[go: up one dir, main page]

CZ20021167A3 - Inhibitory Fab I - Google Patents

Inhibitory Fab I Download PDF

Info

Publication number
CZ20021167A3
CZ20021167A3 CZ20021167A CZ20021167A CZ20021167A3 CZ 20021167 A3 CZ20021167 A3 CZ 20021167A3 CZ 20021167 A CZ20021167 A CZ 20021167A CZ 20021167 A CZ20021167 A CZ 20021167A CZ 20021167 A3 CZ20021167 A3 CZ 20021167A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
ylmethyl
acrylamide
indol
mmol
Prior art date
Application number
CZ20021167A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ302015B6 (cs
Inventor
Villiam H. Miller
Kenneth A. Newlander
Mark A. Seefeld
Irene N. Uzinskas
Waltef E. Dewolf Jr.
Delia R. Jakas
Original Assignee
Smithkline Beecham Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corporation filed Critical Smithkline Beecham Corporation
Publication of CZ20021167A3 publication Critical patent/CZ20021167A3/cs
Publication of CZ302015B6 publication Critical patent/CZ302015B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4436—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)

Description

Oblast techniky
Předložený vynález se týká sloučenin, které inhibují Fab léčení bakteriálních infekcí.
farmaceuticky aktivních 1 a jsou použitelné pro
Dosavadní stav techniky
Zatímco obecně jsou dráhy biosyntézy nasycených mastných kyselin podobné ve všech organismech, systémy syntézy mastných kyselin (fatty acid synthase - FAS) se značně liší ve své struturální organizaci. Obratlovci a kvasinky mají FAS, ve kterém všechny enzymatické aktivity jsou zakódovány v jednom respektive ve dvou polypeptidových řetězcích a ACP (acylový nosičový protein) je nedílnou součástí komplexu. Na rozdíl od toho v bakteriální FAS je každá z reakcí katalyzována jiným monofunkčním enzymem a ACP je diskrétní protein. Proto existuje značný potenciál selektivní inhibice bakteriálního systému antibakteriálními činidly.
Fab I (dřívější označení EnvM) funguje jako enoyl-ACP reduktáza (Bergler, a kol., (1994), J.Biol.Chem. 269, 54935496) v konečném kroku čtyř reakcí zahrnutých v každém cyklu bakteriální biosyntézy mastných kyselin. V této dráze je první krok katalyzován β-ketoacyl-ACP syntézou, která kondenzuje malonyl-ACP s acetyl-CoA (FabH, syntáza III). V následujícím kroku je malonyl-ACP kondenzován s rostoucím řetězcem acyl-ACP (FabB a FabF, syntázy I a II). Druhý krok v elongačním cyklu je redukce ketoesteru pomocí NADPHzávislé β-ketoacyl-ACP reduktázy (FabG). Následná dehydratace pomocí β-hydroxyacyl-ACP dehydrázy (buď FabA nebo FabZ) vede na trans-2-enoyl-ACP, který je zase přeměněn na acyl-ACP pomocí NADH-závislé enoyl-ACP reduktázy (Fab I). Další kroky tohoto cyklu, přidávající dva atomy uhlíku na jeden cykl, nakonec vedou na palmitoylACP (16C), kde se cykl zastaví hlavně díky zpětné inhibici Fab I pomocí palmitoyl-ACP (Heath, a kol., (1996), J. Biol. Chem. 271, 1833-1836). Fab I je tedy významný enzym biosyntézy a má klíčovou regulační roli v celé dráze bakteriální biosyntézy mastných kyselin. Proto je Fab I ideálním cílem pro antibakteriální intervence.
Studie ukázaly, že diazaborinová antibiotika inhibují biosyntézu mastných kyselin, fosfolipidů a lipopolysacharidů (LPS) a že antibakteriální cíl těchto sloučenin je Fab I. Například bylo popsáno, že derivát 2bl8 autorů Grassberger, a kol., (1984) J. Med Chem 27. 947-953 je nekompetitivní inhibitor Fab I (Bergler, a kol., (199: J.Biol.Chem. 269, 5493-5496). Také plasmidy obsahující gen Fab I z diazaborinově rezistentního S. typhimurium propůjčují diazaborinovou rezistenci E. coli (Turnowsky, a kol., (1989) J. Bacteriol., 171, 6555-6565). Dále inh.ibice Fab I buď diazaborinem nebo zvýšením teploty v Fab I teplotně senzitivních mutantech je letální. Tyto výsledky • · · · · · ukazují, že Fab I je podstatný pro přežití organismu (Bergier a kol., (1994) J. Biol. Chem. 269, 5493-5496).
Nedávné studie širokospektrého také cílem triclosanu
Krystalická prokázely, že Fab I je antibakteriálního činidla (McMurry, a kol., (1998) Nátuře 394, 531-532) struktura E. coli Fab I komplexovaného s NAD a triclosanem ukazuje, že triclosan působí jako místně cílený a velmi silný inhibitor Fab I tím, že napodobuje jeho přirozený substrát (Levý, a kol., ( 1999) Nátuře 398, 383-384). Ward, a kol. ((1999) Biochem. 38, 12514-12525) ukázali, že neexistuje žádný důkaz vytváření kovalentního komplexu mezi Fab I a triclosanem, což by bylo analogické s diazaboriny; triclosan se odlišuje od těchto sloučenin v tom, že je to reverzibilní inhibitor Fab I. Strukturální data pro komplex Fab I s NAD a triclosanem přinášejí důležitou informaci o Fab I jako o terapeutickém cíli.
Je důležité, že nyní bylo objeveno, že jisté sloučeniny jsou Fab I inhibitory a mají antibakteriální aktivitu a proto mohou být použity pro léčení bakteriálních infekcí u savců, obzvláště u člověka.
Bylo také zjištěno, že dvě z popisovaných sloučenin inhibujících Fab I jsou také inhibitory Streptococcus Fab
K. Fab I není přítomen u Streptococcus a není podstatný u Pseudomonas. Existuje také důvod předpokládat, že Fab I nemusí být podstatný u Enterococcus. Ve všech těchto organismech je přítomna jiná enoyl reduktáza, onačovaná Fab K (Heath, R. J. ; Rock, C.O., Nátuře (2000), 406, 145-146).
Pseudomonas a Enterococcus obsahují oba Fab I a Fab K a Streptococcus obsahuje pouze Fab K. V důsledku toho se neočekává, že sloučeniny, které jsou pouze Fab I inhibitory by měly antibakteriální aktivitu v těchto organismech. Proto sloučeniny, které inhibují jak Fab I, tak i Fab K mají potenciál stát se širokospektrými antibakteriálními činidly.
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká sloučenin obecného vzorce (I), který je uveden dále, a které inhibují Fab I a jsou použitelné pro léčení bakteriálních infekcí.
Předložený vynález se také týká farmaceutických kompozic obsahujících sloučeninu obecného vzorce (I) a farmaceuticky přijatelný nosič. Předložený vynález také zahrnuje způsob léčby bakteriálních infekcí inhibici Fab I a u jistých sloučenin také sloučenin také inhibici Fab K. Jedním z předmětů jsou také sloučeniny podle předloženého vynálezu použitelná jako antibakteriální činidla.
Předložený vynález se také týká přípravy a purifikace krotonoyl-ACP a použití tohoto purifikovaného enzymu v testech inhibice enzymu Fab I.
Detailní popis
Předložený vynález se týká sloučenin obecného vzorce (I):
• · • · · ······ ·
χ· • · ·· · • · • · ······· · · • · · · · · ·· · ·· ····
R1 představuje R2 představuje R3 představuje
H nebo Ci_4alkyl; H, Ci_4alkyl nebo
C3-6cykloalkyl;
·· ····
znamená, že jedna z označených dvou vazeb představuje dvojnou vazbu a druhá představuje jednoduchou vazbu;
R5 představuje CH2 pokud vazba, kterou je připojen je dvojná vazba; nebo R5 představuje H nebo Ci_4alkyl pokud vazba, kterou je připojen ne jednoduchá vazba;
R6 představuje H nebo C1_4alkyl;
R7 představuje H, Ci_6alkyl nebo -C0-6alkyl-Ar;
·* · «« 9« • » 9 »* t • v ·* «a 9 9 9 a
9« · · • · a « · i a aaaa
Y představuje H, Ci-4alkyl, N(R')2, NHC(O)R', NHCH2C(O)R' nebo NHC(0)CH=CHR';
každé X nezávisle představuje H, C1_4alkyl, CH2OH, OR' , SR', CN, N(R')2, CH2N(R')2, N02, CF3, CO2R' , CON(R')2, COR'
NR'C(O)R', F, Cl, Br, I nebo -S(O)rCF3;
W představuje S nebo O;
Q představuje H nebo Ci_4alkyl;
M představuje CH2 nebo O;
L představuje CH2 nebo C(0);
E představuje O nebo NR;
každé R' nezávisle představuje H, Ci_6alkyl nebo -Co_6alkylAr; a r je rovno O, 1 nebo 2;
nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Předložený vynález se také týká farmaceuticky přijatelných adičních solí a komplexů sloučenin podle předloženého vynálezu. V případech, kdy sloučeniny podle předloženého vynálezu mají jedno nebo více chirálních center, pak pokud není uvedeno jinak, se předložený vynález týká každé jednotlivé racemické sloučeniny stejně tak jako každé jednotlivé nenracemické sloučeniny.
V případech, ve kterých sloučeniny mají nenasycenou dvojnou vazbu uhlík-uhlík, spadají jak cis (Z), tak I trans (E) isomery do rozsahu předmětu předloženého vynálezu. V případech, kdy sloučeniny mohou existovat v tautomerních
O
JL formách, jako jsou keto-enolove tautomery, jako je a
OR’ každá tautomerní forma spadá do rozsahu předmětu předloženého vynálezu, ať existují v ekvilibriu nebo jsou vázány na jednu formu vhodnou substitucí pomocí R’.
Významy libovolného substituentu v libovolném jeho výskytu jsou nezávislé na významu téhož substituentu v libovolném jiném výskytu nebo na významu kteréhokoli jiného substituentu v jeho libovolném výskytu.
Předložený vynález se také týká prekurzorů sloučenin podle předloženého vynálezu. Za prekurzory jsou považovány libovolné kovalentně vázané nosiče, které uvolňují aktivní látku obecného vzorce (I) in vivo.
Sloučeniny obecného vzorce (I) inhibují Fab I. Inhibice tohoto enzymu je užitečná při léčení bakteriálních infekcí. Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou také být použity jako antifungální činidla. Navíc mohou být sloučeniny použitelné v kombinaci se známými antibiotiky.
Vzhledem k obecnému vzorci (I) předložený vynález výhodně zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (Ia):
(Ia).
• · · · « · · * · · * ve kterém R2, R3, R4, R5 a X mají stejný význam jako u sloučenin obecného vzorce (I).
Vzhledem k obecnému vzorci (I), předložený vynález výhodně zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (II):
(Π) ve kterém R1, R2, R3 a X mají stejný význam jako u sloučenin obecného vzorce (I).
Vzhledem k obecnému vzorci (II), předložený vynález výhodně zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (Ha):
ve kterém R1, R2, R3 a X mají stejný význam jako u sloučenin obecného vzorce (I).
Obzvláště vzhledem k obecnému vzorci (II), předložený vynález výhodně zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (lib):
« · · · · · , · ί · ♦ · ’ • · · · · * ’ 1 » * · · · ·· *
Z i - · · ······· · · • . · · · · · ♦ · · »' * · · ··*·
(Ob) ve kterých R3 má stejný význam jako u sloučenin obecného vzorce (I). Výhodně vzhledem k obecnému vzorci (I) R3 představuje:
kde X, Y, M, vzorce (I) .
L a E stejný význam jako u sloučenin obecného
Představitelé nových sloučenin podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny podle příkladů 1-86 uvedených dále.
• · · «
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou Fab I inhibitory použitelné pro léčení bakteriálních infekcí. Dvě sloučeniny podle předloženého vynálezu, konkrétně (E)-Nmethyl-N- (l-methyl-líř-indol-3-ylmethyl) -3- (7-oxo-5, 6,7,8tetrahydro-1,8-naftyridin-3-yl)akrylamid a (E)-N-methyl-N(2-methyl-lfř-indol-3-ylmethyl) -3- (7-oxo-5, 6, 7, 8-tetrahydro1, 8-naftyridin-3-yl)akrylamid, jsou duální Fab I/Fab K inhibitory. Tyto sloučeniny mají potenciál jako širokospektrá antibiotika.
Zkratky a symboly obecně používané v peptidové a obecné chemii jsou zde používány pro popis sloučenin podle předloženého vynálezu. Označení aminokyselin je obecně v souladu s IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature, jak je popsána v Eur. J. Biochem., 15 8, 9 (1984) .
Ci_4alkyl, jak je zde používán, znamená popřípadě substituovanou alkylovou skupinu 1 až 4 atomů uhlíku a zahrnuje methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl a t-butyl. Ci-6alkyl dále zahrnuje pentyl, npentyl, isopentyl, neopentyl a hexyl a jejich jednoduché alifatické isomery. C0-4alkyl a Co-6alkyl dále zahrnují možnost, že žádná alkylová skupina skupina nemusí být přítomna (to znamená, že se jedná o kovalentní vazbu).
Libovolný Ci_4alkyl nebo Ci_6 alkyl může být popřípadě substituován skupinou Rx, která může být na libovolném atomu uhlíku, na kterém vede na stabilní strukturu a je dostupná obvyklými technikami syntézy. Vhodné skupiny Rx »
jsou Cmalkyl, OR', SR', CN, N(R')2, CH2N(R')2, -NO2, -CF3, -CO2R' -CON(R')2, -COR', -NR'C(O)R', F, Cl, Br, I, nebo S(O)rCF3, kde R' a r mají stejný význam jako u sloučenin obecného vzorce (I).
Halogen nebo halo znamená F, Cl, Br a I.
Ar, nebo aryl, jak je zde používán, znamená fenyl nebo naftyl, nebo fenyl nebo naftyl substituovaný jedním až třemi substituenty, jako jsou substituenty uvedené výše pro alkyl, nebo substituované skupinou methylendioxy.
Het, nebo heterocyklus, označuje popřípadě substituovaný pěti nebo šestičlenný monocyklický kruh, nebo devíti nebo desetičlenný bicyklický kruh, obsahující jeden až tři heteroatomy, zvolené ze souboru zahrnujícího atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, které jsou stabilní a dostupné obvyklými způsoby chemické syntézy. Ilustrativní heterocykly jsou benzofuryl, benzimidazolyl, benzopyranyl, benzothienyl, furyl, imidazolyl, indolinyl, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, tetrahydropyridinyl, pyridinyl, thiazolyl, thienyl, chinolinyl, isochinolinyl a tetra- a perhydro- chinolinyl a isochinolinyl. Libovolná dosažitelná kombinace až tří substituentů na Het kruhu, jako jsou substituenty definované pro alkyl, které jsou dostupné chemickou syntézou, spadá do rozsahu předmětu předloženého vynálezu.
Jisté chemické skupiny jsou označovány zkratkami. t-Bu představuje terciální butyl, Boc představuje terč.14 · · · « · • » · · · 1 butyloxykarbonyl, Fmoc představuje fluorenylmethoxykarbonyl, Ph představuje fenyl, Cbz představuje benzyloxykarbonyl, Bn představuje benzyl, Me představuje methyl, Et představuje ethyl, Ac představuje 1,8naftyridin-, Alk představuje Ci-4alkyl, Nph představuje 1nebo 2-naftyl a cHex představuje cyklohexyl. Tet představuje 5-tetrazolyl.
Jisté reagenty jsou označovány zkratkami. DCC představuje dicyklohexylkarbodiimid, DMAP představuje dimethylaminopyridin, EDC představuje hydrochlorid l-(3dimethylaminopropyl-3-ethylkarbodiimidu, HOBt představuje 1-hydroxybenzotriazole, THF představuje tetrahydrofuran, DIEA představuje diisopropylethylamin, DEAD představuje diethyl azodikarboxylát, PPh3 představuje trifenylfosfin, DIAD představuje diísopropyl azodikarboxylát, DME představuje dimethoxyethan, DMF představuje dimethylformamid, NBS představuje N-bromsukcinimid, Pd/C představuje katalyzátor paládium na uhlí, PPA představuje polyfosforečnou kyselinu, DPPA představuje difenylfosforylazid, BOP představuje benzotriazol-l-yloxytris (dimethyl-amino) fosfonium hexafluorfosfát, HF představuje kyselinu fluorovodíkovou, TEA představuje triethylamin, TFA představuje kyselinu trifluoroctovour PCC představuje pyridinium chlorchromát.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se obecně připraví následujícím způsobem:
• · · · (i) reakce sloučeniny obecného vzorce (III) obecného vzorce (IV):
se sloučeninou
kde R2, R3, R4, R5 a X mají významy uvedené v obecném vzorci (I) , kde všechny reaktivní funkční skupiny jsou chráněny, v přítomnosti EDC a HOBT;
(ii) reakce sloučeniny obecného vzorce (V) se sloučeninou obecného vzorce (VI):
(I) a Halo znamená Br, Cl, F nebo funkční skupiny jsou chráněny, soli, fosfinového ligandu a báze;
Halo-R3 (VI) uvedené v obecném vzorci I, kde všechny reaktivní v přítomnosti paladnaté a s následným odstraněním všech ochranných skupin a popřípadě vytvoření farmaceuticky přijatelné soli.
• · * · « · * • « ·
Konkrétně se způsoby, které sloučeniny obecného vzorce (I) připraví jsou uvedeny v následujících Schématech.
Schéma I
(a) benzyl akrylát, Pd(OAc)2, P(o-tol)3, (i-Pr)2NEt, propionitril;
(b) 1,0 N NaOH, MeOH;
(c) l-methyl-2-(methylaminomethyl)indol, EDO, HOBt . H2O, Et3N, DMF.
Vhodný halogenaromatický derivát, například například 2amino-5-brompyridin (1-1), reaguje s vhodným α,βnenasyceným esterem, například benzylakrylátem, v reakci Heckova typu (viz Heck, Org. Reactions 1982, 27, 345) pro získání 1-2. Reakce se mediuje látkami obsahujícími paládium (0) a obecně se provádí v inertním rozpouštědle jako je CH3CN, propionitril nebo toluen, v přítomnosti vhodného vychytávače kyselin, jako je triethylamin (Et3N) • · · nebo diisopropylethylamin ((i-Pr)2NEt) . Typické zdroje paládia (0) zahrnují octan paladnatý (Pd(OAc)2) a chlorid paladnatý (PdCl2) a někdy se přidávají fosfinové ligandy, například trifenylfosfin (PPh3) nebo tri-ortho-tolylfosfin (P(tol)3) . Ethylester 1-2 se hydrolýzuje vodnou bází, například LiOH ve vodném THF nebo NaOH ve vodném methanolu nebo ethanolu a meziproduktová karboxylátová sůl se okyselí vhodnou kyselinou, například TFA nebo HCl, pro získání karboxylové kyseliny 1-3. Karboxylová kyselina 1-3 se přemění na aktivovanou formu použitím například EDC a HOBt, nebo SOC12 a aktivovaná forma se následně nechá reagovat s vhodným aminem, například 1-methyl-2-(methylaminomethyl)indolem, ve vhodném rozpouštědle jako je DMF, CH2C12 nebo V závislosti na tom, zda je kyseliny, může být je triethylamin
CH3CN, pro získání 1-4. požadována neutralizace dodatečná báze jako použita (Et3N) , diisopropylethylamin ((i-Pr)2NEt) nebo pyridin.
Je známo mnoho dalších způsobů přeměny karboxylové kyseliny na amid, které mohou být nalezeny ve standardních referenčních publikacích, jako je Compendium of Organic Synthetic Methods, sv. I - VI (publikoval WileyInterscience), nebo Bodansky, The Practice of Peptide Synthesis (publikoval Springer-Verlag) , které jsou zde uvedeny jako reference.
Reagenty amidové kopulace, které jsou zde používány, označují reagenty, které mohou být použity pro vytváření peptidových vazeb. Typické kopulační způsoby používají karbodiimidy, aktivované anhydridy a estery a halogenidy kyselin. Reagenty jako jsou EDC, DCC, DPPA, PPA, BOP, HOBt, N-hydroxysukcinimid a oxalylchlorid jsou typické.
Typicky se amin kopuluje prostřednictvím své volné aminové skupiny k vhodnému substrátu tvořenému karboxylovou kyselinou použitím vhodného karbodiimidového kopulačního činidla jako je Ν,N'-dicyklohexylkarbodiimid (DCC), popřípadě v přítomnosti katalyzátorů jako je 1hydroxybenzotriazol (HOBt) a dimethylaminopyridin (DMAP). Vhodné jsou také další způsoby, jako je vytváření pomocí aktivovaných esterů, anhyďridů nebo halogenidů kyselin, volných karboxylů vhodně chráněných kyselých substrátů a následná reakce s volným aminem, popřípadě v přítomnosti báza. Například benzoová kyselina se zpracovává v bezvodýém rozpouštědle jako je methylenchlorid nebo tetrahydrofuran (THF), v přítomnosti báze, jako je N-methylmorfolin, DMAP nebo a trialkylamin, s isobutylchlorformátem pro vytvoření aktivovaného anhydridu, který následně reaguje s volným aminem.
Schéma II
« »
•« · · » (a) NaH, Mel, DMF; (b) CH3NH2, H20, MeOH; (c) LiAlH4. , THF.
Kopulační partneři aminu použití podle předloženého vynálezu byli připraveni obvyklými způsoby známými odborníkům v oboru. Například se amin II-4 připraví přímým způsobem naznačeným ve Schématu II. Komerčně dostupný ethyl-indol-2-karboxylát (II-l) se deprotonuje vhodnou bází, obecně hydridem sodným (NaH) a meziprodktová sůl se nechá reagovat s vhodným alkylačním činidlem, například methyljodidem, pro získání II-2. Polární rozpouštědla jako je DMF, THF nebo jejich směsi, jsou obecně výhodné pro tuto reakci. Sloučenina II-2 může být výhodně přeměněna na II-3 reakcí s přebytkem aminu jako je methylamin, v polárním rozpouštědle, obecně H20 nebo směsi H20 a methanolu. Alternativně může být ester II-2 saponifikován za standardních podmínek, typicky s hydroxidem alkalického kovu jako je LiOH, NaOH, nebo KOH, ve vodném rozpouštědle, jako je THF, ethanol, nebo methanol a výsledná karboxylová kyselina může být přeměněna na amid. Typické způsoby vytváření amidů jsou popsány ve Schématu I. Redukce amidu II-3 na amin II-4 se typicky dosahuje hydridem lithnohlinitým (LiAlH4) za refluxu THF, ačkoliv mohou být použity libovolné z dalších způsobů redukce amidů na aminy. Takové způsoby jsou dobře známy odborníkům v oboru a mohou být nalezeny ve standardních referenčních publikacích, jako jeu Compendium of Organic Synthetic Methods (publikoval Wiley-Interscience).
« · • *
Schéma III
(a) CH3NH2, NaCNBH3, MeOH.
Aminoví kopulační partneři, používaní podle předloženého vynálezu, mohou být připraveni také redukční aminací vhodného aldehydu (Schéma III). Tento způsob, který je dobře znám odborníkům v oboru, zahrnuje počáteční přeměnu aldehydu na meziproduktový imin, který se následně redukuje, často in šitu, pro získání aminu. Například komerčně dostupný aldehyd III-l reaguje s vhodným aminem, například methylaminem, pro získání meziproduktového iminu (neznázorněn) , který se redukuje in sítu na amin III-2 reakcí s vhodným redukčním činidlem, obvykle kyanoborhydridem sodným nebo (triacetoxy)borhydridem sodným. Často se reakce provádí v přítomnosti kyseliny, jako je kyselina octová, v polárním rozpouštědle jako je methanol nebo DMF.
Schéma IV * · * · • *
(a) Ac2O, NaHCO3, THF.
Amin sloučeniny IV-1 (připravený způsobem popsaným ve Schémtu I) reaguje s řadou acylačních činidel pro vytvoření amidů, sulfonamidů, močovin a karbamátů. Například IV-1 reaguje s acetanhydridem (Ac2O) v neutrálním rozpouštědle, typicky THF, v přítomnosti vhodné báze, jako je hydrogenuhličitan sodný (NaHCO3) , pro získání IV-2. Další acylační činidla, včetně sulfonylhalogenidů, isokyanátů a chlorkarbonátů, se také účastní této reakce pro získání sulfonamidů, močovin, respektive karbamátů.
Schéma V
Boc 5 BOC 6 • · ♦ · · · v * (a) H2, Pd/C, EtOH; (b) (Boc)20, LiHMDS, THF; (c) NBS, AcOH, CH2C12; (d) benzyl akrylát, Pd(OAc)2, P(o-tol)3, (iPr)2NEt, propionitril; (e) 4 N HCl/dioxan; (f) LiOH, H2O, MeOH.
1,8-Naftyridin (V-l) může být selektivně redukován na 1,2,3,4-tetrahydro-l,8-naftyridin (V-2) reakcí s plynným vodíkem v přítomnosti vhodného katalyzátoru, výhodně kovového paládia na aktivním uhlí (Pd/C), v inertním rozpouštědle, obecně MeOH, EtOH, EtOAc, nebo jsjich směsi. V-2 se přemění na vhodně chráněný derivát, například N-Boc chráněný derivát V-3, reakcí s di-terc.-butyldikarbonátem v přítomnosti vhodné báze, výhodně hexamethyldisilazidu lithného (LiHMDS). Ochranná skupina pro amin musí být slučitelná s následujícími chemickými postupy a musí být v případě potřeby snadno odstranitelná. Způsoby ochrany aminů jsou dobře známy odborníkům v oboru a jsou popsány ve standardních referencích jako je Greene Protective Groups in Organic Synthesis (publikoval Wiley-Interscience) . V-3 se selektivně brómuje v poloze 6 reakcí s vhodným bromačním činidlem, jako je brom (Br2) nebo N-bromsukcinimid (NBS) . Typická rozpouštědla pro bromační reakci zahrnují CH2C12, CC14, MeOH, AcOH nebo jejich směsi. Výsledný 6-brom1,2,3,4-tetrahydro-l,8-naftyridin V-4 se účastní Heckovy reakce jak je popsáno ve Schématu I pro získání V-5. Odstranění Boc ochranné skupiny se dosahuje za standardních podmínek, které jsou dobře známy odborníkům v oboru (viz reference na Greene uvedená výše) a benzylester se saponifikuje jak je popsáno ve Schématu I pro získání V-6.
* · · ·
Schéma VI
(a) LiAlH4, THF; (b) NBS, CH2C12; (MeO2C)2CH2, NaOMe, MeOH; (e) NaOH, H2O, MeOH; (g) akryloylchlorid, Et3N, CH2C12; tol)3, (i-Pr)2NEt, propionitril.
(c) 48% HBr;
MeOH, (f) HCl, (h) Pd(OAc)2, (d)
H2O, P (oKomerčně dostupná 2-aminonikotinová kyselina (VI-1) se redukuje na alkohol VI-2 za standardních podmínek (LíA1H4, THF a aromatický kruh VI-2 se brómuje použitím například bromu nebo N-bromsukcinimidu (NBS) v neutrálním « * • · · · • · • · « · · * · · · • ·····«« · * • « · · · · • · · · · · · · · rozpouštědle jako je CH2CI2 pro získání VI-3. Reakcí s 48% vodným HBr se VI-3 přemění na bromid VI-4, který reaguje s diesterem kyseliny maionové, například dimethylmalonátem, v přítomnosti vhodné báze, typicky methoxidu sodného, v alkoholovém rozpouštědle jako je methanol, pro získání naftyridonového derivátu VI-5. Saponifikace a neutralizace za standardních podmínek dává meziproduktovou karboxylovou kyselinu (neznázorněna), která se typicky neizoluje, ale vystaví se dekarboxylaci po mírném zahřívání pro získání naftyridonu VI-β. Tato sloučenina reaguje s akrylamidem VI8 v reakci' Heckova typu jak je popsáno ve Schématu I pro získání VI-9. Alternativně VI-6 může být přeměněn na VI-9 obecným způsobem popsaným ve Schématu I pro přeměnu 1-1 na 1-4. Akrylamid VI-8 se výhodně připraví reakcí aminu VI-7 (viz Schéma II) s aktivovanou formou akrylové kyseliny v reakci vytváření amidové vazby. Typické podmínky pro vytváření amidů jsou popsány ve Schématu I a jsou dobře známy odborníkům v oboru.
Schéma VII
c • ·
(a) CH3NH2, H20, THF; (b) (MeO)2C=O, NaOMe, MeOH; (c) sloučenina VI-8, Pd(OAc)2, P(o-tol)3, (i-Pr.)2NEt, propionitril.
Benzylbromid VII-1, připravený způsobem popsaným ve Schématu VI, reaguje s aminem, například vodným methylaminem, pro získání benzylaminu VII-2. Polární rozpouštědla jako je THF, DMF, DMSO nebo jejich směsi jsou obecně výhodné pro tuto reakci. VII-2 reaguje s dialkylkarbonátem, výhodně dimethylkarbonátem, v přítomnosti vhodné báze, typicky methoxidu sodného, v alkoholovém rozpouštědle, obecně methanolu, pro získání cyklického močovinového derivátu VII-3. Tato sloučenina se přemění na VII-4 reakcí se sloučeninou VI-8 jak je popsáno ve Schématu VI.
Schéma VIII
5 6 (a) SnCl2 - H20, EtOH; (b) 96% HC02H; (c) TtCl, Et3N, CH2C12; (d) benzylakrylát, Pd(OAc)2, P(o-tol)3, (i-Pr)2NEt, propionitril; (e) 4 N HCl/dioxan; (f) NaOH, H20, MeOH.
• · • · • · «
Nitro skupina komerčně dostupného 2-amino-5-brom-3nitropyridinu (VIII-1) se redukuje za standardních podmínek použitím například chloridu cínatého v EtOH. Výsledný diamin, VIII-2, reaguje s kyselinou mravenčí nebo vhodným ekvivalentem pro získání imidazopyridinového derivátu VIII3. Tato sloučenina se přemění na vhodně chráněný derivát, například N-tritylově chráněný derivát VIII-4, reakcí s tritylchloridem v přítomnosti vhodné báze, typicky triethylaminu nebo diisopropylethylaminu. Typická rozpouštědla pro tuto reakci zahrnují CH2C12, DMF nebo Jak bylo diskutováno ve Schématu V, ochranná amin musí být slučitelná s následujícími chemickými postupy a musí být snadno odstranitelná, je-li to požadováno. VIII-4 se přemění na VIII-6 obecným způsobem popsaným ve Schématu V.
jeich směsi, skupina pro
Schéma IX
• * • · · · >· ·· · · (a) Br2, AcOH; (b) N-methyl-N-(l-methyl-lH-indol-2ylmethyl)akrylamid, Pd(OAc)2ř P(o-tol)3, (i-Pr)2NEt, propionitril.
Komerčně dostupný 2,2'-dipyridylamin (IX—1) se monobromuje v poloze 5 reakcí s vhodným bromačním činidlem, jako je brom (Br2) nebo N-bromsukcinimid (NBS). Typická rozpouštědla pro bromační reakci zahrnují CH2C12, CC14, MeOH, AcOH nebo jejich směsi. Výsledný monobromovaný derivát IX-2 reaguje s N-methyl-N- (l-methyl-lH-indol-2ylmethyl)akrylamidem v reakci Heckova typu, jak je popsáno ve Schématu I pro získání IX-3.
Schéma X
(a) Br2, AcOH; (b) N-methyl-N-(l-methyl-lH-indol-2ylmethyl)akrylamid, Pd(OAc)2, P(o-tol)3, (i-Pr)2NEt, propionitril.
Komerčně dostupný 2H-pyrido[3,2-b]-1,4-oxazin-3(4Hi)-on (X1) se selektivně brómuje v poloze 5 reakcí s vhodným bromačním činidlem jako je brom (Br2) nebo N-bromsukcinimid (NBS). Typická rozpouštědla pro bromační reakci zahrnují CH2C12, CC14, MeOH, AcOH nebo jejich směsi. Výsledný • · · · monobromovaný derivát X-2 reaguje s N-methyl-N-(1-methyllff-indol-2-ylmethyl)akrylamidem v reakci Heckova typu jak je popsáno ve Schématu I pro získání X-3.
Adiční sole kyselin sloučenin se připraví standardním způsobem ve vhodném rozpouštědle z výchozí sloučeniny a přebytku kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, fluorovodíková, sírová, fosforečná, octová, trifluoroctová, maleinová, jantarová nebo methansulfonová. Jisté sloučeniny vytvářejí vnitřní sole nebo zwitteriony, které mohou být přijatelné. Kationtové sole se připraví zpracováním výchozí sloučeniny přebytkem alkalického reagentu jako je hydroxid, uhličitan nebo alkoxid, obsahující vhodný kationt; nebo vhodným organickým aminem. Kationty jako je Li+, Na+, K+, Ca++, Mg++ a NH4 + jsou specifické příklady kationtů přítomných ve farmaceuticky přijatelných solích.
Předložený vynález se také týká farmaceutických kompozic, obsahujících sloučeninu obecného vzorce (I) a farmaceuticky přijatelný nosič. V souladu s tím mohou sloučeniny obecného vzorce (I) být použity pro výrobu léčiv. Farmaceutické kompozice sloučenin obecného vzorce (I) připravené jak je popsáno výše mohou být upraveny ve formě roztoků nebo lyofilizovaných prášků pro parenterální podávání. Prášky mohou být rekonstituovány přidáním vhodného ředidla nebo dalšího farmaceuticky přijatelného nosiče před použitím. Kapalné přípravky mohou být pufrované isotonické vodné roztoky. Příklady vhodných ředidel jsou normální isotonický solný roztok, standardní 5% dextróza ve vodě nebo pufrovaný • · · · · · · · • ·*·· · · · ··· ···*··· · · • · · · ♦ · · • ·« · ·«·♦·· roztok octanu sodného nebo amonného. Takové přípravky jsou obzvláště vhodné pro parenterální podávání, ale mohou být také použity pro orální podávání nebo být obsaženy v inhalačním dávkovém přístroji nebo nebulizátoru. Může být žádoucí použít excipienty jako je polyvinylpyrrolidon, želatina, hydroxycelulóza, akáciový olej, polyethylenglykol, manitol, chlorid sodný nebo citrát sodný.
Alternativně mohou být tyto sloučeniny enkapsulovány, tabletovány nebo připraveny jako emulse nebo sirupy pro orální podávání. Farmaceuticky přijatelné pevné nebo kapalné nosiče mohou být přidány pro zlepšení nebo stabilizaci kompozic nebo pro usnadnění přípravy kompozic. Pevné nosiče zahrnují škrob, laktózu, dihydrát síranu vápenatého, terra alba, stearan hořečnatý nebo kyselinu stearovou, talek, pektin, akácii, agar nebo želatinu. Kapalné nosiče zahrnují sirup, podzemnicový olej, olivový olej, solný roztok a vodu. Nosiče také mohou obsahovat látky pro dosažení trvalého uvolňování jako je glyceryl monostearát nebo glyceryl distearát, samotné nebo s vosky. Množství pevných nosičů je různé, ale výhodně je v rozmezí od asi 20 mg do asi 1 g na jednu dávkovou jednotku. Farmaceutické přípravky jsou vytvořeny následujícími obvyklými technikami farmaceutické technologie, které zahrnují mletí, míchání, granulací a lisování, je-Li to nutné, pro výrobu tabletové formy; nebo mletí, míchání a plnění pro tvrdé želatinové kapsle. Pokud je použit kapalný nosič, přípravek je ve formě sirupu, elixíru, emulze nebo vodné nebo bezvodé suspenze. Takové kapalné přípravky mohou
Λ* *·*· být podávány přímo p.o. nebo plněny do měkkých želatinových kapslí.
Pro rektální podávání mohou být sloučeniny podle předloženého vynálezu také zkombinovány s excipienty jako je kakaové máslo, glycerin, želatina nebo polyethylenglykoly a odlévány do čápkových forem.
Pro topické podávání mohou být sloučeniny podle předloženého vynálezu zkombinovány s ředidly pro přípravu mastí, gelů, past, krémů, prásk nebo sprejů. Kompozice, které jsou masti, gely, pasty nebo krémy, obsahují ředidla, například živočišné nebo rostlinné tuky, vosky, parafíny, škrob, tragacanth, celulózové deriváty, polyethylenglykoly, silikony, bentonity, kyselinu křemičitou, talek a oxid zinečnatý nebo jejich směsi. Kompozice, které jsou prášky nebo spreje obsahují ředidla, například laktózu, talek, kyselinu křemičitou, hydroxid hlinitý, křemičitan vápenatý a polyamidový prášek nebo jejich směsi. Dále pro topické oftalmologické podávání jsou typické nosiče voda, směsi vody a vodou mísitelných rozpouštědel jako jsou nižší alkoholy nebo rostlinné oleje a vodou rozpustné netoxické polymery, například deriváty celulózy, jako je methylcelulóza.
Sloučeniny zde popsané jsou inhibitory Fab I a jsou použitelné pro léčení bakteriálních infekcí. Například jsou tyto sloučeniny použitelné pro léčení bakteriálních infekcí jako jsou například infekce horních dýchacích cest (např. otitis media, bakteriální tracheitida, akutní epiglotitida, • e ·«·· thyroiditida), infekce dolních dýchacích cest (např. empyém, plicní absces), srdeční infekce (např. infekční endokarditida), gastrointestinální infekce (např. sekreční průjem, splenický absces, retroperitoneální absces), infekce CNS (např. cerebrální absces), oční infekce (např. blefaritida, konjunktivitida, keratitida, endoftalmitida, preseptální a orbitální celulitida, darkryocystitida), infekce ledvin a močových cest (např. epididymitida, intrarenální a perinefritický absces, syndrom toxického šoku), infekce kůže (např. impetigo, folikulitida, kožní abscesy, celulitida, infekce poranění, bakteriální myositida) a infekce kostí a kloubů (např. septická artritida, osteomyelitida). Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou také být použitelné jsko antifungální činidla. Navíc sloučeniny mohou být používány v kombinaci se známými antibiotiky.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se podávají pacientovi způsobem, který zaručí dostatečnou koncentraci látky pro léčbu bakteriálních infekcí. Farmaceutické kompozice obsahující sloučeninu se podávají v orální dávce mezi asi 10 mg a asi 1000 mg, jednou nebo vícekrát denně, způsobem slučitelným se stavem pacienta. Výhodně je orální dávka v rozmezí od asi 50 mg do asi 500 mg, ačkoliv dávka se může měnit v závislosti na věku, tělesné hmotnosti a symptomech pacienta. Pro akutní terapii je výhodné Intravenózní infuze sloučeniny v 5% dextróze ve parenterální podávání, obecného vzorce (I) fyziologickém roztoku nebo podobný přípravek vodě nebo s vhodnými excipienty je nejúčinnější, ačkoli intramuskulární bolus je
také vhodný. Přesné množství látky a způsob jejího podávání se snadno určí způsoby známými odborníkům v oboru.
Sloučeniny mohou být testovány jedním nebo více biologickými testy pro určení koncentrace sloučeniny, která je nutná pro dosažení požadovaného farmakologického účinku.
Klonování S. aureus Fabl:
fabl gen byl klonován z chromosomální DNA kmene S. aureus WCUH29 použitím polymerázové řetězové reakce. Amplifikace byla prováděna použitím Taq DNA polymerázy (BRL) a následujících primerů:
5'-CGCCTCGAGATGTTAAATCTTGAAAACAAAACATATGTC-3' a
5'-CGCGGATCCAATCAAGTCAGGTTGAAATATCCA-3’ (Xhol a BamHI místa jsou podtržena).
Výsledný fragment byl potom natráven Xhol a BamHI a ligován do Xhol- a BamHI-natráveného vektoru exprese pET-16b (Novagen), produkujícího pET-Hisio fabl. Genová sekvence fabl byla potvrzena automatizovaným sekvenováním použitím přístroje Applied Biosystems model 377. Neoznačená verze pET-fabl byla zkonstruována natrávením pET-Hisio-žabl pomocí Ncol a Ndel pro odstranění fragmentu o 97 párech bází, který kóduje His 10 tag, místo štěpení faktoru Xa a prvních 8 aminokyselin Fabl a jejich nahrazením linkerem kódujícím prvních 8 aminokyselin Fabl plus glycinový zbytek mezi iniciačním methioninem a lysinem v poloze 2. Tento plasmid byl nazván pET-Fabl. Linker byl vytvořen spojením následujících dvou oligonukleotidů:
5'- CATGGGCTTAAATCTTGAAAACAAAACA-3' a • « • · • · · · · ·
5'- TATGTTTTGTTTTCAAGATTTAAGCC-3'.
Sekvence linkeru v pET-fabl byla potvrzena pomocí dideoxy sekvenace. Pouze přírodní Fabl byl použit pro hodnocení sloučeniny. Pro nadprodukci přírodního Fabl byl plasmid pET-řabl transformován do buněk BL21(DE3) (Novagen) pro vytvoření kmene BL21(DE3):pET fabl.
Purifikace S. aureus Fabl
S. aureus Fabl byl exprimován jako rozpustný protein představující do 10% veškerého buněčného proteinu, 400 g buněk bylo získáno z 15 1 fermentace v tryptonovém fosfátovém médiu. Buňky byly lýzovány a vzorek centrifugován. Výsledný supernatant byl filtrován a purifikován použitím tří následujících chromatografických kolon: iontová výměna (Sourse 15Q), barvivová afinita (Blue sepharose) a chromatografická kolona z velikostní exkluzí (Superose 12). Po shromáždění frakcí obsahujících Fabl byly tyto koncentrovány a kontrolovány na čistotu a biologickou aktivitu.
Klonování E. coli Fabl
PCR fragment odpovídající velikosti pro E. coli Fabl byl PCR amplifikován z E. coli chromosomální DNA, subklonován do TOPO TA klonovacího vektoru a verifikován pomocí PCR + analýzy restrikční endonukleázou. Presumptivní E. coli Fabl PCR fragment byl subklonován do vektoru exprese pBluePet. Fabl klon byl transformován do E. coli kmene BL21(DE3). Studie exprese v malém měřítku ukázaly nadprodukci pro-teinu • « • · · · ί !
.» · * *
Η # *
v správném pásmu molekulové hmotnosti (~28 KDa) pro E. coli Fabl jasně viditelný po Coomassie označení SDS PAGE gelů. DNA sekvenace konstruktů exprese E. coli Fabl ukazují, že nejsou patrny žádné chyby. Ν' terminální aminokyselinová sekvenace potvrdila nadprodukci proteinu v pásmu ve kterém se nachází E. coli Fabl.
Purifikace E. coli Fabl
E. coli Fabl byl exprimován jako rozpustný protein představující 15% celkového buněčného proteinu, 120 g buněk bylo získáno z 3 1 fermentace v protřepávaných lahvích v modifikovaném médiu. Buňky byly lýzovány a vzorek byl centrifugován. Výsledný supernatant byl filtrován a purifikován použitím tří následujících chromatografických kolon: iontová výměna (Sourse 15Q) , barvivová afinita (Blue sepharose) a chromatografická kolona z velikostní exkluzí (Superose 12). Po shromáždění frakcí obsahujících Fabl byly tyto koncentrovány a kontrolovány na čistotu a biologickou aktivitu.
Inhibiční test enzymu S. aureus Fabl (NADH):
Testy byly prováděny v polovičních 96-jamkových mikrotitračních destičkách. Sloučeniny byly hodnoceny v 50 μΐ testovací směsi obsahující 100 mM NaADA, pH 6,5 (ADA = N-[2-acetamido]-2-iminodioctová kyselina), 4 % glycexolu, 0,25 mM krotonoyl CoA, 1 mM NADH a vhodné ředění S. aureus Fabl. Inhibitory byly v rozmezí 0,01-10 μΜ. Spotřeba NADH • » « --- , to a · ···· · * · to , · · 9 ·····'· · · byla monitorována po dobu 20 minut za teploty 30 °C na základě následující změny absorbce při 340 nm. Výchozí rychlosti byly odhadovány z exponenciálního přiblížení nelineárních křivek representovaných strmostí tečny v čase t = 0 minut. IC50 byly odhadovány z přiblížení původních rychlostí ve standardním 4-parametrovém modelu a jsou typicky udávány jako střední hodnota ± standardní odchylka při opakovaných pokusech. Triclosan a komerční antibakteriální činidla a inhibitory Fabl se běžně používají ve všech testech jako pozitivní kontrola. Sloučeniny podle předloženého vynálezu mají IC50 v rozmezí od 5,0 mikromolů do asi 0,05 mikromolů.
Inhibiční test enzymu S. aureus (NADPH):
Testy byly prováděny v polovičních 96-jamkových mikrotitračních destičkách. Sloučeniny byly hodnoceny v 150 μΐ testovací směsi obsahující 100 mM NaADA, pH 6,5 (ADA = N-[2-acetamido]-2-iminodioctová kyselina), 4 % glycerolu, 0,25 mM krotonoyl CoA, μΜ NADPH a vhodné ředění S. aureus Fabl. Inhibitory byly v rozmezí 0,01-10 μΜ. Spotřeba NADPH byla monitorována po dobu 20 minut za teploty 30 °C na základě následující změny absorbce při 340 nm. Výchozí rychlosti byly odhadovány z exponenciálního přiblížení nelineárních křivek representovaných strmostí tečny v čase t = 0 minut. IC50 byly odhadovány z přiblížení původních rychlostí ve standardním 4-parametrovém modelu a jsou typicky udávány jako střední hodnota ± standardní odchylka při opakovaných pokusech. Triclosan a komerční • » antibakteriální činidla a inhibitory Fabl se běžně používají ve všech testech jako pozitivní kontrola.
Inhibiční testy enzymu E. coli Fabl:
Testy byly prováděny v polovičních 96-jamkových mikrotitračních destičkách. Sloučeniny byly hodnoceny v 150 μΐ testovací směsi obsahující 100 mM NaADA, pH 6,5 (ADA = N-[2-acetamido]-2-iminodioctová kyselina), 4 % glycerolu,
0,25 mM krotonoyl CoA, 50 μΜ NADH a vhodné ředění E. coli Fabl. Inhibitory byly v rozmezí 0,01-10 μΜ. Spotřeba NADH byla monitorována po dobu 20 minut za teploty 30 °C na základě následující změny absorbce při 340 nm. Výchozí rychlosti byly odhadovány z exponenciálního přiblížení nelineárních křivek representovaných strmostí tečny v čase t = 0 minut. IC50 byly odhadovány z přiblížení původních rychlostí ve standardním 4-parametrovém modelu a jsou typicky udávány jako střední hodnota ± standardní odchylka při opakovaných pokusech. Triclosan a komerční antibakteriální činidla a inhibitory Fabl se běžně používají ve všech testech jako pozitivní kontrola. Sloučeniny podle předloženého vynálezu mají IC50 v rozmezí od 100,0 mikromolů do asi 0,05 mikromolů.
Příprava a purifikace krotonoyl-ACP:
Reakce obsahovaly 5 mg/ml E. coli apo-ACP, 0,8 mM krotonoyl-CoA (Fluka), 10 mM MgCl2 a 30 μΜ S. pneumoníae ACP syntázy v 50 mM NaHEPES, pH 7,5. Směs byla jemně ·· * t · · · ·· • · » s i ····♦·» míchána magnetickým míchadlem za teploty 23 °C po dobu 2 hodin a reakce byla ukončena přidáním 15 mM EDTA. Reakční směs byla filtrována přes 0,2 mikronový filtr (Millipore) a aplikována na kolonu MonoQ (Pharmacia) ekvilibrovanou pomocí 20 mM Tris-Cl, pH 7,5. Kolona byla promývána pufrem, dokud nebyl odstraněn všechen nepříslušný materiál (pozorováno UV detekcí) a krotonoyl-ACP byl vymýván lineárním gradientem 0 až 400 mM NaCl.
Inhibiční test enzymu S. aureus Fabl použitím krotonoylACP:
Testy byly prováděny v polovičních 96-jamkových mikrotitračních destičkách. Sloučeniny byly hodnoceny v 150 μΐ testovací směsi obsahující 100 mM NaADA, pH 6,5 (ADA = N-[2-acetamido]-2-iminodioctová kyselina), 4 % glycerolu, 0,25 mM krotonoyl CoA, 50 μΜ NADPH a vhodné ředění S. aureus Fabl. Inhibitory byly typicky v rozmezí 0,01-10 μΜ. Spotřeba NADPH byla monitorována po dobu 20 minut za teploty 30 °C na základě následující změny absorbce při 340 nm. Výchozí rychlosti byly odhadovány z exponenciálního přiblížení nelineárních křivek postupu reakce. IC50 byly odhadovány z přiblížení původních rychlostí ve standardním 4-parametrovém modelu (Rovnice 1) a jsou typicky udávány jako střední hodnota ± standardní odchylka při opakovaných pokusech. Sloučeniny podle předloženého vynálezu mají v tomto testu IC5o od okolo 100,0 mikromolů do asi 0,04 mikromolů. Zjevné Ki je vypočteno z Rovnice 2 * · » · · · • · · <Ί · předpokládajíce, že inhibice je kompetitivní s krotonoylACP.
Rovnice 1: v = Rozsah/(1+[I]/IC50)s + pozadí
Rovnice 2: Ki(zjev.) = IC50/(1+[S]/Ks)
Inhibiční test enzymu FabK
FabK katalýzuje redukci enoyl-ACP se současnou oxidací NADH. Redukce krotonoyl-ACP na butyryl-ACP může být monitorována sledováním změny absorbce na 340 nm s tím, jak je NADH oxidována.
Testy byly prováděny v destičkách Costar 3696 s poloviční plochou v konečném testovacím objemu 150 μΐ na čtečce destiček Spectramax. Substráty (NADH a krotonoyl-ACP) byly inkubovány s enzymem FabK v 100 mM N-[2-acetamido]-2 iminodioctové kyselině (ADA), pH 6,5, 100 mM NH4C1, 4% glycerolu za teploty 30 °C a reakce byla monitorována na 340 nm.
Použitím výše uvedeného testu byly sloučeniny testovány na inhibici FabK. 30 μΐ inhibitoru bylo vloženo do jamky na destičce. 30 μΐ 250 μΜ zásobního roztoku NADH a 60 μΐ 67,5 μΜ zásobního roztoku krotonoyl ACP bylo potom přidáno do jamky. Destičky byly inkubovány za teploty 30 °C po dobu 5 minut. Reakce byla inicializována přidáním 30 μΐ 6,25 nM zásobního roztoku enzymu do jamky (také předem inkubováno • · za teploty 30 °C) . Reakce byla potom monitorována na A340 nm po dobu 30 minut za teploty 30 °C. Pozitivní kontroly byly reakce bez sloučeniny. Negativní kontroly byly reakce bez enzymu a bez sloučeniny. Finální koncentrace v testovací směsí byly 25 μΜ krotonoyl-ACP, 50 μΜ NADH a 1,25 nM enzymu.
IC50 byly určeny pro sloučeniny prováděním testu pro 8 různých koncentrací sloučeniny (100 μΜ - 0,75 μΜ) v dvojím provedení. IC50 byla vypočtena použitím software Grafit (v 4.09). Dva Fab K inhibitory podle předloženého vynálezu mají IC50 přibližně 5 mikromolů.
Test antimikrobiální aktivity:
Celobuněčná antimikrobiální aktivita byla určena mikroředením média použitím procedury, kterou doporučuje National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS), Dokument M7-A4, Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically: Ssloučenina byla testována v sériových dvojitých ředěních v rozmezí od 0,06 do 64 mg/ml. Testované organismy byly zvoleny z následujících laboratorních kmenů: Staphylococcus aureus Oxford, Staphylococcus aureus WCUH29, Streptococcus pneumoniae ERY2, Streptococcus pneumoniae 1629, Streptococcus pneumoniae N 1387, Enterococcus faecalis I, Enterococcus faecalis 7, Haemophilus influenzae QI, Haemophilus influenzae NĚMCI, Moraxella Catarrhalis 1502, Escherichia coli 7623 AcrABEFD+, Escherichia coli 120 <í ♦ • · · · • · β·»· ·· * * ·* · ······· · · ·· * · * ♦·♦··«
AcrAB-, Escherichia coli MG1655, Escherichia coli MG1658. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) byla určena jako nejnižší koncentrace sloučeniny, která inhibuje viditelný růst. Zrcadlová čtečka byla použita pro asistenci pro určení konce MIC.
Odborník v oboru by považoval každou sloučeninu s MIC menším než 256 pg/ml za potenciálně použitelnou sloučeninu. Výhodně mají sloučeniny použité v antimikrobiálních testech předloženého vynálezu hodnotu MIC menší než 128 pg/ml. Nej výhodněji mají uvedené sloučeniny hodnotu MIC menší než 64 pg/ml.
Podle předloženého vynálezu výhodně testy inhibice enzymů Fab I a Fab K používají jako subtrát krotonoyl-ACP a nikoli krotonoyl CoA. Předložený vynález proto také zahrnuje přípravu a purifikací krotonoyl-ACP a použití tohoto purifikovaného enzymu v testech inhibice enzymů Fab I a Fab K. Krotonoyl ACP byl syntetizován použitím syntázy S. pneumoníae ACP pro katalýzu adice krotonoylové skupiny z krotonoyl-CoA na E. coli apo-acylový nosičový protein (apoacyl nosič protein - ACP). Předložený vynález vynález se také týká skutečnosti, že apo-acylový nosičový protein libovolného bakteriálního druhu, jako je protein z Escherichia coli, Staphylococcus a Streptococcus, může být použit v přípravě krotonoyl-ACP. Tato syntéza byla prováděna v přítomnosti chloridu hořečnatého v NaHEPES, pH 7,5. Reakce byla ukončena za 2 hodiny při reakční teplotě přibližně 20-30°C, výhodně za teploty 23°C.
• · · · • · ··· ·····»· • · · ' ·· · · »· · · · · ·
Purifikovaný krotonoyl-ACP připravený výše se potom použije v testech Fab I a Fab K pro určení inhibitorů podle předloženého vynálezu. Testy mohou být například prováděny v destičkách Costar 3696 s poloviční plochou, výhodně s konečným testovacím objemem 150 μΐ a s použitím čtečky destiček Spectramax. Výhodné substráty použité ve způsobech podle předloženého vynálezu jsou NADH, NADPH, analog NADH a krotonoyl-ACP. Dále se vynález týká výhodných způsobů zahrnujících krok inkubace substrátů s Fab I nebo Fab K v 100 mM N-[2-acetamido]-2-iminodioctové kyselině (ADA), pH 6,5. Tato reakce může být monitorována kromě jiných vlnových délek na 340 nm.
Následující příklady nejsou v žádném případě zamýšleny jako omezení rozsahu předmětu předloženého vynálezu, ale podávají ilustraci způsobu přípravy a použití sloučenin podle předloženého vynálezu. Mnoho dalších možných provedení je ihned zřejmých odborníkovi v oboru.
Příklady provedení vynálezu
Obecné poznámky
Protonová nukleární magnetické rezonanční spektra (XH NMR) byla zaznamenávána buď při 300 nebo 360 MHz a chemické posuny jsou uváděny v částech na milion (δ) směrem dol_ů ve srovnání s vnitřním standardem tetramethylsilanem (TMS).
Zkratky pro NMR data jsou následující: s singlet, d = doublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet, dd = doublet doubletů, dt = doublet tripletů, app = zjevný (apparent), br = široký (broad). J indikuje NMR kopulační konstantu měřenou v Hertzech. CDCI3 je deuteriochloroform, DMSO-dg je hexadeuteriodimethylsulfoxid a CD3OD je tetradeuteriomethanol. Hmotová spektra byla získána použitím elektrosprejové (ES) ionizační techniky. Elementární analýzy prováděla společnost Quantitative Technologies lne., Whitehouse, NJ. Teploty tání byly získány na Thomas-Hooverově přístroji pro měření teploty tání a jsou nekorigované. Všechny teploty jsou uváděny ve stupních Celsia. Tenkovrstvé destičky Analtech Silíca Gel GF a E. Merck Silica Gel 60 F-254 byly použity pro chromatografií na tenké vrstvě. Mžiková chromatografie byla prováděna na silikagelu E. Merck Kieselgel 60 (230-400 mesh). Analytická HPLC byla prováděna na chromatografickém systému Beckman. Preparativní HPLC byla prováděna na chromatografickém systému Gilson. ODS se vztahuje k silikagelovému chromatografickému nosiči derivatízovanému oktadecylsilylem. YMC ODS-AQ® je ODS chromatografický nosič a je to registovaná obchodní značka YMC Co. Ltd., Kyoto, Japonsko. PRP-1® je polymerní (styren-divinylbenzen) chromatografický nosič a je to registovaná obchodní značka společnosti Hamilton Co., Reno, Nevada. Celíte® je filtrační pomůcka založená na kyselinou promývané křemelině a je to registovaná obchodní značka společnosti Manville Corp., Denver, Colorado.
• · · ♦
Příprava 1
Příprava 1-methyl-2- (methylaminomethyl) -lH-indolu
a) Ethyl-l-methyl-lH-indol-2-karboxylát
NaH (60% disperze v minerálním oleji, 8,02 g, 200,49 mmolů) byl promýván hexanem, potom byl suspendován v bezvodém DMF (530 ml). Po částech byl přidán pevný ethyl-indol-2karboxylát (25,29 g, 133,66 mmolů) v průběhu 5-10 minut, mezi adicemi byl ponechán čas na ukončení vývinu plynů. Po ukončení přidávání byla žlutá směs míchána po dobu 15 minut, potom byl přidán najednou methyljodid (42 ml, 668,3 mmolů). Reakce byla exothermická a vnitřní teplota vzrostla na 40 - 45°C. Po uplynutí 1 hodin byla reakce zastavena přidáním 10% NH4C1 (100 ml) a reakční směs byla koncentrována v rotační odparce (vysoké vakuum). Residuum bylo rozděleno mezi Et20(500 ml) a H2O (100 ml) a vrstvy byly separovány. Et2O vrstva byla promývána pomocí H2O (100 ml), sušena (MgSO4) a koncentrována a zanechala sloučeninu z názvu (27,10 g, kvantitativní výtěžek) ve formě světle žluté pevné látky. Tato látka byla použita bez dalšího čištění: TLC (10% EtOAc/hexan) Rf = 0,39.
b) N, l-Dimethyl-l/í-indol-2-karboxamid
Suspenze ethyl-l-methyl-liř-indol-2-karboxylátu (27,10 g, 133,34 mmolů) ve 40% vodném CH3NH2 (300 ml) a MeOH (30 ml) byla míchána za teploty okolí. Pevná látka měla tendenci postupně se přichytávat na stěny baňky a byla periodicky * * • · ·
• » « · · · · · · smývána pomocí MeOH. Baňka byla pevně uzátkována pro udržení materiálu uvnitř. Jak reakce postupovala, pevná látka se rozpustila, ale nakonec produkt začal precipitovat. Reakční směs byla míchána za teploty okolí po dobu 5 dní, potom byla koncentrována pro odstranění přibližně 200 ml rozpouštědla. Zbývající residuum bylo zředěno H2O (300 ml) a pevná látka byla izolována podtlakovou filtrací a promývána H2O. Sušení za teploty 50 - 60°C ve vysokém vakuu zanechalo sloučeninu z názvu (23,45 g, 93%) ve formě bledě žluté pevné látky:
ΤΗ NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1 Η) , 7,27 7,43 (m, 2 Η) , 7,10 - 7,20 (m, 1 Η) , 6,80 (s, 1 Η) , 6,10 6,30 (m, 1 Η), 4,06 (s, 3 Η), 3,01 (d, J = 4,9 Hz, 3 H).
c) 1-Methyl-2-(methylaminomethyl)-IH-indol
3-litrová 3-hrdlá baňka vybavená svrchním míchadlem byla naplněna N, l-dimethyl-liT-indol-2-karboxamidem (23,45 g, 124,58 mmolů) a bezvodým THF (170 ml). Roztok byl míchán zažímco roztok LiAlH4 v THF (1,0 M, 250 ml, 250 mmolů) byl přidán injekční stříkačkou. Během přidávání prvních 50 ml LíA1H4 roztoku se uvolňoval plyn. Po ukončení přidávání byl výsledný světle žlutý roztok mírně zahříván na teplotu zpětného toku. Po uplynutí 23 hodin, byla reakční směs ochlazena v jedu a reakce byla zastavena postupným přidáním po kapkách H2O (9,5 ml), 15% NaOH (9,5 ml) a H2O (28,5 ml). Směs byla míchán po dobu 15 minut, potom byl filtrován přes vrstvu celitu® a filtrační vrstva byla důkladně promývána THF. Filtrát byl koncentrován a residuum bylo mžikově chromatografováno na silikagelu (10% MeOH/CHCl3 obsahující « ♦ • ·
0,5% koncentrovaný NH4OH) . Sloučenina z názvu (20,17 g, 93%) byla získána ve formě žlutého oleje:
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,56 (d, J = 7,8 Hz, 1 Η) , 7,02 7,35 (m, 3 Η), 6,38 (s, 1 Η), 3,88 (s, 2 Η), 3,75 (s, 3 Η), 2,49 (s, 3 H).
Příprava 2
Příprava (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)akrylové kyseliny (Způsob A)
a) Benzyl-(E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)akrylát
Roztok 2-amino-5~brompyridinu (2,25 g, 13,0 mmolů), benzylakrylátu (3,2 g, 19,7 mmolů), Pd(OAc)2 (0,31 g, 1,4 mmolů), tri-ortho-tolylfosfinu (0,73 g, 2,4 mmolů) a diisopropylethylaminu (3,5 ml, 20,0 mmolů) v propionitrilu (50 ml) byl zahříván na teplotu zpětného toku přes noc. Tmavý směs byla filtrována přes vrstvu celítu® a filtrát byl koncentrován. Mžiková chromatografie na silikagelu (3% MeOH/CH2Cl2 dala sloučeninu z názvu (1,3 g, 39%).
MS (ES) m/e 255 (M + H)+.
b) (E)-3-(6-Amínopyridin-3-yl)akrylová kyselina
Roztok benzyl-(E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)akrylátu (1,3 g, 5,1 mmolů) a 1,0 N NaOH (10 ml, 10 mmolů) v MeOH byl zahříván na teplotu zpětného toku přes noc. Roztok byl koncentrován ve vakuu a residuum bylo rozpuštěno v H2O. pH bylo upraveno na hodnotu 6 zředěným HCI a pevný precipitát • · • · · · • · · · · • · · · · · ·
byl izolován podtlakovou filtrací a sušen pro získání sloučeniny z názvu (0,6 g, 72%) ve formě bílé pevné látky: MS (ES) m/e 165 (Μ + H)+.
Příprava 3
Příprava (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)akrylové kyseliny (Způsob B)
a) (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)akrylová kyselina
Kyselina akrylová (23 ml, 0,33 molů) byla opatrně přidána do roztoku 2-amino-5-brompyridinu (25,92 g, 0,15 molů) a Na2CO3 (55, 64 g, 0,53 molů) v H20 (600 ml). Potom byl přidán PdCl2 (0,53 g, 0,003 molů) a směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku. Po uplynutí 24 hodin byla reakční směs ochlazena na teplotu okolí a filtrována a pH filtrátu bylo upraveno na hodnotu 6 pomocí vodného HC1. Byla přidána další H2O (0,5 1) pro zlepšení míchání a směs byla míchána po dobu 1 hodin. pH bylo znovu upraveno na hodnotu 6, potom byla pevná látka izolována podtlakovou filtrací. Filtrační vrstva byla promývána postupně H2O (2 x 0,5 1), studeným absolutním EtOH (100 ml) a Et2O (2 x 250 ml) . Sušení ve vysokém vakuu za zvýšené teploty dalo sloučeninu z názvu (15,38 g, 62%) ve formě snědé pevné látky:
ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,11 (d, J = 2,0 Hz, 1 Η) , 7,75 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1 Η) , 7,43 (d, J = 15,8 Hz, 1 Η) , 6,53 (s,-2 Η), 6,45 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η) , 6,22 (d, J = 15,8 Hz, 1 H).
MS (ES) m/e 165 (M + H)+.
Příprava 4
Příprava l-methyl-3-(methylaminomethyl)-lH-indazolu
a) Methyl (1-methyl-lH-indazol)karboxylát
Indazol-3-karboxylová kyselina (5,0 g, 30 mmolů), K2CO3 (12,4 g, 90 mmolů) a Mel (9,3 ml, 150 mmolů) byly zkombinovány v bezvodém DMF (100 ml) a zahřívány na teplotu 50 °C. Po uplynutí 18 hodin směs byla ochlazena na teplotu okolí a koncentrována ve vakuu. Residuum bylo vyjmuto v EtOAc a filtrováno a filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu (25% EtOAc/hexan) pro získání sloučeniny z názvu (3,88 g, 68%) ve formě žluté pevné látky:
A NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,24 (m, 1 Η) , 7,47 (m, 2 Η) ,
7,34 (m, 1 H), 4,19 (s, 3 Η), 4,05 (s, 3 H).
b) N,l-Dimethyl-lH-indazol-3-karboxamid
Suspenze methyl- (1-methyl-líT-indazolkarboxylátu (3,88 g, 20,4 mmolů) v 40% vodném CH3NH2 (100 ml) a MeOH (5 ml) byla míchána za teploty okolí po dobu 4 hodin. Během této doby se ze suspenze stal roztok. Směs byla koncentrována na přibližně 1/3 abjemu a během této doby produkt precipitoval ve formě bledě žluté pevné látky. Pevná látka byla izolována filtrací, promýván H2O a sušena ve vakuu pro získání sloučeniny z názvu (3,42 g, 890), která byla dostatečně čistá pro použití v následujícím kroku:
Η) , 7,47 (m, 2 Η) , (s, 3 Η), 3,05 (d, J = XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,24 (m,
7,34 (m, 1 H), 6,95 (bs, 1 Η) , 4,19 12, 0 Hz, 3 H) .
c) l-Methyl-3- (methylaminomethyl) -líf-indazol
Do roztoku N, l-dimethyl-lH-indazol-3-karboxamidu (3,42 g, 18 mmolů) v bezvodém THF (90 ml) byl pomalu za teploty okolí přidán roztok LiAlH4 v THF (1,0 M, 36 ml, 36 mmolů). Po uplynutí 2 hodin směs byla opatrně zahřívána na teplotu zpětného toku. Po uplynutí 4 hodin směs byla ochlazena na teplotu okolí a reakce byla zastavena přidáváním po kapkách 2,0 M NaOH, dokud se nevytvořila bílá pevná látka. Směs byla sušena (MgSO4) , filtrována a koncentrována za sníženého tlaku pro získání sloučeniny z názvu (3,28 g, 100%) ve formě oleje, který byl dostatečně čistý pro použití v následujícím kroku:
MS (ES) m/e 176 (M + H)+.
Příprava 5
Příprava (E) -3-(3,4-dihydro-2Jí-pyrido[3,2-b]-1,4-oxazin-7yl)akrylové kyseliny
a) 3,4-Dihydro-2íf-pyrido [3,2-b] -1,4-oxazín
Do suspenze 2H-pyrido[3,2-b]-1,4-oxazin-3(4H)-onu (2,0 g, 13,3 mmolů) v bezvodém THF (40 ml) byl přidán roztok LiAlH4 v THF (1,0 M, 26,6 ml, 26,6 mmolů) pomalu za teploty 0°C. Po uplynutí 1 hodiny byla reakce zastavena přidáváním 2,0 M • · · · · ·
NaOH, dokud se nevytvořila pevná látka. Směs byla sušena (MgSO4) , filtrována a koncentrována za sníženého tlaku pro získání sloučeniny z názvu (1,44 g, 79%) ve formě bílé pevné látky, která byla dostatečně čistá pro použití v následujícím kroku:
MS (ES) m/e 137 (Μ + H)+.
b) 4-(terč.-butoxykarbonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b]1,4-oxazin
Do roztoku 3, 4-dihydro-2íí-pyrido [3,2-b]-1, 4-oxazinu (1,44 g, 10,6 mmolů) a di-terc.-butyldikarbonátu (2,78 g, 12,7 mmolů) v bezvodém THF (50 ml) byl přidán roztok LiHMDS v THF (1,0 M, 12,7 ml, 12,7 mmolů) po kapkách za teploty 0°C. Po uplynutí 30 minut reakce byla zastavena nasyceným NH4C1 a směs byla extrahován EtOAc (3x). Zkombinované organické vrstvy byly sušeny (MgSO4) , filtrovány a koncentrovány. Mžiková chromatografie na silikagelu (40% EtOAc/hexan) dala sloučeninu z názvu (2,0 g, 80%) ve formě čirého oleje:
MS (ES) m/e 237 (M + H)+.
c) 4-(terč.-butoxykarbonyl)-7-brom-3,4-dihydro-2Hpyrido[3,2-b]-1,4-oxazin
Do roztoku 4-(terc.-butoxykarbonyl)-3,4-dihydro-2Hpyrido[3,2-b]-1,4-oxazinu (2,0 g, 8,46 mmolů) v MeOH (40 ml) byl přidán Br2 (0,53 ml, 10,2 mmolů) po kapkách za teploty 0°C. Po uplynutí 1 hodin byla směs koncentrována. Residuum bylo vyjmuto v 1:1 směsi Et2O/hexan a filtrována. Filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku pro získání • · · · · · « · • · ♦ · ··· ···« · · · • · ··· ······· · · ···· ·· · ··· • · ·· · · · ·····* sloučeniny z názvu (1,27 g, 48%) ve formě oleje, který tuhnul ve vakuu:
ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,10 (s, 1 Η) , 7,33 (s, 1 Η) ,
4,25 (m, 2 Η), 3,92 (m, 2 Η), 1,54 (s, 9 H) .
d) (E)-3-[4-(terč.-butoxykarbonyl)-3,4-dihydro-2Hpyrido[3,2-b]-1,4-oxazin-7-yl]akrylová kyselina
Roztok 4- (terč. -butoxykarbonyl) -7-brom-3, 4-dihydro-2.fipyrido[3,2-b]-1,4-oxazinu (1,27 g, 4,03 mmolů), benzyl akrylátu (785 mg, 4,84 mmolů), Pd(OAc)2 (45 mg, 0,20 mmolů), P(o-tolyl)3 (122 mg, 0,4 mmolů) a (i-Pr)2NEt (1,76 ml, 10,1 mmolů) v propionitrilu (20 ml) byl zbaven plynů (3 x N2/vakuum) potom zahříván na teplotu zpětného toku. Po uplynutí 18 hodin směs byla ochlazena na teplotu okolí a koncentrována. Mžiková chromatografie na silikagelu (25% EtOAc/hexan) dala sloučeninu z názvu (1,17 g, 73%) ve formě žlutého oleje:
MS (ES) m/e 397 (M + H)+.
e) (E)-3-(3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-7yl)akrylová kyselina (E)-3-[4-(terč.-butoxykarbonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2b]-1,4-oxazin-7-yl]akrylová kyselina (1,17 g, 2,95 mmolů) byla rozpuštěna v 4 N HCl v dioxanu (15 ml). Po uplynutí 72 hodin směs byla koncentrována. Residuum bylo vyjmuto v 1:1 MeOH/H2O (20 ml). Byl přidán 1,0 N LiOH (15 ml, 15 mmolů) a směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku. Po uplynutí 18 hodin směs byla ochlazena na teplotu okolí a • · · · · · • · · · « · ♦ • ···« · · · ··· ······· « · koncentrována na přibližně 1/3 objemu. pH směsi bylo upraveno na hodnotu 6 použitím 10% HCl'. Pevná látka byla izolována filtrací, promývána H2O a sušena ve vakuu pro získání sloučeniny z názvu (315 mg, 52% v průběhu 2 kroků). MS (ES) m/e 207 (M + H)+.
Příprava 6
Příprava (E)-3-(5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-3yl)akrylové kyseliny
a) 1,2,3,4-Tetrahydro-l,8-naftyridin
1,8-Naftyridin (1,0 g, 7,68 mmolů) byl hydrogenován (50 psi) pomocí 10% Pd/C (100 mg) v absolutním ethanolu (40 ml) po dobu 18 hodin. Směs byla filtrována přes vrstvu Celitu® a filtrát byl koncentrován pro získání sloučeniny z názvu (1,04 g), která byla dostatečně čistá pro použití v následujícím kroku:
MS (ES) m/e 135 (M + H)+.
b) 1-(terč.-butoxykarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l,8naftyridin
Do roztoku 1,2,3,4-tetrahydro-l,8-naftyridinu (1,04 g, 7,68 mmolů) a di-terc.-butyldikarbonátu (2,01 g, 9,22 mmolů) v bezvodém THF (40 ml) byl přidán roztok LiHMDS v THF (1,0 M, 9,22 ml, 9,22 mmolů) po kapkách za teploty 0°C. Po uplynutí 30 minut byla reakce zastavena nasyceným NH4C1 a směs byla extrahována pomocí EtOAc (3x). Zkombinované organické • · ·· ··· · • · · · · · · · ··· · · · * · » · • « ··« ······· » · ···· · · * ··· ·· ·· ·· · ·· ··.·· vrstvy byly sušeny (MgSO4) , filtrovány a koncentrovány. Mžiková chromatografie na silikagelu (40% EtOAc/hexan) dala sloučeninu z názvu (1,37 g, 76% v průběhu 2 kroků) ve formě oranžového oleje, který tuhnul ve vakuu:
NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,33 (m, 1 Η) , 7,37 (m, 1 Η) , 6,94 (m, 1 Η) , 3,77 (m, 2 Η) , 2,75 (t, J = 6,5 Hz, 2 Η) , 1,93 (m, 2 Η), 1,54 (s, 9 H).
c) 1-(terč.-butoxykarbonyl)-6-brom-l,2,3,4-tetrahydro-l,8naftyridin
Do roztoku 1-(terč.-butoxykarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l,8naftyridinu (1,37 g, 5,85 mmolů) v CH2C12 (30 ml) byl přidán ledový HOAc (3,4 ml, 58,5 mmolů) a NBS (1,09 g, 6,14 mmolů) . Po uplynutí 72 hodin směs byla promývána 2 .0 M
NaOH, H2O a solným roztokem. Směs byla sušena (MgSO4, filtrována a koncentrována za sníženého tlaku pro získání sloučeniny z názvu (1,79 g, 98%), která byla dostatečně čistá pro použití v následujícím kroku:
ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,35 (s, 1 Η) , 7,51 (s, 1 Η) , 3,77 (m, 2 Η) , 2,75 (t, J = 6,5 Hz, 2 Η) , 1,93 (m, 2 Η) , 1,54 (s, 9 H).
d) Benzyl (E)-3-[8-(terč.-butoxykarbonyl)-5,6,7,8tetrahydro-1,8-naftyridin-3-yl]akrylát
Roztok 1-(terč.-butoxykarbonyl)-6-brom-l,2,3,4-tetrahydro1,8-naftyridinu (1,79 g, 5,70 mmolů), benzylakrylátu (1,11 g, 6,84 mmolů), Pd(OAc)2 (65 mg, 029 mmolů), P(o-tolyl)3 • · (173 mg, 0,57 mmolů) a (i-Pr)2NEt (2,5 ml, 14,25 mmolů) v propionitrilu (30 ml) byl zbaven plynů (3 x N2/vakuum) a potom zahříván na teplotu zpětného toku. Po uplynutí 18 hodin směs byla ochlazena na teplotu okolí a koncentrována. Mžiková chromatografie na silikagelu (25% EtOAc/hexan) dala
sloučeninu z názvu (1,21 g, 54%) ve formě žluté pevné
látky:
τΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,44 (s, 1 H) , 7,65 (d, J = 16,0
Hz, 1 Η), 7,53 (s, 1 Η) , 7,40 (m, 5 H) , 6,43 (d, J = 16,0
Hz, 1 Η) , 5,25 (s, 2 H) . 3,77 (m, 2 H ), 2,75 (t, J = 6,5
Hz, 2 Η), 1,93 (m, 2 Η), 1,54 ( s, 9 H) .
e) (E)-3-(5,6,7,8-Tetrahydro-l,8-naftyridin-3-yl)akrylová kyselina
Benzyl (E)-3-[8-(terč.-butoxykarbonyl)-5,6,7,8-tetrahydro1,8-naftyridin-3-yl]akrylát (1,21 g, 3,07 mmolů) byl rozpuštěn v 4 N HCl v dioxanu (15 ml). Po uplynutí 18 hodin směs byla koncentrována. Residuum bylo vyjmuto v 1:1 MeOH/H2O (15 ml). Byl přidán 1,0 N LiOH (15 ml, 15 mmolů) a směs bia zahřívána na teplotu zpětného toku. Po uplynutí 18 hodin směs byla ochlazena na teplotu okolí a koncentrována na přibližně 1/3 objemu. pH směsi bylo upraveno na hodnotu 6 použitím 10% HCl. Pevná látka byla izolována filtrací, promývána H2O a sušena ve vakuu pro získání sloučeniny z názvu (180 mg, 29% v průběhu 2 kroků).
MS (ES) m/e 205 (M + H)+.
Příprava 7 * 4 JI to t to • e i ·· • · · < * <
» 9 · * I» v • toto ·····»· • to <? · to h ·· to ··
Příprava 2-(methylaminomethyl)thieno[2,3-b]thiofenu
a) 3-(1,3-Dioxolan-2-yl)thiofen
Do roztoku thiofen-3-karboxaldehydu (5,0 g, 44,58 mmolů) v benzenu (200 ml) byl přidán ethylenglykol (25 ml, 445,8 mmoie) a hydrát kyseliny p-toluensulfonové (848 mg, 4,458 mmolů) . Směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku s použitím Dean-Starkova lapače. Po uplynutí 18 hodin směs byla ochlazena na teplotu okolí, promývána nasyceným NaHCO3 a potom Η2Ο, sušena (MgSO4) a koncentrována za sníženého tlaku pro získání sloučeniny z názvu (6,32 g, 91%) ve formě světle jantarově zbarveného oleje:
XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,42 (s, 1 Η) , 7,32 (m, 1 Η) ,
7,16 (m, 1 Η), 5,91 (s, 1 Η), 4,12-3,99 (m, 4 H).
b) 2-(Karboethoxymethylthio)-3-(1,3-dioxolan-2-yl)thiofen
Do roztoku 3-(1,3-dioxolan-2-yl)thiofenu (5,32 g, 40,46 mmolů) v bezvodém THF (200 tal.) byl přidán roztok n-BuLi v hexanu (1,7 M; 28,8 ml, 49 mmolů) pomalu za teploty -T8°C. Po uplynutí 30 minut byla najednou přidána síra (1,57 g, 49 mmolů). Po uplynutí 30 minutbyl pomalu přidán ethylbromacetát (7,4 ml, 66,87 mmolů) a po dalších 30 minutách byla směs zahřáta na teplotu okolí. Po uplynutí 2 hodin za teploty okolí směs byla koncentrována za sníženého tlaku. Residuum bylo vyjmut v Et2O, promýváno H2O (3x) , sušeno (MgSO4) a koncentrováno pro získání sloučeniny z názvu ve formě oleje, který byl dostatečně čistý pro použití v následujícím kroku.
• · · · • · 1 « · • «
c) 2-(Karboethoxymethylthio)-3-formylthiofen
Do roztoku 2-(karboethoxymethylthio)-3-(1,3-dioxolan-2yl)thiofenu (z kroku b) v acetonu (200 ml) byla přidána ptoluensulfonová kyselina (761 mg, 4,0 mmolů) za teploty okolí. Po uplynutí 18 hodin byla směs koncentrována. Residuum bylo vyjmuto v Et2O, promýváno nasyceným NaHCO3, H2O (2x) , sušeno (MgSO4) a koncentrováno za sníženého tlaku pro získání sloučeniny z názvu ve formě oleje, který byl dostatečně čistý pro použití v následujícím kroku.
d) Ethyl thieno[2,3-b]thiofen-2-karboxylát
Do roztoku 2-(karboethoxymethylthio)-3-formylthiofenu (z kroku c) v MeOH (200 ml) byl přidán DBU (0,6 ml, 4,0 mmolů) za teploty 0°C. Po uplynutí 1 hodiny byla směs zahřáta na teplotu okolí a koncentrována. Residuum bylo vyjmuto v EtOAc, promýváno 10% HC1, H2O (3x), sušeno (MgSO4) a koncentrováno. Mžiková chromatografie na silikagelu (50% toluen/hexan) dala sloučeninu z názvu (3,84 g, 45% v průběhu 4 kroků) ve formě bělavé pevné látky:
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,95 (s, 1 Η) , 7,40 (d, J = 5,2
Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 5,2 Hz, 1 Η), methylester 3, 92 (s, 3
Η) , ethylester 4,38 (q, J = 7,1 Hz, 2 H) a 1,41 (t, J = 2,4
Hz, 3 H) .
e) N-Methyl-2-(thieno[2,3-b]thiofen)karboxamid • · · ·
Suspenze ethyl-thieno[2,3-b]thiofen-2-karboxylátu (3,84 g, 18,1 mmolů) ve 40% vodném CH3NH2 (100 ml) a MeOH (10 ml) byla míchána za teploty okolí po dobu 18 hodin. Během této doby se ze suspenze stal roztok. Směs byla koncentrována na přibližně 1/3 objemu a během této doby precipitoval produkt. Pevná látka byla izolována filtrací, promývána H2O a sušena ve vakuu pro získání sloučeniny z názvu (3,01 g, 85%) :
XH NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8,60 (bs, 1 Η) , 7,92 (s, 1 Η) , 7,67 (d, J = 5,2 Hz, 1 Η), 7,38 (d, J = 5,2 Hz, 1 Η) , 2,78 (d, J = 4,6 Hz, 3 H) .
f) 2-(Methylaminomethyl)thieno [2,3-b]thiofen
Do roztoku N-methyl-2-(thieno[2,3-b]thiofen)karboxamidu (3,01 g, 15,26 mmolů) v bezvodém THF (75 ml) byl přidán roztok LÍAIH4 v THF (1,0 M, 30 ml, 30 mmolů) pomalu za teploty okolí. Když skončil vývin plynů směs byla opatrně zahřívána na teplotu zpětného toku. Po uplynutí 18 hodin směs byla ochlazena na teplotu okolí a reakce byla zastavena přidáním po kapkách 2,0 M NaOH, dokud se nevytvořila bílá pevná látka. Směs byla sušena nad MgSO4, filtrována a koncentrována za sníženého tlaku pro získání sloučeniny z názvu (2,18 g, 78%) ve formě hnědého oleje:
2Η NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,30 (d, J = 5,2 Hz, 1 Η) , 7,15 (d, J = 5,2 Hz, 1 Η) , 7,04 (s, 1 Η) , 4,00 (s, 2 Η) , 2,49 (s, 3 H) .
Příprava 8 • · * · · ·
Příprava 2-(methylaminomethyl)thieno[3,2-b]thiofenu
a) N-Methyl-2-(thieno[3,2-b]thiofen)karboxamid
EDC (624 mg, 3,26 mmolů) byl přidán do roztoku thieno[3,2b] thiofen-2-karboxylové kyseliny (500 mg, 2,71 mmolů), CH3NH2 (2,0 M v THF, 2,7 ml, 5,42 mmolů), HOBt . H2O (440 mg, 3,26 mmolů) a Et3N (0,95 ml, 6,78 mmolů) v bezvodém DMF (14 ml) za teploty okolí. Po uplynutí 18 hodin směs byla zředěna H2O a extrahována EtOAc (3x). Zkombinované organické vrstvy byly sušeny (MgSO4) a koncentrovány pro získání sloučeniny z názvu (415 mg, 78%), která byla dostatečně čistá pro použití v následujícím kroku:
ΤΗ NMR (440 MHz, CDC13) δ 7,70 (s, 1 Η) , 7,52 (d, J = 5,3 Hz, 1 Η), 7,27 (d, J = 5,3 Hz, 1 Η), 3,02 (d, J = 4,9 Hz, 3 H) .
b) 2-(Methylaminomethyl)thieno[3,2-b]thiofen
Do roztoku N-methyl-2-(thieno[3,2-b]thiofen)karboxamidu (415 mg, 2,1 mmolů) v bezvodém THF (10 ml) byl přidán roztok LiAlH4 v THF (1,0 M, 4,2 ml, 4,2 mmolů) pomalu za teploty okolí. Když skončil vývin plynů, směs byla opatrně zahřívána na teplotu zpětného toku. Po uplynutí 18 hodin směs byla ochlazena na teplotu okolí a reakce byla zastavena přidáním po kapkách 2,0 M NaOH, dokud se nevytvořila bílá pevná látka. Směs byla sušena (MgSO4) , filtrována a koncentrována pro získání sloučeniny z názvu (361 mg, 94%) ve formě hnědého oleje:
• · · · ΧΗ NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,31 (d, J = 5,2 Hz, 1 Η) , 7,21 (d, J = 5,2 Hz, 1 Η) , 7,11 (s, 1 Η) , 4,01 (s, 2 Η) , 2,50 (s, 3 H) .
Příprava 9
Příprava (E)-3-(3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)akrylové kyseliny
a) 5-Brom-2,3-diaminopyridin
Do suspenze 2-amino-5-brom-3-nitropyridinu (2,0 g, 9,17 mmolů) v absolutním EtOH (50 ml) byl přidán hydrát SnCl2 (9,3 g, 41,3 mmolů), potom směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku. Po uplynutí 3 hodin směs byla ochlazena na teplotu okolí a koncentrována. Residuum bylo vyjmuto v 2,0 M NaOH a extrahováno EtOAc (3x). Zkombinované organické vrstvy byly sušeny (MgSO4) , filtrovány a koncentrovány pro získání sloučeniny z názvu (1,69 g, 98%), která byla dostatečně čistá pro použití v následujícím kroku:
MS (ES) m/e 188/190 (M + H)+.
b) 6-Brom-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
5-Brom-2,3-diaminopyridin (1,69 g, 8,99 mmolů) byl vyjmut v 96% kyselině mravenčí (50 ml) a zahříván na teplotu zpětného toku. Po uplynutí 18 hodin směs byla ochlazena na teplotu okolí a koncentrována. Residuum bylo vyjmuto v H2O a pH bylo upraveno na hodnotu 7 pomocí 2,0 M NaOH.
• · · · • · · · · · φ · · ·· · ···
Sloučenina z názvu (1,54 g, 87%) byla izolována ve formě pevné látky filtrací, promývána H20 a sušena ve vakuu:
MS (ES) m/e 198/200 (M + H)+.
c) 6-Brom-4-trityl-3fí-imidazo [4,5-b]pyridin
Do suspenze 6-brom-3fí-imidazo [4,5-b]pyridin (1,2 g, 6,06 mmolů) V CH2C12 (30 ml) byl přidán Et3N (1,3 ml, 9,09 mmolů) a potom tritylchlorid (2,03 g, 7,27 mmolů) za teploty okolí. Po uplynutí 72 hodin směs byla promývána H2O (2x) a solným roztokem, potom byla sušena (MgSO4) , filtrována a koncentrována za sníženého tlaku pro získání sloučeniny z názvu, která byla použita přímo v následujícím kroku.
d) Benzyl (E)-3-(4-trityl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6yl)akrylát
Roztok 6-brom-4-trityl-3.fi-imidazo [4,5-b] pyridinu (z kroku a) (6,06 mmolů), benzylakrylátu (1,18 g, 7,27 mmolů), Pd(OAc)2 (67 mg, 0,30 mmolů), P(o-tolyl)3 (183 mg, 0,6 mmolů) a (i-Pr)2NEt (2,64 ml, 15,15 mmolů) v propionitrilu (30 ml) byla zbavena plynů (3 x N2/vakuum) a potom zahřívána na teplotu zpětného toku. Po uplynutí 4 hodin směs byla ochlazena na teplotu okolí a koncentrována. Mžiková chromatografie na silikagelu (30% EtOAclhexan) dala sloučeninu z názvu (1,75 g, 55% v průběhu 2 kroků) ve formě bělavé pěny:
N NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,24 (d, J = 2,0 Hz, 1 Η) , 8,19 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,06 (s, 1 Η), 7,77 (d, J = 16,0 Hz, • · · · .· · • ·
Η), 7,42-7,11 (m, 20 Η), 6,48 (d, J = 16,0 Hz, 1 Η) , 5,25 (s, 2 H) .
d) (E)-3-(3H-Imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)akrylová kyselina
Benzyl-(E)-3-(4-trityl-3#-imidazo[4,5-b]pyridin-6yl)akrylát (1,75 g, 3,35 mmolů) byl rozpuštěn v 4 N HCI v dioxanu (20 ml) . Po uplynutí 1 hodiny byla směs koncentrována. Residuum bylo vyjmuto v 1:1 MeOH/H2O (15 ml). Byl přidán 2,0 N NaOH (15 ml, 15 mmolů) a směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku. Po uplynutí 18 hodin směs byla ochlazena na teplotu okolí a koncentrována na přibližně 1/3 objemu. pH směsi bylo upraveno na hodnotu 4 použitím 10% HCI. Pevná látka byla izolována filtrací, promývána H2O a sušena ve vakuu pro získání sloučeniny z názvu (329 mg, 52% v průběhu 2 kroků) ve formě bílé pevné látky:
N NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9,10 (s, 1 Η) , 8,94 (s, 1 Η) ,
8,84 (s, 1 Η), 8,20 (d, J = 16,0 Hz, 1 Η), 7,10 (d, 1 = 16,0 Hz, 1 H).
Příprava 10
Příprava 6-methyl-5- (methylaminomethyl) -6íf-thieno [2,3b]pyrrolu
a) Ethyl-(Z)-2-azido-3-(thiofen-3-yl)akrylát
Do roztoku thiofen-3-karboxaldehydu (500 mg, 4,46 mmoie) a ethyl-2-azidoacetátu (863 mg, 6,69 mmolů) v absolutním EtOH • · · · (20 ml) byl přidán NaOEt (21 %, 2,2 ml, 6,69 mmolů) za teploty 0°C. Po uplynutí 1 hodin byla reakce zastavena nasyceným NH4C1 a směs byla extrahována Et2O (3x) . Zkombinované organické vrstvy byly sušeny (MgSO4) , filtrovány a koncentrovány. Mžiková chromatografie na silikagelu (50% CHCl3/hexan) dala sloučeninu z názvu (208 mg, 21%) ve formě bledě žlutého oleje:
NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,87 (m, 1 Η) , 7,49 (m, 1 Η) , 7,31 (m, 1 Η) , 6,96 (s, 1 Η) , 4,36 (q, J = 7,1 Hz, 2 Η) , 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3 H) .
b) Ethyl-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-karboxylát
Roztok ethyl-(Z)-2-azido-3-(thiofen-3-yl)akrylátu (208 mg, 0,93 mmolů) v xylenu (5 ml) byla zahřívána na teplotu zpětného toku. Po uplynutí 30 minut směs byla ochlazena na teplotu okolí a koncentrována pro získání sloučeniny z názvu (175 mg, 96%), které byla dostatečně čistá pro použití v následujícím kroku:
NMR (400 MHz, CDC13) δ 9,26 (bs, 1 Η) , 7,10 (m, 1 Η) ,
7,00 (m, 1 Η) , 6,91 (m, 1 Η) , 4,36 (q, J = 7,1 Hz, 2 Η) ,
1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3 H).
c) N, 6-Dimethyl-6íř-thieno [2,3-b] pyrrol-5-karboxamid
Do roztoku ethyl-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-karboxylátu (175 mg, 0,9 mmolů, viz J. Het. Chem. 1984, 21 , 215-217) a Mel (0,08 ml, 1,35 mmolů) v bezvodém DMF (5 ml) byl přidán NaH (60% disperze v minerálním oleji, 43 mg, 1,08 mmolů) za • · teploty 0°C. Po uplynutí 2 hodin byla reakce zastavena nasyceným NH4C1 a směs byla extrahována EtOAc (3x) . Zkombinované organické vrstvy byly sušeny (MgSO4) , filtrovány a koncentrovány na olej .
Roztok výše uvedeného oleje v 40% vodného CH3NH2 (20 ml) a MeOH (1 ml) byl míchán za teploty okolí po dobu 18 hodin. Směs byla koncentrován na přibližně 1/3 objemu a během této doby produkt precipitoval. Pevná látka byla izolována filtrací, promývána H2O a sušena ve vakuu pro získání sloučeniny z názvu (134 mg, 74% v průběhu 2 kroků).
MS (ES) m/e 195 (M + H)+.
d) 6-Methyl-5- (methylaminomethyl) -6íí-thieno [2,3-b] pyr rol
Do roztoku N, 6-dimethyl-6fř-thieno [2,3-b] pyrrol-5karboxamidu (134 mg, 0,69 mmolů) v bezvodém THF (5 ml) byl přidán roztok LiAlH4 v THF (1,0 M, 1,38 ml, 1,38 mmolů) pomalu a za teploty okolí. Když skončil vývin plynů, směs byla opatrně zahřívána na teplotu zpětného toku. Po uplynutí 2 hodin směs byla ochlazena na teplotu okolí a reakce byla zastavena přidáním po kapkách 2M NaOH, až se vytvořila bílá pevná látka. Směs byla sušena (MgSO4) , filtrována a koncentrována pro získání sloučeniny z názvu ve formě hnědého oleje (142 mg, 100%), který byl dostatečně čistý pro použití v následujícím kroku:
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 6,95 (d, J = 5,2 Hz, 1 Η) , 6,78 (d, J = 5,2 Hz, 1 Η) , 6,27 (s, 1 Η) , 3,78 (s, 2 Η) , 3,72 (s, 3 Η), 2,47 (s, 3 H).
• · · · • ·
Příprava 11
Příprava (E)-3-(2-aminopyrimidin-5-yl)akrylové kyseliny
a) Benzyl (E)-3-(2-aminopyrimidin-5-yl)akrylát
Postupujíce způsobem, popsaným v Přípravě 2 (a), ale s použitím 5-brom-2-aminopyrimidinu (1,95 g, 11,2 mmolů) namísto 2-amino-5-brompyridinu, sloučenina z názvu (2,25 g, 79%) byla připravena ve formě světle oranžové pevné látky: MS (ES) m/e 256 (M + H)+.
b) (E)-3-(2-Aminopyrimidin-5-yl)akrylová kyselina
Postupujíce způsobem, popsaným v Přípravě 2 (b) , ale s použitím benzyl-(E)-3-(2-aminopyrimidin-5-yl)akrylátu (2,93 g, 11,5 mmolů) namísto benzyl-(E)-3-(6-aminopyridin-3yl)akrylátu, sloučenina z názvu (1,71 g, 90%) byla připravena ve formě bělavé pevné látky:
MS (ES) m/e 166 (M + H)+.
Příprava 12
Příprava (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-2-methylakrylové kyseliny
a) Methyl (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-2-methylakrylát
Postupujíce způsobem, popsaným v. Přípravě 2 (a), ale s použitím methylkrotonátu (4,33 g, 43,3 mmolů) namísto • · · · benzylakrylátu, sloučenina z názvu (1,0 g, 18%) byla připravena ve formě bělavé pevné látky:
MS (ES) m/e 193 (M + H)+.
b) (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-2-methylakrylová kyselina
Postupujíce způsobem, popsaným v Přípravě 2 (b), ale s použitím methyl-(E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-2methylakrylátu (1,0 g, 5,2 mmolů) namísto benzyl-(E)-3-(6aminopyridin-3-yl)akrylátu, sloučenina z názvu (0,83 g, 90%) byla připravena ve formě bělavé pevné látky:
MS (ES) m/e 179 (M + H)+.
Příprava 13
Příprava (E)-3-(6-amino-2-methylpyridin-3-yl)akrylové kyseliny
a) Benzyl-(E)-3-(6-amino-2-methylpyridin-3-yl)akrylát
Postupujíce způsobem, popsaným v Přípravě 2 (a), ale s použitím 2-amino-5-brom-6-methylpyridinu (5,00 g, 26,7 mmolů) namísto 2-amino-5-brompyridinu, sloučenina z názvu (5,58 g, 78%) byla připravena ve formě bělavé pevné látky: MS (ES) m/e 269 (Μ + H)+.
b) (E)-3-(6-Amino-2-methylpyridin-3-yl)akrylová kyselina
Postupujíce způsobem, popsaným v Přípravě 2 (b), ale s použitím benzyl-(E)-3-(6-amino-2-methylpyridin-3yl)akrylátu (2,20 g, 8,2 mmolů) namísto benzyl-(E)-3-(665 • * • · · · aminopyridin-3-yl)akrylátu, sloučenina z názvu (1,31 g, 90%) byla připravena ve formě bělavé pevné látky:
MS (ES) m/e 179 (M + H)+.
Příprava 14
Příprava (E)-3-(6-amino-5-methylpyridin-3-yl)akrylové kyseliny
a) Benzyl (E)-3-(6-amino-5-methylpyridin-3-yl)akrylát
Postupujíce způsobem, popsaným v Přípravě 2 (a), ale s použitím 2-amino-5-brom-3-methylpyridinu (5,00 g, 26,7 mmolů) namísto 2-amino-5-brompyridinu, sloučenina z názvu (6,37 g, 89%) byla připravena ve formě bělavé pevné látky: MS (ES) m/e 269 (M + H)+.
b) (E)-3-(6-Amino-5-methylpyridin-3-yl)akrylová kyselina
Postupujíce způsobem, popsaným v Přípravě 2 (b), ale s použitím benzyl-(E)-3-(6-amino-5-methylpyridin-3yl)akrylátu (5,00 g, 18,6 mmolů) namísto benzyl-(E)-3-(6aminopyridin-3-yl)akrylátu, sloučenina z názvu (2,98 g, 90%) byla připravena ve formě bělavé pevné látky:
MS (ES) m/e 179 (M + H)+.
Příprava 15
Příprava (E)-3- [6-amino-5-(hydroxymethyl)pyridin-3yl)akrylové kyseliny • · · · · · • · · · · · ♦ ·· ·· ·· ·
a) 2-Amino-3-(hydroxymethyl)pyridin
Do roztoku 2-aminonikotinové kyseliny (20,5 g, 148:1 mmolů) v THF byl přidáván hydrid lithno-hlinitý (300 ml, 1,0 M v THF) v průběhu 30 minut. Reakční roztok byl zahříván na teplotu zpětného toku po dobu 18 hodin a potom byl ochlazen teplotu okolí. Reakce byla zastavena postupným přidáním po kapkách H2O (11,5 ml), 15% NaOH (11,5 ml) a H2O (34,5 ml). Směs byla míchána po dobu 15 minut, potom byla filtrována přes vrstvu celitu® a filtrační vrstva byla důkladně promývána THF následovaným 5% CH3OH/CHCI3. Filtrát byl koncentrován pro získání sloučeniny z názvu (15,24 g, 83%) ve formě voskovité světle žluté pevné látky:
MS (ES) m/e 125 (M + H)+.
b) 2-Amino-5-brom-3-(hydroxymethyl)pyridin
Do roztoku 2-amino-3-(hydroxymethyl)pyridinu (13,0 g, 116,0 mmolů) v CH2C12 (300 ml) byl za teploty okolí přidán NBS (22,71 g, 127,6 mmolů). Po ukončení míchání za teploty okolí po dobu 45 minut byl reakční roztok koncentrován a residuum bylo rozpuštěno v CHC13. Výsledná suspenze byla filtrována a filtrát byl koncentrován na tmavý olej. Purifikace na silikagelu (EtOAc) poskytla sloučeninu z názvu (78%, 18,36 g) ve formě snědé pevné látky:
MS (ES) m/e 204 (M + H)+.
c) Benzyl-(E)-3-[6-amino-5-(hydroxymethyl)pyridin-3yl]akrylát ·· ·* · · · • · · • · · • · · • · « · « ·
• · · • · · · • ft · fc« ft
Postupujíce způsobem, popsaným v Přípravě 2 (a), ale s použitím 2-amino-3-(hydroxymethyl)-5-brompyridinu (1,10 g, 5,42 mmolů) namísto 2-amino-5-brompyridinu, sloučenina z názvu (1,25 g, 81 %) byla připravena ve formě bělavé pevné látky:
MS (ES) m/e 285 (M + H)+.
d) (E)-3-[6-Amino-5-(hydroxymethyl)pyridin-3-yl]akrylová kyselina
Postupujíce způsobem, popsaným v Přípravě 2 (b) ale s použitím benzyl-(E)-3-[6-amino-5-(hydroxymethyl)pyridin-3yl]akrylátu (1,10 g, 5,42 mmolů) namísto benzyl-(E)-3-(6aminopyridin-3-yl)akrylátu, sloučenina z názvu (0,68 g, 65%) byla připravena ve formě bělavé pevné látky:
MS (ES) m/e 194 (M + H)+.
Příprava 16
Příprava 6-brom-3,4-dihydro-I#-1,8-naftyridin-2-onu
a) 2-Amino-5-brom-3-(brommethyl)pyridin, hydrobromid
Roztok 2-amino-5-brom-3-hydroxymethylpyridinu (5,00 g, 24,6 mmolů) z Přípravy 14 (b) v 48% vodném HBr (50 ml) byl zahříván na teplotu zpětného toku po dobu 12 hodin. Reakční směs byla koncentrována a toluen byl použit pro azeotropování reziduální H2O. Výsledná světle hnědá pevná látka byla umístěna do vysokého vakua přes noc a použita přímo.
φ · ·»·» • · ♦ < * * • « · • · » · · ·<
•f ♦ <· • · · · · · · » * * - · β ’ • ···*<·· * · « · · * » * tfe » ·»··»·
b) Methyl- (±) -6-brom-2-oxo-l, 2,3,4-tetrahydro-líř-l, 8naftyridin-3-karboxylát
Do roztoku methoxidu sodného (20,57 ml, 25% hmot. v CH3OH) v CH3OH (75 ml) byl přidán dimethylmalonát (11,87 g, 89,9 mmolů). Po uplynutí 30 minut byla hydrobromidová sůl 2amino-5-brom-3-(brommethyl)pyridinu, připravená výše, přidána do methoxidového roztoku a reakční směs byla míchána za teploty okolí přes noc. Reakční produkt byl koncentrován do sucha ve vakuu a potom suspendován v 1:1 H2O/Et2O. Zbývající pevné látky byly filtrovány a promývány pomocí H2O a potom hexanem pro získání sloučeniny z názvu (4,08 g, 58 %) ve formě bílé pevné látky po sušení:
MS (ES) m/e 286 (M + H)+.
c) 6-Brom-3,4-dihydro-líř-l, 8-naftyridin-2-on
Do roztoku methyl (±)-6-brom-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-lH 1,8-naftyridin-3-karboxylátu (2,00 g, 7,0 mmolů) v CH3OH (75 ml) byl přidán 1,0 M NaOH (30 ml). Reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 4 hodin a potom ochlazena na teplotu okolí. Reakční směs byla neutralizována pomocí 1,0 M HCl (30 ml) a potom byla zahřívána na teplotu zpětného toku přes noc. Reakční suspenze byla koncentrována do sucha a residua byla suspendována v 95:5 CHC13/CH3OH. Pevné látky byly odstraněny filtrací a filtrát byl koncentrován pro získání sloučeniny z názvu (1,40 g, 88%) ve formě bělavé pevné látky:
MS (ES) m/e 228 (M + H)+.
• · • · * • · · ·
Příprava 17
Příprava (E)-3-[6-amino-5-[(2-hydroxyethylamino)karbonyl)pyridin-3-yl]akrylové kyseliny
a) 2-Amino-5-brom-N-(2-hydroxyethyl)nikotinamid
EDC (2,91 g, 15,2 mmolů) byl přidán do roztoku 2-amino-5bromnikotinové kyseliny (3,00 g, 13,8 mmolů), ethanolaminu (0,93 g, 15,2 mmolů), HOBt . H2O (2,05 g, 15,2 mmolů) a diisopropylethylaminu (2,64 ml, 15,2 mmolů) v DMF (50 ml) za teploty okolí a reakční roztok byl míchán přes noc. Reakční směs byla vlita do H2O (200 ml) a výsledná směs byla extrahována EtOAc (2 x 200 ml). Zkombinované organické extrakty byly promývány H2O a solným roztokem a potom sušeny nad Na2SO4. Koncentrace organických extraktů poskytla sloučeninu z názvu ve formě žluté pevné látky, která byla použita bez dalšího čištění:
MS (ES) m/e 261 (M + H)+.
b) Benzyl-(E)-3-[6-amino-5-[(2-hydroxyethylamino)karbonyl]pyridin-3-yl]akrylát
Postupujíce způsobem, popsaným v Přípravě 2 (a), ale s použitím 2-amino-5-brom-N-(2-hydroxyethyl)nikotinamidu (2,70 g, 10,4 mmolů) namísto 2-amino-5-brompyridinu, sloučenina z názvu (2,67 g, 75%) byla připravena ve formě bělavé pevné látky:
MS (ES) m/e 342 (M + H) + .
• · · ·
c) (Ε) -3- (6-Amino-5- [ (2-hydroxyethylamino) karbonyl]pyridin3-yl]akrylová kyselina
Postupujíce způsobem, popsaným v Přípravě 2 (b) , ale s použitím benzyl-(E)-3-[6-amino-5-[(2-hydroxyethylaminokarbonyl]pyridin-3-yl]akrylátu (2,67 g, 7,8 mmolů) namísto benzyl-(E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)akrylátu, sloučenina z názvu (1,37 g, 70%) byla připravena ve formě bělavé pevné látky:
MS (ES) m/e 252 (M + H)+.
Příprava 18
Příprava 6-brom-3-methyl-3,4-dihydro-lH-pyrido[2,3d] pyrimidin-2-onu
a) 2-Amino-5-brom-3-(methylaminomethyl)pyridin
Roztok 2-amino-5-brom-3-(hydroxymethyl)pyridinu (5,00 g, 24,6 mmolů) z Přípravy 14 (b) ve 48% vodném HBr (50 ml)- byl zahříván na teplotu zpětného toku po dobu 12 hodin. Reakční směs byla koncentrována a toluen byl použit pro azeotropování reziduální H2O. Výsledná světle hnědá pevná látka byla umístěna do vysokého vakua přes noc a použita přímo.
Roztok hydrobromidové soli 2-amino-3-(brommethyl)-5brompyridinu (připravené výše) ve 40% vodném methylaminu (50 ml) a THF (50 ml) byl míchán za teploty okolí přes noc v tlakové láhvi. Reakční roztok byl koncentrován a • · · · • · extrahován EtOAc (2 x 100 ml) . Zkombinované organické fáze byly promývány pomocí H2O, sušeny nad Na2SO4 a koncentrovány. Purifikace na silikagelu poskytla sloučeninu z názvu (4,25 g, 80 %) ve formě žlutého oleje:
MS (ES) m/e 217 (M + H)+.
b) 6-Brom-3-methyl-3,4-dihydro-lJ7-pyrido [2,3-d]pyrimidin-2on
Do roztoku dimethylkarbonátu (2,14 g, 23,7 mmolů) a methoxidu sodného (1,0 ml, 4,5 mmolů, 25% hmot. v CH3OH) v CH3OH (25 ml) byl přidán 2-amino-5-brom-3(methylaminomethyl)pyridin (1,0 g, 4,62 mmolů). Reakční směs byla zahřívána za teploty 50 °C přes noc, zředěna pomocí H2O (1 ml) a koncentrována. DO reakčního residua byl přidán toluen a obsah byl zahříván na teplotu zpětného toku po dobu 12 hodin v Dean-Starkově zařízení. Potom byla reakční směs ochlazena na teplotu okolí, zředěna EtOAc a promývána H2O. Purifikace na silikagelu (9:1 CHC13/CH3OH obsahující 5% NH4OH) dala sloučeninu z názvu (0,75 g, 67 %) ve formě bělavé pevné látky:
MS (ES) m/e 243 (M + H)+.
Příprava 19
Příprava 4-methyl-5-(methylaminomethyl)-4#-thieno[3,2b]pyrrolu
a) Ethyl 4-methyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-karboxylát
Postupujíce způsobem, popsaným v Přípravě 1 (a), ale s použitím ethyl 4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-karboxylátu (1,30 g, 6,7 mmolů, viz J. Het. Chem. 1984, 21, 215-217) namísto ethyl-indol-2-karboxylátu, sloučenina z názvu (1,35 g, 97%) byla připravena ve formě žluté pevné látky:
MS (ES) m/e 210 (M + H)+.
b) N, 4-Dimethyl-427-thieno [3,2-b] pyrrol-5-karboxamid
Postupujíce způsobem, popsaným v Přípravě l(b), ale s použitím karboxylátu ethyl 4-methyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5(1,35 g, 6,5 mmolů) namísto ethyl-1methylindol-2-karboxylátu, sloučenina z názvu (1,19 g, 95%) byla připravena ve formě žluté pevné látky:
MS (ES) m/e 195 (M + H)+.
c) 4-Methyl-5-(methylaminomethyl)-4tf-thieno[3,2-b]pyrrol
Postupujíce způsobem, popsaným v Přípravě 1 (c) , ale s použitím N, 4-dimethyl-4íí-thieno [3,2-b] pyrrol-5-karboxamidu (0,70 g, 3,6 mmolů) namísto N,l-dimethylindol-2karboxamidu, sloučenina z názvu (0,60 g, 92%) byla připravena ve formě žlutého oleje:
MS (ES) m/e 181 (M + H)+.
Příprava 20
Příprava hydrochloridu 3-methyl-2-(methylaminomethyl)indenu
a) N,3-Dimethylinden-2-karboxamid • · · · « ·
EDC (1,53 g, 0,01 molů) byl přidán do roztoku 3-methyl-2inden-2-karboxylové kyseliny (1,9.1 g, 0,01 molů), hydrochloridu methylaminu (0,675 g, 0,01 molů), HOBt . H2O (1,53 g, 0,01 molů) a triethylaminu (4,0 ml, 0,028 molů) v bezvodém DMF (80 ml) za teploty okolí. Reakční směs byla míchána přes noc, potom byla koncentrována ve vakuu. Residuum bylo zředěno 5% NaHCO3 a výsledný bílý precipitát byl izolován, promýván vodou a sušen za teploty 50°C ve vakuovém peci pro získání sloučeniny z názvu (1,6 g, 86%) ve formě bílé pevné látky:
MS (ES) m/e 188,2 (M + H)+.
b) 3-Methyl-2-(methylaminomethyl)inden, hydrochlorid
Plamenem vysušená baňka byla naplněna bezvodým THF (15 ml) nsledovaným pevným hydridem lithno-hlinitým (760 mg, 0,02 molů) za teploty 0 °C. Směs byla míchána po dobu 15 minut, potom byl po kapkách přidán roztok N,3-dimethylinden-2karboxamidu (1,5 g, 0,008 molů) v bezvodém THF (20 ml). Po ukončení přidávání byla reakční směs opatrně zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 30 hodin, potom byla ochlazena v ledu a reakce byla zastavena pomocí H20 (1,4 ml) a NaF (2,5 g, 0,06 molů). Reakční směs byla míchána po dobu 40 minut a potom byla filtrována přes vrstvu celibu® a filtrační vrstva byla promývána THF. Filtrát byl sušen nad K2CO3, filtrován a koncentrován na olej, který byl rozpuštěn v bezvodém ethyletheru a zpracováván 4 M HCl v diethyletheru. Precipitovaná světle snědá pevná látka byla izolována podtlakovou filtrací a promývána diethyletherem.
• · • · · ·
Sušení za teploty 50 °C ve vakuové peci dalo sloučeninu z názvu (1,05 g, 80,7%) ve formě světle snědé pevné látky:
MS (ES) m/e 174,2 (M + H)+.
Příprava 21
Příprava hydrochloridu 2-(methylaminomethyl)indenu
a) N-Methylinden-2-karboxamid
Postupujíce způsobem, popsaným v Přípravě 20 (a), ale s použitím 2-inden-karboxylové kyseliny namísto 3-methyl-2inden-2-karboxylové kyseliny, sloučenina z názvu byla získána ve formě bílé krystalické pevné látky (1,45 g, 83,39%).
MS (ES) m/e 174,2 (M + H)+.
b) 2-(Methylaminomethyl)inden, hydrochlorid
Postupujíce způsobem, popsaným v Přípravě 20 (b), ale s použitím N-methylinden-2-karboxamidu namísto N,3dimethylinden-2-karboxamidu, sloučenina z názvu byla získána ve formě bělavé pevné látky (0,685 g, 87,60%).
MS (ES) m/e 160,0 (M + H)+.
Příprava 22
Příprava hydrochloridu 4-methoxy-l-methyl-2(methylaminomethyl) -líř-indolu
a) Methyl-4-methoxy- 1-methyl-líí-indol-2-karboxylát • · • · · · · · • · · · · · * · ·
NaH (60% disperze v minerálním oleji, 0,3 g, 7,3 mmolů) byl promýván hexanem a potom suspendován v bezvodém DMF (16 ml) . Směs byla ochlazena na 0 °C a byl přidán methyl-4methoxy-líí-indol-2-karboxylát (1,0 g, 4,87 mmolů). Směs byla míchán pod argonovou atmosférou po dobu 10 minut, potom byl přidán Mel (1,3 ml, 20 mmolů) a hustá kaše byla míchána za teploty okolí po dobu 2,5 hodin. Reakce byla zastavena pomocí 10% NH4C1 (2 ml) a směs byla koncentrována. Residuum bylo rozděleno mezi H20 a Et2O a organická vrstva byla sušena nad MgSO4 a koncentrována pro získání sloučeniny z názvu (1,03 g, 96%) ve formě bílé pevné látky:
MS (ES) m/e 220,2 (M + H)+.
b) N,l-Dimethyl-4-methoxy-lH-indol-2-karboxamid
Roztok methyl-4-methoxy-l-methyl-l#-indol-2-karboxylátu (1,03 g, 4,7 mmolů) v 2,0 M methylaminu v methanolu (40 ml) byl uzavřen do tlakové láhve a zahříván za teploty 55-60 °C po dobu 60 hodin. Koncentrace ve vakuu poskytla sloučeninu z názvu (1,05 g, kvantitativní výtěžek) ve formě bílé pevné látky:
MS (ES) m/e 219,2 (M + H)+.
c) 4-Methoxy-l-methyl-2-(methylaminomethyl)-lH-indol, hydrochlorid
Postupujíce způsobem, popsaným v Přípravě 20 (b) , ale s použitím N, l-dimethyl-4-methoxy-líí-indol-2-karboxamidu »« namísto N,3-dimethylinden-2-karboxamidu, sloučenina z názvu byla získána ve formě bělavé pevné látky (0,72 g,'75%).
MS (ES) m/e 205,2 (M + H)+.
Příprava 23
Příprava hydrochloridu 1,4-dimethyl-2-(methylaminomethyl)lH-indolu
a) 1,4-Dimethyl-lH-indol-2-karboxylová kyselina
Roztok 1,4-dimethyl-líř-indolu (0,9 g, 6,2 mmolů) v bezvodén Et2O (20 ml) byl zpracováván 2,5 M n-BuLi v hexanu (5,0 ml, 12 mmolů) a reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 15 hodin. Tmavý reakční směs byla vlit do a slurry of přebytek crushed dry ice v Et2O a směs byla allowed to stand po dobu 1 hodin. Voda (10 ml) byl přidán, vrstvas separován a the vodný vrstva byl filtrován přes vrstvu celitu®. The clear fiitrate byl acidified with 2,0 N HC1 to pH 2 a precipitát byl izolován a sušen pro získání sloučeniny z názvu (0,29 g, 26,4%) ve formě bělavé pevné látky:
MS (ES) m/e 190,2 (M + H)+.
b) N,1,4-Trimethyl-ltf-indol-2-karboxamid
Postupujíce způsobem, který byl popsán v Přípravě 20 (a), ale s použitím 1,4-dimethyl-l.fí-indol-2-karboxylové kyseliny namísto 3-methyl-2-inden-2-karboxylové kyseliny, sloučenina z názvu byla získána (0,184 g, 91%).
ΊΊ · 9 ·
MS (ES) m/e 203,2 (M + H)+.
c) 1,4-Dimethyl-2-(methylaminomethyl)-líř-indol hydrochlorid
Postupujíce způsobem, který byl popsán v Přípravě 20 (b) , ale s použitím N,1,4-trimethyl-lfl-indol-2-karboxamidu namísto N,3-dimethylinden-2-karboxamidu byla získána sloučenina z názvu (0,13 g, 65%).
MS (ES) m/e 189,2 (M + H)+.
Příprava 24
Příprava 2- (cyklopropylamino) -l-methyl-líí-indolu
a) 2- (Cyklopropylamino) -1-methyl-lH-indol
Do roztoku l-methylindol-2-karboxaldehydu (1,5 g,10 mmolů), cyklopropylaminu (1,14 g, 20 mmolů) a ledové kyseliny octové (0,6 ml, 10 mmolů) v MeOH (30 ml) byl přidán NaBH3CN (0,69 g, 11 mmolů) . Reakční směs byla míchána za teploty okolí přes noc, potom byla koncentrována ve vakuu. Residuum bylo zředěno 10% NaOH a extrahováno CH2CI2. Zkombinované organické extrakty byly promývány solným roztokem, sušeny nad MgSO4 a koncentrovány. Mžiková chromatografie na silikagelu (3% MeOH/CH2Cl2) dala sloučeninu z názvu (1,3 g, 65%) ve formě polotuhé látky:
MS (ES) m/e 201 (M + H)+.
Příprava 25
Příprava 5-fluor-2-(methylaminomethyl)-lH-indolu • · · · • ·
a) Ethyl 5-fluor-l-methyl-lfí-indol-2-karboxylát
Postupujíce způsobem, popsaným v Přípravě 1 (a), ale s použitím ethyl-5-fluor-indol-2-karboxylátu namísto ethylindol-2-karboxylátu, sloučenina z názvu (3,3 g, 100%) byla připravena ve formě bílé pevné látky:
MS (ES) m/e 222 (M + H)+.
b) N,l-Dimethyl-5-fluor-ltf-indol-2-karboxamid
Postupujíce způsobem, popsaným v Přípravě 1 (b) , ale s použitím ethyl 5-fluor-l-methyl-liř-indol-2-karboxylátu namísto ethyl-l-methyl-lfí-indol-2-karboxylátu, sloučenina z názvu (2,1 g, 68%) byla připravena ve formě bílé pevné látky:
MS (ES) m/e 207 (Μ + H)+.
c) 5-Fluor-2-(methylaminomethyl)-lfí-indol
Postupujíce způsobem, popsaným v Přípravě 1 (c), ale s použitím N,l-dimethyl-5-fluor-lH-indol-2-karboxamidu namísto N, l-dimethyl-lfl-indol-2-karboxamidu, sloučenina z názvu (1,5 g, 78%) byla připravena ve formě bílé pevné látky:
MS (ES) m/e 193 (M + H)+.
Příprava 26
Příprava 3-(methylaminomethyl)chinolinu
a) 3-(Methylaminomethyl)chinolin • « · · · · • · * • fr ·· • · · · · · • · · · fr · · · · · ·
Roztok 3-chinolinkarboxaldehydu (1,5 g,10 mmolů), 2,0 M
CH3NH2/MeOH (10 ml, 20 mmolů), ledového AcOH (0,6 ml, 10 mmolů) a NaBH3CN (0,35 g, 11 mmolů) v MeOH (20 ml) byl míchán za teploty okolí přes noc, potom byl koncentrován ve vakuu. Residuum bylo zředěno 5% NaOH a extrahováno ΟΗ2Ο12. Zkombinované organické extrakty byly promývány solným roztokem, sušeny nad MgSO4 a koncentrovány. Mžiková chromatografie na silikagelu (10% MeOH/CH2Cl2) dala sloučeninu z názvu (0,83 g, 24%) ve formě mírně žlutého viskózního oleje:
MS (ES) m/e 173 (M + H)+.
Příprava 27
Příprava 2-(methylaminomethyl)benzofuranu
a) N-Methylbenzofuran-2-karboxamid
Do roztoku 2-benzofurankarboxylové kyseliny (1,62 g,10 mmolů), hydrochloridu methytaminu (0,79 g, 1 1 mmolů), triethylaminu (3,1 ml, 22 mmolů) a HOBt . H2O (1,5 g, 1 I mmolů) v DMF (30 ml) byl přidán EDC (2,1 g, 11 mmolů). Reakční směs byla míchána přes noc a potom byla koncentrována ve vakuu. Residuum bylo zředěno 5% NaHCO3 a extrahováno CH2C12. Zkombinované organické extrakty byly promývány solným roztokem, sušeny nad MgSO4 a koncentrovány. Mžiková chromatografie na silikagelu (3% MeOH/CH2Cl2) dala sloučeninu z názvu (1,75 g,100%) ve formě bílé pevné látky:
MS (ES) m/e 176 (M + H)+.
• · β · · · • · · · · · · ·· · • · ··· ······· · · *··*·· ♦· · ······
b) 2-(Methylaminomethyl)benzofuran
Do roztoku 1,0 M BH3/THF (30 ml, 30 mmolů) byl za teploty 0 °C přidán N-methylbenzofuran-2-karboxamid (1,75 g, 10 mmolů). Reakční směs byla ponechána zahřát se na teplotu okolí, potom byla zahřívána na teplotu zpětného toku přes noc. Byla reakční směs ochlazena na teplotu 0 °C a byl přidán přebytek methanolu. Výsledný roztok byl koncentrován ve vakuu a residuum bylo čištěno mžikovou chromatografii na silikagelu (3% MeOH/CH2Cl2) . Sloučenina z názvu (0,2 g ,12%) byla získána ve formě bílé pevné látky:
MS (ES) m/e 162 (M + H)+.
Příprava 28
Příprava l-methyl-2-(propylaminomethyl)-lH-indolu
a) l-Methyl-N-cyklopropylindol-2-karboxamid
Postupujíce způsobem, popsaným v Přípravě 27 (a), ale s použitím l-methyl-lB-indol-2-karboxylové kyseliny (3, 5 g, 20 mmolů) namísto 2-benzofurankarboxylové kyseliny a s použitím cyklopropylaminu namísto hydrochloridu methylaminu, sloučenina z názvu (2,1 g, 49%) byla připravena ve formě bílé pevné látky:
MS (ES) m/e 215 (M + H)+.
b) l-Methyl-2-(propylaminomethyl)-lB-indol • · · W · · • · · • « • · · • · · • · * • · · · ·· »· • · · · · · · • · ······· · · • · · · · · ·« · ·· <«··
Do roztoku l-methyl-N-cyklopropylindol-2-karboxamidu (2,1 g, 9,8 mmolů) v bezvodém THF (40 ml) byl přidán po kapkách roztok 1,0 M LiAlH4 v THF (2,2 ml, 22 mmolů). Reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku přes noc, potom byla ochlazena a reakce byla zastavena pomocí 10% NaOH. Směs byla filtrována a filtrát byl koncentrován ve vakuu.
Mžiková chromatografie na silikagelu (5% MeOH/CH2Cl2) dala sloučeninu z názvu (0,65 g, 33%) ve formě viskózního oleje: MS (ES) m/e 203 (M + H)+.
Příprava 29
Příprava 5-brom-2-(methylamino)pyridinu a 5-brom-2(dimethylamino)pyridinu
a) 5-Brom-2-(methylamino)pyridin a 5-brom-2(dimethylamino)pyridin
Do suspenze NaH (60% disperze v minerálním oleji, 0,44 g, 11 mmolů) v bezvodém DMF (40 ml) byl přidán pevný 2-araino5-brompyridin (1,73 g, 10 mmolů) v dávkách v průběhu 5-10 minut. Mezi adicemi byl ponechán čas pro ukončení vývinu plynů. Výsledná jantarově zbarvená směs byla míchána po dobu 15 minut, potom byl najednou přidán methyljodid (0,61 ml, 10 mmolů) . Reakční směs byla míchána za teploty okolí přes noc, potom byla koncentrována ve vakuu. Residuum bylo zředěno 5 % NH4Cl(30 ml) a směs byla extrahována CH2C12. Zkombinované organické extrakty byly promývány solným roztokem, sušeny (MgSO4) a koncentrovány. Mžiková chromatografie na separované produkty. 32 %) byl získán
MeOHlCH2Cl2) Rf 0,35; MS (ES) m/e 187 (M + silikagelu dala (3% MeOH/CH2Cl2)
5-Brom-2-(methylamino)pyridin (0,60 g, ve formě polotuhé látky: TLC (3%
H)+.
5-Brom-2-(dimethylamino)pyridin (0,70 g, 34%) byl získán ve formě polotuhé látky: TLC (3% MeOH/CH2Cl2) Rf 0,77;
MS (ES) m/e 201 (M + H)+.
Příprava 30
Příprava (E)-3-[6-(methylamino)pyridin-3-yl]akrylové kyseliny
a) Benzyl (E)-3-[6-(methylamino)pyridin-3-yl]akrylát
Postupujíce způsobem, popsaným v Přípravě 2 (a), ale s použitím 5-brom-2-(methylamino)pyridinu namísto 2-amino-5brompyridinu, sloučenina z názvu (0,52 g, 60%) byla připravena ve formě bílé pevné látky:
MS (ES) m/e 269 (M + H)+.
b) (E)-3-[6-(Methylamino)pyridin-3-yl]akrylová kyselina
Postupujíce způsobem, popsaným v Přípravě 2 (b) , ale s použitím benzyl (E)-3-[6-(methylamino)pyridin-3-yl]akrylátu namísto benzyl-(E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)akrylátu, sloučenina z názvu (0,15 g, 43%) byla připravena ve formě bílé pevné látky:
MS (ES) m/e 179 (M + H)+.
• · * * • · • · · • ♦ · • ♦ « • · · *
Příprava 31
Příprava (E)-3-[6-(dimethylamino)pyridin-3-yl]akrylové kyseliny
a) Benzyl (E)-3-[6-(dimethylamino)pyridin-3-yl]akrylát
Postupujíce způsobem, popsaným v Přípravě 2 (a), ale s použitím 5-brom-2-(dimethylamino)pyridinu namísto 2-amino5-brompyridinu, sloučenina z názvu (0,82 g, 84%) byla připravena ve formě bílé pevné látky:
MS (ES) m/e 283 (M + H)+.
(E)-3-[6-(Dimethylamino)pyridin-3-yl]akrylová kyselina
Postupujíce způsobem, popsaným v Přípravě 2 (b), ale s použitím yl]akrylátu yl)akrylátu, benzyl-(E)-3-[β-(dimethylamino)pyridin-3namísto benzyl-(E)-3-(6-aminopyridin-3sloučenina z názvu (0,20 g, 36%) byla připravena ve formě bílé pevné látky:
MS (ES) m/e 193 (Μ + H)+.
Příprava 32
Příprava (E)-3-(6-methylpyridin-3-yl)akrylové kyseliny
a) Benzyl (E)-3-(6-methylpyridin-3-yl)akrylová kyselina • · • · • · • · ·« • «
Postupujíce způsobem, popsaným v Přípravě 2 (a), ale s použitím 5-brom-2-methylpyridinu namísto 2-amino-5brompyridinu, sloučenina z názvu (0,85 g, 34%) byla připravena ve formě bílé pevné látky:
MS (ES) m/e 253 (M + H)+.
b) (E)-3-(6-Methylpyridin-3-yl)akrylová kyselina
Postupujíce způsobem, popsaným v Přípravě 2 (b) , ale s použitím kyseliny yl)akrylátu, benzyl-(E)-3-(6-methylpyridin-3-yl)akrylové namísto benzyl-(E)-3-(6-aminopyridin-3sloučenina z názvu (0,18 g, 33%) byla připravena ve formě bílé pevné látky:
MS (ES) m/e 164 (M + H) + .
Příprava 33
Příprava 2- (methylaminomethyl) -líř-indolu
a) N-Methyl-líí-indol-2-karboxamid
Suspenze ethyl-indol-2-karboxylátu (25,30 g, 133,7 mmolů) ve 40% vodném CH3NH2 (400 ml) byla míchána za teploty okolí. Baňka byla neprodyšně uzavřena pro udržení materiálu uvnitř baňky. Jak reakce postupovala produkt začal vytvářet precipitát. Reakční směs byla míchána za teploty okolí po dobu 3 dní, potom byla koncentrována pro odstranění přibližně 200 ml rozpouštědla. Zbývající residuum bylo zředěno H2O (500 ml) a pevná látka byla izolována podtlakovou filtrací a promývána H2O. Sušení za vysokého e « · · , · « » — · · · · · · • * vakua zanechalo sloučeninu z názvu (21,50 g, 92%) ve formě světle žluté pevné látky:
MS (ES) m/e 175 (M + H) + .
b) 2-(Methylaminomethyl) -líf-indol
Roztok LiAlH4 v THF (1,0 M, 250 ml, 250 mmolů) byl pomalu přidán injekční stříkačkou do roztoku N-methyl-lfí-indol-2karboxamidu (21,50 g, 12,34 mmolů) v bezvodém THF (100 ml). Po dobu přidávání prvních 50 ml LÍAIH4 roztoku se vyvíjel plyn. Po ukončení přidávání byl výsledný světle žlutý roztok opatrně zahříván na teplotu zpětného toku. Po uplynutí 23 hodin byla reakční směs ochlazena v ledu a reakce byla zastavena postupným přidáním po kapkách H2O (9,5 ml), 1,0 N NaOH (20 ml) a H2O (28,5 ml). Směs byla míchána po dobu 15 minut, potom byla filtrována přes vrstvu celitu® a filtrační vrstva byla důkladně promývána THF. Filtrát byl koncentrován a residuum bylo mžikově chromatografováno na silikagelu (10% MeOH/CHCY obsahující 0,5% koncentrovaného NH4OH) . Sloučenina z názvu (10,10 g, 51%) byla získána ve formě žlutého oleje:
MS (ES) m/e 161 (M + H)+.
Příprava 34
Příprava l-ethyl-2- (methylaminomethyl) -líí-indolu
a) 2- [N- (Benzyloxykarbonyl) -N-methylaminomethyl] -lfí-indol
N-(Benzyloxykarbonyloxy)sukcinimid (17,10 g, 68,6 mmolů) byl přidán do roztoku 2-(methylaminomethyl)-líT-indolu (10,00 g, 62,4 mmolů) z Přípravy 33 a triethylaminu (9,60 ml, 68,6 mmolů) v DMF (100 ml) za teploty okolí. Reakční směs byla míchána přes noc a potom byla koncentrována ve vakuu. Residuum bylo zředěno vodou a směs byla extrahována ethylacetátem. Zkombinované extrakty byly sušeny nad K2CO3 a koncentrovány. Mžiková chromatografie na silikagelu (20% ethylacetát/hexan) dala sloučeninu z názvu (14,80 g, 80%) ve formě bělavé pevné látky:
MS (ES) m/e 295 (M + H)+.
b) 2-[N-(Benzyloxykarbonyl)-N-methylaminomethyl]-1-ethyllíí-indol
NaH (60% disperze v minerálním oleji, 0,25 g, 7,1 mmolů) byl přidán po částech, umožňujíce vývin plynů, do roztoku 2-[N-(benzyloxykarbonyl)-N-methylaminomethyl]-ltf-indolu (1,40 g, 4,75 mmolů) v DMF (35 ml) za teploty 0 °C. Když bylo přidávání ukončeno byl přidán ethyljodid (0,42 ml, 5,2 mmolů) za teploty 0 °C. Reakční směs byla míchána za teploty 0 °C po dobu 15 minut a potom za teploty okolí přes noc. Reakční směs byla zředěna vodou a extrahována ethylacetátem. Zkombinované extrakty byly sušeny nad K2CO3 a koncentrovány pro získání sloučeniny z názvu (1,30 g, 87%) ve formě oranžové pevné látky:
MS (ES) m/e 323 (Μ + H)+.
e) l-Ethyl-2- (methylaminomethyl) -líř-indol • · • · • · I
2- [N- (Benzyloxykarbonyl) -N-methylaminomethyl] -1-ethyl-lHindol (1,30 g, 4,0 mmolů) byl přidán do suspenze Pearlmanova katalyzátoru (přibližně 0,30 g) v MeOH za teploty okolí v Parrově láhvi. Reakční směs byla držena pod tlakem 50 p.s.i. H2 a třepána po dobu 8 hodin. Směs byla filtrována přes vrstvu celitu® a filtrační vrstva byla promývána MeOH. Filtrát byl koncentrován pro získání sloučeniny z názvu (0,75 g, 100%) ve formě světle žluté pevné látky:
MS (ES) m/e 189 (M + H)+.
Příprava 35
Příprava l-methyl-3-(methylaminomethyl)-lH-indolu (Způsob A)
a) Methyl l-methyl-lH-indol-3-karboxylát
NaH (60% disperze v minerálním oleji, 8,56 g, 214,0 mmolů) byl přidán po částech s ponecháním času na vývin plynu, do roztoku methyl-lN-indol-3-karboxylátu (25,00 g, 142,7 mmolů) v DMF (350 ml) za teploty 0 °C. Po ukonční adice NaH byl za tploty 0 °C přidán methyljodid (44,4 ml, 713,5 mmolů) . Reakční směs byla míchána za teploty 0 °C po dobu 15 minut a potom za teploty okolí přes noc. Reakční směs byla zředěna vodou a extrahován ethylacetát. Zkombinované extrakty byly sušeny nad K2CO3 a koncentrovány pro získání sloučeniny z názvu (26,00 g, 96%) ve formě oranžové pevné látky:
MS (ES) m/e 190 (M + H)+.
« · · · · ·
b) N, l-Dimethyl-líř-indol-3-karboxamid
Suspenze methyl-l-methyl-lH-indol-3-karboxylátu (4,30 g, 22,74 mmolů) v 40% vodném CH3NH2 (400 ml) byla míchána za teploty okolí. Baňka byla pevné uzavřena pro udržení materiálu uvnitř. Jak reakce postupovala, produkt začal precipitovat. Reakní směs byla míchána za teploty okolí po dobu 3 dní, potom byla koncentrována pro odstranění přibližně 200 ml rozpouštědla. Zbývající residuum bylo
zředěno H2O (500 ml) a pevná látka byla izolována
podtlakovou filtrací a promývána H2O. Mžiková
chromatografie na silikagelu (ethylacetát) dala sloučeninu
z názvu (2,4 g , 56%) ve formě bílé pevné látky:
MS (ES) m/e 189 (M + H)+.
c) l-Methyl-3- (methylaminomethyl) -líř-indol
Roztok LÍAIH4 v THF (1,0 M, 5,20 ml, 5,2 mmolů) byl pomalu přidán injekční stříkačkou do roztoku N,l-dimethyi-lHindol-3-karboxamidu (0,50 g, 2,6 mmolů) v bezvodém THF (15 ml). V průběhu přidávání prvních 2 ml LiAlH4 roztoku se uvolňoval plyn. Po ukončení přidávání byl výsledný světle žlutý roztok opatrně zahříván na teplotu zpětného toku. Po uplynutí 23 hodin byla reakční směs ochlazena v ledu a reakce byla zastavena postupným přidáním po kapkách H2O (0,5 ml), 1,0 N NaOH (0,5 ml) a H20 (0,5 ml). Směs byla míchána po dobu 15 minut, potom byla filtrována přes vrstvu celitu® a filtrační vrstva byla důkladně promývána THF. Filtrát byl koncentrován a residuum bylo mžikově chromatografováno na silikagelu (10% MeOH/CHCl3 obsahující 0.5% koncentrovaného NH4OH) pro získání sloučeniny z názvu (0,30 g, 67%) ve formě žlutého oleje:
MS (ES) nr/e 175 (M + H)+.
Příprava 36
Příprava l-methyl-3-(methylaminomethyl)-lH-indolu (Způsob B)
Do roztoku l-methylindol-3-karboxaldehydu (10,0 g, 62,8 mmolů) v MeOH (100 ml) byl přidán roztok 2,0 M CH3NH2 v MeOH (126 ml, 252,0 mmolů). Reakční směs byla míchána za teploty okolí po dobu 2 hodin, potom byla koncentrována na světle žlutý olej. Tento olej byl rozpuštěn v EtOH (300 ml) a byl přidán NaBH4 (2,38 g, 62,8 mmolů). Po uplynutí 2 hodin byla reakční směs koncentrována a rozpuštěna v 1,0 N NaOH (75 ml) . Vodný roztok byl extrahován Et2O (2 x 200 ml) a zkombinované organické frakce byly sušeny nad Na2SO4 a koncentrovány. Mžiková chromatografie na silikagelu (9:1 CHCl3/MeOH obsahující 5% NH4OH) a sušení ve vysokém vakuu zanechalo sloučeninu z názvu (10,1 g, 92%) ve formě bledě žlutého oleje:
MS (ES) m/e 175 (M + H)+.
Příprava 37
Příprava HCl soli kyseliny (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-2methylakrylové a HCl soli kyseliny 2-[6-aminopyridin-3ylmethyl)akrylové • · • · · · • · · • · • ·
a) Ethyl-(Ε)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-2-methylakrylát a ethyl-2-(6-aminopyridin-3-ylmethyl)akrylát
Do míchaného roztoku 2-amino-5-brompyridinu (25 g, 140 mmoie) v propionitrilu (150 ml) byl přidán ethylmethakrylát (50 ml, 400 mmolů), DIEA (50 ml, 287 mmolů), octan paladnatý (1,57 g, 7 mmolů) a tri-o-tolylfosfin (43 g, 14 mmolů). Reakčni směs byla chráněna argonem a zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 6 hodin, potom byla ochlazena na teplotu okolí a koncentrována do sucha ve vakuu. Residuum bylo vyjmuto ve směsi 80% ethylacetát/hexan (100 ml) a roztok byl filtrován přes vrstvu silikagelu, vymývajíce směsí 80% ethylacetát/hexan (400 ml) dokud produkt nebyl vynyt. Žlutavý filtrát byl koncentrován ve vakuu a residuum bylo vyjmuto v malém objemu směsi 1:1 Et20/petroleumether. Vytvořený precipitát byl izolován a sušen ve vakuu pro získání ethyl-(E)-3-(6-aminopyridin-3-
yl)-2-methylakrylátu ( 10,77 g, 37%) ve for mě bledě žluté
pevné látky:
LCMS (ES) m/e 207,0 (M + H)+;
NMR (300 MHz, CDC13 ) δ 8,05 (d, J -- 1,7 Hz, 1 Η), . 7,63
(dd, 1 Η) , 7,48 (s, 1 Η), 6,75 (d, J = 8,8 Hz, 1 Η), , 5,79
(br s, 2 H). 4,26 (q, 2 Η), 2, 10 (s, 3 Η) , 1,34 (t, 3 H) .
Filtrát byl koncentrován do sucha a čištěn mžikovou chromatografii na silikagelu (4:1 ethylacetát/hexan) pro zíkání dalšího ethyl-(E)-3-(6-aminopyridin-3-yi)-2methylakrylátu (0,87 g, 3%) a ethyl-2-(6-aminopyridin-3ylmethyl)akrylátu (5,77 g, 20%) ve formě žlutého oleje:
LCMS (ES) m/e 207,0 (M + H)+.
XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,86 (d, J = 2,1 Hz, 1 Η), 7,32
(dd, 1 H), 6,53 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,21 (d, J = 1, 8 Hz,
1 Η), 5,48 (d, J = %4 Hz, 1 H) , 4,17 (q, 2 H), 3,47 (s, 2
Η), 1,27 (t, 3 Η).
b) (Ε)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-2-methylakrylová kyselina, HCl sůl
Do ethyl-(E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-2-methylakrylátu (5,0 g, 24,2 mmolů) byl přidán HOAc (25 ml) a koncentrovaný HCl (25 ml) . Reakční směs byla míchána a zahřívána za teploty 100 °C po dobu 6 hodin, ochlazena na teplotu okolí a koncentrována do sucha. Zbývající residuum bylo rozetřeno s Et2O, filtrováno a sušeno ve vakuu pro získání sloučeniny z názvu (5,5 g, kvantitativní výtěžek) ve formě bílé pevné látky:
LCMS (ES) m/e 179,0 (M + H)+;
XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,47 (br s, 2 Η) , 8,16 (d, J = 1,7 Hz, 1 Η) , 8,08 (dd, 1 Η) , 7,42 (s, 1 Η) , 7,08 (d, J = 9,3 Hz, 1 Η), 2,01 (s, 3 H).
c) 2-(6-Aminopyridin-3-ylmethyl)akrylová kyselina, HCl sůl
Postupujíce způsobem, popsaným v Přípravě 37 (b) , ale s použitím ethyl-2-(6-aminopyridin-3-ylmethyl)akrylátu (3,1 g, 15 mmolů) namísto ethyl-(E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-2methylakrylátu byla získána sloučenina z názvu (3,0 g, 93%) ve formě bílé pevné látky:
LCMS (ES) m/e 179,0 (M + H)+;
XH NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 8,10 (br s, 2 Η) , 7,79 (dd, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,00 (d, J = 9,7 Hz, 1 Η) , 6,15 (d, J = 1,2 Hz, 1 Η), 5,67 (d, J = 1,2 Hz, 1 Η) , 3,45 (s, 2 H) .
Příprava 38
Příprava 2-(methylaminomethyl)naftalenu
Do míchaného roztoku 40% hmot. Methylaminu v H2O (50 ml, 581 mmolů) v THF (50 ml) za teploty 0 °C byl přidán 2(brommethyl)naftalen (10 g, 43 mmolů) v jedné dávce. Reakční směs byla ponechána zahřát se na teplotu okolí a míchána po dobu 16 hodin, potom byla koncentrována ve vakuu. Residuum bylo vyjmuto v Et2O a promýváno 1,0 N NaOH a potom solným roztokem, sušeno (Na2SO4) a koncentrováno do sucha. Purifikace mžikovou chromatografií na silikagelu (98:2 až 9:1 směsi CHCl3/methanol obsahující 5% NH4OH) dala sloučeninu z názvu (3,95 g, 54%) ve formě čirého oleje:
2H NMR {400 MHz, CDC13) δ 7,85 (m, 3 Η) , 7,79 (s, 1 Η) , 7,49 (m, 3 Η), 3,94 (s, 2 Η), 2,53 (s, 3 H).
Příprava 39
Příprava HC1 soli kyseliny (E)-3-(6-amino-4-methylpyridin3-yl)akrylové
a) 2-Amino-5-brom-4-methylpyrídin ·· to · * · · ·
• · · • to · to · · • · ·· ··
Do míchaného roztoku 2-amino-4-methylpyridinu (22 g, 203 mmolů) v 48% HBr (200 ml) byl za teploty 70 °C přidán po kapkách roztok 15% H2O2 ve H20 (60 ml) v průběhu 60 minut. Reakce se stala mírně exothermickou a olejová lázeň byla odstraněna po uplynutí 15 minut. Reakční směs byla míchána po dobu další 1 hodiny, potom byla vlita na led (přibližně 500 ml) . PH čirého roztoku byl upraveno na hodnotu 4-5 pevným Na2CO3 (80 g, 755 mmolů) a výsledná hustá bílá suspenze byla filtrována. Filtrační vrstva byla promývána malým objemem H20 a sušena lisováním. Sušení za vysokého vakua dalo a 2:3 směs 2-amino-5-brom-4-methylpyridinu a 2amino-3,5-dibrom-4-methylpyridinu (27,08 g) . Mžiková chromatografie na silikagelu (50% ethylacetát/hexan a potom ethylacetát) dalaa sloučeninu z názvu (12,11 g, 32%) ve formě bílé pevné látky:
LCMS (ES) m/e 187,2 (M + H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,92 (s, 1 Η) , 6,41 (s, 1 Η) ,
6,03 (br s, 2 Η), 2,17 (s, 3 H).
b) Ethyl (E)-3-(6-amino-4-methylpyridin-3-yl)akrylát
Do míchaného roztoku 2-amino-5-brom-4-methylpyridinu (10 g, 54 mmolů) v propionitrilu (50 ml) byl přidán ethylakrylát (17 ml, 157 mmolů), DIEA (19 ml, 106 mmolů), octan paladnatý (0,61 g, 2,7 mmolů) a tri-o-tolylfosfin (1,64 g, 5,4 mmolů). Reakční směs byla proplachována argonem a zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 6 hodin, potom byla ochlazena na teplotu okolí a koncentrována do sucha ve vakuu. Výsledné residuum bylo vyjmuto v ethylacetátu a filtrováno přes vrstvu silikagelu. Filtrát byl koncentrován • · · · • · a zbývající residuum bylo rozetřeno se směsí 1:1 Et20/petroleumether (50 ml) , filtrováno a sušeno ve vakuu pro získání sloučeniny z názvu (6,50 g, 59%) ve formě bledě žluté pevné látky:
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,31 (s, 1 Η) , 7,66 (d, J =
16,0 Hz, 1 H), 6,40 (br s, 2 Η), 6,32 (d, J = 6,0 Hz, 1 Η) , 6,28 (s, 1 H), 4,15 (q, 2 Η), 2,24 (s, 3 Η), 1,24 (t, 3 H).
c) (E)-3-(6-Amino-4-methylpyridin-3-yl)akrylová kyselina, HCl sůl
Do ethyl-(E)-3-(6-amino-4-methylpyridin-3-yl)akrylátu (1,50 g, 7,3 mmolů) byl přidán HOAc (15 ml) a koncentrovaný HCl (15 ml) . Roztok byl míchán za teploty 100 °C po dobu 10 hodin, ochlazen na teplotu okolí a koncentrován do sucha. Rozetření s Et2O, filtrace a ušení ve vakuu daly sloučeninu z názvu (1,65 g, kvantitativní výtěžek) ve formě bílé pevné látky:
LCMS (ES) m/e 179,2 (M + H)+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,37 (s, 1 Η) , 8,28 (br s, 3 Η) , 7,51 (d, J = 16,0 Hz, 1 Η) , 6,86 (s, 1 Η) , 6,46 (d, J = 16,0 Hz, 1 Η), 2,41 (s, 3 H).
Příprava 40
Příprava 1,3-dimethyl-2-(methylaminomethyl)-lH-indolu
a) 1,3-Dimethyl-lfí-indol • « · · « ·
Do míchaného roztoku 3-methylindolu (15,0 g, 114 mmolů) v bezvodém DMF (200 ml) byl přidán po částech NaH (60% disperze v oleji, 5,0 g, 125 mmolů). Byl pozorován výskyt plynů. Směs byla míchána po dobu 30 minut, potom byl přidán jodomethan (8 ml, 129 mmolů) v jedné dávce. Reakce se stala exothermickou a směs byla chlazena v ledové lázni. Po uplynutí 16 hodin za teploty okolí byla reakční směs koncentrována ve vakuu a residuum bylo vyjmuto v ethylacetátu. Roztok byl promýván H20 a potom solným roztokem, sušen (MgSO4) a koncentrován do sucha. Purifíkace destilací ve vakuu (teplota varu 88-92°C, 0,5 mm Hg) dala sloučeninu z názvu (16,10 g, 97%) ve formě bledě žlutého olej e:
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,47 (d, J = 7,9 Hz, 1 Η) , 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,13 (t, 1 Η) , 7,06 (s, 1 Η) , 7,00 (t, 1 H), 3,71 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H).
b) 1,3-Dimethyl-lH-indol-2-karboxaldehyd
Do míchaného roztoku fosphoroxychloridu (7,0 ml, 75 mmolů) v DMF (25 ml) byl přidán po kapkách roztok 1,3dimethylindolu (12,0 g, 83 mmolů) v bezvodém DMF (6,0 ml). Reakční směs byla míchána za teploty okolí po dobu 2 hodin a potom byla vlita na led. Směs byla alkalizována roztokem NaOH (13,2 g, 330 mmolů) v H2O (44 ml), potom byla extrahována Et2O (2x 50 ml) . Zkombinované organické vrstvy byly promývány solným roztokem, sušeny (MgSO4) a koncentrovány ve vakuu. Mžiková chromatografie na silikagelu (10% ethylacetát/hexan) dala sloučeninu z názvu (13,03 g, 91 %) ve formě bělavé pevné látky:
• · » ·
LCMS (ES) m/e 174,2 (M + H)+;
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 10,16 (s, 1 Η) , 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,42 (t, 1 Η) , 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 1 Η) , 7,15 (t, 1 Η), 4,04 (s, 3 Η), 2,63 (s, 3 H).
c) 1,3-Dimethyl-2-(methylaminomethyl)-ltf-indol
Do 1,3-dimethyl-lH-indol-2-karboxaldehydu (13,0 g, 75 mmolů) byl přidán roztok 2,0 M methylaminu v methanolu (150 ml, 300 mmolů) a HOAc (4,3 ml, 75 mmolů). Roztok byl míchán za teploty okolí po dobu 4 hodin, potom byl ochlazen na 0 °C a byl přidán kyanoborhydrid sodný (5,0 g, 80 mmolů) po částech v průběhu 5 minut. Reakční směs byla potom ponechána zakřát se na teplotu okolí. Po uplynutí 16 hodin byla reakční směs koncentrována ve vakuu a residuum bylo vyjmuto v Et2O. Roztok byl promýváno 1,0 N NaOH a potom solným roztokem, sušeno (Na2SO4) a koncentrováno do sucha. Mžiková chromatografie na silikagelu (95:5 CHCl3/methanol
obsahující 5% NH4OH) da la sloučeninu z názvo i (7,34 g, 52 %)
ve formě žlutého oleje:
XH NMR (400 MHz, CDC13) Ó 7,53 (d, J = 7,8 Hz, 1 Η) , 7, 26
(d, J = 7,8 Hz, 1 Η) , 7,20 (t, 1 H), 7,09 (t, 1 Η) , 3, 88
(s, 2 Η), 3,76 (s, 3 H) , 2,46 (s, 3 Η), 2,32 (s, 3 Η) , 1, 36
(br s, 1 H) .
Příprava 41
Příprava oxazinu
6-brom-2-oxo-l,4-dihydro-2tf-pyrid[2,3-d]-1,3§Ί • · ··· · • · * · » · · • · >······ ► · · ’ ·· ··
a) 2-Amino-3-(hydroxymethyl)pyridin
Do míchaného roztoku 2-aminonikotinové kyseliny (20 g, 145 mmolů) v bezvodém THF (200 ml) pod kyselou atmosférou byl opatrně přidán 1,0 M LiAlH4 v THF (300 ml, 300 mmolů) po částech, přes refluxní kcondenzátor, nad 4 hodin. Reakce became exothermic a reflátor bez vějšího zahřívání. Po ukonční adice byla reakční směs zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu dalších 16 hodin, potom byla ochlazena na teplotu 0 °C a reakce byla opatrně zastavena postupným přidáním H2O (12 ml,), 15% NaOH v H2O (12 ml) a H2O (35 ml). Výsledná hustá suspenze byla míchána po dobu 1 hodiny, potom byla filtrována přes vrstvu Celitu®. Filtrační vrstva byla propachována pomocí THF (300 ml) a filtrát byl koncentrován do sucha pro získání sloučeniny z názvu (17,04 g, 95%) ve formě světle žluté voskovité pevné látky:
LCMS (ES) m/e 125,1 (M + H)+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,84 (dd, 1 Η) , 7,37 (m, 1 Η) , 6,53 (dd, 1 H), 5,65 (br s, 2 Η), 5,16 (t, 1 Η), 4,34 (d, J =s 4,6 Hz, 2 H) .
b) 2-Amino-5-brom-3-(hydroxymethyl)pyridin
Do míchaného roztoku 2-amino-3-(hydroxymethyl)pyridinu (15,0 g, 121 mmolů) v HOAc (300 ml) za teploty okolí byl přidán brom (6,2 ml, 121 mmolů) po kapkách v průběhu 1 hodiny. Suspenze se vytvořila po přibližně 15 minutách. Po ukončení adice byla reakční směs míchána po dobu dalšé 1 »·· · ·· ·* • · <
t « • · ·· r
• · »* • ♦ * • » · > » * * • » · » · « * · * «» * hodiny, potom byla koncentrována ve vakuu. Residuum bylo vyjmuto v 1,0 M Na2CO3 (500 ml) a roztok byl extrahován ethylacetátem (2 x 250 ml). Zkombinované organické vrstvy byly promýván solným roztokem, sušeny (Na2SO4) a koncentrovány do sucha. Výsledné residuum bylo rozetřeno s malým objemem petroleumetheru, filtrováno a sušeno ve vakuu pro získání sloučeniny z názvu (18,45 g, 75%) ve formě béžové pevné látky:
LCMS (ES) m/e 203,2 (M + H)+;
XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 7,89 (d, J = 2,3 Hz, 1 Η) , 7,52 (s, 1 Η) , 5,92 (br s, 2 Η) , 5,29 (br s, 1 Η) , 4,30 (s, 2 H) .
c) 6-Brom-2-oxo-1,4-dihydro-2íf-pyrido [2,3-d] -1, 3-oxazin
Do míchaného roztoku 2-amino-5-brom-3(hydroxymethyl)pyridinu (3,0 g, 15 mmolů) v methanolu (30 ml) byl přidán dimethylkarbonát (5 ml, 60 mmolů) a methoxid sodný (25% hmot. roztok v methanolu, 4 ml, 17,4 mmolů). Reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 18 hodin, ochlazena na teplotu okolí a koncentrována do sucha. Zbývající residuum bylo rozetřeno s nasyceným vodným NH4C1 (50 ml) , filtrováno, promýváno studeným. H20 (50 ml) a sušeno ve vakuu pro získání sloučeniny z názvu (1,75 g, 51%) ve formě béžové pevné látky:
LCMS (ES) m/e 229,0 (M + H)+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,90 (s, 1 Η) , 8,31 (s, 1 Η) ,
7,90 (s, 1 Η) , 5,31 (s, 2 H) .
Příprava 42
Příprava 3-methyl-2-(methylaminomethyl)benzo[b]thiofenu
Do míchaného roztoku 3-methylbenzo[b]thiofen-2karboxaldehydu (0,5 g, 2,8 mmolů) v methanolu (15 ml) byl přidán 2,0 M methylamin v methanolu (6 ml, 12 mmolů) a HOAc (0,32 ml, 5,7 mmolů). Reakční směs byla míchána za teploty okolí po dobu hodiny, potom byl v jedné dávce přidán kyanoborhydrid sodný (0,2 g, 3 mmolů). Po míchání po dobu dalšíxh 15 hodin reakční směs byla koncentrována do sucha. Residuum bylo vyjmuto v Et2O a promýváno 1,0 N NaOH a potom solným roztokem, sušeno (Na2SO4) a koncentrováno ve vakuu. Purifikace mžikovou chromatografii na silikagelu (95:5 CHCl3/methanol obsahující 5% NH4OH) dala sloučeninu z názvu (0,30 g, 56%) ve formě žlutého oleje:
rH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,77 (d, J = 7,8 Hz, 1 Η) , 7,62 (d, J = 7,9 Hz, 1 Η) , 7,34 (t, 1 Η) , 7,28 (t, 1 Η) , 3,99 (s, 2 Η), 2,49 (s, 3 Η), 2,34 (s, 3 Η), 1,77 (br s, 1 H).
Příprava 43
Příprava 2-(methylaminomethyl)benzothiofenu
a) N-methyl benzothiofen-2-karboxamid
Do míchaného roztoku 2,0 M methylaminu v THF (60 ml) a THF (60 ml) byl přidán po kapkách za teploty 0 °C roztok benzothiofen-2-karbonylchloridu (10,8 g, 55 mmolů) v THF (50 ml) v průběhu 15 minut. Po ukončení adice byla rekční
100 • ·
• · · · · · směs ponechána zahřát se na teplotu okolí a potom byla koncentrována ve vakuu. Rozetření se studeným roztokem 4:1 H20/methanol(50 ml), filtrace a sušení ve vakuu daly sloučeninu z názvu (10,35 g, 98%) ve formě bílé pevné látky:
MS (ES) m/e 191,9 (M + H)+.
b) 2-(Methylaminomethyl)benzothiofen
Do míchané suspenze N-methyl benzothiofen-2-karboxamidu (10,0 g, 52 mmolů) v bezvodém THF (75 ml) pod argonovou atmosférou byl přidán roztok 1,0 M LiAlH4 v THF (135 ml, 135 mmolů) v průběhu 15 minut. Reakční směs se brzy stala čirou a byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 2 dní. Po ochlaazení na 0 °C reakce byla opatrně zastavena postupným přidáním H2O (5,1 ml), 15% NaOH v H2O (5,1 ml) a H2O (15,3 ml). Směs byla filtrována přes vrstvu Celitu® a filtrační vrstva byl proplachována pomocí Et2O (50 ml) . Filtrát byl koncentrován pro získání sloučeniny z názvu (9,11 g, 99%) ve formě bledě žlutého oleje, který tuhnul v ledničce:
TH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,83 (d, J = 7,3 Hz, 1 Η) , 7,72 (d, J = 7,3 Hz, 1 Η) , 7,33 (m, 2 Η) , 7,17 (s, 1 Η) , 4,06 (s, 2 Η), 2,53 (s, 3 Η), 1,56 (br s, 1 H).
Příprava 44
Příprava 2-methyl-3-(methylaminomethyl)indolu
Do roztoku 2-methylindol-3-karboxaldehydu (10,00 g, 62,84 mmolů) v MeOH (100 ml) byl přidán 2 M CH3NH2 v MeOH (200
101 • · · · * · ►» · ·· ···· ml) . Po ukončení míchání po dobu 3 hours za teploty okolí byl· reakční roztok koncentrován na žlutý olej, která tuhnul ve vakuu. Tato pevná látka byla rozpuštěna v ethanolu (350 ml) a byl přidán NaBH4 (2,38 g, 62,8 mmolů). Reakční směs byla míchána za teploty okolí po dobu 6 hodin, potom byla koncentrována ve vakuu. Zbývající residuum bylo zředěno nasyceným vodným Na2CO3 (50 ml) a extrahováno EtOAc (2 x 200 ml) . Organická fáze byla separována, promýván solným roztokem a sušena nad Na2SO4. Mžiková chromatografie na silikagelu (9:1 CHCl3/MeOH obsahující 5% NH4OH) a sušení za vysokého vakua daly sloučeninu z názvu (6,88 g, 63%) ve formě bledě žluté viskózní pevné látky:
MS (ES) m/e 175 (M + H)+.
Příprava 45
Příprava 5-brom-2řř-pyrido [3,2-b] -1,4-oxazin-3 (4H) -onu
Do roztoku 2H-pyrido[3,2-b]-1,4-oxazin-3(4H)-onu (5,00 g, 33,3 mmolů) v HOAc (100 ml) byl přidán Br2 (2,6 ml, 50,0 mmolů). Po ukončení míchání po dobu 48 hodin za teploty okolí byů reakční roztok koncentrován na oranžovou pevnou látku, která byla suspendována v 1 N NaOH (50 ml) a extrahována EtOAc (2 x 100 ml) . Zkombinované organické vrstvy byly promývány solným roztokem a sušeny nad Na2SO4. Mžiková chromatografie na silikagelu (9:1 CHCl3/MeOH obsahující 5% NH4OH) a sušení za vysokého vakua daly sloučeninu z názvu (5,49 g, 72%) ve formě žluté pevné látky:
MS (ES) m/e 230 (Μ + H)+.
102 • «
Příprava 46
Příprava 5-brom-2-l,8-naftyridin-aminopyrimidinu
Do roztoku 5-brom-2-aminopyrimidinu (2,0 g, 11,5 mmolů) v CH2C12 (75 ml) za teploty okolí byl přidán 2,6-lutidin (2,7 ml, 23,0 mmolů) následovaný 1,8-naftyridinchloridem (0,99 g, 12,6 mmolů) . Po ukončení míchání po dobu 8 hodin byl reakční roztok koncentrován ve vakuu. Zbývající residuum bylo rozpuštěno v EtOAc (200 ml), promýváno H2O (100 ml) a solným roztokem a sušeno nad Na2SO4. Mžiková chromatografie na silikagelu (95:5 CHCls/MeOH) a sušení za vysokého vakua daly sloučeninu z názvu (1,74 g, 70%) ve formě žluté pevné látky:
MS (ES) m/e 217 (M + H)+.
Příprava 47
Příprava l-methyl-2- (methylaminomethyl) -6-methoxy-lfí-indolu
a) Methyl-l-methyl-6-methoxy-lfí-indol-2-karboxylát
Postupujíce způsobem, popsaným v Přípravě 1(a), ale s použitím methyl-6-methoxyindol-2-karboxylátu namísto ethylindol-2-karboxylátu, sloučenina z názvu (90%) byla připravena ve formě snědé pevné látky:
MS (ES) m/e 220,2 (M + H)+.
b) N, l-Dimethyl-6-methoxy-lfí-indol-2-karboxamid
103 ·· · ·· *· • · · · · ·
Postupujíce způsobem, popsaným v Přípravě 1 (b), ale s použitím methyl-1 -methyl-6-methoxy-líí-indol-2- karboxylát u namísto ethyl-l-methyl-líí-indol-2-karboxylátu, sloučenina z názvu (95%) byla připravena ve formě bělavé pevné látky:
MS (ES) m/e 219,2 (Μ + H)+ a 437,4 (2M + H)+.
c) l-Methyl-2-(methylamino methyl)-6-methoxy-lH-indol
Postupujíce způsobem, popsaným v Přípravě 1 (c) , ale s použitím N,l-dimethyl-6-methoxy-lH-indol-2-karboxamidu namísto N, l-dimethyl-lfT-indol-2-karboxamidu, sloučenina z názvu (76%) byla připravena ve formě světlé šedé pevné látky:
MS (ES) m/e 205,2 (M + H)+, 409,4 (2M + H)+.
Příprava 48
Příprava 1,7-dimethyl-3-(methylaminomethyl)-lH-indolu
a) 1,7-Dimethyl-lH-indol
Postupujíce způsobem, popsaným v Přípravě 1 (a), ale s použitím 7-methylindolu namísto ethyl-indol-2-karboxylátu, sloučenina z názvu (89%) byla připravena ve formě snědé pevné látky:
MS (ES) m/e 146,2 (M + H)+.
b) 1,7-Dimethyl-líí-indol-3-karboxaldehyd
104 • · ♦ ·
Postupujíce způsobem, popsaným v Přípravě 40 (b), ale s použitím 1,7-dimethyl-lH-indolu namísto 1,3-dimethylindolu, sloučenina z názvu (82%) byla připravena ve formě světlé snědé pevné látky:
MS (ES) m/e 174,2 (M + H)+.
c) 1,7-Dimethyl-3- (methylaminomethyl) -líf-indol
Postupujíce způsobem, popsaným v Přípravě 40 (c) , ale s použitím 1,7-dimethyl-lH-indol-3-karboxaldehydu namísto 1, 3-dimethyl-lfí-indol-l-karboxaldehydu, sloučenina z názvu (98%) byla připravena ve formě bílé krystalické pevné látky:
MS (ES) m/e 189,2 (M + H)+.
Příprava 49
Příprava 1, 5-dimethyl-3-lmethylaminomethyl) -líř-indol
a) 1,5-Dimethyl-líř-lndol
Postupujíce způsobem, popsaným v Přípravě 1 (a), ale s použitím 5-methylindolu namísto ethyl-indol-2-karboxylátu, sloučenina z názvu (92%) byla připravena ve formě jantarově zbarveného oleje:
MS (ES) m/e 146,2 (M + ol]+.
b) 1,5-Dimethyl-lřř-indol-3-karboxaldehyd
105 • · » · • ·
Postupujíce způsobem, popsaným v Přípravě 40 (b), ale s použitím 1,5-dimethyl-líf-indolu namísto 1,3-dimethylindolu, sloučenina z názvu (82%) byla připravena ve formě světlé snědé pevné látky:
MS (ES) m/e 174,2 (M + H)+.
c) 1,5-Dimethyl-3- (methylaminomethyl) -lH-indol
Postupujíce způsobem, popsaným v Přípravě 36, ale s použitím 1,5-dimethyl-líf-indol-3-karboxaldehydu namísto 1,3-dimethyl-lH-indol-l-karboxaldehydu, sloučenina z názvu (89%) byla připravena ve formě oleje:
MS (ES) m/e 189,2 (M + H) + .
Příprava 50
Příprava 1,6-dimethyl-3-(methylaminomethyl)-lH-indolu
a) 1,6-Dimethyl-lH-indol
Postupujíce způsobem, popsaným v Přípravě 1 (a), ale s použitím 5-methylindolu namísto ethyl-indol-2-karboxylátu, sloučenina z názvu (96%) byla připravena ve formě jantarově zbarveného oleje:
MS (ES) m/e 146,2 (M + H)+.
b) 1,6-Dimethyl-lH-indol-3-karboxaldehyd
Postupujíce způsobem, popsaným v Přípravě 40 (b), ale s použitím 1,5-dimethyl-líř-indolu namísto 1, 3-dimethylindolu,
106 sloučenina z názvu (99%) byla připravena ve formě světlé snědé pevné látky:
MS (ES) m/e 174,2 (M + H) + .
c) 1, 6-Dimethyl-3- (methylaminomethyl) -líř-indol
Postupujíce způsobem, popsaným v Přípravě 36, ale s použitím 1,5-dimethyl-líí-indol-3-karboxaldehydu namísto 1,3-dimethyl-lH-indol-l-karboxaldehydu, sloučenina z názvu (95%) byla připravena ve formě oleje:
MS (ES) m/e 189,2 (M + H)+.
Příprava 51
Příprava l-benzyl-3-(methylaminomethyl)-lH-indolu
a) 3-(Methylaminomethyl) -líf-indol
Do roztoku indol-3-karboxaldehydu (5,4 g, 34,1 mmolů) v MeOH (30 ml) byl přidán roztok 2,0 M CH3NH2 v MeOH (51,3 ml, 102,6 mmolů). Reakční směs byla míchána za teploty okolí přes noc, potom byla koncentrována na světle žlutý olej. Tento olej byl rozpuštěn v EtOH (40 ml) a byl přidán NaBH4 (1,3 g, 34,1 mmolů). Po uplynutí 16 hodin reakční směs byla koncentrována na kaši a rozpuštěna v 10% Na2C03(100 ml). Vodný roztok byl extrahován pomocí EtOAe (2 x 200 ml) a zkombinované organické frakce byly sušeny nad Na2SO4 a koncentrovány. Sušení ve vysokém vakuu zanechalo sloučeninu z názvu (5,2 g, 94%) ve formě bledě žlutého olej e:
107 • « • · · · • · · · • * · « · · · • · · · · • · »·····
MS (ES) m/e 161 (M + H)+.
b) 3- [N- (Benzyloxykarbonyl) -N-methylaminomethyl] -líř-indol
N-(Benzyloxykarbonyloxy)sukcinimid (8,9 g, 35,7 mmolů) byl přidán do roztoku 3-(methylaminomethyl)-líí-indolu (5,2 g, 32,5 mmolů) a triethylaminu (5,0 ml, 65,7 mmolů) v DMF (100 ml) za teploty okolí. Reakční směs byla míchána přes noc a potom byla koncentrována ve vakuu. Residuum bylo zředěno vodou a směs byla extrahována ethylacetátem. Zkombinované extrakty byly sušeny nad Na2SO4 a koncentrovány. Mžiková chromatografie na silikagelu (33% ethylacetát/hexan) dala sloučeninu z názvu (7,0 g, 74%) ve formě bělavé pevné látky:
MS (ES) m/e 295 (M + H)+.
c) 3-[N-(Benzyloxykarbonyl)-N-methylaminomethyl) 1-benzyllíř-indol
NaH (60% disperze v minerálním oleji, 0,15 g, 3,8 mmolů) byla přidána po částech, s umožněním vývinu plynů, do roztoku 3-[N-(benzyloxykarbonyl)-N-methylaminomethyl]-1Hindolu (0,7 g, 2,5 mmolů) v DMF (25 ml) za teploty 0 °C. Po ukončení adice NaH byl přidán benzylbromid (1,2 ml, 10,0 mmolů) za teploty 0 °C. Reakční směs byla míchána za teploty 0 °C po dobu 15 minut a potom za teploty okolí přes noc. Reakční směs byla zředěna vodou a extrahována ethylacetátem. Zkombinované extrakty byly sušeny nad Na2SO4 a koncentrovány. Mžiková chromatografie na silikagelu (33%
108 • ·
« · · · · · ethylacetát/hexan) dala sloučeninu z názvu (0,9 g; 93%) ve formě bělavé pevné látky:
MS (ES) m/e 385 (M + H) + .
d) l-Benzyl-3- (methylaminomethyl) -líř-indol
3- [N- (Benzyloxykarbonyl) -N-methylaminomethyl] -1-benzyl-lířindol (0,9 g, 2,3 mmolů) byl přidán do suspenze Pearlmanova katalyzátoru (přibližně 0,30 g) v MeOH za teploty okolí v v Parrově láhvi. Reakční směs byla vložena pod tlak 50 p.s.i. H2 a třepána po dobu 5 hodin. Směs byla filtrována přes vrstvu celitu® a filtrační vrstva byla promývána MeOH. Filtrát byl koncentrován pro získání sloučeniny z názvu (0,5 g, 86%) ve formě světle žluté pevné látky:
MS (ES) m/e 251 (M + H)+.
Příprava 52
Příprava 2-fenylamino-3-brompyridinu
Směs 2,5-dibrompyridinu (10,2 g, 43 mmolů) v anilinu (25 ml) byla míchána a zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 3 hodin. Když byla reakční směs ochlazena na teplotu okolí, většina anilinu byla oddestilována ve vakuu. Zbývající residuum bylo vyjmuto v ethylacetátu a roztok byl promýván 1,0 N Na2CO3 potom solným roztokem, sušen (Na2SO4) a koncentrován ve vakuu. Rozetření s petroleumetherem, filtrace a sušení ve vakuu daly sloučeninu z názvu (7,20 g, 67%) ve formě snědé pevné látky:
109 • · · · · · XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,25 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 7,58 (dd, 1 H), 7,31-7,39 (m, 4 Η), 7,11 (m, 1 Η), 6,79 (br s, 1 H) .
MS (ES) m/e 249,0 (M + H)+.
Příprava 53
Příprava 1,2-dimethyl-3-(methylaminomethyl)-lH-indolu
a) 1,2-Dimethylindol-3-karboxaldehyd
Roztok POCI3 (7,0 ml, 75 mmolů) v DMF (100 ml) byl míchán po dobu 5 minut za teploty 0 °C, potom byl v jedné dávce přidán 1,2-dimethylindol (10,0 g, 69 mmolů). Reakční směs byla pnechána zahřát se na teplotu okolí a byla míchána po dobu 4 hodin. Hustá suspenze byla vlita do ledové vody (300 ml) a láhev byla propláchnuta další vodou (50 ml) . Vodný směs byla alkalizována roztokem NaOH (13,2 g, 330 mmolů) v H2O (SO ml) a hustá suspenze byla filtrována pro izolaci pevné látky. Tato látka byla promývána vodou a sušena ve vakuu pro získání sloučeniny z názvu (11,59 g, 97%) ve formě bělavé pevné látky:
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 10,07 (s, 1 Η) , 8,09 (d, J = 7,9 Hz, 1 Η) , 7,54 (d, J = 7,6 Hz, 1 Η) , 7,21 (dt, 2 Η) , 3,73 (s, 3 Η), 2,70 (s, 3 H).
b) 1,2-Dimethyl-3- (methyliminomethyl) -líf-indol
110 · · · · · • 4
Do 1,2-dimethylindol-3-karboxaldehydu (11,50 g, 66,4 mmolů) byl přidán roztok 2 M methylaminu v methanolu (100 ml, 200 mmolů) . Reakční směs byla míchána po dobu 4 hodin za teploty okolí a potom byla koncentrována do sucha pro získání surov= sloučeniny z názvu:
ΧΗ NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,55 (d, J ' = 1, 4 Hz, 1 H), 8, 16
(d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7, 42 (d, J = 7,8 Hz, 1 Η), 7,15 (t, 1
Η) , 7,07 (t, . 1 H) , 3,68 (s , 3 H), 3,41 (s, 3 Η) , 2,55 (s, 3
H) .
c) 1,2-Dimethyl-3-(methylaminomethyl)-IH-indol
1,2-Dimethyl-3-(methyliminomethyl)-lH-indol byl vyjmut v ethanolu (200 ml) a byl přidán NaBH4 (2,6 g, 68,7 mmolů) po částech za míchání za teploty okolí (intenzívní vývim plynů). Po uplynutí 16 hodin reakšní směs byla koncentrována ve vakuu a residuum bylo alkalizováno vodným 1,0 N NaOH (200 ml). Směs byla extrahována Et2O (250 ml) a zkombinované Et2O extrakty byly promývány solným roztokem, sušen (Na2SO4) a koncentrovány. Purifikace mžikovou chromatografií na silikagelu (5-10% (5 % NH4OH/MeOH)/CHCI3) dala sloučeninu z názvu (8,47 g, 68%) ve formě oleje, který tuhnul v ledničce:
ΤΗ NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,60 (d, J = 7,7 Hz, 1 Η) , 7,29
(d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,19 (t, 1 H), 7,12 (t, 1 Η) , 3,93
(s, 2 H), 3,69 ( S, 3 H) , 2,49 (s, 3 H), 2,45 (s, 3 H) .
Příprava 54
111 • · · · » ·
Příprava 3-(methylaminomethyl)benzo[b]thiofenu
Do míchaného roztoku 2 M methylaminu v methanolu (75 mmolů, 150 mmolů) byl přidán benzo[b]thiofen-3-karboxaldehyd (5,3 g, 33 mmolů) a HOAc (4,3 ml, 75 mmolů). Reakční směs byla míchána za teploty okolí po dobu 1 hodiny, potom byl přidán po částech v průběhu 5 minut NaBH3CN (2,1 g, 33 mmolů). Směs byla míchána po dobu dalších 16 hodin a potom byla koncentrována ve vakuu. Residuum bylo vyjmuto v Et2O (300 ml) a promýváno 1,0 N NaOH (300 ml) a potom solným roztokem, sušeno (Na2SO4) a koncentrováno. Purifikace mžikovou chromatografii na silikagelu (5% (5%
NH4OH/MeOH)/CHC13) dala sloučeninu z názvz (2,81 g, 48%) ve formě hnědavého oleje:
ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) 57,87 (2d, 2 Η) , 7,40 (m, 2 Η) , 7,32 (s, 1 H), 4,02 (s, 2 Η) , 2,56 (s, 3 Η) , 1,5 (br s, 1 H) .
Příprava 55
Příprava 5-brom-2,2'-dipyridylaminu
Brom (3,0 ml, 58,2 mmolů) byl přidán po kapkách v průběhu 15 minut do míchaného roztoku 2,2'-dipyridylaminu (10 g, 58,4 mmolů) v HOAc (100 ml) . Reakční směs se rychle stala hustou suspenzí. Po uplynutí 2 hodin reakční směs byla koncentrována ve vakuu a residuum bylo čištěno mžikovou chromatografii na silikagelu (0,5% (5% NH4OH/MeOH/CHCl3).
Výsledné residuum byla rozetřeno s hexanem a sušeno ve
112 «· ·«· · • » s · · l · · vakuu pro získání produktu z názvu (1,77 g, 12%) ve formě bělavé pevné látky:
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 9,88 (s, 1 Η) , 8,31 (s, 1 Η) , 8,23 (d, J = 4,8 Hz, 1 Η) , 7,83 (m, 2 Η) , 7,67 (t, 1 Η) , 7,67 (t, J = 8,4 Hz, 1 Η) , 6,90 (t, 1 H) .
MS (ES) m/e 250,0 (M + H)+.
5,5'-dibrom-2,2'-dipyridylamin (4,04 g, 219%) byl také izolován ve formě bílé pevné látky po rozetření s hexanem a sušení ve vakuu:
TH NMR (400 MHz, CDC13) δ 10,08 (s, 1 Η) , 8,32 (d, J = 2,5 Hz, 2 H). 7,88 (dd, 2 Η), 7,68 (d, J = 9,0 Hz, 2 H).
MS (ES) m/e 328,0 (M + H) + .
Příprava 56
Příprava 2-(methylaminomethyl)-3-methylbenzo[b]thiofenu
Postupujíce způsoby, které jsou popsány v Přípravách 53 (b) a (c) , ale s použitím 3-methylbenzo[b]thiofen-2karboxaldehydu (7,40 g, 42 mmolů) namísto 1,2dimethylindol-3-karboxaldehydu, sloučenina z názvu (6,02 g, 75%) byla připravena ve formě bledě žlutého oleje, který tuhnul v ledničce.
ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,77 (d, J = 7,8 Hz, 1 Η) , 7,62 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,34 (t, 1 Η) , 7,28 (t, 1 Η) , 3,99 (s, 2 Η), 2,49 (s, 3 Η), 2,34 (s, 3 Η), 1,77 (br s, 1 H) .
Příprava 57
113 ·«·* · ·* ·· • · « · % * <
« · · · • 1 ·
Příprava 2-methyl-3-(methylaminomethyl)benzo[b]thiofenu
a) 2-Methylbenzo[b]thiofen-3-karboxaldehyd
SnCl4 (20 ml, 67 mmolů) byl přidán v průběhu 5 minut o míchaného roztoku 2-methylbenzo[b]thiofenu (5,0 g, 33,7 mmolů) v CH2CI2 (75 ml) za teploty 0 °C pod argonovou atmosférou. Po uplynutí 15 minut byl přidán dichlormethyl methyl ether (3,7 ml, 41 mmolů). Reakční směs se stala žlutavě zbarvenou suspenzí. Reakční směs byla ponechána zahřát se na teplotu okol! a byla míchána po dobu 16 hodin, potom byla vlita do ledové vody (200 ml) . Vodná směs byla okyselena 1,0 N HCI (100 ml) a míchána dokud se suspenze nerozpustila. Organická fáze byla separována, sušena (MgSO4) a koncentrována ve vakuu. Purifikace mžikovou chromatografií na silikagelu (10% ethylacetát/hexan) dala sloučeninu z názvu (5,83 g, 98%) ve formě bílé krystalické pevné látky:
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 10,38 (s, 1 Η) , 8,61 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 1 Η) , 7,48 (t, 1 Η) , 7,39 (t, 1 Η), 2,93 (s, 3 H). .
b) 2-Methyl-3-(methylaminomethyl)benzo[b]thiofen
Postupujíce způsoby, které jsou popsány v Přípravách 53 (b) a (c) , ale s použitím 2-methylbenzo[b]thiofen-3karboxaldehydu (5,0 g, 28,4 mmolů) namísto 1,2dimethylindol-3-karboxaldehydu, sloučenina z názvu (4,89 g, 90%) byla připravena ve formě oleje, který tuhnul v ledničce.
114 • · · · ♦ · • ·
a · · · • · » · · • · · *- · ·
NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,78 (d, J = 7,9 Hz, (d, J = 7,9 Hz, 1 Η) , 7,37 (t, 1 Η) , 7,29 (t, (s, 2 Η), 2,60 (s, 3 H), 2,50 (s, 3 H).
Η), 7,75 1 H), 3,95
Příprava 58
Příprava 3,4-dimethyl-2-(methylaminomethyl)thieno[2,3b]thiofenu
Postupujíce způsobem, popsaným v Přípravě 24 (a), ale s použitím 3,4-dimethylthieno[2,3-b]thiofen-2-karboxaldehydu (0,5 g, 2,5 mmolů) namísto l-methylindol-2-karboxaldehydu, sloučenina z názvu (0,28 g, 53%) byla připravena ve formě bezbarvého oleje:
MS (ES) m/e 212 (M + H)+.
Příprava 59
Příprava 1-methyl-2-(methylaminomethyl)naftalenu
a) N,l-Dimethylnaftalen-2-karboxamid
Postupujíce způsobem, popsaným v Přípravě 20 (a), ale s použitím l-methylnaftalen-2-karboxylové kyseliny (J. Org. Chem. 1965, 22, 3869; 0,3 g, 1,6 mmolů) namísto 3-methyl-2inden-2-karboxylové kyseliny, sloučenina z názvu (0, 3 g, 94%) byla připravena ve formě bílé pevné látky:
MS (ES) m/e 200 (M + H)+.
b) 1-Methyl-2-(methylaminomethyl)naftalen
115 • · · ·
Postupujíce způsobem, popsaným v Přípravě 20 (b), ale s použitím N,l-dimethylnaftalen-2-karboxamidu (0,3 g, 1,5 mmolů) namísto N,3-dimethylinden-2-karboxamidu, sloučenina z názvu (0,1 g, 36%) byla připravena ve formě bezbarvého oleje:
MS (ES) m/e 186 (M + H)+.
Příprava 60
Příprava l-methyl-3-(methylaminomethyl)-ΙΗ-pyrrolo[2,3b!pyridinu
a) 1-Me.thyl-lH-pyrrolo [2,3-b]pyridin
Postupujíce způsobem, popsaným v Přípravě 40 (a), ale s «soužitím '--azaindolu (2,28 g, 1,83. mmQlů) namísto 3methylindolu, sloučenina z názvu (1,4 g, 58%) byla připravena ve formě žlutého oleje :
MS JS) m/e 133 (M + H)+.
b) 1-Methyl-ÍH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karboxaldehyd
Postupujíce způsobem, popsaným v Přípravě 40 (b), ale s použitím. 1-methyl-lH-pyrrolo [2,3-bJpyridinu (0,7 g, 5,3 mmolů) namísto 1,3-dimethylindolu, sloučenina z názvu (0,4 g, 47%) byla připravena ve formě bílé pevné látky:
S ' · ' . .1 , ’ MS (SS) m/e 161 (M + H)+.
c) l-Methyl-3- (methylaminomethyl) -líř-pyrrolo [2,3-b]pyridin
- 116 τ. .·· • · « · · · • · · • « ο « * · / · ·· i ·ι
Postupujíce způsobem, popsaným v Přípravě 40 (c), ale s použitím 1-methyl-líř-pyrrolo [2,3 —b] pyridin-3-karboxaldehydu (0,4 g, 2,5 mmolů) namísto 1,3-dimethyl-lH-indol-2karboxaldehydu, sloučenina z názvu (0,2 g, 45%) byla připravena ve formě žlutého oleje :
MS (ES) m/e 176 (M + H)+.
Příprava 61
Příprava 2,3-dihydro-8-(methylaminomethyl)-lH-3aazacyklopenta[a]indenu
a) 2,3-Dihydro-lH-3a-azacyklopenta[a]inden-8-karboxaldehyd
Postupujíce způsobem, popsaným v Přípravě 40 (b), ale s použitím 2,3-dihydro-líf-3a-azacyklopenta [a] indenu (J. Med Chem. 1965, 8, 700; 0,24 g, 1,53 mmolů) namísto 1,3dimethylindolu, sloučenina z názvu (0,17 g, 60%) byla připravena ve formě žluté pevné látky:
MS (ES) m/e 186 (M + H)+.
b) 2,3-Dihydro-8- (methylaminomethyl) -líř-3a azacyklopenta[a]inden
Postupujíce způsobem, popsaným v Přípravě 40 (c), ale s použitím 2,3-dihydro-líí-3a-azacyklopenta [a] inden-8karboxaldehydu (0,17 g, 0,92 mmolů) namísto 1,3-dimethyllíř-indol-2-karboxaldehydu, sloučenina z názvu (0,1 g, 54%) byla připravena ve formě žlutého oleje :
117 • to • to ·
MS (ES) m/e 201 (M + H) + .
Následující příklady ilustrují způsoby přípravy biologicky activních sloučenin podle předloženého vynálezu z meziroduktových sloučenin, jako jsou sloučeniny popsané v předcházejících Přípravách.
Příklad 1
Příprava (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-N-methyl-N-(1-methyllíí-indol-2-ylmethyl) akrylamidu
EDC (0,70 g, 3,7 mmolů) byl přidán do roztoku (E)-3-(6aminopyridin-3-yl)akrylové kyseliny (0,61 g, 3,7 mmolů), 1methyl-2-(methylaminomethyl)-lfí-indolu (0,65 g, 3,7 mmolů), HOBt . H2O (0,50 g, 3,7 mmolů) a triethylaminu (0,52 ml, 3,7 mmolů) v DMF (30 ml) za teploty okolí. Reakční směs byla míchána přes noc, potom byla koncentrována ve vakuu. Residuum bylo zředěno 5% NaHCO3 a extrahováno CH2C12. Zkombinované organické extrakty byly promývány solným roztokem a sušeny nad MgSO4. Mžiková chromatografie na silikagelu (3% MeOH/CH2Cl2) dala bezbarvou polotuhou látku, která byla rozetřena s Et2O a sušena. Sloučenina z názvu (1,0 g, 83%) byla získána ve formě bílé pevné látky:
:1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,20 (br s, 1 Η) , 7,45 - 7,70 (m, 3 Η) , 7,00 - 7,30 (m, 3 Η) , 6,69 (d, J = 15,4 Hz, 1 Η) , 6,30 - 6, 50 (m, 2 Η) , 4,89 (s, 2 Η) , 4,67 (br s, 2 Η) , 3,68 (s, 3 Η), 3,01 (s, 3 H);
MS (ES) m/e 321 (M + H)+.
118 • · · · fc · · · · ·
Analýza: Vypočteno pro C19H20N4O . 0,40 H2O: C, 69, 66; H,
6,40; N, 17,10.
Nalezeno: C, 69,99; H, 6,27; N, 16,84.
Příklad 2
Příprava (E)-3-(4-aminofenyl)-N-methyl-N-(1-methyl-lHindol-2-ylmethyl)akrylamidu
EDC (218 mg, 1,14 mmolů) byl přidán do roztoku hydrochloridu kyseliny 4-aminoskořicové (220 mg, 1,10
mmolů), l-methyl-2-(methylaminomethyl)-lH-indolu (0,20
1,15 mmolů), HOBt . H2O (154 mg, 1,14 mmolů) a
triethylarninu (0,20 ml, 1,43 mmolů) v DMF (20 ml) za
teploty okolí. Reakčni směs byla míchána přes noc, potom
byla koncentrována ve vakuu. Residuum bylo zředěno 5%
NaHCO3 a extrahováno CH2C12. Zkombinované organické extrakty byly promýván solným roztokem (2 x 30 ml) a sušeny nad
MgSO4. Mžiková chromatografie r ia silikagelu (3%a
MeOH/CH2Cl2) dala sloučeninu z názvu (68 mg, 19%) ve formě
žluté pěny:
:1H NMR (360 MHz, DMSO-dg, 330K) δ 7, 46 (d, J = 7,8 Hz, 1
Η) , 7,42 (d, J = 15,3 Hz, 1 Η), 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 1 H),
7,32 (d, J = 8,5 Hz, 2 Η) , 7,06 - 7,15 (m, 1 Η) , 6,94 -
7,03 (m, 1 Η) , 6,81 (d, J - 15,3 Hz, 1 Η), 6,58 (d, J = 8,5
Hz, 2 H) r 6, 33 (s, 1 H) r 5, 25 (br s, 2 Η) , 4,85 (s, 2 Η) ,
3,70 (s, 3 Η) , 3,02 (s, 3 H) e
MS (ES) m/e 320 (M + H)+.
Analýza: Vypočteno pro C2oH2iN30 . 0,20 H2O: C, 74,37 ; H,
6,68; N, 13,01.
119 “ · · · · * · • »
Nalezeno: C, 74,21; H, 6,60; N, 12,80.
Příklad 3
Příprava (E) -N-Methyl-N- (l-methyl-líf-indol-2-ylinethyl) -3(pyridin-3-yl)akrylamidů
EDC (0,22 g, 1,14 mmolů) byl přidán za teploty okolí do roztoku trans-3-(3-pyridyl)akrylové kyseliny (0,17 g, 1,14 mmolů), l-methyl-2-(methylaminomethyl)-lH-indolu (0,20 g, 1,15 mmolů) a HOBt . H2O (0,15 g, 1,11 mmolů) v DMF (10 ml). Reakční směs byla míchána přes noc, potom byla koncentrována ve vakuu. Residuum bylo zředěno 5% NaHCO3 a extrahováno CH2C12. Zkombinované organické extrakty byly promývány solným roztokem a sušeny nad MgSO4. Mžiková chromatografie na silikagelu (3% MeOH/CH2Cl2) následovaná preparativní TLC (3% MeOH/CH2Cl2) dala sloučeninu z názvu (0,14 g, 40%) ve formě bílé pevné látky:
1H NMR (360 MHz, CDC13) indikovala přibližně 8:1 směs amidových rotamerů; hlavní rotamer: δ 8,79 (s, 1 H), 8,59 (d, J = 3,9 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 7,6 Hz, 1 Η), 7,76 (d, J = 15,5 Hz, 1 Η), 7,59 (d, J = 7,8 Hz, 1 Η) , 7,38 - 7,48 (m, 2 Η) , 7,19 - 7,27 (m, 1 Η), 7,08 - 7,17 (m, 1 Η), 6,98 (d, J = 15,5 Hz, 1 H), 6,51 (s, 1 Η), 4,94 (s, 2 Η), 3,73 (s, 3 Η), 3,09 (s, 3 H).
MS (ES) m/e 306 (M + H)+.
Analýza: Vypočteno pro C19H19N3O . 0,20 H2O: C, 73,86; H,
6,33; N, 13,60.
Nalezeno: C, 73,52; H, 6,32; N, 13,43.
120 • · · ·
Příklad 4
Příprava (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-N-methyl-N-(1-methyllH-indazol-3-ytmethyl)akrylamidu
a) (E) -3- (6-Aminopyridin-3-yl) -N-methyl-N- (1-methyl-lfíindazol-3-ylmethyl)akrylamid EDC (230 mg, 1,2 mmolů) byl přidán do roztoku kyseliny (E)-3-(6-aminopyridin-3yl)akrylové (164 mg, 1,0 mmolů), l-methyl-3(methylantinomethyl)-líí-indazolu (210 mg, 1,2 mmolů), HOBt . H2O (162 mg, 1,2 mmolů) a Et3N (0,28 ml, 2,0 mmolů) v bezvodém DMF (5 ml) za teploty okolí. Po uplynutí 18 hodin směs byla koncentrována. Mžiková chromatografie na silikagelu (5 % EtOH/EtOAc) dala sloučeninu z názvu (238 mg, 74%) ve formě bílé pěny:
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,24 (m, 1 Η) , 7,90 (m, 1 Η) ,
7,65 (m, 2 H), 7,35 (m, 2 Η), 7,09 (m, 1 Η), 6,73 (m, 1 Η), 6,50 (m, 1 Η) , 5,04 (s, 2 Η) , 4,83 (bs, 2 Η) , 4,04 (s, 3 Η) , 3,10 (s, 3 H) .
MS (ES) m/e 322 (Μ + H)+.
Příklad 5
Příprava (E) -3- (3, 4-dihydro-2íí-pyrido [3,2-b] -1, 4-oxazin-7yl) -N-methyl-N- (l-methyl-líf-indol-2-ylmethyl) akrylamidu
a) (E)-3-(3,4-Dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-7-yl)-Nmethyl-N-(l-methyl-lH-indol-2-ylmethyl)akrylamid
121 • · · · • · © * · · · « « · · » · ·«·· • · « ·««« ·· · • · »»· ·*···· · 0 « · - · ·· 0 »·····
EDC (230 mg, 1,2 mmolů) byl přidán do roztoku kyseliny (E)3- (3, 4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] -1,4-oxazin-7-yl) akrylové (206 mg, 1,0 mmolů), l-methyl-2-(methylaminomethyl)-lííindolu (209 mg, 1,2 mmolů), HOBt . H20 (162 mg, 1,2 mmolů) a Et3N (0,21 ml, 1,5 mmolů) v bezvodém DMF (5 ml) za teploty okolí. Po uplynutí 18 hodin směs byla koncentrována. Mžiková chromatografie na silikagelu (5% EtOH/EtOAc) dala sloučeninu z názvu (238 mg, 66%) ve formě žluté pevné látky:
ΤΗ NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7,99-6,95 (m, 8 Η), 6,40 (s, 1 Η) , 4,82 (s, 2 Η) , 4,1 I (bs, 2 Η) , 3,72 (bs, 3 Η) , 3,67 (bs, 2 Η) , 3,08 (s, 3 H); pro minoritní rotomer δ 6,15 (s, 1 Η), 5,02 (s, 2 Η), 2,96 (s, 3 H).
MS (ES) m/e 363 (M + H)+.
Příklad 6
Příprava (E)-N-methyl-N-[ (l-methyl-líí-indol-2-ylmethyl) ]-3(5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-3-yl)akrylamidu
a) (E)-N-Methyl-N-[(l-methyl-líř-indol-2-ylmethyl)]-3(5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-3-yl)akrylamid
EDC (203 mg, 1,06 mmolů) byl přidán do roztoku kyseliny (E)-3-(5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-3-yl)akrylové (180 mg, 0,88 mmolů), l-methyl-2-(methylaminomethyl)-líí-indolu (185 mg, 1,06 mmolů), HOBt . H20 (143 mg, 1,06 mmolů) a Εί3Ν (0,31 ml, 2,2 mmolů) v bezvodém DMF (5 ml) za teploty okolí. Po uplynutí 18 hodin směs byla koncentrována.
122 — · · · · · ·
Mžiková chromatografie na silikagelu (10% EtOHlEtOAc) dala
sloučeninu z názvu (222 mg, 70%) ve formě žluté pevné
látky:
XH NMR (400 MHz, DMSO-ds) δ 7,99-6,82 (m, 8 Η) , 6,40 (s, 1
H), 4,82 (s, 2 Η), 3,67 (m, 2 Η), 3,29 (m, 3 Η) , 3,07 (m, 3
Η) , 2,73 (m, 2 Η) , 1,77 (m, 2 H) ; pro minoritní rotomer δ
6,16 (s, 1 H) , 5,00 (s, 2 H).
MS (ES) m/e 361 (M + H)+.
Příklad 7
Příprava (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-N-methyl-N(thieno[2,3-b]thiofen-2-ylmethyl)akrylamidů
a) (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-methyl-N-(thieno[2,3b] thiofen-2-ylmethyl)akrylamid
EDC (230 mg,1,2 mmolů) byl přidán do roztoku kyseliny (E)3-(6-aminopyridin-3-yl)akrylové (164 mg, 1,0 mmolů), 2(methylaminomethyl)thieno[2,3-b]thiofenu (220 mg, 1,2 mmolů), HOBt . H2O (162 mg, 1,2 mmolů) a Et3N (0,35 ml, 2,5 mmolů) v bezvodém DMF (5 ml) za teploty okolí. Po uplynutí 18 hodin směs byla koncentrována. Mžiková chromatografie na silikagelu (5% Et4H/EtOAc) dala sloučeninu z názvu (138 mg, 42%) ve formě snědé pevné látky:
ΧΗ NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8,15 (d, J = 2,0 Hz, 1 Η), 7,84 (bs, 1 Η) , 7,5 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 15,2 Hz, 1
Η), 7,27 (m, 2 Η), 6,44 (m, 2 Η), 4,75 (s, 2 Η), 3,13 (s, 3 H); pro minoritní rotomer δ 5,00 (s, 2 Η), 2,95 (s, 3 H).
123 • · —· · ···· ·· · • · · · · * • · « · · * · • · · » í> · · · · · • · · · ♦ · · « « · · · * »
MS (ES) m/e 330 (M + H)+.
Příklad 8
Příprava (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-N-methyl-N(thieno[3,2-b]thiofen-2-ylmethyl)akrylamidu
a) (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-methyl-N-(thieno[3,2b] thiofen-2-ylmethyl)akrylamid
EDC (230 mg, 1,2 mmolů) byl přidán do roztoku kyseliny (E)3-(6-aminopyridin-3-yl)akrylové (164 mg, 1,0 mmolů), 2(methylaminomethyl)thieno[3,2-b]thiofenu (220 mg, 1,2 mmolů), HOBt . H2O (162 mg, 1,2 mmolů) a Et3N (0,35 ml, 2,5 mmolů) v bezvodém DMF (5 ml) za teploty okolí. Po uplynutí 18 hodin směs byla zředěna H2O a extrahována EtOAc (3x). Zkombinované organické vrstvy byly sušeny (MgSO4) a koncentrovány. Pevná látka byla vyjmuta v 1:1 MeOH/H2O a filtrována. Filtrát byl koncentrován na přibližně 1/3 objemu. Precipitát byl izolován filtrací, promýván H2O a sušen ve vakuu pro získání sloučeniny z názvu (139 mg, 42%) ve formě světle snědé pevné látky:
N NMR (400 MHz, d6- DMSO) δ 8,15 (d, J= 2,0 Hz, 1 Η), 7,83
(bd, 1 H), 7,61 (d, J = 5,2 Hz, 1 Η), 7,40 (m, 3 Η), 6, 45
(m, 2 Η) , 4,75 (s, 2 Η), 3,13 (s, 3 H); pro minoritní
rotomer δ 5,00 (s, 2 H), 2,95 (s, 3 H) .
MS (ES) m/e 330 (M + H) + .
Příklad 9
124 • · · · • · • · · • · « • · » <
• * · · • · · • · · • · · n · · · ·
Příprava (E)-3-(3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)-N-methyl-N(1 -methyl-líf-indol-2-ylmethyl) akrylamidu
a) (E)-3-(3H-Imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)-N-methyl-N-(1methyl-lH-indol-2-ylmethyl)akrylamid
EDC (230 mg, 1,2 mmolů) byl přidán do roztoku kyseliny (E)3-(3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)akrylové (189 mg, 1,0 mmolů), 1-methyl-2-(methylaminomethyl)-lH-indolu (209 mg, 1,2 mmolů), HOBt . H2O (162 mg, 1,2 mmolů) a Et3N (0,28 ml, 2,0 mmolů) v bezvodém DMF (5 ml) za teploty okolí. Po uplynutí 18 hodin směs byla zředěna H2O. Sloučenina z názvu (193 mg, 56%) byla izolován ve formě bílé pevné látky filtrací, promývána H2O a sušena ve vakuu:
XH NMR (400 MHz, d6~DMSO) δ 8,72 (s, 1 Η) , 8,50 ( ]s, 2 Η) ,
7,68 (d, J = 15,4 Hz, 1 Η), 7,45 (m, 3 Η) , 7,13 (m, 1 Η) ,
7,01 (m, 1 Η), 6,43 (s, 1 Η), 4,87 (s, 2 Η), 3,70 (s, 3 Η) ,
3,15 (s, 3 H); pro minoritní rotomer δ 8,68 (s, 1 H) r 8,47
(s, 2 Η), 6,19 (s, 1 H), 5,10 (s, 2 Η) , 3,74 (s, 3 H) r 3,01
(s, 3 H) ;
MS (ES) m/e 346 (M + H)+.
Příklad 10
Příprava (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-N-methyl-N-(6-methyl6N-thieno[2,3-b]pyrrol-5-ylmethyl)akrylamidu
125 « · · ·
a) (Ε)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-methyl-N-(6-methyl-6Hinden5-ylmethyl)akrylamid
EDC (132 mg, 0,69 mmolů) byl přidán do roztoku kyseliny (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)akrylové (95 mg, 0,58 mmolů), 6methyl-5-(methylaminomethyl)-6H-thieno[2,3-b]pyrrolu (142 mg, 0,69 mmolů), HOBt . H2O (93 mg, 0,69 mmolů) a Et3N (0,16 ml, 1,16 mmolů) v bezvodém DMF (3 ml) za teploty okoli. Po uplynuti 18 hodin směs byla zředěna H20 a extrahována EtOAc (3x). Zkombinované organické vrstvy byly sušeny (MgSO4) a koncentrovány. Residuum bylo vyjmuto v MeOH a izolováno filtrací pro získání sloučeniny z názvu (65 mg, 34%) ve formě žluté pevné látky:
ΧΗ NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8,15 (s, 1 Η) , 7,81 (d, J = 8,1 Hz, 1 Η) , 7,43 (d, J = 15,2 Hz, 1 Η) , 6,96 (m, 2 Η) , 6,43 (m, 3 Η) , 4,70 (s, 2 Η) , 3,61 (s, 3 Η) , 3,00 (s, 3 H) ; pro minoritní rotomer 8 4,87 (s, 2 Η), 2,90 (s, 3 H).
MS (ES) m/e 327 (M + H)+.
Příklad 11
Příprava (E)-3-(2-aminopyrimidin-5-yl)-N-methyl-N- (1methyl-lH-indol-2-ylmethyl)akrylamidu
Postupujíce způsobem, který byl popsán v Příkladu 1, ale s použitím kyseliny (E)-3-(2-aminopyrimidin-5-yl)akrylové (0,50 g, 3,0 mmolů) namísto (E)-3-(6-aminopyridin-3yl)akrylové kyseliny, sloučenina z názvu (0,86 g, 890) byla připravena ve formě bělavé pevné látky:
126 • · • · · · • ·
MS (ES) m/e 322 (M + H)+.
Příklad 12
Příprava (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-N-(benzo[b]thiofen-2ylmethyl)-N-methylakrylamidu
Postupujíce způsobem, který byl popsán v Příkladu 1, ale s použitím 2-(methylaminomethyl)benzo[b]thiofenu (0,47 g, 2,68 mmolů) namísto l-methyl-2-(methylaminomethyl)indolu, sloučenina z názvu (0,71 g, 91 %) byla připravena ve formě bělavé pevné látky:
MS (ES) m/e 324 (M + H)+.
Příklad 13
Příprava (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-N-methyl-N-(1-methyllfí-indol-2-ylmethyl)-2-butenamidu
Postupujíce způsobem, který byl popsán v Příkladu 1, ale s použitím (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-2-methylakrylové kyseliny (0,40 g, 2,24 mmolů) namísto (E)-3-(6aminopyridin-3-yl)akrylové kyseliny, sloučenina z názvu (0,65 g, 876) byla připravena ve formě bělavé pevné látky: MS (ES) m/e 335 (M + H)+.
Příklad 14
Příprava (E)-3-(6-amino-2-methylpyridin-3-yl)-N-methyl-N(l-methyl-lH-indol-2-ylmethyl)akrylamidu
127 • · · · • · · · · «
Postupujíce způsobem, který byl popsán v Příkladu 1, ale s použitím (E)-3-(6-amino-2-methylpyridin-3-yl)akrylové kyseliny (0,40 g, 2,24 mmolů) namísto (E)—3—(6— aminopyridin-3-yl)akrylové kyseliny, sloučenina z názvu (0,70 g, 94%) byla připravena ve formě bělavé pevné látky: MS (ES) m/e 335 (M + H)+.
Příklad 15
Příprava (E)-3-(6-amino-5-methylpyridin-3-yl)-N-methyl-N(l-methyl-líí-indol-2-ylmethyl) akrylamidu
Postupujíce způsobem, který byl popsán v Příkladu 1, ale s použitím (E)-3-(6-amino-5-methylpyridin-3-yl)akrylové kyseliny (1,00 g, 5,62 mmolů) namísto (E)-3-(6aminopyridin-3-yl)akrylové kyseliny, sloučenina z názvu (1,78 g, 95%) byla připravena ve formě bělavé pevné látky: MS (ES) m/e 335 (Μ + H)+.
Příklad 16
Příprava (E) -3- [ 6-1,8-naftyridin-amino) pyridin-3-yl) -Nmethyl-N- (l-methyl-líí-indol-2-ylmethyl) akrylamidu
Do míchané suspenze (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-N-methyl-N[(l-methyl-líT-indol-2-yl)methyl] akrylamidu (0,50 g, 1,56 mmolů) a NaHCO3 (0,51 g, 6,09 mmolů) v THF (75 ml) byl přidán acetanhydrid (0,38 g, 3,74 mmolů). Reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 24 hodin a potom
128 “ · · · · · · • 9 · • · · · · · «·«· • · · · · · ···· · · · · ···· ♦ · · ··· • · · · · · · · · · · · · koncentrována. Zbývající residuum bylo extrahováno EtOAc a čištěno na silikagelu (95:5 CHC13/CH3OH) pro získání sloučeniny z názvu (0,54 g, 96 %) ve formě bělavé pevné látky:
MS (ES) m/e 363 (M + H)+.
Příklad 17
Příprava (E)-3-(6-amino-5-methylpyridin-3-yl)-N(benzo[bJthiofen-2-ylmethyl)-N-methylakrylamidu
Postupujíce způsobem, který byl popsán v Příkladu 1, ale s použitím (E)-3-(6-amino-5-methylpyridin-3-yl)akrylové kyseliny (0,40 g, 2,24 mmolů) namísto (E)-3-(6aminopyridin-3-yl)akrylové kyseliny a s použitím 2(methylaminomethyl)benzo[b]thiofenu (0,44 g, 2,47 rnmolů) namísto l-methyl-2-(methylaminomethyl)indolu, sloučenina z názvu (0,69 g, 91 %) byla připravena ve formě bělavé pevné látky:
MS (ES) m/e 338 (M + H)+.
Příklad 18
Příprava (E)-3-(6-amino-5-methylpyridin-3-yl)-N-methyl-N(naftalen-2-ylmethyl)akrylamidu
Postupujíce způsobem, který byl popsán v Příkladu 1, ale s použitím (E)-3-(6-amino-5-methylpyridin-3-yl)akrylové kyseliny (0,40 g, 2,24 mmolů) namísto (E)-3-(6aminopyridin-3-yl)akrylové kyseliny a s použitím 2129 a a a a • a a a ·· a a a a · · a · ······· · · • aaa · · · · · · • · aa · · a ·····♦ (methylaminomethyl)naftalenu (0,42 g, 2,47 mmolů) namísto 1-methyl-2-(methylaminomethyl)indolu, sloučenina z názvu (0,65 g, 87%) byla připravena ve formě bělavé pevné látky: MS (ES) m/e 332 (M + H)+.
Příklad 19
Příprava (E)-3-[6-1,8-naftyridin-amino-5-methylpyridin-3yl)-N-methyl-N-(l-methyl-lH-indol-2-ylmethyl)akrylamidu
Postupujíce způsobem, který byl popsán v Příkladu 16, ale s použitím (E)-3-(6-amino-5-methylpyridin-3-yl)-N-methyl-N(l-methyl-lH-indol-2-ylmethyl)akrylamidu (0,47 g, 1,4 mmolů) namísto (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-N-methyl-N-[(1methyl-líf-indol-2-yl) methyl] akrylamidu, sloučenina z názvu (0,49 g, 93%) byla připravena ve formě bělavé pevné látky: MS (ES) m/e 377 (M + H)+.
Příklad 20
Příprava (E)-3-[6-amino-5-(hydroxymethyl)pyridin-3-yl]-Nmethyl-N-(l-methyl-lH-indol-2-ylmethyl)akrylamidu
Postupujíce způsobem, který byl popsán v Příkladu 1, ale s použitím (E)-3- [6-amino-5-(hydroxymethyl)pyridin-3yl]akrylové kyseliny (0,40 g, 2,1 mmolů) namísto (E)-3-(5aminopyridin-3-yl)akrylové kyseliny, sloučenina z názvu (0,56 g, 77%) byla připravena ve formě bělavé pevné látky: MS (ES) m/e 351 (M + H)+.
130 • · · ·· · · · * « fr · <* «· · • · · · · · ···· » « · · ···· * · · » · · • φ · · ·· · »·····
Příklad 21
Příprava (Ε)-N-methyl-N-(l-methyl-lH-indol-2-ylmethyl)-3(7-οχο-5,β,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-3-yl)akrylamidů
a) N-Methyl-N-(l-methyl-lF-indol-2-ylmethyl)akrylamid
Do roztoku l-methyl-2-(methylaminomethyl)indol (0,78 g, 4,5 mmolů) z Přípravy 1 a triethylaminu (1,4 ml, 10,0 mmolů) v CH22CI2 (50 ml) za teploty 5 °C byl přidán akryloylchlorid (0,41 ml, 4,95 mmolů). Po uplynutí 45 minut byl reakční roztok vlít do H2O a vrstvy byly separovány. Organická fáze byla sušena nad Na2SO4 a koncentrována pro získání sloučeniny z názvu ve formě žlutého oleje, která byla použita přímo bez dalšího čištění.
b) (E) -N-Methyl-N- (l-methyl-líí-indol-2-ylmethyl) -3- (7-oxo5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-3-yl)akrylamid
Postupujíce způsobem, popsaným v Přípravě 2 (a), ale s použitím N-methyl-N- (l-methyl-líf-indol-2ylmethyl)akrylamidů (0,90 g, 3,96 mmolů) namísto benzyl akrylátu a s použitím 6-brom-3,4-dihydro-lH-l,8-naftyridin2-onu (0,60 g, 2,64 mmolů) namísto 2-amino-5-brompyridinu, sloučenina z názvu (0,85 g, 86%) byla připravena ve formě bělavé pevné látky:
MS (ES) m/e 375 (M + H)+.
Příklad 22
131 ·· ·· · ·
Příprava (Ε)-3-[6-amino-5-[(2-hydroxyethylamino)karbonyl]pyridin-3-yl]-N-(l-methyl-lH-indol-2-ylmethyl)-Nmethylakrylamidu
Postupujíce způsobem, který byl popsán v Příkladu 1, ale s použitím (E)-3-[6-amino-5-[(2-hydroxyethylamino)karbonyl]pyridin-3-yl]akrylové kyseliny (1,35 g, 5,4 mmolů) namísto (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)akrylové kyseliny, sloučenina z názvu (1,95 g, 89%) byla připravena ve formě bělavé pevné látky:
MS (ES) m/e 408 (M + H)+.
Příklad 23
Příprava (E) -N-methyl-N- (l-methyl-líř-indol-2-ylmethyl) -3(3-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6yl)akrylamidu
a) N-Methyl-N- (l-methyl-líf-indol-2-ylmethyl) akrylamid
Do roztoku l-methyl-2-(methylaminomethyl)indol (0,96 g, 5,5 mmolů) z Přípravy 1 a triethylaminu (1,54 ml, 11,0 mmolů) v CH2C12 (50 ml) za teploty 5 °C byl přidán akryloylchlorid (0,48 ml, 6,0 mmolů). Po uplynutí 45 minut byl reakční roztok vlit do H2O a vrstvy byly separovány. Organická fáze byla sušena nad Na2SO4 a koncentrována pro získání sloučeniny z názvu ve formě žlutého oleje, který byl použit přímo bez dalšího čištění.
132 • · ·
b) (E)-N-Methyl-N-(l-methyl-lH-indol-2-ylmethyl)-3-(3methyl-2-oxo-1,2,3,4- tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6yl)akrylamid
Postupujíce způsobem, popsaným v Přípravě 2 (a), ale s použitím N-methyl-N- (1-methyl-líf-indo 1-2ylmethyl)akrylamidu (1,25 g, 5,5 mmolů) namísto benzylakrylátu a s použitím 6-brom-3-methyl-3, 4-dihydro-lířpyrido[2,3-d]pyrimidin-2-onu (0,80 g, 3,3 mmolů) namísto 2amino-5-brompyridinu, sloučenina z názvu (0,62 g, 49%) byla připravena ve formě bělavé pevné látky:
MS (ES) m/e 390 (M + H)+.
Příklad 24
Příprava (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-N-methyl-N-(4-methyl4í/-thieno [3,2-b]pyrrol-5-ylmethyl) akrylamidu
Postupujíce způsobem, který byl popsán v Příkladu 1, ale s použitím 4-methyl-5-(methylaminomethyl)-4H-thieno[3,2b]pyrrolu (0,60 g, 3,3 mmolů) namísto l-methyl-2(methylaminomethyl)indolu, sloučenina z názvu (0,90 g, 92%) byla připravena ve formě bělavé pevné látky:
MS (ES) m/e 327 (M + H)+.
Příklad 26
Příprava (E)-3-[6-aminopyridín-3-yl)-N-methyl-N-(3-methyllH-inden-2-ylmethyl)akrylamidu
133 • · · ·
EDC (0,383 g, 2,0 mmolů) byl přidán do roztoku kyseliny (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)akrylové (0,328 g, 2,0 mmolů), hydrochloridu 3-methyl-2-(methylaminomethyl)indenu (0,420 g, 2,0 mmolů), HOBt . H2O (0,306 g, 2,0 mmolů) a triethylaminu (0,57 ml, 4,0 mmolů) v bezvodém DMF (18 ml) za teploty okolí. Reakční směs byla míchána přes noc a koncentrována ve vakuu. Residuum bylo zředěno 5% NaHCO3 a extrahováno CH2C12. Zkombinované organické extrakty byly promývány solným roztokem a sušeny nad MgSO4. Mžiková chromatografie na silikagelu (3% MeOH/ CH2C12 dala sloučeninu z názvu (0,33 g, 52%) ve formě bezbarvé pevné látky:
MS (ES) m/e 320,2 (M + H)+.
Analýza: Vypočteno pro C20H2iN3O . 0,4 H2O: C, 73,57; H,
6,72; N, 12,86.
Nalezeno: C, 73,94; H, 6,92; N, 12,50.
Příklad 27
Příprava (E)-3-[6-aminopyridin-3-yl)-N-(lH-inden-2ylmethyl)-N-methylakrylamidu
Postupujíce způsobem, který byl popsán v Příkladu 26, ale s použitím hydrochloridu 2-(methylaminomethyl)indenu namísto hydrochloridu 3-methyl-2-(methylaminomethyl)indenu, sloučenina z názvu (0,23 g, 38%) byl získán ve formě bělavé pevné látky:
MS (ES) m/e 306,2 (M + H)+.
Analýza: Vypočteno pro CX9Hi9N3O . 0,125 H2O: C, 74,18; H,
6,30; Ν, 13,64.
134 • to to · ·
1 · · · ·
Nalezeno: C,74,21; H, 6,25; N, 13,27.
Příklad 28
Příprava (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-N-(4-methoxy-l-methyllíí-indol-2-ylmethyl) -N-methylakrylamidu
Postupujíce způsobem, který byl popsán v Příkladu 26, ale s použitím hydrochloridu 4-methoxy-l-methyl-2(methylaminomethyl) -líf-indolu namísto hydrochloridu 3methyl-2-(methylaminomethyl)indenu, sloučenina z názvu (0,115 g, 68%) byla získán ve formě bělavé pevné látky:
MS (ES) m/e 351,2 (M + H)+.
Analýza: Vypočteno pro C20H22N4O2: C, 68,55; H, 6,32; N, 15,98.
Nalezeno: C, 68,15; H, 6,33; N, 15,73.
Příklad 29
Příprava (E)-3-[6-(1,8-naftyridin-amino)pyridin-3-yl)-Nmethyl-N-(3-methyl-líí-inden-2-ylmethyl)akrylamidu
Do roztoku (E)-3-[6-aminopyridin-3-yl]-N-methyl-N-(3methyl-líí-inden-2-ylmethyl) akrylamidu (0,159 g, 0,5 mmolů) z Příkladu 2 6 v bezvodém THF (20 ml) byl přidán NaHCO3 (0,126 g, 1,5 mmolů) následovaný acetanhydridem (0,153 g, 0,15 mmolů). Směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 40 hodin, potom byla koncentrována ve vakuu. Residuum bylo rozděleno mezi H2O a EtOAc a organická vrstva byla sušena nad MgSO4, filtrována a koncentrována. Residuum
135 • · · · • » · bylo rozetřeno s diethyletherem pro získání sloučeniny názvu (0,135 g, 74,8%) ve formě bělavé pevné látky:
MS (ES) m/e 362,2 (M + H)+.
Analýza: Vypočteno pro C22H23N3O2 . 0,25 H2O: C, 72,20; H
6,47; N, 11,47.
Nalezeno: C, 72,42; H, 6,45; N, 11,07.
Příklad 30
Příprava (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-N-(1,4-dimethyl-lH indol-2-ylmethyl)-N-methylakrylamidu
Postupujíce způsobem, který byl popsán v Příkladu 26, ale použitím hydrochloridu 1,4-dimethyl-2-(methylaminomethyl) ΙΗ-indolu namísto hydrochloridu 3-methyl-2 (methylaminomethyl)-indenu, sloučenina z názvu (0,088 g 52,7%) byl získán ve formě bělavé pevné látky:
MS (ES) m/e 335,2 (M + H)+.
Analýza: Vypočteno pro C20H22N4O . 0,125 H2O: C, 71,35; H
5,66; N, 16,64.
Nalezeno: C, 71,23; H, 6,65; N, 16,67.
Příklad 31
Příprava (E)-N-methyl-N-(3-methyl-lH-inden-2-ylmethyL)-3 (7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-3-yl)akrylamidu
a) N-Methyl-N-(3-methyl-lH-inden-2-ylmethyl)-akrylamid
136 • « • « · · · • · · · · · , · ·»· · · · · · • · · · « · > · ·· ·
Do roztoku hydrochloridu 3-methyl-2-(methylaminomethyl)indenu (0,132 g, 0,63 mmolů) z Příprava 19 a triethylarninu (0,19 g, 1,89 mmolů) v CH2CI2 (6 ml) za teploty 0 °C byl přidán roztok akryloylchloridu ( 0,06 ml, 0,7 mmolů) v CH2C12 (2 ml) . Reakčni směs byla míchána za teploty 0 °C po dobu 1 hodin, potom byla vlita do vody. Vrstvy byly separovány a organická vrstva byla promývána solným roztokem, sušena nad MgSO4 a koncentrována ve vakuu pro získání sloučeniny z názvu (0,145 g, kvantitativní výtěžek) v formě olej ovité pevné látky:
MS (ES) m/e 228,2 (M + H)+.
b) (E)-N-Methyl-N-(3-methyl-lH-inden-2-ylmethyl)-3-(7-oxo5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-3-yl)akrylamid
Směs 6-brom-3,4-dihydro-lřf-l, 8-naftyridin-2-onu (0,096 g, 0,42 mmolů) z Přípravy 15 a N-methyl-N-(3-methyl-lJí-inden2-ylmethyl)akrylamidu (0,141 g, 0,62 mmolů) v propionitrilu (10 ml) byla zpracovávána (i-Pr)2NEt (0,15 ml, 0,08 mmolů), octanem paladnatým (0,014 g, 0,062 mmolů) a (o-tolyl)3P (0,025 g, 0,08 mmolů) a výsledná směs byla zahřívána opatrně na teplotu zpětného toku. Po uplynutí 18 hodin byla reakčni směs ochlazena, filtrována přes vrstvu celitu® a koncentrována. Mžiková chromatografie na silikagelu (2% MeOH/CH2Cl2) dala sloučeninu z názvu (0,06 g, 41 %) ve formě sklovité pevné látky:
MS (ES) m/e 374,2 (M + H)+.
Analýza: Vypočteno pro C23H23N3O2 . 1,25 H2O: C, 69,7 6; H,
6,41; N, 10,61.
Nalezeno: C, 69,86; H, 6,67; N, 10,51.
• · · · · ♦
137
Příklad 32
Příprava (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-N-(1-methyl-lH-indol2-ylmethyl)-N-propylakrylamida
Postupujíce způsobem, který byl popsán v Příkladu 1, ale s použitím l-methyl-2-(propylaminomethyl)-líf-indolu (0,2 g,l mmolů) namísto l-methyl-2- (methylaminomethyl) -líř-indolu, sloučenina z názvu (0,14 g, 40%) byla připravena ve formě bílé pevné látky:
MS (ES) m/e 349 (M + H)+.
Příklad 33
Příprava (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-N-(5-fluor-l-methyllH-indol-2-ylmethyl)-N-methylakrylamidu
Postupujíce způsobem, který byl popsán v Příkladu 1, ale s použitím 5-fluor-2-(methylaminomethyl)-líř-indolu (0,192 g, 1 mmolů) namísto l-methyl-2-(methylaminomethyl) -líf-indolu, sloučenina z názvu (0,1 g, 30%) byla připravena ve formě bílé pevné látky :
MS (ES) m/e 339 (M + H)+.
Příklad 34
Příprava (E)-3- (6-aminopyridin-3-yl)-N-methyl-N-(naftalen1-ylmethyl)akrylamidů
138 • · · * • · • · • * ·····«· · • · · · · •4 « ···»··
Postupujíce způsobem, který byl popsán v Příkladu 1, ale s použitím hydrochloridu N-methyl-l-(methylaminomethyl)naftalenu (0,2 g, 1 mmolů) namísto l-methyl-2(methylaminomethyl)-lfí-indolu, sloučenina z názvu (0,09 g, 28%) byla připravena ve formě bílé pevné látky:
MS (ES) m/e 318 (M + H)+.
Příklad 35
Příprava (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-N-(benzofuran-2ylmethyl)-N-methylakrylamidu
Postupujíce způsobem, který byl popsán v Příkladu 1, ale s použitím 2-(methylamino methyl)benzofuranu (0,17 g, 1,1 mmolů) namísto l-methyl-2-(methylaminomethyl) -líř-indolu, sloučenina z názvu (0,10 g, 30%) byla připravena ve formě bílé pevné látky:
MS (ES) m/e 308 (M + H)+.
Příklad 36
Příprava (E)-N-methyl-3-[6-(methylamino)pyridin-3-yl]-N-(1methyl-líř-indol-2-ylmethyl) akrylamidu
Postupujíce způsobem, který byl popsán v Příkladu 1, ale s použitím (E)-3-[6-(methylamino)pyridin-3-yl]akrylové kyseliny (0,15 g, 0,84 mmolů) namísto (E)-3-(6aminopyridin-3-yl)akrylové kyseliny, sloučenina z názvu (0,1 g, 37%) byla připravena ve formě bílé pevné látky:
MS (ES) m/e 335 (Μ + H)+.
139 « · · · • · • · ·« ·*
Přiklad 37
Příprava (Ε)-3-[6-(dimethylamino)pyridin-3-yl]-N-methyl-N(l-methyl-lH-indol-2-ylmethyl)akrylamidu
Postupujíce způsobem, který byl popsán v Příkladu 1, ale s použitím (E)-3-[6-(dimethylamino)pyridin-3-yl]akrylové kyseliny (0,20 g, 1,0 mmolů) namísto (E)-3-(6-aminopyridin3-yl)akrylové kyseliny, sloučenina z názvu (0,22 g, 63%) byla připravena ve formě bílé pevné látky:
MS (ES) m/e 349 (M + H)+.
Příklad 38
Příprava (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-N-cyklopropyl-N-(1methyl-lH-indol-2-ylmethyl)akrylamidu
Postupujíce způsobem, který byl popsán v Příkladu 1, ale s použitím 2-(cyklopropylamino)-1-methyl-lH-indolu (0,22 g, 1,1 mmolů) namísto l-methyl-2-(methylaminomethyl)-1Hindolu, sloučenina z názvu (0,154 g, 53%) byla připravena ve formě bílé pevné látky:
MS (ES) m/e 347 (M + H)+.
Příklad 39
Příprava (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-N-methyl-N-(chinolin3-ylmethyl)akrylamidu
140 • ·
Postupujíce způsobem, který byl popsán v Příkladu 1, ale s použitím 3-(methylaminomethyl)chinolinu (0,172 g, 1 mmolů) namísto 1-methyl-2-(methylaminomethyl)-lH-indolu, sloučenina z názvu (0,100 g, 31%) byla připravena ve formě bílé pevné látky:
MS (ES) m/e 319 (M + H)+.
Příklad 40
Příprava (E)-N-methyl-N-(l-methyl-ltf-indol-2-ylmethyl)-3(6-methylpyridin-3-yl)akrylamidů
Postupujíce způsobem, který byl popsán v Příkladu 1, ale s použitím (E)-3-(6-methylpyridin-3-yl)akrylové kyseliny (0,18 g, 1,1 mmolů) namísto (E)-3-(6-aminopyridin-3yl)akrylové kyseliny, sloučenina z názvu (0,11 g, 31%) byla připravena ve formě bílé pevné látky:
MS (ES) m/e 320 (M + H)+.
Příklad 41
Příprava (E) -N-methyl-N- (l-methyl-líř-indol-2-ylmethyl) -3[6-(2-oxopropylamino)pyridin-3-yl]akrylamidů
Do roztoku (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-N-methyl-N-(1methyl-líí-indol-2-ylmethyl) akrylamidů (0,12 g, 0,32 mmol) z Příkladu 1 v DMF (1 ml) byl přidán NaH (14 mg, 60% disperze v oleji, 0,35 mmol) a l-brom-2,2-dimethoxy-propan (0,05 ml, 0,37 mmolů). Po uplynutí 18 hodin za teploty okolí byla reakce ukončena, jak bylo určeno TLC analýzou. Rozpouštědlo
141 • · · • · · • · · • · · · • · · • · · · • · · · ♦ · · • · · • 9 · • ·
bylo čištěno CombiPrep® ODSbyl odstraněno ve vakuu a residuum preparativní HPLC s obrácenými fázemi (YMC A, 10% až 90% CH3CN/H2O + 0,1 % TFA) pro získání sloučeniny z názvu (11,6 mg) ve formě bledě žlutého oleje:
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4, 2:1 směs rotamerů, vedlejší rotame uveden kurzívou) δ 9,28 a 9,22 (s, 1 Η) , 8,60 a 8,52 (s, 1 Η) , 8,25 a 8,15 (d, 1 Η) , 7,68 (d, J = 16 Hz, 1 Η) , 7,50 (m, 1 Η), 7,35 (m, 3 Η), 7,15 (m, 1 Η), 7,02 (m, 1 Η), 6,55 a 6,25 (s, 1 Η) , 5,05 a 4,95 (s, 2 Η) , 3,72 a 3,68 (s, 3 H), 3,50 a 3,48 (s, 3 Η), 3,35 (s, 2 H) ; 3,15 a 3,10 (s, 3 H) .
MS (ES+) m/e 376,3 (M + H)+.
Byl také izolován nezreagovaný (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)N-methyl-N-(l-methyl-lH-indol-2-ylmethyl)akrylamid (68 mg).
Příklad 42
Příprava (E)-3-(6-aminopyridin-3 yl)-N-(lH-indol-2ylmethyl)-N-methylakrylamidu
EDC (0,30 g, 1,58 mmolů) byl přidán do roztoku kyseliny 3(6-aminopyridin-3-yl)akrylové (0,26 g, 1,58 cnmolů), 2(methylaminomethyl)-lH-indolu (0,23 g, 1,43 mmolů), HOBt . H2O (0,21 g, 1,58 mmolů) a diisopropylethylaminu (0,51 ml, 2,86 mmolů) v DMF (20 ml) za teploty okolí. Reakční směs byla míchána přes noc, potom byla koncentrována ve vakuu. Residuum bylo zředěno vodou a extrahováno ethylacetátem. Zkombinované organické extrakty byly promývány solným roztokem a sušeny nad Na2SO4. Mžiková chromatografie na
142 • · · · · · • · · · · · silikagelu (10% MeOH/CHCl3) dala sloučeninu z názvu (0,30 g, 68%) ve formě světle žluté pevné látky:
MS (ES) m/e 307 (M + H)+.
Příklad 43
Příprava (E) -3- (6-aminopyridin-3-yl) -N- (l-ethyl-líř-indol-2ylmethyl)-N-methylakrylamidu
EDC (0,84 g, 4,38 mmolů) byl přidán do roztoku kyseliny 3(6-aminopyridin-3-yl)akrylové (0,72 g, 4,38 mmolů), 1ethyl-2-(methylaminomethyl)-líí-indolu (0,75 g, 3,98 mmolů), HOBt . H2O (0,59 g, 4,38 mmolů) a diisopropylethylaminu (1,40 ml, 7,96 mmolů) v DMF (30 ml) za teploty okolí. Reakční směs byla míchána přes noc, potom byla koncentrována ve vakuu. Residuum bylo zředěno vodou a extrahováno ethylacetátem. Zkombinované organické extrakty byly promývány solným roztokem a sušeny nad Na2SO4. Mžiková chromatografie na silikagelu (5% MeOH/CHCl3) dala sloučeninu z názvu (0,40 g, 30%) ve formě světle snědé pevné látky:
MS (ES) m/e 335 (Μ + H) +.
Příklad 44
Příprava (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-N-methyl-N-(1-methyllfí-indol-3-ylmethyl) akrylamidu
EDC (035 g, 1,89 mmolů) byl přidán do roztoku kyseliny 3(6-aminopyridin-3-yl)akrylové (0,31 g, 1,89 mmolů), 1• ·
143 • ·
• · • · · · · z · · · · · • · · · · · ·· ·· ·· • · • · · · · • • • · · • · · • · · • · · · · ·
methyl-3-(methylaminomethyl) -líí-indolu (0,30 1,72
mmolů), HOBt h2o (0,24 g, 1,89 mmolů) a
diisopropylethylaminu (0,60 ml, 3,44 mmolů) v DMF (20 ml)
za teploty okolí. Reakční směs byla míchána přes noc, potom byla koncentrována ve vakuu. Residuum bylo zředěno vodou a extrahováno ethylacetátem. Zkombinované organické extrakty byly promývány solným roztokem a sušeny nad Na2SO4. Mžiková chromatografie na silikagelu (5% MeOH/CHCl3) dala sloučeninu z názvu (0,30 g, 55%) ve formě světle žluté pevné látky:
MS (ES) m/e 321 (M + H)+.
Příklad 45
Příprava (E)-3-[6-((E)-but-2-enoylamino)pyridin-3-yl]-Nmethyl-N- (l-methyl-líf-indol-2-ylmethyl) akrylamidu
Krotonanhydrid (0,29 ml, 1,96 mmolů) byl přidán do roztoku (E) -3- (6-aminopyridin-3-yl) -N-methyl-N- (1-methyl-lff-indol2-ylmethyl)akrylamidu (0,16 g, 0,49 mmolů) a hydrogenuhličitanu sodného (0,20 g, 2,45 mmolů) v THF (30 ml) za teploty okolí a reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku pod dusíkovou atmosférou. Po uplynutí 48 hodin byla reakční směs koncentrována ve vakuu a residuum bylo zředěno vodou a extrahováno ethylacetátem. Zkombinované extrakty byly sušeny nad Na2SO4 a koncentrovány ve vakuu pro získání sloučeniny z názvu (0,10 g, 53%) ve formě snědé pevné látky:
MS (ES) m/e 389 (M + H)+.
144 • · • « · · · ·
Příklad 46
Příprava (E)-3-[6-(1,3-dioxo-l,3-dihydroisoindol-2— pyridin-3-yl)-N-methyl-N-(1-methyl-ltf-indol-2ylmethyl)akrylamidu
Anhydrid kyseliny ftalové (0,81 g, 5,48 mmolů) byl přidán do roztoku (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-N-methyl-N-(1methyl-líí-indol-2-ylmethyl) akrylamidu (0,44 g, 1,37 mmolů) a hydrogenuhličitanu sodného (0,58 g, 6,85 mmolů) v THF (70 ml) za teploty okolí a reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku pod dusíkovou atmosférou. Po uplynutí 48 hodin byla reakční směs koncentrována ve vakuu a residuum bylo čištěno mžikovou chromatografii na silikagelu (ethylacetát). Sloučenina z názvu (0,21 g; 33%) byla získán ve formě bílé pevné látky:
MS (ES) m/e 451 (M + H)+.
Příklad 47
Příprava (E)-3-[6-[(2-karboxybenzoyl)amino]pyridin-3-yl]-Nmethyl-N-(l-methyl-lfí-indol-2-ylmethyl)akrylamidu
Anhydrid kyseliny ftalové (0,81 g, 5,48 mmolů) byl přidán do roztoku (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-N-methyl-N-(1methyl-líf-indol-2-ylmethyl) akrylamidu (0,44 g, 1,37 mmolů) a hydrogenuhličitanu sodného (0,58 g, 6,85 mmolů) v THF (70 ml) za teploty okolí a reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku pod dusíkovou atmosférou. Po uplynutí 48 hodin byla reakční směs koncentrována ve vakuu a
145 residuum bylo zředěno vodou a extrahováno ethylacetátem. Zkombinované extrakty byly sušeny nad Na2SO4 a koncentrovány. Mžiková chromatografie na silikagelu (10% MeOH/CHCls) dala sloučeninu z názvu (0,10 g, 16%) ve formě světle žluté pevné látky:
MS (ES) m/e 469 (M + H)+.
Příklad 48
Příprava (E) -N-Methyl-N- (l-methyl-líí-indol-2-ylmethyl) -3[6-(propionylamino)pyridin-3-yl]akrylamidu
Anhydrid kyseliny propionové (0,90 ml, 7,04 mmolů) byl přidán do roztoku (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-N-methyl-N(l-methyl-líf-indol-2-ylmethyl) akrylamidu (0,56 g, 1,76 mmolů) a hydrogenuhličitanu sodného (0,74 g, 8,8 mmolů) v THF (40 ml) za teploty okolí a reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku pod dusíkovou atmosférou. Po uplynutí 48 hodin byla reakční směs koncentrována ve vakuu a residuum bylo zředěno vodou a extrahováno ethylacetátem. Zkombinované extrakty byly sušeny nad Na2SO4 a koncentrovány. Mžiková chromatografie na (ethylacetát) dala sloučeninu z názvu (0,35 formě bílé pevné látky:
MS (ES) m/e 377 (M + H)+.
silikagelu g, 53%) ve
Příklad 49
Příprava (E)-3-[6-(3-Ethylureido)pyridin-3-yl)-N-methyl-N(l-methyl-lH-indol-2-ylmethyl)akrylamidu
146 • » • · · ·
Ethylisokyanatan (0,13 ml, 1,68 mmolů) byl přidán do roztoku (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-N-methyl-N-(1-methyllH-indol-2-ylmethyl)akrylamidu (0,27 g, 0,84 mmolů) a triethylaminu (0,29 ml, 2,1 mmolů) v DMF (30 ml) za teploty okolí. Reakční směs byla míchána po dobu 6 dní, potom byla koncentrována ve vakuu a residuum bylo zředěno vodou a extrahováno ethylacetátem. Zkombinované organické extrakty byly promývány solným roztokem, sušeny nad Na2SO4 a koncentrovány. Mžiková chromatografie na silikagelu (ethylacetát) dala sloučeninu z názvu (80 mg, 24%) ve formě světle žluté pevné látky:
MS (ES) m/e 392 (M + H)+.
Příklad 50
Příprava (E) -N-methyl-N- (l-methyl-l#-indol-2-ylmethyl) -3[6-(3-methylureido)pyridin-3-yl]akrylamidu
Methylisokyanatan (0,18 ml, 3,05 mmolů) byl přidán do roztoku (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-N-methyl-N-(1-methyllH-indol-2-ylmethyl)akrylamidu (0,20 g, 0,61 mmolů) a triethylaminu (0,17 ml, 1,22 mmolů) v DMF (20 ml) za teploty okolí. Reakční směs byla míchána po dobu 5 dní, potom byls koncentrováns ve vakuu a residuum bylo zředěn vodou a extrahováno ethylacetátem. Zkombinované organické extrakty byly promývány solným roztokem, sušeny nad Na2SO4 a koncentrovány. Mžiková chromatografie na silikagelu (ethylacetát) dala sloučeninu z názvu (0,10 g, 43%) ve formě bělavé pevné látky:
147 • « · ·
MS (ES) m/e 378 (M + H)+.
Příklad 51
Příprava (E)-3-[6-(1,8-naftyridin-amino)pyridin-3-yl]-Nmethyl-N-(l-methyl-lff-indol-3-ylmethyl)akrylamidu
Acetanhydrid (0,12 ml, 1,24 mmolů) byl přidán do roztoku (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-N-(l-methyl-lH-indol-3ylmethyl)-N-methylakrylamidu (0,10 g, 0,31 mmolů) a hydrogenuhličitanu sodného (0,13 g, 1,55 mmolů) v THF (20 ml) za teploty okolí a reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku pod dusíkovou atmosférou. Po uplynutí 48 hodin byla reakční směs koncentrována ve vakuu a residuum bylo zředěno vodou a extrahováno ethylacetátem.
extrakty byly sušeny nad Na2SO4 a
Mžiková chromatografie na silikagelu (ethylacetát) dala sloučeninu z názvu (50 mg, 45%) ve formě bílé pevné látky:
MS (ES) m/e 363 (M + H)+.
Zkombinované koncentrovány.
Příklad 52
Příprava (E)-3-(6-aminopyridin-3-Yl)-2-methyl-N-methy1-N(l-methyl-líř-indol-2-ylmethyl) akrylamidu
Do míchaného roztoku HCl soli kyseliny (E)-3-(6aminopyridin-3-yl)-2-methylakrylové (0,5 g, 2,3 mmolů) v bezvodé směsi 1:1 DMF/CH2CI2 (30 ml) za teploty okolí byl přidán 1-methyl-2-(methylaminomethyl)indol (0,42 g, 2,4
148 «·· · • * · • φ · · ·· »»
9
Φ * » • · · * « · · · · 9
9* ·
• · ·
Φ · · mmolů), HOBt . Η2Ο (0,32 g, 2,4 mmolů), Et3N (0,66 ml, 4,7 mmolů) a EDC (0,46 g, 2,4 mmolů). Po ukončení míchání po dobu 24 hodin reakční směs byla koncentrována do sucha. Residuum bylo vyjmuto v ethylacetátu a roztok byl promýván H2O, sušen (Na2SO4) a koncentrován ve vakuu. Mžiková chromatografie na silikagelu (4% methanol/CHCl3) následovaná rozetřením se směsí ethylacetát/hexan dala sloučeninu z názvu (0,55 g, 75%) ve formě bělavé pevné látky:
LCMS (ES) m/e 335,2 (M + H)+;
XH NMR (300 MHz , DMSO-dg) δ 7,96 (s, 1 H), 7 ,52 (d, . J = 7,8
Hz , i H), 7,48 (dd, 1 H) , 7,43 (d, J = 7,8 Hz, 1 Η) , 7,14
(t , 1 Η), 7,03 (t, 1 Η), . 6,46 (d, J ; = 8,7 Hz, 1 Η) , 6,43
(s , 1 Η) , 6,40 (s, 1 H), 6,17 (br s, . 2 H) .
Příklad 53
Příprava 2-(6-aminopyridin-3-ylmethyl)-N-methyl-N-(1methyl-líf-indol-2-ylmethyl) akrylamidů
Postupujíce způsobem, který byl popsán v Příkladu 52, ale s použitím HC1 soli 2-(6-aminopyridin-3-ylmethyl)akrylově kyseliny (0,50 g, 2,3 mmolů) namísto HC1 soli (E)-3-(6aminopyridin-3-yl)-2-methylakrylové kyseliny, sloučenina z názvu (0,55 g, 7 5%) byla připravena ve formě bělavé pevné látky po purifikaci mžikovou chromatografii na silikagelu (4% methanol/CHCls) :
LCMS (ES) m/e 335,2 (M + H)+;
149 ·· · * Λ ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 7,75 (d, J = 2,0 Hz, 1 Η) , 7,50 (d, J = 7,6 Hz, 1 Η), 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 1 Η), 7,22 (dd,
1 H), 7,12 (t, 1 Η), 7,01 (t, 1 Η) , 6,40 (d, J = 8,4 Hz, 1
Η) , 6 ,17 (s, 1 Η) , 5,83 (br s, 2 H ), 5,23 (s, 1 H), 5,14
(s, 1 Η), 4,73 (s, 2 Η), 3,57 (s , 3 H), 3,36 (s, 2 Η), 2,82
(s, 3 H) .
Příklad 54
Příprava (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-N-methyl-N-(naftalen2-ylmethyl)akrylamidu
Do míchaného roztoku kyseliny (E)-3-(6-aminopyridin-3yl) akrylové (0,30 g, 1,8 mmolů) v 1:1 DMF/CH2CI2 (25 ml) byl přidán 2-(methylaminomethyl)naftalen (0,34 g, 2 mmolů), HOBt . H2O (0,27 g, 2 mmolů), Et3N (0,28 ml, 2 mmolů) a EDO (0,38 g, 2 mmolů). Po ukončení míchání za teploty okolí po dobu 16 hodin reakční směs byla koncentrována ve vakuu. Residuum bylo vyjmuto v ethylacetátu a roztok byl promýván H2O, sušen (Na2SO4) a koncentrován do sucha. Purifikace mžikovou chromatografií na silikagelu (4% methanol/CHCls) , rozetření se směsí 1:1 ethylacetát/hexan, filtrace a sušení ve vakuu daly sloučeninu z názvu (0,49 g, 81 %) ve formě bělavé pevné látky: LCMS (ES) m/e 318,0 (M + H)+.
Příklad 55
Příprava (E)-3-(6-amino-4-methylpyridin-3-yl)-N-methy1-N(l-methyl-lfí-indol-2-ylmethyl) akrylamidu
150 • · • 9
Do míchaného roztoku HCl soli kyseliny (E)-3-(6-amino-4methylpyridin-3-yl)akrylové (0,70 g, 3,3 mmolů) v 1:1 DMF/CH2C12 (30 ml) byl přidán Et3N (0,42 ml, 3 mmolů), 1methyl-2-(methylaminomethyl)indol (0,50 g, 2,9 mmolů), HOBt
H2O (0,41 g, 3 mmolů) a DCC (0,70 g, 3 mmolů). Po ukončení míchání za teploty okolí po dobu 16 hodin reakční směs byla koncentrována ve vakuu. Residuum bylo vyjmuto v ethylacetátu a filtrováno. Filtrát byl promýván 1,0 N Na2CO3 potom solným roztokem, sušen (Na2SO4) a koncentrován ve vakuu. Purifikace mžikovou chromatografii na silikagelu (4% methanol/CHCl3) dala sloučeninu z názvu (0,74 g, 74%) ve formě bledě žluté pevné látky:
LCMS (ES) m/e 335,2 (M + H)+.
Příklad 56
Příprava (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-N-(1,3-dimethyl-lHindol-2-ylmethyl)-N-methylakrylamidu
Do míchaného roztoku 1,3-dimethyl-2-(methylaminomethyl)-lfíindolu (0,6 g, 3,2 mmolů) v 1:1 DMF/CH2CI2 (25 ml) byla přidána kyselina (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)akrylová (0,50 g, 3 mmolů), HOBt . H2O (0,43 g, 3,2 mmolů) a DCC (0,66 g, 3,2 mmolů). Po ukončení míchání za teploty okolí po dobu 16 hodin reakční směs byla koncentrována ve vakuu. Purifikace mžikovou chromatografii na silikagelu (3% methanol/CHCl3) dala sloučeninu z názvu (0,83 g, 83%) ve formě bělavé pevné látky:
LCMS (ES) m/e 335,4 (M + H)+.
151 • · · ·
Příklad 57
Příprava (E)-N-methyl-N-(l-methyl-lH-indol-2 ylmethyl)-3(2-oxo-l, 4-dihydro-2íf-pyrido [2,3-d] -1,3-oxazin-6yl)akrylamidu
a) N-Methyl-N- (l-methyl-líř-indol-2-ylmethyl) akrylamid
Do míchaného roztoku l-methyl-2-(methylaminomethyl)-1Hindolu (1,0 g, 5,7 mmolů) z Přípravy 1 a Et3N (0,9 ml, 6,4 mmolů) v CH2CI2 (50 ml.) za teploty 0 °C byl přidán po kapkách akryloylchlorid (0,51 ml, 6 mmolů) v průběhu 5 minut. Reakčni směs byla míchána za teploty 0 °C po dobu 1 hodiny, potom byla vlita do ledové vody. Organická fáze byla separována, promývána solným roztokem, sušena (MgSO4) a koncentrována do sucha pro získání sloučeniny z názvu (1,19 g, 91 %) ve formě žlutého oleje, který byl použit bez dalšího čištění:
TLC (silikagel, 50% EtOAc/hexan) Rf= 0,31.
b) (E)-N-methyl-N-(l-methyl-ltf-indol-2-ylmethyl)-3-(2-oxo1,4-dihydro-2#-pyrido[2,3-d]-1,3-oxazin-6-yl)akrylamid
Do míchaného roztoku N-methyl-N-(1-methyl-lN-indo1-2ylmethyl)akrylamidu (1,19 g, 5,2 mmolů) v propionitrilu (50 ml) byl přidán 6-brom-2-oxo-l, 4-dihydro-2ff-pyrido [2,3-d]1,3-oxazin (1,1 g, 4,9 mmolů), DIEA (1,75 ml, 10 mmolů), octan paladnatý (112 mg, 0,5 mmolů) a tri-o-tolylfosfin (304 mg, 1,0 mmolů). Reakčni směs byla proplachována argonem a zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 16
152 — · · hodin, potom byla ochlazena na teplotu okolí a koncentrována ve vakuu. Residuum bylo vyjmuto v CHC13 a roztok byl filtrován přes vrstvu silikagelu (3% methanol/CHCl3) . Filtrát byl koncentrován a residuum bylo rozetřeno s ethylacetátem, izolováno podtlakovou filtrací a sušeno ve vakuu, což dalo sloučeninu z názvu (1,02 g, 55%) ve formě bělavé pevné látky:
LCMS (ES) m/e 377,4 (M + H)+.
Příklad 58
Příprava (Ε) -N- (1, 3-dimethyl-127-indol-2-ylmethyl) -N-methyl3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-3-yl)akrylamidu
a) N- (1,3-Dimethyl-líí-indol-2-ylmethyl) -N-methylakrylamid
Do míchaného roztoku 1,3-dimethyl-2(methylaminomethyl)indolu (1,5 g, 8 mmolů) z Přípravy 40 a Et3N (1,12 ml, 8 mmolů) v CH2C12 (75 ml) za teploty 0 °C byl přidán akryloylchlorid (0,65 ml, 8 mmolů) po kapkách v průběhu 5 minut. Reakční směs byla míchána za teploty 0 °C po dobu 1 hodiny a potom byla vlita do ledové vody. Organická fáze byla separována, promývána solným roztokem, sušena (MgSO4) a koncentrována do sucha pro získání sloučeniny z názvu (1,7 g, 90%) ve formě žlutého oleje, který byl použit bez dalšího čištění:
TLC silikagel (50% EtOAc/hexan) Rf = 0,41.
b) (Ε) -N- (1,3-Dimethyl-líí-indol-2-ylmethyl) -N-methyl-3- (7oxo-5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naftyridin-3-yl)akrylamid
153 • · · • ·
·) · ·
Do míchaného roztoku N-(1,3-dimethyl-lH-indol-2-ylmethyl)N-methylakrylamidu (1,7 g, 7 mmolů) v propionitrilu (50 ml) byl přidán 6-brom-3, 4-dihydro-líř-l, 8-naftyridin-2-on (1,16 g, 5,1 mmolů), DIEA (1,8 ml, 10,3 mmolů), octan paladnatý (112 mg, 0,5 mmolů) a tri-o-tolylfosfin (304 mg, 1,0 mmolů). Reakční směs byla proplachována argonem a zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 16 hodin, potom byla ochlazena na teplotu okolí a koncentrována ve vakuu. Purifikace mžikovou chromatografií na silikagelu (5% methanol/CHCl3) , rozetření s ethylacetátem, filtrace a sušení ve vakuu dalo sloučeninu z názvu (1,17 g, 59%) ve formě bělavé pevné látky:
LCMS (ES) m/e 389,2 (M + H)+.
Příklad 59
Příprava (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-N-methyl-N-(3— methylbenzo[b]thiofen-2-ylmethyl)akrylamidů
Do míchaného roztoku 3-methyl-2-(methylaminomethyl)benzo [b] thiofenu (0,30 g, 1,6 mmolů) v 1:1 DMF/CH2C12 byla přidána kyselina (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)akrylová (0,33 g, 2 mmolů), HOBt . H2O (0,27 g, 2 mmolů) a DCC (0,41 g, 2 mmolů) . Reakční směs byla míchána po dobu 16 hodin, potom byla koncentrována ve vakuu. Residuum bylo vyjmuto v CHC13, promýváno H2O, sušeno (Na2SO4) a koncentrováno. Purifikace mžikovou chromatografií na silikagelu (4% methanol/CHCl3) dala sloučeninu z názvu (0,39 g, 72%) ve formě bledě žluté pevné látky:
154 — · · · · · ·
LCMS (ES) m/e 338,2 (M + H)+.
Příklad 60
Příprava (E)-3-(2-aminopyrimidin-5-yl)-N-(benzo[b]thiofen2-ylmethyl)-N-methylakrylamidu
Postupujíce způsobem, který byl popsán v Příkladu 1, ale s použitím (E)-3-(2-aminopyrimidin-5-yl)akrylové kyseliny (1,49 g, 7,1 mmolů) namísto (E)-3-(6-aminopyridin-3yl)akrylové kyseliny a s použitím 2(methylaminomethyl)thieno[2,3-b]thiofenu (1,38 g, 7,8 mmolů) namísto l-methyl-2-(methylaminomethyl)indolu, sloučenina z názvu (2,04 g, 89%) byla připravena ve formě žluté pevné látky:
MS (ES) m/e 325 (M + H)+.
Příklad 61
Příprava (E)-3- (2-aminopyrimidin-5-yl)-N-methyl-N-(1methyl-líí-indol-3-ylmethyl) akrylamidu
Postupujíce způsobem, který byl popsán v Příkladu 31, ale s použitím l-methyl-3-(methylaminomethyl)indolu (1,96 g, 8,6 mmolů) namísto hydrochloridu 3-methyl-2(methylaminomethyl)indenu a s použitím 2-amino-5brompyrimidinu (1,0 g, 5,75 mmolů) namísto 6-brom-3,4dihydro-líf-1,8-naftyridin-2-onu, sloučenina z názvu (1,44 g, 78%) byla připravena ve formě žluté pevné látky:
MS (ES) m/e 322 (M + H)+.
155 • ·
Příklad 62
Příprava (E) -N-methyl-N- (l-methyl-lif-indol-3-ylmethyl) -3(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-3-yl)akrylamidu
Postupujíce způsobem, který byl popsán v Příkladu 31, ale s použitím l-methyl-3-(methylaminomethyl)indolu (0,75 g, 3,3 mmolů) namísto hydrochloridu 3-methyl-2(methylaminomethyl)indenu, sloučenina z názvu (0,59 g, 72%) byla připravena ve formě světle žluté pevné látky:
MS (ES) m/e 375 (Μ + H)+.
Příklad 63
Příprava (E)-3-[2-aminopyrimidin-5-yl]-N-methyl-N-(3methyl-líř-inden-2-ylmethyl) akrylamidu
Postupujíce způsobem, který byl popsán v Příkladu 31, ale s použitím 2-amino-5-brompyrimidinu (0,32 g, 1,84 mmolů) namísto 6-brom-3, 4-dihydro-líí-l, 8-naftyridin-2-onu, sloučenina z názvu (0,47 g, 80%) byla připravena ve formě světle žluté pevné látky:
MS (ES) m/e 321 (M + H)+.
Příklad 64
Příprava (E)-3-[2-(1,8-naftyridin-amino)pyrimidin-5-yl]-Nmethyl-N- (l-methyl-líf-indol-2-ylmethyl) akrylamidu
156 • ·
Postupujíce způsobem, který byl popsán v Příkladu 31, ale s použitím l-methyl-2-(methylaminomethyl)indolu (1,45 g, 8,33 mmolů) namísto hydrochloridu 3-methyl-2(methylaminomethyl)indenu a s použitím 2-1,8-naftyridinamino-5-brompyrimidinu (1,20 g, 5,55 mmolů) namísto 6-brom3, 4-dihydro-lH-l,8-naftyridin-2-onu, sloučenina z názvu (2,38 g, 43%) byla připravena ve formě žluté pevné látky:
MS (ES) m/e 364 (M + H)+.
Příklad 65
Příprava (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-N-methyl-N-(2-methyllH-indol-3-ylmethyl)akrylamidu
Postupujíce způsobem, který byl popsán v Příkladu 1, ale s použitím 2-methyl-3-(methylaminomethyl)indolu (0,45 g, 2,58 mmolů) namísto l-methyl-2-(methylaminomethyl)indolu, sloučenina z názvu (0,68 g, 90%) byla připravena ve formě žluté pevné látky:
MS (ES) m/e 321 (M + H)+.
Příklad 66
Příprava (E)-3-(2-aminopyrimidin-5-yl)-N-(1,2-dimethyl-lHindol-3-ylmethyl)-N-methylakrylamidu
Postupujíce způsobem, který byl popsán v Příkladu 31, ale s použitím 1,2-dimethyl-3-(methylaminomethyl)indolu (1,62 g, 8,62 mmolů) namísto hydrochloridu 3-methyl-2(methylaminomethyl)indenu a s použitím 2-amino-5157 • · · · « · · * · · • · · ·· · • · · brompyrimidinu (1,00 g, 5,75 mmolů) namísto 6-brom-3,4dihydro-líí-1,8-naftyridin-2-onu, sloučenina z názvu (1,33 g, 69%) byla připravena ve formě žluté pevné látky:
MS (ES) m/e 336 (M + H)+.
Příklad 67
Příprava (E) -N-methyl-N- (l-methyl-lfř-indol-2-ylmethyl) -3(3-oxo-3, 4-dihydro-2íf-pyrido [3,2-b] -1,4-oxazin-7yl)akrylamidu
Postupujíce způsobem, který byl popsán v Příkladu 31, ale s použitím l-methyl-2-(methylaminomethyl)indolu (1,17 g, 6,75 mmolů) namísto hydrochloridu 3-methyl-2(methylaminomethyl)indenu a s použitím 5-brom-2Hpyrido[3,2-b]-1,4-oxazin-3(4H)-onu (1,03 g, 4,50 mmolů) namísto 6-brom-3,4-dihydro-lH-l,8-naftyridin-2-onu, sloučenina z názvu (0,90 g, 53%) byla připravena ve formě světle žluté pevné látky:
MS (ES) m/e 377 (M + H)+.
Příklad 68
Příprava (E)-N-methyl-N-(2-methyl-lH-indol-3-methyl)-3-(7oxo-5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-3-yl)akrylamidu
Postupujíce způsobem, který byl popsán v Příkladu 31, ale s použitím 2-methyl-3-(methylaminomethyl)indolu (1,40 g, 8,00 mmolů) namísto hydrochloridu 3-methyl-2158 — · · · · · · (methylaminomethyl)indenu, sloučenina z názvu (1,30 g, 65%) byla připravena ve formě světle žluté pevné látky:
MS (ES) m/e 376 (M + H)+.
Příklad 69
Příprava (E)-N-methyl-N-(l-methyl-lff-indol-3-ylmethyl)-3(3-oxo-3,4-dihydro-2ff-pyrido[3,2-b]-1,4-oxazin-7yl)akrylamidu
Postupujíce způsobem, který byl popsán v Příkladu 31, ale s použitím 1-methyl-3-(methylaminomethyl)indolu (0,38 g, 2,20 mmolů) namísto hydrochloridu 3-methyl-2(methylaminomethyl)indenu a s použitím 5-brom.-2.ffpyrido[3,2-b]-1,4-oxazin-3(4H)-onu (0,32 g, 1,40 mmolů) namísto 6-brom-3,4-dihydro-lff-l, 8-naftyridin-2-onu, sloučenina z názvu (0,26 g, 50%) byla připravena ve formě světle žluté pevné látky:
MS (ES) m/e 377 (M + H)+.
Příklad 70
Příprava (E)-N-methyl-N-(l-methyl-lff-indol-2-ylmethyl·)-3(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-3-yl)propionamidu
Do roztoku (E)-N-methyl-N-(l-methyl-lff-indol-2-ylmethyl)-3(7-oxo-5, 6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-3-yl)akrylamid (0,15 g, 0,40 mmolů) v dioxanu za teploty okolí byl přidán Pd(OH)2· Baňka byla uzavřena šeptem, kterým byl vložen balón obsahující vodík (1 atm). Reakční směs byla míchána
159 — · « · · · · za teploty okolí přes noc a potom filtrována přes vrstvu Celitu®, promývajíce methanolem. Filtrát byl koncentrován pro získání sloučeniny z názvu (0,14 g, 94 %) ve formě světle žluté pevné látky:
MS (ES) m/e 378 (M + H) + .
Příklad 71
Příprava (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-N-(6-methoxy-l-methyllH-indol-2-ylmethyl)- N-methylakrylamidu
Postupujíce způsobem, který byl popsán v Příkladu 1, ale s použitím l-methyl-2-(methylaminomethyl)-6-methoxy-lH-indolu namísto l-methyl-2- (methylaminomethyl) -líř-indolu, sloučenina z názvu (50%) byla připravena ve formě světle žluté pevné látky:
MS (ES) m/e 351,4 (M + H)+.
Analýza: Vypočteno pro C2oH22N402 . 1,5 H2O: C, 63,64; H,
6,66; N, 14,84.
Nalezeno: C, 63,51; H, 6,21; N, 14,71.
Příklad 72
Příprava (E)-3-(7-aminopyridin-3-yl)-N-(1,7-dimethyl-1Hindol-3-ylmethyl)-N-methylakrylamidu
Postupujíce způsobem, který byl popsán v Příkladu 1, ale s použitím 1,7-dimethyl-3-(methylaminomethyl)-ltf-indolu namísto l-methyl-2-(methylaminomethyl)-lH-indolu,
160 — · · • · · sloučenina z názvu (50%) byla připravena ve formě světle žluté pevné látky:
MS (ES) m/e 335,2 (M + H)+.
Analýza: Vypočteno pro C20H22N4O2 . 0,5 H2O: C, 69, 99; H,
6,76; N, 16,31.
Nalezeno: C, 70,02; H, 6,59; N, 16,43.
Příklad 73
Příprava (E) -3- (6-aminopyridin-3-yl) -N- (1,5-dimethyl-lííindol-3-ylmethyl)-N-methylakrylamidu
Postupujíce způsobem, který byl popsán v Příkladu 1, ale s použitím 1,5-dimethyl-3-(methylaminomethyl)-líí-indolu namísto 1-methyl-2-(methylaminomethyl)-líí-indolu, sloučenina z názvu (33%) byla připravena ve formě světle žluté pevné látky:
MS (ES) m/e 335,2 (M + H)+.
Anal. Calcd for C2oH22N402 . H2O: C, 68,16; H, 6,86; N,
15,89.
Nalezeno: C, 68,37; H, 6,70; N, 15,62.
Příklad 74
Příprava (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-N-(1,6-dimethyl-lířindol-3-ylmethyl)-N-methylakrylamidu
Postupujíce způsobem, který byl popsán v Příkladu 1, ale s použitím 1, 6-dimethyl-3- (methylaminomethyl) -líí-indolu namísto 1-methyl-2- (methylaminomethyl) -líí-indolu,
161 « · · ♦ · · sloučenina z názvu (33%) byla připravena ve formě světlé snědé pevné látky:
MS (ES) m/e 335,2 (M + H)+.
Analýza: Vypočteno pro C20H22N4O2 . 0,375 H2O: C, 70,41; H,
6,64; N, 16,42.
Nalezeno: C, 70,40; H, 6,61; N, 16,19.
Příklad 75
Příprava (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-N-(1-benzyl-lH-indol3-ylmethyl)-N-methylakrylamidu
EDC (0,42 g, 2,20 mmolů) byl přidán do roztoku kyseliny 3(6-aminopyridin-3-yl)akrylové (0,36 g, 2,20 mmolů), 1benzyl-3- (methylaminomethyl) -líí-indolu (0,50 g, 2,00 mmolů), HOBt . H2O (0,30 g, 2,20 mmolů) a diisopropylethylaminu (0,70 ml, 4,00 mmolů) v DMF (30 ml) za teploty okolí. Reakční směs byla míchána přes noc, potom byla koncentrována ve vakuu. Residuum bylo zředěno vodou a extrahováno ethylacetátem. Zkombinované organické extrakty byly promývány solným roztokem a sušeny nad Na2SO4. Mžiková chromatografie na silikagelu (10% MeOH/CHCla) dala sloučeninu z názvu (0,48 g, 60%) ve formě světle žluté pevné látky:
MS (ES) m/e 397 (M + H)+.
Příklad 76
Příprava (E)-N-methyl-N-(1-methyl,-lH-indol-2-ylmethyl)-3[6-(fenylamino)pyridin-3-yl)akrylamidu
162 • · · · · · • 9 · > · · 1 ·· · ·
a) N-Methyl-N- (l-methyl-líí-indol-2-ylmethyl) akrylamidu
Do míchaného roztoku 1-methyl-2-(methylaminomethyl) -lííindolu (1,5 g, 8,6 mmolů) a Et3N (1,35 ml, 9,6 mmolů) v CH2CI2 (75 ml) za teploty 0 °C byl přidán po kapkách akryloylchlorid (0,77 ml, 9,5 mmolů) v průběhu 5 minut. Po uplynutí 2 hodin reakční směs byla promývánaa studenou H2O, solným roztokem, sušena (MgSO4) a koncentrována ve vakuu. Residuum bylo použito bez dalšího čištění.
b) (E) -N-Methyl-N- (l-methyl-lH-indol-2-ylmethyl) — 3 — [6— (fenylamino)pyridin-3-yl]akrylamid
N-Methyl-N- (l-methyl-lH-indol-2-ylmethyl) akrylamid (z
Příkladu 76 (a)) byl vyjmut v propionitrilu (50 ml). Do tohoto roztoku byl přidán za míchání 2-fenylamino-5brompyridin (1,3 g, 5,2 mmolů), DIEA (1,8 ml, 10 mmolů), Pd(OAc)2 (112 mg, 0,5 mmolů) a P(o-tol) 3 (304 mg, 1,0 mmolů). Reakční směs byla propláchnuta argonem a potom míchána za teploty zpětného toku po dobu 16 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí byla reakční směs koncentrována do sucha ve vakuu. Mžiková chromatografie na silikagelu (5% methanol/CHCl3) následovaná druhou mžikovou kolonou na silikagelu (50-70% EtOAc/CHCl3) zanechala residuum, které bylo rozetřeno se směsí EtOAc/petroleumether. Filtrace a sušení ve vakuu daly sloučeninu z názvu (1,42 g, 69%) ve formě bělavého prášku:
MS (ES) m/e 396,20 (M + H)+.
163 • * · · · ·
• «* · • · · • « · · • · · · · · • · · ·· · ·· »· • · · · • · · • · · • · · • · · » · «
Příklad 77
Příprava (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-N-(1,2-dimethyl-lHindol-3-ylmethyl)-N-methylakrylamidu
Do míchaného roztoku 1,2-dimethyl-3-(methylaminomethyl) -1Hindolu (0,8 g, 4,2 mmolů) v 1:1 DMF/CH2CI2 (30 ml) za teploty okolí byla přidána kyselina (E)-3-(6-aminopyridin3-yl) akrylová (0,7 g, 4,3 mmolů), Et3N (0,61 ml; 4,3 mmolů), HOBt . H2O (0,58 g, 4,3 mmolů) a EDC (0,83 g, 4,3 mmolů). Po uplynutí 16 hodin byla reakční směs koncentrována ve vakuu a residuum bylo vyjmuto v EtOAc ( 100 ml). Roztok byl promýván 1,0 N Na2CO3 (100 ml) potom solným roztokem, sušen (Na2SO4) a koncentrován. Purifíkace mžikovou chromatografií na silikagelu (4% MeOH/CHCl3) následovaná rozetřením se směsí 1:1 Et20/petroleumether a sušením ve vakuu dala sloučeninu z názvu (1,36 g, 97%) ve formě bělavé pevné látky:
MS (ES) m/e 335,2 (M + H)+.
Příklad 78
Příprava (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-N-(benzo[b]thiofen-3ylmethyl)-N-methylakrylamidu
Postupujíce způsobem, který byl popsán v Příkladu 77, ale s použitím 3-(methylaminomethyl)benzo[b]thiofenu (0,75 g, 4,2 mmolů) namísto 1,2-dimethyl-3-(methylaminomethyl)-1Hindolu, sloučenina z názvu (1,05 g, 83%) byla připravena ve formě bělavé pevné látky:
164 — « « 9*9« * 9 · • « • « · t * · ♦ r 9 ♦ · · « · * • 9 · · « · ♦ · · «λ ·
MS (ES) m/e 324,2 (M + H)+.
Příklad 79
Příprava (E) -N-methyl-N- (l-methyl-líí-indol-2-ylmethyl) -3[6-(pyridin-2-ylamino)pyridin-3-yl]akrylamidu
Postupujíce způsobem, který byl popsán v Příkladu 76 (a) a (b) , ale s použitím 5-brom-2,2'-dipyridylaminu (1,3 g, 5,2 mmolů) namísto 2-fenylamino-5-brompyridinu, sloučenina z názvu (1,54 g, 75%) byla připravena ve formě bělavé pevné látky:
MS (ES) m/e 398,2 (M + H)+.
Příklad 84
Příprava (Ε)-N-(1,2-dimethyl-lH-indol-3-ylmethyl)-N-methyl3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-3-yl)akrylamidu
a) N-Methyl-N-(1,2-dimethyl-lH-indol-2-ylmethyl)akrylamid
Postupujíce způsobem, který byl popsán v Příkladu 76 (a), ale s použitím 1,2-dimethyl-3 (methylaminomethyl)-líT-indolu (1,5 g, 8 mmolů) namísto 1-methyl-2 (methylaminomethyl) — líř— indolu, sloučenina z názvu byla připravena a použita bez dalšího čištění.
b) (Ε) -N- (1,2-Dimethyl-líř-indol-3-ylmethyl) -N-methyl-3- (7oxo-5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-3-yl)akrylamid
165
Postupujíce způsobem, který byl popsán v Příkladu 7 6 (b) , ale s použitím 6-brom-3,4-dihydro-lH-l, 8-naftyridin-2-onu (13 g, 5,7 mmolů) namísto 2-fenylamino-5-brompyridinu, sloučenina z názvu (0,57 g, 26%) byla připravena ve formě bílé pevné látky:
MS (ES) m/e 389,19 (M + H)+.
Příklad 81
Příprava (E)-N-methyl-N-(3-methylbenzo[b]thiofen-2ylmethyl)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro- 1,8-naftyridin-3yl)akrylamidu
a) N-Methyl-N-(3-methylbenzo[b]thiofen-2-ylmethyl)akrylamid
Postupujíce způsobem, který byl popsán v Příkladu 76 (a), ale s použitím 2-(methylaminomethyl)-3-methylbenzo [b] thiofenu (1,53 g, 8 mmolů) namísto l-methyl-2(methylaminomethyl)-ΙΗ-indolu, sloučenina z názvu byla připravena a použita bez dalšího čištění.
b) (E)-N-Methyl-N-(3-methylbenzo[b]thiofen-2-ylmethyl)-3(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-3-yl)akrylamid
Postupujíce způsobem, který byl popsán v Příkladu 7 6 (b) , ale s použitím 6-brom-3,4-dihydro-lH-l,8-naftyridin-2-onu (1,3 g, 5,7 mmolů) namísto 2-fenylamino-5-brompyridinu, sloučenina z názvu (0,85 g, 33%) byla připravena ve formě bělavé pevné látky:
MS (ES) m/e 392,2 (M + H)+.
166
Příklad 82
Příprava (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-N-methyl-(2methylbenzo[b]thiofen-3-ylmethyl)akrylamidů
Postupujíce způsobem, který byl popsán v Příkladu 77, ale s použitím 2-methyl-3-(methylaminomethyl)benzo[b]thiofenu (1,2 g, 6,1 mmolů) namísto 1,2-dimethyl-3(methylaminomethyl)-lH-indolu, sloučenina z názvu (1,22 g, 59%) byla připravena ve formě světle žluté pevné látky:
MS (ES) m/e 338,2 (M + H)+.
Příklad 83
Příprava (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-N-(3,4dimethylthieno[2,3-b]thiofen-2-ylmethy1)-N-methylakrylamidu
Postupujíce způsobem, který byl popsán v Příkladu 1, ale s použitím 3,4-dimethyl-2-(methylaminomethyl)thieno[2,3b]thiofenu (0,026 g, 0,126 mmolů) namísto l-methyl-2(methylaminomethyl)-líř-indolu, sloučenina z názvu (0,013 g,72%) byla připravena ve formě bílé pevné látky:
MS (ES) m/e 358 (M + H)+.
Příklad 84
Příprava (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-N-methyl-N-(1methylnaftalen-2-ylmethyl)akrylamidů
167
Postupujíce způsobem, který byl popsán v Příkladu 1, ale s použitím l-methyl-2-(methylaminomethyl)naftalenu (0,100 g, 0,54 mmolů) namísto l-methyl-2-(methylaminomethyl)-lífindolu, sloučenina z názvu (0,088 g, 49%) byla připravena ve formě bílé pevné látky:
MS (ES) m/e 332 (M + H)+.
Příklad 85
Příprava (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-N-methyl-N-(1-methyllíf-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmethyl)akrylamidu
Postupujíce způsobem, který byl popsán v Příkladu 1, ale s použitím l-methyl-3- (methylaminomethyl) -líf-pyrrolo [2,3 —
b]pyridinu (0,2 g, 1,14 mmolů) namísto l-methyl-2(methylaminomethyl) -líf-indolu, sloučenina z názvu (0,19 g, 52%) byla připravena ve formě bílé pevné látky:
MS (ES) m/e 322 (M + H)+.
Příklad 86
Příprava (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-N-(2,3-dihydro-líf-3aazacyklopenta[a]inden-8-yl)-N-methylakrylamidu
Postupujíce způsobem, který byl popsán v Příkladu 1, ale s použitím 2,3-dihydro-8-(methylaminomethyl)-líf-3aazacyklopenta[a]indenu (0,100 g, 0,5 mmolů) namísto 1methyl-2-(methylaminomethyl)-líf-indolu, sloučenina z názvu (0,063 g, 36%) byla připravena ve formě bílé pevné látky:
MS (ES) m/e 347 (M + H)+.
168 ·♦ · · · ·
Příklad 87
Jednotková dávková kompozice pro parenterální použití
Přípravek, který obsahuje 20 mg sloučeniny z Příkladu 1 ve formě sterilního suchého prášku se připraví následujícím způsobem: 20 mg sloučeniny se rozpustí v 15 ml destilované vody. Roztok se filtruje za sterilních podmínek do 25 ml multidávkových ampulek a lyofilizuje se. Prášek se rekonstituuje přidáním 20 ml 5% dextrózy ve vodě (D5W) pro intravenózní nebo intramuskulární injekce. Dávka je potom určena objemem injekce. Následné ředění může být provedeno přidáním odměřeného objemu této dávkové jednotky do daného objemu další D5W pro injekci, nebo odměřená dávka může být přidána jiným způsobem pro podávání léčiva, jako například v láhvi nebo sáčku pro IV infúzi nebo jiným injekčněinfúzním systémem.
Příklad 88
Kompozice jednotkové dávky pro orální použití
Kapsle pro orální podávání se připraví smícháním a mletím 50 mg sloučeniny z Příkladu 1 s 75 mg laktózy a 5 mg stearanu horečnatého. Výsledný prášek se prosívá a plní do tvrdých želatinových kapslí.
Příklad 89
169 • · · ·
Kompozice jednotkové dávky pro orální použití
Tablety pro orální podávání se připraví smícháním a granulací 20 mg sacharózy, 150 mg dihydrátu síranu vápenatého a 50 mg sloučeniny z Příkladu 1 s 10% želatinovým roztokem. Mokré granule se třídí, suší, smíchají s 10 mg škrobu, 5 mg talku a 3 mg kyseliny stearové a lisují do tablet.
Výše uvedený popis plné popisuje způsob přípravy a použití látek podle předloženého vynálezu. Předložený vynález však není omezen na konkrétní provedení, která byla popsána výše, ale zahrnuje všechny jeho modifikace, které spadají do rozsahu následujících patentových nároků. Různé reference na časopisy, patenty a další publikace, které jsou citovány v předložené přihlášce, popisují stav techniky a jsou zde zahrnuty jako reference.

Claims (20)

1. Sloučenina
PATENTOVÉ NÁROKY obecného vzorce (I):
ve kterém:
představuj e • ·
171
R1
X c
X s
172 • · » · · · • to · · • · • · • · • · • to · · · ·
R1 představuje H nebo Ci-4alkyl;
R2 představuje H, Ci-4alkyl nebo C3-6cykloalkyl; R3 představuje • · · *
Ύ ·
173.··· nebo
R4 představuje H nebo Ci-4alkyl;
ukazuje, že jedna z označených dvou vazeb je dvojná a druhá z nich je jednoduchá;
R5 představuje CH2, pokud vazba kterou je vázán je dvojná; nebo R5 představuje H nebo Ci_4alkyl, pokud vazba kterou je vázán je jednoduchá;
R6 představuje H nebo C^alkyl;
R7 představuje H, Ci_6alkyl nebo -C0-6alkyl_Ar;
- 174 .
• · · • · · • · · · • · · · · · » · «
00 · • Φ ·0 • · · · • · · • · · • · · • · · · · ·
Y představuje Η, Ci-4alkyl, N(R')2, NHC(O)R', NHCH2C(O)R nebo NHC(0)CH=CHR';
každý X nezávisle představuje H, Ci-4alkyl, CH2OH, OR', SR' CN, N(R')2, CH2N(R')2, N02, CF3, CO2R', CON(R')2, COR'
NR'C(O)R', F, Cl, Br, I nebo -S(O)rCF3;
W představuje S nebo O;
Q představuje H nebo Ci_4alkyl;
M představuje CH2 nebo O;
L představuje CH2 nebo C(0);
E představuje O nebo NR';
každý R' nezávisle představuje H, Ci_6alkyl nebo -Co-6alkyl Ar; a r je rovno O, 1 nebo 2;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce (Ia):
3. Sloučenina podle nároku 2 obecného vzorce (II):
175 ·_» ·· · · r’ (ID
4. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce (Ha):
5. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce (lib):
(lib).
6. Sloučenina podle nároku 1 ve které R3 představuje:
176 .»< 4 · · > · · « «« 44
7. Sloučenina podle nároku 1 ve které R3 představuje:
8. Sloučenina podle nároku 1 ve které R3 představuje:
9. Sloučenina podle nároku 1, kterou je:
(E) -3- (6-Aminopyridin-3-yl) -N-methyl-N- (1 -methyl-líř-indol2-ylmethyl)akrylamid;
(E)-3-(4-Aminofenyl)-N-methyl-N-(l-methyl-ltf-indol-2ylmethyl)akrylamid;
(E) -N-Methyl-N- (l-methyl-líf-indol-2-ylmethyl) -3- (pyridin-3yl)akrylamid;
177 t_* ·♦#« • · · (Ε)-3-(2-Aminopyrimidin-5-yl)-N-methyl-N-(1-methyl-lHindol-2-ylmethyl)akrylamid;
(E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-(benzo[b]thiofen-2-ylmethyl) N-methylakrylamid;
(E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-methyl-N-(1-methyl-lH-indol2-ylmethyl)-2-butenamid;
(E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-methyl-N-(1-methyl-1Hindazol-3-ylmethyl)akrylamid;
(E)-3-(6-Amino-2-methylpyridin-3-yl)-N-methyl-N-(1-methyllH-indol-2-ylmethyl)akrylamid;
(E)-3-(6-Amino-5-methylpyridin-3-yl)-N-methyl-N-(1-methyl· lH-indol-2-ylmethyl)akrylamid;
(E) -3- (6-Aminopyridin-3-yl) -N- (l-methyl-líř-indol-2ylmethyl)-N-propylakrylamid;
(E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-(5-fluor-l-methyl)-lH-indol2-ylmethyl)-N-methylakrylamid;
(E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-methyl-N-(naftalen-1ylmethyl)akrylamid;
(E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-2,N-dimethyl-N-(1-methyl-ÍHindol-2-ylmethyl)akrylamid;
(E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-methyl-N-(naftalen-2ylmethyl)akrylamid;
2- ( 6-Aminopyridin-3-ylmethyl) -N-methyl-N- (l-methyl-lífindol-2-ylmethyl)akrylamid;
(E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-(benzofuran-2-ylmethyl)-Nmethylakrylamid;
(E)-3-(3,4-Dihydro-2H-pyrido[3,2-b]-1,4-oxazin-7-yl)-Nmethyl-(l-methyl-lH-indol-2-ylmethyl)akrylamid;
(E)-N-Methyl-3-[6-(methylamino)pyridin-3-yl]-N-(1-methyllH-indol-2-ylmethyl)akrylamid;
178 (Ε)-3-[6-(Dimethylamino)pyridin-3-yl]-N-methyl-N-(1-methyllH-indol-2-ylmethyl)akrylamid;
(E) -N-Methyl-N- [ (l-methyl-líř-indol-2-yl)methyl]-3- (5, 6, 7,8· tetrahydro-1,8-naftyridin-3-yl)akrylamid;
(E)-3-[6-(Acetylamino)pyridin-3-yl]-N-methyl-N-(1-methyllH-indol-2-ylmethyl)akrylamid;
(E)-3-(6-Amino-5-methylpyridin-3-yl)-N-(benzo[b]thiofen-2ylmethyl)-N-methylakrylamid;
(E)-3-(6-Amino-5-methylpyridin-3-yl)-N-methyl-N-(naftalen2- ylmethyl)akrylamid;
(E)-3-(6-Amino-4-methylpyridin-3-yl)-N-methyl-N-(1-methyllfř-indol-2-ylmethyl) akrylamid;
(E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-cyklopropyl-N-(1-methyl-l Hindol-2-ylmethyl)akrylamid;
(E) -3- ( 6-Aminopyridin-3-yl) -N-methyl-N- (1-methyl-lJY-indol3- ylmethyl)akrylamid;
(E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-methyl-N-(chinolin-3ylmethyl)akrylamid;
(E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-methyl-N-(thieno[2,3b]thiofen-2-ylmethyl)akrylamid;
(E)-N-Methyl-N-(l-methyl-lH-indol-2-ylmethyl)-3-(6methylpyridin-3-yl)akrylamid;
(E)-3-[6-(Acetylamino)-5-methylpyridin-3-yl]-N-methyl-N- (1 methyl-lH-indol-2-ylmethyl)akrylamid;
(E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-(lH-indol-2-ylmethyl)-Nmethylakrylamid;
(E) -N-Methyl-N- (l-methyl-12í-indol-2-ylmethyl) -3- [6- (2oxopropylamino)pyridin-3-yl]akrylamid;
(E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-methyl-N-(thieno[3,2b]thiofen-2-ylmethyl)akrylamid;
179 • · · · (Ε)-3-[6-Amino-5-(hydroxymethyl)pyridin-3-yl]-N-methyl-N(l-methyl-lH-indol-2-ylmethyl)akrylamid;
(E)-3-(3H-Imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)-N-methyl-N-(1-methyllíí-indol-2-ylmethyl) akrylamid;
(E)-3-[6-Aminopyridin-3-yl]-N-(l-ethyl-lH-índol-2ylmethyl)-N-methylakrylamid;
(E) -3- [6-Aminopyridin-3-yl] -N- (1, 3-dimethyl-líř-indol-2ylmethyl)-N-methylakrylamid;
(E)-3-(6-((E)-But-2-enoylamino)pyridin-3-yl]-N-methyl-N-(1methyl-líf-indol-2-ylmethyl) akrylamid;
(E) -N-Methyl-N- (l-methyl-líí-indol-2-ylmethyl) -3- (7-oxo5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-3-yl)akrylamid;
(E)-3-[6-Amino-5-[(2-hydroxyethylamino)karbonyl]pyridin-3yl] -N- (l-methyl-líí-indol-2-ylmethyl) -Nmethylakrylamid;
(E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl]-N-methyl-N-(3-methyl-lH-inden2-ylmethyl)akrylamid;
(E)-3-[6-Aminopyridin-3-yl]-N-(lH-inden-2-ylmethyl)-Nmethylakrylamid;
(E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-methyl-N-(6-methyl-6#-inden5ylmethyl)akrylamid;
(E)-N-Methyl-N-(l-methyl-lH-indol-2-ylmethyl)-3-(2-oxo1,4-dihydro-2H-pyrido[2,3-d]-1,3-oxazin-6yl)akrylamid;
(E)-3-[6-(1,3-dioxo-l,3-dihydroisoindol-2-yl)pyridin-3-yl]N-methyl-N- (l-methyl-líf-indol-2-ylmethyl) akrylamid;
(E)-3-[6-[(2-Karboxybenzoyl)amino]pyridin-3-yl]-N-methyl-N(l-methyl-líí-indol-2-ylmethyl) akrylamid;
(E)-3-[6-(3-Ethylureido)pyridin-3-yl]-N-methyl-N-(1-methyllíí-indol-2-ylmethyl) akrylamid;
180 (Ε) -Ν- (1,3-Dimethyl-líí-indol-2-ylmethyl) -N-methyl-3- (7-οχο5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-3-yl)akrylamid;
(E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-methyl-N-(3methylbenzo[b]thiofen-2-ylmethyl)akrylamid;
(E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-(4-methoxy-l-methyl-lF-indol2-ylmethyl)-N-methylakrylamid;
(E)-3-[6-(Acetylamino)pyridin-3-yl]-N-methyl-N-(3-methyllíř-inden-2-ylmethyl) akrylamid;
(E)-3-[6-(Acetylamino)pyridin-3-yl]-N-methyl-N-(1-methyllfí-indol-3-ylmethyl)akrylamid;
(E)-N-Methyl-N-(l-methyl-lH-indol-2-ylmethyl)-3-(3-methyl2-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6yl)akrylamid;
(E) -N-Methyl-N- (l-methyl-líf-indol-2-ylmethyl) -3- [6(propionylamino)pyridin-3-yl]akrylamid;
(E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-(1,4-dimethyl-lH-indol-2ylmethyl)-N-methylakrylamid;
(E) -N-methyl-N- (l-methyl-líf-indol-2-ylmethyl) -3- [6- (3methylureido)pyridin-3-yl]akrylamid;
(E)-N-Methyl-N-(3-methyl-lF-inden-2-ylmethyl)-3-(7-oxo5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-3-yl)akrylamid;
(E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-methyl-N-(4-methyl-4Hthieno[3,2-b]pyrrol-5-ylmethyl)akrylamid;
(E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-(3,4-dimethylthieno[2,3b]thiofen-2-ylmethyl)-N-methylakrylamid;
(E)-N-Methyl-N-(l-methyl-líí-indol-2-ylmethyl)-3-[6(fenylamino)pyridin-3-yl]akrylamid;
(E) -3- (6-Aminopyridin-3-yl) -N- (6-methoxy-l-methyl-líí-in.dol2-ylmethyl)-N-methylakrylamid;
• · » ·
181 (Ε) -3- (2-Aminopyrimidin-5-yl) -Ν- (benzo [b] thiofen-2ylmethyl)-N-methylakrylamid;
(E) -3- (2-Aminopyrimidin-5-yl) -N-methyl-N- (l-methyl-lífindol-3-ylmethyl)akrylamid;
(E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-methyl-N-(l-methylnaftalen-2ylmethyl)akrylamid;
(E) -3- (6-Aminopyridin-3-yl) -N- (1,2-dimethyl-líf-indol-3ylmethyl)-N-methylakrylamid;
(E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-(benzo[b]thiofen-3-ylmethyl)N-methylakrylamid;
(E)-N-Methyl-N-(l-methyl-lff-indol-3-ylmethyl)-3-(7-oxo5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-3-yl)akrylamid;
(E) -3- [2-Aminopyrimidin-5-yl] -N-methyl-N- (3-methyl-lífinden-2-ylmethyl)akrylamid;
(E) -N-Methyl-N- {l-methyl-líí-indol-2-ylmethyl) -3- [6(pyridin-2-ylamino)pyridin-3-yl]akrylamid;
(E)-3-[2-(Acetylamino)pyrimidin-5-yl]-N-methyl-N-(1-methyllfí-indol-2-ylmethyl) akrylamid;
(E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-methyl-N-(2-methyl-lH-indol3-ylmethyl)akrylamid;
(E) -3- (2-Aminopyrimidin-5-yl) -N- (1,2-dimethyl-lff-indol-3ylmethyl)-N-methylakrylamid;
(Ε) -N- (1,2-Dimethyl-líf-indol-3-ylmethyl) -N-methyl-3- (7-oxo5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-3-yl)akrylamid;
(E) -N-Methyl-N- (l-methyl-lfí-indol-2-ylmethyl) -3- (3-oxo-3,4dihydro-2íí-pyrido [3,2-b] -1,4-oxazin-7-yl) akrylamid;
(E)-N-Methyl-N-(3-methylbenzo[b]thiofen-2-ylmethyl)-3-(7oxo-5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-3-yl)akrylamid;
(E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-methyl-N-(1-methyl-lJípyrrolo[ 2,3-b]pyridin-3-ylmethyl)akrylamid;
182 ft · · · (Ε) -3- ( 6-Aminopyridin-3-yl) -Ν- (1, 7-dimethyl-líí-indol-3ylmethyl)-N-methylakrylamid;
(E) -3- (6-Aminopyridin-3-yl) -N- (1,5-dimethyl-líí-indol-3ylmethyl) -N-methylakrylamid;
(E)-N-Methyl-N-(2-methyl-lff-indol-3-ylmethyl)-3-(7-oxo5.6.7.8- tetrahydro-l,8-naftyridin-3-yl)akrylamid;
(E) -3- (6-Aminopyridin-3-yl) -N- (1,6-dimethyl-líř-indol-3ylmethyl)-N-methylakrylamid;
(E) - 3- (6-Aminopyridin-3-yl) -N- (2,3-dihydro-líf-3aazacyklopenta[a]inden-8-yl)-N-methylakrylamid;
(E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-methyl-(2methylbenzo[b]thiofen-3-ylmethyl)akrylamid;
(E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-(l-benzyl-lH-indol-3ylmethyl)-N-methylakrylamid;
(E) -N-Methyl-N- (l-methyl-líf-indol-3-ylmethyl) -3- (3-oxo-3, 4dihydro-2íf-pyrido [3,2-b] -1,4-oxazin-7-yl) akrylamid; nebo (E)-N-Methyl-N-(1-methyl-l tf-indol-2-ylmethyl)-3-(7-oxo5.6.7.8- tetrahydro-l,8-naftyridin-3-yl)propionamid;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
10. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
11. Způsob inhibice Fab I, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání subjektu, který má její potřebu, sloučeniny podle nároku 1.
- 183 • · · ·«
0 0 0 · · ·
12. Způsob inhibice Fab K, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání subjektu, který má jeho potřebu:
(E)-N-methyl-N-(l-methyl-lH-indol-3-ylmethyl)-3-(7-oxo5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-3-yl)akrylamidu; nebo (E) -N-methyl-N- (2-inethyl-líZ-indol-3-ylmethyl) -3- (7-oxo5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-3-yl)akrylamidu;
nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole.
13. Způsob léčení bakteriálních infekcí, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání subjektu, který má její potřebu, sloučenina podle nároku 1.
14. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 9 pro použití jako léčivo.
15. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení bakteriálních infekcí.
16. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení onemocnění, ve kterých je indikována inhibice Fab I.
17. Použití (E)-N-methyl-N-(l-methyl-lH-indol-3-ylmethyl)3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-3-yl)akrylamidu nebo (E) -N-methyl-N- (2-methyl-líf-indol-3-ylmethyl) -3- (7oxo-5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-3-yl)akrylamidu pro výrobu léčiva pro léčení onemocnění, ve kterých je indikována inhibice Fab K.
184 • ♦ · · · ·
18. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje:
(I) podle (i) reakci sloučeniny obecného vzorce (III) se sloučeninou obecného vzorce (IV):
ve kterých R2, R3, R4, R5 a X jsou definovány stejně jako ve vzorci (I) v nároku 1, s chráněnou jakoukoli reaktivní skupinou, v přítomnosti EDC a HOBT;
(ii) reakci sloučeniny obecného vzorce (V) se sloučeninou obecného vzorce (VI):
Halo-R3 (VD ve kterých R2, R3 a X jsou definovány stejně jako ve vzorci (I) v nároku 1 a Halo představuje Br, Cl, F nebo I, s
185 • · · » · · chráněnou jakoukoli reaktivní skupinou, v přítomnosti paladnaté soli, fosfinového ligandu a báze;
a následné odstranění všech ochranných skupin a případné vytvoření farmaceuticky přijatelné soli.
19. Způsob přípravy krotonoyl-ACP, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci krotonoyl CoA a apo-acylového nosičového proteinu, v přítomnosti ACP syntázy S. pneumoniae.
20. Způsob hledání inhibitoru Fab I nebo Fab K, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:
(i) vytvoření reakční směsi obsahující Fab I nebo Fab K, krotonoyl-ACP a NADPH nebo NADH;
(ii) uvedení testované sloučeniny do kontaktu s uvedenou reakční směs9;
(iii) detekci inhibice Fab I nebo Fab K.
CZ20021167A 1999-10-08 2000-10-06 Inhibitory Fab I CZ302015B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15870499P 1999-10-08 1999-10-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20021167A3 true CZ20021167A3 (cs) 2002-06-12
CZ302015B6 CZ302015B6 (cs) 2010-09-08

Family

ID=22569335

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20021167A CZ302015B6 (cs) 1999-10-08 2000-10-06 Inhibitory Fab I

Country Status (25)

Country Link
US (5) US6846819B1 (cs)
EP (1) EP1226138B1 (cs)
JP (1) JP4803935B2 (cs)
KR (1) KR100823382B1 (cs)
CN (1) CN1197860C (cs)
AR (1) AR025976A1 (cs)
AT (1) ATE285821T1 (cs)
AU (1) AU773218B2 (cs)
BR (1) BRPI0014470B1 (cs)
CA (1) CA2387016C (cs)
CZ (1) CZ302015B6 (cs)
DE (1) DE60017180T2 (cs)
EC (1) ECSP003699A (cs)
ES (1) ES2231275T3 (cs)
HK (1) HK1049656A1 (cs)
HU (1) HU230030B1 (cs)
IL (2) IL148820A0 (cs)
NO (1) NO322708B1 (cs)
NZ (1) NZ517706A (cs)
PE (1) PE20010635A1 (cs)
PL (1) PL201627B1 (cs)
TW (1) TW534909B (cs)
UY (1) UY26380A1 (cs)
WO (1) WO2001027103A1 (cs)
ZA (1) ZA200202631B (cs)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CO5180550A1 (es) 1999-04-19 2002-07-30 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de fab i
AR024158A1 (es) 1999-06-01 2002-09-04 Smithkline Beecham Corp Compuestos antibacterianos
US6730684B1 (en) 1999-10-08 2004-05-04 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab I inhibitors
PE20010635A1 (es) 1999-10-08 2001-08-15 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de fab i utiles para el tratamiento de infecciones bacterianas
AU7866300A (en) * 1999-10-08 2001-04-23 Smithkline Beecham Corporation Fab i inhibitors
US6762201B1 (en) 1999-10-08 2004-07-13 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab I inhibitors
JP4272338B2 (ja) 2000-09-22 2009-06-03 バイエル アクチェンゲゼルシャフト ピリジン誘導体
US7048926B2 (en) 2000-10-06 2006-05-23 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Methods of agonizing and antagonizing FabK
CA2424987A1 (en) * 2000-10-06 2002-04-18 Smithkline Beecham Corporation Methods of agonizing and antagonizing fabk
AU2002367773A1 (en) * 2001-04-06 2003-11-03 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab i inhibitors
SI1575951T1 (sl) 2002-12-06 2014-10-30 Debiopharm International Sa Forum "Apres-Demain" Heterociklične spojine, postopki za njihovo izdelavo in njihova uporaba v terapiji
ATE409485T1 (de) * 2003-03-17 2008-10-15 Affinium Pharm Inc Pharmazeutische zusammensetzungen inhibitoren von fab i und weitere antibiotika enthaltend
CA2551952A1 (en) 2003-12-29 2005-07-21 Sepracor Inc. Pyrrole and pyrazole daao inhibitors
US8450307B2 (en) * 2004-06-04 2013-05-28 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic agents, and methods of making and using the same
ATE550340T1 (de) * 2004-08-21 2012-04-15 Merck Patent Gmbh Polymere von thienoä2,3-büthiophen
US7973060B2 (en) 2005-10-13 2011-07-05 Crystalgenomics, Inc. Fab I inhibitor and process for preparing same
JP2009518399A (ja) * 2005-12-05 2009-05-07 アフィニウム ファーマシューティカルズ， インク． Ｆａｂｉ阻害剤および抗菌剤としてのヘテロ環アクリルアミド化合物
WO2007081542A2 (en) 2006-01-06 2007-07-19 Sepracor Inc. Tetralone-based monoamine reuptake inhibitors
CA2636324C (en) 2006-01-06 2012-03-20 Sepracor Inc. Cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors
WO2007086584A1 (ja) * 2006-01-30 2007-08-02 Meiji Seika Kaisha, Ltd. 新規ＦａｂＫおよびＦａｂＩ／Ｋ阻害剤
DK2013835T3 (en) 2006-03-31 2015-12-14 Sunovion Pharmaceuticals Inc Preparation of chiral amides and AMINES
US7884124B2 (en) 2006-06-30 2011-02-08 Sepracor Inc. Fluoro-substituted inhibitors of D-amino acid oxidase
JP5468899B2 (ja) 2006-07-20 2014-04-09 アフィニウム ファーマシューティカルズ， インク． Ｆａｂｉインヒビターとしてのアクリルアミド誘導体
US7902252B2 (en) 2007-01-18 2011-03-08 Sepracor, Inc. Inhibitors of D-amino acid oxidase
EP3255045A1 (en) * 2007-02-16 2017-12-13 Debiopharm International SA Salts, prodrugs and polymorphs of fab i inhibitors
RU2470011C2 (ru) 2007-05-31 2012-12-20 Сепракор Инк. Циклоалкиламины, содержащие в качестве заместителя фенил, как ингибиторы обратного захвата моноаминов
EP2014287A1 (de) * 2007-06-13 2009-01-14 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Verwendung von Zimtsäurederivaten als Modulatoren des EP2-Rezeptors
EP2286808A1 (en) * 2009-08-18 2011-02-23 Rheinische Friedrich-Wilhelms Universität Cytohesin inhibitors
JP5816629B2 (ja) 2009-11-18 2015-11-18 ファブ ファーマ エスエーエス 新規の複素環式アクリルアミド及び医薬としてのその使用
CA2802107A1 (en) * 2010-06-11 2011-12-15 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Compounds for treatment of bovine mastitis
MY182666A (en) 2010-11-05 2021-01-28 Senomyx Inc Compounds useful as modulators of trpm8
AR088729A1 (es) * 2011-03-29 2014-07-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 3-ureidoisoquinolin-8-ilo y una composicion farmaceutica
CN102675311A (zh) * 2011-06-14 2012-09-19 苏春华 一种氟代丙烯酰胺的衍生物
JO3611B1 (ar) 2011-08-10 2020-08-27 Janssen Sciences Ireland Uc سايكلو بنتا (سي (بيرول 4,3 ثاني هيدرو 1 hمستبدله [8,1] نافثيريدينونات مضادة للجراثيم
MX360856B (es) 2011-08-10 2018-11-20 Janssen Sciences Ireland Uc 3,4-dihidro-1h-[1,8]naftiridinosas sustituidas con homopiperidinilo antibacterianas.
ES2881681T3 (es) 2011-08-10 2021-11-30 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co 3,4-Dihidro-1H-[1,8]naftiridinonas sustituidas con piperidinilo antibacterianas
US9115149B2 (en) * 2011-09-19 2015-08-25 Vitas Pharma Research Private Limited Heterocyclic compounds as inhibitors of fatty acid biosysnthesis for bacterial infections
US9062075B2 (en) 2011-12-02 2015-06-23 Aurigene Discovery Technologies Limited Tetrahydropyridine derivatives as FabI inhibitors
US9062002B2 (en) 2011-12-02 2015-06-23 Aurigene Discovery Technologies Limited Substituted pyridine derivatives as FabI inhibitors
MY170437A (en) 2012-06-19 2019-07-31 Debiopharm Int Sa Prodrug derivatives of (e)-n-methyl-n-((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-3-yl)acrylamide
BR112015002931B1 (pt) 2012-08-10 2019-10-29 Janssen Sciences Ireland Uc compostos antibacterianos, seu uso, composição farmacêutica que os compreende e processo de preparação destes
EP2882738B1 (en) 2012-08-10 2017-05-31 Janssen Sciences Ireland UC New antibacterial compounds
WO2014072930A2 (en) * 2012-11-09 2014-05-15 Aurigene Discovery Technologies Limited Fused pyridine derivatives as antibacterial agents
WO2014195844A1 (en) 2013-06-04 2014-12-11 Aurigene Discovery Technologies Limited TETRAHYDROPYRIDINE DERIVATIVES AS FabI INHIBITORS
CA2944240A1 (en) 2014-04-04 2015-10-08 Iomet Pharma Ltd Indole derivatives as ido/tdo inhibitors
JP6865743B2 (ja) 2015-10-01 2021-04-28 フィルメニッヒ インコーポレイテッドＦｉｒｍｅｎｉｃｈ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ｔｒｐｍ８の活性調節因子として有用な化合物
CN105669519B (zh) * 2016-01-04 2018-01-05 北方民族大学 吲哚类化合物、制备方法及其作为抗耐药菌药物的应用
PL3419628T3 (pl) 2016-02-26 2021-05-31 Debiopharm International Sa Lek do leczenia zakażeń stopy cukrzycowej
US10858319B2 (en) 2016-10-03 2020-12-08 Iomet Pharma Ltd. Indole derivatives for use in medicine
US11667651B2 (en) 2017-12-22 2023-06-06 Hibercell, Inc. Aminopyridine derivatives as phosphatidylinositol phosphate kinase inhibitors
US11691967B2 (en) 2018-03-12 2023-07-04 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Antibiotics effective for gram-negative pathogens
SI3880675T1 (sl) 2018-11-12 2025-02-28 Debiopharm International Sa Antibiotične spojine, njihove metode izdelave, farmacevtski sestavki, ki jih vsebujejo, in njihova uporaba
HRP20230437T1 (hr) 2019-02-14 2023-07-07 Debiopharm International S.A. Formulacija afabicina, postupak izrade iste
CN113939306B (zh) 2019-06-14 2024-07-19 德彪药业国际股份公司 用于治疗涉及生物膜的细菌感染的药物及其用途
TW202112767A (zh) 2019-06-17 2021-04-01 美商佩特拉製藥公司 作為磷脂酸肌醇磷酸激酶抑制劑之胺基吡啶衍生物
CN115151541B (zh) 2019-12-19 2024-06-25 德彪药业国际股份公司 新型化合物及其用途

Family Cites Families (122)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3828068A (en) 1971-05-10 1974-08-06 Tenneco Chem ((substituted indazolyl)-n1-methyl)carbamates
US4154943A (en) 1977-12-29 1979-05-15 University Of Vermont Preparation of vincadifformine
FR2619111B1 (fr) 1987-08-07 1991-01-11 Synthelabo Derives de (piperidinyl-4)methyl-2 tetrahydro-1,2,3,4 9h-pyrido (3,4-b) indole, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2020437A1 (en) 1989-07-05 1991-01-06 Yoshihide Fuse Cinnamamide derivative
HU210679B (en) 1991-11-21 1995-06-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new tetrahydro-pyrido/3,4-b/indol derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
FR2692575B1 (fr) 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5416193A (en) * 1993-04-30 1995-05-16 Pfizer Inc. Coupling reagent and method
MA23420A1 (fr) 1994-01-07 1995-10-01 Smithkline Beecham Corp Antagonistes bicycliques de fibrinogene.
US5614551A (en) 1994-01-24 1997-03-25 The Johns Hopkins University Inhibitors of fatty acid synthesis as antimicrobial agents
BR9508178A (pt) 1994-06-29 1997-11-18 Smithkline Beecham Corp Antagonistas de receptor de vitronectina
US6176842B1 (en) 1995-03-08 2001-01-23 Ekos Corporation Ultrasound assembly for use with light activated drugs
US5989832A (en) * 1995-04-21 1999-11-23 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Method for screening for non-tetracycline efflux pump inhibitors
NZ308518A (en) 1995-05-11 2000-01-28 Biochemie Gmbh Antibacterial cephalosporins
US6057291A (en) 1995-06-02 2000-05-02 University Of British Columbia Antimicrobial cationic peptides
TR199801680T2 (xx) 1996-02-29 1999-02-22 Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. Beta-laktam antibiyotik i�eren tabletler ve �retim y�ntemi.
US6239154B1 (en) 1996-03-08 2001-05-29 Adolor Corporation Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith
US6367985B1 (en) 1996-03-12 2002-04-09 Intellectual Property Company Optical connector using large diameter alignment features
US6451816B1 (en) 1997-06-20 2002-09-17 Klinge Pharma Gmbh Use of pyridyl alkane, pyridyl alkene and/or pyridyl alkine acid amides in the treatment of tumors or for immunosuppression
DE19624659A1 (de) 1996-06-20 1998-01-08 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue Pyridylalken- und Pyridylalkinsäureamide
US6503881B2 (en) 1996-08-21 2003-01-07 Micrologix Biotech Inc. Compositions and methods for treating infections using cationic peptides alone or in combination with antibiotics
US6995254B1 (en) 1996-08-28 2006-02-07 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Polynucleotide encoding the enoyl-acyl carrier protein reductase of Staphylococcus aureus, FAB I
UA55426C2 (uk) 1996-09-20 2003-04-15 Мейджі Сейка Кайша Лтд. Кристалічний цефдиторен півоксилу і способи його одержання
US6521408B1 (en) 1997-09-25 2003-02-18 National Institute Of Agrobiological Sciences Method for assessing a function of a gene
DE19641437A1 (de) 1996-10-08 1998-04-09 Basf Ag 1,3-Bis-(N-lactamyl)propane und deren pharmazeutische und kosmetische Verwendung
DE19652239A1 (de) * 1996-12-16 1998-06-18 Bayer Ag Verwendung von 7-(2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-chinolon- und -naphthyridoncarbonsäure-Derivaten zur Therapie von Helicobacter-pylori-Infektionen und den damit assoziierten gastroduodenalen Erkrankungen
SI9600371B (sl) 1996-12-18 2005-04-30 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Etilidenski derivati tricikličnih karbapenemov
JP2001518094A (ja) 1997-03-31 2001-10-09 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤として有用なインダゾール−環式尿素
DE69839261T2 (de) 1997-04-01 2009-03-26 Borody, Thomas Julius, Five Dock Verfahren und zusammensetzungen zur behandlung entzündlicher darmerkrankungen
US6406880B1 (en) 1997-05-02 2002-06-18 Integrated Research Technology, Llc Betaines as adjuvants to susceptibility testing and antimicrobial therapy
US6184363B1 (en) 1997-06-13 2001-02-06 Northwestern University Inhibitors of β-lactamases and uses therefor
US6207679B1 (en) 1997-06-19 2001-03-27 Sepracor, Inc. Antimicrobial agents uses and compositions related thereto
CN1268135A (zh) * 1997-06-23 2000-09-27 吉富制药株式会社 螺杆菌属感染引起的疾病的预防/治疗剂
AUPO758297A0 (en) 1997-06-27 1997-07-24 Rowe, James Baber Control of acidic gut syndrome
US6198000B1 (en) * 1997-07-07 2001-03-06 Pfizer Inc. Intermediates useful in the synthesis of quinoline antibiotics
US6313153B1 (en) 1997-07-25 2001-11-06 Tsumura & Co. Compositions and methods for treating nephritis and inhibiting TGF -β related conditions using pyridylacrylamide derivatives
HN1998000106A (es) * 1997-08-01 1999-01-08 Pfizer Prod Inc Composiciones parenterales de alatroflaxacino
US5932743A (en) 1997-08-21 1999-08-03 American Home Products Corporation Methods for the solid phase synthesis of substituted indole compounds
GB9717804D0 (en) * 1997-08-22 1997-10-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6432444B1 (en) 1997-10-31 2002-08-13 New Horizons Diagnostics Corp Use of bacterial phage associated lysing enzymes for treating dermatological infections
CA2279258A1 (en) 1997-10-31 1999-05-14 Novartis Ag Glyphosate resistant transgenic plants
JP2001522836A (ja) * 1997-11-07 2001-11-20 シェーリング コーポレイション Ｈ３レセプターアンタゴニストとしてのフェニル−アルキル−イミダゾール
SE9704404D0 (sv) 1997-11-28 1997-11-28 Astra Ab New compounds
GB9725244D0 (en) 1997-11-29 1998-01-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE19753298A1 (de) 1997-12-01 1999-06-02 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen
HU230295B1 (hu) 1998-01-07 2015-12-28 Meiji Seika Pharma Co., Ltd. Kristálytanilag stabil, amorf, cephalosporin tartalmú készítmény és eljárás előállítására
US6184380B1 (en) * 1999-01-25 2001-02-06 Pfizer Inc. Process for preparing naphthyridones and intermediates
PA8466701A1 (es) * 1998-01-21 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Comprimido de mesilato de trovafloxacino
US6204279B1 (en) 1998-06-03 2001-03-20 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Peptidomimetic efflux pump inhibitors
BRPI9908182C1 (pt) 1998-02-27 2021-05-25 Biora Ab composições de proteína de matriz para cura de feridas
US6350738B1 (en) 1998-03-06 2002-02-26 Brigham Young University Steroid derived antibiotics
DE19820801A1 (de) 1998-05-09 1999-11-25 Gruenenthal Gmbh Orale Arzneiformen mit reproduzierbarer Wirkstofffreisetzung von Gatifloxacin oder pharmazeutisch verwendbaren Salzen oder Hydraten
DE19821039A1 (de) * 1998-05-11 1999-11-18 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von (S,S)-Benzyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan
US6399629B1 (en) 1998-06-01 2002-06-04 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Efflux pump inhibitors
US6428579B1 (en) 1998-07-01 2002-08-06 Brown University Research Foundation Implantable prosthetic devices coated with bioactive molecules
US6423741B1 (en) 1998-07-10 2002-07-23 Council Of Scientific And Industrial Research Anti-microbial composition and method for producing the same
GB9815567D0 (en) 1998-07-18 1998-09-16 Glaxo Group Ltd Antiviral compound
KR100412231B1 (ko) 1998-08-04 2003-12-24 다께다 쉐링 플라우 애니멀 헬스 가부시키가이샤 β-락탐 항생물질의 안정화제제
ATE332692T1 (de) 1998-08-21 2006-08-15 Kyorin Seiyaku Kk Wässerige flüssige zubereitungen
US6461607B1 (en) 1998-08-24 2002-10-08 Ganeden Biotech, Inc. Probiotic, lactic acid-producing bacteria and uses thereof
US6518487B1 (en) 1998-09-23 2003-02-11 Pioneer Hi-Bred International, Inc. Cyclin D polynucleotides, polypeptides and uses thereof
US6395746B1 (en) 1998-09-30 2002-05-28 Alcon Manufacturing, Ltd. Methods of treating ophthalmic, otic and nasal infections and attendant inflammation
US6509327B1 (en) 1998-09-30 2003-01-21 Alcon Manufacturing, Ltd. Compositions and methods for treating otic, ophthalmic and nasal infections
TW526202B (en) 1998-11-27 2003-04-01 Shionogi & Amp Co Broad spectrum cephem having benzo[4,5-b]pyridium methyl group of antibiotic activity
US6515113B2 (en) 1999-02-18 2003-02-04 The Regents Of The University Of California Phthalamide lanthanide complexes for use as luminescent markers
US6294192B1 (en) 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
US6267985B1 (en) 1999-06-30 2001-07-31 Lipocine Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
WO2000052035A1 (en) 1999-03-03 2000-09-08 Princeton University Bacterial transglycosylases: assays for monitoring the activity using lipid ii substrate analogs and methods for discovering new antibiotics
US6495161B1 (en) 1999-03-09 2002-12-17 Vivorx, Inc. Cytoprotective biocompatible containment systems for biologically active materials and methods of making same
US6239113B1 (en) 1999-03-31 2001-05-29 Insite Vision, Incorporated Topical treatment or prevention of ocular infections
CA2367173A1 (en) 1999-04-08 2000-10-12 The General Hospital Corporation Purposeful movement of human migratory cells away from an agent source
CO5180550A1 (es) 1999-04-19 2002-07-30 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de fab i
US6290946B1 (en) 1999-05-13 2001-09-18 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Anionic polymers as toxin binders and antibacterial agents
US6514535B2 (en) 1999-05-21 2003-02-04 Noveon Ip Holdings Corp. Bioadhesive hydrogels with functionalized degradable crosslinks
AR024077A1 (es) 1999-05-25 2002-09-04 Smithkline Beecham Corp Compuestos antibacterianos
AR024158A1 (es) 1999-06-01 2002-09-04 Smithkline Beecham Corp Compuestos antibacterianos
US6239141B1 (en) 1999-06-04 2001-05-29 Pfizer Inc. Trovafloxacin oral suspensions
CO5180605A1 (es) * 1999-06-23 2002-07-30 Smithkline Beecham Corp Compuestos de indol
CO5190665A1 (es) * 1999-06-23 2002-08-29 Smithkline Beecham Corp Compuestos de indol
CA2282066C (en) 1999-06-29 2010-09-07 Smithkline Beecham Corporation Methods of use of quinolone compounds against atypical upper respiratory pathogenic bacteria
US6309663B1 (en) 1999-08-17 2001-10-30 Lipocine Inc. Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents
US6500459B1 (en) 1999-07-21 2002-12-31 Harinderpal Chhabra Controlled onset and sustained release dosage forms and the preparation thereof
US6346391B1 (en) 1999-07-22 2002-02-12 Trustees Of Tufts College Methods of reducing microbial resistance to drugs
WO2001014363A1 (en) * 1999-08-23 2001-03-01 Smithkline Beecham Corporation Fatty acid synthase inhibitors
ATE270558T1 (de) 1999-08-26 2004-07-15 Ganeden Biotech Inc Verwendung von emu-öl als träger für fungizide, antibakterielle und antivirale arzneien
US6221859B1 (en) * 1999-08-27 2001-04-24 Merck & Co., Inc. Carbapenem antibacterial compositions and methods of the treatment
US6174878B1 (en) * 1999-08-31 2001-01-16 Alcon Laboratories, Inc. Topical use of kappa opioid agonists to treat otic pain
CA2383570C (en) 1999-09-11 2008-08-12 The Procter & Gamble Company Pourable liquid vehicles
WO2001021175A1 (fr) 1999-09-17 2001-03-29 Suntory Limited Compositions médicinales antibactériennes
US6500463B1 (en) 1999-10-01 2002-12-31 General Mills, Inc. Encapsulation of sensitive components into a matrix to obtain discrete shelf-stable particles
US6730684B1 (en) * 1999-10-08 2004-05-04 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab I inhibitors
AU7866300A (en) 1999-10-08 2001-04-23 Smithkline Beecham Corporation Fab i inhibitors
WO2001026654A1 (en) 1999-10-08 2001-04-19 Smithkline Beecham Corporation Fab i inhibitors
US6762201B1 (en) * 1999-10-08 2004-07-13 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab I inhibitors
PE20010635A1 (es) 1999-10-08 2001-08-15 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de fab i utiles para el tratamiento de infecciones bacterianas
US6503908B1 (en) 1999-10-11 2003-01-07 Pfizer Inc Pharmaceutically active compounds
ES2225237T3 (es) 1999-10-19 2005-03-16 Sato Pharmaceutical Co. Ltd. Agentes antimicrobianos de tipo 4-oxoquinolizina que tienen cadenas principales de 2-piridona como estructura parcial.
US6951729B1 (en) 1999-10-27 2005-10-04 Affinium Pharmaceuticals, Inc. High throughput screening method for biological agents affecting fatty acid biosynthesis
CN1188111C (zh) 1999-10-29 2005-02-09 耐科塔医药公司 分散性得到改进的干粉组合物
US6531291B1 (en) 1999-11-10 2003-03-11 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Antimicrobial activity of gemfibrozil and related compounds and derivatives and metabolites thereof
US6514986B2 (en) 2000-11-22 2003-02-04 Wockhardt Limited Chiral fluoroquinolone arginine salt forms
US6656703B1 (en) 1999-12-29 2003-12-02 Millennium Pharamaceuticals, Inc. High throughput screen for inhibitors of fatty acid biosynthesis in bacteria
US6372752B1 (en) 2000-02-07 2002-04-16 Genzyme Corporation Inha inhibitors and methods of use thereof
AU2000255628A1 (en) 2000-03-28 2001-10-08 Council Of Scientific And Industrial Research Formulation comprising thymol useful in the treatment of drug resistant bacterial infections
CN1438981A (zh) 2000-04-21 2003-08-27 罗迪亚/奇莱克斯公司 制备r－1－(芳氧基)丙－2－醇的方法
US6503953B2 (en) 2000-07-26 2003-01-07 Atopic Pty Ltd. Methods for treating atopic disorders
US6288239B1 (en) 2000-09-19 2001-09-11 Board Of Trustees Operating Michigan State University 5-trityloxymethyl-oxazolidinones and process for the preparation thereof
US7048926B2 (en) * 2000-10-06 2006-05-23 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Methods of agonizing and antagonizing FabK
US6821746B2 (en) 2000-10-06 2004-11-23 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Methods of screening for FabK antagonists and agonists
HUP0400651A2 (hu) 2000-11-07 2004-06-28 Bristol-Myers Squibb Company Szerin proteáz inhibitorokként alkalmazható savszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US20020107266A1 (en) 2000-12-12 2002-08-08 Marguerita Lim-Wilby Compounds, compositions and methods for treatment of parasitic infections
US6388070B1 (en) 2001-01-05 2002-05-14 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. Thioester derivatives of thiazolyl acetic acid and their use in the preparation of cephalosporin compounds
US6495158B1 (en) 2001-01-19 2002-12-17 Lec Tec Corporation Acne patch
AU2002367773A1 (en) * 2001-04-06 2003-11-03 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab i inhibitors
US6573941B1 (en) * 2002-04-22 2003-06-03 Thomson Licensing Sa Low bit rate compression format conversion for improved resolution
US6503906B1 (en) 2002-02-21 2003-01-07 Ren-Jin Lee Method for optimizing ciprofloxacin treatment of anthrax-exposed patients according to the patient's characteristics
SI1575951T1 (sl) 2002-12-06 2014-10-30 Debiopharm International Sa Forum "Apres-Demain" Heterociklične spojine, postopki za njihovo izdelavo in njihova uporaba v terapiji
ATE409485T1 (de) 2003-03-17 2008-10-15 Affinium Pharm Inc Pharmazeutische zusammensetzungen inhibitoren von fab i und weitere antibiotika enthaltend
US8450307B2 (en) * 2004-06-04 2013-05-28 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic agents, and methods of making and using the same
JP2009518399A (ja) 2005-12-05 2009-05-07 アフィニウム ファーマシューティカルズ， インク． Ｆａｂｉ阻害剤および抗菌剤としてのヘテロ環アクリルアミド化合物
JP5468899B2 (ja) 2006-07-20 2014-04-09 アフィニウム ファーマシューティカルズ， インク． Ｆａｂｉインヒビターとしてのアクリルアミド誘導体
EP3255045A1 (en) 2007-02-16 2017-12-13 Debiopharm International SA Salts, prodrugs and polymorphs of fab i inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
ATE285821T1 (de) 2005-01-15
BRPI0014470B1 (pt) 2016-08-23
HUP0203122A2 (hu) 2003-01-28
CN1378542A (zh) 2002-11-06
US6846819B1 (en) 2005-01-25
EP1226138A1 (en) 2002-07-31
AR025976A1 (es) 2002-12-26
JP4803935B2 (ja) 2011-10-26
ECSP003699A (es) 2002-04-23
US20090275572A1 (en) 2009-11-05
IL148820A0 (en) 2002-09-12
US7557125B2 (en) 2009-07-07
EP1226138B1 (en) 2004-12-29
AU773218B2 (en) 2004-05-20
KR20020037770A (ko) 2002-05-22
PL201627B1 (pl) 2009-04-30
ES2231275T3 (es) 2005-05-16
NO20021638D0 (no) 2002-04-05
ZA200202631B (en) 2003-05-28
US20050250810A1 (en) 2005-11-10
TW534909B (en) 2003-06-01
CA2387016C (en) 2010-09-28
US20110190283A1 (en) 2011-08-04
KR100823382B1 (ko) 2008-04-17
PL354892A1 (en) 2004-03-22
EP1226138A4 (en) 2003-03-05
IL148820A (en) 2007-08-19
HUP0203122A3 (en) 2004-01-28
NO20021638L (no) 2002-06-05
NO322708B1 (no) 2006-11-27
US7790716B2 (en) 2010-09-07
US7524843B2 (en) 2009-04-28
DE60017180D1 (de) 2005-02-03
DE60017180T2 (de) 2005-12-08
JP2003511448A (ja) 2003-03-25
US8173646B2 (en) 2012-05-08
US20080125423A1 (en) 2008-05-29
WO2001027103A1 (en) 2001-04-19
CZ302015B6 (cs) 2010-09-08
PE20010635A1 (es) 2001-08-15
CN1197860C (zh) 2005-04-20
AU7874700A (en) 2001-04-23
HU230030B1 (hu) 2015-05-28
CA2387016A1 (en) 2001-04-19
NZ517706A (en) 2004-01-30
UY26380A1 (es) 2001-04-30
HK1049656A1 (zh) 2003-05-23
BR0014470A (pt) 2002-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4803935B2 (ja) Ｆａｂｉ阻害剤
JP4387804B2 (ja) ＦａｂＩ阻害剤
JP4880448B2 (ja) 複数の抗生物質を含む組成物、及びそれを用いる方法
JP4733836B2 (ja) 抗菌化合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20161006