[go: up one dir, main page]

CZ20021802A3 - Deriváty pyrimidinů - Google Patents

Deriváty pyrimidinů Download PDF

Info

Publication number
CZ20021802A3
CZ20021802A3 CZ20021802A CZ20021802A CZ20021802A3 CZ 20021802 A3 CZ20021802 A3 CZ 20021802A3 CZ 20021802 A CZ20021802 A CZ 20021802A CZ 20021802 A CZ20021802 A CZ 20021802A CZ 20021802 A3 CZ20021802 A3 CZ 20021802A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
compound
pharmaceutically acceptable
alkyl
compounds
Prior art date
Application number
CZ20021802A
Other languages
English (en)
Inventor
Richard Howard Green
Charles David Hartley
Alan Naylor
Jeremy John Payne
Neil Anthony Pegg
Original Assignee
Glaxo Group Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Limited filed Critical Glaxo Group Limited
Publication of CZ20021802A3 publication Critical patent/CZ20021802A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)

Description

Deriváty pyrimidinů
Oblast techniky
Tento vynález se týká derivátů pyrimidinů, způsobů jejich výroby, farmaceutických prostředků, které je obsahují a jejich použití v medicíně.
Dosavadní stav techniky
Nedávno bylo nalezeno, že enzymová cyklooxygenáza (COX) existuje ve dvou isoformách, COX-1 a COX-2. COX-1 odpovídá prvotně identifikovanému konsitutivnímu enzymu, zatímco COX-2 je rychle a lehce indukovatelný řadou činidel zahrnujících mitogeny, endotoxin, hormony, cytokiny a růstové faktory. Prostaglandiny vytvářené působením COX mají jak fyziologické tak patologické úlohy. Obecně se věří, že COX-1 je ve velké míře zodpovědný za důležité fyziologické funkce, jako jsou udržování gastrointestinální integrity a renální tok krve. Proti tomu se věří, že indukovatelná forma COX-2 je ve velké míře zodpovědná za patologické účinky prostaglandinů, kde dochází k rychlé indukci enzymu při odezvě na taková činidla, jako jsou činidla vyvolávající zánět, hormony, růstové faktory a cytokiny. Selektivní inhibitor COX-2 by proto měl mít protizánětlivé, protihorečnaté a analgetické vlastnosti, bez silných vedlejších účinků spojených s inhibici COX-1. Původci nedávno nalezli novou skupinu sloučenin, které jsou jak silnými, tak selektivními inhibitory COX-2.
Podstata vynálezu
Tento vynález tudíž poskytuje sloučeniny obecného vzorce (i)
• · • ·9
R2 (I) a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty, ve kterých
R1 a R2 jsou nezávisle vybrány ze souboru tvořeného H,
Cx-6 alkylem, C2-6 alkenylem, C3-6 alkynylem, C3-10cykloalkylCo-6alkylem nebo C4-12 cykloalkanovým můstkem; a
R3 je C1-6 alkyl nebo NH2.
Farmaceuticky přijatelným derivátem je míněna jakákoliv farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, ester nebo amid, nebo sůl nebo solvát takového esteru nebo amidu sloučenin obecného vzorce (I) nebo jakákoliv jiná sloučenina, která po podání příjemci je schopná poskytnout (přímo nebo nepřímo) sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její aktivní metabolit nebo zbytek.
Osoba znalá oboru ocení, že sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být modifikovány v jakýkoliv funkčních skupinách sloučenin tak, že poskytují své farmaceuticky přijatelné deriváty. Jako takové deriváty jsou předmětem zvláštního zájmu sloučeniny modifikované v benzesulfonamidové funkci za získání metabolicky labilních benzensulfonamidů. Předmětem zvláštního zájmu jsou acylované benzensulfonamidové deriváty.
Osoba znalá oboru ocení, že farmaceuticky přijatelné deriváty sloučenin obecného vzorce (I) mohou být derivatizovány ve více než jedné pozici.
• · ·
Osoba znalá oboru dále ocení, že benzensulfonamidové deriváty obecného vzorce (I) mohou být užitečné jako meziprodukty pro přípravu sloučenin obecného vzorce (I) nebo jako farmaceuticky přijatelné deriváty obecného vzorce (I) nebo obojím způsobem.
Bude oceněno, že pro farmaceutické použití, jsou solemi uváděnými výše fyziologicky přijatelné soli, ale použití mohou najít i jiné soli, například při přípravě sloučenin obecného vzorce (I) a jejich fyziologicky přijatelných solí.
Vhodné farmaceuticky přijatelné soli s kyselinami tvořené s anorganickými kyselinami, výhodně anorganickými hydrochloridy, hydrobromidy a sulfáty; kovů, tvořené adicí bází alkalických kovů, alkalických kovů, např. sodné soli.
zahrnují adiční soli nebo organickými kyselinami, např. a soli alkalických jako jsou hydroxidy
Výraz halogen je používán tak, chlor, brom nebo jod.
že představuje fluor,
Výraz „alkyl, jako skupina nebo část skupiny, znamená přímý nebo rozvětvený řetězec alkylové skupiny, například methylové, ethylové, n-propylové, isopropylové, n-butylové, sek-butylové nebo terc-butylové skupiny.
Mělo by být chápáno, že předkládaný vynález zahrnuje všechny isomery sloučenin obecného vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelných derivátů, včetně všech geometrických, tautomerních a optických forem a jejich směsí (např. racemické směsi).
V jednom aspektu tohoto vynálezu R1 je H.
V jiném aspektu tohoto vynálezu R2 je C3-iocykloalkylCo-6~ alkyl, jako je C3-iocykloalkyl (např. cyklopentyl nebo cyklohexyl).
V jiném alkylmethyl, methyl).
aspektu tohoto vynálezu jako je C4-6cykloalkylmethyl
R2 je C3-iocyklo(např. cyklobutylV jiném aspektu tohoto vynálezu R2 je Ci-6alkyl, jako je Ci-6alkyl s přímým řetězcem (např. n-propyl, n-butyl nebo n-pentyl).
V jiném aspektu tohoto vynálezu R2 je C3-6alkyl s rozvětveným řetězcem, jako je sek-butyl nebo terc-butyl (např. sek-butyl).
V jiném aspektu tohoto vynálezu R3 je Ci-galkyl, jako je Ci-3alkyl (např. methyl) .
Mělo by být chápáno, že vynález kryje všechny kombinace specifických aspektů tohoto vynálezu jak jsou zde popsány výše.
V rámci tohoto vynálezu je poskytována jedna skupina sloučenin obecného vzorce (I) (skupina A), ve kterém
R1 je H;
R2 je C3-iocykloalkylCo-6alkyl, jako je C3-iocykloalkyl (např. cyklopentyl nebo cyklohexyl); a
R3 je Ci-ealkyl, jako je Ci-3alkyl (např. methyl) .
V rámci tohoto vynálezu je poskytována ještě další skupina sloučenin obecného vzorce (I) (skupina Β), ve kterém R1 je H;
R2 je Ci-6alkyl, jako je Ci-6alkyl s přímým řetězcem (např. n-propyl, n-butyl nebo n-pentyl); a
R3 je Ci-6alkyl, jako je Ci-3alkyl (např. methyl) .
V rámci tohoto vynálezu je poskytována ještě další skupina sloučenin obecného vzorce (I) (skupina C), ve kterém
R1 je H;
R2 je C3-iocykloalkylmethyl, jako je C4-6cykloalkylmethyl (např. cyklobutylmethyl); a
R3 je Ci-6alkyl, jako je Ci-3alkyl (např. methyl) .
V rámci tohoto vynálezu je poskytována ještě další skupina sloučenin obecného vzorce (I) (skupina D), ve kterém
R1 je H;
R2 je C3-6alkyl s rozvětveným řetězcem, jako je sek-butyl, terc-butyl (např. terc-butyl); a
R3 je Ci-6alkyl, jako je Ci-3alkyl (např. methyl).
V rámci tohoto vynálezu je poskytována ještě další skupina sloučenin obecného vzorce (I) (skupina E), ve kterém
R1 a R2 jsou nezávisle vybrány ze souboru tvořeného H, Ci-6alkylem, C3-iocykloalkylCo-6alkylem nebo C4-12 cykloalkanovým můstkem; a
R3 je Ci-6alkyl nebo NH2.
V jiném aspektu poskytuje tento vynález následující sloučeniny:
N-cyklopentyl-4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-6-(trifluormethyl)pyrimidin-2-amin,
N-cyklohexyl-4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-6-(trifluormethyl)pyrimidin-2-amin,
N-isobutyl-4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-6-(trifluormethyl)pyrimidin-2-amin, φ φ
φ φ • · φφφφ
Ν-(cyklobutylmethyl)-4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-6-(trifluormethyl) pyrimidin-2-arnin, a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou silnými a selektivními inhibitory COX-2. Toto působení je ilustrováno jejich schopností selektivně inhibovat COX-2 proti COX-1.
Z hlediska jejich selektivní inhibiční aktivity na COX-2, jsou sloučeniny podle předkládaného vynálezu předmětem zájmu pokud jde o použití v humání a veterinární medicíně, zvláště při léčení širokého, spektra stavů a onemocnění spojených s bolestí (jak chronickou tak akutní), horečkou a zánětem zprostředkovaných COX-2, pomocí selektivní inhibice COX-2. Takové stavy a nemoci jsou v oboru dobře známé a zahrnují revmatickou horečku; symptomy spojené s chřipkou nebo jinými virovými infekcemi, jako je běžná rýma; bolest v dolní části zad a v krku; bolest hlavy; bolest zubů; podvrtnutí a deformace, myositida; sympateticky udržovaná bolest; synovitida; artritida, včetně kloubního revmatismu; degenerativní kloubní onemocnění, včetně osteoartritidy; dna a ankylózní spondylitída; tendinitida; burzitida, stavy spojené s pokožkou, jako jsou lupénka, ekzém, popáleniny a dermatitida; poranění, jako jsou poranění při sportu a poranění, která vznikají v důsledku chirurgických a zubních postupů.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou také užitečné pro léčení neuropatických bolestí. Příznaky neuropatické bolesti mohou vyvolat následující poškození nervu a z něj pocházející bolest může trvat měsíce nebo roky, dokonce poté co je původní poranění zhojeno. Poškození neuronů může vzniknout v periferních nervech, dorzálních kořenech, míše nebo určitých • · z fyzického chronických oblastech mozku. Příznaky neuropatické bolesti jsou tradičně klasifikovány podle nemoci nebo příhody, která je může uspíšit. Příznaky neuropatické bolesti zahrnují diabetickou neuropatii; ischias; nespecifické bolesti v dolní části zad; roztroušenou bolestivou sklerózu, fibromyalgyii; neuropatii spojenou s HIV; neuralgii, jako jsou pooparová neuralgie a trigeminální neuralgie; a bolest pocházející trauma, amputace, rakoviny, toxinů nebo zánětlivých stavů. Tyto stavy jsou obtížně léčitelné a ačkoliv je známo několik léčiv, mají omezenou účinnost a zřídka je dosaženo úplné kontroly nad bolestí. Příznaky neuropatické bolesti jsou neuvěřitelně heterogenní a jsou často popisovány jako spontání vystřelující a bodavá bolest nebo podivná pálivá bolest. Navíc, projevuje se bolest spojená s normálně nebolestivými počitky, jako jsou „špendlíky (paraestézie a dysestézie), zvýšená citlivost (hyperestézie), bolestivý počitek po (dynamická, statická nebo tepelná sensitivita na škodlivé podráždění (hyperpatie) nebo absence nebo deficit v selektivních senzorických drahách (hypoalgezie).
a jehly na dotyk benigním podráždění alodynie), zvýšená
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou také užitečné pro léčení jiných stavů zprostředkovaného selektivní inhibici COX2.
Například sloučeniny podle tohoto vynálezu inhibují buněčné a neoplastické transformace a růst metastatického nádoru a tudíž jsou užitečné při léčení jistých rakovinných onemocnění, jako jsou rakovina tračníku a rakovina prostaty. Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou také užitečné při snižování počtu adenomatózních kolorektálních polypů a tak snižují riziko vývoje rakoviny tračníku. Sloučeniny podle • · tohoto vynálezu jsou také užitečné při léčení rakoviny spojené s nadměrnou expresí HER-2/neu, zvláště při rakovině prsu.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu také zabraňují poškození neuronů pomocí inhibice tvorby volných neuronových radikálů (a tudíž oxidačního stresu), a proto jsou používány při léčení mrtvice; epilepsie; a epileptických záchvatů (včetně velkého epileptického záchvatu, malého epileptického záchvatu, myoklonické epilepsie a částečných záchvatů).
Sloučeniny podle tohoto vynálezu také inhibují prostanoidy indukované stahy hladkého svalstva a tudíž jsou užitečné při léčení bolestivé menstruace a předčasných porodních stahů.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou také užitečné při léčení nemocí jater, jako jsou zánětlivá onemocnění jater, například chronická virová hepatitida typu B, chronická virová hepatitida typu C, poškození jater alkoholem, primární biliární cirhóza, autoimunitní hepatitida, nealkoholická steatohepatitida a odmítnutí jaterního transplantátu.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu inhibují zánětlivé procesy, a proto jsou používány při léčení astma, alergické rýmy a syndromu úzkosti při dýchání; gastrointestinálních stavů, jako je zánětlivé onemocnění střev, Crohnova nemoc, gastritida, dráždivý syndrom střev a vředová kolitida; a zánětů při takových onemocněních, jako jsou nemoci cév, migréna, uzlovitá periarteritida, thyreoiditida, aplastická anémie, Hodgkinsonova nemoc, skleroedémie, diabetes typu I, myastenie gravis, roztroušená skleróza, sorkoidóza, nefrotický syndrom, Bechetův syndrom, polymozitida, zánět dásní, zánět spojivek a ischémie myokardu.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou také užitečné při léčení nemocí oka, jako jsou zánět sítnice, onemocnění sítnice, zánět uveálního traktu a akutní poškození oční tkáně.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou také užitečné pro léčení kognitivních poruch, jako jsou demence, zvláště degenerativní demence (včetně senilitní demence, Alzheimerovy choroby, Pickovy nemoci, Huntingtonovy chorei, Parkinsonovy nemoci a Creutzfeldt-Jakobovy nemoci) a vasculární demence (včetně multifarktální demence), stejně jako demence spojené s lézemi, trauma, infekcemi a spojenými stavy okupujícími intrakraniální prostor (zahrnujícími infekci HIV), metabolismus, toxiny, anorexie a nedostatek vitaminů, a mírných kognitivních poruch spojených se stárnutím, zvláště poruch paměti spojených se stárnutím.
Podle dalšího aspektu tohoto vynálezu, poskytují původci sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelný derivát pro použití v humáním nebo vetrinárním lékařství.
Podle dalšího aspektu tohoto vynálezu, původci poskytují sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelný derivát pro použití při léčení stavu, který je zprostředkováván COX-2.
Podle dalšího aspektu tohoto vynálezu, původci poskytují způsob léčení lidského nebo zvířecího pacienta trpícího stavem, který je zprostředkováván COX-2, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo farmaceuticky přijatelného derivátu uvedenému pacientovi.
• · i ϊ · · · 4 4 4 Λ · · ·· 4 4 4 • · · · · 4 4 φ e • · · 4 •4 4444
Podle dalšího aspektu tohoto vynálezu, původci poskytují způsob léčení lidského nebo zvířecího pacienta trpícího zánětlivou poruchou, kterýžto způsob zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu uvedenému pacientovi.
Podle dalšího aspektu tohoto vynálezu, původci poskytují použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu pro výrobu terapeutického prostředku pro léčení stavu, který je zprostředkováván COX-2.
Podle dalšího aspektu tohoto vynálezu, původci poskytují použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu pro výrobu terapeutického prostředku pro léčení zánětlivé poruchy.
Mělo by být chápáno, že odkazy na léčení zahrnují jak léčení rozvinutých příznaků, tak léčení preventivní, pokud není výslovně uvedeno jinak.
Bude oceněno, že sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být výhodně použity ve spojení s jedním nebo více jinými terapeutickými prostředky. Příklady vhodných prostředků pro adjunktivní léčení zahrnují agonistu 5HTi, jako je triptan (např. sumatriptan nebo naratriptan) a agonistu adenosinu Al, ligand EP (například antagonista EP4), modulátor NMDA, jako je antagonista glycinu, blokátor sodného kanálku (např. lamotrigin), agonistu látky P (např. antagonistu NKi), kannabinoid, acetaminofen nebo fenacetin, inhibitor 5-lipoxygenázy, antagonista receptoru leukotrienu, DMARD (např. methotrexát), gabapentin a příbuzné sloučeniny, tricyklické protidepresivní látky (např. amitryptillin), antiepileptickou účinnou látku stabilizující neuron, monoaminergický inhibitor ·· ·« • » · · • ♦ * • · · • · · ·· 99 9 9 ♦ · 9
9 9
9 9 ·< ···· ·
absorpce (např. venlafaxin), inhibitor metalloproteinázy v základní hmotě, inhibitor syntázy oxidu dusičného (NOS), jako jsou inhibitory iNOS nebo nNOS, inhibitor uvolňování nebo působeni faktoru a nádorové nekrózy, protilátkovou terapii, jako je monoklonální protilátková terapie, protivirovou účinnou látku, jako je nukleosidový inhibitor (např. lamivudin) nebo modulátor imunitního systému (např. interferon), opiové analgetikum, lokální anestetikum, stimulant, včetně kofeinu, antagonista H2 (např. ranitidin), inhibitor protonové pumpy (např. omeprazol) antacid (např. hydroxid hlinitý nebo hořečnatý), protinadýmadlo (např. simethikon), látka snižující překrvení (např. fenylefrin, fenylpropanolamin, pseudoefedrin, oxymetazolin, nafazolin, xylometazolin, propylhexedrin nebo efedrin), antitusíkum (např. kodein, hydrokodon, karmifen, karbetapentan nebo dextrametrofan), diuretikum nebo sedativní nebo nesedativní antihistamin. Mělo by být chápáno, že předkládaný vynález pokrývá použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu v kombinaci s jiným jedním nebo více terapeutickými prostředky.
epinefrin, (-)-desoxySloučeniny obecného vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty jsou běžně podávány ve formě farmaceutických prostředků. Tudíž v dalším aspektu tohoto vynálezu původci poskytují farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelný derivát upravený pro použití v humáním nebo veterinárním lékařství. Takové prostředky mohou být výhodně presentovány pro použití běžným způsobem ve směsi s jedním nebo více fyziologicky přijatelným nosičem nebo excipientem.
·« ·· » · · <
·· ···· • · · 4 • · ·» • · · « • · · « ·· 99 • · « · • * 9
9 9
9 9
9999
Sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty mohou být upraveny pro podávání jakýmkoliv vhodným způsobem. Mohou být například upraveny pro lokální podávání nebo podávání inhalací nebo, výhodněji pro orální, transdermální nebo parenterální podávání. Farmaceutický prostředek může být v takové formě, že tato forma může ovlivnit řízené uvolňování sloučenin obecného vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelných derivátů.
Pro orální podávání může farmaceutický prostředek nabýt formy například tablet (včetně sublingválních tablet), kapslí, prášků, roztoků, sirupů nebo suspenzí připravených běžnými způsoby s přijatelnými vehikuly.
Pro transdermální podávání může být farmaceutický prostředek podáván ve formě transdermální náplasti, jako je transdermální iontoforézní náplast.
Pro parenterální podávání může být farmaceutický prostředek podáván jako injekce nebo nepřetržitá infuze (např. intravenózně, intravaskulárně nebo subkutánně). Prostředek může nabýt takových forem jako jsou suspenze, roztoky nebo emulze v olejnatých nebo vodných vehikulech a může obsahovat činidla napomáhající jeho úpravě, jako jsou suspenzní, stabilizační a/nebo dispergační činidla. Pro podávání injekcí mohou prostředky nabýt formu představovanou jednotkovou dávkou nebo představovanou násobnou dávkou výhodně s přídavkem konzervačního činidla.
Alternativně může být aktivní složka pro parenterální podávání v práškové formě pro rekonstituci s vhodným vehikulem.
• 4 4
4
4 4
4
4
4 4
4*44
4
4444
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou také být upraveny jako zásobníkový prostředek. Takové dlouho působící prostředky mohou být podávány pomocí implantace (například subkutánně nebo intramuskulárně) nebo intramuskulární injekcí. Tak například sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být formovány s vhodnými polymerními nebo hydrofobními materiály (například jako emulze v přijatelném oleji) nebo iontoměničové pryskyřice nebo omezeně rozpustné deriváty například omezeně rozpustná sůl.
Jak je uvedeno výše, sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být také použity v kombinaci s jinými terapeutickými prostředky. Tento vynález proto, v dalším aspektu, poskytuje kombinaci obsahující sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelný derivát společně s dalšími terapeutickými prostředky.
Kombinace uváděné výše mohou být výhodně presentovány pro použití ve formě farmaceutického prostředku a tudíž farmaceutických prostředků obsahujících kombinaci, podle výše uvedeného popisu, společně s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo excipientem a tudíž tvoří další aspekt tohoto vynálezu. Jednotlivé složky takových kombinací mohou být podávány buď postupně nebo současně v dělených nebo kombinovaných farmaceutických prostředcích.
Když je použita sloučenina obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelný derivát v kombinaci s druhou terapeuticky účinnou látkou na stejný stav nemoci, mohou se dávky každé sloučeniny lišit od dávky v případě, kdy je sloučenina používaná samotná. Odpovídající dávky budou snadno stanoveny osobou znalou oboru.
<· *···
Navržená denní dávka sloučeniny obecného vzorce (I) pro léčení člověka je od 0,01 mg/kg do 500 mg/kg, jako je od 0,05 mg/kg do 100 mg/kg, např. od 0,1 mg/kg do 50 mg/kg, která může být výhodně podávána v 1 až 4 dávkách. Přesná použitá dávka budou záviset na věku a stavu pacienta a na způsobu podávání. Tak například denní dávka od 0,25 mg/kg do 10 mg/kg může být vhodná pro systémové podávání.
Sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty mohou být připraveny jakýmkoliv způsobem známým v oboru pro přípravu sloučenin analogické struktury.
Vhodné způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelných derivátů následují.
Ve schématu 1, R1 až R3 mají význam popsaný v obecném vzorci (I) výše pokud není uvedeno jinak; Hal je halogen, jako je chlor nebo brom; MTBE je methyl-terc-butylether; a alkyl je alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, například methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, sek-butylová nebo terc-butylová skupina.
S odkazem na schéma 1, zpracování sloučenin obecného vzorce (III) s aminem obecného vzorce (II) je výhodně prováděno v rozpouštědle, jako je nitril (např. methylnitril) a při zvýšené teplotě (např. od asi 50 °C do teploty zpětného toku). Namísto rozpouštědla může být použit přebytek aminu.
Alternativně zpracování sloučenin obecného vzorce (III) s aminem obecného vzorce (II) je výhodně prováděno v rozpouštědle, jako je teriární amin (např. NMP), a při teplotě mezi teplotou místnosti a zvýšenou teplotou (např. při teplotě místnosti). Použití například NMP jako rozpouštědla má • * · · » * · ♦ · · * · · «· ···· * · · » 1 · · ι » · ·· ► · · « ► · · « «· ·· *0 ·» • · » tu výhodu, že po dokončení reakce, může být požadovaná sloučenina obecného vzorce (I) vysrážena z reakční směsi přidáním vody, což dovoluje snadnější izolaci a čištění.
Výhodně je kondenzace s kyselinou boritou znázorněná v schématu 1 prováděna v rozpouštědle, jako je ether (např. 1,2-dimethoxyethan), za přítomnosti báze, jako je anorganická báze (např. uhličitan sodný), a použití palladiového katalyzátoru, jako je tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O).
Výhodně je oxidace znázorněná ve schématu 1 ovlivněna použitím monopersulfátové sloučeniny, jako je peroxymonosulfát draselný (známý jako Oxon™) a reakce je prováděna v rozpouštědle, jako je vodný alkohol (např. vodný methanol) a při telotě mezi -78 °C a teplotou místnosti.
Schéma 1
(IV) » « • ·
S odkazem na schéma 1 je cyklizace dionů obecného vzorce (VI) poskytující odpovídající pyrimidiny obecného vzorce (IV) výhodně prováděna za použití thiomočovinové soli, jako je sulfát 2-methyl-2-thiopseudomočoviny, a pod zpětným chladičem.
Osobou znalou oboru bude oceněno, že jisté postupy popsané ve schématu 1, pokud jde o přípravu sloučenin obecného vzorce (I) nebo jejich meziproduktů nemusí být použitelné pro některé z možných substituentů.
Dále bude osobou znalou oboru oceněno, že může být nezbytné nebo žádoucí provádět přeměny popsané v schématu 1 v odlišném pořadí od pořadí popsaného nebo modifikovat jednu nebo více z přeměn, pro získání požadované sloučeniny obecného vzorce (I).
V jedné variaci schématu 1, mohou být sloučeniny obecného vzorce (III), ve kterém R3 je Ci-6alkyl připraveny oxidací disulfidu obecného vzorce (IV)A
za podmínek oxidace popsaných zde výše. Disulfidy obecného vzorce (IV)A mohou být připraveny podle obecných postupů ve schématu 1 použitím sulfidových derivátů místo odpovídajících alkylsulfonylových sloučenin obecných vzorců (VII) a (VIII).
Osobou znalou oboru bude oceněno, že sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být připraveny vzájemnou konverzí za použití jiných sloučenin obecného vzorce (I) jako prekurzorů. Vhodné vzájemné konverze, jako je alkylace, jsou dobře známé osobě znalé oboru a jsou popsány v mnoha standardních učebnicích organické chemie, jako je „Advanced Organic Chemistry, autora Jerry March, 4. vydání, Wiley (1992), která je zahrnuta zde v odkaze. Například sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém R1 nebo R2 je Ci-6alkyl, C2-6alkenyl, C3-6alkynyl, C3-iocykloalkylCo-6alkyl nebo C4-i2cykloalkanový můstek, mohou být připraveny alkylaci odpovídající sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém R1 je H.
Acylace sloučenin obecného vzorce (I), ve kterém R3 je NH2 a která poskytuje odpovídající acylované benzensulfonamidové deriváty, může být prováděna běžnými prostředky, například použitím běžných acylačních činidel, jako jsou činidla popsaná v „Advanced Organic Chemistry, str. 417 až 424.
Jak bude oceněno osobou znalou oboru, může být nezbytné nebo žádoucí v jakémkoliv stádiu syntézy sloučenin obecného • · ·· • · * · • · · • · « ·· ···· • · · · · · ♦· · ·* ··· · vzorce (I) ochránit jednu nebo více citlivých skupin v molekule a tak zabránit nežádoucím vedlejším reakcím. Ochraně skupiny použité při přípravě sloučenin obecného vzorce (I) mohou být použity běžným způsobem. Viz například skupiny popsané v „Protective Groups in Organic Synthesis, jejímiž autory jsou Theodor W. Green a Peter G. M. Wuts, druhé vydání, John Wiley and Sons (1991), zahrnuté zde v odkaze, která také popisuje způsoby pro odstranění takových skupin.
Aminy obecného vzorce (II) jsou buď známými sloučeninami nebo mohou být připraveny způsoby podle literatury, jako jsou způsoby popsané v „Comprehensive Organic Transformations: a guide to functional group preparations, jejímž autorem je Richard Larock, VCH (1989), zahrnuté zde v odkazech.
Thiomočovinové soli obecného vzorce (V) jsou buď známými sloučeninami nebo mohou být připraveny způsoby podle literatury, jako popsal A. H. Owens a kol., Eur. J. Med. Chem., 23(3), 295 až 300, která je zahrnuta zde v odkazech.
Acetofenony obecného vzorce (VII) jsou buď známými sloučeninami nebo mohou být připraveny běžnými chemickými způsoby.
Kyseliny borité obecného vzorce (VIII) nebo jejich deriváty jsou buď známými sloučeninami nebo mohou být připraveny způsoby podle literatury, jako jsou způsoby popsané v publikaci EPA č. 533 2 68 nebo v práci R. Miyaura a kol., J. Org. Chem., 60, 7508 až 7510 (1995), z nichž každá je zde zahrnuta v odkazech.
4-Halogen-6-trifluormethylpyrimidiny obecného vzorce (IX) jsou buď známými sloučeninami nebo mohou být připraveny : ; · : · · · . . . .·· í j ..;··· · · • · · · · · · * i · *
........ <· způsoby podle literatury, jako jsou způsoby popsané v japonském patentu č. 42 014 952 (Chem. Abs., 68: 105224), zahrnuté zde v odkazech.
Určité meziprodukty popsané výše jsou novými sloučeninami a mělo by být proto chápáno, že všechny nové meziprodukty zde uvedené tvoří další aspekty předkládaného vynálezu. Sloučeniny obecných vzorců (III) a (IV) jsou klíčovými meziprodukty a představují zvláštní aspekt předkládaného vynálezu.
Výhodně jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu izolovány následujícím postupem ve formě volné báze. Farmaceuticky
přijatelné adiční soli sloučenin podle tohoto vynálezu
s kyselinami mohou být připraveny za použití běžných
prostředků.
Solváty (např. hydráty) sloučeniny podle tohoto vynálezu
se mohou tvořit během pracovního postupu jednoho z dříve
uvedených kroků procesu.
Meziprodukty a příklady, které následují, ilustrují tento vynález, ale neomezují tento vynález jakýmkoliv způsobem. Všechny teploty jsou udávány ve °C (stupních celsia). Mžiková sloupcová chromatografie je prováděna za použití oxidu křemičitého Merck 9385 silica. Extrakční chromatografie v pevné fázi (SPE) je prováděna za použití kartridží Varian Mega Bond Elut (Si) (Anachem) za vakua 2 kPa se stupňovitou gradientovou eluci. Chromatografie na tenké vrstvě (TLC) se provádí na deskách oxidu křemičitého. Navíc k těmto dříve popsaným jsou používány následující zkratky: Me - methyl, Ac acyl, DMSO - dimethylsulfoxid, TFA - kyselina trifluorocotvá, DME - dimethoxyethan,
THF tetrahydrofuran, DCM • · dichlormethan, NMP - N-methylpyrrolidon a MTBE - methyl—tercbutylether.
Příklady provedení vynálezu
Meziprodukt 1
4,4,4-Trifluor-1-[4-(methylthio)fenyl]butan-1,3-dion
K roztoku ethyl-trifluoracetátu (7,95 ml, 1,1 ekv.) v MTBE (125 ml) se po kapkách přidá 25% methoxid sodný v methanolu (16 ml, 1,2 ekv.). 4-Methylthioacetofenon (od firmy Aldrich, 10 g, 0,06 mol) se přidá po částech a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Opatrně se přidá 2N kyselina chlorovodíková (40 ml) a oodělí se organická fáze, promyje se roztokem chloridu sodného a suší (síranem sodným) za získání oranžové pevné látky. Oranžová pevná látka se rekrystalizuje z horkého isopropanolu za získání sloučeniny pojmenované v názvu jako žluté krystalické pevné látky (11,25 g, 71 %) .
MH- 261.
Meziprodukt 2
2-(Methylthio)-4-[4-(methylthio)fenyl]-6-(trifluormethyl)pyrimidin
Ke směsi 4,4,4-trifluor-1-[4-(methylthio)fenyl]butan-1,3— dionu (5 g) a sulfátu 2-methyl-thiopseudomočoviny (5,1 g, 0,98 ekv.) v kyselině octové (100 ml) se přidá octan sodný (3 g, 2 ekv.) a zahřívá se pod zpětným chladičem 8 h. Směs se odpaří ve vakuu a přidá se voda (100 ml), čímž se vysráži pevná látka, která se izoluje filtrací a tím se získá sloučenina pojmenovaná v názvu jako pevná žlutá látka (5,8 g, kvantitativně).
« · • · ··
MH+ 317.
Meziprodukt 3
2-(Methylthio)-4-[4-(methylthio)fenyl]-6-(trifluormethyl)pyrimidin
Směs 4-chlor-2-methylthio-6-(trifluormethyl)pyrimidinu (ButtPark Ltd., 2,86 g, 14,55 mmol), kyseliny 4-(methylthio)fenylborité (Aldrich, 2,83 g, 1,1 ekv.), tetrakistrifenylfosfinpalladia (0) (0,2 g) a uhličitanu sodného (4,04 g, 2,6 ekv.) v DME (200 ml) a vodě (100 ml) se zahřívá pod zpětným chladičem za míchání v dusíkové atmosféře 24 h. Reakční směs se odpaří ve vakuu a výsledná směs se rozdělí mezi ethyl-acetát a vodu. Organická fáze se oddělí, promyje vodou, suší (síranem sodným) a odpaří ve vakuu na fialovou pevnou látku. Čištění mžikovou sloupcovou chromarografií se směsí cyklohexan : ethylacetát (6 : 1) jako elučním činidlem dává sloučeninu pojmenovanou v názvu jako žlutou krystalickou pevnou látku (3,86 g, 84 %).
MH+ 317.
Chromatografie na tenké vrstvě oxidu křemičitého, cyklohexan : ethyl-acetát (3 : 1)
Rf 0,75 UV254 .
Meziprodukt 4
2-(Methylsulfonyl)-4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-6-(trifluormethyl)pyrimidin
K roztoku 2-(methylthio)-4-[4-(methylthio)fenyl]-6- (trifluormethyl) pyrimidunu (5,78 g) v MeOH (500 ml) se přidá roztok OXONu™ (Aldrich, 56,23 g, 5 ekv.) ve vodě (200 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc, odpaří se ve vakuu a odparek se rozdělí mezi vodu a ethyl-acetát (2 x 100 • · · 44 44 » • 44 44« « 4
4 4 « 4 4 4 « * ·· ·« 44 44 ve vakuu do ísopropanolem ·· 44
4 4 4 · « • * 4 4
4 4
4 4·4 · ml) . Spojené organické fáze se suší a odpaří bělavé pevné látky, která se trituruje s horkým za získání sloučeniny pojmenované v názvu jako pevné bílé látky (5,6 g, 80 %).
MH+ 381.
Chromatografie na tenké vrstvě oxidu křemičitého, ethyl-acetát :cyklohexan (1:1).
Rf 0,45.
Příklad 1
N-Cyklopentyl-4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-6-(trifluormethyl)pyrimidin-2-amin
K míchanému roztoku 2-(methylsulfonyl)-4-[4-(inethylsulfonyl)fenyl]-6-(trifluormethyl)pyrimidinu (0,50 g, 1,31 mmol) v MeCN (10 ml) se přidá cyklopentylamin (0,34 g) a výsledný roztok se zahřívá pod zpětným chladičem 18 h. Ochlazená reakční směs se odpaří ve vakuu a odparek se rozdělí mezi 2N kyselinou chlorovodíkovou a ethyl-acetát. Organická fáze se oddělí, promyje se 2N kyselinou chlorovodíkovou a potom vodou a odpařuje se ve vakuu na žlutý olej. Tento olej se čistí extrakční chromatografií v pevné fázi (SPE) s cyklohexanem : ethylacetátem (3 : 1) jako elučním činidlem.
Odpaření spojených frakcí obsahujících čistý produkt ve vakuu dává krystaly, které se izolují filtrací, čímž se získá sloučenina pojmenovaná v názvu jako pevná bílá krystalická látka (0,21 g, 53 %).
Příklad 2
N-Cyklohexyl-4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-6-(trifluormethyl)pyrimidin-2-amin • φ ·· *·
« ·
Κ míchanému roztoku 2-(methylsulfonyl)-4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-6-(trifluormethyl)pyrimidinu (0,50 g, 1,31 mmol) v MeCN (10 ml) se přidá cyklohexylamin (0,50 ml) a výsledný roztok se zahřívá pod zpětným chladičem 26 h. Ochlazená reakční směs se odpaří ve vakuu a odparek se rozdělí mezi 2N kyselinou chlorovodíkovou a ethyl-acetát. Organická fáze se oddělí, promyje se 2N kyselinou chlorovodíkovou a potom vodou a odpaří se ve vakuu nabělavou pevnou látku. Tato pevná látka se krystalizuje z 5% AcOH/MeOH a suší se ve vakuu, čímž se získá sloučenina pojmenovaná v názvu jako pevná bílá látka (0,27 g, 52 %) .
MH+ 400.
Příklady 3 až 30
Příklady 3 až 30 jsou uvedeny v tabulce 1, která následuje, a připraví se způsobem popsaným v příkladech 1 a 2. Je žádoucí pro objasnění uvést následující symboly vyskytující se v tabulce 1:
otevřená závorka se používá k označení vazby mezi substituentem a atomem dusíku, ke kterému je připojen; a hvězdička * označuje chirální centrum.
Tabulka 1
CF.
R· (I)
9
• »
9· 99 • · · 9
9 » * · » ' • · 4 ·· ♦··4 »
a ·
Př. R1 R3 Hmotnostní spektroskopie
3 ethyl H ch3 odkaz 1
4 n-propyl H ch3 MH+ 360
5 n-butyl H ch3 MH- 373
6 n-pentyl H ch3 MH+ 388
7 isopropyl H ch3 MH+ 360
8 ch3 H ch3 MH+ 374
9 H ch3 MH+ 374
10 H3C-x^X\^_ ch3 H ch3 MH+ 388
11 H3C'^p^'CH3 H ch3 MH+ 388
12 cyklopropyl H ch3 MH- 357
13 cyklobutyl H ch3 MH- 370
14 cyklopentyl H ch3 MH+ 386
15 cyklohexyl H ch3 MH+ 400
16 cykloheptyl H ch3 MH+ 414
17 cyklooktyl H ch3 MH+ 428
18 H ch3 MH+ 400
19 cr H ch3 MH+ 414
20 H ch3 MH+ 428
21 A H ch3 MH+ 412
* * * ft ftft ft ftftft » ftft « » ftft ft * · ft · ♦ ftft ft ft · · • · » • ftft • * ftftftft
Tabulka 1 - pokračování
Př. Rz R1 R^ Hmotnostní spektroskopie
22 H ch3 MH+ 412
23 H H H ch3 MH+ 452
24 cyklopentylcyklohexyl methyl ch3 MH+ 414
25 cyklopentyl cyklopentyl ch3 MH+ 454
26 methyl CHs MH+ ?
27 H ch3 MH+ ?
28 cyklohexyl CH3 MH+ ?
29 ΟΗΖ ethyl ch3 MH+ ?
30 HC===— H ch3 MH+ ?
Odkaz 1 Chromatografie na tenké vrstvě oxidu křemičitého, cyklohexan/ethylacetát (2 : 1)
Index lomu 0,25
Příklad 8
N-Isobutyl-4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-6-(trifluormethyl)pyrimidin-2-amin
Jak se uvádí v tabulce 1 výše, připraví se příklad 8 způsobem popsaným pro příklady 1 a 2, tak, že se jako rozpouštědlo používá MeCN a reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem. Sloučenina pojmenovaná v názvu se také připraví za použití NMP jako rozpouštědla podle následujícího popisu.
Směs 2-(methylsulfonyl)-4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-6-(trifluormethyl)pyrimidinu (1 g, 2,629 mmol) a isobutylaminu (0,52 ml) v NMP (10 ml) se míchá při teplotě místnosti 18 h. Potom se přidá voda (100 ml) a výsledná sraženina se zachytí filtrací a suší se (0,85 g) . Triturací této látky se směsí ether/cyklohexan se získá sloučenina pojmenovaná v názvu jako bezbarvá pevná látka (0,62 g).
MH+ 374.
Příklad 31
N-(Cyklobutylmethyl)-4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-6-(trifluormethyl) pyrimidin-2-amin
Směs 2-(methylsulfonyl)-4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-6-(trifluormethyl)pyrimidinu (0,5 g, 1,314 mmol) a (cyklobutylmethyl) aminu (0,24 g) v NMP (5 ml) se míchá při teplotě místnosti 18 h. Potom se přidá voda (50 ml) a výsledná sraženina se jímá filtrací a suší se za získání sloučeniny pojmenované v názvu jako krémovité pevné látky (0,434 g) .
MH+ 384.
Příklad 32 - Tablety
sloučenina podle tohoto vynálezu 5,0 mg
laktóza 95,0 mg
mikrokrystalická celulóza 90,0 mg
zesíťovaný polyvinylpyrrolidon 8,0 mg
stearát horečnatý 2,0 mg
lisovaná hmotnost
200,0 mg • * 9 9 * ♦ 9 9
9 9
9 9
9 9
9 9999 «
9 9
Sloučenina podle tohoto vynálezu, mikrokrystalická celulóza, laktóza a zesíťovaný polyvinylpyrrolidon se prosejí přes 500pm síto a smíchají se ve vhodném mixeru. Stearát hořečnatý se proseje přes 250pm síto a smíchá se s aktivní směsí. Směs se lisuje do tablet za použití vhodných razníků.
b) sloučenina podle tohoto vynálezu 5, 0 mg
laktóza 165, 0 mg
předželatinovaný škrob 20,0 mg
zesíťovaný polyvinylpyrrolidon 8,0 mg
stearát hořečnatý 2, 0 mg
lisovaná hmotnost 200, 0 mg
Sloučenina podle tohoto vynálezu, laktóza a
předželatinovaný škrob se smícháj i dohromady a granulují se
s vodou. Vlhká hmota se suší a mele. Stearát hořečnatý a
zesíťovaný polyvinylpyrrolidon se prosejí přes 250pm síto a smíchají se s granulemi. Výsledná směs se lisuje za použití vhodných razníků.
Příklad 33 - Kapsle
a) sloučenina podle tohoto vynálezu 5,0 mg laktóza 193,0 mg stearát hořečnatý 2,0 mg hmotnost náplně 200,0 mg
Sloučenina podle tohoto vynálezu a předželatinovaný škrob se prosejí přes síto o velikosti ok 500 pm, smíchají se dohromady a směs se namaže stearátem hořečnatým (prosetým přes síto s velikostí ok 250 pm) . Směs se plní do tvrdých želatinových kapslí vhodné velikosti.
• · i · * * · «« .
* · » » » ·« • 2.*’* · ’ ' • ♦ · · · · « <«t· »· 44 • * 44 4»
5,0 mg 177,0 mg
8,0 mg 8,0 mg 2,0 mg 200,0 mg
b) sloučenina podle tohoto vynálezu laktóza polyvinylpyrrolidon zasíťovaný polyvinylpyrrolidon stearát hořečnatý hmotnost náplně
Sloučenina podle tohoto vynále: dohromady a granulují se roztokem polyvinylpyrrolidonu. Vlhká hmota se suší a mele. Stearát hořečnatý a zasíťovaný polyvinylpyrrolidon se prosejí přes 250pm síto a smíchají se s granulemi. Výsledná směs se plní do tvrdých želatinových kapslí vhodné velikosti.
Příklad 34 - Sirup zu a laktóza se smíchají
a) sloučenina podle tohoto vynálezu 5, 0 mg
hydroxypropylmethylcelulóza 45,0 mg
propyl-hydroxybenzoát 1, 5 mg
butyl-hydroxybenzoát 0,75 mg
natrium-sacharin 5, 0 mg
roztok sorbitolu 1,0 ml
vhodné pufry dle potřeby
vhodné příchuti dle potřeby
čištěná voda do 10,0 ml
Hydroxypropylcelulóza se disperguje v části horké čištěné vody společně s hydroxybenzoáty a roztok se nechá vychladnout na teplotu místnosti. Natrium-sacharin, příchuti a roztok sorbitolu se přidají do převážné části roztoku. Sloučenina podle tohoto vynálezu se rozpustí v části zbývající vody a přidá se do převážné části roztoku. Vhodné pufry se mohou přidat pro řízení hodnoty pH v oblasti maximální stability.
»0 0909 se a plní *· ·9 ♦ 9 9 · ♦ · ·9 * 9 9 9 • 9· 9 ♦* 0 9 ·* *9 · » ·
9 0 * · t
9 9 ♦· 0*09
Roztok se doplní na objem, filtruje zásobníků.
se do vhodných
Příklad 35 - Injekční prostředek % hmotnost/objem sloučenina podle tohoto vynálezu 1,00 voda pro injekce (British Pharmacopoeia) do 100,00
Chlorid sodný se může přidat pro úpravu tonicity roztoku a hodnota pH se může upravit na pH maximální stability a/nebo pro usnadnění rozpuštění sloučeniny podle tohoto vynálezu za použití zředěné kyseliny nebo báze nebo přidáním vhodných pufrovacích solí. Solubulizéry, jako jsou korozpouštědla, mohou být pro usnadnění rozpuštění sloučeniny podle tohoto vynálezu také přidány. Mohou být také obsaženy antioxidanty a chelatotvorné soli kovů. Roztok se čiří, doplní na konečný objem vodou a znovu se měří pH a upraví se, pokud je to potřeba, tak že roztok poskytuje 10 mg/ml sloučeniny obecného vzorce (I).
Roztok se může balit pro injekci, například plněním a neprodyšným uzavřením v ampulích, lékovkách nebo injekčních stříkačkách. Ampule, lékovky nebo injekční stříkačky se mohou plnit asepticky (např. roztok se může sterilizovat filtrací a plnit do sterilních ampulek za aspetických podmínek) a/nebo tepelně sterilisovat (např. zahřátím v autoklávu při použití jednoho z akceptovatelných cyklů). Roztok se může balit v dusíkové inertní atmosféře.
Výhodně se roztok plní do ampulek, neprodyšně se uzavře zatavením skla a tepelně sterilisuje.
** 99 » ♦ ♦ « > · 99
Další sterilní přípravky, které se připraví podobným způsobem obsahují 0,5, 2,0 a 5 % hmotnost/objem sloučeniny podle tohoto vynálezu, takže poskytují 5, 20 a 50 mg/ml sloučeniny podle tohoto vynálezu.
Biologické údaje
Buněčná zkouška
Inhibiční aktivita proti lidské COX-1 a COX-2 se vyhodnocují na COS buňkách, které jsou stabilně transfekovány pomocí cDNA pro lidskou COX-1 a lidskou COX-2. 24 hodin před pokusem se COS buňky převedou z 175cm2 láhví, ve kterých se pěstují, na 24-jamkové plotny pro buněčné kultury za použití Inkubační prostředí (podle Dulbecca prostředí telecím následujícího postupu, modifikované Eaglovo deaktivovaným (DMEM) doplněné teplem sérem (10% objem/objem), fetálním penicilín (100 mezinárodních jednotek/ml), streptomycin (100 pg/ml) a geneticin s konfluentními buňkami (600 pg/ml) se vyjme z láhve (1 láhev při konfluenci obsahuje přibližně 1 χ 107 buněk). Pro promytí buněk se do baňky přidá 5 ml fosfátem pufrovaného fyziologického roztoku (PBS). Po odstranění PBS se buňky potom inkubují 5 ml trypsinu po dobu 5 minut v inkubátoru (37 °C). Láhve se potom vyjmou z inkubátoru a přidá se 5 ml čerstvého inkubačního média. Obsahy láhví se převedou do 250ml sterilního zásobníku a objem inkubačního média se následně zvýší na 100 ml. 1 ml buněčné suspenze se pípetuje do každé jamky ze 4 x 24-jamkových ploten pro buněčnou kulturu. Plotny se potom přes noc umístí do inkubátoru (37 °C, 95 % vzduchu/5 % oxidu uhličitého) . Pokud je potřeba více než 1 láhev buněčné kultury, buňky z jednotlivých láhví se před rozdělením do 24-jamkových ploten promýchaj i.
* » t
• 0
0
0 •00« ♦ ·0 • 0 « 0 0 « 0 0 • 0 ·« ♦ 0 0 · • 0 0 •00 0·0
0· 4000
Po inkubaci přes noc se z 24-jamkových ploten pro buněčné kultury úplně odstraní inkubační médium a nahradí se 250 μΐ čerstvého DMEM (37 °C) . Zkoušené sloučeniny se připraví až v 250-násobku požadované zkušební koncentrace v DMSO a přidají se do jamek v objemu 1 μΐ. Plotny se potom jemně míchají pomocí otáčení a potom se umístí na 1 hodinu do inkubátoru (37 °C, 95 % vzduchu/5 % oxidu uhličitého). Po době inkubace se do každé jamky přidá 10 μΐ arachidonové kyseliny (750 μΜ) , což dává konečnou koncentraci arachidonové kyseliny 30 μΜ. Plotny se potom inkubují dalších 10 minut, po kterých se z každé jamky ploten odstraní inkubační médium a skladuje se při -20 °C, před stanovením hladin prostaglandinu E2 (PGE2) za použití enzymové imunozkoušky. Inhibiční síla zkoušené sloučeniny se vyjadřuje jako hodnota IC50, která je definována jako koncentrace sloučeniny potřebná k inhibici uvolňování PGE2 z buněk o 50 %. Poměr selektivity inhibice COX-1 proti COX-2 se počítá srovnáním odpovídajících hodnot IC50.
Z buněčné zkoušky se pro sloučeniny podle tohoto vynálezu získají následující hodnoty IC50 pro inhibici COX-2 a COX-1.
Příklad č. COX-2: IC50 (nM) COX-1: IC50 (nM)
1 0,1 >24 550
2 0,5 >58 400
8 2 >66 000
Mikrosomální zkouška
Inhibiční působení proti mikrosomální h-COX2 se stanovuje proti mikrosomálnímu přípravku z baculoviru infikovaného buňkami SF9. Díl mikrosomálního přípravku se nechají pomalu tát na ledu a zředění 1/40 000 z něj připraveného se vloží do
91 » 4 4 « ► · · • · ·· ♦ ··· testovacího pufru (sterilní voda, odplyněná argonem, obsahující 100 mM HEPES (pH 7,4), 10 mM EDTA (pH 7,4), 1 mM fenolu, 1 mM redukovaného glutathionu, 20 mg/ml želatiny a 0,001 mM Hematinu). Jednou zředěný roztok enzymu se potom na 5 s vystaví působení zvuku (sonikátor Branson, nastavení 4, lem hrot) pro zajištění homogenní suspenze. Do každé jamky z 96jamkové mikrotitrační plotny obsahující buď 5 μί zkoušené sloučeniny (40-násobek požadované zkušební koncentrace) nebo 5 μί DMSO pro kontrolu se potom vloží 155 μί roztoku enzymu. Plotny se potom míchají a inkubují při teplotě místnosti 1 hodinu. Po době inkubace se do každé jamky přidá 40 μί 0,5μΜ arachidonové kyseliny tak, že dává konečnou koncentraci Ο,ΙμΜ. Plotny se potom míchají a inkubují přesně 10 minut (teplota místnosti) před přidáním 25 μί 1M kyseliny chlorovodíkové do každé jamky pro zastavení reakce. Potom se do každé jamky přidá 25 μί 1M hydroxidu sodného pro neutralizaci roztoku před stanovením hladin PGE2 pomocí enzymové imunozkoušky (EIA).
Pro sloučeniny podle tohoto vynálezu se z mikrosomální zkoušky získají následující hodnoty IC50 pro inhibici COX-2 a
COX-1:
Příklad č. COX-2: IC50 (nM) COX-1: IC50 (nM)
8 12 >100 000
31 <1 >100 000

Claims (15)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY • · · · 4 4 · · « : : .·* ·: · ·”· ·: :
    .. ..··♦·· ^0
    1. Sloučeniny obecného vzorce (I)
    R (I) a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty, ve kterém
    R1 a R2 jsou nezávisle vybrány ze souboru tvořeného H,
    Ci-6 alkylem, C2-6 alkenylem, C3-6 alkynylem, C3-iocykloalkylCo-ealkylem nebo C4-12 cykloalkanového můstku; a
    R3 je C1-6 alkyl nebo NH2.
  2. 2. Sloučeniny podle nároku 1, ve kterém R1 je H.
  3. 3. Sloučeniny podle nároku 1 nebo 2, ve kterém Rz je Ci-g alkyl nebo C3-iocykloalkylCo-6alkyl.
  4. 4. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, ve kterém R3 je C1-6 alkyl.
  5. 5.
    R1
    R2
    R3
    Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, ve kterém je H;
    je C1-6 alkyl nebo C3-iocykloalkylCo-$alkyl; a je C1-6 alkyl.
  6. 6. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, ve kterém R1 je H;
    R2 je C3-iocykloalkylmethyl nebo rozvětvený řetězec C3-6alkylu;
    a • · · « • · 1 · * ♦ · • · · • » · * · · ♦ ♦ * ** ·· * ♦ ♦ · • · «· • · 1 1
    1 11 1 ·· ♦♦ ·© ·· • · · · • · · • · 9
    111 •9 1111
    R3 je Ci-6alkyl.
  7. 7 . N-Cyklopentyl-4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-6-(trifluormethyl )pyrimidin-2-amin,
    N-cyklohexyl-4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-6-(trifluormethyl)pyrimidin-2-amin,
    N-isobutyl-4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-6-(trifluormethyl)pyrimidin-2-amin,
    N-(cyklobutylmethyl)-4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-6-(trifluormethyl) pyrimidin-2-amin a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty.
  8. 8. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelných derivátů podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že zahrnuje:
    A) reakci aminu HNR1R2 obecného vzorce (II) nebo jeho chráněného derivátu se sloučeninou obecného vzorce (III) nebo jejím chráněným derivátem; nebo
    B) vzájemnou konverzi sloučeniny obecného vzorce (I) na jinou sloučeninu obecného vzorce (I); nebo
    C) odstranění chránící skupiny z chráněného derivátu obecného vzorce (I); a *» 99 * · « 4 » · 99
    99 9999 popřípadě konverzi sloučenin obecného vzorce (I) připravených kterýmkoliv ze způsobů z postupů A) až C) na jejich farmaceuticky přijatelné deriváty.
  9. 9. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelný derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, ve směsi s jedním nebo více fyziologicky přijatelnými nosiči nebo excipienty.
  10. 10. Sloučenina obecného vzorce (I.) nebo její farmaceuticky přijatelný derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 pro použití v humánní nebo veterinární medicíně.
  11. 11. Sloučenina obecného vzorce (I) . nebo její farmaceuticky přijatelný derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 pro použití pro léčení stavů, které zprostředkovává COX-2.
  12. 12. Způsob léčení lidského nebo zvířecího pacienta trpícího stavem, který je zprostředkováván COX-2, vyznačuj ící se t í m, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 uvedenému pacientovi.
  13. 13. Způsob léčení lidského nebo zvířecího pacienta trpícího zánětlivou poruchou, vyznačují c í se tím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 uvedenému pacientovi.
  14. 14. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu podle kteréhokoliv ·» »· > · · , ·« ·« » · · · > · ·» ♦· ··»· z nároků 1 až Ί, pro výrobu léčiva pro léčení stavu, který je zprostředkováván COX-2.
  15. 15. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, pro výrobu léčiva pro léčení zánětlivé poruchy.
CZ20021802A 1999-11-26 2000-11-23 Deriváty pyrimidinů CZ20021802A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9927844.2A GB9927844D0 (en) 1999-11-26 1999-11-26 Chemical compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20021802A3 true CZ20021802A3 (cs) 2002-10-16

Family

ID=10865107

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20021802A CZ20021802A3 (cs) 1999-11-26 2000-11-23 Deriváty pyrimidinů

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6780869B1 (cs)
EP (1) EP1235812B1 (cs)
JP (1) JP2003514898A (cs)
KR (1) KR20020063899A (cs)
CN (1) CN1399633A (cs)
AT (1) ATE316962T1 (cs)
AU (1) AU2508401A (cs)
BR (1) BR0015821A (cs)
CA (1) CA2395049A1 (cs)
CO (1) CO5271666A1 (cs)
CZ (1) CZ20021802A3 (cs)
DE (1) DE60025848T2 (cs)
ES (1) ES2256086T3 (cs)
GB (1) GB9927844D0 (cs)
HU (1) HUP0203385A3 (cs)
IL (1) IL149586A0 (cs)
MX (1) MXPA02005231A (cs)
NO (1) NO20022470L (cs)
PE (1) PE20011008A1 (cs)
PL (1) PL356237A1 (cs)
WO (1) WO2001038311A2 (cs)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9927844D0 (en) 1999-11-26 2000-01-26 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0003224D0 (en) 2000-02-11 2000-04-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0021494D0 (en) 2000-09-01 2000-10-18 Glaxo Group Ltd Chemical comkpounds
GB0112802D0 (en) * 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
GB0112803D0 (en) * 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
GB0112810D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
GB0119477D0 (en) 2001-08-09 2001-10-03 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
DE60233742D1 (de) * 2001-10-10 2009-10-29 Hitachi High Tech Corp Leuchtverbindungen und markierungsreagentien für die diese verwendet werden
IL162932A0 (en) * 2002-02-22 2005-11-20 Warner Lambert Co Combinations of an alpha-2-delta ligand with a selective inhibitor of cyclooxygenase-2
DE60305053T2 (de) * 2002-08-19 2006-08-31 Glaxo Group Ltd., Greenford Pyrimidinderivate als selektive cox-2-inhibitoren
UY27939A1 (es) * 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
GB0221443D0 (en) 2002-09-16 2002-10-23 Glaxo Group Ltd Pyridine derivates
GB0227443D0 (en) * 2002-11-25 2002-12-31 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
US20080025986A1 (en) * 2003-06-06 2008-01-31 Ozes Osman N Methods of Treating Tnf-Mediated Disorders
GB0319037D0 (en) * 2003-08-13 2003-09-17 Glaxo Group Ltd 7-Azaindole Derivatives
GB0813142D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
DK2432767T3 (da) * 2009-05-19 2013-09-30 Dow Agrosciences Llc Forbindelser og fremgangsmåder til at kontrollere svampe
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
US9133123B2 (en) 2010-04-23 2015-09-15 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
AR081626A1 (es) 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
JP5815029B2 (ja) 2010-07-09 2015-11-17 クオンベルゲンセ プハルマセウトイカルス リミテッド カルシウムチャネル遮断薬としてのテトラゾール化合物
EA201992474A3 (ru) * 2015-02-25 2020-05-31 Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорниа Агонисты 5ht для лечения нарушений

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6020343A (en) 1995-10-13 2000-02-01 Merck Frosst Canada, Inc. (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
SI0912518T1 (en) 1996-07-18 2003-12-31 Merck Frosst Canada & Co. Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
AR038955A1 (es) * 1996-12-05 2005-02-02 Amgen Inc Compuestos de pirimidinona y piridona sustituidos y metodos para su uso
GB9927844D0 (en) 1999-11-26 2000-01-26 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0003224D0 (en) 2000-02-11 2000-04-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
KR20020063899A (ko) 2002-08-05
HUP0203385A2 (en) 2003-05-28
NO20022470L (no) 2002-07-18
CO5271666A1 (es) 2003-04-30
MXPA02005231A (es) 2002-11-07
BR0015821A (pt) 2002-07-30
CN1399633A (zh) 2003-02-26
ES2256086T3 (es) 2006-07-16
IL149586A0 (en) 2002-11-10
HUP0203385A3 (en) 2003-07-28
ATE316962T1 (de) 2006-02-15
AU2508401A (en) 2001-06-04
WO2001038311A2 (en) 2001-05-31
DE60025848T2 (de) 2006-08-03
JP2003514898A (ja) 2003-04-22
EP1235812A2 (en) 2002-09-04
DE60025848D1 (en) 2006-04-13
PE20011008A1 (es) 2001-10-15
GB9927844D0 (en) 2000-01-26
PL356237A1 (en) 2004-06-28
WO2001038311A3 (en) 2001-11-01
US6780869B1 (en) 2004-08-24
EP1235812B1 (en) 2006-02-01
CA2395049A1 (en) 2001-05-31
NO20022470D0 (no) 2002-05-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6780870B2 (en) Pyrimidine derivatives as selective inhibitors of COX-2
CZ20021802A3 (cs) Deriváty pyrimidinů
JP2004507536A (ja) 選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤としての置換ピリミジン
US7074802B2 (en) Pyrimidine derivatives as selective inhibitors of cox-2
US7026327B2 (en) Pyrimidine derivatives useful as selective COX-2 inhibitors
JP2005511485A6 (ja) Ｃｏｘ−２選択的阻害剤として有用なピリミジン誘導体
AU2002302764A1 (en) Pyrimidine derivatives useful as selective COX-2 inhibitors
US20100267755A1 (en) Pyrimidine derivatives
US20040248916A1 (en) Pyrimidine derivatives as selective inhibitors of cox-2
HK1074043A (en) Pyrimidine derivatives useful as selective cox-2 inhibitors
HK1063311B (en) Pyrimidine derivatives useful as selective cox-2 inhibitors