[go: up one dir, main page]

CZ20021904A3 - Pyrrolidinacetamidový derivát samotný nebo v kombinaci pro léčení poruch CNS - Google Patents

Pyrrolidinacetamidový derivát samotný nebo v kombinaci pro léčení poruch CNS Download PDF

Info

Publication number
CZ20021904A3
CZ20021904A3 CZ20021904A CZ20021904A CZ20021904A3 CZ 20021904 A3 CZ20021904 A3 CZ 20021904A3 CZ 20021904 A CZ20021904 A CZ 20021904A CZ 20021904 A CZ20021904 A CZ 20021904A CZ 20021904 A3 CZ20021904 A3 CZ 20021904A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
levetiracetam
valproate
amount
migraine
treatment
Prior art date
Application number
CZ20021904A
Other languages
English (en)
Inventor
Yves Lamberty
Alain Matagne
Henrik Klitgaard
Tony Waegemans
Original Assignee
Ucb, S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ucb, S. A. filed Critical Ucb, S. A.
Publication of CZ20021904A3 publication Critical patent/CZ20021904A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A61K31/515—Barbituric acids; Derivatives thereof, e.g. sodium pentobarbital
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Tento vynález se týká použití (S)-(~)-a-ethyl-2-oxo-lpyrrolidínacetamidu pro přípravu léčiv pro kurativní a/nebo profylaktické ošetření bipolárních poruch, migrény, chronické nebo neuropatické bolesti a farmaceutické kompozice obsahující (S)-(-)-a-ethyl-2-oxo-lpyrrolidinacetamíd a alespoň jednu sloučeninu indukující neurální inhibici zprostředkovanou pomocí GABAa receptoru.
Dosavadní stav techniky (S)-(-)-a-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid vzorce I:
h3c—C -C —CONH2 h2 h je také znám a zde uveden jako levetiracetam (mezinárodní nechráněné jméno).
Použití levetiracetamu jako ochranného činidla pro léčení a prevenci hypoxického a ischemického typu agresí centrálního nervového systému je popsáno v EP-B-0 162 036. Sloučenina může být také použita při léčení epilepsie, terapeutické indikace, pro kterou bylo dokázáno, že její pravotočivý enantiomer, (R)-(-)-a-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid, zcela postrádá aktivitu (A. J. Gower et al., Eur. J. Pharmacol., 222, (1992), 193 - 203). Tato posledně jmenovaná sloučenina byla také popsána v evropském patentu EP-B-0 645 139, pro léčení úzkosti.
• ·
Výše uvedený EP-B-0 162 036 také popisuje metody přípravy levetiracetamu, které vyžadují syntézu výchozí látky získané rozkladem odpovídajícího racemátu. Dokument GB 2 225 322 popisuje metodu přípravy levetiracetamu za použití přírodní aminokyseliny, která již má požadovanou stereochemickou konfiguraci, jako výchozího materiálu.
Nyní bylo s překvapením zjištěno, že levetiracetam má terapeutické vlastnosti, které ho činí zejména užitečným pro léčení a prevenci bipolárních poruch, migrény a chronické nebo neuropatické bolesti. Tyto aktivity nejsou pozorovány v pravotočivém enantiomeru (R)-(+)-a-ethyl-2oxo-l-pyrrolidin-acetamidu.
Podstata vynálezu
Tento vynález se tudíž týká použití levetiracetamu pro přípravu léčiv pro léčení bipolárních poruch, mánie, migrény a chronické nebo neuropatické bolesti.
Předložený vynález se také týká způsobu léčení migrény, bipolárních poruch, mánie a chronické nebo neuropatické bolesti, zahrnující podávání terapeutické dávky levetiracetamu pacientovi, který potřebuje takovéto léčení.
Termín „léčení, jak je zde použit, znamená kurativni léčení a profylaktické ošetření.
Termín „kurativni, jak je zde použit, znamená účinnost při léčení pokračujících epizod (například stadia podobná mánii nebo depresivní stadia bipolárních poruch).
Termín „profylaktické, jak je zde použit, znamená prevenci náběhu nebo opakovaného výskytu mánie/deprese, migrény nebo epizod neuropatické bolesti.
Termín „migréna, jak je zde použit, znamená poruchy charakterizované opakujícími se záchvaty bolesti hlavy, ·· · které se velmi mění co do intenzity, četnosti a délky trvání. Bolesti hlavy jsou obyčejně jednostranné a často spojené s anorexií, nechutenstvím, zvracením, fonofóbií, a/nebo fotofóbií. V některých případech jim předchází nebo jsou spojeny s neurologickými poruchami nebo změnami nálady. Migrénová bolest hlavy může trvat od 4 hodin do asi 72 hodin. Interantional Headache Society (IHS, 1988) klasifikuje migrénu s aurou (klasická migréna) a migrénu bez aury (běžná migréna) jako hlavní typy migrény. Migréna s aurou se skládá z fáze bolesti hlavy, kterou předchází charakteristické symptomy poruch vidění, smyslů, řeči nebo motoriky. Za nepřítomnosti takových příznaků je bolest hlavy nazývána migrénou bez aury.
Převažující obecný výskyt sledovaný během jednoho roku je zejména závislý na věku a pohlaví (Ferrari MD.
„Migraine The Lancet (1998), 351: 1043 - 1051 - Sheffield RE. „Migraine prevalence a literatuře review Headache (1998), 38: 595 - 601).
Deset procent celkové populace (6 % mužů a 15 % žen) trpí aktivní migrénou. Obecný výskyt dosahuje vrcholu kolem 35 až 50 let u žen 25 až 35 let u mužů. Uvnitř skupiny věku 10 až 19 let existuje prudké zvýšení výskytu s věkem, s vrcholem kolem 14 až 16 let. Před pubertou je stejný obecný výskyt mezi muži a ženami. Mezi dospělými je poměr výskytu u mužů a žen přibližně 2,5 : 1. Převažující výskyt sledovaný během jednoho roku u migrény bez aury je 1,5 až 7 krát vyšší než u migrény s aurou.
Léčení migrény může být rozděleno do čtyř typů: obecné opatření, abortivní terapie, opatření uvolňující bolest a profylaktické léčení (Silberstein SD. „Preventivě treatment of migraine: an overview Cephalalgia (1997), vol. 17 p 6772 - Diamond S, Diamond ML. „Contemporary diagnosis and management of headache and migraine, (1998), First • ·
Edition. Handbooks in Health Care Co., Newtown,
Pennsylvania, USA.
Diener HC, Kaube H, Limmroth V. „Practical guide to the management and prevention of rnigraine (1998), vol. 56 (5), p 811 - 824) .
Obecnými opatřeními mohou být pravidelný spánek, pravidelná strava, dietní opatření atd. Existují různá činidla, která mohou být použita jako abortivní léčení pohybující se v rozmezí od jednoduchých analgetik, jako jsou kyselina acetylsalicylová, nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAID), ergotové sloučeniny, antiemetika, k nejnověji vyvinutým agonistům serotoninu (5-HT) (sloučeniny triptanu).
Opatření uvolňující bolest mohou zahrnovat NSAID narkotická analgetika nebo pomocnou terapii. Pro akutní léčení existují různé medikamenty, které jsou používané v profylaxi migrény. Profylaktické léčení je obvykle prováděno denně po měsíce nebo roky. Mělo by být určeno pro pacienty, kteří mají dva nebo více migrénových záchvatů za měsíc. U blokátorů beta-adrenoceptoru - zejména propanololu - byla zjištěna jejich účinnost při prevenci migrény.
Stejně účinné je antiepileptické léčivo divalproex sodný. Jinými sloučeninami jsou tricyklická antídepresiva (amitriptylin), blokátory průchodu vápníku (nifedipin, flunarizin, verapamil), NSAID (ketoprofen, naproxen), riboflavin (vitamin B2), a 5-HT antagonisté.
Tradiční teorie patogeneze migrény jsou vasogenické teorie a neurogenická teorie. Žádná z těchto teorií nevysvětluje kompletně všechny klinické jevy pozorované během záchvatu migrény.
Současné pohledy na patofyziologii migrény berou v úvahu jak neurologické, tak cévní události v počátku záchvatu. Endogenní neurofyziologické události aktivují
trigeminovaskulární vlákna v kůře mozku s následným perivaskulárním uvolněním silných vasoaktivních neuropeptidů. V pokusech se zvířaty tyto neuropeptidy podporují nervovou zánětlivou odpověď zahrnující vasodilataci a durální plasmovou extravazaci. Kortikálně se šířící deprese (cortical spreading depression CSD) byla popsána jako pomalu se šířící vlny inhibice kortikálních neuronů, které jsou spojeny s klinickými příznaky aury. Experimentální CSD může aktivovat trigeminovaskulární systém v kůře mozku poskytující možnost spojení mezi mechanismy aury a bolestmi hlavy.
Existuje důkaz, že 5-HT působí jako neuropřenašeč a hormonální mediátor v neurální a vaskulární složce migrénové bolesti hlavy.
Pacienti s migrénou mají systémové porušení metabolismu 5-HT.
Existuje teorie, že pacienti, kteří mají sklon k migréně, mají snížený práh pro nervovou podrážděnost pravděpodobně v důsledku snížené aktivity inhibitoru neuropřenašeč& gama-aminomáselné kyseliny (GABA). GABA normálně snižuje buněčné účinky neuropřenašeče (5-HT) serotoninu a glutamátu, zdá se, že oba dva jsou zapojeny při záchvatu migrény.
Divalproex sodný je stabilní koordinační sloučenina obsahující valproat sodný a valproovou kyselinu v molárním poměru 1:1. Byl popsán porušený metabolismus GABA u pacientů s migrénou a během epizod migrén byly zjištěny změny v cerebrospinálních hladinách GABA. Má se za to, že divalproex sodný zvyšuje hladinu gama-aminomáselné kyseliny (GABA) v mozku tím, že snižuje její degradaci. Zvýšená aktivita GABAergických systémů může mít vliv na přímou nebo nepřímou tvorbu migrén prostřednictvím množství mechanismů. Potenciální nepřímé mechanismy zahrnují snížení • · ···· „firing rate serotonergických neuronů v dorzální části jádra.
Termín „valproat, jak je zde použit, zahrnuje kyselinu valproovou a její deriváty, jako jsou valpromid, valproatpivoxil, valproat horečnatý, divalproex sodný, valproat sodný a valproat semi-sodný.
Bylo popsáno, že valproat zvyšuje endogenní hladiny mozkového enkefalinu, který hraje určující roli v analgezii.
Bylo předpokládáno, že valproat zvyšuje hladiny excitačních aminokyselin v mozku zasahujících do CSD (Mathew NT and col., „Migraine prophylaxis with divalproex Arch. Neurol. Clin. (1990), vol. 52: p 281 - 286 - Welch KM, D'Andrea G, Tepley N, Barkley G, Ramadan NM. „The concept of migraine as a statě of centrál neuronal hyperexcitability Neurol. Cli. (1990), vol. 8: p 817 828) .
Nejběžnější vedlejší účinky popisované pro valproat jsou nevolnost, zvracení, poruchy trávení, astenie, chorobná spavost, závrať, třes, růst hmotnosti a alopecia.
Protože většina vedlejších účinků je závislá na dávce, pacient a lékař by měli mít za cíl co možná nejnižší terapeutickou dávku.
U valproatu je známé riziko poruchy jater zejména u malých dětí. Testy jaterní funkce musí být prováděny v pravidelných intervalech. U valproatu byly popsány teratogenní účinky, jako jsou defekty nervových trubic.
Nicméně prevence záchvatů migrény se výhodně dosahuje potlačením záchvatu, protože profylaktické léčení dovoluje pacientovi větší možnosti vyhnout se chorobě. Toto je zejména pravda ve vážnějších případech, kde pacienti mají vyšší četnost záchvatů. Konečným cílem je ve všech
9 ř «
9
případech úplné osvobození od jakéhokoliv dalšího záchvatu dosažené pomocí nepřetržitého profylaktického léčení. Až do současné doby bylo tohoto cíle dosaženo pomocí valproatu, ale za velkou cenu vedlejších účinků, jak je zmíněno výše, a kontraindikací (například interakce s ostatními léčivy a zvláště potenciál pro vrozenou malformaci).
Je zde opravdová potřeba vyvíjet jiné alternativy a poskytnout sloučeninu s terapeutickým účinkem, která je vhodnější pro léčení a zejména pro profylaktické léčení této choroby.
K předvedení, že levetiracetam je zejména vhodný pro léčení migrény s dobrým terapeutickým účinkem, byly provedeny klinické zkoušky způsobem známým odborníkovi v oboru.
Tato aktivita je zvláště neočekávaná vzhledem ke skutečnosti, že levetiracetam postrádá přímé účinky na GABA systém (H: Klitgaard and col., „Evidence for a unique profile of levetiracetam in rodent models of seizures and epilepsy European Journal of Pharmacology (1998), vol.
353, p. 191 - 206). Zesílení GABAergické inhibice bylo navrženo, ale rozsáhlé experimenty in vitro neukázaly žádné významné nahrazení ligandů specifických pro 55 odlišných vazebných míst zahrnujících odlišné receptorové systémy, místa zpětné absorpce, druhý přenosový systém, a kanálkových proteinů (M. Noyer and col. „The novel antiepileptic drug levetiracetam (ucb L059) appears to act via a specífíc binding site in CNS membranes.European Journal of Pharmacology (1995), vol 286, p. 137 - 146). Kromě toho levetiracetam nemoduluje chloridové změny vyvolané muscimolem. Konečně nedostatek účinku na hladinu GABA a enzymatickou aktivitu GABA transamínázy a glytamové dekarboxylázy byly popsány pro neurochemické studie na myších mozcích (G.J. Sills and col. „Neurochemical studies
325 ♦ ·
I « • I ··
9· ·* • · <
► ♦ J with the novel anticonvulsant levetíracetam in mouše brain, European Journal of Pharmacology (1997), vol p. 35 - 40) .
Valproat je nadto pouze antiepileptické léčivo, které bylo schváleno pro svoji účinnost v profylaktickém léčení migrénové bolesti hlavy, tudíž nebyl proto žádný důvod očekávat, že antiepileptické léčivo levetíracetam s odlišným, dosud neznámým způsobem účinku, by mohlo být také vhodné pro léčení migrény.
Ze všech těchto důvodů se očekává, že léčení nebo profylaktické léčení s levertiacetamem bude kombinovat prospěšné účinky při snížení záchvatů a zlepšení kvality života a denního fungování.
Termín „bipolární poruchy, jak je zde použit, je definován níže.
Bipolární poruchy jsou klasifikovány jako náladové poruchy podle Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disordes, 4th edition (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disordes (DSM-IV (tm)), American Psychiatry Association, Whashington, DC, 1994). Bipolární poruchy jsou obecně charakterizovány jako spontánně spouštěné opakované (tj. alespoň dvakrát) epizody, v kterých pacientova hyperexcitabilita, aktivita a nálada jsou významně rozrušené, tato rozrušenost zahrnuje příležitostně zlepšení nálady a zvýšení energie a aktivity (mánie nebo hypománie), a v jiných příležitostech zhoršení nálady a snížení energie a aktivity (deprese).
Bipolární poruchy jsou rozděleny do čtyř hlavních kategorií v DSM-IV (bipolární porucha I, bipolární porucha II, cyklotymie, a bipolární poruchy jinak nespecifikované).
Podstatným znakem bipolárních poruch I je klinický průběh, který je charakterizován jednou nebo více manickými epizodami střídanými jednou nebo více majoritně depresivními epizodami.
Podstatným znakem bipolárních poruch II je klinický průběh, který je charakterizován jednou nebo více majoritně depresivními epizodami doprovázenými alespoň jednou hypomanickou epizodou. Nejsou přítomny žádné zcela manické nebo smíšené epizody.
Cyklotymie je charakterizována početnými periodami hypomanických příznaků, které nesplňují kritéria manických epizod a periodami depresivních příznaků, které nesplňují příznak nebo trvání kritéria pro majoritně depresivní epizody.
Bipolární poruchy jinak nespecifikované mohou být přítomny u diagnos schizofrenie, halucinace, nebo psychotických poruch jinak nespecifikovaných. Jestli je velmi rychlá změna (přes den) mezi manickými příznaky a depresivními příznaky (například několik dní čistě manických příznaků následovaných několika dny čistě depresivních příznaků), které nesplňují minimální trvání kritéria pro manickou epizodu nebo majoritně depresivní epizodu, diagnóza bipolárních poruch není jinak specifikovaná.
Manickou epizodou je míněna zřetelná perioda, během které je abnormálně a trvale zvýšená expanzivní nebo podrážděná nálada se znaky nutkavé řeči a psychomotorické agitace.
Hypománií je míněna méně extrémní manická epizoda s nižším stupněm vážnosti.
Majoritně depresivní epizodou je míněna perioda alespoň 2 týdnů během které se projevuje buď depresivní nálada nebo ztráta zájmu nebo radosti u téměř všech aktivit se znaky zhoršené koncentrace a psychomotorické retardace.
♦ · · « · *
999 · · * *
9* ·
9 · ··
9 · • « · «9 >9 ί· · ·« *
9€99
Smíšenou epizodou je míněna perioda doby (trvání alespoň 1 týden) ve které je kriterium splněno jak pro manickou epizodu, tak pro majoritně depresivní epizodu téměř každý den.
Po mnoho desetiletí bylo léčení mánie a opětovných výskytů mánie založeno na použití solí lithia (Li+) .
V posledních letech neúplná ochrana a tolerance způsobená dlouho trvajícím používáním lithia Li+pro bipolární choroby vedla ke změnám v uvažovaných léčeních. Klinické studie naznačují, že během akutní fáze bipolární choroby až 40 % pacientů neodpovídá dostatečně na léčení lithiem (Gustavo A. et al., Aniconvulsants for treatment of maníc depression, Current Drug Therapy, vol. 56, N° 8, 1989).
Bylo pozorováno množství bezpečnostních problémů spojených s dlouho trvajícím používáním lithia. U 25 % subjektů léčených po dobu více než dvou let se tudíž objevuje chronická intersticiální nefropatie, polyurie, diabetes insipidus, nebo nefrogenní diabetes insipidus. Další normální použití lithia vyvolává dysartrii, třes, ataxii, hypothyroidismus (30 % subjektů v prvních dvou letech) a impotenci.
Jedním z nejběžnějších alternativních léčení je použití látky působící proti křeči (antikonvulsantu), valproatu, který vykazuje aktivitu proti mánii a také schopnost aktivity stabilizující náladu. Avšak získané výsledky nejsou ještě dostačující a kromě toho valproat snadno vyvolává vedlejší účinky. Obvyklé vedlejší účinky valproatu se vztahují ke gastrointestinálnímu traktu, jako je nevolnost, zvracení, anorexie a průjem, jak je popsáno v předchozím odstavci.
Farmakologické testy ukázaly, že valproat vyvolává významnou hyperaktivitu, pokud je podán zdravému kontrolnímu hlodavci v terapeuticky aktivních dávkách.
• ·
Profylaktické použití valproatu pacientům by proto mohlo vyvolat účinek proti požadovanému účinku a/nebo by mohlo produkovat mírnou hyperaktivitu po každém podání tablety. Podobně během aktivního léčení je valproat schopný udržovat hyperaktivni účinek, přestože již proběhla manická fáze. Konečně tato studie ukázala obtížné přizpůsobení vhodné dávky lithia nebo valproatu subjektu. U těchto dvou sloučenin tak mírné předávkování vede ke snížení aktivity hlodavce pod úroveň kontroly.
Je skutečná potřeba vyvíjet jiné alternativy k lithiu nebo k valproatu, aby se vyhnulo vedlejším účinkům, a poskytnout sloučeninu s terapeutickými vlastnostmi, které jsou vhodnější pro léčení tohoto patologického stavu.
Bylo s překvapením zjištěno, že levetiracetam kromě své aktivity proti mánii vyvolává pouze velmi mírnou hyperaktivitu u kontrolních krys bez příznaků mánie. Levetiracetam by tudíž mohl být zejména vhodný pro léčení mánie.
Další neočekávanou výhodou levetiracetamu je to, že poskytuje normalizaci na úroveň aktivity kontrolní skupiny, zatímco valproat nebo lithium mají tendenci jít nad tuto úroveň.
Tudíž v případě valproatu nebo lithia by mohly vést příliš vysoké dávky těchto sloučenin k přílišnému snížení aktivity oproti normálnímu stavu pacienta, čemuž je třeba se vyhnout.
Levetiracetam má tudíž určitou výhodu, protože umožňuje lékaři přizpůsobit dávky pacientu snadněji bez nebezpečí vyvolání vedlejších účinků hypoaktivity v důsledku předávkování.
Podobně by měly být minimalizovány následky nadměrného příjmu tablet pacientem.
• · • · · · · · ··· ,,, a, ·· ·· ·· ··«·
A konečně v použitých terapeutických dávkách má levetiracetam také tu výhodu, že je daleko od dávek, ve kterých je schopen vyvolat vedlejší účinky, zatímco sloučeniny jako valproat nebo carbamazepin vykazují mnohem menší míru bezpečnosti (A. J. Gower et al., Eur. J.
Pharmacol., 22, p 193 - 203 (1992) - W. Loscher and D.
Honack,. Eur. J. Pharmacol., 232, p 147- 158 (1993) - H. Klitgaard, A. Matagne, J. Gobert, E. Wulfert,. Eur. J. Pharmacol., 353, p 191- 206 (1998)).
Tento nepředvídatelný rozsah vlastností znamená, že použití levetiracetamu je zvláště zajímavé pro výrobu léčiv pro léčení bipolárních chorob. Tato sloučenina má při použití takovou míru bezpečnosti, které nebylo dosud nikdy dosaženo pro tuto terapeutickou kategorii.
Termín „chronická bolest jak je zde použit, byl postupně rozpoznán jako chorobný proces, který je odlišný od akutní bolesti. Obecně definována jako bolest, která přetrvává normální dobu hojení, může být také bolest považována za chronickou v případě, když si jedinec uvědomí, že se bolest stává trvalou součástí jeho života do dohledné budoucnosti. Je pravděpodobné, že většina syndromů chronických bolestí zahrnuje neuropatickou složku, která se obyčejně léčí hůře než akutní somatická bolest.
Nej lepší příklad převážně chronických bolestných syndromů jsou diabetické periferní neuropatie a postherpetická neuralgie. Somatický syndrom chronické bolesti je dokázán v první řadě u pacientů s revmatoidní artritidou nebo jiným revmatickým onemocněním. Naproti tomu nejběžnější syndrom chronické bolestí zahrnující bolest související s poraněním zad často zahrnuje mnohočetné orgánové systémy. Další závažnější příčinou chronické bolesti je rakovina, která je známá svou schopností překonávat hranice tkáně a poškodit nebo stlačovat různé • · · · · · ··· ··· ·· ·· ·· ·· ···· orgánové systémy. Proto většina pacientů s poraněním zad a rakovinou má bolest související s jak somatickým, tak neuropatickým mechanismem (H. C. Hansen, MD „Treatment of chronic Pain With Antiepíleptic Drugs: A New Era South Medical Journal - Southern Medical Association (1999) 92(7) p 642 - 649).
Termín „neuropatická bolest, jak je zde použit, znamená bolest spuštěnou patologickou změnou nervu, která signalizuje přítomnost škodlivých stimulů, když neexistují žádné takové stimuly, dává vzniknout falešným pocitům bolesti. Jinými slovy se zdá, že systém bolesti byl zapnut a nemůže se sám vypnout.
To může být vztaženo k perifernímu nebo centrálnímu (páteřnímu nebo mozkovému) nervovému poškození nebo dysfunkci v nervovém systému. Neuropatická bolest se může projevit jako výsledek takových stavů, jako jsou nervové poškození (například chirurgie, nehoda, amputace), trauma působící na údy (s nebo bez zřejmých nervových poškození), nemoci působící na nervový systém, infarkt související s poruchami nervového systému, abnormální nervové funkce, páteřní a kořínkové bolesti nervů.
Nervovým poškozením jsou míněny stavy, jako jsou fantómová bolesti (bolest spojená s amputovaným údem), pahýlová bolest (bolest v amputovaném místě), famtómový úd (nebolestivé pocity spojené s amputovaným údem), postoperační bolest a talamický syndrom bolesti (centrální bolest po mrtvici). Trauma působící na údy znamená stavy, jako jsou reflex symptomatické dystrofie, Causalgia.
Nemocemi působícími na nervový systém jsou míněny takové stavy jako jsou diabetická neuropatie a jiné neuropatie, trigeminální neuralgie (TN), postherpetická neuralgie (PHN), roztroušená skleróza, s AIDS související neuropatie, s rakovině související neuropatie (sekundární neuropatie po • · chemoterapii) (S. Troel, M.D. Jensen „Mechanisms of Neurophatic Pain Pain 1996- An update review, IASP Press SEATTLE (1996), p 77 - 86).
Chronické a/nebo neuropatické bolesti zůstanou syndromy bolesti, které jsou nejobtížněji léčitelné a je opravdová potřeba vyvíjet nové aktivní složky.
Za dobu téměř třicet let byly učiněny jen velmi malé pokroky v léčení chronické a neuropatické bolesti pomocí léčiv a toto léčení zůstává omezeno na použití antidepresiv, nonsteroídních protizánětlivých léčiv, lokálních anestetik a látek působících proti křeči.
Mnoho látek působících proti křeči, jako valproat nebo carbamazepin, má vlastní aktivitu pro léčení těchto bolestivých stavů, ale ostatní, jako například pentobarbital, jsou neúčinné (H. L. Fields et al., Excitability Blockers, p 93 - 116 - H. C. Hansen, MD „Treatment of chronic Pain With Antiepileptic Drugs: A New Era South Medical Journal - Southern Medical Association (1999) 92(7) p 642 - 649).
Použití carbamazepinu jako prvosledového léčení musí být zvláště opatrné, protože rozdíl mezi terapeutickou dávkou a dávkou vyvolávající vedlejší účinky je extrémně malý. Systém dávkování vyvolávající tyto účinky se liší v závislosti na pacientovi. Lékař musí být tudíž extrémně opatrný, když upravuje dávky každému léčenému jedinci. Vedlejší účinky mohou zahrnovat útlum, ataxii, závrať, rozmazané vidění, a také nevolnost a zvraceni. Dále asi 10 % pacientů vykazuje mírnou leukopenii (H. L. Fields et al., Excitability Blockers p 93 - 116).
Carbamazepin, který je molekulou v antiepileptické kategorii, který se používá jako reference pro farmakologické studie v oblasti chronické nebo neuropatické bolesti, má výraznou aktivitu při inhibici uměle indukované • 4 • ·
bolesti nebo hyperalgezie. Avšak farmakologické studie potvrdily, že křivka dávkové aktivity nevrací bolest pouze ke kontrolnímu prahu bolesti (obrat hyperalgezle), ale jde za tento práh a indukuje částečné znecitlivění u léčených subjektů (změna normálního prahu). Tudíž v terapeuticky používaných dávkách je pozorován antinocicepční účinek a zvířata necítí déle bolest, kterou by měly cítit ve svém normálním stavu. Toto znecitlivění může být částečně nepříjemné, pokud se týká bezpečného použití u pacienta. Tudíž jestli pacient, který chtěl snížit chronickou a neuropatickou bolest, bere příliš vysokou dávku carbamazepinu, mohl by být vystaven částečnému znecitlivění. Tudíž s jeho vyšším prahem citlivosti, který je vyšší než normální, by mohl být mnohem méně vnímavý k jakýmkoliv vnějším agresím, jako jsou horko, odření nebo podobně, a tudíž by mohl riskovat své poranění nebo popálení.
Farmakologické studie odhalily, že se levetlracetam chová neočekávaným způsobem při léčení chronické nebo neuropatické bolesti. Na rozdíl od carbamazepinu tato molekula normalizuje křivku dávka/aktivita na kontrolní práh bolesti (tj. odpověď před vyvoláním diabetů). Tudíž použiti levetiracetamu má mnohem vyšší míru bezpečnosti v případě předávkování.
Použité terapeutické dávky levetiracetamu kromě toho mají také výhodu v tom, že jsou daleko od dávek, ve kterých mohou způsobit vyvolání sekundárních účinků, zatímco sloučeniny, jako jsou carbamazepin, vykazují mnohem nižší míru bezpečnosti.
Tento neočekávaný rozsah vlastností znamená, že použití levetiracetamu má zvláštní význam pro výrobu léčiv pro léčení chronických a/nebo neuropatických bolestivých chorob.
Předložený vynález vyžaduje podávání účinné dávky levetiracetamu pro léčení bipolárních poruch, migrény a chronických nebo neuropatických bolestí. Dávky vyžadované podle tohoto vynálezu musí být dostatečně vysoké k dosažení úlevy od bipolárních poruch, migrény a chronických nebo neuropatických bolestí.
Farmaceutické kompozice obsahující levetiracetam mohou být podávány například orálně nebo parenterálně, například intravenózně, intramuskulárně nebo subkutánně nebo intratekálně.
Tento vynález se tedy týká také farmaceutických kompozic pro ošetření bipolárních poruch, mánie, migrény a chronických nebo neuropathických bolestí, které obsahují terapeuticky účinné množství levetiracetamu a farmaceuticky přijatelný nosič.
Farmaceutické kompozice, které mohou být použity pro orální podávání, mohou být pevné nebo kapalné a mohou být například ve formě tablet, pilulek, dražé, želatinových kapslí, roztoků, sirupů a podobně.
V tomto ohledu může být levetiracetam smíchán s inertním ředidlem nebo netoxickým farmaceuticky přijatelným vehikulem, jako je například škrob nebo laktóza.
Výhodně mohou tyto farmaceutické kompozice obsahovat pojivo, jako je mikrokrystalická celulóza, klovatina nebo želatina, dezintegrátor, jako je kyselina algová, lubrikant, jako je stearan horečnatý, kluzné činidlo, jako je koloidní oxid křemičitý, sladidlo, jako je sacharóza nebo sacharin, nebo barviva nebo ochucovadla, jako je peprmint nebo methylsalicylát. Také obsahují prostředky, které mohou uvolnit aktivní složku kontrolovatelným způsobem. Farmaceutické kompozice, které mohou být použity pro parenterální podávání, jsou ve farmaceutických formách, ·♦ · které jsou známé pro tento způsob podávání a jsou ve formě vodných nebo olejnatých roztoků nebo suspenzí obvykle obsažených v ampulích, injekčních stříkačkách na jedno použití, skleněných nebo plastových lahvičkách, nebo infúzních nádobách.
Kromě aktivní složky mohou tyto roztoky nebo suspenze také obsahovat výhodně sterilní ředidlo, jako je voda pro injekce, fyziologický solný roztok, oleje, polyethylenglykoly, glycerin, propylenglykol nebo jiná syntetická rozpouštědla, antibakteriální činidla, jako je benzylalkohol, antioxídanty, jako je kyselina askorbová, bisulfit sodný, chelatotvorná činidla, jako je kyselina ethylendiamintetraoctová, pufry, jako jsou acetáty, citráty nebo fosfáty, a činidla pro úpravu osmolarity, jako jsou chlorid sodný nebo dextróza.
Farmaceutické formy jsou připraveny použitím metod, které jsou rutinně používané ve farmacii.
Denní dávka aktivní složky podávaná pacientovi může spadat do širokého rozsahu koncentrací a závisí na různých faktorech, jako jsou pohlaví pacienta, věk, hmotnost, a léčebné podmínky jakož i na způsobu podání. Množství aktivní složky v kompozicích pro orální podávání je alespoň 0,5 % hmotn. Může být až do 80 % hmotn., vztaženo na hmotnost kompozice.
Klinické studie na zdravých dobrovolnících ukázaly, že levetiracetam je dobře tolerován v jednotlivé dávce (až do 5000 g) a opakovaných dávkách (1500 mg/den po 14 dnů). Předběžné údaje ze studií snášenlivosti naznačují dobrou snášenlivost u epileptických pacientů v dávkách až do 4000 mg/den.
Pro výhodné orální kompozice je dávkovači jednotka v rozsahu 50 až 3000 miligramů a výhodněji v rozsahu 250 až 1500 miligramů levetiracetamu.
V kompozicích pro parenterální podávání je množství přítomného levetiracetamu alespoň 0,5 % hmotn. a může být až do 33 % hmotn., vztaženo na hmotnost kompozice. Pro výhodné parenterální kompozice je dávkovači jednotka v rozsahu 1 až 400 miligramů levetiracetamu.
Denní dávka může spadat do širokého rozsahu dávkovačích jednotek levetiracetamu a je obvykle v rozsahu 5 až 70 mg/kg. Rozumí se však, že specifické dávky mohou být přizpůsobeny ve zvláštních případech v závislosti na individuálních požadavcích podle úvahy lékaře.
Levetiracetam může být použit samotný nebo v kombinaci s alespoň jednou další farmaceuticky aktivní složkou pro použití při těchto patologických stavech. Neomezující příklady těchto sloučenin, které mohou být citovány pro použití v kombinaci s levetiracetamem, zahrnují činidla antivirová, antispastická (tj. baclofen), antiemetická a činidla stabilizující náladu, analgetika (tj. aspirin, ibuprofen, paracetamol), narkotická analgetika, místní anestetika, opiová analgetika, lithiové soli, antidepresiva (tj. mianserin, fluoxetin, trazodon), trícyklická antidepresiva (tj. imipramin, desipramin), látky působící proti křeči (tj. valproat, carbamazepin, fenytoin,...), antipsychotika (tj. risperidon, haloperidon), neuroleptika, benzodiazepiny (tj. diazepam ,clonazepam), fenothiaziny (tj. chlorpromazin), blokátory průchodu vápníku, amfetamin, clonidin, lidokain, mexiletin, kapsaicin, kofein, quetiapin, antagonisté serotoninu, β-blokátory, antiarytmika, triptan, ergotové deriváty.
Zejména bylo zjištěno, že levetiracetam posiluje aktivitu sloučenin vyvolávajících neurální inhibici zprostředkovanou pomocí GABAa receptoru bez vyvolání souvisejících vedlejších účinků. Jako výsledek této neočekávané farmakologické vlastnosti pacienti získávající • · · 9 ♦
9 ► 9 99 9 kontrolu nad symptomy na úkor uvedených nepříznivých účinků, během monoterapie pomocí těchto sloučenin mohou dosáhnout významného zlepšení výsledku léčby pomocí kombinovaného dávkování s minoritní dávkou v kombinaci s levetiracetamem.
Tudíž se předložený vynález týká neočekávané skutečnosti, že levetiracetam známý jako antiepileptická sloučenina je účinné potenciační činidlo pro látky působící proti křeči a antimanickou aktivitu valproatu, clonazepamu, chlordíazepoxidu, fenobarbitalu, a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Příklady těchto sloučenin vyvolávajících neurální inhibici zprostředkovanou pomocí GABAa receptoru představují následující sloučeniny: benzodiazepiny, barbituráty, steroidy a látky působící proti křeči, jako jsou valproat, viagabatrin, tiagabin nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Benzodiazepiny zahrnují 1,4-benzodiazepiny jako jsou diazepam, clonazepam, a 1,5-benzodiazepiny jako je clobazam. Výhodnou sloučeninou je clonazepam.
Barbituráty zahrnují fenobarbital a pentobarbital. Výhodnou sloučeninou je fenobarbital.
Výhodnými látkami působícími proti křeči jsou kyselina valproová, valpromid, valproatpivoxil, valproat sodný a valproat semisodný, divalproex, clonazepam, fenobarbital, vigabatrin, tiagabin.
Výhodnými sloučeninami jsou kyselina valproová, valpromid, valproatpivoxil, divalproex, valproat sodný a valproat semisodný, zvláště výhodný je valproat sodný. Pro léčení epilepsie je doporučená počáteční dávka valproatu pro dospělé v Evropě 600 mg/den, se zvýšením o 200 mg/den v třídenních intervalech, až je dosaženo kontroly nad ♦ *
» ♦
záchvaty nebo dokud nepříznivé účinky nezamezí dalšímu zvýšení. Obvyklá dávka je 1 až 2 g denně (20 až 30 mg/kg tělesné hmotnosti na den) s maximální denní dávkou 2,05 g. Denní doporučená dávka pro děti vážící více než 20 kg je 20 až 30 mg/kg tělesné hmotnosti na den. U dětí vážících méně než 20 kg je doporučená dávka 20 mg/kg tělesné hmotnosti na den. V případě požadavku dosažení dávky nad 40 mg/kg/den by měly být monitorovány hematologické parametry. Pro starší osoby by měly být dávky valproatu menší vzhledem ke změnám farmakokinetických parametrů. Pro většinu pacientů bude terapeutická koncentrace plasmového valproatu v rozsahu od 40 do 100 gg/ml.
Množství aktivních složek (levetíracetam a sloučenina indukující neurální inhibici zprostředkovanou pomocí GABAa receptoru) v souladu s tímto aspektem vynálezu se bude měnit v závislosti na savci, kterému jsou podávány kompozice, na léčené nemoci, a na ostatních přítomných aktivních složkách. Obecně může být množství sloučeniny indukující neurální inhibici zprostředkovanou pomocí GABAa receptorů a množství levetiracetamu pro poskytnutí kompozice a dávkové formy snadno určeny použitím rutinních procedur.
Tento vynález se tak týká farmaceutické kompozice obsahující levetíracetam a alespoň jednu sloučeninu indukující neurální inhibici zprostředkovanou pomocí GABAa receptorů.
Farmaceutická kompozice podle tohoto vynálezu obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny indukující neurální inhibici zprostředkovanou pomocí GABAa receptorů a terapeuticky účinné množství levetiracetamu, výhodně v poměru mezi 2 a 15.
Farmaceutická kompozice podle tohoto vynálezu může být podávána orálně nebo parenterálně, jak je uvedeno výše.
• * ·♦ 99 99 tl 9 · 9 (9 » · * • · ·· t ♦ ·
9 9 9 9 '9 * * • 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9· 9
Kompozice obsahující sníženou dávku valproatu jsou také předmětem určitého zájmu.
Kompozice podle tohoto vynálezu mohou být použity pro léčení epilepsie a pro regulaci záchvatů, pro léčení deprese, bipolárních poruch, chronické nebo neuropatické bolesti, pro léčení migrény a ostatních nemocí kontrolovatelných sloučeninou Indukující neurální inhibici zprostředkovanou pomocí GABAa receptorů.
Požadované denní účinné dávky závisejí na léčebných podmínkách a na individuální povaze pacientů.
Ve farmaceutických kompozicích podle tohoto vynálezu je množství levetiracetamu alespoň dostatečné pro posílení aktivity sloučeniny indukující neurální inhibici zprostředkovanou pomocí GABAa receptorů.
Výhodná kompozice obsahuje množství levetiracetamu alespoň dostatečné pro snížení množství sloučeniny indukující neurální inhibici zprostředkovanou pomocí GABAa receptorů přičemž udržuje cílený terapeutický účinek.
Další výhodná kompozice obsahuje množství sloučeniny indukující neurální inhibici zprostředkovanou pomocí GABAň receptorů, které, pokud je podáváno samostatně, nebude terapeuticky účinné, a alespoň dostatečné množství levetiracetamu k dosažení požadovaného terapeutického účinku.
Jak je uvedeno dále v příkladu 4, zvýšení účinnosti levetiracetamem znamená, že obvyklé účinné množství sloučeniny indukující neurální inhibici zprostředkovanou pomocí GABAa receptorů může být děleno faktorem asi 3 až 15, přičemž se udržuje požadovaný terapeutický účinek.
Příklad obvyklého dávkování valproatu pro epilepsii je 1 až 2,5 g denně, tudíž je možné snížit denní množství valproatu na 70 mg až 180 mg, výhodně na 70 mg až 140 mg, pokud se • · • ·
♦ ··· podává množství levetiracetamu dostatečné pro získání terapeutického účinku.
Dostatečné množství levetiracetamu může být až 2,5krát nižší než normální účinné dávka pro jednotlivé podání.
Farmaceutická kompozice podle tohoto vynálezu vykazuje dobrou aktivitu při sníženém množství nežádoucích příhod v porovnávání s použitím sloučeniny indukující neurální inhibici zprostředkovanou pomocí GABAň receptorů, jako je samotný valproat, pro regulaci záchvatů.
Tento vynález se také týká použití farmaceutické kompozice pro léčení epilepsie, alkoholové závislosti, třesu, bipolárních poruch, mánie, chorobného nutkavého konání, chorobné paniky, úzkosti a chorobné úzkosti, deprese, migrény, bolesti hlavy, bolestivých chorob, ischemie a traumatu hlavy.
Předložený vynález se také týká použití farmaceutické kompozice pro výrobu léčiva pro terapeutické aplikace při chorobách vybraných z epilepsie, alkoholové závislostí, třesu, bipolární poruchy, mánie, chorobného nutkavého konání, chorobné paniky, úzkosti a chorobných úzkostí, depresí, migrény, bolestí hlavy, bolestivých chorob, ischemií a traumatu hlavy.
Předložený vynález se také týká způsobu léčení lidského pacienta použitím farmaceutické kompozice.
Tento vynález se také týká farmaceutické kompozice pro použití jako léčiva pro léčení uvedených chorob.
Předložený vynález se také týká použití farmaceutické kompozice pro výrobu léčiva pro terapeutické aplikace u uvedených chorob.
Tento vynález se také týká použití farmaceutické kompozice obsahující levetiracetam pro léčení pacienta podávané s takovým množstvím alespoň jedné sloučeniny indukující neurální inhibici zprostředkovanou pomocí GABAň receptorů, které by nemělo terapeutický účinek, pokud by bylo podáváno samostatně.
Tento vynález se také týká způsobu výroby léčiva pro terapeutické aplikace při uvedených chorobách, vyznačující se tím, že je použito této farmaceutické kompozice.
Tento vynález je také vedený na způsob léčení lidí oslabením nemoci podáním farmaceutické kompozice.
Tento vynález se také týká způsobu léčení lidí oslabením nemoci podáním takového množství levetiracetamu, které je dostatečné pro snížení množství sloučeniny indukující neurální inhibici zprostředkovanou pomocí GABAa receptorů potřebné k udržení požadovaného terapeutického účinku.
Tento vynález se také týká způsobu léčení pacienta, kterému bylo podáno množství alespoň jedné sloučeniny indukující neurální inhibici zprostředkovanou pomocí GABAa receptorů, které, pokud by bylo podáno samostatně, by nebylo terapeuticky účinné, zahrnující podání tomuto savci terapeuticky účinného množství levetiracetamu pro léčení chorob vybraných z epilepsie, alkoholové závislosti, třesu, bipolárních poruch, mánie, chorobného nutkavého konání, chorobné paniky, úzkosti a chorobné úzkosti, deprese, migrény, bolesti hlavy, bolestivých chorob, ischemie a traumatu hlavy.
Tento vynález se také týká způsobu léčení nemocí vybraných z epilepsie, alkoholové závislosti, třesu, bipolárních poruch, mánie, chorobného nutkavého konání, chorobné paniky, úzkosti a chorobné úzkosti, deprese, migrény, bolesti hlavy, bolestivých chorob, ischemie a traumatu hlavy, který zahrnuje podání savci postiženému takovými stavy terapeuticky účinného množství kompozice, jak je výše popsáno, pro léčení takových stavů.
• 9« 99 »9 ·« 99 • · » · · · · · * *9 * • · · ♦·♦· · * * • 99· 9 · ♦· 999 9 9 • · 9 9 * 9 <99 *·« ·· ·· *· ·· 9499
Tento vynález se také týká způsobu léčení pacienta, kterému bylo podáno neúčinné množství alespoň jedné sloučeniny indukující neurální inhibici zprostředkovanou pomocí GABAa receptorů, který zahrnuje podání tomuto savci terapeuticky účinného množství levetiracetamu.
Neúčinným množstvím je míněno množství aktivní složky, která by neměla terapeutický účinek, pokud by byla podávána samostatně.
Tento vynález se také týká způsobu selektivního zesílení terapeutického účinku sloučeniny indukující neurální inhibici zprostředkovanou pomocí GABAa receptorů bez zvýšení nežádoucích vedlejších účinků s ním spojených, který zahrnuje společné podání množství valproatu, které, pokud by bylo podáno samostatně, nebude mít terapeutický účinek, s množstvím levetiracetamu, které je účinné pro dosažení požadovaného terapeutického účinku.
Společným podáváním je míněno simultánní, oddělené nebo následné podávání.
Je ukázáno, že levetiracetam má schopnost zesílit účinek valproatu, clonazepamu, chlordiazepoxidu a fenobarbitalu ve farmakologických modelech.
Zesilující účinek levetiracetamu dovoluje, aby bylo množství valproatu nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí sníženo, a proto se sníží i nepříznivé vedlejší účinky související s terapií valproatem. Tudíž pacienti, u nichž došlo ke zlepšení jejich symptomů na úkor výrazných vedlejších účinků během monoterapie s valproatem, mohou dosáhnout významného zlepšení výsledků léčby pomocí kombinovaného dávkování s minimální dávkou valproatu v kombinací s levetiracetamem. Totéž platí pro léčení s clonazepamem, chlordiazepoxidem a fenobarbitalem.
Zesilující účinek levetiracetamu na valproat byl vyhodnocen u dvou odlišných zvířecích modelů epilepsie: u na zvuk citlivé myši, modelu vyvolané epilepsie, a u krys se zanícenými mandlemi (amygdala-kindled), modelu parciálně komplexních záchvatů se sekundárním vyvoláním.
Byla také měřena zhoršená výkonnost během rotarod testu.
Zdá se, že levetiracetam zesiluje ochranu před záchvatem dosaženou pomocí valproatu, clonazepamu, chlordíazepoxidu a fenobarbitalu, ale nikoli vedlejší účinky spojené s používáním valproatu, clonazepamu, chlordiazepoxidu a fenobarbitalu.
Model mánie použitý k ohodnocení aktivity léčiv spočívá ve zvířecím modelu hyperaktivity indukované směsí dexamfetaminu a chlordiazepoxidu u hlodavců. Tento model byl použit pro ohodnocení antimanických vlastností levetiracetamu a valproatu použitých samostatně nebo v kombinaci a zdůrazňuje supraaditivní interakci mezi těmito dvěma léčivy.
Použití kombinované terapie může být spojeno s nežádoucí odezvou a/nebo vyšším výskytem nežádoucích vedlejších účinků a větší toxicitou v důsledku modifikace hladiny léčiv v plasmě a mozku, tj. modifikace farmakokinetických parametrů. Farmakokinetické studie provedené s valproatem, diazepamem a fenobarbitalem samotnými nebo v kombinaci s levetiracetamem ukazují konstantní poměr obsahu mozek/plasma. Toto ukazuje, že synergický účinek pozorovaný u farmakologíckých modelů mezi valproatem, clonazepamem, chlordiazepoxidem a fenobarbitalem společně s levetiracetamem není zapříčiněn farmakokinetickými faktory.
Podání farmaceutické kompozice podle vynálezu vede ke snížení četnosti a vážnosti onemocnění. Výskyt nežádoucích
4·« · · « 4 · 4 · 4 · • 4 ♦ 4 · 444 *44 4* 4· 44 44 4*44 vedlejších účinků může být snížen farmaceutickou kompozicí podle vynálezu v porovnání s použitím vyšších dávek sloučenin indukujících neurální inhibicí zprostředkovanou pomocí GABAa receptoru, kterými se dosahuje podobný terapeutický účinek.
Účinnost levetiracetamu pro léčení migrény, bipolárních poruch a chronické nebo neuropatické bolesti je ilustrována pomocí výsledků následujících farmakologických testů (příklad 1 až 3).Zesilující účinek levetiracetamu pro sloučeniny indukující neurální inhibicí zprostředkovanou pomocí GABAa receptorů, a specificky pro antiepileptická léčiva je ilustrován pomocí výsledků příkladů 4 až 7.
Tyto příklady ilustrují vynález bez toho, aby jej jakkoliv omezovaly.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Farmakologická data pro léčení bipolárních chorob
Y labyrintový test
Zvýšení motorické aktivity je četným symptomem manických poruch a jako následek je často používán jako model mánie laboratorních zvířat. Široká rozmanitost, sloučenin nebo kombinací sloučenin může způsobit hyperaktivitu, avšak ne všechny formy hyperaktivity mohou být odvráceny pomocí lithia. Dále ne všechny testy aktivity jsou vhodné pro sledování reprodukovatelné hyperaktivity.
Hyperaktivita indukovaná u hlodavců testovaných v symetrickém „Y labyrintu pomocí směsi dexamfetaminu a chlordiazepoxidu (DEX-CDP) byla použita v mnoha výzkumech studujících účinek lithia (Cox. C. et. Al., „Lithium • fr ·* • · * » « · t · 9 ► · 9 ···· vol.
• · · · * t ··· » « 9 • · · ♦ · »·> ·· attenuates „maníc activity in rats „Nátuře (1971),
232 p 336 -338 - Vale A. L. and Ratcliffe F., „Effect of lithium administration on rat brain 5-hydroxyindole levels in a possible animal model of mania Psychopharmacol. (1987), vol. 91 p 352 -355), nebo nedávno k testování účinku na antiepileptický „Valproat (Cao B. J. and Peng N. A., „Magnesium valproate attenuates hyperactvity induced by dexamphetamin- chlordiazepoxide mixture in rodents Eur. J. Pharmacol. (1993), vol. 237, p 177 - 181). Tyto dvě sloučeniny byly použity klinicky k léčení bipolárních poruch, tj. akutní mánie a její regulace (viz Gelenberg A. J. and Hopkins H. S „Report on efficacy of tratment for bipolar disorder Psychopharmacol. Bull. (1993), vol. 29 p 447 - 456), a mají významně sníženou hyperaktivitu indukovanou DEX-CDP u hlodavců testovaných v „Y labyrintu. Tudíž tento model je potvrzený jako možný zvířecí model pro studie mánie.
Účinnost (S)-(-)-a-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamidu pro léčení mánie byla tudíž studována použitím modelu popsaného výše za použití krys, u kterých byla hyperaktivita indukována použitím směsi DEX-CDP. Lithium a valproat byly také testovány a použity jako srovnávací sloučeniny.
Použitá zvířata byla samci Sprague-Dawley krysy (původ: OFA, IFFA CREDO, Belgie) vážící mezi 210 až 290 gramy. Ti bylí umístěni v klecích z nerezavějící oceli ve skupinách po 8. Den předtím byli umístěni v macrolonových klecích (4 zvířata na klec: 38 x 27 x 15 centimetrů s podlahou pokrytou pilinami. Klece byly umístěny v komorách pro zvířata opatřených ventilací a osvětlených od 6.00 do 18.00 hodin. Potrava a voda byly dostupné dle libosti.
·* • V
·* 99 · « · • · ·*
Λ · · · · · * « · β» <·
Použitým zařízením byl Y labyrint (každé rameno bylo dlouhé 40 cm a 15 cm široké s 35 cm stěnami) postavený z šedého plexiskla umístěný v matně osvětleném pokoji (méně než 5 luxů u podlahy) a použitý k měření aktivity krys. Aktivita byla odhadnuta zapisováním počtu vstupů do ramen labyrintu po pěti minutových periodách. Videokamera byla postavena jeden met^r nad zařízeními a spojena s monitorem umístěným v sousedním pokoji, v kterém experimentátor počítal počet vstupů do ramen.
Injekce krys různými sloučeninami byly provedeny za následujících podmínek. 12,5 mg/kg chlordiazepoxidu a 1,18 mg/kg sulfátu D-amfetaminu bylo rozpuštěno v solném roztoku (0,9 %) a podáno simultánně podkožní injekci 35 minut před testem v objemu 1 mg/kg. 17 a 54 mg/kg levetiracetamu bylo rozpuštěno v solném vodném roztoku (0,9 %) a podáno intraperitoneálně injekcí 30 minut před testem (tabulka 4).50, 100 a 200 mg/kg valproatu sodného bylo rozpuštěno ve vodném solném roztoku (0,9 %) a injektováno intraperitoneálně 15 minut před testem (tabulka 2). 2 a 4 miliekvivalenty (meq) LV /kg chloridu lithného byly rozpuštěny v solném roztoku (0,9 %) a podány intraperitoneálně injekcí 215 minut před testem (tabulka 1). Testovaná léčiva byla vstříknuta v objemu 5 ml/kg.
Účinky různých léčiv byly testovány odděleně. V každém experimentu byla zvířata umístěna v odlišných skupinách (n= 11 nebo 13/skupinu) namátkovým způsobem. Během testu byla každá krysa umístěna ve středu zařízení a byl zapisován počet návštěv do ramen jako index aktivity.
Aby byly výsledky správně statisticky analyzovány, byly vyjádřeny jako průměr mezi první a třetí čtvrtinou proměnné. Obecné porovnání statistických výsledků bylo provedeno použitím Kruskal-Wallis testu pro kontrolní sloučeniny (kontroly) a účinek sloučeniny jako takový.
• ·*·· · Γ • · · • ··· • · ··· ·· ·* ·· • · « « • · ·· • · · ί • · · <
·· *· «· ·9 • · · ·
9 * • · · • · · ····
Tento test byl také použit pro srovnání účinku směsi DEXCDP a účinku sloučenin proti hyperaktivitě indukované směsí DEX-CDP.
V případě významné odlišnosti byla následně provedena porovnání použitím Kruskal-Wallis testu pomocí metod navržených Siegelem a Castellanem (Non parametric statistics. McGraw Hill, second edition (1989)) Porovnání mezi kontrolní skupinou a skupinou, ve které byla použia směs DEX-CPD, byla provedena použitím Mann-Whitney testu (Non parametric statistics, MsGraw Hill, druhé vydání (1989)).
Výsledky těchto farmakologických studií jsou shrnuty a představeny v tabulkách 1 až 4.
Podávání směsi DEX-CDP indukovalo srovnatelnou a významnou hyperaktivitu v každém experimentu.
Chlorid lithný (tabulka 1) významně působil proti hyperaktivitě indukované DEX-CDP způsobem závislým na dávce. To dokonce snížilo aktivitu pod úroveň kontrolních nehyperaktivních krys. Chlorid lithný indukoval sám o sobě mírné nevýznamné snížení aktivity kontrolní nehyperaktivní skupiny.
• ·
Tabulka 1
Ošetření Počet návštěv ramen P vs směs P vs kontrola
Kontrola 26,5 (25,5-28) 0,0005** -
Směs 45 (39-48,5) - 0,0005**
Směs + chlorid lithný 2 mekv/kg 31,5 (27-36) NS
Směs + chlorid lithný 4 mekv/kg 14 (10,5-17,5) <0,001* <0,0001*
chlorid lithný 2 mekv/kg 25 (21 - 26, 5) NS
chlorid lithný 4 mekv/kg 20 (16-23) NS
Účinek chloridu lithného na hyperaktivitu indukovaný směsí chlordiazepoxidu a D-amfetaminu v Y labyrintovém testu. Výsledky jsou vyjádřeny jako průměry mezí hodnotami Q1 a Q3, které jsou uvedeny v závorkách.
* srovnávací test Kruskal-Wallis ** test Mann-Whitney , NS= žádný významný účinek P pravděpodobnost významného rozdílu P vs směs = pravděpodobnost významného rozdílu mezi testovanou skupinou a směsí.
Valproat sodný (tabulka 2) významně působil proti hyperaktivitě v dávce 200 mg/kg. Stejně jako v případě lithia měl valproat sodný tendenci způsobit hypoaktivltu u ošetřených krys. Konečně bylo pozorováno, že valproat sodný sám o sobě indukoval silnou hyperaktivitu závislou na dávce v kontrolní nehyperaktivní skupině.
• ·
Tabulka 2
Ošetření Počet návštěv ramen P vs směs P vs kontrola
kontrola 25 (24-28) <0,0001* —
směs 43 (34-44) — <0,0001*
směs + valproat sodný 50 mg/kg 38 (36-41) NS
směs + valproat sodný 100 mg/kg 39 (32-41) NS
směs + valproat sodný 200 mg/kg 20 (14-26) <0,0001* 0,06**
valproat sodný 50 mg/kg 28 (24-31) NS
valproat sodný 100 mg/kg 34 (32-36) <0,05*
valproat sodný 200 mg/kg 40 (28-43) <0,01*
Účinek valproatu sodného na hyperaktivitu indukovaný směsí chlordiazepoxidu a D-amfetaminu v Y labyrintovém testu. Výsledky jsou vyjádřeny jako průměry mezi hodnotami Ql a Q3, které jsou uvedeny v závorkách.
* srovnávací test Kruskal-Wallis ** test Mann-Whitney , NS= žádný významný účinek P pravděpodobnost významného rozdílu P vs směs = pravděpodobnost významného rozdílu mezi testovanou skupinou a směsi.
Levetiracetam (tabulka 3) významně působil proti hyperaktivitě indukované DEX-CDP v dávce 54 mg/kg.
Levetíracetam sám o sobě indukoval slabou hyperaktivitu v dávce 17 mg/kg.
Konečně analýza experimentálních údajů ukázala překvapující normalizaci hladiny aktivity nehyperaktivní kontrolní skupiny krys, když byly hyperaktivní krysy (DEXCDP) ošetřeny nejvyšší dávkou levetiracetamu.
Tabulka 3
Ošetření Počet návštěv ramen P vs směs P vs kontrola
kontrola 25 ¢22-29) <0,0001**
směs 40 (36-48) — <0,0001**
směs + levetíracetam 17 mg/kg 36 (32-38) NS
směs + levetíracetam 54 mg/kg 26 (12-33) <0,001* NS
levetíracetam 17 mg/kg 31 (29-33) <0,05*
levetíracetam 54 mg/kg 28 (26-28) NS
Účinek valproatu sodného na hyperaktivitu indukovaný směsí chlordiazepoxidu a D-amfetaminu v Y labyrintovém testu. Výsledky jsou vyjádřeny jako průměry mezi hodnotami Q1 a Q3, které jsou uvedeny v závorkách.
* srovnávací test Kruskal-Wallis ** test Mann-Whitney , NS= žádný významný účinek P pravděpodobnost významného rozdílu P vs směs = pravděpodobnost významného rozdílu mezi testovanou skupinou a směsí.
Vzato dohromady tyto výsledky naznačují, že levetiracetam má neočekávaný potenciál pro léčení bipolárních chorob.
Příklad 2
Farmakologická data pro léčení chronických nebo neuropatických bolestivých chorob
Pro zjištění aktivity levetiracetamu na chronické nebo neuropatické bolesti byla přihlašovatelem provedena řada experimentů založených na testu Randal „A method for measurement of analgesic activity on ínflamed tissue, Arch. Int. Pharmacodyn., 1957, CXI, No4. P 409-419. Na základě protokolu bylo možné určit schopnost levetiracetamu usměrnit sekundární hyperalgezii po vyvolání neuropatíckého problému metabolického původu u hlodavců.
Tato studie byla provedena s krysami, u kterých byl diabetes uměle vyvolán injekcí streptozotocínu. Takto vyvolaná diabetická neuropatie dovolovala, aby bylo měřeno usměrnění hyperalgezie způsobené použitím levetiracetamu.
Zvířata, použitá pro tyto experimenty, byli samci Sprague-Dawley krysy (Charles River, France), vážící 250 280 gramů, kteří prodělali vyvolání diabetů jeden týden po příjmu. Samci Sprague-Dawley krysy (200 - 220 g) obdrželi jednu interperitoneální injekci streptozocinu (75 mg/kg, i.p.) (Zanosar , Upjhon, France) rozpuštěného v destilované vodě. Hyperglykemie byla potvrzena jeden týden po vyvolání stanovením množství krevní glukosy (ocasní odběr použitím reaktivního proužku Dextrostix (Ames) vyhodnocovaného za použití kolorimetru (Ames Division, Miles Laboratories, France). Zvířata s více než 14 milimoly byla považovaná za diabetická. Práh bolesti byl určen 3 týdny po vyvolání diabetů. Byla vybrána pouze zvířata s 15% snížením prahu.
· · • · ·· • 9 · • · · ·· ·· • 9 9 · • · *
9 9 · · • · ··· ·
Tento model byl použit v souladu s popisem v COURTEIX et al., „Streptozocín-induced diabetic rats. Behavioral evidence for a model of chronic pain Pain (1993), vol. 53, p 81-88. Studie byla provedena s použitím následujících sloučenin:
LEVETIRACETAM: (Laboratories UCB), rozpuštěný v destilované vodě.
CARBAMAZEPIN: (Sigma), rozpuštěný v hydroxypropylmethylcelulose.
Jak bylo již zmíněno výše, dále popsané testy byly provedeny k stimulaci reakce ve zvířeti mechanismem vyvolávajícím bolestivé podněty na zadní tlapě. Zvýšení tlaku bylo provedeno použitím měřidla analgezie (Ugo Basile, type 7200) až byl vydáván křik, což bylo považováno za práh bolesti, vyjádřeno v gramech.
Dále jsou definovány experimentální protokol a měřené parametry.
Po stanovení základních prahů dostala zvířata sledované ošetření (nosič, levetiracetam, 17, 54, 95,2 a 120 mg/kg, carbamazepin, 10 a 30 mg/kg,) podávané intraperitoneálně (i.p.) použitím stejné blokové metody, aby se vyhnulo jakémukoliv chronobiologickému vlivu. Byly tudíž stanoveny účinky různých léčení během stejné časové periody. Prahy reakce byly změřeny 15, 30, 45, 60, 90 , 120 a 180 minut po podání. Všechny experimenty byly provedeny v slepém uspořádání s 8 různými zvířaty na jedno ošetření.
• ·
Tabulka A: Provedená ošetření
Sku- Test P. oše- Sloučenina Dávka Způsob Objem
pina třených (mg/kg) podává-
krys ní
Randall 56 levetiracetam a
Selitto 56 Carbamazepín vehikulum
P.= počet
i.p. =intraperitoneálně
17; 54; i.p. 2 ml/kg 95,2;
120
10; 30
Výsledky jsou vyjádřeny jako průměry ± standardní chyba průměru (S.E.M.).
Dávka, která by mohla překročit 50 % hyperalgezie indukované diabetem, byla vypočtena jako „antihyperalgezická účinná dávka 50.
Statistické porovnání bylo provedeno pomocí dvouzpůsobové analýzy rozdílu následované mnohočetným srovnávacím testem Fischerzs PLSD pro analýzu dočasného účinku.
Normálním zvířetem míní přihlašovatel zvíře, u kterého nebyl vyvolán diabetes.
Studie údajů získaných přihlašovatelem objevila následující skutečnosti:
Vyvolání diabetů byla doprovázená mechanickou hyperalgezií, potvrzenou u všech zvířat významným snížením prahu vokalizace od 309,4 ± 15,2 g do 152,8 ± 8,0 g.
Injekce vehikula neovlivňovala významně vokalizační prahy (tabulka B).
Účinek levetiracetamu a carbamazepinu na hyperalgezii u diabetických krys
P
4-1
Φ x
tO •H
Ti o
cu
J. — . _
co uo o co o UO o
co b- σ co
o Tt- 04 d cd o
co
σ co co «—4 co VO
d d d d co ó
vi) b- b- vo vO r- b·
f— f—1 ·—
_ ..
Ό co o UO o 140 σ
04 co co σ co σ σ
o d 04 d d d d
Γ\] *—·
σ o co
d ó d σ ’Τ d
vO 00 b- vo b- r- b-
r-H ”*.
. _ __
b- O σ 04 VO C4
σ co O co O *
d d co CO d 00 σ p?
o d o
σ o r—4 co O co vo X X
d oo d Ó d d ♦—4 M
vi) tb b- CO b- 00 —'
r-H r·—’ r-i T—1
_
q' <o b· vO CN r—t VO
•Φ co co CO ω vo CO
CO o
vo vo v
o co vo
Φ
X 4->
Φ Φ
>P T
CL, to
H
X
5>i
C
-H c
cd >υ
P o
i—1 ω
vO d
oo θ'
CO
O co co co co co d
o 'T
ÚL o
ó co co
P
X x
o
X υ
•H
X
-Φ
X fO •H
X tm x
'(O p
O,
b- σ σ * * * * * \.|-j c X υ <0
in d vO F? vo co o* co LfT >υ
ó v ’Τ co 04 o CO vO »—· o
F— CO co c [> F—1 N o
d 04 d- F-< CN 04 b- Cd 04 Cd co 'Ώ co •H >
co σ s—· -— *—' i—1
>1
X
P (G
-I—I £
04 b- 04 O vo co 0 > P
1—4 σ VO O VO σ > Λ4
ó LO V d σ fú £ •H
T—< Cd co t CO ω X
CO *—* * CC *—> * t—4 ·*— * o *— * oo ' * kO G ω Φ >
d o cd cd cc d cd co id Cd 3 c co
04 04 04 co co ’Γ •Η M Φ
σ
CD
N
O
P
04 d ď d co σ in uo σ o o to P X
* CO o vo í—1 b· d UO ó F—1 £ a c
o σ CO VO CO »—< uo <ΰ o
ó F—1 04 Cd Cd σ co CO co 04 cc Ό X o X
co rH P rV
04 (0 (0 -H
& σ O o co vO r—t
*— o CO o 04 C4 O
ΐ d uo d d d 00
———
σ o b· ca vO 00
X ó σ rJ O 04
>* co 00 vO O b- VO
(0
P £
P
X •H
X)
Φ >
co d
CO
CO ruo uo co
C4
E ra ω d ω E E
4) b> —
CO d
ο o
d o
co σ
c co σ
ó o
CO σ
σ_ co ó
co
E cd ω <u r* « ω .h; £
4-J
OJ Tf δ1/5
J
ω X c c: C' M X X. *5, o ω x
£ o C2 u ω E N cc ε 60 C
04 d <υ > o 04 d X3 fc o
σ 1) r—i d
O
c '2.
G
E cd
X
1cd
O
6/j
P c
Ή a
0)
N m
£ fO
Λ
P co υ
rú p
£
X φ
o
CO
P
O 4-> >1 P Φ g a > Φ O CD >P fO X X
4->
Φ o
co
P •rd
4->
Φ >
Φ 'CO Ή r-ι X >
P o
co •Μ
H υ
X φ
•ro
G
-H
O a
Ώ
Φ
G •H >υ
Φ i—i CO ‘d, >1 co > >υ
.. *
V tomto testu (tabulka B) dávka 120 mg/kg levetiracetamu způsobila úplnou korekci hyperalgezie projevenou statisticky významným zvýšením vokalizačních prahů, při maximu 15 min po injekci a trvala až do 60 min po injekci. Zvýšení prahů pozorované u 3 jiných dávek bylo také významné od 15 minut po injekci až do 45 minut u dávek 95,2 a 54 mg/kg a 30 min u dávky 17 mg/kg.
Antihyperalgezická účinná dávka 50 byla 35,1 ± 1,8 mg/kg.
Carbamazepin použitý jako pozitivní kontrola způsobil úplnou změnu diabetické hyperalgezie u 2 použitých dávek (tabulka Β). Stal se antihyperalgezickým od 15 minut po injekci dávky 30 mg/kg, účinek trval do devadesáté minuty.
Dávka 10 mg/kg způsobila jenom změnu diabetické hyperalgezie v třicáté minutě po injekci, účinek trval po dobu šedesátí minut.
Tyto údaje také potvrzují, že aktivní dávka 30 mg/kg carbamazepinu změnila práh zvířat daleko nad úroveň hladiny u normálních zvířat (tj. odpověď před vyvoláním diabetů), což mohlo být škodlivé adaptaci na pocit bolesti.
Mělo by být poznamenáno, že dávka 30 mg/kg carbamazepinu indukovala, se zpožděním (30 min po injekci), snížení spontánní motorické aktivity (která nebyla vyčíslena). Nicméně to by mohlo naznačovat, že při této dávce má carbamazepin vedlejší účinky, jako je útlum, akinesie nebo ataxie.
Celkem vzato tyto výsledky naznačují, že levetiracetam má neočekávanou potenci jako léčivo pro léčení a nebo profylaktické léčení chronické nebo neuropatické bolesti.
• 9 ♦
9
9 * * • · · · ♦ * · « 9 · · · · ·· · · · · ··· · · · · · ·
Příklad 3: Farmakologická data pro léčení migrény
Pro důkaz účinnosti a bezpečnosti orálních tablet levetiracetamu pro léčení migrény byly provedeny dále uvedené klinické studie.
Primární úkol této výzkumné terapeutické studie je vyhodnotit účinnost a bezpečnost 750 mg b.i.d. levetiracetamu při prevenci migrénové bolesti hlavy s nebo bez aury definované IHS (Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS) „Classification and diagnostic criteria for headache disorders, cranial neuralgias, and facial pain, Cephalalgia (1988), N 8 (Suppl. 7), p 19-28.
Tato 18-týdenní studie využívá multicentrální, náhodné, placebem kontrolované paralelní skupinové uspořádání. Tato studie zahrnuje 4-týdenní základní periodu s placebem v jednoduše slepém uspořádání, 12týdenní vyhodnocovací periodu a periodu po léčení, kde po dvou týdnech po poslední dávce studovaného léčiva je konečná prohlídka. Při studii se provádí 4 prohlídky týdně s oknem +/- jeden týden. Při této studii jdou náhodně rozděleny subjekty, které mají zkušenosti s 3 až 8 migrénovými bolestmi hlavy po 4 týdny během základní periody s nebo bez aury, jak je definováno IHS. Každý náhodně vybraný experimentální subjekt musí mít zkušenosti se symptomy migrénové bolesti hlavy po více než jeden rok před experimentem a musí mít alespoň 3 měsíce dokumentovanou léčebnou historii migrénových bolestí hlavy v dokumentaci subjektu. Tato studie zahrnuje 80 subjektů v přibližně 8 centrech.
Levetiracetam je studován po dlouhou studijní periodu (přibližně 4 měsíce), aby se posoudil profylaktický (preventivní) účinek a/nebo abortivní (supresivní) účinek • · léčby. Pacienti zahrnutí v této studii trpí chronickou migrénou a splňují tak kriteria navržená IHS. Primární parametr účinnosti k posouzení profylaktického účinku léčby je posouzen měřením snížení četnosti migrénových událostí, srovnávající 3-měsíční hodnocené periody (léčba buď s levetiracetamem nebo placebem) s 4-týdenní základní periodou (pacienti zažívající mezi 3 a 8 záchvaty/měsíc). Dodatečné cílové body účinnosti zahrnují respondenční poměr (počet pacientů v každé skupině se snížením migrénových záchvatů o 50 % nebo více), počet dnů bez migrény a dopad migrénových záchvatů na pacientovo denní fungování a kvalitu života (MIDAS scale and Migraine Specífic Quality of Life Questionnaire.).
Příklad 4
Interakce mezi levetiracetamem a valproatem při prevenci audiogenicky-indukovaných klonických křečí a vyhodnocení nepříznivých účinků s rotarod testem.
Účelem této studie bylo zhodnotit účinek levetiracetamu na potenci látky působící proti křeči valproatu u myší citlivých na zvuk, genetického zvířecího modelu s reflexními záchvaty. V tomto modelu všeobecné epilepsie mohou být záchvaty vyvolané bez elektrické nebo chemické stimulace a záchvatové typy jsou alespoň částečně podobné v jejich klinické fenomenologii záchvatům vyskytujícím se u člověka (Loscher W. & Schmidt D.,
Epilepsy Res. (1998), 2, 145-181, Buchhalter J.R.,
Epilepsiy (1993), 34, S31- S41.
Samci geneticky na zvuk citlivých myší (15 - 29 g,
N - 10) odvození od kmenu DBA původně selektovaného Dr. Lehmanem v Laboratory of Acoustic Physiology (Paříž) chované na oddělení agronomie UCB Pharma Sector od roku 1978, byli podrobeni na jedné straně indukci audiogenických
• · · · · · · záchvatů a na druhé straně testu s rotující tyčinkou. Experimentální plán se skládal z jedné skupiny přijímající vehikulum a další skupiny požívající samotný levetiracetam v dávce 5,5 mg/kg a dalších skupin přijímající různé dávky samotného valproatu nebo v kombinaci s levetiracetamem. Levetiracetam samotný byl rovněž testován. Levetiracetam a valproat byly podávány v objemové dávce 210 ml/kg tělesné hmotnosti intraperitoneálně 60 a 30 minut před indukcí audiogenických záchvatů nebo rotarod měřením. Levetiracetam a valproat sodný byly rozpuštěny v 0,9% solném roztoku tak, aby poskytly jednotlivé roztoky o pH 6,4 a 6,2.
Pro testování audiogenických záchvatů byly myši umístěny do klecí, jedna myš na klec, ve zvukově Izolovaných komorách. Po uvykací periodě 30 sekund, byly prováděny akustické stimuly (90 dB, 10 - 20 kHz) po dobu 30 sekund pomocí reproduktorů. Během tohoto intervalu byly myši pozorovány a byla zapsána přítomnost 3 fází záchvatové aktivity zejména divoké pobíhání, klonických a tonických křečí. Byl vypočítán poměr myší chráněných před klonickými křečemi a ten byl použit jako konečný bod pro aktivitu látky působící proti křečí.
Pro rotarod testování byly myši umístěny na rotující tyčku a zvířata, která nebyla schopná se udržet na tyčce alespoň 60 sekund, byla považována za taková, která mají porušenou výkonnost.
Dále jsou popsány metody použité pro výpočty a statistické analýzy;
-Odpověď na ošetření léky byla vyjádřena jako poměř zvířat chráněných proti indukované křeči nebo vykazujících zhoršení rotarod výkonnosti při každé individuální dávce. Když byly testovány podobné dávky stejných sloučenin v nezávislých experimentech, nebyly jejich výsledky (Chi41 • ♦ « * · · • · · • · · « · ·
Square test for homogeneity of proportion) a kombinace v tomto případě významné (P > 0,5).
Křivky dávkové odpovědi (dávka/odpověď) jednotlivých sloučenin byly upraveny ve formě LOGIT - LOG DOSE lineárně vážené regrese. Pro zhodnocení vhodnosti této úpravy byl použit Chi-Square test.
Když byla dávka levetiracetamu v kombinaci s valproatem shledána jako inaktivní sama o sobě byly vhodné běžné LOGIT - LOG DOSE regrese, jak je uvedeno výše. Jestliže byla prokázána aktivita dávky levetiracetamu samotného, byly korigovány získané poměry pro směsi odčítáním účinku vzhledem k levetiracetamu v podstatě Abbottovou metodou (Roberts M. & Boyce C.B.C., Methods in Microbiology (1972), Eds. Norris J.R. & Ribbons D.W. Academie Press. Vol 7A, 153-189) a Bartholomewou metodou (Fleiss J.L., Statistical methods for rates and proportions. 2nd edition (1981). Eds Wiley J. a Sons).
- Byly použity dva teoretické modely interakce pro zhodnocení kombinovaných účinků levetiracetamu a valproatu: aditivní model a nezávislý model. Účinky jsou definovány jako aditivní pokud je nahrazena část dávky léčiva jiným léčivem v množství přiměřeném relativní potenci léčiva za udržování stejného účinku (Plummer J.L. & Short T.G., J. Pharmacol. Methods (1990), 23, 297—309). Nezávislý model je založen na odlišných způsobech akce pro dvě léčiva (Chou T.C. & Talalay P., Adv. Enz. Regul. (1984), 22, 27-55).
V těchto modelech vznikají těžkosti, když jsou sklony (HILL-like koeficienty) křivek dávkové odpovědi odlišné. Avšak aplikováním účinkového principu, který tvoří teoretický základ modelů, může být dokázáno, že při omezující podmínce, kdy p - 0,5 (50 % ochrany), mohou být hodnoty sklonů ignorovány. Odvozené vzorce teoretických modelů jsou:
4«
I · · 4 » · · <
4* ♦·
Vm50 , Lm.50
-r - 1 '
V50 L50
Vm50 , Lm.50 .
.......... 4- 1 ...... -Ινδό Lso kde Vm50 a Lnun pro aditivní model
Vm5Q x Lm5Q =
V5o x L50 pro nezávislý model jsou dávky valproatu a levetiracetamu ve směsi, která by měla věsti k 50% ochraně , V50 a L50 jsou hodnoty ED50 valproatu a levetiracetamu, když jsou testovány samostatně. U těchto vzorců dávka valproatu, považována za očekávanou hodnotu, která by měla být spojena s konstantní dávkou levetiracetamu za účelem dosažení 50% ochrany, může být vypočítána jako:
Vm5o = V50 x
Lm50
L50 pro aditivní model
Vm5o — V50 x
L50 — Lm5o
L50 + Lmgo pro nezávislý model
Tyto vypočítané dávky (Vm50 očekávaná) mohou být potom porovnány se zjištěnými dávkami valproatu, který v kombinaci s konstantní dávkou levetiracetamu vyvolává účinek, který odpovídá 50% ochraně (Vm50 zjištěná).
V případě supraaditivního účinku je poměr Vmso očekávaná/ Vmso zjištěná větší než 1 a může být považován jako měřítko snížení dávky valproatu v přítomnosti levetiracetamu potřebné k dosažení 50% ochrany.
- Byl také použit alternativní přístup „metodou neparalelních křivek odpovědi na dávku (Plummer J.L. &
Short T.G., J. Pharmacol. Methods (1990), 23, 297—309), který neomezuje srovnání zjištěných a předpověděných odpovědí na konkrétní podmínky definované pomocí p = 0,5 a bere v úvahu rozdílné sklony individuálních křivek dávkové odpovědi u dvou sloučenin, které mají být kombinovány. Podobně byly počítány očekávané odpovědi pro každou testovanou směs valproatu a levetiracetamu a porovnány s zjištěnými odpověďmi, jejichž srovnáním může být navržena diagnosa typu interakce (aditivní - supraaditivní antagonismus) pro různé úrovně účinků a dávek. Tam, kde byl počet testovaných dávkových kombinací dost vysoký, byl použit hrubý statistický test pro zhodnocení významu výsledků založený na proporci směsí vykazujících stálé divergence směrů mezi zjištěnými a očekávanými odpověďmi (dvoustranný binomický test uvažující náhodné positivní a negativní rozdíly mezi zjištěnými a očekávanými výsledky jako nulová hypotéza).
Výsledky audiogenických záchvatů jsou následující:
- Odhadnuté parametry z linearizované LOGIT - LOG DOSE regrese jsou představeny v tabulce xxl
Tabulka xxl
Valproat Levetíracetam
ED5o (mg/kg) 122 10
Sklon 4,29 2,29
- Ze vztahu dávka/odpověď upraveného na výsledek samotného levetiracetamu bylo odvozeno, že dávka 5,5 mg/kg levetiracetamu má významnou aktivitu sama o sobě: 20 % zvířat je ochráněno touto dávkou. Tento vztah byl vzat v úvahu při korekci zjištěných poměrů chráněných zvířat při použití směsí, jak je vysvětleno výše. Dávka valproatu «· ···· v kombinaci s 5,5 mg/kg levetiracetamu schopná poskytnout ochranu proti klonickým křečím indukovaným audiogenicky u 50 % zvířat byla odhadnuta z výsledné upravené křivky:
Vm50 zjištěná = 3,9 mg/kg
- Výsledky získané z aditivních a nezávislých teoretických modelů interakce jsou představené v tabulce xx2 a mohou být interpretovány jako supraaditivní interakce. Bylo získáno devět až čtrnáct snížení dávky valproatu potřebného k ochraně 50 % zvířat proti klonickým křečím indukovaným audiogenicky v přítomnosti levetiracetamu. Tyto výsledky mohou být interpretovány jako supraaditivní interakce.
Tabulka xx2
Vmso očekávaná Vmso zjištěná Vnigo očekávaná VmgQ zjištěná
Aditivní model 54,9 3,9 14,1
Nezávislý model 35,4 3,9 9,1
Zhoršení výkonnosti během rotarod testu je následující:
- Odhad parametrů z linearizované LOGIT - LOG DOSE regrese je uveden v tabulce xx3
Tabulka xx3
Valproat Levetiracetam
ED50 (mg/kg) 178,5 360,7
Sklon 2,21 0,77
- Ze vztahu dávka/odpověď upraveného na výsledek samotného levetiracetamu bylo odvozeno, že dávka 5,5 mg/kg levetiracetamu má sama o sobě slabou aktivitu: 4 % zvířat • · ···· vykazovala zhoršenou výkonnost při rotarod testu. Tento vztah byl brán v úvahu při úpravě křivky vztahující se k odpovědi na dávku valproatu spojenou s levetiracetamem ve formě LOGIT - LOG DOSE. Z této upravené křivky bylo vyhodnoceno, že dávka valproatu v kombinaci s 5,5 mg/kg levetiracetamu byla schopná způsobit zhoršení výkonnosti u rotarod testu u 50 % zvířat:
Vm50 zjištěná = 127,5 mg/kg
- Hodnoty Vm50 očekávané byly vypočteny podle aditivních nezávislých teoretických modelů interakce a byly srovnány s odpovídající zjištěnou dávkou valproatu (tabulka xx4). Mírné snížení dávky valproatu potřebné k zhoršení výkonnosti u rotarod testu u 50 % zvířat bylo získáno v přítomnosti levetiracetamu, tento výsledek může být interpretován jako mírná supraaditivní interakce.
Tabulka xx4
Vmso očekávaná Vmso zjištěná Vnt,,j očekávaná Vmi0 zjištěná
Aditivní model 175,8 127,5 1,38
Nezávislý model 173,1 127,5 1,36
Závěry jsou následující:
- Tato studie odhalila neočekávané supraaditivní interakce u ochrany poskytnuté kombinovaným dávkováním valproatu a levetiracetamu proti audiogenicky indukovaným klonickým křečím u myší citlivých na zvuk. Menší supraaditivní interakce nemůže být vyloučena ani při zhoršené výkonnosti během rotarod testu, ale tato interakce se jasně jeví být * ·* ·· · « ϊ · · • · · · * * · ·«· ·· • 4 »·Φ« mírnější, jak je ukázáno poměrem Vm50 očekávaná/Vmso zjištěná v následující tabulce (tabulka xx5).
Tabulka xx5
Test audiogenického záchvatu Rotarod test
Vmso očekávaná VrnjQ zjištěná aditivní model 114,1 1,4
Vnk0 očekávaná νπν,ο zjištěná nezávislý model 9,1 1,4
- Terapeutický poměr valproatu u myší citlivých na zvuk je nižší v důsledku minimální separace, v dávkách chránících proti klonickým křečím indukovaným zvukem (EDs0=122 mg/kg) a zhoršení výkonnosti při rotarod testu (TD5o=178 mg/kg). Avšak supraaditivní interakce v ochranném účinku proti klonickým křečím a menší interakce zjištěná během rotarod testu umožňuje konsistentní ochranu proti záchvatům po kombinovaném dávkování valproatu a levetiracetamu s tou výhodou, že dávka valproatu a tím zhoršení získané během rotarod testu mohou být výrazně sníženy (tabulka xx6).
Tabulka xx6
Léčení vyvolávající ochranu u 50 % na zvuk citlivých myší proti stejně audiogenicky indukovaným klonickým křečím Zhoršení výkonu u rotarod testu zjištěné po léčení
Valproat (122 mg/kg) + solanka 30 %
Valproat (3,9 mg/kg) + levetiracetam) <(5,5 mg/kg) 0,1 %
Podobné experimenty byly provedeny za účelem vyhodnocení interakce mezi levetiracetamem a ostatními GABAergickými činidly, zejména clonazepamem, chlordiazepoxidem a fenobarbitalem.
Levetiracetam zesiluje aktivitu proti křečím poskytnutou clonazepamem, chlordiazepoxidem a fenobarbitalem u myší citlivých na zvuk. Dávka potřebná k ochraně 50 % zvířat proti klonickým křečím indukovaným audiogenicky byla významně snížena kombinaci 5,5 mg/kg levetiracetamu s clonazepamem (dělené faktorem 4,5 až 7,0), chlordiazepoxidem (dělené faktorem 3,7 až 5,8)a fenobarbitalem (dělené faktorem 3,5 až 5,5). Tato supraaditivní interakce nebyla spojena s podobným zvýšením možných nepříznivých účinků. Pokud jde o valproat, zhoršení výkonnosti v rotarod testu indukované clonazepamem, chlordiazepoxidem a fenobarbitalem nebylo ovlivněno kombinovanou léčbou s dávkou 5,5 mg/kg levetiracetamu.
Příklad 5
Intrakce mezi levetiracetamem a valproatem v sekundárním motorickém záchvatu u krys se zanícenými mandlemi a zhodnocení nepříznivých účinků rotarod testem
Účelem této studie bylo zhodnotit farmakodynamickou interakci mezi levetiracetamem a valproatem pro zamezení sekundárních motorických záchvatů u krys se zanícenými mandlemi, model, který byl opakovaně navržen k poznání komplexních částečných záchvatů sekundárně generalizovaných u člověka (Loscher W. & al., Exp. Neurol. (1986], 93, 211226, Mc Namara J.O., Ann of Neurol. (1994), 16 (suppl.), S72-S76).
V tomto modelu vyvolává soustředěné elektrické dráždění mandli u krys elektrické záchvatové aktivity (po r· ** * <9 · • 4 «Φ ·· ·· • · · ί · · « · · • 4 ·44· vybití) v mandlích a záchvatové chování, které obecně zahrnuje obličejové škubavě křeče, pokyvování hlavou, škubavě křeče přední končetiny, pištění a záchvaty s pištěním a padáním doprovázené klonickými křečemi (Racine R.J., Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. (1972), 32, 281-294).
Zanícení bylo vyvoláno u samců Sprague Dawley krys (200-250 g) metodami popsanými Loscherem (Loscher W. & al., Exp. Neurol. (1986), 93, 211-226).
Levetiracetam a valproat byly podávány v objemu 5 ml/kg tělesné hmotnosti intraperitoneálně 60 a 30 minut před vyvoláním zanícení nebo před měřením výkonnosti v rotarod testu. Levetiracetam (17,54 a 108 mg/kg) a valproat sodný (50, 100, 150, 200 a 300 mg/kg) byly rozpuštěny v 0,9% NaCl, čímž byly získány roztoky o pH 5,9 a 6,3. Kontrolní krysy dostaly stejný objem dávky vhodného nosiče.
Pro tyto experimenty byla všechna zvířata (n = 8) stimulována jednou stejnými stimulačními parametry, jako byly parametry použité pro vyvolání zanícení, 60 a 30 minut po intraperitoneálním podání solného roztoku. Po dvou dnech byla testována léčiva. Účinek stimulace na chování byl vyhodnocen podle Racina (Racin R.J., Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. (1972), 32, 281-294). Poměr krys chráněných proti sekundárně vyvinutým motorickým záchvatům (skóre buď 3, 4 nebo 5) byl vypočítán pro každou skupinu a použit jako konečný bod pro protikřečovou aktivitu.
Krysy se zanícenými mandlemi (n = 8) byly také testovány na rotující tyčce. Zvířata byla předem ošetřena intraperitoneálním podáním levetiracetamu a valproatu 60 a 30 minut před testováním. Pouze zvířata, která nebyla schopna zůstat na tyči během tří následných 1 minutových pokusů, byla považována za mající zhoršené výsledky.
»4 • · 4 4
4 44
4 4 · «4 · ·* 44
44
4 4 * 4 4 4
4>4 4 4 4 •4 4444
Výsledky byly analyzovány způsobem popsaným v příkladu 1.
Ochrana proti sekundárně vyvinutým motorickým záchvatům je následující:
Odhadnuté parametry z linearizované LOGIT-LOG DOSE regrese jsou uvedeny v tabulce xx7
Tabulka xx7
Valproat Levetiracetam
ED5o (mg/kg) 197 307
Sklon 5,38 0, 88
Ze vztahu dávka/odpověď upraveného na výsledky u samotného levetiracetamu bylo odvozeno, že dávka 5,5 mg/kg levetiracetamu má významnou aktivitu sama o sobě. Vypočítané poměry zvířat chráněných těmito třemi dávkami samotného levetiracetamu jsou 7, 18, a 28,5 %. Tyto poměry byly vzaty v úvahu pro korekci zjištěných poměrů zvířat chráněných směsmi, jak je vysvětleno výše. Dávka valproatu schopná poskytnout ochranu proti sekundárně vyvolanému motorickému záchvatu u 50 % zvířat v přítomnosti 17, 54 nebo 108 mg/kg levetiracetamu, byla vyhodnocena z upravených křivek (tabulka xx8).
Tabulka xx8
Vm50 zjištěná (mg/kg)
Valproat + 17 mg/kg levetiracetamu 68,5
Valproat + 54 mg/kg levetiracetamu 27,5
Valproat + 108 mg/kg levetiracetamu 26,5
·· ·* • · · · · * • · · · ·· ··· · · · · · • · · · · • ·· ·* ·· ·· ·· • · · * • · · • · · • · · ·· ····
- Dávky valproatu, které poskytují ochranu proti sekundárně vyvolanému motorickému záchvatu u 50 % zvířat, byly vypočítány podle aditivních a nezávislých teoretických modelů, když byly spojeny konstantní dávkou levetiracetamu. Výsledky těchto výpočtů (Vm50 očekávaná) jsou uvedeny v tabulce xx9, kde jsou srovnány s odpovídajícími dávkami valproatu, u kterých bylo zjištěno, že jsou schopny poskytnout 50% ochranu ve spojení s levetiracetamem (Vm50 zjištěná). Tří až pětinásobné snížení dávky valproatu potřebné k ochraně 50 % zvířat může být získáno v přítomnosti levetiracetamu, přičemž tento výsledek může být interpretován jako supraaditivní interakce.
Tabulka xx9
Aditivní model Nezávislý model
Vm50 očekávaná (mg/kg) Vnigo očekávaná Vm5o očekávaná (mg/kg) Vm.& očekávaná
VtagQ zjištěná VkÍ50 zjištěná
Valproat + levetiracetam 17 mg/kg 186.' 2,7 176/4 2/6
Valproat + levetiracetam 54 mg/kg 162 5, 9 138 5,0
Valproat + levetiracetam 108 mg/kg 127,8 CO 94,6 3,5
Zhoršení výkonnosti během rotarod testu je následující:
- Odhadnuté parametry valproatu z linearizované LOGIT-LOG DOSE regrese jsou uvedeny v tabulce xxlO. Žádná ze tří • ··
testovaných dávek levetiracetamu (108, 170 a 540 mg/kg) nezhoršuje výkonnost u krys se zanícenými mandlemi v tomto testu a dávky levetiracetamu použité v kombinaci s valproatem (108 a 170 mg/kg) byly proto považovány za inaktivní.
Tabulka xxlO
Valproat
ED50 (mg/kg) 205
Sklon 3,64
- Nezávislé regrese LOGIT-LOG VALPROATE DOSE byly přizpůsobeny výsledkům získaným v přítomnosti těchto dvou konstantních dávek levetiracetamu : 108 a 170 mg/kg. Parametry odhadnuté z těchto přizpůsobení jsou uvedeny v tabulce xxll.
Tabulka xxll
Viri5o zjištěná (mg/kg)
Valproat + 108 mg/kg levetiracetamu 161
Valproat + 170 mg/kg levetiracetamu 174
- Při kombinaci valproatu s levetiracetamem, byl pozorován mírný posun doleva u křivek dávka/odpověď. Nebyly však přítomny žádné konzistentní účinky ve vztahu k dávce levetiracetamu, jak by mohlo být předpokládáno u léčiv vyvolávajících supraaditivní účinek. Srovnání hodnot Vm50 pro valproat odhadnutých z těchto křivek dávka/odpověď zdůvodňuje toto pozorování (205, 161 a 174 mg/kg pro dávky 0, 108 a 170 mg/kg levetiracetamu s kombinaci s valproatem).
Závěry jsou následující;
- Tato studie odhaluje neočekávané supraaditivní interakce v ochraně poskytnuté kombinovaným dávkováním valproatu a levetiracetamu proti projevům sekundárně vyvolaným motorickým záchvatům u krys se zanícenými mandlemi. Naproti tomu nebyla pozorována žádná významná interakce, pokud jde o nežádoucí účinky vyjádřené výkonností během rotarod testu. Tento druhý závěr byl očekáván, protože dávky použitého levetiracetamu byly během tohoto testu inaktivní samy o sobě.
- Terapeutický poměr valproatu u krys se zanícenými mandlemi je omezen téměř stejnými dávkami vedoucími k ochraně proti sekundárně vyvolaným motorickým záchvatům (ED50 = 197 mg/kg) a zhoršení v rotarod testu (TD50 = 2 0 5 mg/kg). Avšak supraaditivní interakce proti sekundárně vyvolaným motorickým záchvatům a nedostatek jakékoliv významné interakce během rotarod testu umožňuje konsistentní záchvatovou ochranu po kombinovaném dávkování valproatu a levetiracetamu s tou výhodou, že dávka valproatu a tím zhoršení získané během rotarod testu mohou být výrazně sníženy (tabulka xxl2).
• · · · · ·· ··
• ·
Tabulka xxl2
Ošetření vyvolávající ochranu u 50 % krys se zanícenými mandlemi proti expresi sekundárně vyvolaných motorických záchvatů Zhoršení výkonu u rotarod testu dosažené po stejném ošetření
Valproat (197 mg/kg) + solanka 46 %
Valproat (68,5 mg/kg) + levetiracetam (17 mg/kg) 2 %
Valproat (27,5 mg/kg) + levetiracetam (54 mg/kg) <0,1 %
Valproat (27 mg/kg) + levetiracetam (108 mg/kg <0,1 %
- Na druhé straně srovnání křivky aktivity samotného levetiracetamu nebo v kombinaci s valproatem vede k závěru, že použití kombinace dvou léčiv je vždy zajímavé, dokonce i když jsou použity vysoké dávky levetiracetamu. Sklon křivky dávka/účinek je velmi malý, to znamená, že 100 % zvířat by mohlo být chráněno proti vyvolaným křečím, ale s velmi vysokými dávkami levetiracetamu. Přídavek velmi malého množství valoproatu umožňuje, aby bylo chráněno 100 % zvířat s akceptovatelnějšími dávkami levetiracetamu.
Příklad 6
Zeslabení hyperaktivity vyvolané směsí dexamfetaminu a chlordiazepoxidu u krys
Účelem tohoto experimentu bylo studovat účinky levetiracetamu podávaného samostatně nebo v kombinaci s valproatem na hyperaktivitu vyvolané u krys směsí dexamfetaminu a chlordiazepoxidu DEX-CDP vyhodnocované v Y labyrintu, testem známým jako model pro mánii. Zvýšená motorická aktivita je častým symptomem manických poruch a proto je často používána jako model mánie u laboratorních zvířat. Lithium, léčivo schválené FDA v profylaxi a léčení bipolárnich chorob a mánie, a valproat indikovaný pro léčení manických epizod spojených s bipolárnímí chorobami se ukázaly aktivní v tomto modelu mánie (Vale A.L. & Ratcliffe F., Psychopharmacol. (1987), vol. 91 p 352 -355) Cao B. J. and Peng N. A., Eur. J. Pharmacol. (1993), vol. 237, p 177 - 181).
Hyperaktivita byla vyvolána u samců krys SpragueDawley vážících mezi 210 až 290 gramů (n = 13 nebo 15 na skupinu) směsí dexamfetaminu a chlordiazepoxidu jak je popsáno Valem A.L. (Vale A.L. & Ratcliffe F.,
Psychopharmacol. (1987), vol. 91 p 352 -355).
12,5 mg/kg chlordiazepoxidu a 1,18 mg/kg sulfátu Damfetaminu bylo rozpuštěno v solném roztoku (0,9 %) a podáno simultánně podkožní injekcí 35 minut před testem v objemu 1 ml/kg. 17 mg/kg levetiracetamu bylo rozpuštěno v solném vodném roztoku (0,9 %) a podáno intraperitoneálně injekcí 30 minut před testováním. 150 mg/kg valproatu sodného bylo rozpuštěno v solném vodném roztoku (0,9 %) a podáno intraperitoneálně injekcí 15 minut před testováním. Testovaná léčiva byla vstřiknuta v objemu 5 ml/kg.
Každá krysa byla umístěna ve středu Y labyrintu (každé rameno bylo dlouhé 40 cm a 15 cm široké s 35 cm stěnami) zhotoveného z šedého plexiskla. Počet návštěv do ramen labyrintu byl zapisován v pětiminutových periodách jako index aktivity.
Výsledky byly vyjádřeny jako průměr mezi první a třetí čtvrtinou hodnot proměnné. Obecné porovnání statistických výsledků bylo provedeno použitím Kruskal-Wallis testu pro účinek sloučenin jako takových na jedné straně a pro účinek
4
sloučenin proti hyperaktívitě indukované směsí na druhé straně. V případě statisticky významného výsledku byla vypočtena vícenásobná porovnání použitím Kruskal-Wallis testu použitím metod navržených Siegelem a Castellanem (Siegel S. & Castellan N.J., Non parametric statistics, (1989) McGraw Hill, second edition).
Porovnání mezi kontrolní skupinou a skupinou ošetřenou směsí DEX-CDP bylo provedeno pomocí testu Mann-Whithney.
Možná interakce mezi levetiracetamem a valproatem proti hyperaktívitě indukované DEX-CDP byla vyhodnocena kombinováním inaktivních dávek levetiracetamu (17 mg/kg) a valproatu (150 mg/kg) (tabulka xaxl). Kombinace levetiracetamu (17 mg/kg) a valproatu (150 mg/kg) vyvolala významný účinek proti hyperaktívitě indukované směsí DEXCDP. Účinek kombinace byl statisticky významný (p < 0,05), zatímco účinky levetiracetamu (17 mg/kg) a valproatu (150 mg/kg) podávaných samostatně se neodlišovaly od účinků zjištěných ve skupině zvířat, kterým byla podávaná samotná směs. Zvířata ošetřená kombinací levetiracetamu a valproatu se nelišila od kontrolních zvířat, která nebyla léčena směsí.
Tabulka xaxl
Účinek levetiracetamu a valproatu na hyperaktivitu, vyvolanou směsí D-amfetaminu a chlordiazepoxidu v testu Y labyrintu
Výsledky jsou vyjádřeny jako průměry s Q1 a Q3 v závorkách. * srovnávací test Kruskal-Wallis ** test Mann-Whitney, NS = žádný významný účinek P pravděpodobnost významného rozdílu • · • ·
P vs směs: pravděpodobnost versus směs DEX-CDP (pravděpodobnost významného rozdílu mezi testovanou skupinou a směsí).
Ošetření n Počet návštěv ramen p vs směs p vs směs + levetiracetam 17 + valproat 150
Kontrola 13 23 (20-28) <0,001** NS**
Směs11’ 13 48 (44-51) — <0,05*
Levetiracetam 17 mg/kg + valproat 150 mg/kg + směs(1) 13 16 (14-25) <0,05*
Levetiracetam 17 mg/kg + + směs(1) 13 46 (41-49) NS <0,05*
Valproat 150 mg/kg + směs(1) 13 41 (18-49) NS <0,05*
(1): Směs = směs DEX-CDE
Příklad 7
Hladiny v plasmě a mozku - interakce mezi levetiracetamem a valproatem pří prevenci audiogenicky indukovaných záchvatů u myší
Účelem této farmakologické studie bylo zkoumat možnost interakcí mezi levetiracetamem a valproatem.
Samci myší geneticky citlivých na zvuk (17 - 30 g, N = 10) odvozených od kmenu DBA původně selektovaného Dr
Lehmanem z Laboratory of Acoustic Physiology (Paříž) chované na oddělení agronomie UCB Pharma Sector od roku 1978, byly podrobeny indukci audiogenických záchvatů. Levetiracetam (5,4 mg/kg) a valproat sodný (166,2 mg/kg) byly podávány orálně samotné nebo v kombinaci 60 minut před indukcí audiogenických záchvatů. Pro testovaní audiogenického záchvatu byly myši umístěny v klecích, jedna myš na klec, ve zvukově izolované komoře. Po uvykací periodě 30 sekund, byly prováděny akustické stimuly (90 dB, 10 - 20 kHz) po dobu 30 sekund pomocí reproduktorů. Během tohoto intervalu byly myši pozorovány a byla zapsána přítomnost 3 fází záchvatové aktivity zejména divokého pobíhání, klonických a tonických křečí.
Vzorky krve byly sebrány u všech zvířat okamžitě po záchvatovém testu (1 h po dávkování) srdečním odběrem pod lehkou anestezií oxidem uhličitým do heparinizovaných mikrozkumavek. Vzorky byly odstředěny při 12 000 ot./min po dobu 5 minut a oddělená plasma byla přenesena do polypropylenových mikrozkumavek a skladována zmrazená při -20 °C. Současně byly vyjmuty celé mozky, zmrazený v kapalném dusíku a skladovány při -20 °C. Polovina těchto vzorků byla použita pro stanovení koncentrace levetiracetamu, druhá polovina byla použita pro stanovení koncentrace valproatu. Levetiracetam byl změřen ve vzorcích plasmy a mozku plynovou chromatografií s hmotovou detekcí.
U valproatu sodného byly použity ímunozkoušky a polarizační fluorescence.
«« ·· ·» ·· • »« · · * · · • · · 9 9 9 · • · 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 • 9 · · 9 9 99 9 9
Tabulka xxl3
Způsob detekce Limity kvantifikace
plasma ^g/ml) mozek (gg/ml)
Levetíracetam GC-MS 0,02 ;.....0, 4
Valproat FPIA 43,2 43,2
Byly vypočítány průměrné hodnoty plus standardní odchylka koncentrací valproatu a levetiracetamu v plasmě a mozku a pro poměr mozek/plasma. Statistické analýzy byly provedeny pomocí statistického softwaru STATGRAPHICS (verze 5.1). Statistické rozdíly mezi kontrolními skupinami (levetíracetam a samotný valproat sodný) a testovanou skupinou byly ohodnoceny použitím studentova t-testu. Před použitím parametrických metod byla kontrolována normalita distribuce a horaoscedascita. Pokud to nebylo vhodné, byl použít U-test Mann-Whithney.
Koncentrace levetiracetamu v plasmě v subtestech byla přibližně 4,3 gg/ml. Koncentrace nebyly odlišné, když byl podáván samostatně nebo v kombinaci s valproatem. Koncentrace v mozku byly asi 50 % plasmových koncentrací. Poměr mozek/plasma u levetiracetamu nebyl modifikován když byl podán v kombinaci s valproatem, což naznačilo, že distribuční profil (tj. průnik do mozku) u levetiracetamu nebyl změněn v přítomnosti valproatu.
U valproatu podávaného v kombinaci s levetiracetamem bylo dosaženo 33% snížení plasmových koncentrací (statisticky významné) (tabulka xxl4). Avšak poměr mozek/plasma u valproatu nebyl modifikován. To znamená, že průnik valproatu nebyl modifikován současným podáním levetiracetamu.
*·· ·♦ ► 4 β ·
Tabulka χχ14
Plasma (Mg/ml) Mozek (Mg/ml) Poměr mozek/plasma
Valproat 166,2 mg/kg samotný 222, 5+44,7 29,1±8,2 0,13±0,02
Valproat 166,2 mg/kg + levetiracetam 5,4 mg/kg 149, 3+32,4 21,1±6,6 0,14±0,03
Podobné experimenty byly provedeny pro zhodnocení možných farmakokinetických interakcí mezi levetiracetamem a ostatními GABAergíckými činidly, konkrétně díazepamem a fenobarbitalem.
Koncentrace levetiracetamu v plasmě nebyly odlišné, když byl podáván samostatně nebo v kombinaci s fenobarbitalem. 22% zvýšení plasmových koncentrací bylo dosaženo u levetiracetamu podávaného v kombinaci s díazepamem. Avšak pokud jde o fenobarbital a valproat, poměr mozek/plasma u levetiracetamu nebyl modifikován, pokud byl podáván v kombinaci s diazepamem. To naznačovalo, že distribuční profil levetiracetamu nebyl změněn v přítomnosti těchto sloučenin. Mimo to plasmové koncentrace a poměr mozek/plasma u diazepamu a fenobarbitalu nebyly změněny, když byly podávány samostatně nebo v kombinaci s levetiracetamem, což naznačuje, že distribuční profil těchto sloučenin nebyl modifikován v přítomnosti levetiracetamu.
• 9 9« «9 99
9 9 9 9 9 9 9
9 99 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
99 99 99 99 ♦ *«
9 9
9 9
999
9
9 9 9

Claims (20)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití levetiracetamu pro výrobu léčiva pro léčení bipolárních poruch, mánie, migrény a chronické nebo neuropatické bolesti.
  2. 2. Farmaceutická kompozice pro léčení bipolárních poruch, mánie, migrény a chronické nebo neuropatické bolesti, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství levetiracetamu a farmaceuticky přijatelný nosič.
  3. 3. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje levetiracetam a alespoň jednu sloučeninu indukující neurální inhibici zprostředkovanou pomocí GABAa receptoru.
  4. 4. Farmaceutická kompozice podle nároku 3, vyznačující se tím, že sloučenina indukující neurální inhibici zprostředkovanou pomocí GABAa receptoru je vybrána ze skupiny zahrnující benzodiazepiny, 1,4-benzodiazepiny, 1,5benzodiazepiny, barblturáty, steroidy, valproat, vigabatrin, tiagabin a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  5. 5. Farmaceutická kompozice podle nároku 3, vyznačující se tím, že výhodné sloučeniny jsou vybrány ze skupiny zahrnující kyselinu valproovou, valproat, valpromid, valproatpivoxil, valproat sodný a valproat semisodný, divalproex, clonazepam, chlordizepoxid, diazepam, elobazam, fenobarbital, pentobarbital, vigabatrin, tiagabin a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  6. 6. Farmaceutická kompozice podle nároku 3, vyznačující se tím, že obsahuje množství sloučeniny indukující neurální
    - ... «· - ~
    ... « ' < - * inhibici zprostředkovanou pomocí GABAa receptoru, které není terapeuticky účinné, pokud je podáno samostatně, a alespoň dostatečné množství levetiracetamu k získání požadovaného terapeutického účinku.
  7. 7. Farmaceutická kompozice podle nároku 6, vyznačující se tím, že obsahuje množství sloučeniny indukující neurální inhibici zprostředkovanou pomocí GABAa receptoru, dělené faktorem 3 až 15, vztaženo na obvyklé terapeuticky účinné dávky.
  8. 8. Farmaceutická kompozice podle nároku 6, vyznačující se tím, že obsahuje množství sloučeniny indukující neurální inhibici zprostředkovanou pomocí GABAa receptorů a terapeuticky účinné množství levetiracetamu v poměru mezi 2 a 15.
  9. 9. Použití farmaceutické kompozice podle nároků 6 až 8 pro léčení nemocí vybraných ze skupiny zahrnující epilepsii, alkoholovou závislost, třes, bipolární poruchu, mánii, chorobné nutkavé chování, chorobnou paniku, úzkost a chorobnou úzkost, depresi, migrénu, bolest hlavy, bolestivé choroby, ischemii a trauma hlavy.
  10. 10. Použití farmaceutické kompozice podle nároků 3 až 8 pro výrobu léčiva pro terapeutické aplikace vybrané ze skupiny zahrnující epilepsii, alkoholovou závislost, třes, bipolární poruchu, mánii, chorobné nutkavé chování, chorobnou paniku, úzkost a chorobnou úzkost, depresi, migrénu, bolest hlavy, bolestivé choroby, ischemii a trauma hlavy.
  11. 11. Použití farmaceutické kompozice obsahující levetiracetam pro léčení pacienta, kterému se podalo • 9 4 · 9 · 4 « * *
    44**·· 44 ·
    444 »· · · 49* 4 9
    4 4 4 4 4« 449
    4*4 44 4» 44 44 ·»»· množství alespoň jedné sloučeniny indukující neurální inhibici zprostředkovanou pomocí GABAA receptorů, které není terapeuticky účinné, pokud se podá samostatně.
  12. 12. Použití podle nároku 11, vyznačující se tím, že množství sloučeniny indukující neurální inhibici zprostředkovanou pomocí GABAa receptorů je děleno faktorem 3 až 15, vztaženo na obvyklé terapeuticky účinné dávky.
  13. 13. Použití podle nároku 11 nebo 12, vyznačuj ící .Bse tím, že pacient trpí nemocemi vybranými ze skupiny zahrnující epilepsii, alkoholovou závislost, třes, bipolární poruchu, mánii, chorobné nutkavé chování, chorobnou paniku, úzkost a chorobnou úzkost, depresi, migrénu, bolest hlavy, bolestivé choroby, ischemii a trauma hlavy.
  14. 14. Použití podle nároku 11 nebo 13, vyznačující se tím, že pacientovi se podává množství valproatu mezi 70 mg a 180 mg a výhodně mezi 70 mg a 140 mg.
  15. 15. Způsob léčení pacienta, kterému bylo podáno množství alespoň jedné sloučeniny indukující neurální inhibici zprostředkovanou pomocí GABAa receptorů, které není . . .. terapeuticky účinné, pokud je podáno samostatně, který zahrnuje podávání tomuto savci terapeuticky účinného množství levetiracetamu pro léčení nemocí vybraných ze skupiny zahrnující epilepsii, alkoholovou závislost, třes, bipolární poruchu, mánii, chorobné nutkavé chování, chorobnou paniku, úzkost a chorobnou úzkost, depresí, migrénu, bolest hlavy, bolestivé choroby, ischemii a trauma hlavy.
  16. 16. Způsob léčení nemocí, vybraných ze skupiny zahrnující *« WW • · · « * * *·
    9 · · • · 9 I
    Μ «*· epilepsii, alkoholovou závislost, třes, bipolární poruchu, mánii, chorobné nutkavé chování, chorobnou paniku, úzkost a chorobnou úzkost, depresi, migrénu, bolest hlavy, bolestivé choroby, ischemii a trauma hlavy, savci postiženému takovými stavy množství kompozice podle nároku 3 který zahrnuje podávání terapeuticky účinného až 8 pro léčení takovýchto stavů.
  17. 17. Způsob podle nároků 15 a 16, kde terapeuticky účinné množství sloučeniny indukující neurální inhibici zprostředkovanou pomocí GABAa receptoru je děleno faktorem 3 až 15, vztaženo na obvyklé terapeuticky účinné dávky.
  18. 18. Způsob selektivního zvyšování terapeutického účinku sloučeniny indukující neurální inhibici zprostředkovanou pomocí GABAa receptorů bez zvyšování nežádoucích vedlejších účinků s tím spojených, který zahrnuje společné podávání množství valproatu, které není terapeuticky účinné, pokud je podáno samostatně, s množstvím levetiracetamu účinným k dosažení požadovaného terapeutického účinku.
  19. 19. Způsob léčení pacienta, kterému bylo podáno neúčinné množství alespoň jedné sloučeniny indukující neurální inhibici zprostředkovanou pomocí GABAa receptorů, který zahrnuje podávání tomuto savci terapeuticky účinného množství levetiracetamu.
  20. 20. Kompozice podle nároku 3 až 8, použití podle nároků 9 až 14, nebo způsob podle nároků 15 až 19, kde množství levetiracetamu je až 2,5 krát nižší, než normální účinná dávka pro jednotlivé podávání.
CZ20021904A 1999-12-01 2000-11-27 Pyrrolidinacetamidový derivát samotný nebo v kombinaci pro léčení poruch CNS CZ20021904A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99124269 1999-12-01
EP99123803 1999-12-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20021904A3 true CZ20021904A3 (cs) 2002-11-13

Family

ID=26153183

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20021904A CZ20021904A3 (cs) 1999-12-01 2000-11-27 Pyrrolidinacetamidový derivát samotný nebo v kombinaci pro léčení poruch CNS

Country Status (32)

Country Link
US (2) US6903130B1 (cs)
EP (4) EP1244456B1 (cs)
JP (2) JP4249415B2 (cs)
KR (1) KR20030016205A (cs)
CN (1) CN100525761C (cs)
AR (1) AR026610A1 (cs)
AT (1) ATE361751T1 (cs)
AU (1) AU773418B2 (cs)
BG (1) BG106708A (cs)
BR (1) BR0015974A (cs)
CA (2) CA2392879C (cs)
CO (1) CO5261590A1 (cs)
CZ (1) CZ20021904A3 (cs)
DE (1) DE60034815T2 (cs)
EE (1) EE200200274A (cs)
ES (1) ES2287039T3 (cs)
HK (1) HK1052647B (cs)
HU (1) HUP0204023A3 (cs)
IL (2) IL149530A0 (cs)
IS (1) IS6377A (cs)
MX (1) MXPA02005275A (cs)
MY (1) MY127980A (cs)
NO (1) NO20022585L (cs)
NZ (1) NZ518901A (cs)
PL (1) PL357472A1 (cs)
RO (1) RO121085B1 (cs)
RU (1) RU2261093C2 (cs)
SA (1) SA01210655B1 (cs)
SK (1) SK7492002A3 (cs)
TW (1) TWI238062B (cs)
WO (1) WO2001039779A1 (cs)
YU (1) YU37602A (cs)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0004297D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Ucb Sa 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses
US6756379B2 (en) 2001-07-26 2004-06-29 Taro Pharmaceutical Industries Ltd. Non-sedating barbiturate compounds as neuroprotective agents
US7683071B2 (en) 2000-07-26 2010-03-23 Taro Pharmaceuticals Industries Ltd. Composition and method for improved bioavailability and enhanced brain delivery of 5,5-diphenyl barbituric acid
MXPA03005889A (es) * 2000-12-28 2005-02-14 Daiichi Seiyaku Co Agente para tratamiento terapeutico y profilactico del dolor neuropatico.
EP1379236A4 (en) * 2001-02-23 2009-01-21 Ucb Sa TREATMENT OF TICS, TREMOR AND RELATED DISORDER
DE60224189T2 (de) * 2001-06-20 2008-12-11 Merck & Co., Inc. Dipeptidylpeptidase-hemmer zur behandlung von diabetes
US7544681B2 (en) 2001-09-27 2009-06-09 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Conjugated psychotropic drugs and uses thereof
US20040242671A1 (en) * 2001-10-08 2004-12-02 Renee Grimee Use of 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives for the preparation of a drug
WO2003094913A1 (en) * 2002-05-14 2003-11-20 Ucb, S.A. Use of 2-oxo-1-pyrrolidone derivatives for the preparation of a drug
JP2006516390A (ja) 2002-12-03 2006-07-06 ユ セ ベ ソシエテ アノニム 発作、神経系疾患、内分泌障害及びホルモン疾患の治療用薬剤の同定方法
WO2004052350A2 (en) * 2002-12-11 2004-06-24 Taro Pharmaceutical Industries Limited Method of treating movement disorders using barbituric acid derivatives
TR200503397T1 (tr) * 2003-03-18 2007-03-21 Hetero Drugs Limited Levetirasetam'ın yeni kristal formları.
GB0307860D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Novartis Ag Organic compounds
WO2004093910A1 (ja) * 2003-04-22 2004-11-04 Astellas Pharma Inc. ＰＰＡＲδアゴニストによる脳神経変性疾患治療剤
WO2005032535A1 (ja) 2003-10-03 2005-04-14 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 神経再生促進剤
EP1871363A4 (en) 2005-03-30 2009-01-21 Genpharm Inc COMBINED STAGE PROCESS FOR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
US20060252745A1 (en) 2005-05-06 2006-11-09 Almeida Jose L D Methods of preparing pharmaceutical compositions comprising eslicarbazepine acetate and methods of use
WO2006127300A1 (en) * 2005-05-24 2006-11-30 Cambrex Charles City, Inc. SYNTHESIS OF (S)-α-ETHYL-2-OXO-1-PYRROLIDINEACETAMIDE
DK1909764T3 (da) 2005-07-26 2014-12-15 Ucb Pharma Sa Farmaceutisk sammensætninger omfattende levetiracetam og fremgangsmåde til deres fremstilling
EP1754476A1 (en) * 2005-08-18 2007-02-21 Schwarz Pharma Ag Lacosamide (SPM 927) for treating myalgia, e.g. fibromyalgia
US20070043120A1 (en) * 2005-08-18 2007-02-22 Bettina Beyreuther Therapeutic combination for painful medical conditions
FR2890563B1 (fr) * 2005-09-09 2007-10-19 Servier Lab Nouvelle association entre l'agomelatine et un agent thymoregulateur et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
JP2009524658A (ja) * 2006-01-24 2009-07-02 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド レベチラセタム製剤、及びそれらの製造方法
EP2462990B2 (en) 2006-06-15 2018-04-18 UCB Pharma GmbH Pharmaceutical composition comprising lacosamide and levetiracetam with synergistic anticonvulsant effect
CN101511388B (zh) * 2006-07-17 2012-10-24 特拉维夫大学拉莫特有限公司 含有精神药物或gaba激动剂和有机酸的缀合物以及它们在治疗疼痛和其它cns疾病中的用途
GB0700773D0 (en) 2007-01-15 2007-02-21 Portela & Ca Sa Drug therapies
AU2007346591A1 (en) 2007-02-07 2008-08-14 Gosforth Centre (Holdings) Pty Ltd Treatment of ADHD
ITMI20070770A1 (it) * 2007-04-16 2008-10-17 Brane Discovery S R L Impiego di dimiracetam nel trattamento del dolore cronico
AU2012201853B2 (en) * 2007-04-16 2013-06-27 Neurotune Ag Use of dimiracetam in the treatment of chronic pain
EP2252578B1 (en) 2008-02-11 2012-08-01 Ramot at Tel Aviv University Ltd. Conjugates for treating neurodegenerative diseases and disorders
EP2331088A4 (en) * 2008-08-06 2011-10-12 Gosforth Ct Holdings Pty Ltd COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING PSYCHIATRIC ILLNESSES
CN107243007A (zh) 2008-10-16 2017-10-13 约翰斯.霍普金斯大学 改善认知功能的方法和组合物
PL389364A1 (pl) * 2009-10-23 2011-04-26 Uniwersytet Jagielloński Nowe zastosowanie pochodnych 2-pirolidonu
CA2789654A1 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Crystalline forms of the tri-mesylate salt of perphenazine-gaba and process of producing the same
WO2011126733A2 (en) * 2010-03-28 2011-10-13 Children's Medical Center Corporation Combination therapies: inhibitors of gaba transaminase and nkcc1
US8916610B2 (en) 2010-09-22 2014-12-23 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Acid addition salt of a nortriptyline-GABA conjugate and a process of preparing same
AU2018208662B2 (en) * 2012-11-14 2020-07-23 The Johns Hopkins University Methods and Compositions for Treating Schizophrenia
EP3610890A1 (en) * 2012-11-14 2020-02-19 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
EP2968237A4 (en) 2013-03-15 2016-08-31 Univ Johns Hopkins METHOD AND COMPOSITIONS FOR IMPROVING COGNITIVE FUNCTION
CN105142623A (zh) 2013-03-15 2015-12-09 艾吉因生物股份有限公司 用于改善认知功能的方法和组合物
KR101690175B1 (ko) * 2013-07-02 2016-12-27 경희대학교 산학협력단 고본 추출물을 유효성분으로 포함하는 불면증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
RU2538724C1 (ru) * 2013-12-19 2015-01-10 Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научно-исследовательский институт особо чистых биопрепаратов" Федерального медико-биологического агентства Способ лечения эпилепсии
ES2860298T3 (es) 2014-01-21 2021-10-04 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaciones que comprenden moduladores alostéricos positivos del receptor glutamatérgico metabotrópico de subtipo 2 y su uso
AU2015208233B2 (en) 2014-01-21 2019-08-29 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
RU2563124C1 (ru) * 2014-04-28 2015-09-20 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Федеральный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии имени В.П. Сербского" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "ФМИЦПН им. В.П. Сербского" Минздрава России) Способ диагностики шизофрении
US10159648B2 (en) 2015-05-22 2018-12-25 Agenebio, Inc. Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam
ES2972849T3 (es) * 2016-10-14 2024-06-17 Cns Biosciences Inc Tratamiento del dolor neuropático en personas con lesión de la médula espinal
PL244071B1 (pl) * 2019-01-07 2023-11-27 Univ Jagiellonski Pochodne (2,5-dioksopirolidyn-1-ylo)(fenylo)-acetamidu i ich zastosowanie do leczenia chorób o podłożu neurologicznym

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8412357D0 (en) * 1984-05-15 1984-06-20 Ucb Sa Pharmaceutical composition
GB8827389D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 Ucb Sa Process for preparation of(s)alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide
EP0408782A1 (en) 1989-07-18 1991-01-23 Nauchnoissledovatelski Chimikopharmatzevtichen Institut Antihypoxic agent
GB9319732D0 (en) 1993-09-24 1993-11-10 Ucb Sa Use of (s)-alpha-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidineacetamide for the treatment of anxiety
US5998380A (en) * 1995-10-13 1999-12-07 New England Medical Center Hospitals, Inc. Treatment of migraine
CN1131855C (zh) 1997-12-16 2003-12-24 沃尼尔·朗伯公司 1－取代－1－氨基甲基－环烷衍生物(=加巴喷丁类似物)、其制备及其在治疗神经病方面的用途
AU2463099A (en) 1998-01-23 1999-08-09 Warner-Lambert Company Gabapentin and its derivatives for the treatment of muscular and skeletal pain
DE19820381B4 (de) * 1998-05-07 2007-01-25 Trw Fahrwerksysteme Gmbh & Co Kg Verfahren zur Beeinflussung der Ventilkennlinie
US6495601B1 (en) 1998-12-23 2002-12-17 Cytoscan Sciences Llc Methods and compositions for treating conditions of the central and peripheral nervous systems using non-synaptic mechanisms
EP1141251A4 (en) * 1998-12-23 2004-09-22 Cytoscan Sciences Llc COMPOSITIONS, SCREENING TECHNIQUES AND METHODS FOR TREATING DISORDERS OF THE CENTRAL AND PERIPHERAL NERVOUS SYSTEMS
ES2247572T3 (es) * 1999-07-01 2006-03-01 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY LLC (s,s)-reboxetina para tratar las cefaleas migrañosas.
WO2003080072A1 (en) * 2002-03-18 2003-10-02 Cady Roger K Preemptive prophylaxis of migraine
US20040116506A1 (en) * 2002-06-20 2004-06-17 Krusz John Claude Use of levetiracetam for treating or preventing acute headaches
JP2006516390A (ja) * 2002-12-03 2006-07-06 ユ セ ベ ソシエテ アノニム 発作、神経系疾患、内分泌障害及びホルモン疾患の治療用薬剤の同定方法

Also Published As

Publication number Publication date
HK1052647A1 (zh) 2003-09-26
YU37602A (sh) 2005-07-19
EP1600169A3 (en) 2009-09-23
CN100525761C (zh) 2009-08-12
EP1600168A2 (en) 2005-11-30
EP1600167A3 (en) 2009-09-30
TWI238062B (en) 2005-08-21
EP1244456A1 (en) 2002-10-02
EE200200274A (et) 2003-06-16
HK1052647B (zh) 2010-05-20
HUP0204023A3 (en) 2005-03-29
ES2287039T3 (es) 2007-12-16
EP1244456B1 (en) 2007-05-09
CA2392879C (en) 2005-03-29
DE60034815D1 (de) 2007-06-21
KR20030016205A (ko) 2003-02-26
BG106708A (bg) 2003-02-28
BR0015974A (pt) 2002-07-23
MXPA02005275A (es) 2003-02-17
JP2003515564A (ja) 2003-05-07
SK7492002A3 (en) 2003-02-04
JP4249415B2 (ja) 2009-04-02
HUP0204023A2 (hu) 2003-03-28
IL149530A (en) 2007-07-04
CN1402637A (zh) 2003-03-12
US20050187205A1 (en) 2005-08-25
RU2002117279A (ru) 2004-02-27
RU2261093C2 (ru) 2005-09-27
NZ518901A (en) 2004-08-27
AU773418B2 (en) 2004-05-27
JP2008056697A (ja) 2008-03-13
NO20022585L (no) 2002-07-25
NO20022585D0 (no) 2002-05-31
SA01210655B1 (ar) 2006-10-29
EP1600167A2 (en) 2005-11-30
IS6377A (is) 2002-05-10
DE60034815T2 (de) 2008-01-31
RO121085B1 (ro) 2006-12-29
EP1600168A3 (en) 2009-09-23
CA2392879A1 (en) 2001-06-07
EP1600169A2 (en) 2005-11-30
MY127980A (en) 2007-01-31
CA2475026A1 (en) 2001-06-07
AR026610A1 (es) 2003-02-19
AU1524101A (en) 2001-06-12
IL149530A0 (en) 2002-11-10
CO5261590A1 (es) 2003-03-31
ATE361751T1 (de) 2007-06-15
US6903130B1 (en) 2005-06-07
WO2001039779A1 (en) 2001-06-07
PL357472A1 (en) 2004-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20021904A3 (cs) Pyrrolidinacetamidový derivát samotný nebo v kombinaci pro léčení poruch CNS
Löscher Pharmacology of glutamate receptor antagonists in the kindling model of epilepsy
DE69732189T2 (de) Formulation von 5-ht agonisten
US5605911A (en) Use of alpha-2 adrenergic drugs to prevent adverse effects of NMDA receptor hypofunction (NRH)
AU711963B2 (en) Methods of providing neuroprotection
US11744829B2 (en) Methods for treating neurological conditions and exposure to nerve agents
Braida et al. Eptastigmine: ten years of pharmacology, toxicology, pharmacokinetic, and clinical studies
JP2011121976A (ja) 線維筋痛症に伴う口腔乾燥症を改善するための線維筋痛症に伴う口腔乾燥症改善用医薬組成物
Kemal Erdemoglu et al. Valproic acid in prophylaxis of refractory migraine
KR100692235B1 (ko) 안지오텐신 ⅱ 길항물질의 신규한 용도
US20220273596A1 (en) Synergistic combination of s-ketorolac and pregabalin in a pharmaceutical composition for the treatment of neuropathic pain
DE10318714B4 (de) Wirkstoff-Kombinationen und Therapien zur Bekämpfung des Alkoholmissbrauches
ZA200203690B (en) A pyrrolidineacetamide derivative alone or in combination for treatment of CNS disorders.
MX2007005297A (en) Synergistic pharmaceutical composition of tramadol and lysine clonixinate
MXPA06004020A (en) Pharmaceutical composition comprising an analgesic and vitamins