CZ20022616A3

CZ20022616A3 - Indol-3-ylderivát, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Info

Publication number: CZ20022616A3
Application number: CZ20022616A
Authority: CZ
Inventors: Simon Goodman; Rudolf Gottschlich; Matthias Wiesner
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 2000-02-11
Filing date: 2001-01-05
Publication date: 2002-10-16
Also published as: HUP0302671A2; DE10006139A1; WO2001058893A3; AR027398A1; WO2001058893A2; CA2399813A1; JP4938194B2; NO20023770D0; ZA200207273B; BR0108154A; IL151154A0; CN1214026C; SK11152002A3; US20030045728A1; DE50105955D1; HK1051863A1; EP1254133A2; CA2399813C; US6743810B2; ATE293620T1

Description

Indol-3-ylderivát, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Oblast techniky

Vynález se týká indol-3-ylderivátfi obecného vzorce I

kde znamená

A a B na sobě nezávisle atom 0, S, skupinu NH, NR⁷, CO, CONH, NHCO nebo přímou vazbu,

X nesubstituovanou nebo skupinou R⁴ nebo R⁵ monosubstituovanou alkylenovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku nebo přímou vazbu,

R¹ atom H, skupinu Z nebo -CCH2)o-Ar,

R² atom H, skupinu R⁷ nebo -C(0)Z,

R3 skupinu NHR⁶, -NR⁶ -C(=NR⁶ j-NHR⁶ , -CC=NR<>)-NHR⁶ ,

-NR⁶-CC=NR⁹)-NHR⁶, -C<=NR⁹)-NHR⁶ nebo Het¹

R⁴ nebo

R⁵ na sobě nezávisle atom H, skupinu oxo, R⁷, -CCH2>o-Ar

-C0-(CH₂)o-Ar, -CO-CCH2>o~R⁷, -C0-<CH₂>o~Het, Het, • ····· · · · · · · • ···· · · · ···· ·· ·· · ·· ····

R⁶

R⁷

R⁸

R⁹

Z

Ar

Hal

Het

Het¹

NHR⁶, NHAr, NH-Het, CONH-R⁷, CONH-(CH₂>_O-Ar, CONH-CCH2)o-Het. OR⁷, OAr, OR⁶ nebo O-Het, atom H, skupinu -CCO)R⁷, -C<O)Ar, -CCOl-Het, R⁷ , COOR⁷, COO-CCH2)o-Ar, COO-CCH2>O-Het, S0₂-Ar, SO2R⁷ nebo SO2-Het, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku

Hal, skupinu NO2 , CN, Z, -<CH₂)_O-Ar, COOR¹, OR¹, CF3, OCF3, SO2R¹, NHR¹, NCR¹)₂. NH-C(O)R¹, NHCOOR¹, COOH, COOZ nebo CCOR¹ , skupinu CN nebo N0₂, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nesubstituovanou nebo jednou nebo několikrát skupinou R⁸ substituovanou arylovou supinu, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nasycenou, částečně nebo plně nenasycenou, monocyklickou nebo bicyklickou heterocyklickou skupinu s 5 až 10 atomy v kruhu, popřípadě obsahující jeden nebo dva atomy dusíku a/nebo jeden nebo dva atomy síry nebo kyslíku, přičemž je heterocyklický podíl popřípadě substituován jednou nebo dvěma skupinami R⁸, nasycenou, částečně nebo plně nenasycenou, monocyklickou nebo bicyklickou heterocyklickou skupinu s 5 až 10 atomy v kruhu s jedna až čtyřmi atomy N, nesubsti tuovanou nebo substituovanou jednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího Hal, R⁷, OR⁷, CN, ·· ·· ·· ···· ·· ··

NHZ, oxo a NO2

0, 1 nebo 2,

O,

1, 2, 3, 4, 5 nebo 6

O, nebo 2 a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů.

Úkolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi, zvláště pro výrobu léčiv.

Dosavadní stav techniky

Zčásti podobné sloučeniny jako podle vynálezu jsou známy ze světového patentového spisu číslo WO 99/30713 nebo WO 94/ 12478.

S překvapením se zjistilo, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají při dobré snášenlivosti velmi hodnotné farmakologické vlastnosti- Především působí jako inhibitory integrinu, přičemž především inhibují vzájemné působení αν-, to- nebo 05-integrinových receptorů s ligandy, například vazbu vitronektinu na integrinový receptor. Integriny jsou membránou vázané heterodimerní glykoproteiny, které sestávají z a-podjednotky a z menší β-podjednotky. Relativní afinita a specificita pro ligandovou vazbu je dána kombinací různých a-podjednotek a β-podjednotek. Obzvláštní účinnost vykazují sloučeniny obecného vzorce I v případě integrinů ανβΐ , ανβ3 , αν 35 , axxt>03 jakož také ανββ a α_νββ , především ανβ3 . ovte jakož také <nib33 - Zjistilo se, že sloučeniny podle vynálezu jsou zvláště mocnými selektivními inhibitory vitronektinového receptorů avfo a/nebo αν 35 a/nebo f ibrinogenového receptorů aiib33 Sloučeniny podle vynálezu jsou zvláště výhodnými inhibitory • · • · v i tronektinového receptoru csvfe Pro aktivitu integrinových inhibitorů je podstatná kyselá skupina ve vhodné vzdálenosti od centra zásaditosti. Přizpůsobením mezemi kové délky a druhu centra zásaditosti se může podporovat aktivita a speciíicita. Jakožto centrální matrice je vhodný indol.

Integrin «νβ3 se exprimuje na řadě buněk, jako jsou například endotelové buňky, buňky hladkého cévního svalstva například aorty, buňky odbourání kostní matrice (osteoclasty) nebo nádorové buňky.

Toto působení sloučenin podle vynálezu lze doložit například způsobem, který popsal J. W. Smith a kol. (J. Biol. Chem. 265, str. 12267 až 12271, 1990).

B. Felding-Habermann a D.fí. Cheresh popisují (Curr. Opin. Cell. Biol. 5, str. 864, 1993) význam integrinů jakožto receptorů adheze pro různé jevy a symptomy, zvláště se zřetelem na vitronektinový receptor «v@3Závislost vývoje angiogeneze na vzájemném působení vaskulárních integrinů a extracelulárních matricových proteinů popisují P.C. Brooks, R.ft. Clark a D.ft. Cheresh (Science 264, str. 569 až 571, 1994).

P.C. Brooks, ft.M. Montgomery, M. Rosenfeld, R.ft. Reisfeld, T.-Hu, G. Klier a D.ft. Cheresh (Cell 79, str. 1157 až 1164, 1994) popsali možnost použití inhibice tohoto vzájemného působení a tím navození apoptosy (programované umírání buněk) angiogenních vaskulárních buněk působením cyklického peptldu. Popisují například «νβ3 antagonisty nebo protilátky proti «νβ3, které způsobují zmenšování nádorů iniciací apoptosy.

• · • · • · · · • · ·· • · · • ··· • ·· · ··

Experimentální důkaz, že sloučeniny podle vynálezu také zabraňují adhesi živých buněk na odpovídajících matricových proteinech a podle toho také adhesi nádorových buněk na matricových proteinech, může být získán testem adhese na buňkách podle způsobu, který popsal Mitjans F. a kol. <J. Cell Science 108, str. 2825 až 2838, 1995).

P.C.Brooks a kol. popisuje v časopise J.Clin.Invest. 96, str. 1815 až 1822, 1995 antagonisty «v03 k léčení rakoviny a k léčení nádorem vyvolaných angiogenních poruch. Sloučeniny jsou schopné inhibovat vazbu metaloproteináz na integriny a tím zabraňují buňkám využívat enzymatickou aktivitu proteinázy. Je uveden příklad inhibice vazby MMP-2 (matricová metaloproteináza-2) na vitronektinový receptor «νβ3 cyklo-RGD peptidem, jak popsal P.C.Brooks a kol., Cell 85, str.683 až 693, 1996.

Je tedy možno používat sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu jako léčebně účinných sloučenin obzvláště k léčení nádorových onemocnění, osteoporózy, osteolytických poruch a k potlačování angiogenese.

Sloučeniny obecného vzorce I, které blokují interakci receptorů integrinu a ligandů, jako například fibrinogenu na fibrinogenový receptor (glykoprotein Ilb/IIIa nebo «ΙΙβ3>), Inhibují rozptyl nádorových buněk metastázováním a mohou se proto používat jako antimetastaticky působící látky při operacích, při kterých se nádor chirurgicky odstraňuje nebo napadá. Je to dokládáno následujícími poznatky:

Nádorové buňky se rozšiřují z lokalizovaného nádoru do cévního systému vytvářením mikroagregátů (mikrotrombů) interakcí nádorových buněk s krevními destičkami- Chráněny v mikroagregátech jsou nádorové buňky zastíněny a nejsou poznány buňkami imunitního systému. Tyto mikroagregáty se mohou usadit na stěnách krevních cév, čímž usnadní další pronikání nádorových buněk do ·· ·· • · · · • · · • · · · · • · • · · · · 9 • · · ·

tkáně. Jelikož je vytváření mikrotrombů zprostředkováváno ligandovou vazbou na odpovídající integrinové receptory, například av&3 nebo aiib03 na aktivované krevní destičky, je možno považovat odpovídající antagonisty za účinné inhibitory metastáz.

Vedle vázání fibrinogenfi, fibronektinu a von-Willebrandova faktoru na krevní destičkový receptor fibrinogenu inhibuji sloučeniny obecného vzorce I také vázání dalších adhezivních proteinů, jako je vitronektin, kolagen a laminin, na odpovídající receptory na povrchu různých buněčných typů. Inhibuji zejména tvoření destičkových trombů a může jích být proto používáno k léčení trombóz, apoplexie, infarktu myokardu, zánětů a arteriosklerózy.

Inhibiční účinek agregace trombocytů lze předvést in vitro způsobem, který popsal Born (Nátuře 4832, str. 927 až 929, 1962>.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat jakožto účinná léčiva v humánní a veterinární médieině zvláště k profylaxi a/nebo k ošetřování kardiovaskulárních poruch, thrombózy, infarktu myokardu, arteriosklerózy, zánětů, apoplexie, angíny pektoris, nádorových onemocnění, jako je růst nádoru a vytvářeníní metastáz, osteolytických nemocí, jako je zvláště osteoporóza, patologicky angiogenních nemocí, jako jsou například záněty, oftalmologických onemocnění, diabetické retinopathie, rohovkové degenerace, krátkozrakosti, oční histoplasmózy, restenózy, reumatické arthritidy, osteoarthritidy, rubeotického glaukomu, vředovité kolitidy, Crohnovy nemoci, atherosklerózy, lupénky, restenózy po angioplastice, roptýlené sklerózy, virových infekcí, bakteriálních infekcí, plísňových infekcí, akutního selhání ledvin a při podpoře procesů hojení ran a při podpoře léčivých procesů.

• · ···· ··

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat jakožto antimikrobiálně působící látky při operacích, při kterých se používá biologického materiálu, implantátů, katheteru nebo srdečních stimulátorů. Přitom tyto sloučeniny působí antiseptický. Účinnost antimikrobiální aktivity se může doložit způsobem, který popsal P. Valentin-Weigund a kol. (Infection and Immunity, str. 2851 až 2855, 1988).

Mírou absorpce léčebně účinné sloučeniny organizmem je její biologická dostupnost.

Je-li léčebně účinná látka podávána do organismu intravenozně a ve formě roztoku k injektování, je její biologická dostupnost, tedy procento léčiva, které vstoupí nezměněno do oběhového systému, tedy větší cirkulace, 100%.

Je-li léčebně účinná látka podávána orálně, je účinná látka obvykle obsažena ve formulaci jako pevná látka a podle toho se musí napřed rozpustit, aby byla schopna překonat vstupní bariéry, například zažívacího traktu, ústní sliznice, nosních přepážek nebo kůže, obzvláště stratům corneum, nebo být resorbována tělem. Farmakokinetické údaje, tedy data biologické dostupnosti lze získat analogicky způsobem, který popsal J.Shaffer a kol. (J. Pharm. Sciences 88, str. 313 až 318, 1999.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu jsou tedy shora uvedené sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty.

Podstatou vynálezu jsou rovněž shora uvedené sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty jakožto «v-integrinové inhibitory.

·· «« • · · · • · · • ··· • · ···· ·· • · · ♦ « « ♦ • · · · · · ···· · · · · • · · · * · ·· · ······

Podstatou vynálezu jsou rovněž shora uvedené sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty jakožto GPIIb/IIIa-antagonisty.

Podstatou vynálezu jsou rovněž shora uvedené sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty použ i te1né k ošetřován í nemoc í.

Sloučeniny obecného vzorce I mají alespoň jedno chirální centrum a mohou být proto v několika stereoizomerních formách. Vynález zahrnuje všechny tyto formy (například D- a L-formy) a jejich směsi (například DL-formy).

Sloučeniny podle vynálezu zahrnují také tak zvané prodrogové deriváty, to znamená například alkylovými nebo acylovými skupinami, cukry nebo oligopeptidy obměněné sloučeniny obecného vzorce I, které se v organismu rychle štěpí na účinné sloučeniny podle vynálezu.

Volné aminoskupiny nebo volné hydroxylové skupiny jakožto substituenty sloučenin obecného vzorce I mohou mít odpovídající chránící skupiny.

Solváty sloučenin obecného vzorce I se rozumí adiční sloučeniny, připravované adicí molekul inertních rozpouštědel na sloučeniny obecného vzorce I, ke které dochází v důsledku vzájemných přitažlivých sil. Jakožto solváty se příkladně uvádějí monohydráty a dihydrát-y nebo adiční sloučeniny s alkoholy, například s methanolem nebo s ethanolem.

Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, jakož také jejich solí a solvátů, spočívá podle vynálezu v tom, že

a) se sloučenina obecného vzorce I uvolňuje ze svého funkčního ·* ···· ·· ·*·· ·· «· • · · · • · · • ··· ·

MM ·· derivátu zpracováním solvolytickým nebo hydrogenolytickým č i n i d 1em b> převádí se skupina symbolu R¹ , R², R³ , R⁴, R⁵ a/nebo R⁶ na jinou skupinu R¹ , R² , R³ , R⁴, R⁵ a/nebo R⁶ tak, že se například

i) aminoskupina reakcí s amidačním činidlem převádí na guan i d i noskupi nu, ii) ester se zmýdelňuje, iii) aminoskupina se alkyluje nebo acyluje, iv) kyanoskupina se převádí na amidinoskupinu, a/nebo se zásada nebo kyselina obecného vzorce I převádí na svoje sol i.

Ve shora uvedených vzorcích znamená Z alkylovou skupinu lineární nebo rozvětvenou s 1 až 6, s výhodou s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku. S výhodou znamená Z skupinu methylovou, dále ethylovou, n-propylovou, isopropylovou, n-butylovou, sek-butylovou nebo terc-butylovou, dále také pentylovou, 1-, 2nebo 3-methylbutylovou, 1,1-, 1,2- nebo 2,2-dimethylpropylovou, 1-ethylpropylovou, hexylovou, 1-, 2-, 3- nebo 4-methy1pentylovou, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- nebo 3,3-dimethyIbutylovou, 1- nebo 2-ethylbutylovou, 1-ethy1-1-methylpropylovou, l-ethyl-2-methylpropylovou, 1,1,2- nebo 1,2,2-trimethylpropylovou skupinu. S výhodou znamená Z skupinu methylovou nebo ethy 1ovou.

Alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku mflže být lineární nebo rozvětvená a má s výhodou s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10 atomů uhlíku. S výhodou je alkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku skupina methylová, dále ethylová, n-propylová, isopropylová, π-butylová, sek-butylová nebo terc-butylová, dále také n-pentylová, 1-, 2- nebo 3-methylbutylová, n-hexylová, 1-, 2-, 3- nebo 4-methylpentylová, n-heptylová, n-oktylo9 9

99

9 9 9 9

9 9 9 • 4·· 9 * • · 4 ···· 44

9999

4

9

4 4

vá, n-nonylová a n-decylová skupina.

Alkylenovou skupinou s 1 až 2 atomy uhlíku je skupina methylenová nebo ethylenová, přičemž Je alespoň jedna vazba C-H alkylénu substituována vazbou C-R⁴- nebo C-R⁵-.

Symbol Ar znamená nesubstituovanou nebo jednou, dvakrát nebo třikrát skupinou R⁸ substituovanou arylovou skupinu, přičemž se arylovou skupinou míní skupina fenylová, naftylová, antrylová nebo bifenylová. S výhodou znamená Ar' nesubstituovanou nebo jednou, dvakrát nebo třikrát skupinou R⁸ substituovanou skupinu fenylovou, naftylovou nebo bifenylovou. Obzvláště s výhodou znamená Ar nesubstituovanou nebo jednou nebo několikrát skupinou R⁸ substituovanou skupinu fenylovou nebo bifenyl -4 -ylovou .

Symbol Ar znamená tedy s výhodou skupinu fenylovou, o-, mnebo p-methy1fenylovou, o-, m- nebo p-ethylfenylovou, o-, raného p-propylfenylovou, o-, m- nebo p-isopropylfenylovou, o-, m- nebo p-terc-butylfenylovou, o-, m- nebo p-hydroxyfenylovou, o-, m- nebo p-methoxyfenylovou, o-, m- nebo p-ethoxyfenylovou, o-, m- nebo p-trifIuormethylfenylovou, o-, m- nebo p-trifluormethoxyfenylovou, o-, m- nebo p-fluorfenylovou, o-, m- nebo p-bromfenylovou, o-, m- nebo p-chlorfenylovou, o-, mnebo p-karboxyfenylovou, dále s výhodou 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-,

3.4- nebo 3,5-dimethylfenylovou, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4nebo 3,5-dihydroxyfenylovou, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo

3.5- difluorfenylovou, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-dichlorfenylovou, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-dibromfeny1ovou, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-dimet.hoxyfenylovou, 3-chlor-4-fluorfenylovou, 4-chlor-3-trifluormethylfenyl ovou , 3-fluor-4-trifluormethylfenylovou, 4-fluor-2hydroxyfeny1ovou, 2,4,6-trifluorfenylovou, 2-chlor-3,6-dif1uorfeny1ovou, 3-kyano-4-d ime thylamino-2-fluorf eny1ovou nebo bifeny1-4-ylovou, naftalen-l-ylovou, naftalen-2-ylovou nebo

• ♦ · · · • · · · • ··· · * ···· ··

2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-methy1naftalen-1-ylovou, 2-, 3-,

4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-ethylnaftalen-l-ylovou, 2-, 3-, 4-, 5-,

6-, 7- nebo 8-chlornaftalen-l-ylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7nebo 8-fluornaftalen-l-ylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-bromnaftalen-l-ylovou nebo 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-hydroxynaftalen-1-ylovou 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-raethylnaftalen-2-ylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-ethylnaftalen-2-ylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chlornaftalen-2-ylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-fluornaftalen-2-ylovou, 2-, 3-,

4- , 5-, 6-, 7- nebo 8-bromnaftalen-2-ylovou nebo 2-, 3-, 4-,

5- , 6-, 7- nebo 8-hydroxynaftalen-2-ylovou.

Obzvláště s výhodou znamená Ar skupinu fenylovou, m- nebo p—tr i f1uormethoxyfeny1ovou, p-i sopropy1feny1ovou, p-f1uorfenylovou, m-chlorfenylovou, m-hydroxyfenylovou, p-karboxyfenylovou, 2,4- nebo 3,5-dichlorfenylovou, 4-chlor-3-trif1uormethy1fenylovou, 2,6- 3,4- nebo 3,5-difluorfenylovou, 3-fluor-4-trifluormethylfenylovou, 2,4,6-trif1uorfeny1ovou, 2-chlor-3,6-difluorfenylovou, 3-kyano-4-dimethylamino-2-fluorfenylovou nebo bifeny1-4-ylovou. Především s výhodou znamená Ar skupinu p-fluor-fenylovouSymbol CCO)Z znamená alkanoylovou skupinu a s výhodou skupinu formylovou, acetylovou, propionylovou, butyrylovou, pentanoylovou nebo hexanoylovou.

Symbol CCO)Ar znamená alroylovou skupinu, přičemž Ar má shora uvedený význam. Především znamená skupinu benzoylovou.

Symbol C00<CH2>o-Ar znamená aralkyloxykarbonylovou skupinu, kde -CCH2)_O-Ar má níže uvedený význam. Především znamená skupinu benzyloxykarbonylovou.

Cykloalkylovou skupinou se 3 až 10 atomy uhlíku se míní s výhodou skupina cyklopropylová, cyk1obuty1ová, cyklopenty1o12 «« ·· • · • · · • · · · • · to··· «· to· «««« to •

to t

• to ·· i toto <

> « i •to ···· vá. cyk1ohexy1ová, cyk1ohepty1ová a cyk1ookty1ová skupina. Cykloalkylem se rovněž míní skupiny monocyklických nebo bicyklických terpenfi, s výhodou skupina p-menthanová, mentholová, pinanová, bornanová nebo kafrová, přičemž jsou zahrnuty všechny možné stereoizomerní formy nebo skupina adamantylová. Kafrovou skupinou se míně jak L-kafrová tak také D-kafrová skupina.

Symbol -<CH2>o-Ar znamená s výhodou skupinu Ar, pokud o znamená nulu, nebo skupinu benzylovou, feny1ethy1ovou nebo naftylmethylovou, pokud o znamená 1 nebo 2. Obzvláště s výhodou znamená -(CH2)o-Ar skupinu benzylovou, pokud znamená o číslo 1 nebo Ar pokud o znamená nulu.

Hal znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, zvláště s výhodou atom fluoru, chloru nebo bromu.

Symbol Het znamená s výhodou substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu 2- nebo 3-furylovou, 2- nebo 3-thienylovou, 1-, 2- nebo 3-pyrrolylovou, 1-, 2-, 4- nebo 5-imldazolylovou, 3-, 4- nebo 5-pyrazolylovou, 2-, 4- nebo 5-oxazolylovou, 3-, 4- nebo 5-isoxazolylovou, 2-, 4- nebo 5-thiazolylovou, 3-, 4- nebo 5-isothiazolylovou, 2-, 3- nebo 4-pyridylovou, 2-, 4-, 5- nebo 6-pyrimidinylovou, dále s výhodou skupinu

1.2.3- triazol-1-, -4- nebo -5-ylovou, 1,2,4-triazol-1-, -4nebo -5-ylovou, 1- nebo 5-tetrazolylovou, 1,2,3-o-xadiazol-4nebo -5-ylovou, 1,2,4-oxadiazol-3- nebo -5-ylovou, 1,3,4-thiadiazol-2- nebo -5-ylovou, 1,2,4-thiadiazol-3- nebo -5-ylovou,

1.2.3- thiadiazol-4- nebo -5-ylovou, 2-, 3-, 4-, 5- nebo 6-2H-thiopyraný1ovou, 2-, 3- nebo 4-4H-thiopyranylovou, 3- nebo 4-pyridazinylovou, pyraziny1ovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo

7-benzofurylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzothienylovou,

1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-lH-indolylovou, 1-, 2-, 4- nebo

5-benzimidazolylovou, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzopyrazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzoxazolylovou, 3-, 4-, 5-, 649

0 999 9 • 0 • ♦ 9 * · · » » 0 0 » • 9 99 9 9 9 • · 9 9 •999 99 99

99

9 9 9

9 9

9 9 9

4 9 • 0 9 0·· nebo 7-benzisoxazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzthiazolylovou, 4- nebo 5-benzothiadiazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzisothiazolylovou, 4-, 5-, 6- nebo 7-benz-2,1,3-oxadiazolylovou, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinolinylovou, 1-,

2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-isochinolinylovou, 1-, 2-, 3-,

4- nebo 9-karbazolylovou, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- nebo 9-akridinylovou 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-cinnolinylovou nebo

2- , 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinazolinylovou skupinu.

Heterocyklické skupiny mohou být také částečně nebo plně hydrogenovány. Het mflže také znamenat například skupinu 2,3dihydro-2-, -3-, -4- nebo -5-furylovou, 2,5-dihydro-2-. -3-, -4- nebo -5-furylovou, tetrahydro-2- nebo -3-furylovou, 1,3-dioxolan-4-ylovou, tetrahydro-2- nebo -3-thienylovou, 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- nebo -5-pyrrolylovou, 2,5-dihydro-l-, -2-, -3-, -4- nebo -5-pyrrolylovou, 1-, 2- nebo 3-pyrrolidinylovou, tetrahydro-1-, -2- nebo -3-pyrollylovou, tetrahydro-1-, -2- nebo -4-imidazolylovou, 2,3-dihydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6- nebo -7-indolylovou, 2,3-dihydro-l-, 2- -3- -4- nebo -5--pyrazolylovou, tetrahydro-1-, -2-, -3- nebo -4-pyrazolylovou, 1,4-dihydro-l-, -2-, -3, nebo 4-pyridylovou, 1,2,3,4-tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- nebo -6-pyridylovou, 1,2,3,6tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- nebo -6-pyridylovou, 1-, 2-,

3- nebo 4-piperidinylovou, 1-, 2-, 3- nebo 4-azepanylovou, 2-, 3- nebo 4-morfolinylovou, tetrahydro-2-, -3- nebo -4-pyranylovou, 1,4-dioxanylovou, 1,3-dioxan-2-, -4- nebo -5-ylovou, hexahydro-1-, -3- nebo -4-pyridazinylovou, hexahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-pyrimidinylovou, 1-, 2- nebo 3-piperazinylovou,

1,2,3,4-tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- nebo -8-chinolinylovou, 1,2,3,4-tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- nebo -8-isochinolinylovou skupinu.

Symbol Het znamená s výhodou skupinou Z substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu morfolin-4-ylovou, tetrahydropyran-4-ylovou, piperidin-4-ylovou, indol-2-ylovou, pyrrol-2-yl99

V 9 •

9999 *9 *« • 9 9 9 • · 9 » » ·» • 4

4444 Α9

9 • ·

9·9 • 9

9» »S • 9 ovou, pyridin-4-ylovou, thiofen-2-ylovou, thiazol-2-ylovou nebo benzothiadiazo1-5-ylovou. Obzvláště s výhodou symbol Het znamená nesubstituovanou skupinu indol-2-ylovou, pyrrol-2-ylovou, pyridin-4-ylovou, thiofen-2-ylovou, thiazol-2-ylovou nebo benzoth i ad i azoI-5-y1ovou skup i nu.

Symbol Het¹ znamená s výhodou substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu 1-, 2- nebo 3-pyrrolylovou, 1-, 2-, 4- nebo 5-imidazolylovou, 3,4,nebo 5 pyrazolylovou, 2-, 3- nebo 4-pyridylovou,. 2-, 4-, 5- nebo 6-pyrimidinylovou, dále s výhodou skupinu 3- nebo 4-pyridazinylovou, pyrazinylovou, 1-, 2-,

3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-1H-indolylovou, 1-, 2-, 4- nebo 5- benzimidazoly lovou , 1-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzopyrazolylovou,

1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinolinylovou, 1-, 3-, 4-,

5-, 6-, 7- nebo 8-isochinolinylovou, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo

8-cinnolinylovou, 1-, 4, 5-, 6-, 7- nebo 8-ftalazinylovou, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinoxa1inylovou nebo 2-, 4-, 5-, 6-, 7nebo 8-chinazolinylovou skupinu.

-2-, -3-, -4-, -2-,-3-, -4-,

Heterocyklické skupiny mohou být také částečně nebo plně hydrogenovány. Het¹ může také znamenat například skupinu 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- nebo -5-pyrrolylovou, 2,5-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- nebo -5-pyrrolylovou, 1-, 2-, nebo 3-pyrro1idinylovou, tetrahydro-1-, -2- nebo -3-pyrolylovou, tetrahydro-1-, -2- nebo -4-imidazolylovou, 2,3-dihydro-l-, -2-, -3-,

-4-, 5-, 6- nebo 7-lH-indolylovou, 2,3-dihydro-l-, -2-, -3-,

-4- nebo -5-pyrazolylovou, tetrahydro-1-, -3- nebo -4-pyrazolylovou, 1,5-dihydroimidazol-4-on-2- nebo -5-ylovou, 1,4-dihydro-1-, -2-, -3- nebo -4-pyridylovou, 1,2,3,4-tetrahydro-1-, -5- nebo -6-pyridylovou, 1,2,3,6-tetrahydro-l-, -5- nebo -6-pyridylovou, 1-, 2-, 3- nebo 4-piperidinylovou, 1-, 2-, 3- nebo 4-azepanylovou, tetrahydro-2-, -3- nebo -4-pyranylovou, hexahydro-1-, -3- nebo -4-pyridazinylovou, hexahydro-1-, -2-, -4- nebo -5-pyrimidinylovou, 1-, 2nebo 3-piperazinylovou, 1,2,3,4-tetrahydro-1-, -2-, -3-, -415 «Φ • · · • · φ

Φ··0 ·«

Φ ··· « ·· •Φ «*Φ· • · · • · φ • · * Φ • · · *Φ * ·»

Φ · • * • Φ • · ··

ΦΦ

V Φ

Φ

Φ •

··*·

-5-, -6-, -7- nebo -8-chinolinylovou, 1,2,3,4-tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- nebo -8-isochinolinylovou, Tyto hetero heterocyklické skupiny mohou být také substituovány jednou nebo dvěma atomy kyslíku nebo skupinami NHZ.

Obzváště s výhodou znamená Het¹ skupinu 3-nitropyridin-2-ylovou, 3-aminopyridin-2-ylovou, 3-(N-acetylamino)pyridin-2-ylovou, pyridin-2-ylovou, 1,4,5,6-tetrahydropyridin-2-ylovou, benzimidazol-2-ylovou, imidazol-2-ylovou, 4,5-dihydroimidazol-2-ylovou, 3,5-dihydroimidazol-4-on-2-ylovou, pyrimidin-2-ylovou, nebo 1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylovou skupinu.

Symbol A a B znamená na sobě nezávisle atom O, S, skupinu NH, NR⁷, CO, CONH, NHCO nebo přímou vazbu, přičemž R⁷ má některý z následně uvedených významů. Obzvláště s výhodou znamená A skupinu NH, CONH, NHCO nebo přímou vazbu a především skupinu NH. Obzvláště s výhodou znamená B atom kyslíku nebo přímou vazbu, především atom kyslíku.

Symbol X znamená nesubst i tuovanou nebo skupinou R⁴ nebo R⁵monosubstituovanou alkylenovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, přičemž R⁴ nebo R⁵ má některý z následně uvedených významů nebo znamená přímou vazbu. Obzvláště s výhodou znamená X vazbu nebo fenylovou skupinou substituovanou methylenovou skupinu. Především znamená X přímou vazbu.

Index m znamená O, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, s výhodou 3 nebo 4 a především 3. Index n znamená O, 1 nebo 2, zvláště O. Index o znamená O, 1 nebo 2, zvláště O nebo 1, především O.

Symbol R¹ znamená atom vodíku, skupinu Z nebo -(CH2>o-Ar, přičemž Z, o a -CCH2)o~Ar mají shora uvedený význam. Obzvláště znamená R¹ atom vodíku.

Symbol R² znamená atom vodíku, skupinu R⁷ nebo -CCO)Z • · přičemž R⁷ má některý z následně uvedených významů a Z má shora uvedený význam. Obzvláště s výhodou znamená R² atom vodíku, methylovou nebo acetylovou skupinu. Především znamená R² atom vodíku.

Symbol R³ znamená skupinu NHR⁶, -NR⁶-CC=NR⁶j-NHR⁶, -C(=NR⁶j-NHR⁶, -NR⁶-CC=NR⁹)-NHR⁶, -C(=NR⁹)-NHR⁶ nebo Het¹, přičemž R⁶ má některý z následně uvedených významů a Het¹ má shora uvedený význam. S výhodou znamená R³ aminoskupinu, guanidinoskupinu, skupinu NHBoc, -C(=N-Boc)-NH-Boc, -NH-C<=N-BocjNHBoc, -NBoc-CC=N-Boc)NH2, přičemž Boc znamená terc-butyloxykarbonylovou skupinu, skupinu -NH-C(=N-CN)-NR⁶, -NH-CC=N-N02)-NR⁶, přičemž R⁶ má některý z následně uvedených významů, nebo znamená skupinu 3-nitropyridin-2-ylovou, 3-aminopyridin-2-ylovou, 3-<N-acetylaminojpyridin-2-ylovou, pyridin-2-ylovou, 1,4,5,6-tet.rahydropyr idin-2-y lovou, benzimidazol-2-ylovou, imidazol-2-ylovou, 4,5-dihydroimidazol-2-ylovou,

3,5-dihydroimidazol-4-on-2-ylovou, pyrimidin-2-ylovou nebo 1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylovou skupinu. Obzvláště s výhodou znamená R³ skupinu lH-imidazol-2-ylovou, 4,5-dihydroimidazol-2-ylovou, 3,5-dihydroimidazol-4-on-2-ylovou nebo pyridin-2-ylovou.

Symbol R⁴ a R⁵ znamená na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu oxo, R⁷, -(0Η2)ο-Αγ, -CO-(CH2)O-Ar, -CO-(CH2)O-R⁷, -C0-CCH2)o-Het, Het, NHR⁶, NHAr, NH-Het, CONH-R⁷, C0NH-<CH2>o-Ar, C0NH-<CH2)o-Het, OR⁷, OAr, OR⁶ nebo O-Het, přičemž Het a Ar mají shora uvedený význam a R⁶ a R⁷ mají následně uvedený význam.

Symbol -CC0)-CCH2)a~Ar znamená s výhodou skupinu fenylkarbonylovou, benzy1karbonylovou nebo fenylethylkarbonylovou.

Ve skupině -CC0)-(CH2>o-R⁷ má R⁷ následně uvedený význam. Symbol -C(0)-CCH2>o~R⁷ znamená s výhodou skupinu acetylovou, • ·· · • ·

• · • · ·

propionylovou, butanoylovou, cyklohexylkarbonylovou, cyklopentyl karbonylovou, cyklohexylmethylkarbonylovou nebo cyklohexy1ethy1karbonylovou.

Ve skupině -CCCD-CCH2)o-Het má Het shora uvedený význam. Symbol -C(0)-CCH2>o-Het znamená s výhodou skupinu pyridin-4-ylkarbonylovou, pyridin-4-ylmethylkarbonylovou nebo pyridin-4-y1ethy1karbony1ovou.

Ve skupině -CONHR⁷ má R⁷ následně uvedený význam. Symbol -CONH-R⁷ znamená s výhodou skupinu methy1aminokarbony1ovou, ethy1aminokarbony1ovou, cyk1ohexy1aminokarbony1ovou, cyklopentylaminokarbonylovou, cyklohexylmethylaminokarbonylovou nebo cyk1ohexy1ethy1am i nokarbony1ovou.

Symbol -CONH-<CH2>o~Ar znamená s výhodou skupinu fenylam1nokarbony1ovou, benzylaminokarbonylovou nebo fenylethylaminokarbonylovou.

Symbol -CONH-(CH2>0-Het znamená s výhodou skupinu pyridin-4-ylami nokarbony1ovou, pyr i d i n-4-y1methy1am i nokarbony1ovou nebo pyr i d i n-4-y1ethylamí nokarbony1ovou.

S výhodou R⁴ a R⁵ znamená na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu -CCH2)o-Ar, R⁷ nebo Het, přičemž o znamená nulu nebo

1. Obzvláště s výhodou znamená R⁴ skupinu fenylovou, 3-trlfluormethoxyfenylovou, 4-fluorfenylovou, 3-chlorfenylovou, 3hydroxyfeny1ovou, pyridln-4-ylovou, 3,5-dichlorfenylovou, 2,4-dichlorfenylovou, cyklohexylovou, 4-chlor-3-trifluormethyIfenylovou, benzothiadiazol-5-ylovou, 2,6-difluorfenylovou, 2-chlor-3,6-difluorfenylovou, 2,4,6-trifluorfenylovou, nebo cyklohexylovou skupinu. Především zanemná R⁵ atom vodíku.

Symbol R⁶ znamená s výhodou atom vodíku, skupinu -CC0)R⁷, -CCO)Ar, R⁷, COOR⁷, C00-(CH₂ >o-Ar, SO₂-Ar, SO2R⁷ nebo Stfe-Het, ·· • · ···· přičemž Ar a Het mají shora uvedený význam a R⁷ znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku. Symbol R⁶ znamená s výhodou atom vodíku, skupinu methoxykarbonylovou, ethoxykarbonylovou, terc-butyloxykarbonylovou nebo benzyloxykarbonylovou.

Symbol R⁷ znamená alkylovou skupinu s 1 až ÍO atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, přičemž alkyl a cykloalkyl mají shora objasněný význam. S výhodou znamená R⁷ skupinu terc-butylovou, 2,2-dimethylpropylovou, cyklopropylovou nebo cyklohexylovou.

Symbol R⁸ znamená Hal, skupinu NO2 , CN, Z, -CCHaJo-Ar. COOR¹, OR¹, CF₃, 0CF₃, SO2R¹, NHR¹, NCR¹ >2, NH-CCOjR¹ , NHCOOR¹nebo CCOjR¹, přičemž Hal, Z, -CCH2)o~Ar a R¹ mají shora uvedený význam.

Symbol R⁹ znamená skupinu CN nebo NO2, obzvláště s výhodou skupinu CN.

Výhodnými významy skupiny R³-CCH2)_n-A-(CH2>m-B jsou skupiny vzorce

**

I · 9 4 «* ··*·» • · *

- 20 V « « · • · · « ·«· · * • · · ··* tt ** · «· ·«<<·

N

A.

CN

H-N N ² I

H '0'-n*^:Kn^/(CH2>4’

I

H nebo

S výhodou je skupina R³-(CH2)n-A-(CH2)m-B v poloze 5 nebo & indolového kruhu, především v poloze 6.

Vynález se týká zvláště sloučenin obecného vzorce I, ve kterých alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I jsou následující sloučeniny dílčích vzorců la až li, kde zvlášt neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž znamená v obecném vzorci la

OR¹ lb X přímou vazbu, R² atom vodíku,

R⁵ atom vodíku • ·

R⁴ skupinu <CH2>o-Ar a o nulu,

lb lc X přímou vazbu,

R² atom vodíku,

R⁴ skupinu CCH2>o~Ar nebo Het a o nulu,

Id

X přímou vazbu,

R⁵ atom vodíku,

B atom kyslíku,

A skupinu NH, n nulu m 3 nebo 4

R³ Het¹

R⁴ skupinu CCH2>o-Ar a o nulu,

OR¹

Id • · • ·· ·

Ie

X	přímou vazbu,
R⁵	atom vodíku.
B	atom kys1íku,
A	skupinu NH,
n	nulu
m	3 nebo 4
R³	Het¹

OR¹

Ie lf X nesubstituowanou nebo skupinou Ar substituovanou methylenovou skupinu,

R² atom vodíku,

R⁵ atom vodíku nebo skupinu Ar,

R⁴ oxoskupinu,

Ig X R³

lf

R2 methylenovou skupinu.

·

Ih li

OR¹ tg

X	methylenovou skupinu,
R⁴	atom vodíku nebo skupinu	(CH₂ )o-ňr
R5	atom vodíku nebo skupinu	CCH2 )o-ftr
o	nulu a
R²	atom vodíku,
X	methylenovou skupinu,
R⁴	atom vodíku nebo skupinu	CCH₂ )o-Ár
R⁵	atom vodíku nebo skupinu	(CH₂)o-Ar
o	nu 1 u,
B	atom kyslíku,
A	skupinu NH,
n	nulu
m	3 nebo 4
R3	Het¹
R²	atom vodíku.

OR1 li • · • i · · ·· · ·«»» ······ ·· · • ····· 9 · · 9 9 · * 9··· · · 9 ···· ·· ·· · ·· ····

Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart) a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.

Výchozí látky se mohou popřípadě vytvářet in sítu, to znamená že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravovat tak, že se uvolňují ze svých funkčních derivátů solvolýzou, zvláště hydrolyzaČními nebo hydrogenolyzačními činidly.

Výchozími látkami pro solvolýzu popřípadě pro hydrogenolýzu jsou sloučeniny, které jinak odpovídají shora uvedeným obecným vzorcům, mají však místo volných aminoskupin nebo hydroxy lových skupin odpovídající chráněné aminoskupiny nebo hydroxyskupiny, s výhodou sloučeniny, které místo atomu vodíku, který je vázán s atomem dusíku mají SC¹-!!- skupinu, přičemž SG¹ znamená skupinu chránící aminoskupinu, a/nebo sloučeniny, které místo atomu vodíku v hydroxylové skupině mají skupinu chránící hydroxylovou skupinu, například sloučeniny, které místo skupiny -COOH mají skupinu -C00SG², kde SG² znamená skupinu chránící hydroxylovou skupinu.

V molekule výchozí látky může být obsaženo několik stejných nebo různých skupin chránících aminoskupinu a/nebo hydroxylovou skupinu. Pokud jsou chránící skupiny navzájem odlišné, mohou být v mnoha případech selektivně odštěpovány (T. W. Greene, P.G.M- Wuts, Protective Groups in Organic Chemlstry, 2. vyydání, Wiley, New York 1991; nebo P.J. Kocienski, Protecting Groups, 1. vydání, Georg Thieme Verlag, Stuttgart-

··♦· ·· ·· ·· • ♦ · · · • · · φ • · · · φ · • · · ·ΦΦ· ·· φφ

-New-York, 1994; nebo H. Kunz, H. Waldmann, Comprehensive Organic Synthesis, svazek 6 (vydal B.M. Trošt, I. Fleming, EWinterfeldt), Pergamon, Oxford, str. 631 až 701, 1991).

Výraz skupina chránící aminoskupinu je obecně znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně (k blokování) aminoskupiny před chemickými reakcemi, které jsou však snadno odstranitelné, když je žádoucí reakce na jiném místě molekuly provedena. Typické pro takové skupiny jsou zvláště nesubstituované nebo substituované skupiny acylové, arylové, aralkoxymethylové nebo aralkylové. Jelikož se skupiny, chránící aminoskupinu, po žádoucí reakci (nebo po sledu reakcí) odstraňují, nemá jejich druh a velikost rozhodující význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 8 atomy uhlíku. Výraz acylová skupina je zde vždy míněn v nejširším slova smyslu. Zahrnuje acylové skupiny odvozené od alifatických, aralifatických, alicyklických, aromatických nebo heterocyklických karboxylových nebo sulfonových kyselin, jakož zvláště skupiny alkoxykarbonyl ové , alkenyloxykarbonylově, ary1oxykarbony1ové a především aralkoxykarbony1ové. Jakožto příklady takových acylových skupin se uvádějí skupiny alkanoylové jako acetylová, propionylová, butyrylová skupina; aralkanoylové jako fenylacetylová skupina; aroylové jako benzoylová nebo toluylová skupina; aryloxyalkanoylové jako fenoxyacetylová skupina; alkoxykarbonylové, jako skupina methoxykarbony1ová, ethoxykarbonylová, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová, terč-butoxykarbonylová (BOC), 2-jodethoxykarbonylová; a1keny1oxykarbony1ové, jako skupina a1lyloxykarbonylová (Aloe); aralkyloxykarbonylové jako skupina benzyloxykarbonylová (CBZ nebo Z), 4-methoxybenzyloxykarbonylová (MOZ), 4-nitrobenzyloxykarbonylová nebo 9-fluorenylmethoxykarbonylová (FMOC); 2-(fenylsulfonyl)ethoxykarbonylová; trimethylsilylethoxykarbonylová (TEOC) nebo skupiny arylsulfonylové, jako skupina 4-methoxy-2,3,6-trimethylfeny1sulfonylová (Mtr). Výhodnými skupinami, chránícími aminoskupinu, jsou skupiny BOC Fmoc a Aloe, dále skupina Z, benzylová a • · · · · • · · · · • · · · · · · • · · · • · · · · · · ·

acetylová skupina.

Výraz skupina chránící hydroxyskupinu je obecně rovněž znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně (k blokování) hydroxyskupiny před chemickými reakcemi.

Typické pro takové skupiny jsou shora uvedené nesubstituované nebo substituované skupiny arylové, aralkylové, aroylové nebo acylové dále také skupiny alkylové, alkyl-, arylnebo aralkylsilylové, nebo 0,0- nebo O,S-cetalové. Jelikož se skupiny, chránící hydroxyskupinu, po žádoucí reakci (nebo reakčním sledu) odstraňují, nemá jejich druh a velikost rozhodující význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 10 atomy uhlíku. Jakožto příklady skupin chránících hydroxylovou skupinu, se uvádějí skupiny aralkylové, jako skupina benzylová, 4-methoxybenzylová nebo 2,4-dimethoxybenzylová; aroylové, jako skupina benzoylová nebo p-nitrobenzoylová; acylové, jako skupina acetylová nebo pivaloylová, p-toluensulfonylová; alkylové, jako skupina methylová nebo terc-butylová avšak také allylová; alkylsilylové skupiny, jako skupina trimethylsilylová (TMS), triisopropylsilylová (TIPS), terc-butyldimethylsilylová (TBS) nebo triethylsilylová, trimethylsilylethylová, aralkylsilylové skupiny jako terc-butyIdifenylsilylová (TBDPS); cyklické acetalové, jako skupina isopropylidenacetalová, cyklopentylidenacetalová, cyklohexylidenacetalová, benzylidenacetalová, p-methoxybenzylidenacetalová nebo o,p-dimethoxybenzy1idenacetalová skupina; acyklické acetalové jako skupina tetrahydropyranýlová (Thp), methoxymethylová (MOM), methoxyethoxymethylová (MEM), benzy1oxymethy1ová (BOM) nebo methylthiomethylová (MTM). Obzvláště výhodnými skupinami, chránícími hydroxylovou skupinu, jsou skupina benzylová a acetylová, terč-butylová nebo TBS.

Uvolňování sloučenin obecného vzorce I z jejich funkčních derivátfl je pro jednotlivé chránící skupiny známo z literatury • fr <

fr frfr • frfrfr frfr

- 27 ·· frfrfrfr • fr frfrfrfr (T.V. Greene, P.G.M. Vuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 2. vyydání, Wiley, New York 1991: nebo P.J. Kocienski, Protecting Groups, 1- vydání, Georg Thieme Verlag, Stuttgart-Nev-York, 1994). Může se také používat o sobě známých, zde blíže nepřipomínaných variant.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R³ skupinu Het¹, B atom kyslíku, A skupinu NH a n nulu (obecný vzorec 1-1) se s výhodou mohou připravovat podle reakčního schéma 1. Symboly SG³ nebo Sg⁴ znamenají skupiny chránící hydroxylovou skupinu, shora definovanou. Symbol SG⁵ znamená skupinu chránící aminoskupinu, shora definovanou. Ve sloučeninách obecného vzorce až VI mají X, R¹, R², R⁴ a R⁵ a index m u obecného

1-1, II vzorce I uvedený význam.

Reakční schéma 1

II

IV + Het¹-NH-SG⁵ V

Po odštěpení skupiny SG⁴ , chránící hydroxylovou skupinu, se nechávají sloučeniny obecného vzorce II reagovat za odpovídajících reakčních podmínek reakčním podmínkám nukleofilní substituce se sloučeninou obecného vzorce III. Za známých reakčních podmínek pro reakci, kterou popsal Mltsunobu (□- Mitsunobu, Synthesis, str. 1 až 28, 1981) se v následujícím kroku provádí reakce se sloučeninou obecného vzorce V a skupina SG⁵ , chránící aminoskupinu, se odpovídajícím způsobem odštěpí. Odštěpení skupiny SG³, chránící hydroxylovou skupinu, vede k volné kyselině obecného vzorce 1-1 CR¹ znamená atom vodíku). Popřípadě se převádí skupina SG³, chránící hydroxylovou skupinu, na skupinu R¹Vynález se rovněž týká sloučenin obecného vzorce Ha φφ ·· • · φ φ φ « • * φ φ φ • ΦΦΦ Φ Φ 9 • Φ Φ Φ • ΦΦ9 ΦΦ 99

ΦΦ ΦΦΦΦ

ΦΦ Φφ • ΦΦΦΦ • ΦΦΦ • · 9 9 9 • 9 9 9 • ΦΦ ΦΦΦΦ

R2 kde R² , R⁴ nebo R⁵ mají shora uvedený význam a kde znamená

X vazbu,

R¹⁰ skupinu chránící hydroxylovou skupinu nebo atom vodíku, R¹¹ skupinu chránící hydroxylovou skupinu nebo atom vodíku.

S výhodou znamená R^lť> atom vodíku nebo alkylovou skupinu Z jakožto shora popsanou skupinu chránící hydroxylovou skupinu, přičemž Z má shora popsaný význam.

S výhodou znamená R¹¹ atom vodíku nebo aralkýlovou skupinu jakožto shora popsanou skupinu chránící hydroxylovou skupinu.

S výhodou je hydroxylová skupina OR¹¹ v poloze 6 indolového kruhu. Sloučeniny obecného vzorce Ha jsou hodnotnými meziprodukty pro přípravu sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I, kde znamená X vazbu.

Jakožto výhodné sloučeniny obecného vzorce Ha se uvádějí ethylester 3-feny1-3-(6-CHbenzy1 indol-3-y1)propionové kyseliny, ethylester 3-fenyl-3-(6-hydroxyindol-3-yljpropionové kyseliny, ethylester 3-fenyl-3-(5-0-benzylindol-3-yl)propionové kyseliny, ethylester 3-fenyl-3-(5-hydroxyindol-3-yl)propionové kyseliny, ethylester 3-C4-methylfeny1)-3-(6-0-benzylindol-3-yl)propiono- 30 ·· ·· » * · · · « ··♦ · · • ··· «a · * ··· ···· ·· ···· ·· ·· • · · · · • ··· • ··· · • ··· * ·· ··>· vé kyseliny, ethylester 3-(4-methylfenyl)-3-(6-hydroxyindol-3-yl)propionové kyseliny, ethy1ester 3-(3-methy1feny1)-3-( 6-O-benzy1 i ndo1-3-y1)propi onové kyseliny, ethy1ester 3-(3-methy1feny1) -3 -(6-hydroxy i ndo1-3-y1)propionové kyseliny, ethylester 3-(2-methylfeny1)-3-(6-0-benzy1 indol-3-yl)propionové kyseliny, ethylester 3-(2-methylfenyl)-3-(6-hydroxyindol-3-yl)propionové kyseliny, ethylester 3-[(4-trifluormethyl)fenyl1-3-(6-0-benzylindol-3-yl)propionové kyseliny, ethylester 3-[(4-trifluormethyl)fenyll-3-(6-hydroxyindo1-3-y 1) prop i onové kyše1 i ny, ethylester 3-(4-methoxyfenyl)-3-(6-0-benzylindol-3-yl)propionové kyše1 i ny, ethy1ester 3-(4-methoxyfeny1)-3-(6-hydroxy i ndo1-3-y1)prop i onové kyseliny, ethylester 3-(4-ethoxyfeny1)-3-(6-0-benzylindol-3-yl)propionové kyseliny, ethylester 3-(4-ethoxyfeny1)-3-(6-hydroxyindol-3-yl)propionové kyseliny, ethylester 3-(4-chlorfeny1)-3-(6-0-benzylindol-3-yl)propionové kyseliny, ethy1ester 3-(4-chlorfeny1)-3-(6-hydroxy i ndo1-3-y1)prop i onové kyseliny, ethy1es ter 3-(3-chlorfeny1)-3-(6-0-benzy1 i ndo1-3-y1)prop i onové kyseliny, ethylester 3-(3-chlorfenyl)-3-(6-hydroxyindol-3-yl)propionové kyseliny, ethylester 3-(6-benzyloxy-ΙΗ-indol-3-yl)-3-pyridin-4-y1propionové kyseliny, ethylester 3-(6-hydroxy-ÍH-indol-3-yl)-3-pyridin-4-y1propionové kyseliny, ··

4444

4444 ··· 4 4 • ·

4 4

4444 ethylester 3-benzo[1,2,5]thiadiazol-4-yl-3-(6-benzyloxy-lH- indol-3-yl)propionové kyseliny, ethylester 3-benzo[l,2,5]thiadiazol-4-yl-3-(6-hydroxy-lH-indol-3-yl)propionové kyseliny, ethylester 3-benzol1,2,51thiadiazol-5-yl-3-(6-benzyloxy-lH-i ndo1-3-y1)prop i onové kyseliny, ethylester 3-benzo[1,2,5]thiadiazol-5-y1-3-(6-hydroxy-lH-indol-3-yl)propionové kyseliny, ethylester 3-(6-benzyloxy-lH-indol-3-yl)-3-naftalen-l-y1prop i onové kyše1 i ny, ethylester 3-(6-hydroxy-lH-indol-3-yl)-3-naftalen-l-ylpropionové kyseliny, ethylester 3-(6-benzy1oxy-1H-indol-3-yl)-3-naftalen-2-y1propionové kyseliny, ethylester 3-(6-hydroxy-lH-indol-3-yl)-3-naftalen-2-y1propionové kyseliny, ethylester’ 3-(6-benzy1oxy-ÍH-indol-3-y 1 )-3-(1H-indol-2-y 1 )propionové kyseliny, ethylester 3-C6-hydroxy-1H-indol-3-yl)-3-(1H-indol-2-y1propionové kyseliny, ethylester 3-(6-benzyloxy-lH-indol-3-yl)-3-(thiofen-2-yl)propionové kyseliny, ethylester 3-(6-hydroxy-lH-indol-3-yl)-3-(thiofen-2-yl)propionové kyseliny, ethylester 3-(6-benzy1oxy-ÍH-indol-3-yl)-3-(ÍH-pyrrol-2-y1propionové kyseliny, ethylester 3-(6-hydroxy-lH-indol-3-yl)-3-(lH-pyrrol-2-y1propionové kyseliny, ethylester 3-(6-benzyloxy-lH-indol-3-yl)-3-(thiazol-2-yl)propionové kyseliny, ethylester 3-(6-hydroxy-lH-indol-3-yl)-3-(thiazol-2-ylpropionové kyseliny, ethylester 3-(6-benzyloxy-lH-indol-3-yl)-3-(lH-indol-2-yl)propionové kyseliny, ethylester 3-(6-hydroxy-lH-indol-3-yl)-3-(lH-indol-2-yl- 32 ·· · • 9

9 ·

9999

9· 99 * 9 9 · • 9 9 • ··· • 9

99·· 9« ·· ··»· •9 9

9·

9 9

9 propionové kyseliny, ethylester 3-bifenyl-4-yl-3-(6-benzyloxy-lH-indol-3-yl)prop i onové kyšelíny, ethylester 3-bifenyl-4-yl-3-(6-hydroxy-lH-indol-3-y1)prop i onové kyše1 i ny, ethylester 3-(3-kyano-4-dimethylamino-2-fluorfenyl)-3-(6-benzy1oxy-1H-indo1-3-y1)propionové kyseliny, ethy1ester 3 - ( 3-kyano-4-d imethy1ami no-2-f1uorfeny1) -3 -(6-hydroxy-lH-indol-3-yl)propionové kyseliny, ethylester 3-C3-fluor-4-trifluormethylfenyl)-3-(6-benzy1oxy -lH-indol-3-yl)propionové kyseliny, ethylester 3-(3-fluor-4-trifluormethylfenyl)-3-(6-hydroxy-1H-indol-3-y1)propionové kyseliny, ethylester 3-(4-isopropylfenyl)-3-(6-benzyloxy-lH-indol-3-y1)propionové kyseliny, ethylester 3-(4-isopropylfenyl)-3-(6-hydroxy-lH-indol-3-y1)propionové kyseliny, ethylester 3-cyklohexy1-3-(6-benzy1oxy-1H-indo1-3-yl)propionové kyseliny, ethy1ester 3-cyk1ohexy1-3-(6-hydroxy-1H-indo1-3-y1)propionové kyseliny, ethylester 3-cyklopropyl-3-(6-benzy1oxy-1H-indol-3-y1)propionové kyseliny, ethylester 3-cyklopropy1-3-(6-hydroxy-lH-indol-3-y1)prop i onové kyseliny, ethylester 3-(6-benzy1oxy-1H-i ndo1-3-y1)-4,4-d imethy1pentanové kyše1 i ny, ethy1ester 3-(6-hydroxy-IH-i ndo1-3-yl)-4,4-d imethy1pentanové kyše i i ny, ethylester 3-(6-benzy1oxy-1H-indol-3-y1)-5,5-dimethylhexanové kysel i ny, ethylester 3-(6-hydroxy-lH-indol-3-y1)-5,5-dimethylhexanové kyseliny,

Sloučeniny obecného vzorce Ha, shora definované, se mo33 • 0000 *· 0» ·· 0000 0» 00 ϊίί ϊ · * · · · ♦ • · · · * · · · « • ·*· 0 0 0 0 »0« >

* 0 «00 00« 0000 00 00 « <0 0000 hou připravovat podobným způsobem jako podle příkladu 1 podle reakčního schéma la, přičemž znamená R⁵ atom vodíku a R¹¹ skupinu SG⁴ chránící hydroxylovou skupinu.

Reakční schéma la

SG⁴O

XI

kondenzace

esterové štěpení/dekarboxylace ý esterifikace

SG⁴-0

cooc₂h₅ (1a-lll) • « · ·

·»

V* »·**

Kondenzace sloučeniny obecného vzorce la-I s aldehydem obecného vzorce XI a s 2,2-dimethylC1,31dioxan-4,6-dionem (kyselina meldrumová) se provádí za reakčních podmínek známých pro kondenzační reakce za získání sloučenin obecného vzorce la-II. Po kombinovaném štěpení esteru/dekarboxylaci/esterifikaci se získá ethylester obecného vzorce la-III. Skupina SG⁴, chránící hydroxylovou skupinu, se odstraní způsoby popsanými v literatuře a tak se získají volné hydroxylové sloučeniny obecného vzorce Ha. Esterové štěpení sloučenin obecného vzorce la-II nebo hydroxylových analogů vede k volným kyselinám obecného vzorce lla.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R³ skupinu Het¹, B atom kyslíku, A skupinu NHCO a n nulu (obecného vzorce 1-2), se mohou s výhodou získat způsobem podle reakčního schéma 2. Symboly SG³ , SG⁴ a SG⁶ znamenají chránící skupiny hydroxylové skupiny, shora definované- Ve sloučeninách obecného vzorce

1-2, II, VII až IX mají X, R¹, R² , R⁴ a R⁵ a index m u obecného vzorce I uvedený význam.

Reakční schéma 2

OSG³

N \

R² .0

II odštěpení SG⁴ ý SG⁶OCO-(CH₂)_m-Br VI!

odštěpení SG⁶+ Het¹-NH₂ IX odštěpení SG?

Po odštěpení skupiny SG⁴ , chránící hydroxylovou skupinu, ze sloučeniny obecného vzorce II se nechávají sloučeniny obecného vzorce II reagovat za odpovídajících reakčních podmínek reakčním podmínkám nukleofi lni substituce se sloučeninou obecného vzorce VII. Po odštěpení skupiny SG⁶ , chránící hydroxylovou skupinu, se sloučenina nechává reagovat za o sobě známých reakčních podmínek pro peptidovitou kopulaci se sloučeninou obecného vzorce IX. Odštěpení skupiny SG³,chránící hydroxylovou skupinu, vede k volné kyselině obecného vzorce

1-2 CR¹ znamená atom vodíku). Popřípadě se převádí skupina SG³, chránící hydroxylovou skupinu, na skupinu R¹.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená B atom kyslíku, X vazbu, R¹ atom vodíku a R⁵ atom vodíku (obecného vzorce 1-3) se mohou s výhodou získat zpíisobem podle reakčního schéma 3. Ve sloučeninách obecného vzorce X až XII mají R³, R² , R⁴ a A a index n a m u obecného vzorce I uvedený význam, přičemž vol• · • · ná aminoskupina v R³ je v prQběhu syntézy chráněna skupinou chránící aminoskupinu a v posledním reakčním kroku se chránící skupina odštěpuje.

Reakční schéma 3

kondenzace 'V

esterové štěpení/dekarboxy1ace j

R3-(CH₂)_n-A-(CH₂)_m-O

1-3

Kondenzace sloučeniny obecného vzorce X s aldehydem obecného vzorce XI a s 2,2-dimethy1[1,31dioxan-4,6-dionem se provádí za reakčních podmínek známých pro kondenzační reakce za získání sloučenin obecného vzorce XII. Po štěpení esteru a dekarboxylaci se získá volná kyselina obecného vzorce 1-3. Popřípadě se hydroxylová skupina v substituentu R¹ nebo kyselina obecného vzorce 1-3 převádí na fyziologicky přijatelnou sůl. Sloučeniny obecného vzorce X se získají alkylací lH-indol-6-olu bromidem obecného vzorce XIII (R³-(CH2)n-A-(CH2)mBr), přičemž R³ a A, n a m mají u obecného vzorce I uvedený význam.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R³ skupinu Het¹, R⁵ atom vdoíku, X vazbu, A skupinu NH, B atom kyslíku a n nulu (obecného vzorce 1-4), se mohou s výhodou získat způsobem podle reakčního schéma 4. Ve sloučenině obecného vzorce Ha znamená, jak shora uvedeno, R¹⁰ SG³ a R¹¹ SG⁴ (obecný vzorec IIa-1), přičemž SG³ a SG⁴ znamenají skupinu chránící hydroxylovou skupinu shora definovanou. Symbol SG⁵ znamená shora definovanou skupinu chránící aminoskupinu. Ve sloučeninách obecného vzorce 1-4, XV až XVIII mají R¹, R² a R⁴ a index m u obecného vzorce I uvedený význam.

XV

XVI to to

XVII

XVII!

Převedení SG³ na R¹ v

OR¹

I-4

Po odštěpení skupiny SG⁴, chránící hydroxylovou skupinu, ze sloučeniny obecného vzorce IIa-1 se podle reakčního schéma 4 nechávají sloučeniny obecného vzorce IIa-1 reagovat za odpovídajících reakčních podmínek reakčním podmínkám nukleofilní substituce se sloučeninou obecného vzorce XV. V následujícím kroku se odštěpí skupina SG⁵, chránící aminoskupinu, a volný amin se nechává reagovat se thiomethylovou sloučeninou nebo s chlorovanou sloučeninou obecného vzorce XVII. Odštěpení skupiny SG³, chránící hydroxylovou skupinu, vede k volné kyselině • « 9 99 9 • » · 9 · · · 9*··

999 9 9 · · · · · 9 · 9 · · · ·· · · • 99·· ···

9····· · · · ······ obecného vzorce 1-4 (R¹ znamená atom vodíku). Popřípadě se převádí skupina SG³, chránící hydroxylovou skupinu, na skupinu R¹ .

Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R³ skupinu -C(=NR⁶j-NHR⁶ nebo -C(=NR⁹)-NHR⁶, R⁵ atom vdoíku, X vazbu, A skupinu NH, B atom kyslíku, a n nulu (obecného vzorce 1-5), se mohou s výhodou získat způsobem podle reakčního schéma 4.

OR¹

I-5

Místo reakce se sloučeninou obecného vzorce XVII (HetA-SMe nebo Het¹Cl) se však provádí reakce se sloučeninou obecného vzorce XIX

ch₃ (XIX) nebo se sloučeninou obecného vzorce XX

Me-S-CONR⁶⁷⁹ )-SMe (XX) s následnou substitucí aminem obecného vzorce XXI φφ φφ > φ φ φ

I · ·

R⁶ - ΝΗζ (XXI)

Ve sloučeninách obecného vzorce 1-4, XIX až XXI mají R⁶ a R⁹ u obecného vzorce I uvedený význam.

Sloučeniny obecného vzorce X

kde R², R³, A n a m mají u obecného vzorce I uvedený význam, se mohou připravovat podobným sledem reakcí jako podle schéma 4, přičemž se místo sloučeniny IIa-1 používá hydroxylovou skupinou substituovaná indolová sloučenina obecného vzorce XXII

(XXII) kde R² má u obecného vzorce I uvedený význam. Po reakci hydroxy indolu obecného vzorce XXII se sloučeninou obecného vzorce XV a po odštěpení skupiny SG⁵, chránící aminoskupinu, jak shora popsáno, se podle povahy substituentu R³ provádí reakce se sloučeninou obecného vzorce XVII nebo obecného vzorce XIX nebo se sloučeninou obecného vzorce XX a následná reakce se sloučeninou obecného vzorce XXI. Volné sminoskupiny ve sloučenině obecného vzorce XVII se v prflběhu syntézy chrání skupinami chránícími aminoskupinu.

Vynález se také týká sloučenin obecného vzorce X ·· ·· ► » · · • · · • · · · • · I · · · · · ·· ····

R³-(CH2)n-A-(CH₂)_m-O

(X) kde R² , R³ , A, n a m mají u obecného vzorce I uvedený význam, a jejich solí.

Jakožto výhodné sloučeniny obecného vzorce X se uvádějí6-(3-(N-benzylpyridini um-2-ylamino)propyloxy)indol,

6-(3-(N-benzylpyridinium-2-ylamino)propyloxy)indolhydrobromid,

6-(3-(pyridin-2-ylamino)propyloxy)indol,

6-[3-(4,5-di hydro-ÍH-imidazol-2-ylamino)propyloxy]indol,

6-[3-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)butyloxy]indol.

Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako hexan, petrolether, benzen, toluen nebo xylen; chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachormethan, chloroform nebo dichlormethan; alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol nebo terc-butanol; ethery jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; glykolethery jako ethylenglykolmonomethylether nebo ethylenglykolmonoethylether (methylglykol nebo ethylglykol), ethylenglýko1dimethylether (diglyme); ketony jako aceton nebo butanon; amidy jako acetamid, dimethy lacetamid , dimethylformamid (DMF); nitrily jako acetonitril; sulfoxidy jako dimethylsulfoxid (DMSO); sirouhlík; organické karboxylové kyseliny jako je kyselina mravenčí nebo octová; nitrosloučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzen; estery jako ethylacetát; nebo směsi těchto rozpouštědel.

Kromě toho je možné převádět skupiny R¹, R², R³, R⁴, R⁵a/nebo R⁶ na jiné skupiny R¹, R², R³, R⁴, R⁵ a/nebo R⁶.

toto toto «

• «

« • •to ·« ··· · to

Tak je možno estery obecného vzorce I za o sobě známých podmínek zmýdelňovat například hydroxidem sodným v systému dioxan/voda za teploty 0 až 60 C.

Převádění kyanoskupiny na amidinoskupinu se provádí reakcí například s hydroxy1aminem a následnou redukcí N-hydroxyamidinu vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, například palladia na uhlí

Pro přípravu amidinu obecného vzorce I CR³ znamená skupinu -CC=NH)-NH2, se může amoniak adovat na nitril obecného vzorce

I. Adice se s výhodou provádí několikastupňové o sobě známým způsobem: a) převede se nitril působením sirovodíku na thioamid, který se převádí alkylačním činidlem, například methyljodidem na odpovídající S-alky1imidothioester, který se jako takový nechává reagovat s amoniakem za získání amidinu, b) převádí se nitril působením alkoholu například ethanolu v přítomnosti chlorovodíku na odpovídající imidoester, který se zpracovává amoniakem nebo c) nechává se reagovat nitril s lithlumbisCtrimethylsilyllamidem a získaný produkt se následně hydrolyzuje.

Převádění aminoskupiny na guanldinoskupinu se provádí amidinačním činidlem, jako je například l-amidino-3,5-dimethylpyrazol CDPFN), kterého se používá zvláště ve formě jeho nitrátu. Reakce se provádí účelně za přísady zásady, jako je triethylamin nebo ethyldiisopropylamin v inertním rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, například v systému voda/dioxan při teplotě O až 120 C, s výhodou 60 až 120 C.

Volné aminoskupiny se mohou dále acylovát o sobě známým způsobem za použití chloridu nebo anhydridu kyseliny nebo se mohou alkylovát nesubstltuovaným nebo substituovaným alkylhalogenidem, s výhodou v inertním rozpouštědle, jako jsou dichlormethan nebo tetrahydrofuran, a/nebo v přítomnosti zásady,

O jako jsou triethylamin nebo pyridin, při teplotě -60 až 30 C.

0# • 0 0 · · · • · · · ·

000 00 0 »00

0000 ·· ·♦ ·· ·»*·

00 ·00·

0 0 0

9 0 0 0

0 0 0 • 00 0000

Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzlástě kyseliny, které poskytují fyziologicky nezávadné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, kyseliny obsahující síru, dithionová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíkové, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, hexanová, oktanová, děkanové, hexadekanová, oktadekanová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glúkonová, askorbová, nikotinová, isonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová, trimethoxybenzoová, adamantankarboxylová, p-toluensulfonová, glykolová, embononvá, chlorfenoxyoctová, asparagová, glutaminová, prolin, glyoxylová, palmitová, páráchlorfenoxyisomáselná, cyk1ohexankarboxy1ová, glukózo-l-fosfát, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Solí s fyziologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátfl, se může používat k izolaci a/nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.

Na druhé straně se sloučeniny obecného vzorce I reakcí se zásadou mohou převádět na své fyziologicky přijatelné soli kovové nebo amoniové- Jakožto soli přicházejí v úvahu zvláště soli sodné, draselné, hořečnat-é, vápenaté a amoniové, dále substituované amoniové soli, například dimethylamoniové, diethylamoniové, diisopropylamoniové, monoethanolamoniové, diet hano 1 amoniové, nebo diisopropylamoniové, cyk1ohexy1amoniové, dicyklohexylamoniové, dibenzylethylendiamoniové, dále například soli s argininem nebo s lysinem.

• to • to ·· • · to to · · • to ·· ·♦·· to to·· • · ···· ·· to · · • · to ·· to • · · · • · · to· ····

Sloučeniny obecného vzorce I mohou mít jedno nebo několik chirálních center a mohou být proto v racemické nebo v opticky aktivní formě. Popřípadě se získané racemáty mohou o sobě známými způsoby mechanicky nebo chemicky dělit na své isomery. S výhodou se vytvářejí diastereomery z racemátu reakcí s opticky aktivním dělicím činidlem. Jakožto příklady takových dělicích činidel se uvádějí opticky aktivní kyseliny, jako jsou D a L formy kyseliny vinné, diacetylvinné, díbenzoylvinné, kyseliny mandlové, jablečné nebo mléčné nebo různé opticky aktivní kafrsulfonové kyseliny, jako je kyselina 0-kafrsulfonová. Výhodné je také dělení enantiomerfi pomocí sloupců plněných opticky aktivními dělicími Činidly Cnapříklad dinitrobenzoylfenylglycinem); jako eluční činidlo je vhodná například směs hexan/isopropanol/acetonitri1 například v objemovém poměru 82 =15 = 3.

Diastereomery se také mohou dělit standardními způsoby, jako jsou například chromatografie nebo frakcionovaná krysta1izace.

Přirozeně je také možné získat opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I shora popsanými způsoby tím, že se používá výchozích látek, které jsou již opticky aktivní.

Podstatou vynálezu jsou také farmaceutické prostředlky obsahující alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I a/nebo její faziologicky přijatelné soli a solváty, připravované zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalnýra nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými látkami.

Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou

Φ· φφ • φ « · φ φ φ

ΦΦΦ

ΦΦΦ φφ ΦΦΦΦ

φ« ·· • · * φ φ φ φ • ΦΦΦΦ φ φ

ΦΦΦΦ φφ φ*« · vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzy lalkoholy, alkylenglykoly, polyethylenglykoly, glycerintriacetát, želatina, sacharidy, jako laktoza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vazelína. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, dražé, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, štávy nebo kapky. Pro rektální podání jsou vhodné čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry.

Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikováteIných prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/ nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou činidla konzervační, kluzné, stabilizační a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo aroma. Popřípadě mohou obsahovat ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitam i ny.

Pro podání ve formě inhalačních sprejů se používá sprejů, které obsahují účinnou látku rozpuštěnou nebo suspendovanou ve hnacím plynu nebo směsi hnacích plynů (například oxid uhličitý nebo fluorchrované uhlovodíky). Účelně se používá účinné látky v mikronizované formě, přičemž se může přidávat jedno nebo několik fyziologicky přijatelných rozpouštědel, jako je například ethanol. Inhalační roztoky se mohou aplikovat pomocí o sobě známých inhalátorů.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli se mohou používat jakožto integrinové inhibitory k léčení nemocí, zvláště trombóz, srdečního infarktu, koronárních onemocnění srdce, arteriosklerózy, nádorů, osteoporózy,

9· 9«

9 9 9

9 9

999

9 99 9 9

999 9 zánětů a infekcí.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli se mohou používat v případě patologických procesů, které se udržují nebo šíří angiogenezí zvláště při léčení nádorů, restenózy, diabetické retinopatie, makulárního degeneračního onemocnění nebo reumatické artritidy.

Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách podobných jako obchodně známé peptidy, zvláště obdobně jako sloučeniny podle světového patentového spisu číslo WO 99/30713 a WO 94/12478, s výhodou v dávce přibližně 0,05 mg až 500 mg a zvláště 0,5 až 1OO mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,01 až 2 mg/kg tělesné hmotnostní. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je parenterální podávání .

Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz zpracování obvyklým způsobem v následujících příkladech praktického provedení znamená:

Organická fáze se promývá nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, popřípadě vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, oddělí se, organická fáze se vysuší síranem sodným, odpaří se a čistí se chromatografií na silikagelu, preparativní chromatografií HPLC a/nebo krystalizací- Vyčištěné sloučeniny se popřípadě suší vymrazováním.

HPLC: eluční činidlo ft: voda + 0,3 % trifluoroctové kyseliny, to* ·· to toto « • to · ·*· * tototo ·· ··· · ·· ·« » «· · «· to • ···· • · •••β ·· • to tf··· • to eluční činidlo B= acetonitri 1/voda + 0,3% trifluoroctové kyselina v poměru 4=1. Rf, znamená retenční dobu, Rf znamená retenční faktor.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

1. 5-tFenyl-(6-O-benzylindol-3-y1)methyl]-2,2-dimethyl[1, Sítí i oxan-4, 6-dion (sloučenina 2)

Rozpustí se 5 g (22,4 mmol) 6-benzyloxyindolu se 2,26 ml (22,4 mmol) benzaldehydu a 3,23 g (22,4 mmol) meldrumové kyseliny (2,2-dimethylE1,31dioxan-4,6-dion) ve 100 ml bezvodého acetonitrilu a v přítomnosti 129 mg (1,1 mmol) L-prolinu se o

míchá při teplotě 30 C až do dokonalého zreagování (tři hodiny, kontrola DC). Nechá se ochladit na teplotu místnosti, vzniklá sraženina se odsaje a promyje se etherem. Po dobrém vysušení se získá jako surový produkt 5-[fenyl-(6-0-benzylindol -3-y1)methyl1-2,2-dimethyl[1,3]dioxan-4,6-dion, který se nechává dále reagovat bez čištění.

HPLC= (RP-18, gradient A = B 50=50 až 1=99 v jedné hodině, A = voda + 0,3 % trifluoroctové kyseliny, B => acetonitri 1/voda +

3% kyselina trifluoroctové, 4=1) Rt = 41,4 minut; DC=Si-60, toluen/aceton 4=1, Rf - 0,3; FAB-MS= (M+1) = 456.

2. Ethylester 3-fenyl-3-(6-0-benzylindol-3-y1)propionové kyseliny (sloučenina 3)

Předloží se 5 g (11 mmol) sloučeniny 2 se 300 mg měděného prášku a 3 ml vysušeného ethanolu ve 30 ml bezvodého pyridinu a tři hodiny se vaří pod zpětným chladičem a míchá se (kontrola DC). Směs se zfiltruje přes křemelinu, roztok se zahustí a zbytek se vyjme do ethylacetátu- Zpracuje se obvykým způsobem.

•» ** ♦ fr fr • fr · fr frfrfr · • · '«frfr '*· frfr *·** « · « • · fr • frfr frfrfr frfr * frfr frfr • frfr · • fr <

• frfr « fr σ fr •t ····

Získá se ethylester 3-feny1-3-(6-0-benzy1indol-3-yl)propionové kyseliny, který se čistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému toluen/aceton 20=1.

HPLC: (RP-18, gradient A = B 50 = 50 až 1- 99 v jedné hodině, jako shora) Rt = 54 minut; DC=Si-60, toluen/aceton 4=1, Rf =0,7; FAB-MS= (M+1) = 400.

3. Ethylester 3-fenyl-3-(6-hydroxyindol-3-yl)propionové kyseliny (sloučenina 4)

Rozpustí se 3,7 g (9,26 mmol) sloučeniny 3 v 60 ml ethanolu a při teplotě místnosti a tlaku okolí se hydrogenuje v přítomnosti 900 mg (10¾) palladia na aktivním uhlí. Po dokonalém odštěpení benzylové skupiny se katalyzátor odfiltruje, promyje se trochlu ethanolu a roztok se zahustí- Získá se ethylester 3-fenyl-3-(6-hydroxyindol-3-yl)propionové kyseliny.

HPLC= (RP-18, gradient A = B 99=1 až 1 = 99 v jedné hodině) Rt, 40,3 minut; DC=Si-60, toluen/aceton 4=1, Rf =0,2; FAB-MS= (M+1) = 310.

4. Ethylester 3-feny1-3-[6-(3-hydroxypropyloxy)indol-3-yl]propionové kyseliny (sloučenina 5)

Přes noc se vaří pod zpětným chladičem 1,2 g (3,88 mmol) sloučeniny 4 se 0,66 ml (7,6 mmol) 3-brom-l-propanolu a 2,1 g (15,2 mmol) uhličitanu draselného ve 30 ml acetonu. Po ochlazení se reakční směs zfiltruje k odstranění nerozpuštěného zbytku a filtrát se zahustí. Surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla gradientu toluen/aceton 9=1 až 4=1. Získá se ethylester 3-fenyl-3-[6-(3-hydroxypropyloxy)indol-3-yl]propionové kysel iny.

HPLC= (RP-18, gradient A = B 99=1 až 1 = 99 v jedné hodině) Rt, =

42,4 minut; DC=Si-60, toluen/aceton 4:1, Rf = 0,1; FAB-MS:

·· *·

4« ·» • · 4 * • · · • ··· · ft · ···· ·· «» ··»· 9 · · • · · • 99

9 9 <0 • 9 9 • · • 9

9

9999 (M+1) = 368.

5. Ethylester 3-fenyl-3-(6-<3-[(pyridxn-2-yl)-(2,2,2-trichlorethoxykarbony 1)amino]propyloxy)indol-3-y1)propionové kyseliny (sloučenina 6)

V 7,5 ml bezvodého tetrahydrofuranu se předloží 500 mg (2,36 mmol) sloučeniny 5, 550 mg (2,04 mmol) 2-(2,2,2-trichlorethoxykarbonylaraino)pyridinu a 907 mg ( 2,72 mmol) trifenylfosfinu (vázaného na polymer) a při teplotě místnosti se přidá po kapkách roztok 0,32 ml (2,04 mmol) diethylesteru azodikarboxy1ové kyseliny (diethylazodikarboxylát, DEAD) v 7,5 ml tetrahydrofuranu v průběhu 30 minut. DC-kontrola dokládá po

1,5 hodinách dokonalé zreagování. Polymer se odfiltruje, roztok se promyje vodou, vysuší se a zahustí se. Zbytek se čistí chro-matografií na silikagelu za použití jako eiučního činidla gradientu toluen/aceton 20^;l až 4=1. Získá se ethylester 3-feny1-3-(6-(3-[(pyridin-2-y1)-(2,2,2-trichlorethoxykarbony1)amino] propyloxy)indo1-3-y1)propionové kyseliny.

HPLC: (RP-18, gradient A = B 99 = 1 až 1 = 99 v jedné hodině) Rf =

56,1 minut; DC:Si-60, toluen/aceton 4=1, Rf = 0,5; FAB-MS: (M+1) = 619.

6. Ethylester 3-feny1-3-<6-[(3-pyridin-2-ylamino)propyloxy]indo1-3-yl)propionové kyseliny (sloučenina 7)

Míchá se 275 mg (0,44 mmol) sloučeniny 6 s 500 mg zinkového prachu, 0,5 ml vody a 0,5 ml kyseliny octové v 5 ml tetrahydrofuranu při teplotě místnosti po dobu 2,5 hodin. Po dokonalém zreagování se odfiltruje zinkový prach, roztok se zahustí a zbytek se čistí preparativní chromatografií HPLC na RP-18 za použití jako eiučního činidla gradientu voda/acetonitril 99=1 až 1=99. Získá se ethylestertrifluoracetát 3-fenyl-3-(6-[(3-pyridin-2-ylamino)propyloxy]indo1-3-yl)propionové • · · · · • · • · · · · ·

kyseliny.
HPLC·· (RP-18, gradient A:B 99=1 Rt = 42,8 minut; FAB-MS: (M+1) =	až 1=99 v jedné hodině) 444.

7. 3-Fenyl-3-(6-13-(pyridin-2-ylaraino)propyloxylindol-3-yl>propionová kyselina (sloučenina 8)

Rozpustí se 80 mg (0,18 mmol) sloučeniny 7 ve 2 ml dioxanu a míchá se pres noc při teplotě místnosti s 0,9 ml IN roztoku hydroxidu sodného (0,9 mmol). Po dokonalém rozštěpení esteru se neutralizuje roztok trochou kyseliny octové- Získá se 3-fenyl-3-(6-13-(pyridin-2-ylamino)propyloxy] indol-3-yDpropionová kyselina. Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát 3-feny1-3-(6-13-(pyridin-2-ylamino)propyloxylindol-3-yDpropionové kyseliny. Teplota tání 232 °C (za rozkladu) .

HPLC: (RP-18, gradient A^:B 99=1 až 1=99 v jedné hodině) Rt »

34,7 minut; FAB-MS: (M+1) - 416.

Příklad 2

1. Ethylester 3-feny1-3-(6-(3-1(imidazol-2-y1)-(2,2,2-trichlor ethoxykarbony1)amino]propyloxy)indol-3-yl)propionové kyseliny (sloučenina 9)

Jako podle příkladu 1.5 se do roztoku 500 mg (1,36 mmol) sloučeniny 5, 527 mg (2,04 mmol) 2-(2,2,2-trichlorethoxykarbony lamino) imidazolu v 7,5 ml bezvodého tetrahydrofuranu přidá 907 mg ( 2,72 mmol) trifenylfosfinu (vázaného na polymer) a při teplotě místnosti se přidá po kapkách pomalu roztok 0,32 ml (2,04 mmol) DEAD. Roztok se míchá přes noc, polymer se odfiltruje, tetrahydrofuranový roztok se promyje vodou a zahustí se po vysušení síranem hořečnatým. Surový produkt se čistí • · • · • ·· · • · • * · · • · · • ··· ·

preparativní chromatografií- Získá se ethylestertrifluoracetát 3-fenyl-3-(6-<3-[C imidazol-2-yl)-C2,2,2-trichlorethoxykarbonyl)amino]propyloxy)indol-3-yl)propionové kyseliny.

HPLC= CRP-18, gradient A = B 99=1 až 1=99 v jedné hodině)

Rt = 47,5 minut; FAB-MS= CM+1) = 608.

2. Ethy1ester 3-feny1-3-<6-[3-C imidazol-2-ylamino)propyloxy]indol-3-y1Ipropionové kyseliny (sloučenina 10)

Způsobem podle příkladu 1.6 se nechává reagovat 185 mg CO,304 mmol) sloučeniny 9 se 400 mg zinkového prachu a 0,4 ml kyseliny octové ve 4 ml tetrahydrofuranu a zpracuje se obvykým způsobem. Produkt se čistí preparativní chromatografií HPLC na RP-18. Získá se ethylestertrifluoracetát 3-fenyl-3-í6-[3-Cimidazol-2-ylamino)propyloxy]indol-3-y1)propionové kyseliny.

HPLC= CRP-18, gradient ZUB 99:1 až 1 = 99 v jedné hodině)

Rt - 40,9 minut; FAB-MS: CM+1) = 433.

3. 3-Feny1-3-í6-[3-C imidazol-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yl)propionová kyselina sloučenina 11)

Míchá se 25 mg (0,058 mmol) sloučeniny 10 v 1 ml dioxanu se 0,3 ml 1H kyseliny chlorovodíkové CO,3 mmol) 36 hodin při teplotě 70 C. Získá se 3-fenyl-3-í6-[3-Cimidazol-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yl)propionová kyselina. Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát 3-fenyl-3-í6-[3-Cimidazol -2-y lamino)propy loxy] indol-3-yl)propionové kyseliny.

HPLC: CRP-18, gradient A=B 99=1 až 1=99 v jedné hodině)

Rt = 33,4 minut; FAB-MS: (M+1) = 405.

Příklad 3

Podobným způsobem jako podle příkladu 1 se získá reakcí • φ • ··· ......

• · φ φ φ · ··· φφ φφ · ·

6-benzy1oxy i ndo1u a 4-methylbenzaldehydu a následným sledem reakcí

3-(4-methylfenyl)-3-(6-[3-(pyridin-2-ylamino)propyloxy]indol-3-ylIpropionová kyselina; preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát 3-(4-methylfenyl)-3-(6-[3-(pyridin-2-ylamino)propyloxy] indol-3-yDpropionové kyseliny;

a 3-methy1benzaldehydu a následným sledem reakcí

3-(3-methylfenyl)-3-í6-[3-(pyridin-2-ylamino)propyloxy]indol-3-ylIpropionová kyselina; preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát 3-(3-methylfenyl)-3-(6-[3-(pyridin-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yl)propionové kyseliny;

a 2-methy1benzaldehydu a následným sledem reakcí

- (2-met.hy 1 f eny l)-3-(6-[3-C pyr idin-2-yl am i no ) propy 1 oxy ] i ndo 1 -3-y Dpropionová kyselina; preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát 3-(2-methylfenyl)-3-(6-L3-(pyridin-2-ylani i no) propy loxy] indol-3-yl)propionové kyseliny;

a 4-trifluormethylbenzaldehydu a následným sledem reakcí 3-(4-trifIuormethylfenyl)-3-í6-[3-(pyridin-2-ylamino)propyloxy] indol-3-yDpropionová kyselina; preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát 3-(4-trifIuormethylfenyl)-3-(6-[3 (pyridin-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yDpropionové kyseliny;

a 4-methoxybenzaldehydu a následným sledem reakcí

3-(4-methoxyfenyl)-3-(6-[3-(pyridin-2-ylamino)propyloxy]indol-3-y1Ipropionová kyselina; preparativní chromatografií HPLC se z i ská tr i f 1 uorace tát 3 - (4-met.hoxyf eny 1)-3-(6-[3-C pyr idin-2-yla mi no) propy loxy] indol-3-yDpropionové kyseliny;

a 4-ethoxybenzaldehydu a následným sledem reakcí

3-(4-ethoxyfenyl)-3-(6-[3-(pyridin-2-ylamino)propyloxy]indol-3-ylJpropionová kyselina; preparativní chromatografií HPLC se • · · získá trifluoracetát 3-(4-ethoxyfenyl)-3-(6-E3-(pyridin-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yl)propionové kyseliny;

a 4-chlorbenzaldehydu a následným sledem reakcí

3-(4-chlorfenyl)-3-(6-13-(pyridin-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yllpropionová kyselina; preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát 3-(4-chlorfenyl)-3-(6-13-(pyridin-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yl)propionové kyseliny;

a 3-chlorbenzaldehydu a následným sledem reakcí

3-(3-chlorfenyl)-3-(6-[3-(pyridin-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yl}propionová kyselina; preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát 3-(3-chlorfenyl)-3-(6-13-(pyridin-2-ylamino )propyloxy]indol-3-yl)propionové kyseliny,

HPLC= (RP-18, gradient ft:B 99=1 až 1=99 v jedné hodině)

Rt = 34,3 minut; FAB-MS: (M+1) - 450;

a pyridin-4-karbaldehydu a následným sledem reakcí

3-pyridin-4-yl-3-(6-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]-1H-indol-3-yl)propionová kyselina; preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát 3-pyridin-4-yl-3-(6-13-(pyridin-2-ylamino)propoxy]-lH-indol-3-yDpropionové kyseliny,

HPLC: (RP-18, gradient A:B 99=1 až 1=99 v jedné hodině)

Rt =20,7 minut; FAB-MS: (M+1) = 417;

a benzo[1,2,5]thiazol-4-karbaldehydu a následným sledem reakcí 3-benzol1,2,53 thiadiazol-4-yl-3-(6-13-(pyridin-2-ylamino)propoxyloxy]-lH-indol-3-yDpropionová kyselina; preparativní chro matografií HPLC se získá trifluoracetát 3-benzoC1,2,53thiadiazol-4-yl-3-(6-13-(pyridin-2-ylamino)propoxyl-1H-indol-3-yl>pro pionové kyseliny;

a naftalen-1-karbaldehydu a následným sledem reakcí

3-naftalen-1-yl-3-(6-[3-(pyridin-2-ylamíno)propoxy]-ÍH-indol-3-y1>propionové kyselina; preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát 3-naftalen-l-yl-3-(6-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]-lH-indol-3-yl)propionové kyseliny;

a naftalen-2-karbaldehydu a následným sledem reakcí

3-naftalen-2-y1-3-(6-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]-lH-indol-3-yl>propionová kyselina; preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát 3-naftalen-2-yl-3-(6-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]-1H-indo1-3-yl)propionové kyseliny.

Příklad 4

Podobným způsobem jako podle příkladu 2 se získá reakcí 6-benzy1oxyindo1u a 4-methylbenzaldehydu a následným sledem reakcí

3-(4-methylfeny1)-3-(6-13-(imidazol-2-ylamino)propyloxy] indol-3-y1)propionové kyselina; preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát 3-(4-methylfenyl)-3-(6-[3-(imidazol-2-ylamí no)propyloxy]indo1-3-yl)propionové kyseliny;

a 3-methylbenzaldehydu a následným sledem reakcí

3-(3-methylfenyl)-3-(6-[3-(imidazol-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yl)propionové kyselina; preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát 3-(3-methylfenyl)-3-(6-[3-(imidazol-2-ylamino)propyloxy]indo1-3-yl)propionové kyseliny;

a 2-methylbenzaldehydu a následným sledem reakcí

3-(2-methylfeny1)-3-(6-[3-(imidazol-2-ylamino)propyloxy]indol-3-y1)propionová kyselina; preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát 3-(2-methylfenyl)-3-(6-[3-(imidazol-2-ylamino)propyloxy]indo1-3-y1)propionové kyseliny;

a 4-trifluormethylbenzaldehydu a následným sledem reakcí

·· toto to ♦♦ • · to· ····

3-( 4 -t r i f1uormethy1feny1)-3-< 6-[3-(im i dazo1-2-y1am i no)propyloxy] indol-3-yl> propionová kyselina; preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát 3-C4-trifluormethylfenyl)-3-í6-[3-<imidazol-2-ylmino)propyloxy]indol-3-yl>propionové kyseliny;

a 4-methoxybenzaldehydu a následným sledem reakcí

3-<4—methoxyf eny1)-3-í 6-[3-< im i dazo1-2-y1am i no)propy1oxy3 i ndo1 -3-yl)propionová kyselina; preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát 3-C4-methoxyfeny1)-3-f6-[3-(imidazol-2-yl< mino)propyloxy)indol-3-y Dpropionové kyseliny;

a 4-ethoxybenzaldehydu a následným sledem reakcí

3-C4-ethoxyfeny1)-3-í 6-[3-(im i dazo1-2-y1am i no)propy1oxy3 i ndo1-3-y13propionová kyselina; preparativní chromatografií HPLC se získá trif luoracetát 3-(4-et.hoxyf eny 1 )-3-í 6-t 3-C imidazol -2-y la mino)propyloxy]indol-3-y Dpropionové kyseliny;

a 4-chlorbenzaldehydu a následným sledem reakcí

3-C4-chlorfeny1)-3-<6-[3-<imidazol-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yl)propionová kyselina; preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát 3-(4-chlorfeny1)-3-<6-[3-< imidazol-2-ylamino ) propy loxy] indol-3-y Dpropionové kyseliny;

a 4-fluorbenzaldehydu a následným sledem reakcí

3-(4-fluorfenyl)-3-<6-[3-Cimidazol-2-ylamino)propyloxy]indol-3-y1)propionová kyselina; preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát 3-C4-fluorfenyl)-3-í6-C3-Cimidazol-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yDpropionové kyseliny;

a pyridin-4-karbaldehydu a následným sledem reakcí

3-pyridin-4-yl-3-<6-[3-C imidazol-2-ylamino)propoxy]-lH-indol-3-yDpropionové kyselina; preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát 3-pyridin-4-yl-3-í6-[3-(imidazol-2-ylamino)propoxy]-1H-indol-3-yDpropionové kyseliny;

·♦ ·· • · · · • · · • ··· • · ···· ·· ·· ···· • · t • 0 0 • · · · • 0 0 ·

·· 00 • 0 0 0 • · 0 • 00 •00 ·· 0000 a benzol1,2,5]thiazol-4-karbaldehydu a následným sledem reakcí 3-benzo[1,2,5]thiadiazol-4-y1-3-<6-[3-Cimidazol-2-ylamino)propoxy] -lH-indol-3-yllpropionová kyselina; preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát 3-benzo[1,2,5]thiadiazol-4-yl-3-<6-[3-(imi dazo1-2-y1am i no)propoxy]-1H-i ndo1-3-y1)propionové kyseliny;

a naftalen-l-karbaldehydu a následným sledem reakcí

3-naftalen-l-yl-3-Í6-C 3-(imidazo1-2-ylamino)propoxy]-lH-indol-3-yl)propionová kyselina; preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát 3-naftalen-l-yl-3-<6-[3-(imidazol-2-ylamino)propoxy]-lH-indol-3-yl)propionové kyseliny;

a naftalen-2-karbaldehydu a následným sledem reakcí

3-naftalen-2-yl-3-<6-[3-C imidazol-2-ylamino)propoxy]-IH-indol-3-yl)propionová kyselina; preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát 3-naftalen-2-yl-3-<6-C3-<imidazol-2-ylamino)propoxyl-lH-indol-3-yl)propionové kyseliny.

Příklad 5

1. Ethylester 3-fenyl-3-[6-<4-hydroxybutyloxy)indol-3-yl]propionové kyseliny (sloučenina 12)

Podobně jako podle příkladu 1.4 se nechává reagovat 1,2 g <3,88 mmol) ethylesteru 3-feny1-3-C6-hydroxyindol-3-yl)propionové kyseliny s 1,16 g <7,6 mmol) 4-brora-l-butanolu v přítomnosti 2,1 g ¢15,2 mmol) uhličitanu draselného ve 30 ml acetonu. Získá se ethylester 3-fenyl-3-[6-<4-hydroxybutyloxy)indol-3-y1]propionové kyše1iny.

HPLC= CRP-18, gradient. A=B 99:1 až 1 = 99 v jedné hodině jako shora) Rt = 43,4 minut; DC= Si-60, toluen/aceton 4=1, Rf — 0,13; FAB-MS: CM+1) = 382.

·· 94 > « · I ·*«·

9444

2. Ethylester 3-fenyl-3-(6-(4-[(pyridin-2-yl)-(2,2,2-trichlorethoxykarbonyl)araino]butyloxy)indol-3-yl )propionové kyseliny (sloučenina 13)

Reakcí 170 mg (0,45 mmol) sloučeniny 12 a 178 mg (0,66 mmol) 2-(2,2,2-trichlorethoxykarbonylamino)pyridinu v přítomnosti 293 mg ( 0,88 mmol) trifenylfosfinu (vázaného na polymer) a 0,103 ml (0,66 mmol) DEAD v 6 ml tetrahydrofuranu způsobem podle příkladu 1.5 se získá zpracováním obvykým způsobem a chromatografií ethylester 3-fenyl-3-(6-<4-[(pyridin-2-y1)-(2,2,2-trIchlorethoxykarbony1)amino]butyloxy)indol-3-yl)propionové kyseliny.

HPLC= (RP-18, gradient A = B 99=1 až 1=99 v jedné hodině jako shora) Rt = 57,4 minut; DC = Si-60, toluen/aceton 4=1, Rf = 0,47; FAB-MS: (M+1) = 633.

3. Ethylester 3-fenyl-3-(6-[4-(pyridin-2-ylaraino)butyloxy3indol-3-yDpropionové kyseliny (sloučenina 14)

Způsobem podle příkladu 1.6 se získá po Troc odštěpení se zinkem v systému kyselina octová/tetrahydrofuran ethylestertrifluoracetát 3-fenyl-3-(6-[4-(pyridin-2-ylamino)butylo xy]indol-3-yl}propionové kyseliny.

HPLC= (RP-18, gradient A=B 99=1 až 1=99 v jedné hodině jako shora) Rt = 44,3 minut; FAB-MS: (M+1) - 458.

4. 3-Fenyl-3-(6-[4-(pyridin-2-ylamino)butyloxy]indol-3-yl)propionová kyselina (sloučenina 15)

Podobně jako podle příkladu 1.7 se získá po zásaditém odštěpení ethy1esterové skupiny za použití IN roztoku hydroxidu sodného v dioxanu 3-fenyl-3-í6-[4-(pyridin-2-ylamino)butyloxy]indol-3-yl>propionová kyselina. Preparativní chromatogra·· «· · • · • · • · ···· ·· • ♦ ♦ · • · · * ··· • · «··· ·· ·· ···· • * to • · · • · to ·· fií HPLC se získá trifluoracetát 3-fenyl-3-(6-[4-(pyridin-2-y1amino)buty1oxy1indol-3-yllpropionové kyseliny.

HPLC= (RP-18, gradient A = B 99=1 až 1=99 v jedné hodině jako shora) Rt = 36,1 minut; FAB-MS= (M+1) = 430.

Příklad 6

1. Podobně jako podle příkladu 1 se získá reakcí 5-benzyloxyindolu a benzaldhydu a meldrumové kyseliny a následným sledem reakcí 3-fenyl-3-<5-[3-(pyridin-2-ylamino)propyloxylindol-3 -y1Jpropionová kyselina. Po preparativní HPLC se získá trifluoracetát 3-feny1-3-í5-[3-<pyridin-2-ylamino)propyloxylindol-3o

-yl)propionové kyseliny o teplotě tání 240 C (za rozkladu).

HPLC= (RP-18, gradient A=B 99=1 až 1=99 v jedné hodině jako shora) Rt = 33,5 minut FAB-MS: (M+l)= 416.

2. Podobně jako podle příkladu 1 se reakcí 5-benzyloxyindolu a benzaldhydu a meldrumové kyseliny a následným sledem reakcí se 4-brom-l-butanolem získá 3-fenyl-3-<5-[4-(pyridin-2-ylamino )butyloxylindol-3-yllpropionová kyselina. Po preparativní HPLC se získá trifluoracetát 3-fenyl-3-í5-[3-(pyridin-2-ylamino)butyloxylindol-3-yllpropionové kyseliny.

HPLC: (RP-18, gradient A’-B 99=1 až 1 = 99 1 hodina jako shora) Rt= 33,1 minut FAB-MS: (M+l)= 430.

Příklad 7

1. Ethylester 3-fenyl-3-C6-(terc-butoxykarbonylmethoxy)indol3-yl3propionové kyseliny (sloučenina 18)

Podobně jako podle příkladu 1.1 až 1.3 připravená sloučenina se ethylester 3-fenyl-3-(6-hydroxyindol-3-yl)propionové • fe • fefe · • · « fe fefefe · • · • ·· » ·· fefe fefefe· fefe >

• fefe • fefe • fefe ·· <

•fe fefe fe fefe · • * ♦ • fefe · fefefe fefe fefefe· kyseliny (sloučenina 4) (3,23 mmol) míchá přes noc s 0,94 ml (6,4 mmol) terč-butylesteru bromoctové kyseliny a se 1,8 g (13 mmol) uhličitanu draselného ve 20 ml acetonu při teplotě 60 o

C. Po úplné reakci (kontrola DC, toluen/aceton 4:1) se zbytek odfiltuje, roztok se zahustí a surový produkt se čistí chomatografií na silikaglu (za použití jako elučního činidla systému toluen/aceton 9=1). Získá se ethylester 3-fenyl-3-[6-(tercbutoxykarbony1methoxy)indol-3-yl]kyseliny propionové.

DC--SÍ-60 toluen/aceton 4=1, Rf=0,56; FAB-MS:(M+1)=424.

2. Ethylester 3-feny1-3-C6-(karboxymethoxy)indol-3-yl]propionové kyseliny (sloučenina 19)

Rozpustí se 1 g (2,36 mmol) sloučeniny 18 ve 20 ml dichlormethanu a míchá se 20 hodin se 2 ml trifluoroctové kyseliny při teplotě místnosti. Roztok se zahustí a zbytek se Čistí preparativní HPLC na RP-18. Získá se trifluoracetát 3-feny1-3-(6-karboxymethoxy)indol-3-ylpropionové kyseliny

HPLC: (RP-18, gradient A = B 99=1 až 1=99 1 hodina) Rt = 40,72 minut: FAB-MS= (M+l)= 368.

3. Ethylester 3-fenyl-3-C6-(pyridin-2-ylamidokarboxymethoxy)indo1-3-yl]propionové kyseliny (sloučenina 20)

Míchá se 100 mg (0,27 mmol) sloučeniny 19 s 51 mg (0,54 mmol) 2-aminopyridinu v přítomnosti 112 mg (0,35 mmol) O-(benzotriazol-l-yl)-N,N,N N -tetramethyluroniumtetrafluorborátu (BTU), 11 mg (81 umal) 1-hydroxybenzotriazolhydrátu (HOBT) a 90 μΐ (0,82 mmol) 4-methylmorfolinu v 5 ml dimethylformamidu přes noc za teploty místnosti. Po ukončené reakci se reakční roztok vlije do 100 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Po obvyklém zpracování se získá ethylester 3-fenyl-3-[6-(pyridin2-ylamidokarboxymethoxy)indol-3-y11 kyseliny propionové.

HPLC= (RP-18, gradient A = B 99=1 až 1=99 v jedné hodině)

Rt — 40,96 minut; FAB-MS= (M+l)= 444.

4. 3-Fenyl-3-[6-(pyridin-2-y1amidokarboxymethoxy)indol-3-yllpropionová kyselina (sloučenina 21)

Reakcí 50 mg (113 jjmol) sloučeniny 20 a 0,15 ml IN roztoku hydroxidu sodného v 1 ml dioxanu se při teplotě místnosti po 24 hodinách získá 3-fenyl-3-[6-(pyridin-2-ylamidokarboxymethoxy)indol-3-yl]propionová kyselina. Po preparrativní HPLC se získá trifluoracetát 3-fenyl-3-[6-(pyridin-2-ylamidokarboxymethoxy)indol-3-yllproplonové kyseliny

HPLC= (RP-18, gradient A=B 99=1 až 1=99 v jedné hodině) Rt=

32,1 minut; FAB-MS= (M+l)= 416.

Příklad 8

1. Podobně jako podle příkladu 7.3 se nechá reagovat ethylester 3-feny1-3-16-(karboxymethoxyindol-3-y1)propionová kyseliny se 2-aminobenzimidazolem. Po zmýdelnění estru za podmínek jako podle příkladu 7.4 se získá 3-feny1-3-[6-(benzimidazol-2-ylani i dokař boxymethoxy) indol propionová kyselina- Po přeprativní HPLC se získá trifluoracetát 3-feny1-3-[6-(benzimidazol-2-ylani i dokař boxymethoxy ) indol-3-y1]propionová kyseliny.

HPLC: (RP-18, gradient A/B 99:1 až 1=99 1 hodina) Rt= 35,4 minut; FAB-MS: (M+l)= 455.

2. Podobně jako podle příkladu 7-3 se nechá reagovat ethylester 3-fenyl-3-[6-(karboxymethoxyindol-3-yl)propionové kyseliny se 2-aminoimidazolem. Po zmýdelnění estru za podmínek jako podle příkladu 7.4 se získá 3-fenyl-3-[6-(lmidazol-2-ylamidokarboxymethoxy)indol-3-y1]propionová kyselina. Po preprativní HPLC se získá trifluoracetát 3-fenyl-3-E6-(imidazol-2-ylamidokarboxymethoxy)i ndo1-3-y1]prop i onové kysel i ny.

• · · * · • · · · • ·· » · ·

« • · I» • · e · • · · *· ····

HPLC: (RP-18, gradient A=B 99=1 až 1=99 1 hodina) Rt= 29,3 minut; FAB-MS- (M+l)= 405.

Příklad 9

1. 6-(3-Benzyloxykarbonylaminopropyloxy)indol (sloučenina 22)

Rozpustí se 10 g (75 mmol) 6-hydroxyindolu a 21,5 g (79 mmol) 3-benzy1oxykarbonylaminopropylbromidu ve 150 ml acetonitrilu a míchá se 12 hodin s 31,1 g (225 mmol) uhličitanu draselného při teplotě 80 C. Po ukončené reakci (DC kontrola: silikagel Si-60 a toluen/aceton 10=1) se nerozpustný zbytek odfiltruje, roztok se zahustí a produkt se čistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému toluen/aceton 10:1.

HPLC-MS: (Chromolith RP-18, gradient A = B 80:20 až 0:100 ve minutách za použití jako A= vody + 0,01 % trifluoroctové kyseliny, jako B acetonitrilu) Rt= 2,31 minut;

DC Si-60, toluen/aceton 6:1, R_f=0,31; FAB-MS= (M+l)= 325.

2. 6-(3-Aminopropy1oxy)indol (sloučenina 23)

Rozpustí se 15 g (46 mmol) sloučeniny 22 ve 100 ml ethanolu a hydrogenuje se při teplotě místnosti se 2 g palladia na uhlí (10¾) za tlaku okolí- Po čtyřech hodinách se katalyzátor odfiltruje a roztok se zahustí. Surový produkt se může použít bez dalšího čistění v následujících reakcích.

HPLC-MS: (RP-18, gradient A=B 99:1 až 1=99 v jedné hodině)

Rt= 19,1 minut; DC Si-60, ethylaceetát/methanol/voda 4=4:2, Rf-0,07; FAB-MS: (M+l)= 191.

3. 6-(3-(N-Benzylpyridinium-2-y1amino)propy1oxy)indolhydrobromid (sloučenina 24) • 9 »9 9999

Míchá se 3,5 g (18,4 mmol) sloučeniny 23 s 5,2 g (18,4 mmol) N-benzyl-2-chlorpyrimidiumhydrobromidu v přítomnosti 11 g (129 mmol) hydogenuhličitanu sodného ve 200 ml ethanolu při teplotě místnosti 12 hodin v prostředí ochranného plynu (dusíku). Po ukončené reakci se organické soli odfiltrují a roztok se zahustí ve vakuu.

HPLC-MS= ( RP-18, gradient A = B 99=1 až 1=99 v jedné hodině) Rt= 35,6 minut; DC Si-60, dichlormethan/methanol 6=1, Rf=0,55; FAB-MS= (M+l)= 438.

4. 3-1(l-(4-Fluorfeny1-2-(4,6-dioxo-2,2-dimethylE1,33 dioxan5-yl )et.hyl] -6-<3-EN-benzylpyridinium-2-ylamino)propyloxyl indol hydrobrom i d (sloučenina 25)

Míchá se 500 mg (1,05 mmol) (sloučenina 24) a 110 pl (1,05 mmol) 4-f1uorbenza1dehydu, 150 mg (1,05 mmol) meldrumové kyseliny (2,2-dimethylE1,31dioxan-4,6-dion) a 6 mg (0,05 mmol) L-prolinu ve 4 ml acetonitrilu 12 hodin při teplotě 30 C. Po zahuštění roztoku se saurový produkt rozetře s methyl-terč-butyletherem (MTB-ether) a krystalický zbytek se odsaje. Lze ho přímo použít v následujícím štěpení esteru a v dekarboxy1aci.

HPLC-MS: (Chromolith RP-18, gradient A = B 80=20 až 0=100 ve minutách za použití jako A vody 0,01 % trifluoroctové kyseliny a jako B acetonitri1 i) Rt= 1,77 minut M⁺=6O8

5. Trifluoracetát 3-(4-fluorfeny1)-3-(6-E3-EN-benzylpyridinium-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yl)propionové kyseliny (sloučenina 26)

Rozpustí se 295 mg (0,43 mmol) sloučeniny 25 ve 3,5 ml dimethylsulf oxidu a míchá se se 36 mg (0,85 mmol) 1ithiumchlorio du a s 9 pl vody 12 hodin při teplotě 100 C. Po ukončení reakce (kontrola HPLC-MS) se roztok zahustí a zbytek se čistí • φ preparativní HPLC na RP-18. Produkt se vysráží po vymrazovacím sušení HPLC roztoku v podobě bílé amorfní pevné látky ve formě tr i f1uoracetátu.

HPLC= (RP-18, gradient A = B 99=1 až 1=99 v jedné hodině) Rt =

38,1 minut.

FAB-MS=(M⁺) =524.

6. 3-(4-fluorfenyl)-3-(6-C3-pyridin-2-ylamino)propyloxy]indol3-yDpropionová kyselina (sloučenina 27)

Rozpustí se 60 mg (94 pmol) sloučeniny 26 v 5 ml acetonu a v přítomnosti mg (0,48 mmol) hydrogenuhličitanu sodného a 20 mg palladia na uhlí (10¾) se hydrogenuje 10 hodin při teplotě místnosti za tlaku okolí. Po odfiltrování katalyzátoru a zahuštění roztoku se získá 3-(4-fluorfeny1)-3-(6-[3-pyridin-2-ylamino)propyloxy] indol-3-yDpropionová kyselina. Po preparativní HPLC na RP-18 se získá trifluoacetát 3-(4-fluorfenyl)-3-(6-[3-pyridin-2-ylam i no) propy loxy] indol-3-y Dprop i onové kyselinyHPLC: (RP-18, gradient A = B 99=1 až 1=99 v jedné hodině) Rt = 31,6 minut; FAB-MS:CM+1) =434.

Příklad 10

Podobným způsobem jako podle příkladu 9 se získá reakcí 6 - ( 3 -N-benzy 1 pyi' i d i n i um-2-y1am i no) propy 1 oxy i ndo 1 hydrobrom i du, (sloučenina 24) a 3,5-bis(trifluormethyl)benzaldehydu a následným sledem reakcí

3-[3,5-bis(trifluormethyl)feny11-3-(6-[3-(pyridin-2-ylamino) propyloxy]indol-3-yDpropionová kyselina; preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát 3-C3,5-bis(trifluormethyl )feny11-3-(6-C 3(pyridin-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yDproΦ· · · • ·· · • · · • · · • · ··· ·

Ρ i cínové kyše 1 i ny,

HPLC^: (RP-18, gradient A:B 99=1 až 1:99 v jedné hodině) R-t =

36,5 minut; FAB-MS'- (M+1) - 594;

a 3,5-dichlorbenzaldehydu a následným sledem reakcí

3-(3,5-dichlorfeny1)-3-(6-13-(pyridin-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yl)propionová kyselina; preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát 3-(3,5-dichlorfenyl)-3-(6-13(pyridin-2-ylamino)propyloxy]indo1-3-yl)propionové kyseliny,

HPLC: (RP-18, gradient A = B 99:1 až 1=99 v jedné hodině) Rt =

37.2 minut; FAB-MS= (M+1) = 485;

a 4,6-dichlorbenzaldehydu a následným sledem reakcí

3-(4,6-dichlorfeny1)-3-(6-13-(pyridin-2-ylamino)propyloxy]indol -3-y1)propionová kyselina; preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát 3-(4,6-dichlorfenyl)-3-(6-[3(pyridin-2-ylamino)propyloxy]indol-3-y1)propionové kyseliny,

HPLC= (RP-18, gradient A = B 99=1 až 1=99 v jedné hodině) Rt =

37.3 minut; FAB-MS: (M+1) = 485;

a 4-chlor-5-trif1uormethylbenzaldehydu a následným sledem reakcí

3-(4-chlor-5-trifluormethylfenyl)-3-<6-[3-(pyridin-2-yl amino)propyloxy]indol-3-yDpropionová kyselina; preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát 3-(4-chlor-5-trifluormethylfenyl)-3-(6-13(pyridin-2-ylamino)propyloxy]idol 3-yl)propionové kyseliny,

HPLC: (RP-18, gradient A:B 99=1 až 1=99 v jedné hodině) Rt =

38,7 minut; FAB-MS: (M+1) = 518;

a 3-cyklohexylbenzaldehydu a následným sledem reakcí • « · ··

3-cyklo-hexyl-3-(6-[3-(pyridin-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yDpropionová kyselina; preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát 3-cyklohexyl-3-(6-C3(pyridin-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yllpropionové kyseliny,

HPLC= (RP-18, gradient A^;B 99=1 až 1=99 v jedné hodině) Rt =

37,2 minut; FAB-MS: (M+1) = 422;

a benzotl,2,5] thiadiazol-5-karbaldehydu a následným sledem reakc í

3-benzo[1,2,5] thiadiazol-5-y1-3-(6-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]-lH-indal-3-yl>propionová kyselina; preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát 3-3-benzoEl,2,5]thiadiazol-5-yl-3-(6-[3Cpyridin-2-ylamino)propoxy]-IH-indol-3-yl)propionové kyseliny,

HPLC: (RP-18, gradient A=B 99=1 až 1=99 v jedné hodině) Rt =

30,7 minut; FAB-MS: (M+1) - 474;

a 2,6-difluorbenzaldehydu a následným sledem reakcí

3-(2,6-difluorfeny1)-3-(6-£ 3 - (pyr i d i n-2-y1-am i no)propy1oxy3 indol -3-y1)propionová kyselina; preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát 3-(2,6-difluorfenyl)-3-(6-£3-(pyridin-2-ylamino)propyloxy]inmdol-3-yllpropionové kyseliny,

HPLC'- (RP-18, gradient A'-B 99'-1 až 1 = 99 v jedné hodině) Rt =

32,6 minut.; FAB-MS= (M+1) = 452;

a 2-chlor-3,6-difluorbenzaldehydu a následným sledem reakcí 3-(2-chlor-3,6-difluorfeny1l-3-(6-£3-(pyridin-2-ylamino)propy1oxy]indol-3-y1)propionová kyselina. Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát 3-(2-chlor-3,6-difluorfenyl)-3-(6[3-(pyridin-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yl1-propionové kyseliny,

HPLC: (RP-18, gradient A=B 99=1 až 1=99 v jedné hodině) Rt ·· ·· • · « · • · « • · · • · · • · ··· · ·· tttt •··· tt

34,6 minut; FAB-MS: (M+1) - 486;

a 2,4,6-trif1uorbenza1dehydu a následným sledem reakcí

3-(2,4,6-trifluorfenyl)-3-(6-[3-(pyridin-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yl)propionová kyselina; preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát 3-(2,4,6-trifluorfenyl)-3-<6-L3-(pyridin-2-ylamino)propyloxylindol-3-yl)propionové kyseliny;

HPLC: (RP-18, gradient A=B 99=1 až 1=99 v jedné hodině) Rt =

33,8 minut; FAB-MS: (M+1) - 470;

a 4-methoxykarbonylbenzaldehydu a následným sledem reakcí 3 - [ 4-methoxykarbonylfenyl)-3-(6-[3-(pyridin-2-ylamino)propy1oxy]indol-3-yl)propionová kyselina; preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát 3-E4,methoxykarbonylfenyl)-3-<6-[3-(pyrldin-2-ylamino)propyloxy]inmdol-3-y Dpropionové kyseliny.

Příklad 11

1. 6-[3-(Pyridin-2-ylamino)propyloxy]indol (sloučenina 28)

Rozpustí se 6 g (12,9 mmol) 6-(3-(N-benzylpyridinium-2-ylamino)propyloxy)indolhydrobromidu (sloučenina 24) [připraveného obdobně jako podle příkladu 9.1 až 9.3) ve 300 ml acetonu a hydrogenuje se v přítomnosti 2 g palladia na uhlí (ÍO^) osm hodin při teplotě místnosti a za tlaku okolí. Po odfiltrování katalyzátoru se roztok zahustí a surový produkt se získá v podobě bílé pevné látky.

DC= Si-60 dichlormethan/methanol 6:1, Rf =0,67, HPLC (RP-18, gradient A=B 99=1 až 1:99 v jedné hodině) Rt=28,6 minut.

FAB-MS (M+1) = 268.

2. 3-[(l-(4-Trifluormethoxyfeny1)-2-(4,6-dioxo-2,2-dimethy167 ♦* 9999 [ 1,33 dioxan-5-yl )ethy 1] -6-[3-(pyridin-2-ylainina)propyloxyl indol (sloučenina 29)

Míchá se 350 mg (1,3 mmol) sloučeniny 28 12 hodin při teplotě místnosti se 190 μΐ (1,3 mmol) 4-trifluormethoxybenzaldehydu, 190 mg (1,3 mmol) meldrumové kyseliny a 9 mg (0,07 mmol) prolinu v 5 ml acetonitrilu. Po ukončené reakci (kontrola HPLC-MS) se roztok zahustí a produkt se bez dalšího čištění podrobuje odštěpení esteru a dekarboxylaci.

HPLC-MS:(chromolit RP-18, gradient A = B 80=20 až 0=100 ve 3,5 minutách s A=voda + 0,01% TFA, B = acetonitril), Rt««l,71 minut (M+1) = 544.

3. Trifluracetát 3-(4-trifluorraethoxyfenyl)-3-<6-[3-(pyridin2-ylamino)propyloxylindo1-3-yl)propionové kyseliny (sloučenina 30)

Podle příkladu 9.5 se míchá 12 hodin 760 mg (1,3 mmol) sloučeniny 29 ve 4 ml dimethylsulfoxidu se 110 mg 1ithiumchloridu a 29 jul vody při teplotě 100 C. Po ukončené reakci se roztok zahustí a získá se trifluracetát 3-(4-trifluormethoxyfeny1)-3-(6-[3-(pyridin-2-y1-amino)propyloxy]indo1-3-y1)propionové kysel iny.

HPLC= (RP-18, gradient A = B 99=1 až 1 = 99 za 1 hodinu) Rt== 36,7 minut, FAB-MS=(M+1)= 498.

Podobně jako podle příkladu 11 se získá reaakcí 6-[3-(pyridin-2-ylmino)propyloxylindolu (sloučenina 28) a 3-trifluormethoxybenzaldehydu a následným sledem reakcí

3-[3-trifluormethoxyfenyl)-3-(6-13-(pyridin-2-ylamino)propyloxylindo1-3-yl)propionové kyselina; preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát 3-[3-trifluormethoxyfenyl)-3-(6-[3-(pyridin-2-ylamino)propyloxylindol-3-y1)propionové kysel i-

9999

9999 ny.

HPLC: CRP-18, gradient ZUB 99=1 až 1 = 99 za 1 hodinu) Rt= 40,2 minut, FAB-MS:(M+l)= 500.

Příklad 12

1. 6-Í3-C4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-ylaraino)propyloxy] indol (sloučenina 31)

Rozpustí se 500 mg (2,6 mmol) 6-C3-aminopropyloxy>indolu (sloučenina 23) [připraveného podle příkladu 9.11 s 0,97 g (3,9 mmol) 2-(3,5-dimethylpyrazoly1)-4,5-dihydroimidazolhydrobromidu a 1,7 ml (11,9 mmol) triethylaminu v 10 ml dimethylformamidu a míchá se 12 hodin při teplotě 60 C. Po zahuštění roztoku se surový produkt, čistí preparativní HPLC.

HPLC^: CRP-18) gradient A=B 99=1 až 1:99 v 1 hodině) Rt = 26,7 minut, FAB-MS: (M+1) = 259.

2. 3-[Cl-CBenzo[1,2,5]thiadiazol-5-yl)-2-C4,6-dioxo-2,2-dimethyl[1,3]dioxan-5-yl)ethyl]-6-[3-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)propyloxy]indol Csloučenina 32)

Podle příkladu 11.2 se nechá reagovat 100 mg (0,33 mmol) sloučeniny 31 a 53 mg CO,33 mmol) 5-formylbenzoí1,2,5]thiadiazolu, 46 mg (0,33 mmol) meldrumové kyseliny a 2 mg L-prolinu ve 4 ml acetonitrilu při teplotě 30 C. Po zahuštění se získá zbytek, který se dále použije bez čištění.

HPLC.-MS: (Chromolith RP-18) gradient A:B 80:20 až Ο’-IOQ ve 3,5 minutách, s A=voda + 0,01^ TFA, B=acetonitri1) Rt = 1,29 minut FAB CM+1) = 549.

3. 3-(Benzo[1,2,5]thiadiazol-5-y1)-3-<6-[3-(4,5-dihydro-lH• · ·· ··

·»·» imidazol-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yl)propionová kyselina (sloučenina 33)

Surová sloučenina 32 se míchá ve 4 ml dimethylsulfoxidu s 27 mg 1 ithiumbromidu a 7 jjl vody 12 hodin při teplotě 100 o

C, načež se zahustí. Získá se 3-(benzo[ 1,2,53 t-hiadiazol-5-yl)-3-<6-[3-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)propyloxy]in do1-3-yl)propionová kyselina. Po vyčištění preparativní HPLC se získá trifluoracetát 3-(benzo[1,2,53thiadiazol-5-yl)-3-(6-C3-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yl) propionové kyseliny.

HPLC (RP-18. gradient A = B 99=1 až 1=99 v 1 hodině)

R-t = 28,1 minut, FAB (M+1) = 465.

Příklad 13

Obdobně jako podle příkladu 12 se získá reakcí 6-E3-C4.5dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)propyloxy]indolu (sloučenina 31) a 4-fluorbenzaldehydu a následným sledem reakcí

3-Í6-E3-C4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)propoxy]-1H-indol 3-yl)-3,4-fluorfeny1propionová kyselina; po preparativní HPLC se získá trifluoracetát 3-<6-[3-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yl)-3-C4-fluorfenyl)propionové kyseliny; a benzaldehydu a následným sledem reakcí

3-<6-[3-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)propoxy]-1H-indol -3-yl)-3-fenylpropionová kyselina; po preparativní HPLC se získá trifluoracetát 3-C6-C3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)propoxy]-lH-indol-3-yl)-3-fenyl)propionové kyseliny,

HPLC CRP-18. gradient A^B 99=1 až 1=99 v 1 hodině), Rt= 29,8 minut, FAB-MS (M+1) = 407;

a pyridin-4-kai'baldehydu a následným sledem reakcí φ

φ

Φ· • φ • φ φ φφ ΦΦΦΦ

3-pyridin-4-yl-3-(6-[3-(4,5-dihydro-1Η-imidazol-2-ylamino)propoxy]-ΙΗ-indol-3-y1Ipropionová kyselina; po preparativní HPLC se získá trifluoracetát 3-pyridin-3-(6-C3-(3,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)propoxy]-1H-indol-3-y1>propionové kyseliny.

Obdobně jako podle příkladu 12 se získá reakcí 6-C3-(4,5dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)butyloxy]indolu, připraveného obdobně jako podle příkladu 9.1-9.3 reakcí se 4-benzyloxykarbony1am i nobuty1brom i dem a benzaldehydu a následným sledem reakcí

3-(6-[3-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)butoxy]-lH-indol-3-yl>-3-fenylpropionová kyselina; po preparativní HPLC se získá trifluoracetát 3-Í6-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)butoxyl-lH-indol-3-yl)-3-fenyl)propionové kyseliny,

HPLC (RP-18. gradient A:B 99:1 až 1:99 v 1 hodině),Rt= 30,5 minut, FAB-MS (M+1) = 421.

Příklad 14

Ethylester 1,3-feny1-3-[6-(3-ftalímidopropyloxy)indol-3-y11 propionové kyseliny (sloučenina 34)

Rozpustí se 25 g (81 mmol) ethylesteru 3-fenyl-3-(6-hydroxyindo1-3-y1]propionové kyseliny (sloučenina 4), Cpřipraveného podle příkladu 1.1 až 1.2] se 40,3 g (113 mmol) N-(3brompropyl)ftalimidu ve 250 ml acetonitrilu a po přísadě 26,4 g (80,6 mmol) uhličitanu česného a 0,67 g (4 mmol) jodidu draselného, se vaří 12 hodin pod zpětným chladičem. Reakční směs se nechá vychladnout, zfilt.ruje se přes vrstvu křemeliny a filtrát se zahustí. Surový produkt se nechá překrystalovat o

z horkého ethanolu. Teplota tání: gg c

DC:Si-60,toluen/MTB-ether 4:1, R_f=0,31, HPLC:(RP-18, gradient ··> » · »» • * · • · ·«>«

Α = Β 99=1 až 1 = 99 v 1 hodině) Rt=49,9 minut, FAB-MS= ¢14+1)=497

2. Ethylesterhydrochlorid 2,3-fenyl-3-[6-(3-aminopropyloxy)indo1-3-yl3propionové kyseliny (sloučenina 35)

Rozpustí se 34,6 g (69,7 mmol) 34 se ve 350 ml ethanolu a vaří se s 5,1 ml (104,5 mmol) hydrazinhydrátu pod zpětným chladičem až do úplného zreagování po dobu 2,5 hodin. Po vychladnutí roztoku v ledové lázni se vysrážený ftalhydrazid odfiltruje, roztok se okyselí ethanolovou kyselinou chlorovodíkovou. Nová sraženina ftalhydrazidhydrochloridu se znovu odsaje a roztok se zahustí na přibližně 100 ml. Produkt vykrystaluje z ethanolového roztoku při teplotě O C v podobě hydrochloridu. Teplota tání'- 158 C

DC=Si-60, dichlormethan/methanol/amoniak 4=1=0,1, Rf=0,33, FAB-MS= (M+1)=367.

3. 3-Feny1-3-[6-(3-aminopropyloxy)indol-3-y11propionová kyselina (sloučenina 36)

Rozpustí se 1,6 g (4 mmol) sloučeniny 35 v 10 ml dioxanu a směs se míchá se dva dny s 10 ml 2N roztoku hydroxidu sodného při teplotě místnosti- Po úplném zreagování se roztok neutralizuje 2N kyselinou chlorovodíkovou a produkt se vysráží z acetonu. Sloučenina se může používat dále bez čištění.

HPLC=(RP-18, gradient A=B 99=1 až 1=99 v 1 hodině) Rt=25,8 minut FAB-MS= (M+l)=339.

4. 3-Feny1-3-[6-(3-guanidinopropyloxy)indol-3-yl3propionová kyselina (sloučenina 37)

Míchá se 250 mg (0,74 mmol) sloučeniny 36 12 hodin při teplotě 60 °C s 223 mg (1,11 mmol) 3,5-dimethy1-1-pyrazoloyl• I» ··· · · • · • · fr • · ···· ···· fr·

foramidiniumnitrátu a 0,31 ml (2,22 mmol) triethylaminu v 10 ml dimethylformamidu. Po úplném zreagovánf (kontrola HPLC) se roztok zahustí. Získá se 3-fenyl-3-E6-(3-guanidinopropyloxy)indol-3-yl1propionová kyselina. Po vyčištění preparativní HPLC se získá trifluoracetát 3-fenyl-3-[6-(3-guanidinopropyloxy)indol-3-yl1propionové kyseliny.

HPLC: (RP-18, gradient A = B 99=1 až 1 = 99 v 1 hodině) Rt,=28,9 minut FAB-MS: (M+1)=381.

Příklad 15

Obdobně jako podle příkladu 14 se získá reakcí ethylesteru 3-fenyl-3-(6-hydroxyindol-3-yl) propionové kyseliny 4 se N-(4-brombutyl)ftalimidem a následným sledem reakcí 3-E6-(4-guanidinobutoxy)-lH-indol-3-yl]-3-fenylpropionová kyselina. Po preparativní HPLC se získá trifluoracetát 3-E6-(4-guanidinobutoxy)-lH-indol-3-y11-3-feny1propionové kyselinay.

HPLC:(RP-18, gradient A=B 99=1 až 1=99 v 1 hodině) Rt=30,6 minut FAB-MS: (M+1)=395.

Příklad 16

3-Feny1-3-í6-E3-(1,5-dihydroimidazol-4-on-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yl)propionová kyselina (sloučenina 38)

Míchá se 130 mg (0,29 mmol) sloučeniny 36, připravené obdobně jako podle příkladu 14, 24 hodin při teplotě místnosti se 115 mg (0,87 mmol) 2-methylsulfanyl-1,5-dihydroimidazol-4onu a 0,12 ml (0,87 mmol) triethylaminu ve směsi sestávající ze 2 ml ethanolu a 1 ml dimethylformamidu. Získá se 3-fenyl-3-<6-E3-(l,5-dihydroimidazol-4-on-2-ylamino)propyloxylindol -3-y 1) prop i onová kyselina. Po čištění přeprat, i vní HPLC na RP-18 se získá trifluoracetát 3-fenyl-3-(6-E3--(l,5-dihydroi73 • * · · ···· ·· • ·· · · · · · • · · · · · · ··· · · · · ··· · • · · · · · · · ···· ·· ·· · ·· ···· midazol-4-on-2-yl-amino)propyloxy]indol-3-y1lpropionové kyseliny.

FAB-MS: (M+1)=421.

Příklad 17

Obdobně jako podle příkladu 16 se získá reakcí 3-(4-f1uorfenyl)3-16-(3-ami nopropy1oxy1i ndo1-3-y1]prop i onové kyseliny (připravené obdobně jako podle příkladu 1.1 a 1.2 a 15) a

2-methylsulfanyl-1,5-dihydroimidazol-4-onu a následným sledem reakcí 3-(4-fluorfenyl1-3-(6-13-(4-oxo-4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylaminolIpropoxy]-1H-indol-3-ylpropionová kyselina. Po preprativní HPLC se získá trifluoracetát 3-(4-fluorfenyl)-3-(6-13-(4-oxo-4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino1Ipropoxy]-ΙΗ-in do1-3-y1propionové kyseliny.

Obdobně jako podle příkladu 16 se získá reakcí 3-16-(3-aminopropoxy)-lH-indol-3-yll-3-pyridin-4-ylpropionové kyseliny (připravené obdobně jako podle příkladu 1.1 a 1.2 a 15) a 2-methylsulfanyl-l,5-dihydroimidazol-4-onu a následným sledem reakcí 3-(6-13-(4-oxo-4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino1)propoxy]-ΙΗ-indol-3-y1)-3-pyridin-4-ylpropionová kyselina. Po preprativní HPLC se získá trifluoracetát 3-(6-13-(4-oxo-4,5dihydro-1H-imidazol-2-ylamino1Ipropoxy]-lH-indol-3-yll-3-pyridin-4-ylpropionové kyseliny.

Obdobně jako podle příkladu 16 se získá reakcí 3-16-(3aminopropoxy)-1H-indol-3-y11-3-benzol1,2,5]thiadiazol-5-ylpropionové kyseliny (připravené obdobně jako podle příkladu 1.1 a 1,2 a 15) a 2-methylsulfanyl-1,5-dihydroimidazol-4-onu a následným sledem reakcí 3-benzol1,2,5]thiadiazol-5-yl-3-(6-13-(4-oxo-4,5-d i hydro-1H-i m i dazo1-2-y1am i no1)propoxy] -1H-i ndo1 -3-y1lpropionová kyselina. Po čištění preprativní HPLC se získá trifluoracetát 3-benzot1,2,5]thiadiazol-5-yl3-(6-13-(4-oxo74 ··

-4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylaminol)propoxy]-lH-indol-3-yl>prop i onové kysel i ny.

Příklad 18

Ethylester 3-fenyl-3-(6-[3-(pyrimidin-2-ylamino)propyloxy]indol -3-yl) prop 1 onové kyseliny (sloučenina 39)

Rozpustí se 1 g (2,48 mmol) sloučeniny 35, připravené podle příkladu 14.2, se 426 mg (3,72 mmol) 2-chlorpyrimidinu a 1 ml (7,44 mmol) triethylaminu ve 30 ml bezvodého ethanolu a vaří se 20 hodin pod zpětným chladičem. Po zahuštění se zbytek prodrobí chromatografií na silikagelu (jako elučního činidla použito ethylacetátu).

DC-Si-60, ethylacetát, Rf=0,42; HPLC=(RP-18, gradient A=B 99=1 až 1=99 v jedné hodině) Rt=39,0 minut FAB-MS: (M+1)=445.

Štěpením esteru roztokem hydroxidu sodného v dioxanu při teplotě místnosti se získá volná kyselina 3-fenyl-3-(6-[3-(pyrimidin-2-ylam i no)propyloxy] i ndo1-3-y1)prop i onová.

FAB-MS: (M+1) 417.

Příklad 19

Ethylester 3-feny1-3-<6-[3-(3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yl)propionové kyseliny (sloučenina 40)

Rozpustí se 200 mg (0,45 mmol) sloučeniny 39 v 10 ml ethanolu a v přítomnosti 0,68 ml (1,35 mmol) 2N kyseliny chlorovodíkové a 60 mg palladia na uhlí (10%) se hydrogenuje tři hodiny při teplotě místnosti a za tlaku okolí. Po ukončení reakce se katalyzátor odfiltruje, roztok se zahustí a zbytek se podrobí preparativní HPLC na RP-18.

• ·· · ·· ····

DC^;Si-60, ethylacetát:methanol 4=1, Rf=0,08; HPLC-MS (chroraolit RP-18, gradient A = B 80=20 až 0=100 ve 3,5 minutách za použití jako A vody + 0,01 % trifluoroctové kyseliny, jako B acetonitrilu) Rt=l,39 minut; FAB-MS- (M+1)=449.

Z ethylesteru se esterovým štěpením roztokem hydroxidu sodného v dioxanu při teplotě místnosti získá volná kyselina

3-feny1-3-<6-[3-(3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yl>propionová

FAB-MS:(M+1) 421.

Příklad 20

1. Ethylester 3-fenyl-3-<6-C3-(3,4,5,6-tetrahydropyridin-2-ylamino)propyloxylindol-3-yl)propionové kyseliny (sloučenina 41)

Obdobně jako podle příkladu 19 se hydrogenuje 200 mg ethylesteru 3-fenyl-3-(6-[3-(pyridin-2-ylamino)propyloxylindol-3-y1)propionové kyseliny (sloučenina 7) v přítomnosti 2N kyseliny chlorovodíkové a palladia na uhlí (10%) za získání sloučeniny 41.

FAB-MS=M+1) 448.

Štěpením esteru roztokem hydroxidu sodného v dioxanu při teplotě místnosti se získá volná kyselina 3-fenyl-3-{6-[3-(3,4,5,6-tetrahydropyr i d i n-2-y1am i no)propy1oxy1i ndo1-3-y1)propionová.

FAB-MS:(M+1) 420.

2. Obdobně jako podle příkladu 9 se nechá reagovat sloučenina 24 se 3-hydroxybenzaldehydem a následným sledem reakcí se získá methylester 3-(3-hydroxyfeny1)-3-<6-t3-(pyridin-2-ylamino)• ·♦· ·· ·· • · 4 propoxy]-lH-indal-3-yl)propionové kyseliny.

Obdobně jako podle příkladu 19 se hydrogenuje methylester 3-(3-hydroxyfenyl)-3-<6-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]-ΙΗ-in dol-3-yl)propionové kyseliny. Získá se methylester 3-(3-hydroxyfeny1)-3-(6-[3-(3,4,5,6-tetrahydropyridin-2-ylamino)propoxy] -ÍH-indol-3-yl)propionová kyseliny.

Štěpením esteru roztokem hydroxidu sodného v dioxanu při teplotě místnosti se získá volná kyselina 3-(3-hydroxyfenyl-3-í6-[3-(3,4,5,6-tetrahydropyridin-2-ylamino)propoxy]-ÍH-indol-3-ylIpropionová.

HPLC:(RP-18, gradient A = B 99=1 až 1=99 v 1 hodině) Rt=26,6 minut; FAB-MS:(M+1) 436.

Příklad 21

1. 3-Fenyl-3-(6-[3-(thiomethyl-N-kyanoiminomethyl)amino)propyloxy]indol-3-yl)propionová kyselina (sloučenina 42)

Míchá se 1 g (2,9 mmol) sloučeniny 36 s 1,3 g (8,7 mmol) dimethyl-N-kyanodithioiminkarboxylátu v 10 dimethy1formámidu o

hodin při teplotě 80 C. Po ukončené reakci se roztok zahustí a surová sloučenina 42 se čistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému toluen/ethylacetát 1:1.

DC^: Si-60, toluen/methanol 3 = 1, R_f=0,55; HPLC-MS (chromolit. RP-18, gradient A = B 80=20 až 0=100 ve 3,5 minutách, za použití jako A vody + 0,01¾ trifluoroctové kyselina a jako B acetonitrilu) Rt=l,75 minut; (M+l)=437.

2. 2-Fenyl-3-(6-[3-(N'-methyl-H'-kyanoguanidino)propyloxy]indol -3-yl ) propionová kyselina (sloučenina 43) ·· ··· · • to ·· • to· • · • ·· ···· ·· ·· ·· • ·· to • to to ··· ··· • · · · · ·

Rozpustí se 100 mg <0,23 mmol) sloučeniny 42 ve 2 ml dimethylformámidu a míchá se 12 hodin s 1 ml roztoku methylaminu ¢33¾ v ethanolu) při teplotě 60 C. Roztok se zahustí a získá se fenyl-3-í6-C3-<N'-methyl-N''-kyanoguanidino)propyloxy)in do1-3-yl)propionová kyselina. Po čištění preparativní HPLC na RP-18 se získá trifluoracetát fenyl-3-<6-[3-<N -methyl-N''-kyanoguanidi no)propyloxy3 indol-3-y1Jpropionové kyseliny.

DC=Si-60, dichlormethan/methanol 1:1, Rf=0,53; HPLC-MS Cchromolit RP-18, gradient A = B 80:20 až 0=100 ve 3,5 minutách za použiti jsako A vody + 0,01¾ trifluoroctová kyselina a jako B acetonitrilu) Rt=l,49 minut; <M+1)=420.

Příklad 22

Obdobně jako podle příkladu 1 se získá reakcí 6-benzyloxyindolu a lH-indol-2-karbaldehydu a následným sledem reakcí

3-<1H-indol-2-y1)-3-í6-[3-<pyridin-2-ylamino)propoxy)-1H-in do1-3-yl)propionová kyselina; po preparativní HPLC se získá trifluoracetát 3-<1H-indol-2-y1)-3-<6-[3-<pyrIdin-2-ylamino)propoxy]-lH-indol-3-yl)propionové kyseliny:

a thiofen-2-karbaldehydu a následným sledem reakcí

3-<6-[3-<pyridin-2-ylamino)propoxy]-lH-indol-3-yl)-3-thiofen 2- y1propionová kyselina; po preparativní HPLC se získá trifluoracetát 3-<6-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxy)-lH-indol-3-y1)-3-thiofen-2-y1propionová kyseliny;

a lH-pyrrol-2-karbaldehydu a následným sledem reakcí

3- í6-C3-<pyridln-2-ylamino)propoxy]-lH-indol-3-yl)-3-<lH-pyr rol-2-y1)propionová kyselina; po preparativní HPLC se získá tr i f1uoracetát 3-<6-[3-< pyr i d i n-2-y1am i no)propoxy3 -1H-i ndol-3-yl)-3-<lH-pyrrol-2-yl)propionové kysel lny;

a thiazol-2-karbaldehydu a následným sledem reakcí ··♦· ·· »· • 449 9

4 9 4

94 • · · 9 4 • 4 9 4

4 4 4

4 4

9· 4444

3-í 6-13-(pyr i cli n-2-y lam i no) propoxy] -lH-indol-3-yl)-3-thiazol 2- yl)propionové kyselina; po preparativní HPLC se získá trifluoracetát 3-í6-C3-ípyridin-2-ylamino)propoxy]-1H-indo1-3-yl-3-thiazol-2-ylpropionové kyseliny;

a bifenyl-4-karbaldehydu a následným sledem reakcí

3- bifeny1-4-y1-3-í6-C3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]-lH-indol-3-yl)propionové kyselina; po preparativní HPLC se získá trifluoracetát 3-bifeny1-3-í6-[3-ípyridin-2-ylamino)propoxy3-1Hindo1-3-y1)propionové kyseliny;

a 6-dimethylamino-2-fluor-3-formylbenzonitrilu a následným sledem reakcí

3-í3-kyano-4-dimethylamino-2-fluorfenyl)-3-í6-C3-ípyridin-2 -ylamino)propoxy3-1H-indol-3-yllpropionová kyselina; po preparativní HPLC se získá trifluoracetát 3-í3-kyano-4-dimethy1am i no-2-f 1 uorf eny 1)-3-í 6-[3-< pyr i d i n-2-y 1 am i no ) propoxy 1 - 1H-indol-3-yl)propionové kyseliny;

a 3-fluor-4-trifluormethylbenzaldehydu a následným sledem reakcí

3-(3-fluor-4-trifluormethylfenyl)-3-í6-[3-ípyridin-2-ylamino)propoxy!-lH-indol-3-yl)propionová kyselina; po preparativní HPLC se získá trifluoracetát 3-í3-fluor-4-trifluormethylfenyl) -3-í6-C3-ípyridin-2-ylamino)propoxy!-1H-indol-3-y1)propionové kyseliny;

a 4-isopropylbenzaldehydu a následným sledem reakcí

3-(4-isopropylfenyl)-3-í6-[3-ípyridin-2-ylamino)propoxy3-1H indo1-3-y1)propionové kyselina; po preparativní HPLC se získá tri f1uoracetát 3-C 4-i sopropy1feny D-3-Í6-C3-C pyr i d i n-2-ylamino) propoxy]-1H-indo1-3-yl)propionové kyseliny;

a cyklopropankarbaldehydu a následným sledem reakcí

3-cyklopropy1-3-í6-[3-ípyridin-2-ylamino)propoxy3-1H-indol ·· φφ • » φ φ • φ φ φ φφφ φ φ φ φ φ φ φφ *» φφφφ φφ φφ φ φ φ φ φ « φ φφφ • · φ φ φ · φ φ φ φφφ φφ φ

3-y Dpropionová kyselina; po preparativní HPLC se získá trifluoracetát 3-cyklopropy1-3-(6-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]1H-indol-3-yDpropionová kyseliny:

a 2,2-dimethylpropionaldehydu a následným sledem reakcí

4.4- dimethy1-3-(6-E3-(pyridin-2-ylamino)propoxyl-1H-indo1-3 yllpentanová kyselina- Po preparativní HPLC se získá trifluoracetát 4,4-dimethyl-3-(6-C3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]-lH-indol-3-y Dpentanové kyseliny:

a 2,2-dimethylbutyraldehydu a následným sledem reakcí

5.5- dimethy1-3-(6-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]-1H-indol-3 -yDhexanová kyselina; po preparativní HPLC se získá trifluoracetát 5,5-dimethyl-3-(6-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxyl-1H-indol -3 -yDhexanová kyseliny.

Příklad 23

Obdobným způsobem jako podle příkladu 1.7 se připraví ethy 1ester 4-(2-ethoxykarbonyl-l-(6-[3-(pyr i d i n-2-y1am i no)propoxyl-lH-indol-3-yDethyl)benzoové kyseliny, připravené obdobně jako podle příkladu 1.1 až 1.6 a míchá se se systémem dioxan/ IN roztok hydroxidu sodného. Získá se 4-(2-karboxy-l-(6-E3(pyridin-2-ylamino)propoxyl-lH-indol-3-yDethyl)benzoová kyselina.

Příklad 24

Obdobně jako podle příkladu 18 se sloučenina 35, připravená podle příkladu 14.2, nechá reagovat se 2-chlor-3-nitropyridinem a triethylaminem. Získá se 3-(6-E3-(3-nitropyridin-2-ylamino)propoxyl-1H-indol-3-yD-3-fenylpropionová kysel ina.

Po preparativní HPLC se získá trifluoracetát 3-(6-E3-(3-nitropyridin-2-ylamino)propoxy]-lH-indol-3-yD-3-feny1propionové kyseliny.

4994 ·· »4 4

4 ·· ·

9 4 4 9 9

DC=Si-60, toluen/methanol 4=1, Rf=0,36; HPLC-MS (RP-18, gradient A=B 99=1 až 1 = 99 v jedné hodině Rt,=43,5 minut;

MS-FAB=(M+1)=461.

Redukcí nitroskupiny katalytickou hydrogenací (palladium na uhlí, vodík, ethanol) se získá 3-(6-13-(3-aminopyridin-2-ylamino)propoxy]-1H-indol-3-yl>-3-fenylpropionová kyselina.

Po preparativní HPLC se získá trifluoracetát 3-(6-13-(3-aminopyr i d i n-2-y1am i no)propoxy] -1H-i ndo1-3-y11-3-feny1prop i onové kyseliny.

HPLC= (RP-18, gradient A = B 99=1 až 1=99 v jedné hodině Rt=

33,3 minut; MS-FAB=(M+1)=431.

N-acetylací aminoskupiny za použití acetanhydridu se získá 3-(6-[3-(3-acetylamionopyridin-2-ylamino)propoxy]-lH-indol-3 -yl)-3-fenylpropionová kyselina. Po preparativní HPLC se získá tr i f1uoracetát 3-(6-13-(3-acety1am i nopyri d i n-2-y1am i no)propoxy] -1H-indol-3-y1)-3-fenylpropionové kyseliny HPLC= (RP-18, gradient A = B 99=1 až 1=99 jedné 1 hodině Rt=

31,7 minut; FAB-MS=(M+1)=473.

Příklad 25

1- (3S)-3-Fenyl-3-(6-13-(pyridin-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yllpropionová kyselina (sloučenina 46)

Rozdělí se 50 g (0,113 mol) ethylesteru 3-feny1-3-(6-E3-(pyridin-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yllpropionové kyseliny (sloučenina 7), připravené podle příkladu 1, kontinuální chromatografii na modifikovaném celulóžovém nosiči (Chiracel OD-Hl v systému isopropanol/n-heptan 30=70 na oba enantiomery. Výtěžek: 24,5 g (98 % teorie) aktivního S-enantiomeru. Chiracel OD-H, ipropanol/n-heptan 30=70, Rt=14,08 minut.

0000 • 0 0 0

0 0

0*0 •00 · 0 0 0 0

00 ♦ 0 0 0 0 ♦·0· ·· ··

0*

Ke štěpení esterů se rozpustí 24,4 g (55 mmol) S-enantiomeru ve 100 ml ethanolu a při teplotě 60 °C se 12 hodin míchá se 110 ml (110 mmol) IN roztoku hydroxidu sodného. Po ukončení reakce se reakční směs ochladí a okyselí se IN kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6. Sraženina se odsaje, promyje se vodou a MTB-etherem a usuší se. Získá se (3S)- 3-fenyl-3-(6-E 3-(pyr i d i n-2-y1am i no)propy1oxy]i ndo1-3-y1)prop i onová kysel ina.

HPLC: (RP-18, gx^adient. A-B 99=1 až 1:99 v jedné hodině za použití jako A vody + 0,3 % kyseliny trifluoroctové, jako B systému acetonitri 1/voda + 0,3% TFA 4 = 1) Rt=31,l minut chirální HPLC: chirobiotické V, voda (+ 1% triethylamoniumacetát)/ methanol 65=35, Rt = 21,15 minut.

2. Hydrochlorid (3S)-3-fenyl-3-(6-E3-(pyridin-2-ylamino)propyl oxy]indol-3-yl)propionové kyseliny.

Rozpustí se 2 g (4,8 mmol) inertní soli sloučeniny 46 v 5 ml dioxanu a míchá se s 20 ml (20 mmol) IN kyseliny chlorovodíkové dvě hodiny při teplotě místnosti. Roztok se suší vymrazováním. Získá se hydrochlorid (3S)-3-fenyl-3-(6-E3-(pyridin-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yl)propionové kyseliny.

Analysa (%) vypočteno:

nalezeno:

C H

66,40 5,80

65,90 5,91

N Cl 9,30 7,84

9,11 7,44

3. Methansulfonát (3S)-3-fenyl-3-(6-E3-(pyridin-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yl)propionové kyseliny

Rozpustí se 2 g (4,8 mmol) inertní soli sloučeniny 46 v 5 ml dioxanu a míchá se s 310 μΐ (4,8 mmol) kyseliny raethansulfonové v 5 ml vody dvě hodiny při teplotě místnosti. Roztok se zahustí a po vysušení vymrazováním ze systému acetonitri 1/voda

·« ♦ · •

• 99 9

9

999 »♦ *·♦# • 9 ·· ·* • « ♦ • · «

9999 se získá methansulfonát (3S)-3-fenyl-3-<6-[3-(pyridin-2-ylamino)propyloxy] indol-3-yl>-propionové kyseliny.

Analysa <%) C	H	N	S
Vypočteno ^: 61,40	5,71	8,21	6,26
Nalezeno: 60,90	5,99	8,01	5,92.
Následuj ící	příklady	bl íže	objasňují, nijak však neone

zují farmaceutické prostředky podle vynálezu:

Příklad A-· Injekční ampulky

Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatři umhydrogenfos fátu se ve 3 litrech dvakrát destilované vody upraví 2 n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se filtruje, plní se do injekčních ampulí, za sterilních podmínek se lyofi lizuje a sterilně se uzavře- Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.

Příklad B= Čípky

Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecithinu a 1400 g kakaového másla, vlije se do forem a nechá se ztuhnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.

Příklad C= Roztok

Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I a 9,38 g dihydrátu natriumdlhydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením- Tohoto roztoku se může používat například jako očních kapek.

•9 9999 • 9

99 • 9 9 «

• 9 99 « 9 9 9 9

9 9 9 9 9

99« 9 9 9 9 • · 999 999

9999 99 9« 9 99 9999

Příklad D= Mast

Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I a 99,5 g vaseliny za aseptických podmínek.

Příklad E= Tablety

Směs 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktosy,

1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se lisuje o sobě známým způsobem na tablety, přičemž každá tableta obsahuje 1O mg účinné látky obecného vzorce I.

Příklad F = Dražé

Podobně jako podle příkladu E se lisují tablety, které se o sobě známým způsobem povléknou povlakem ze sacharosy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.

Příklad G = Kapsle

Plní se 2 kg účinné látky obecného vzorce I do tvrdých želatinových kapslí, přičemž každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky obecného vzorce I.

Příklad H= Ampule

Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje, plní se do ampulí, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.

• to ♦ ♦ «

··«« ·· • · • t • ·· to· • to « » · « to • to* to · · toto · to · • to •to • to «

··· ·

Příklad I

Inhalační sprej

Rozpustí se 14 g účinné látky obecného vzorce I v 10 1 isotonickeho roztoku chloridu sodného a plní se do běžných obchodních nádob pro stříkání s pumpovým mechanizmem. Roztok se může stříkat do úst nebo do nosu. Každý střik (přibližně 0,1 ml) odpovídá dávce přibližně 0,14 mg.

Průmyslová využitelnost

Indo1-3-y1derivát a jeho soli a solváty jakožto integrinové inhibitory vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků.

• 9 99 • 9 9 9

9 9

999 • 9

999* 99 •9 9999

9 •

9999

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY kde znamená

A a B na sobě nezávisle atom 0, S, skupinu NH, NR⁷, CO,

CONH, NHCO nebo přímou vazbu,

X nesubstituovanou nebo skupinou R⁴ nebo R⁵ monosubstituovanou alkylenovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku nebo přímou vazbu,

R¹ atom H, skupinu Z nebo -CCH2)o-Ar,

R² atom H, skupinu R⁷ nebo -C(O)Z,

R³ skupinu NHR⁶, -NR⁶-CC=NR⁶)-NHR⁶, -C(=NR⁶)-NHR⁶,

-NR⁶-C(=NR⁹)-NHR⁶ , -C(=NR⁹ )-NHR⁶ nebo HeU,

R⁴ nebo

R⁵ na sobě nezávisle atom H, skupinu oxo, R⁷, -(CH2)o-Ar,

-C0-(CH₂)o-Ar, -CO-CCH₂>o~R⁷, -CO-CCH2)O-Het, Het, NHR⁶, NHAr, NH-Het, CONH-R⁷, C0NH-<CH2>o-Ar,

CONH-CCH2 )o-Het, OR⁷, OAr, OR⁶ nebo O-Het,

R⁶ atom H, skupinu -C(O)R⁷, -C(0)Ar, -CCO)-Het, R⁷, COOR⁷

C00-CCH2)o-Ar, C00-CCH2)o-Het, SO2—Ar, SO2R⁷ nebo

ΦΦ φ ·

Φ · • ΦΦ φ φ

φφ • φ φφ φφ • φ φ φ φ

ΦΦΦ «

φ

S02-Het, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku,

ΦΦ • Φ •

ΦΦΦΦ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φ φ φφ ΦΦΦΦ

R⁷

R⁸

R⁹

Z

Ar

Hal

Het

Hal, skupinu NO2 , CN, Z, -<CH2>o-Ar, COOR¹, OR¹, CF3, OCF3, SO2R¹, NHR¹, NCR¹)₂, NH-CCOjR¹, NHCOOR¹, COOH, COOZ nebo CCOjR¹,

Het¹ skupinu CN nebo NO2, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nesubstituovanou nebo jednou nebo několikrát skupinou R⁸ substituovanou arylovou supinu, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nasycenou, částečně nebo plně nenasycenou, monocyklickou nebo bicyklickou heterocyklickou skupinu s 5 až 10 atomy v kruhu, popřípadě obsahující jeden nebo dva atomy dusíku a/nebo jeden nebo dva atomy síry nebo kyslíku, přičemž je heterocyklický podíl popřípadě substituován jednou nebo dvěma skupinami R⁸, nasycenou, částečně nebo plně nenasycenou, monocyklickou nebo bicyklickou heterocyklickou skupinu s 5 až 10 atomy v kruhu s jedna až čtyřmi atomy N, nesubst i tuovanou nebo substituovanou jednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího Hal, R⁷, OR⁷, CN NHZ, oxo a NO2,

0, 1 nebo 2,

0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, ·* «· »· · ·»» *

·«»· ·* • * • · *·

O, 1 nebo 2, a jeho fyziologicky přijatelné soli a solváty.
2.

Indol-3-ylderivát podle nároku 1 obecného vzorce I ve formě enantioraerfi.
3.

Indol-3-ylderivát podle nároku 1 a 2 obecného vzorce I, kde znamená X přímou vazbu.
4. Indol-3-ylderivát podle nároku 1 až 3 obecného vzorce I, kde znamená

B atom kyslíku,

R⁴ skupinu R⁷, -CCIfejo-Ar nebo Het, o 0 nebo 1,

R^{5 *} atom vodíku a

R⁷ alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu ss 3 až 10 atomy uhlíku.
5. Indol-3-ylderivát podle nároku 1 ze souboru zahrnujícího

a) 3-feny1-3-C6-C3-C pyri d i n-2-y1am i no)propoxy1 -1H-i ndo1-3-y1)propionovou kyselinu,

b) 3-feny1-3-<6-C3-Cpyridin-2-ylamino)propoxy]-lH-indol-3-ylIpropionovou kyselinu,

c) 3-feny1-3-(6-[4-Cpyridin-2-ylamino)butoxy]-1H-indol-3-y1 ipropionovou kyselinu,

d) 3-feny1-3-<5-[4-Cpyridin-2-ylaminojbutoxy]-lH-indol-3-y1>propionovou kyselinu,

e) 3-fenyl-3-<5-[3-Cpyridin-2-ylamino)propoxyl-lH-indol-3-ylIpropionovou kyselinu,

f) 3-feny1-3-[6-Cpyrídin-2-ylamidokarboxymethoxy)indol-3-yl)propionovou kyselinu, g ) 3-f eny1-3-C6-C benz im i dazo1-2-ylami dokařboxymethoxy)indol-3-yl)propionovou kyselinu, fefe «fefefe * fe ♦ fe fefe • fefefe · • fefe fefe · • fefefe fefe · « • fefefe· • fefefe fefe fefe fe • fe fefe • fefe fe fefe fe • fefe • fefe fefe fefefefe

g) 3-fenyl-3-[6-(imi dazo1-2-y1ara i dokarboxymethoxy)i ndo1-3-y 1) prop i onovou kyšelinu, i ) 3-(6-[3-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)propoxy] -1H- indol-3-yl)-3-feny1propionovou kysel inu, j ) 3-(4-f1uorfeny1)-3-(6-[ 3-(pyridin-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yl)propionovou kysel inu,

k) 3-(3,5-dichlorfeny1)-3-(6-E3-(pyridin-2-ylamino)propyloxy] indol-3-yl)propionovou kysel inu,

l) 3-(4-chlor-5-trifluormethylfenyl)-3-(6-[3-(pyridin-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yl)propionovou kyselinu,

m) 3-cyklohexyl-3-(6-[3-(pyridin-2-ylamino)propyloxy]indol-3-y1)propionovou kyselinu,

n) 3-pyridin-4-yl-3-(6-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]-ÍH-indol -3-yl) prop i onovou kyselinu,

o) 3-(3-chlorfenyl)-3-<6-13-(pyridin-2-ylamino)propyloxy]indol -3 -y 1 ) prop i onovou kyšelinu,

p) 3-feny1-3-[6-(3-guanidinpropyloxy)indol-3-yl]propionovou kysel inu,

q) 3-benzoC1,2,53 thiadiazol-5-y1-3-(6-C3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]-lH-indol-3-yl)propionovou kyselinu,

r) 3-(3-hydroxyfeny1)-3-(6-[3-(3,4,5,6-tetrahydropyrldln-2-ylamino)propoxy]-ÍH-indol-3-yl)propionovou kysel inu,

s) 3-[4-methoxykarbonylfenyl]-3-(6-[3-pyridin-2-ylamino)propyloxy]indol-3-yl)propionovou kyselinu a jejich faziologicky přijatelné soli a solváty.
6. Zpfisob přípravy indol-3-ylderivátfi podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a jejich solí a solvátfi, vyznačující se t í m, že

a) se sloučenina obecného vzorce I uvolňuje ze svého funkčního derivátu zpracováním solvolytickým nebo hydrogenolytickým činidlem

b) převádí se skupina symbolu R¹ , R² , R³, R⁴, R⁵ a/nebo R⁶ na

44 44

9 4 9 4

4 9 9

9 444

9 4

9444 44 * · »

9 4 4

9 4 4 •4 4444 jinou skupinu R¹ , R², R³, R⁴, R⁵ a/nebo R⁶ tak, že se například

i) aminoskupina reakcí s amidačním činidlem převádí na guan i d i noskup i nu, i i) ester se zmýdelňuje, iii) aminoskupina se alkyluje nebo acyluje, iv) kyanoskupina se převádí na amidinoskupinu, a/nebo se zásada nebo kyselina obecného vzorce I převádí na svoje soli.
7. Indol-3-ylderivát podle nároku 1 obecného vzorce I a jeho fyziologicky přijatelné soli nebo solváty jakožto terapeuticky účinná látka.
8. Indol-3-ylderivát podle nároku 1 obecného vzorce I a jeho fyziologicky přijatelné soli nebo solváty jakožto inhibitor integrinu.
9. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku alespoň jednu sloučeninu podle nároku 1 obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelnou sůl nebo solvát.
10. Použití indol-3-ylderivátu podle nároku 1 obecného vzorce I a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu léčiv.
11. Použití indol-3-ylderivátu podle nároku 1 obecného vzorce I a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu léčiv k ošetřování thrombózy, infarktu srdce, koronárních onemocnění srdce, arteriosklerózy, zánětů, restenózy, reumatické arthritidy, makulárního degenerativního onemocnění, diabetické retinopatie, nádorových onemocnění, osteoporózy, infekcí a restenózy po angioplastii.

94 49 49 4 99 9

4 9 4 9 9 4 9

9 4 9 9 4 «

4 444 49 4 4

4 4 4 9 4

4494 94 44 A

94 4 * « 4 4 9

9 9 4

4 4 4

4 4 4

49 4494
12.

Sloučeniny obecného vzorce lla

999 (Ha) kde R² , R⁴ nebo R⁵ mají v nároku 1 uvedený význam a kde ná

X vazbu, ^Rl° skupinu chránící hydroxylovou skupinu nebo atom vodíku, R¹¹ skupinu chránící hydroxylovou skupinu nebo atom vodíku.

zname13.

Sloučenina obecného vzorce X

R³-(W_n-A-(CH₂)_m-O

CX) kde R², R³, A, n a m mají v nároku 1 uvedený význam, a jejich soli.