyopie nastává, když kumulativní účinky oxidačního poškození sníží tuto flexibilitu, čímž sníží ostrost vidění na blízko.

Presbyopie obvykle začíná u dospělých kolem čtyřiceti pěti let mírné formy se léčí brýlemi nebo kontaktními čočkami.

Zákal čočky je porucha čočky, která nastává v důsledku dalšího vývoje koagulovaných proteinů a kalcifikace. Existují 4 obvyklé typy zákalu: senilní zákaly spojené se stárnutím a oxidačním stresem, traumatické zákaly, které se vyvinou po vniknutí cizího tělesa do kapsle čočky nebo po intenzivní expozicí ionizujícímu záření nebo infračervených paprsků, komplikované zákaly, které jsou sekundární při chorobách, jako je diabetes mellitus, nebo očních poruchách, jako je odchlípnutá sítnice, glaukom a retinitis pigmentosa, a toxické zákaly, které jsou důsledkem lékařské nebo chemické toxicity. Bez ohledu na příčinu, choroba vede ke zhoršenému vidění a může vést ke slepotě.

Léčení závažné choroby čočky vyžaduje chirurgické vynětí čočky včetně emulsifikace ,oční čočky následované irigací a odsátím. Bez čočky však není oko schopno zaostřit světlo dopadající na sítnici. V důsledku toho se k obnovení vidění používají umělé čočky. Jsou dostupné tři typy prostetických čoček: kataraktické brýle, externí kontaktní čočky a intraokulární čočky. Kataraktální brýle mají silné čočky, jsou nepohodlně těžké a způsobují zrakové artefakty, jako je zvětšení centrálního obrazu a distorze postranního vidění. Kontaktní čočky mnohé z problémů spojených • · ··« · ·· ·· ·· • · ♦ · · · s brýlemi řeší, ale vyžadují časté čištění, obtížně se s nimi nakládá (obzvláště starším pacientům se symptomy artritidy) a nejsou vhodné pro osoby, které mají omezenou tvorbu slz. Intraokulární čočky se používají ve většině případů· k překonání výše uvedených potíží spojených s kataraktálními brýlemi a kontaktními čočkami.

Intraokulární čočky zmíněné v literatuře dosavadního stavu techniky obvykle patří k jedné z následujících kategorií: nedeformovatelné, skládací, expansibilní hydrogely a injektabilní. Nečasnější intraokulární čočky přicházející do praxe jsou nedeformovatelné implantáty, které mají tuhé struktury složené z akrylátů a methakrylátů. Tento typ čoček vyžaduje velký chirurgický zákrok do kapsulární kapsy a není akomodativní. Velký zákrok vede k protrahovaným. časům rekonvalescence a k pravděpodobnosti navození astigmatismu. Při úsilí redukovat dobu rekonvalescence a diskomfort pacienta byly vyvinuty četné techniky malého zákroky a čočky.

Současné intraokulární čočky určené pro implantaci malým zákrokem mají elastomerické vlastnosti a mohou být vyrobeny ze silikonových materiálů. Tento typ čoček může být srolován nebo přeložen, vložen do kapsulárního váčku a jakmile jsou uvnitř rozloženy. Příležitostně složení čoček před vložením vede k trvalé deformaci, která nežádoucím způsobem ovlivňuje optické kvality implantátu... Složitelné čočky vyhovují požadavkům na snižování velkého chirurgického zákroku, který vyžadují nedeformovatelné čočky, ale nejsou akomodativní. Navíc jak neakomodativní, tak složitelné intraokulární čočky jsou citlivé na • · · ·

Λ · • » · * « » » · · · • » · · « > · · * • · · · • · · · ·«. · · · · mechanickou dislokaci, což vede k poškození endotelu rohovky.

Dále bylo navrženo používat elastomerní polymer, který se při zahřátí na teplotu těla nebo mírně vyšší při implantaci intraokulární čočky malým zákrokem stane ohebný. Jakmile je ohebná, zdeformuje se taková čočka alespoň podél jedné osy, což snižuje její velikost dostatečně pro snadné vložení malým řezem. Čočka se poté ochladí k udržení modifikovaného tvaru dokud se znovu nezahřeje. Ochlazená čočka se vloží do kapsulárního vaku a přirozená teplota těla čočku ohřeje a ta nabude svůj původní tvar. Primární nevýhodou .termoplastických čoček je omezený počet polymerů, které vyhovují upřesňujícím se potřebám tohoto přístupu. Většina polymerů je složena z polymethakrylátu, který má teploty přechodu z tuhého do kapalného stavu vyšší, než 100 °C. Ke snížení těchto teplot přechodu jsou vyžadovány modifikace polymerního substrátu za použití plastikátorů, které mohou eventuálně unikat do oka.

Dehydratované hydrogely byly rovněž navrženy pro techniky malého řezu. Hydrogelové čočky se před vložením dehydratují a přirozeně se rehydratují jakmile jsou v kapsulárním vaku. Jakmile se však plně rehydratují, je; polymerní struktura nechvalně slabá v důsledku velkého množství absorbované vody. Obvyklý průměr dehydratovaného hydrogelu bude typicky expandovat ze 3 na 6 mm, což povede ke vzniku čočky, která obsahuje okolo 85 % vody. Při této koncentraci vody index lomu klesne přibližně na 1,36, což je pro intraokulární čočky nepřijatelné. K získání indexu lomu rovnému nebo vyššímu než je index lomu přirozené čočky (>1,40) se vyžaduje významně tlustší čočka, to je ještě dále vyjádřeno, když průměry čočky přesahují 6 mm.

♦ 4

K dalšímu vývoji intraokulárních čoček a ke snížení chirurgických řezů pod 1,5 mm byly navrženy techniky injikovatelných intraokulárních čoček, kde nízká viskozita materiálu čočky je přímo injikována do prázdného kapsulárního vaku a vytvrzena in sítu jako součást chirurgického zákroku. V tomto způsobu se kapsulární vak použije jako forma k vytvoření tvaru čočky a tím přispěje k jejímu lomu. Bylo učiněno několik pokusů vyvinout materiály vhodné pro použití jako injikovatelné intraokulární čočky. Například Gerace a kol·., popisuje rychle zrající směs polyorganosiloxanů obsahujících vinyl, organosilikonů obsahujících hydridové skupiny a kovový katalyzátor ze skupiny platiny použitou k vytvoření intraokulární čočky ve svých patentech č. 5 278 258,

391 590 a 5 411 553. Výsledné polymery vykazují sníženou tendenci ke změně barvy ve srovnání s jinými platinou katalyzovanými silikonovými polymery. Patent č. 5 391 590 také popisuje v podstatě nefunkční polymerovou komponentu směsi, která má viskozitu alespoň 50-krát vyšší než funkční polymery. Nefunkční komponenta se smísí s funkčními komponentami k úpravě viskozity na předem stanovenou specifikaci. Kromě problémů se získáváním kontroly nad zesíťovacím procesem a nalézáním klinicky přijatelných podmínek, bylo zde vyvinuto úsilí ke zdokonalení polyorganosiloxanových prostředků, protože musejí mít vhodnou viskozitu pro injekci, vhodně vysoký index lomu, stejně jako vhodné mechanické vlastnosti po zesítění, tj . vhodný modul. Ve složitelných intraokulárních’čočkách byl jako materiál použit polydimethylsiloxan (PDMS), který má index lomu podobný indexu lomu přirozené krystalické čočky. Tento materiál je také v příkladu uveden jako součást injekční směsi ve výše uvedených patentech, jejichž • · » · · · · • · · · »··· ·· ···« původcem je Gerace a kol. U PDMS bylo také shledáno, že má relativně nízkou viskozitu a tím tendenci unikat z požadovaného místa vpichu (tj. z kapsulárního vaku). To se bere v potaz v uvedeném US patentu č. 5 391 590, kde se do injekční směsi přidává další polysiloxan s vysokou viskozitou. Silikony s vysokou viskozitou však mají tu nevýhodu, že mohou zachytit vzduchové bubliny, které mohou zhoršit optickou kvalitu výsledného produktu. Navíc bylo nalezeno, že polyorganosiloxany, které mají vysoký podíl dimethyl-siloxanových jednotek, mohou mít nepřijatelně nízkou měrnou hmotnost s tím nežádoucím účinkem, že injikovaný materiál čočky bude plovat na vodné vrstvě v kapsulárním vaku. V takovém případě bude obtížné vyplnit kapsulární vak úplně a vyžaduje to, aby operatér manuálně vytlačil vodu k udržení správného tvaru čočky během procesu vytvrzování.

Mezinárodní patentová přihláška PCT/EP99/07780 popisuje zlepšené polysiloxanové terpolymery, které mají zlepšené vlastnosti pokud jde o index lomu, měrnou hmotnost a viskozitu ve srovnání s dříve zmíněnými polysiloxany. Funkcionalizovaná forma tohoto typu polysiloxanů se dobře hodí jako součást teplem vytvrditelných injikovatelných prostředků se zesíťovacím prostředkem a katalyzátorem. Funkční polysiloxany v tomto kontextu znamená, že je poskytnut s funkčními skupinami pro zesítění. V systému tepelného vytvrzování to obvykle znamená, že vinylové koncové skupiny („vinylové zachycení) se zavedou na polymerní řetězec, který může vytvořit zesítěnou síť s hydridovými skupinami na zesíťovacím prostředku v přítomnosti katalyzátoru při dané teplotě. Mezinárodní patentová přihláška PCT/EP99/07781 popisuje podobné polysiloxanové terpolymery, které jsou funkcionalizovány • ·« ·

·

Φ · · Φ · · · akrylovými skupinami k tomu, aby byly vhodné pro injikovatelný světlem vytvrditelný prostředek spolu s fotoiniciátorem.

Tyto uvedené polysiloxanové terpolymery jsou schopny vyřešit četné technické problémy související s přípravou intraokulárních čoček in šitu v kapsulárním vaku pomocí injikovatelného prostředku funkcionalizovaných polysiloxanů. Existuje však stále potřeba injikovatelného polysiloxanového materiálu, který by mohl tvořit intraokulární čočku s dostatečně nízkým modulem, elasticity, takže by čočka mohla podstoupit akomodaci silou oka.

V praktickém smyslu by to znamenalo, že čočka vytvořená polysíloxanovým materiálem by měla mít Youngův modul nižší než 10 kPa a výhodně nižší než okolo 5 kPa. Předmětem předloženého vynálezu je poskytnout zlepšení injikovatelné polysiloxanové prostředky, které umožňují řízení modulu elasticity výsledného produktu, tj. intraokulární čočka implantovaná injekčním způsobem.

Podstata vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu je poskytnutí injikovatelného prostředku schopného přípravy akomodační intraokulární čočky přímo v kapsulárním vaku oka, z nějž byla porušená přirozená čočka chirurgicky vyjmuta.. Akomodační čočka je definována jako čočka, která má dostatečně nízkou elasticitu, takže může podstoupit akomodaci pod vlivem očních svalů normálně používaných pro přirozenou čočku. To znamená, že implantovaná čočka vzniklá z injikovatelného prostředku podle tohoto vynálezu musí mít Youngův modul blížící se nízké hodnotě okolo 1 kPa přirozené čočky. Výhodně mohou prostředky podle tohoto

·♦ * *♦« • · · . · · • · * • · · • · · · · · vynálezu poskytnout čočku s tak nízkými hodnotami, jako je méně než 10 kPa nebo dokonce pod asi 5 kPa, což se považuje za klinicky možné hodnoty k obnovení akomodace pacienta. Je také předmětem předloženého vynálezu poskytnout injikovatelné prostředky, které vytvoří akomodační čočku s se stabilizovaným Youngovým modulem. To znamená, že čočka má dostatečně konstantní Youngův modul, takže podmínky pro. akomodaci zůstanou v podstatě stabilní během doby po vytvoření implantátu intraokulární čočky z injikovaného materiálu.

Ve své nejobecnější formě se předložený vynález týká prostředku polysiloxanů v injikovatelné oftalmicky přijatelné formě, která má měrnou hmotnost vyšší než okolo 1,0, index lomu vhodný pro obnovení refrakční síly přirozené krystalické čočky a vískozitu vhodnou pro injikování standardní kanylou.

Polysiloxany prostředku mají rozmezí indexu lomu od 1,382 až do asi 1,60, výhodně od asi 1,38 do 1,46 a výhodněji je index v rozmezí od asi 1,38 do 1,43, k tomu, že jsou vhodné jako materiál pro tvorbu intraokulárních čoček. Nejvýhodněji mají polysiloxany podle tohoto vynálezu měrnou hmotnost v rozmezí od asi 1,03 do asi 1,20. Polysiloxany musí také mít vhodnou vískozitu ke snadné inj.ikovatelnosti obvyklou kanylou, která má rozměr jehly 18 Gauge nebo jemnější rozměry. Výhodně musí být polysiloxany schopny projít přes jehlu číslo 21 Gauge a výhodněji přes jehlu číslo 25 Gauge. K vyhovění požadavkům injikovatelnosti mají polysiloxany podle tohoto vynálezu vískozitu nižší než okolo 60.10’³ m².s^_1 nebo výhodně nižší než 5.10'³ m².s^-1. Výhodněji musí být viskozita nižší než okolo 15.10³ m².s^_1, kde uvedené hodnoty viskozity jsou *· ··«·

• · • · uvedeny při teplotě místnosti. Odborník v oboru' bude schopen vztáhnout tyto požadavky ke vhodným stupňům polymerizace.

Polysiloxany obvykle sestávají v podstatě z různých monomerových jednotek siloxanu, které mají obecný vzorec -R_aR_bSiO-, kde R_a a R_b jsou shodné nebo rozdílné substituované nebo nesubstituované alkylové nebo arylové skupiny navázané na atom křemíku. Podle předloženého vynálezu alespoň jeden ze si.loxanových monomerů zahrnutých do polysiloxanů má měrnou hmotnost vyšší než okolo 1,0. Podle jednoho aspektu tohoto vynálezu mají polysiloxany alespoň jeden monomer, kde R_a a R_b jsou shodné nebo rozdílné alkylové nebo arylové skupiny, z nichž alespoň jedna z uvedených skupin je substituována jedním nebo několika atomu fluoru. Výhodně polysiloxany zahrnují monomerové jednotky, kde R_a je fluoralkyl a R_b alkyl a nejvýhodněji polysiloxany zahrnují 3,3,3-trifluorpropylmethylsíloxanové monomery.. K poskytnutí polysiloxanů s typicky vysokou měrnou hmotnosti je výhodné, když množství monomerů obsahujících fluoralkyl přesahuje asi 4 % molární. Dále je také výhodné, když jeden ze siloxanových monomerů je arylsiloxan a obzvláště výhodné arylsiloxany jsou difenylsiloxan a fenylakylsiloxan.

V jednom vhodném ztělesnění jsou polysiloxany podle tohoto vynálezu v podstatě terpolymery odvozené ze 3 různých monomerů siloxanu obecného vzorce (RiR₂SiO) 1 (R₃R₄SiO)_m(R₅R₆SiO) , kde jeden ze 3 monomerů má měrnou hmotnost vyšší než okolo 1,0 a uvedený terpolymer má index lomu okolo 1,41. K získání polysiloxanů splňujících uvedené požadavky, u kterých původci shledali, že jsou výhodné pro získávání materiálu vhodného pro Injikování do ··«· ··

• · · · · 1 kapsulárního vaku oka, bylo nalezeno, že je vhodné, když R_x a R₂ jsou shodné nebo rozdílné substituované nebo nesubstituované nižší alkylové skupiny a nejvýhodněji jsou oba methyl. R3 a R₄ budou zvoleny ze stejných nebo rozdílných substituovaných nebo nesubstituovaných arylových a alkylových skupin, výhodně R3 je fenyl a R,₃ je fenyl nebo methyl. R₅ a R₆ budou zvoleny ze flouralkýlových a alkylových skupin a výhodně R₅ je trifluorpropyl a Rg je methyl. Alternativně mohou být polysiloxany podle tohoto vynálezu vyššími polymery než terpolymery včetně tetrakopolymerů se stejnými typy monomerxi jaké byly zmíněny, výčet tím však není omezen.

Podle jednoho zvláště vhodného ztělesnění jsou polysiloxany prostředku v podstatě terpolymery s obecným vzorcem:

ve kterém

R¹ a R² jsou nezávisle alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku,

R³ je fenyl,

R⁴ je fenyl nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku,

R⁵ je skupina CF₃(CH2)_;<, kde x je 1 až 5,

44 4

44 44

R6	je alkylová fiuoralkyl,	i skupina	s 1 až	: 6	atomy uhlíku nebo
1	je rozmezí	molární	frakce	od	0 do 0,95,
m	je rozmezí	molární	frakce	od	0 do 0,7,
n	je rozmezí	molární	frakce	od	0 do 0,65.

Je výhodné, když R¹ je methyl, když R² je methyl, když R⁴ je fenyl, když x je 2, buď nezávisle nebo v kombinací.. Výhodně podle těchto alternativ R⁶ je methyl. Podle jednoho ztělesnění je polysiloxanem kopolymer difenyl- nebo fenylalkylsiloxanu a dialkylsiloxanu. Podle dalších ztělesnění je polysiloxanem kopolymer difenyl- nebo fenylalkylsiloxanu a trifluoralkyl(alkyl)siloxanu nebo terpolymer nebo polymer vyššího řádu difenyl- a/nebo fenylalkylsiloxanu, dialkylsiloxanu a trifluoralkylsiloxanu. Podle zvláštního výhodného ztělesnění je polysiloxanem terpolymer dimethylsiloxanu, difenylsiloxanu nebo fenylmethylsiloxanu a 3,3,3-trifluorpropylmethylsiloxanu. Výhodně uvedené polysiloxany obsahují alespoň okolo 4 % molárních trifluorpropylmethylsiloxanu a od 1 do 50 % molárních difenylsiloxanu a/nebo fenylmethylsiloxanu. Výhodněji uvedené polysiloxany obsahují od asi 4 do 65 % molárních monomerních jednotek 3,3,3-trifluorpropyimethylsiloxanu od 1 do 50 % molárních monomerních jednotek difenylsiloxanu a dimethylsiloxanu. Jeden vhodný prostředek polysiloxanu pro součást prostředku pro injekci do kapsulárního vaku lidského oka pro tvorbu, intraokulární čočky obsahuje okolo 28 % molárních monomerních jednotek trifluorpropylmethylsiloxanu, okolo 4 % ·· ···· » · · • · • · ·' ·· ·· ·· » · · · · « • · · <

• · · · · molárních monomerních jednotek difenylsiloxanu a dimethylsiloxanu.

Podle předloženého vynálezu bylo nalezeno, že vhodného Youngova modulu se dá dosáhnout pomocí polysiloxanových prostředků podle tohoto vynálezu po procesu zesítění s funkčními formami polysíloxanů a multífunkčním hydridovým zesíťovacím činidlem, pokud je to příhodné vezmou se v potaz realtivní množství funkčních polysíloxanů a multifunkčního hybridového zesíťovacího činidla. Funkční polysiloxany jsou výhodně funkcionalizovány k obsahu vinylových skupin schopných účasti na zesíťovací reakci s hydridovými skupinami zesíťovacího činidla. Funkční skupiny pro zesítění budou v kontextu předloženého vynálezu v obecném smyslu zahrnovat nenasycené skupiny vhodné pro reakci s hydridovými skupinami navázanými na atom křemíku (Si-H) za přítomnosti katalyzátoru, tj. pro tepelné vytvrzování. Odborník v oboru může identifikovat velký počet různých alkenylových částí a různých cest jak syntetizovat např. vinylové funkční polysiloxany. Vhodnou a obecně používanou cestou je zavedení koncových blokujících skupin vinyldimethylsiloxanu, kde olefinická vinylová skupina umožní vytvrzování zesítěním. Alternativně budou funkční skupiny obsahovat akrylové skupiny schopné účasti v různých typech zesíťovací reakce navozené fotoiniciátorem, jak je popsáno v PCT/EP99/07781, která je zde zahrnuta formou odkazu. Zesíťovací činidla jsou siloxanového nebo polysiloxanového (tj. multifunkční organohydrogenpolysiloxanovéo) typu nesoucí alespoň 2, výhodně alespoň 3, skupiny Si-H, jak jsou popsány v US patentech čísel 5 278 258 a 5 444 106, kteréžto dokumenty jsou zahrnuty jako obecné odkazy na

• φ • · · · φ • · φ · • φ φ φ φ · · zesíťovací proces. Dalšími vodnými zesíťovacími činidly jsou rozvětvené siloxany uvedené v US patentu č. 2 877 255. Katalyzátory mohou být nalezeny mezi katylazátory ze skupiny platinových kovů využívanými pro katalýzu tvorby vazeb mezí skupinami Si-H a vinylovými skupinami, jak je uvedeno v US patentu č. 5 278 258. První vhodné zesíťovací činidlo je zvoleno z tetrafunkčních zesíťovacích činidel, tj. činidel, která mají 4 hydridové skupiny. Příkladem obzvláště vhodného zesíťovacího činidla pro předložený vynález je tetrakis(dimethylsiloxy)silan. Druhým typem vhodných zesíťovacích činidel jsou difunkční zesíťovací činidla, tj. činidla, která mají 2 hydridové skupiny. Rozumí se, že prostředky obsahující zesíťovací činidla s různými počty funkcionalit (tj. různými množstvími hydridových skupin na molekulu) mohou být zahrnuta do prostředků podle tohoto vynálezu k řízení Youngova modulu konečného produktu.

Podle výhodného ztělesnění zahrnuje zesíťovací činidlo tetrafunkční zesíťovací činidlo.

V prvním příkladu tohoto ztělesnění jsou polysiloxany ve srovnatelně přebytkovém množství vůči zesíťovacímu činidlu, takže celkové množství funkčních skupin pro zesítění polysiloxanů přesahuje počet funkčních skupin účastnících se zesíťovacího procesu zesíťovacího činidla. Vhodně to znamená, že počet vinylových skupin polysiloxanů přesahuje počet hydridových skupin (vazeb Si-H) dostupných pro zesíťovací činidlo. Po provedení zesíťovací reakce bude frakce funkčních polysiloxanů nezreagovaná a nebude součástí zesítěné sítě. Tyto polysiloxany budou schopny působit jako plastikátor, který ·· »··· • ·· ·· ·· • · · · · · · » « · · • · · · · · · • · ·» « · · · '· 9 • ·· · » · · · ···· ·· ♦·· ·«·· ·· ···· moduluje modul pružnosti konečného produktu intraokulární čočky.

V druhém příkladu tohoto ztělesnění je zesíťovací činidlo v přebytku, takže je poskytnut přebytek hydridových vazeb vůči vazbám vinylovým. Podle tohoto aspektu působí frakce zesíťovacího činidla spíše jako prodlužovač řetězce a tím přispívá k volnější, mírněji zesítěné síti.

K bezpečnému udržování stabilizovaného Youngova modulu bylo nalezeno, že je nezbytné zabránit následnému vytvrzování. Následné vytvrzování je pomalý proces, který se vyskytuje po ukončení počátečního rychlého procesu gelovatění a je obzvláště výrazné, když se v zesíťovacím procesu použije přebytek hydridových nad vinylovými skupinami, viz X Quan v Polymer Engineering and Sci.,

29(20), 1419 až 1425 (1988).

K překonání následného vytvrzování je tedy výhodné mít v injikovatelném prostředku přebytek vinylových skupin nad hydridovými skupinami.

Podle obou těchto příkladů může být Youngův modul výsledného zesítěného produktu snížen řízeným způsobem přidáním k prostředku množství nefunkčních polysiloxanů prostých funkčních skupin pro zesítění. Nefunkční skupiny jsou zde definovány jako skupiny neschopné účasti na zesíťovací reakci. Typicky může nefunkční polysiloxan podle tohoto vynálezu mít koncové skupiny triethylsiloxanu. Výhodně jsou funkční a nefunkční polysiloxany navzájem kompatibilní pokud jde o strukturu, takže jsou dostatečně mísitelné do směsi. Strukturní rozdíly polysiloxanů prostředku podle tohoto vynálezu mohou rozptylovat světlo a ·· ···· ··

9 9

9999 vyhlížet zakaleně, zamlženě nebo opalescenčně, což je činí nevhodnými pro optické aplikace. Výhodně jsou funkční a nefunkční polysiloxany v podstatě stejnými polysiloxany ze skupin definovaných výše, tj. nejvýhodněji v podstatě stejným terpolymerem. Prostředek z funkčních a nefunkčních polysiloxanů bude dále obsahovat zesíťovací činidlo schopné reakce s funkčními skupinami polysiloxanů a účinné množství katalyzátoru k vytvrzení prostředku při vhodné teplotě na konečný produkt. Výsledný zesítěný prostředek bude mít síť vytvořenou funkčními polysiloxany a zesíťovací činidlo uvnitř nějž jsou nefunkční polysiloxany distribuovány a bude působit jako plastikátor produktu. Nefunkční polysiloxany mají účinek bobtnající síť a zvyšující prostor mezi sítěmi. S ohledem na riziko difúze nefunkčních polysiloxanů z in šitu vytvrzené intraokulárni čočky přes kapsulární vak do okolního oka, jsou tyto polymery výhodně zvoleny s dostatečně vysokou molekulovou hmotností k podstatnému zabránění jakékoli takové difúze. Jelikož existuje vztah mezi molekulovou hmotností, viskozitou polysiloxanů a injikovatelností prostředku, musí se brát ohled na to, že zvýšení molekulové hmotnosti nefunkčního polysiloxanů neoslabí celkovou viskozitu prostředku tak, že by již nemohl být snadno injikovatelný standardní kanylou, jak je uvedeno výše. V jednom aspektu tohoto ztělesnění nepřesahuje viskozita nefunkčních polysiloxanů viskozitu polysiloxanů, které mají funkční skupiny pro zesítění.

Podle tohoto aspektu jedna frakce polysiloxanů vyrobených k zahrnutí do prostředku může být poskytnuta s funkčními vinylovými skupinami (např. zakončená vinylovým koncem), zatímco druhá frakce je zahrnuta ve své nefunkcionalizované formě. Provedením testů in vitro s tkání lidského kapsulárního vaku bylo nalezeno, že nefunkční polysiloxany budou výhodně mít molekulovou hmotnost přesahující hodnotu • · • · · · · «♦···#······· okolo M_n = 5000 g/mol k podstatnému snížení rizika difúze takových polysiloxanů z kapsulárního vaku. Výhodně bude molekulová hmotnost přesahovat hodnotu M_n ·-= 7 000 g/mol a ještě výhodněji bude přesahovat hodnotu okolo 10000 g/mol.

Podle zvláštního příkladu tohoto vynálezu . obsahuje prostředek nefunkční polysiloxany v přebytku nad funkčními polysiloxany. V tomto příkladu jsou funkční skupiny vinylovými skupinami a relativní množství funkčních polysiloxanů vůči zesíťovacímu činidlujv prostředku je zvoleno tak, že je poskytnut poměr mezi hydridovými skupinami a vinylovými skupinami jako 0,8 ; 1, nebo s vyšším přebytkem vinylových skupin. Vhodně jsou polysiloxany terpolymery struktur definovaných výše.

Typické hodnoty pro použití tetrafunkčního zesíťovacího činidla jsou od 50 do 93 % (hmotnostně) nefunkčního polysiloxanů a hodnoty v podobném rozmezí. Pro tento typ prostředků může být modul pružnosti řízen modifikováním kvantitativního poměru mezi funkčním a nefunkčním polysiloxanem a mezi funkčním polysiloxanem a zesíťovacím činidlem.

Jeden prostředek, u nějž bylo nalezeno, že poskytuje Youngův modul nižší než 5 kPa krátce po zesítění zahrnuje jako polysiloxanovou složku okolo 20 % poly(dimethyl-ko-difenyl-ko-trifluorpropylmethyl)siloxanového terpolymeru funkcionalizovaného vinylovými skupinami (tj. zakončený těmito skupinami) a okolo 80 % nefunkčního terpolymeru stejné struktury, tetrakis(dimethylsiloxy)silanu, jako zesíťovacího činidla v takovém množství, že se získá poměr mezi hydridovými a- vinylovými vazbami 1,8 : 1, a katalyzátor z platinového kovu.

• · · · · · • · · • <

• · · • · ·' «.·«· é· ala · a • a a a · o ♦ aa

Další prostředek, u nějž bylo nalezeno, že poskytuje vhodně stabilní Youngův modul nižší než okolo 5 kPa bez pozdějšího vytvrzování obsahuje jako polysiloxanovou složku okolo 20 % póly(dimethyl-ko-difenyl--ko~ -trifluorpropylmethyl)siloxanového terpolymeru funkcionalizovaného vinylovými skupinami (tj. zakončený těmito skupinami) a okolo 80 % nefunkčního terpolymeru stejné struktury, tetrakis(dimethylsiloxy)silanu, jako zesíťovacího činidla v takovém množství, že se získá poměr mezi hvdridovými a vinylovými vazbami 0,8 : 1, a katalyzátor z platinového kovu.

Alternativním způsobem získávání řízeného snížení Youngova modulu podle předloženého vynálezu je další zahrnutí difunkčního zesíťovacího činidla (tj. difunkčního hydridu) k tetrafunkčnímu zesíťovacímu činidlu. Přidání difunkčního (hydridového) zesíťovacího činidla je použitelné v prostředcích diskutovaných výše. Například prostředek obsahující funkční polysiloxan a tetrafunkční zesíťovací činidlo v takových množstvích, že molární poměr funkčních vinylových k hydridovým vazbám je 1 : 1 nebo blízký 1 (počet vinylů a hydridů si odpovídá navzájem) poskytne v podstatě úplnou zesíťovací reakci, protože v podstatě každá molekula polysiloxanu a zesíťovacího činidla bude připojena do sítě. V takovém prostředku bude dosažitelný Youngův modul na svém maximu nebo blízko něj. . Pro tento typ prostředku se dosáhne řízeného snížení Youngova modulu přidáním frakce difunkčního zesíťovacího činidla k prostředku tetra-funkčního zesíťovacího činidla. Difunkčním zesíťovacím činidlem je výhodně polydimethylsiloxanový řetězec s krátkým řetězcem s hydridovými skupinami na svých koncích, který bude působit jako prodlužovač řetězce během zesíťování. Přidání difunkčního • « · · * · · · ·· ··· ···· ·· ««··>

zesíťovacího činidla je vhodnou alternativou nebo komplementem k přidání nefunkčních polysiloxanů jako prostředku k získání řízeného snížení Youngova modulu zesítšných· článků připravených s prostředky podle tohoto vynálezu, protože snižuje riziko volně extrahovatelných polysiloxanů, které nejsou součástí sítě.

V obecném konceptu předloženého vynálezu je možné modifikovat a řídit Youngův modul měněním množství vinylových skupin k hydridovým skupinám (t.j. relativní množství funkčního polysiloxanů k multífunkčnímu hydrídovému zesíťovacímu činidlu), koncentrace nefunkčního polysiloxanů a přidáním prodlužovače řetězce (tj. difunkčního hydridového zesíťovacího činidla). Účinku dodatečného vytvrzování může odborník v oboru zabránit zvolením příhodných prostředků podle tohoto vynálezu a tím zajištěním stabilních vlastností materiálu. Odborník v oboru snadno identifikuje kombinace těchto alternativ a kdy jsou aplikovatelné.

Podle alternativního ztělesnění tohoto vynálezu může polysiloxanový prostředek obsahovat pouze nefunkční polysiloxany. Nefunkční polysiloxany jsou zvoleny ze stejných polysiloxanů jaké jsou definovány výše s předností pro terpolymery.

Odborník v oboru rozumí, že prostředky se připravují míšením formulace polysiloxanů a katalyzátoru s formulací zesíťovacího činidla těsně před použitím.

Rozumí se rovněž, že prostředky mohou obsahovat další obvyklé složky, jako jsou činidla pro navození zesítění a činidla obvykle spojená s tvorbou intra-okulárních čoček, ze *» · · · · < 9 « «ί ♦

I · ♦ · ’ · · · · # · ® · • 9 · · · * · ··· ·· €·····? «» silikonových materiálů, např. absorbéry ultrafialového světla.

Příklady, výhodných cest k výrobě polysiloxanů prostředků podle tohoto vynálezu a k výrobě intraokulárních čoček z těchto prostředků jsou uvedeny dále.

Detailní popis příkladných ztělesnění

Typy siloxanových monomerů užitečných při přípravě intraokulárních čoček tohoto výhodného ztělesnění zahrnují methyl- a substituované methylsiloxany, fenylsiloxany a trifluorpropylmethylsiloxany s individuálními měrnými hmotnostmi v rozmezí od 0,97 do 1,28, výčet tím však není omezen. Silikonové kopolymery s vysokou měrnou hmotností podle předloženého vynálezu se připraví míšením četných těchto sloučenin v předem určeném poměru k dosažení požadované měrné hmotnosti a indexu lomu.

Podle jednoho ztělesnění se 3 siloxanové monomery smísí dohromady s vhodným koncovým blokátorem a vysuší se za sníženého tlaku za řízených tepelných podmínek. Reakční směs se poté katalyzuje k navození kopolymerizace v inertní atmosféře. Reakce se nechá pokračovat po předem určenou dobu v přesném tepelném prostředí se pak ukončí. Dále se reakční produkt promyje, vysráží a vysuší. Stanoví se měrná hmotnost, index lomu a střední molekulová hmotnost.

V dalším ztělesnění předloženého vynálezu se smísí 3 siloxanové monomery dohromady s vhodným koncovým blokátorem a vysuší se za sníženého tlaku za řízených tepelných podmínek jako v předchozím případě. Reakční směs se poté katalyzuje k navození kopolymerizace v inertní β · · · · ·

9·

• · » · · » • r » ♦ « · * · φ t * · · · · • 9 ··· ···· ·» ···» atmosféře. Reakce se nechá pokračovat po předem určenou dobu v přesném tepelném prostředí se pak ukončí. Dále se reakční produkt promyje, vysráží a vysuší. Výsledná sraženina se poté znovu rozpustí ve vhodném rozpouštědle a zfiltruje se k posílení čirosti. Stanoví se měrná hmotnost, index lomu a střední molekulová hmotnost. Změny reaktantů, jejich relativních koncentrací a reakčních podmínek povede k různým konečným produktům s různými měrnými hmotnostmi a indexy lomu. Přínosy těchto rozdílů budou .odborníkovi v oboru zřejmé ze specifických příkladů uvedených dále.

Podle způsobů podle předloženého vynálezu může být poměr reaktantů siloxanového monomeru nezbytných k dosažení požadovaného indexu lomu a měrné hmotnosti přibližně určen matematicky. Jestliže N je požadovaný index lomu intraokulárních čoček a P je měrná hmotnost kopolymeru čočky a kde n_x-₃ jsou indexy lomu a pi-₃ jsou měrné hmotnosti reaktantů monomeru, pak se může použít následující matematický vztah:

N = xini + x_nn₂ + x₃n₃

P = xipi + x_np₂ + x₃p₃ kde Xi-3 představuje poměr individuálních reaktantů siloxanového monomeru vyžadovaný k získání intraokulární čočky s požadovanými optickými a fyzikálními vlastnostmi a

Xi + x₂ + x₃ = 1.

Mít injikovatelné silikonové čočky.se měrnou hmotností vyšší než 1,0 silně zjednoduší způsob injikování a představuje významné zlepšení oproti dříve navrženým materiálům pro materiály injikovatelné čočky. Prostetické

« «« · · · · «·· « · 9 9 $ • 9 9 9 9

9 9 9 9 ' 9 9

9 9 9 9

9 99 99 99 9 9 9 9 čočky, vyrobené způsobem zde popsaným, jsou příhodné a dosahují indexu lomu přirozené čočky,, což je činí ideálními jako korektivní čočky stejně jako náhrady za poškozené kataraktální čočky.

Předložený vynález výrazně zlepšuje předtím navržené na polysiloxanech založené materiály pro intraokulární čočky v důsledku jejich zvýšené měrné hmotnosti na hodnotu vyšší než 1,0, tak vytěsňuje vodu po jejich injikaci do vodného prostředí kapsulárního vaku.

Tato vlastnost sníží postinjikační manipulaci operatéra a zajistí, že čočka dosáhne přirozené polohy a konfigurace.

Podle způsobů podle předloženého vynálezu se vytvoří injikovatelný materiál intraokulární čočky tak, že výrazně zjednoduší injikaci, polohování a proces vytvrzování.

Uvedenou selekcí siloxanových monomerů se může poskytnout materiál s vysokou měrnou hmotností s řízeným vhodným indexem lomu srovnatelným s indexem lomu přirozené čočky bez oslabení dalších důležitých požadavků včetně viskozity vhodné pro injekci. To silně přispěje k tomu, že je možné upravit výsledný index lomu injikované čočky vytvořené v kapsulárním vaku jako formě tak, že se použijí vhodné frakce siloxanových jednotek přispívajících k. vysokému indexu lomu a siloxanových jednotek přispívajících k vysoké měrné hmotnosti. Další výhodou tohoto vynálezu je to, že se může získat extrémně příhodná povaha plně vytvrzených čoček. Pokud se tuhost konvenčních složitelných silikonových čoček považuje za 100,. má vytvrzená injikovatelná čočka z materiálu podle předloženého vynálezu tuhost v rozmezí od 0 do 5. Čočky vyrobené z materiálu zde popsaného tedy mohou být akomodativní a přirozeně odpovídat na změny tvaru oka jak se upravuje fokální délka. Akomodativní povaha čoček vyrobených z materiálů podle předloženého vynálezu je učiní ·»··

99 • · · * 9 9 » • · · 9

9 9 tt 9999 obzvláště vhodnými pro korektivní účely vedle náhrad chorobou 'stižených přirozených čoček a považuje se za spadající do rozsahu tohoto vynálezu. Neočekávanou a přínosnou výhodou předloženého vynálezu je opticky hladký povrch vytvořený po vytvrzeni čočky in šitu.

Následující příklady jsou nabídnuty jako ilustrace principů předloženého vynálezu a nejsou omezuj ící.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava póly(dimethyl-ko-methylfenyl-ko-trifluorpropylmethyl)siloxanu

Do suché baňky o objemu 50 ml se vnesou siloxanové monomery: hexamethylcyklotrisiloxan, 6,0 g,

3, 3, 3-trifluorpropylmethylcyklotrisiloxan, 7,3 g,

1,3,5-trimethyl-l,3,5-trifenylcyklotrisiloxan, 1,7 g (1,55 ml) a koncový blokátor, 1,3-divinylt.etramethyldisiloxan, 0,14 g (0,17 ml). Tato směs se vysouší ve vakuu při teplotě 80 °C po dobu 30 minut, poté se probublá argonem. Teplota se zvýší na 140 °C a přidá se silanolát draselný, 7 mg, jako katalyzátor k navození polymerace. Reakce rychle postupuje, jak se ukazuje zvýšením viskozity. Po asi 30 minutách se směs vyčeří. Po asi 3 hodinách se teplota zvýší na 160 °C a reakce pokračuje po další 3 hodiny, načež se reakční směs ochladí na teplotu místnosti. Polymer se vyčistí za použití procedury ředění tetrahydrofuranem a vysrážení v methanolu, poté se vysuší. Vysušený silikonový produkt je sklovitě čistý s indexem lomu 1,4070 (vypočí« « * · · · • · · » ·

Π-5 ·>····♦ ··»»♦···♦ c * · ♦ · · · · • · ft · <· ··· ···· 99 9999 táno: 1,410), měrnou hmotností 1,116 (vypočítáno: 1,104) a molekulovou hmotností určenou pomocí GPC 25000. Zesítění polymeru vytvořilo čirý silikonový gel.

Příklad 2

Příprava póly(dimethyl-ko-methylfenyl-ko-trifluorpropylmethyl)siloxanu

Reakční směs se připraví podle příkladu 1 s tím rozdílem, že siloxanovými monomery jsou: hexamethylcyklotrisiloxan, 9,0 g, 3,3,3-trifluorpropylmethylcyklotrisiloxan, 4,65 g, 1,3,5-trimethyl-l,3,5-trifenylcyklotrisiloxan, 1,35 g (1,23 ml). Výsledný silikonový polymerní produkt je sklovitě čistý s indexem lomu 1,4082 (vypočítáno: 1,410), měrnou hmotností 1,066 (vypočítáno:

1,056) a molekulovou hmotností určenou pomocí GPC 26000.

Příklad 3

Příprava póly(dimethyl-ko-difenyl-ko-trífluorpropylmethyl)siloxanu

Do suché baňky o objemu 50 ml se přidají siloxanové monomery: hexamethylcyklotrisiloxan, 7,5 g,

3, 3,3-trifluorpropylmethylcyklotrisiloxan, 6,66 g, hexafenylcyklotrisiloxan, 1,68 g a koncový blokátor, 1,3-divinyltetramethyldisiloxan, 0,28 g (0,34 ml). Tato směs se vysouší ve vakuu při teplotě 80 °C po dobu 30 minut, poté se probublá argonem. Teplota se zvýší na 140 °C a přidá se silanolát draselný, přibližně 7 mg, jako katalyzátor k navození polymerace. Reakce rychle postupuje, jak se ukazuje zvýšením viskozity. Po asi 30 minutách je ·····« * «* * · ·» ♦ · · «« « · · * · * ·«··*·* · ····«··♦ • « · · · ♦ · · ···· «· ··* *«·· *· ···» roztok téměř čirý s malým množstvím zbytku na dně reakční nádoby. Viskozita reakční směsi se snižuje. Po asi 2 hodinách se teplota zvýší na 160 °C a reakce pokračuje po další 3 hodiny, načež se reakční směs ochladí na teplotu místnosti. Polymer se vyčisti za použití procedury ředění tetra-hydrofuranem a vysrážení v methanolu, poté se vysuší. Vysušený silikonový produkt je mírně zakalený. Materiál se rozpustí v tetrahydrofuranu, zfiltruje přes filtr s průměrem pórů 0,45 mikrometru a znovu se vysuší, čímž se získá sklovitě čirý silikonový polymer s indexem lomu 1,4095 (vypočítáno: 1,424), měrnou hmotností 1,10 (vypočítáno: 1,094) a molekulovou hmotností určenou pomocí GPC 18000. Zesítění tohoto materiálu vytvořilo čirý silikonový gel.

Příklad 4

Příprava póly(dimethyl-ko-difenyl-ko-trifluorpropylmethyl)siloxanu

Do suché baňky o objemu 1000 ml se postupně odváží: oktafenylcyklotrisiloxan, 90,61 g, 3,3,3-trifluorpropylmethylcyklotrisiloxan, 101,88 g, oktamethylcyklotrisiloxan, 368,27 g a oligomer koncového blokátoru 2,2-divinyldimethylsiloxan (Mn 1287, stanoveno pomocí analýzy NMR), 40,93 g. Baňka se vybaví pro zahřívání na teplotu zpětného toku a činidla se vysouší ve vakuu na lázni při teplotě 80 °C po dobu 30 minut. Systém se probublá dusíkem a přidá se silanolát draselný (Mn 395), 267 mg. Teplota lázně se zvýší na 160 °C a směs se zahřívá a míchá 20 hodin, čímž se získá čirá bezbarvá směs polymerů. Po ochlazení se produkt naředí 420 ml dichlormethanu a 4-krát se promyje 420ml díly vody, první díl se okyselí 3,0 ml O,1N kyseliny chlorovodíkové a druhý • ·« · • · · 4 · 4 * · * · · · • 4 · · ·

Β 4 4 · ·♦ ·♦····· «Τ díl Ο,6 ml Ο,1Ν kyseliny chlorovodíkové (třetí a čtvrtý díl se neokyselují). Polymer se poté dvakrát promyje 420ml díly methanolu, naředí se 180 ml tetrahydrofuranu a ještě dvakrát se promyje methanolem jako před tím. Rozpouštědlo se poté odpaří ve vakuu během několika hodin se zahříváním na lázni na teplotu 100 °C při tlaku nižším než 100 Pa. Polysiloxanový produkt je čirý a bezbarvý s indexem lomu 1,428 (vypočítáno: 1,432) a měrnou hmotností 1,04 (vypočítáno: 1,043). Viskozita při teplotě 25 °C je 1802 Pa.š. H-NMR, 500 MHz, poskytne jednotkové molární poměry: dimethyl/dífenyl/trifluorpropyl/divinyltetramethyl 0,819/0,071/0,105/0,00494 (poměry monomerů jsou

0,827/0,070/0,099/0,00483), což vede k zjištění Mn 18600.

• · 9 · • 4 4 9

4 4 * 4 4 ♦ · ·

4 4 44 4

GPC poskytne Mn 18500 a Mw 36600.

Příklad 5

Příprava póly(dimethyl-ko-difenyl-ko-trífluorpropylmethyl)siloxanu

Způsob polymerizace podle příkladu 3 se opakuje v rozsahu 125 g činidel, přičemž se použije oktafenylcyklotrisiloxan, 34,88 g, 3,3,3-trifluorpropylmethylcyklotrisíloxan, 25,25 g, oktamethylcyklotrisiloxan, 56,4 g a oligomer koncového blokátoru a,ω-divinyldimethylsiloxan (Mn 1287), 40,93 g a silanolát draselný, 55 mg. Zpracování se liší od příkladu 3, přičemž se použije chloroform, 57 ml, k naředění polymeru, následují 3 promytí vodou a dvě methanolem, vše v 88ml dílech, poté naředění 44 ml tetrahydrofuranu, následují dvě další promytí 88ml díly methanolu, poté vakuové stripování při tlaku nižším než 100 Pa na lázni při teplotě 100 °C. Čirý bezbarvý produkt má index lomu 1,455 (vypočítáno: 1,460) a měrnou hmotností

1,08 (vypočítáno: 1,080). Viskozita při teplotě 25 °C je 3324 Pa.s. H-NMR, 500 MHz, poskytne jednotkové molární poměry: dimethyl/difenyl/trifluorpropy1/divinyltetrámethyl 0,697/0,158/0,140/0,00570) (poměry monomerů jsou 0,713/0,146/0,135/0,00549), což vede k zjištění Mn 18600. GPC poskytne Mn 16900 a Mw 33400.

Příklad 5a

Příprava nefunkčního póly (dimethyl-ko-difenyl-ko-trif ln,orpropylmethyl)siloxanu

Do suché baňky o objemu 500 ml se postupně odváží: oktafenylcyklotetrasiloxan, 38,10 g, 3,3,3-trifluorpropylmethylcyklotrísiloxan, 42,90 g, oktamethylcyklotetrasiloxan, 139,82 g a trimethylsilyloxyskupinou ukončený oligomer dimethylsiloxanu, Mn 1200, 30,00 g. Směs se vysouší zahříváním ve vakuu při teplotě 80 °C po dobu 30 minut, poté se probublá dusíkem a přidá se iniciátor silanolátu draselného. 0,12 g. Polymerizační směs se 20 hodin zahřívá v lázni při teplotě 160 °C, poté se nechá vychladnout. Reakční produkt se naředí dichlormethanem, 175 ml a promyje se vodou, 175 ml, k níž se přidá 0,lN kyselina chlorovodíková v malých dílech až jsou testované výplachy právě kyselé. Produkt se ještě třikrát promyje vodou, poté se dvakrát promyje methanolem, vše 175 ml, před naředěním tetrahydrofuranem, 75 ml, a konečným promytím methanolem. , Produkt se poté zahřívá na lázni při teplotě 100 °C ve vakuu k odstranění těkavých složek, přičemž tlak par klesne na 40 Pa během 4 hodin. Výtěžek je 191,3 (76,2 %) čiré bezbarvé kapaliny, Mn 11980, Mw 21250 pomocí GPC.

Příklad 6 * 4 4 · *· • · · ··** · ♦ · » • · · · » · · 4 » · · ···*· • 4 » · * ♦ · » ···» Μ* ··· ·»·· ·» »·♦·

Vytvrzování prepolymerů

Silikonové polymery se připraví pro vytvrzování formulováním dvou částí, části A obsahující platinový katalyzátor ve formě 1,3-divinyltetramethyldisiloxanového komplexu a části B obsahující zesíťovací činidlo a siloxanový inhibitor. Výhodným zesíťovacím činidlem je tetrakisdimethylsiloxysilan, TKDMSS, ale polymerní hydrid silikonu (Gelest/ABCR HMS-151, kopolymer methylhydrosi- .... loxanu a dimethylsiloxanu, který má nominální Mn 1900 až 2000 a 15 až 18 % molárních jednotek MeHSiO) je zde také uveden pro srovnání. Optimální poměry katalyzátoru, zesíťovacího činidla a inhibitoru se stanoví studiem profilů vytvrzování silikonových směsí za použití rheometru (Rheometrics RDA II), se stanovením modulů vytvrzených materiálů. Směsi se formulují k získání času tvorby gelu na okolo 15 až 17 minut při teplotě 20 °C. Testy se provádějí při teplotě 35 °C za použití desek o průměru 25 mm s lmm mezerami. Na materiálech se pravidelně provede frekvence a rychlá změna deformace. Směsí pro testování se připraví přesným navážením dílů částí A a B, míšením po dobu 2 minut a zbavením plynu za sníženého tlaku před přenesením směsi na desky. Disky získané ze směsí jsou čiré a bezbarvé. Získané výsledky jsou ilustrovány následujícími příklady.

Příklad 6a

Prepolymer připravený v příkladu 4 se formuluje jako část A obsahující okolo 8 mg/kg platiny a část B obsahující 18,2 mg TKDMSS/g, plus siloxanový inhibitor. Směs se analyzuje na rheometru v různých hmotnostních poměrech B/A při teplotě 35 °C, přičemž se stanoví moduly ··' ♦· • · ♦ * » · » « · · · • · · ·· ··♦· střihu, G', po 3000 sekundách. Výsledky pro poměry B/A jsou: poměr: 0,86, G' 199,2 kPa, poměr: 1,00, G' 217,2 kPa, poměr: 1,15, G' 214,5 kPa.

Příklad 6b

Prepolymer připravený podle příkladu 4 se formuluje jako část A obsahující okolo 12 mg/kg platiny a část B obsahující 8,23 % hmotnostních polymerního hydridu silikonu, Gelest/ABCR HMS-151, plus inhibitor siloxanu.

Směs se analyzuje na rheometru při teplotě 35 °C jako výše. Moduly střihu, G', po 3000 sekundách pro poměry B/A jsou: poměr: 0,821, G' 100,7 kPa, poměr: 1,00, G' 167,9 kPa, poměr: 1,22, G' 193,2 kPa, poměr: 1,52, G' 184,0 kPa.

Příklad 6c

Prostředky s obsahem 20 % vinylem zakončeného polysiloxanů a 80 % nefunkcionalizovaného polysiloxanů se stechiometrickým přebytkem hydridového zesíťovacího činidla

Zde se použije nefunkcionalizovaný silikon k získání vytvrzeného materiálu, který má modul srovnatelný s lidskou čočkou. Prepolymer připravený podle příkladu 4, ale s mírně zvýšeným obsahem vinylového ukončovače, který má Mn 16990, se formuluje jako část A obsahující okolo 18 mg/kg platiny a část B obsahující 31,6 mg TKDMSS/g části B. Složky se naváží v pořadí: část A, 0,207 g, nefunkcionalizovaný silikon z příkladu 5b, 1,61 g, část B, 0,213 g a mísí se a zbaví se plynu. Čas tvorby gelu ze směsi je 14 minut při teplotě 21 °C a při teplotě 35 °C vytvrzený materiál má skladovací modul, G', 1,17 kPa.

*· ·· *· • · * · * * · · ♦ · ♦ • · · · · · · • · · · ♦«··· « · 4 4 · · * • ••0 *♦ ··· ···· ·> ··♦·

Příklad 6d

Prostředky s obsahem 20 % vinylem zakončeného polysiloxanu a 80 % nefunkcionalizovaného polysiloxanu s různými stechiometrickými přebytky hybridového zesíťovacího činidla

Vinylem zakončený silikonový prepolymer z příkladu 6c, Mn 16990, se formuluje do šarží částí A a B obsahujících různé koncentrace katalyzátoru a zesíťovacího činidla. Poté se provede řada experimentů s vytvrzováním při teplotě 35 °C, kde se smísí vždy 0,2 g části A a B v poměru 1,0 : 1,0 s 1,6 g nefunkcionalizované polysiloxanové kapaliny z příkladu 5b, Mn 11980. Koncentrace platinového katalyzátoru se upraví v rozmezí od 39 do 146 mg/kg celkové směsi jak je příhodno k poskytnutí přijatelného času ke vzniku gelu, jak se zvyšují rychlosti reakce se zvyšující se koncentrací zesíťovacího činidla. Pro různé koncentrace zesíťovacího činidla TKDMSS, což poskytuje různé poměry funkcionalit SiH/vinyl (mol/mol), jsou skladovací moduly, G', následující: poměr: 1,01, G' 1,58 kPa, poměr: 1,25, G' 7,58 kPa, poměr: 1,51, G' 3,47 kPa, poměr: 1,78, G' 1,19 kPa. Poznamenává se, že nejvyšší modul vyžaduje stechiometrický přebytek zesíťovacího činidla v kapalinou nabobtnalé síti.

Příklad 6e

Vinylem uzaončený prepolymer plus různé stechiometrické přebytky hydridového zesíťovacího činidla

Vinylem zakončený prepolymer z příkladu 6c, Mn 16990, se formuluje do zásobních šarží částí A a B, části A obsahující okolo 22 mg/kg platiny jako jejího 1,3-divinyli ·· ··«·

* « · 9

9 9 β · · ·

9 9 • 9 9 9 ♦ · tetramethyldisiloxanového komplexu, a zásobní části B obsahující 56,4 mg/g zesíťovacího činidla tetrakisdimethylsiloxysilanu plus 0,74 mg/g 1,3-divinyltetramethyldisiloxanu jako inhibitoru. Poté se připraví vytvrzovací formulace, ve kterých se provedou různá ředění části B v základním prepolymeru (Mn 16990) tak, že poměr části A k „naředěné části B je 1,0/1,0 v každém případě, ale molární poměr hydrid/vinyl se může měnit. Poměry SiH/vinyl a jejich příslušné měřené skladovací moduly, G', jsou: 1,0/1,0,

214,5 kPa, 1,5/1,0, 163,2 kPa, 2,0/1,0, 51,6 kPa, 2,5/1,0, ,

4,11 kPa a 3,0/1,0, 0,54 kPa (pro toto konečné měření se část A naředí na 33 % v 67% základním prepolymeru ke zpomalení reakce).

Příklad 6f

Prostředky obsahující vinylem zakončený prepolymer, který má různé stechiometrické deficity hydridového zesíťovacího činidla

Vinylem zakončený prepolymer z příkladu 6c, Mn 16990, se formuluje do zásobních šarží částí A a B, části A obsahující okolo 66 mg/kg platiny jako jejího 1,3-divinyltetramethyldisiloxanového komplexu, a zásobní části B obsahující 19,2 mg/g zesíťovacího činidla tetrakisdimethylsiloxysilanu plus 0,25 mg/g 1,3-divinyltetramethyldisiloxanu jako inhibitoru. Poté se připraví vytvrzovací formulace, ve kterých se provedou různá ředění části B v základním polymeru (Mn 16990) tak, že poměr části A k „naředěné části B je 1,0/1,0 v každém případě, ale molární poměr hydrid/vinyl se může měnit. Poměry SiH/vinyl a jejich příslušné měřené skladovací moduly, G', jsou: 1,0/1,54, 34,60 kPa, 1,0/2,09, 3,19 kPa, 1,0/2,56, 0,25 kPa.

·· ·»»· « · • ·· · ·# • v ·· ·« « · · 9 · ·

9 9 9

9 9 9 9

9 9 9 • 999 99 9999

Příklad 6g

Prostředky obsahující 60 % vinylem zakončeného silikonu, 40 % nefunkcionalizovaného silikonu, který má různé stechiometrické deficity hydridového zesíťovacího činidla

Vinylem zakončený prepolymer z příkladu 6c, Mn 16990, se formuluje jako v příkladu 6f do částí A obsahujících okolo 66 mg/kg platiny jako jejího 1,3-divinyltetramethyldisiloxanového komplexu, a části B obsahující 19,2 mg/g zesíťovacího činidla tetrakisdimethylsiloxysilanu plus 0,25 mg/g 1,3-divinyltetramethyldisiloxanu jako inhibitoru. Připraví se formulace z části A, 0,761 g, nefunkcionalizovaného silikonu z příkladu A, 1,007 g, základního prepolymeru ukončeného vinylem, 0,383 g, a části B, 0,389 g, čímž se získá prostředek, který obsahuje 60,4 % vinylem funkcionalizovaného silikonu a 39,6 % nefunkcionalizovaného silikonu, s molárním poměrem hydrid/vinyl 1,0/1,98. Skladovací modul, G', vytvrzeného materiálu je: 0,93 kPa.

Příklad 6h

Prostředky obsahující 16 % vinylem zakončeného silikonu, 84 % nefunkcionalizovaného silikonu, který má různé stechiometrické deficity hydridového zesíťovacího činidla a nevykazuje žádné pozdní vytvrzování

Vinylem zakončený prepolymer z příkladu 6c, Mn 16990, se formuluje do částí A obsahujících okolo 89 mg/kg platiny jako jejího 1,3-divinyltetramethyldisiloxanového komplexu, a části B obsahující 0,2680 % hmotnostních

4· ·*··

· ♦ · • 4 · » 4 · 4

4« ·· ·44· zesíťovacího činidla tetrakisdimethylsiloxysilanu plus

0,043 % hmotnostního 1,3-divinyltetramethyldisiloxanu jako inhibitoru. Připraví se formulace ze stejných množství části A a části B, 0,389 g, s molárním poměrem hydrid/vinyl 0,8/1,0. Skladovací modul, G', vytvrzeného materiálu je 0,90 kPa. Po 13 týdnech sledování modulu nebyla nalezena žádná změna a tedy pozdní vytvrzování není přítomno.

Příklad 7

Implantace silikonového materiálu do očí z prasečích kadaverů

Připraví se čerstvé oko z prasečího kadaverů s malým štěrbinovým řezem do kapsulárního vaku a odstraněním krystalické čočky. Silikonový prostředek se připraví z prepolymeru z příkladu 4, který má index lomu 1,428, s částí A obsahující okolo 12 mg/kg platiny jako divinyltetramethyldisiloxanového komplexu, a části B obsahující zesíťovací činidlo tetrakisdimethylsiloxysilanu, 18,9 mg/g směsi, se siloxanovým inhibitorem. Čas zgelovatění je okolo 16 minut při teplotě 20 °C. Silikon pro injekci se připraví míšením rovných hmotností částí A a B v teflonové nádobě, nabráním do injekční stříkačky, zbavením plynu ve vakuu a poté injikováním do kapsulárního vaku kanylou o průměru 21 Gauge k vyplnění vaku a k získání příhodného zakřivení. Po vytvrzení (okolo 45 minut od počátku míšení) se čočky z oka vyjme. Průhledná nelepivá čočka má přední rádius 10,1 + 0,4 mm, zadní rádius 5 + 0,1 mm, tloušťku 5,33 + 0,03 mm a průměr 9,2 +0,1 mm. Její zaostřovací síla na vzduchu je 115 + 2 dioptrií a fokální délka 8,7 + 0,1 mm (ve vodě je zaostřovací síla 29,1 + 0,5

···· dioptrií a fokální délka 45,7 +0,8 mm). Přirozená krystalická čočka prasete má vyšší index lomu než lidská čočka. Z naměřených rozměrů 11 prasečích čoček se vypočte, že k obnovení přirozené lomivé síly ve znovu naplněné prasečí čočce se vyžaduje index lomu okolo 1,51.

Příklad 8

Implantace silikonového materiálu do oka z lidského kadaveru

Připraví se oko z lidského kadaveru s malým štěrbinovým řezem do kapsulárního vaku a odstraněním krystalické čočky. Silikonový prostředek se připraví a čočka vyrobí jako v příkladu 7. Průhledná nelepivá čočka má přední rádius 8,7 + 0,5 mm, zadní rádius 6,2 + 0,1 mm, tloušťku 4,11 + 0,06 mm a průměr 8,2 + 0,1 mm. Její vypočítaná fokální délka 49,08 mm poskytne ve vodě zaostřovací sílu 27,1 +0,7 dioptrií. Zaostřovací síla ve vodě průměrné lidské čočky je 21,8 dioptrií a získání takovéto zaostřovací síly v čočce zde znovu zaplněné vyžaduje plnicí materiál s indexem lomu 1,41.

Claims (39)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Injikovatelný oftalmický prostředek z polysiloxanů, vyznačující se tím, že má měrnou hmotnost vyšší než okolo 1,0, index lomu vhodný pro obnovu refrakční síly přirozené krystalické čočky a viskozitu vhodnou pro injikování standardní kanylou, přičemž uvedený prostředek je schopen tvorby akomodační intraokulární čočky po injekci do kapsulárního vaku oka.
2. 2. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že je schopen tvorby čočky s Youngovým modulem nižším než okolo 10 kPa, výhodně nižším než okolo 5 kPa.
3. 3. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že má index lomu v rozmezí od 1,38 do asi 1,60.
4. 4. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedený polysiloxanový prostředek obsahuje polysiloxany, které mají alespoň jeden siloxanový monome;r s měrnou hmotností vyšší než asi 1,0.
5. 5. Prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že uvedené polysiloxany mají siloxanový monomer -R_aR_bSiO-, kde R_a a R_b jsou shodné nebo rozdílné alkylové nebo fenylové skupiny, z nichž alespoň jedna je substituována jedním nebo několika atomu fluoru.
6. 6. Prostředek podle nároku 5, vyznačující se tím, že uvedené polysiloxany obsahují monomer (monomery) fluoralkyl(alkyl)siloxanu.
7. 7. Prostředek podle nároku 6, vyznačující se;

   ·· ···♦ * · · ·

   9 99 99 999 9

   9 9 · • · • · ·

   9 · ·

   9999 99 tím, že uvedené monomery obsahují trifluorpropylmethylsiloxanový monomer.
8. 8. Prostředek podle kteréhokoli z nároků 4 až 7, vyznačující se tím, že uvedené polysiloxany jsou terpolymery nebo vyšší polymery tří nebo více jednotek siloxanových monomerů.
9. 9. Prostředek podle kteréhokoli z nároků 4 až 8, vyznačující se t i m, že uvedené polysiloxany obsahují arylsiloxanové monomery.
10. 10. Prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že uvedené polysiloxany obsahují methyl- a substituované methylsiloxany, fenylsiloxany a trifluorpropylsiloxany.
11. 11. Prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že uvedené polysiloxany jsou v podstatě terpolymery a) dimethylsiloxanu, b) methylfenylsiloxanu nebo difenylsiloxanu a c) trifluorpropylmethylsiloxanového monomeru.
12. 12. Prostředek podle nároku 7, 10 nebo 11, vyznačující se t í m, že uvedené polysiloxany obsahují alespoň okolo 4 % molárních trifluorpropylmethylsiloxanu.
13. 13. Prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 12, v y~ značující se tím, že má měrnou hmotnost v rozmezí od asi 1,03 do asi 1,20 a index lomu vyšší než okolo 1,38.
14. 14. Prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 13, v y

    44 44*4 »· · · 44 • · 4 · · 4 • 4 · · • « · 4 4

    4 4 4 4

    4444 44 4444 značující se tím, že obsahuje funkční.

    polysiloxany, které mají připojené skupiny schopné zesítění, zesíťovací činidlo a případně účinné množství katalyzátoru.
15. 15. Prostředek podle nároku'14, vyznačující se tím, že uvedené funkční polysiloxany mají vinylové skupiny, zesíťovací činidlo obsahuje alespoň, jeden multifunkční silikonový hydrid a zahrnuje účinné množství katalyzátoru platinového kovu.
16. 16. Prostředek podle nároku 15, vyznačující se t i m, že obsahuje vinylem substituované funkční polysiloxany a zesíťovací činidlo je zvoleno tak, že množství vinylových skupin k hydridovým skupinám je větší než 1:1.
17. 17. Prostředek podle nároku 15, vyznačující se t i m, že obsahuje vinylem substituované funkční polysiloxany a multifunkční hydridové zesíťovací činidlo je zvoleno tak, že množství vinylových skupin k hydridovým skupinám je menší než 1:1.
18. 18. Prostředek podle nároku 15, vyznačující se tím, že uvedené zesíťovací činidlo je směsí difunkčního hydridu a hydridu s vyšší funkcionalitou než 2.
19. 19. Prostředek podle nároku 15, vyznačující se tím, že uvedené zesíťovací činidlo je tetrafunkčním hydridem.
20. 20. Prostředek podle nároku 15, vyznačující se tím, že uvedené zesíťovací činidlo je difunkčním zesíťovacím Činidlem.
21. 21. Prostředek podle kteréhokoli z nároků 14 až 20, v yzrtačující se tím, že obsahuje směs funkčních polysiloxanů, které mají funkční skupiny pro zesítění, a nefunkčních polysiloxanů.
22. 22. Prostředek podle nároku 20, vyznačující se tím, že nefunkční polysiloxany mají dostatečně vysokou molekulovou hmotnost k zabránění difúze kapsulárním vakem.
23. 23. Prostředek podle nároku 21 nebo 22, vyznačuj ίο í se t í m, že množství nefunkčních polysiloxanů je v rozmezí od asi 30 do asi 93 % hmotnostních z celkového množství polysiloxanů.
24. 24. Prostředek podle nároku 23, vyznačující se t í m, že množství nefunkčních polysiloxanů je v rozmezí od asi 50 do asi 93 % hmotnostních z celkového množství polysiloxanů.
25. 25. Prostředek podle nároku 21, vyznačující se tím, že množství nefunkčních polysiloxanů je v rozmezí od asi 20 do asi 50 % hmotnostních z celkového množství polysiloxanů.
26. 26. Prostředek podle nároku 25, vyznačující se tím, že obsahuje vinylem substituované funkční polysiloxany a multifunkční hydridové zesíťovací činidlo je zvoleno tak, že množství vinylových skupin k hydridovým skupinám je větší než 1:1.

    «· ····
27. 27. Prostředek podle nároku 25, vyznačující se tím, že obsahuje vinylem substituované funkční polysiloxany a multifunkční hydridové zesíťovací činidlo je zvoleno tak, že množství vinylových skupin k hydridovým skupinám je menší než 1 : 1.
28. 28. Prostředek podle kteréhokoli z nároků 14 až 20 v podstatě prostý nefunkčních polysiloxanů, vyznačující se tím, že obsahuje polysiloxany s funkčními vinylovými skupinami a multifunkční hydridové zesíťovací činidlo v relativním množství tak, že poskytuje přebytek vinylových skupin nad hydridovými skupinami.
29. 29. Prostředek podle kteréhokoli z nároků 14 až 20 v podstatě prostý nefunkčních polysiloxanů, vyznač uj í c í se t í m, že obsahuje polysiloxany s funkčními vinylovými skupinami a multifunkční hydridové zesíťovací činidlo v relativním množství tak, že poskytuje přebytek hydridových skupin nad vinylovými skupinami.
30. 30. Prostředek podle nároku 15, vyznačující se tím, že obsahuje vinylem substituované funkční- polysiloxany, nefunkční polysiloxany, multifunkční hydridové zesíťovací činidlo a účinné množství katalyzátoru, kde množství vinylových skupin k hydridovým je okolo 1 : 0,8 nebo vyšší.
31. 31. Prostředek podle nároku 30, vyznačující se tím, že množství nefunkčních polysiloxanů je v přebytku k funkčním polysiloxanům.
32. 32. Prostředek podle nároku 31, vyznačující se ·· ···· • · ·· • « · v · · tím, že množství nefunkčních polysiloxanů je okolo 20 % nebo méně z celkového množství polysiloxanů.
33. 33. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že má viskozitu menší než asi 60.10 ³ m². s'¹ při teplotě místnosti.
34. 34. Akomodační intraokuíární čočka vyznačuj í c í se t í m, že má hodnotu Youngova modulu nižší než okolo

    10 kPa, která dostatečně zůstává stabilní v čase, přičemž uvedená čočka se vytvoří injekcí polysiloxanového prostředku podle kteréhokoli z nároků 1 až 33 do kapsulárního vaku oka.
35. 35. Čočka podle nároku 34, vyznačující se tím, že má hodnotu Youngova modulu nižší než asi 5 kPa.
36. 36. Čočka podle nároku 34, vyznačující se t í m, že má index lomu v rozmezí od 1,38 až do asi 1,60.
37. 37. Čočka podle nároku 34, vyznačující se tím, že polysiloxanový prostředek je zesítěn v kapsulárním vaku oka při okolní teplotě oka.
38. 38. Čočka podle nároku 37, vyznačující se tím, že frakce polysiloxanů se neúčastní zesíťovací reakce.
39. 39. Čočka podle nároku 38, vyznačující se tím, že uvedená frakce nezesítěných polysiloxanů má dostatečně vysokou molekulovou hmotnost k podstatnému zabránění difúze kapsulárním vakem.