CZ20013025A3 - Prostředek s řízeným uvolňováním pro léčbu COPD - Google Patents
Prostředek s řízeným uvolňováním pro léčbu COPD Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20013025A3 CZ20013025A3 CZ20013025A CZ20013025A CZ20013025A3 CZ 20013025 A3 CZ20013025 A3 CZ 20013025A3 CZ 20013025 A CZ20013025 A CZ 20013025A CZ 20013025 A CZ20013025 A CZ 20013025A CZ 20013025 A3 CZ20013025 A3 CZ 20013025A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- composition
- inhibitor
- pde
- controlled release
- amount
- Prior art date
Links
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title claims abstract description 41
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 104
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 29
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 29
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 39
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 28
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 28
- 101100296719 Caenorhabditis elegans pde-4 gene Proteins 0.000 claims description 23
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 23
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 22
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 claims description 20
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 14
- 230000002411 adverse Effects 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 8
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical compound CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 7
- JVTIXNMXDLQEJE-UHFFFAOYSA-N 2-decanoyloxypropyl decanoate 2-octanoyloxypropyl octanoate Chemical compound C(CCCCCCC)(=O)OCC(C)OC(CCCCCCC)=O.C(=O)(CCCCCCCCC)OCC(C)OC(=O)CCCCCCCCC JVTIXNMXDLQEJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 6
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 5
- KYFWUBJMTHVBIF-QFIPXVFZSA-N dsstox_cid_27248 Chemical compound N([C@@H]1N=C(C=2C=3N(C1=O)CCC=3C=C(C=2)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=NC=C1 KYFWUBJMTHVBIF-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 5
- 229960002586 roflumilast Drugs 0.000 claims description 5
- MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N roflumilast Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=C1OCC1CC1 MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QMYRXIWINUJUNY-UHFFFAOYSA-N 4-[6,7-diethoxy-2,3-bis(hydroxymethyl)naphthalen-1-yl]-1-(2-methoxyethyl)pyridin-2-one Chemical compound C=12C=C(OCC)C(OCC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C=1C=CN(CCOC)C(=O)C=1 QMYRXIWINUJUNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 4
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims description 4
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 claims description 4
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 4
- FSDOTMQXIKBFKJ-UHFFFAOYSA-N n-(2,5-dichloropyridin-3-yl)-8-methoxyquinoline-5-carboxamide Chemical compound C12=CC=CN=C2C(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC(Cl)=CN=C1Cl FSDOTMQXIKBFKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DPHDSIQHVGSITN-UHFFFAOYSA-N n-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-2-[1-[(4-fluorophenyl)methyl]-5-hydroxyindol-3-yl]-2-oxoacetamide Chemical group C1=C(C(=O)C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C2=CC(O)=CC=C2N1CC1=CC=C(F)C=C1 DPHDSIQHVGSITN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- KLPQJJKXRIDASJ-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)methyl]-N-ethyl-8-propan-2-yl-7H-purin-6-imine Chemical compound CCN=C1C2=C(N=C(N2)C(C)C)N(C=N1)CC3=CC(=C(C=C3)OC)OC4CCCC4 KLPQJJKXRIDASJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims 3
- VGKZBAMIYUHSMU-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-chloroethyl(nitroso)carbamoyl]amino]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical group OC(=O)C1CCC(NC(=O)N(CCCl)N=O)CC1 VGKZBAMIYUHSMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 19
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 abstract description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 38
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 34
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 25
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 10
- 230000004044 response Effects 0.000 description 10
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 9
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 9
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 8
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 8
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 6
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 4
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 4
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 description 4
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 4
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 3
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N cyclic GMP Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C=NC2=C1NC(N)=NC2=O ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 description 3
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- IYLGZMTXKJYONK-ACLXAEORSA-N (12s,15r)-15-hydroxy-11,16-dioxo-15,20-dihydrosenecionan-12-yl acetate Chemical compound O1C(=O)[C@](CC)(O)C[C@@H](C)[C@](C)(OC(C)=O)C(=O)OCC2=CCN3[C@H]2[C@H]1CC3 IYLGZMTXKJYONK-ACLXAEORSA-N 0.000 description 2
- CFBUZOUXXHZCFB-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C(C2(CCC(CC2)C(O)=O)C#N)C=C1OC1CCCC1 CFBUZOUXXHZCFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 2
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 101000909851 Mycobacterium tuberculosis (strain ATCC 25618 / H37Rv) cAMP/cGMP dual specificity phosphodiesterase Rv0805 Proteins 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical compound C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- IYLGZMTXKJYONK-UHFFFAOYSA-N ruwenine Natural products O1C(=O)C(CC)(O)CC(C)C(C)(OC(C)=O)C(=O)OCC2=CCN3C2C1CC3 IYLGZMTXKJYONK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 2
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1-(3-nitrophenyl)-1h-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester Chemical compound CC1=C(C(=O)OCC)C(C)=NN1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRHCSNNEUHXNIC-UHFFFAOYSA-N 9-benzylpurin-6-amine Chemical class C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CC1=CC=CC=C1 MRHCSNNEUHXNIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 206010063094 Cerebral malaria Diseases 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 description 1
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 102000011017 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 1
- 108010037584 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 150000001253 acrylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940086737 allyl sucrose Drugs 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000005528 benzodioxoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940049638 carbomer homopolymer type c Drugs 0.000 description 1
- 229940082484 carbomer-934 Drugs 0.000 description 1
- 229940043234 carbomer-940 Drugs 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000003255 drug test Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003602 elastase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001667 episodic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 1
- 229940066493 expectorants Drugs 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124622 immune-modulator drug Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000033065 inborn errors of immunity Diseases 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 229940125369 inhaled corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 208000011379 keloid formation Diseases 0.000 description 1
- 229940065725 leukotriene receptor antagonists for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000000510 mucolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940066491 mucolytics Drugs 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000133 nasal decongestant Substances 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 229940124624 oral corticosteroid Drugs 0.000 description 1
- 239000013588 oral product Substances 0.000 description 1
- 229940023486 oral product Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000001711 oxyntic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- IJAPPYDYQCXOEF-UHFFFAOYSA-N phthalazin-1(2H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NN=CC2=C1 IJAPPYDYQCXOEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 208000028529 primary immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 230000009772 tissue formation Effects 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 238000009281 ultraviolet germicidal irradiation Methods 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
- A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Prostředek s řízeným uvolňováním pro léčbu COPD
Oblast techniky
Tento vynález se týká prostředku s řízeným nebo zpožděným uvolňováním určeného k dodávání inhibitoru PDE 4, který převážně inhibuje nebo se váže na jednu formu isoenzymu fosfodiesterázy označovaného 4 (dále jen PDE 4), přičemž vykazuje shodnou nebo výhodně nižší vazbu nebo inhibici druhé formy enzymu.
Dosavadní stav techniky
V oblasti chorob dýchacích cest vyvstávají alespoň dvě nemoci, které se objevuji se zvyšující se frekvencí a jsou obtížně léčitelné, astma a chronická obstrukční pulmonární choroba neboli COPD. Zatímco tyto choroby mají rozdílné etiologie a rozdílné patologie, sdílejí společnou výzvu: poskytnutí účinné profylaktické léčby nebo poskytnutí jediné, vysoce účinné léčby symptomů, obzvláště léčby s minimem vedlejších účinků. Jedním ze současných přístupů je přístup prostřednictvím nové generace léčiv cílených na fosfodiesterázy cyklických nukleotidů.
Fosfodiesterázy cyklických nukleotidů (PDE) představují rodinu enzymů, které hydrolyzují všudypřítomného nitrobuněčného druhého posla, adenosin 3',5'-monofosfát (cAMP) a guanosin 3',5'-monofosfát (cGMP) na jejich odpovídající inaktivní 5'-monofosfátové metabolity. Má se za to, že existuje alespoň 9 rozličných tříd isoenzymů PDE, přičemž každá z nich má jedinečné fyzikální a kinetické ··· · · · · · · · • · * · · · · ·· • · · ♦ · · · · ·* • ···· · · φ ···· · · ·· • · ·«· · ·· ···· · · · · ·· ···· charakteristiky a každá představuje produkt jiné rodiny genů. Jsou rozlišeny arabskými číslicemi od 1 do 7.
Cílový enzym pro použití prostředků podle tohoto vynálezu je isoenzym PDE 4 ve všech jeho různých formách a úplné doméně své distribuce ve všech buňkách. Je to cAMP selektivní enzym s nízkou hodnotou Km (cAMP Km = 1 až 5 μΜ) , který je jen velmi málo aktivní vůči cGMP (Km větší než 100 μΜ). Příslušníci této třídy isoenzymů mají zajímavé charakteristiky v tom, že existují ve dvou nebo více vzájemně nepřeveditelných nebo pomalu převeditelných formách, které váží rolipram a jiné inhibitory PDE 4 v jiném řádu potencí. Produkt stejného genu tedy může existovat ve více než jednom katalyticky aktivním konformačním stavu. Je důležité, že relativní podíly různých vazebných forem se mohou lišit v závislosti na typu tkáňové buňky. Například zánětlivé buňky mohou obsahovat relativně velký podíl formy, která váže rolipram s nízkou afinitou, zatímco mozkové a parietální buňky mohou obsahovat relativně vysoký podíl formy, která váže rolipram s vysokou afinitou. Inhibitory PDE v současnosti používané při léčbě zánětu a jako bronchodilatátory, léčiva jako theofylin a pentoxyfylin, inhibují isoenzymy PDE bez rozlišení ve všech tkáních. Tyto sloučeniny vykazují vedlejší účinky, zjevně v důsledku toho, že neselektivně inhibují všechny nebo většinu tříd isoenzymů PDE ve všech tkáních. Cílový chorobný stav může být takovými sloučeninami účinně léčen, ale mohou se objevit nežádoucí druhotné účinky, které, pokud by se jim dalo vyhnout nebo mohly být minimalizovány, by zvýšily celkový terapeutický účinek tohoto přístupu k léčbě jistých chorobných stavů. Ačkoliv teoreticky isoenzymově selektivní inhibitory PDE by měly představovat zlepšení ve srovnání s neselektivními
AAA ··· A
AAA A · AA···
AAA A · A · A A·
A ···· A · · ···· · A A · * □ * A A AAAAAA «··· A AA · ♦····· inhibitory, dosud testované selektivní inhibitory nejsou prosty vedlejších účinků vytvářených jako přesah inhibice příslušného isoenzymu v nepříhodné tkáni nebo ve tkáni, která není cílem. Například klinické studie se selektivním inhibitorem PDE 4 rolipramem, který byl vyvíjen jako antidepresivum, ukazují, že má psychotropní aktivitu a způsobuje gastrointestinální účinky, např. pálení žáhy, nauzeu a zvracení. Existují náznaky, že vedlejší účinky denbufylinu, dalšího inhibitoru PDE 4 cíleného na léčbu demence navozené mnohočetnou infarzací, mohou rovněž zahrnovat pálení žáhy, nauzeu a zvracení. U těchto vedlejších účinků se má za to, že se vyskytují v důsledku inhibice PDE 4 ve specifických oblastech centrální nervové soustavy a gastrointestinálního systému.
Bylo nicméně nalezeno, že jisté sloučeniny, které mocně soutěži o formu vážící rolipram s vysokou afinitou (HPDE 4) mají více vedlejších účinků nebo silnější vedlejší účinky, než formy, které silněji soutěží o formu vážící rolipram s nízkou afinitou (LPDE 4). Nyní jsou dostupné údaje, které ukazují, že sloučeniny lze zacílit na formu PDE 4 vážící rolipram s nízkou afinitou a že tato forma se liší od vazebné formy, k níž má rolipram vysokou vazebnou afinitu. Bylo zjištěno, že pro inhibitory působící na formu vážící rolipram s vysokou afinitou ve srovnání s inhibitory působícími na formu vážící rolipram s nízkou afinitou existují rozdílné vztahy struktury a aktivity (SAR). Navíc tyto dvě formy zdá se mají různé funkční role. Sloučeniny, které interagují s formou vážící rolipram s nízkou afinitou, tedy zdá se mají protizánětlivou aktivitu, zatímco sloučeniny, které interagují s formou vážící rolipram s vysokou afinitou vyvolávají vedlejší účinky nebo tyto vedlejší účinky silněji vykazuji.
Užitečným důsledkem těchto zjištění je, že je nyní možné identifikovat sloučeniny, které převážně inhibují cAMP katalytickou aktivitu tam, kde enzym je formě, která váže rolipram s nízkou afinitou, čímž snižují vedlejší účinky, které jsou zjevně spojeny s inhibici formy, která váže rolipram s vysokou afinitou. To poskytuje lepší terapeutický index stran protizánětlivých a/nebo bronchodilatačních účinků oproti vedlejším účinkům.
Zatímco dosud nikdo nebyl schopen identifikovat sloučeninu, která je při všech možných dávkových hladinách zcela prosta nežádoucích vedlejších účinků na centrální nervovou soustavu, byla identifikována alespoň jedna sloučenina, která vyhovuje výše popsaným kritériím, jmenovitě jde o kyselinu cis-4-kyan-4-[3-(cyklopentyloxy) -4-methoxyfenylJcyklohexan-l-karboxylovou. A zatímco tato sloučenina má terapeutický index vyšší než 0,1 a může se podávat orálně a dosáhnout v jistých dávkách účinného terapeutického účinku při léčbě chronické obstrukční pulmonární choroby, bylo nalezeno, že se zvyšováním hladiny v krvi se zvýšenou hladinou dávky, začínají se projevovat takové nežádoucí vedlejší účinky, jaké jsou přičítány aktivitě na centrální nervovou soustavu. Bylo studováno zvyšování počáteční dávky k určení, zda může či nemůže být poskytnuta lepší léčba zvýšením hladin v krvi na vyšší koncentraci po delší čas, jelikož choroby dýchacích cest jsou často chronické, nikoli epizodické. To platí pro chronickou obstrukční pulmonární chorobu obzvláště. Bylo nalezeno, že dávková hladina a délka účinné léčby, bez výskytu vedlejších účinků, se dá dosáhnout za použití prostředku s řízeným nebo zpožděným uvolňováním. Prostředky s řízeným uvolňováním podle tohoto vynálezu umožňují • ·
v jedné dávkové formě podáváni několikanásobného množství inhibitoru PDE 4, které se jinak může podat, a dosáhnout jak počátečních terapeuticky účinných hladin v krvi, tak udržet tyto hladiny v krvi po prodlouženou dobu. Inhibitory PDE 4, obzvláště PDE 4 specifické inhibitory, jsou užitečné při léčbě jiných chorob, zvláště v oblastech zánětu (např. astmatu, chronické obstrukční pulmonární choroby, choroby zánětlivého střeva, revmatoidní artritidy), projevů souvisejících s faktorem nekrózy tumoru a zhoršením rozpoznávacích schopností (např. demence navozené mnohočetnou infarzací, kognitivní dysfunkce nebo mrtvice). Tento vynález je užitečný při léčbě také těchto nemocí. Tyto prostředky a způsob zde popsané se mohou použít také k profylaktické léčbě. V těchto prostředcích mohou být s inhibitory PDE 4 kombinována také další terapeutická nebo profylaktická činidla.
Podstata vynálezu
V prvním aspektu se tento vynález týká farmaceutického prostředku k účinné léčbě zánětu u savce pomocí inhibitoru PDE 4, přičemž se zamezí nežádoucím příhodám, kterýžto způsob zahrnuje míšení farmaceuticky přijatelné pomocné látky schopné tvořit prostředek s řízeným uvolňováním s terapeuticky účinným množstvím inhibitoru PDE 4, kteréžto množství, pokud by se podalo jako prostředek s bezprostředním uvolňováním, by způsobilo nežádoucí příhody.
V dalším aspektu se tento vynález týká způsobu podávání inhibitoru PDE 4 v profylakticky účinném množství, které nenavozuje zvracení, po dobu až asi 24 hodin pro použití v profylaxi choroby citlivé na zažehnání podáním ·· · ·· «· ♦ · · · · · · ··« · · · · · « 9 . Á . 9 9999 9 9 9 9999 999 9 U · ······· ···· · ·· · ·· ···· inhibitoru PDE 4, kterýžto způsob zahrnuje smísení uvedené sloučeniny s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou schopnou tvořit prostředek s řízeným uvolňováním obsahující uvedenou sloučeninu.
V dalším aspektu se tento vynález týká zlepšeného způsobu prevence nástupu chorob nebo léčby člověka stiženého chorobami, které mohou být léčeny inhibicí enzymu PDE 4, kde zlepšení zahrnuje smísení a/nebo podávání prostředku s řízeným uvolňováním obsahujícího uvedenou sloučeninu s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou schopnou tvořit prostředek s řízeným uvolňováním obsahující uvedenou sloučeninu, kde uvedený prostředek má profil uvolňování, který poskytuje terapeuticky účinnou koncentraci uvedeného léčiva, která nenavozuje zvracení, u uvedeného subjektu po dobu až asi 24 hodin.
V ještě dalším aspektu se tento vynález týká výroby farmaceuticky přijatelné dávkové formy, kterou je prostředek s řízeným uvolňováním, zahrnující míšení inhibitoru PDE 4 s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou schopnou tvořit prostředek s řízeným uvolňováním obsahující uvedenou sloučeninu, kde uvedený prostředek má profil uvolňování, který poskytuje terapeuticky účinnou koncentraci uvedeného léčiva, která nenavozuje zvracení, u uvedeného subjektu po dobu až asi 24 hodin.
V ještě dalším aspektu se tento vynález týká způsobu léčby zánětu neno dilatace bronchů, obzvláště pokud jde o léčbu astmatu nebo chronické obstrukční pulmonární choroby, podáváním prostředku s řízeným uvolňováním • · 9 ·· · ·«4»· • · · ··· · · · « • · · · ···· · · ···· 9 · 9 ···· · « 9· • ······· ···· · ·· · ·· ···· obsahujícího inhibitor PDE 4, kde uvedený prostředek má profil uvolňování, který poskytuje terapeuticky účinnou koncentraci uvedeného léčiva, která nenavozuje zvracení, u uvedeného subjektu po dobu až zhruba 24 hodin.
Tento vynález se také týká prostředku se stabilním uvolňováním obsahujícího polymer Carbopol, léčivo, hydrogenfosforečnan vápenatý, případně další pomocné látky a od asi 0,5 do 2,0 % hmotnostních vody.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 zachycuje trojúhelníkový diagram odpovědi ukazující účinky změny složek.
Obr. 2 ukazuje čárový diagram odpovědi šesti složek prostředku s řízeným uvolňováním.
Obr. 3A a obr. 3B ukazují diagramy isočár konstantního sklonu, vytvořené za použití trojúhelníkového systému souřadnic tím, že se tři složky udržují konstantní a tři složky se mění.
Detailní popis vynálezu
Tento vynález se týká prostředků s řízeným uvolňováním, které obsahují inhibitor PDE 4, obzvláště inhibitor, který je PDE 4 specifický. Výhodnou skupinou inhibitorů jsou inhibitory, které mají poměr hodnot IC50 (vazba s vysokou afinitou/vazba v nízkou afinitou) okolo 0,1 nebo vyšší, jak je dále popsáno v související přihlášce US 08/456 247 a její publikované odpovídající PCT přihlášce sériového číslo publikovaného 5. ledna 1995 jako ··
WO 95/00139, tato přihláška je zde začleněna ve své celistvosti formou odkazu, jako kdyby zde byla plně uvedena. Výhodným standardem pro PDE 4 specifické inhibitory, které se mohou použít v tomto vynálezu, je standard, kde sloučenina má poměr hodnot IC50 okolo 0,1 nebo vyšší, přičemž uvedený poměr je poměrem hodnoty IC50 pro kompetici s vazbou 1 nM [3H]-R-rolipramu na formu PDE 4, která váže rolipram s vysokou afinitou k hodnotě IC50 pro inhibici katalytické aktivity PDE 4 formy, která váže rolipram s nízkou afinitou za použiti μΜ [3H]-cAMP jako substrátu.
Další inhibitory PDE 4, které mohou být obsaženy v těchto prostředcích, zahrnují sloučeniny uvedené v US patentu č. 5 552 438, vydaném 3. září 1996. Tento patent a sloučeniny, které popisuje, jsou zde zahrnuty ve své celistvosti formou odkazu. Sloučeninou obzvláštního zájmu, která je popsána v US patentu č. 5 552 438, je kyselina cis-4-kyan-4-[3- (cyklopentyloxy) -4-methoxyfenyl]cyklohexan-l-karboxylová a její soli, estery, prekurzory léčiv nebo fyzikální formy. Jiné inhibitory PDE 4, které mohou být zajímavé, zahrnují: AWD-12-281 firmy Astra (Hofgen, N. a kol·., 15th EFMC Int. Symp. Med. Chem. (6. až 10. září 1998, Edinburg, Abst. str. 98), derivát 9-benzyladeninu označený NCS-613 (INSERM), D-4418 firem Chiroscience a Schering-Plough, benzodiazepinový inhibitor PDE 4 identifikovaný jako CI-1018 (PD-168787, firem Parke-Davis/Warner-Lambert), derivát benzodioxolu, který Kyowa Hakko popsal ve WO 99/16766, V-12994A firmy Napp (Landells, L. J. a kol., Eur. Resp. J. [Annu. Cong. Eur. Resp. Soc. (19. až 23. září 1998, Ženeva)] (1998), 12 (suppl. 28): Abst. str. 2393), roflumilast (CAS referenční číslo 16240132-3) a ftalazinon (WO 99/47505) firmy Byk-Gulden, a ·* · 49 « ···· • · * · 9 9·«·· ··· ···· 999
Q . 4 ···· 99 9 ···· 9 · 9« « 4949949 •449 4 44 4 ··9499 sloučenina identifikovaná jako T-440 (Tanabe Seiyaku, Fujii, K. a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther., 284 (1), 162 (1998)). Výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny, které máji poměr hodnot IC50 větší než 0,5, a obzvláště sloučeniny, které máji tento poměr větší než 1,0. Nej výhodnějšími sloučeninami jsou roflumilast a kyselina cis-4-kyan-4-[3- (cyklopentyloxy) -4-methoxyfenyl]cyklohexan-1-karboxylová.
Další léčiva užitečná při léčbě chorob spjatých s PDE 4 mohou být do těchto prostředků také zahrnuta. Příklady terapeutik jiné kategorie jsou léčiva, která léčí zánětlivé choroby dýchacích cest, jako jsou bronchodilatancia, antagonisté leukotrienového receptoru a inhibitory biosyntézy leukotrienu, zánětlivé choroby jiných orgánů, než jsou dýchací cesty, jako je choroba dráždivého střeva (IBD), imunomodulační léčiva, léčiva zlepšující kognitivní schopnosti, léčiva pro léčbu revmatoidní artritidy, revmatoidní spondylitidy, osteoartritidy, dnavé artritidy a dalších artritických stavů, sepse, septický šok, endotoxický šok, grmanegativní sepsi, syndrom toxického šoku, syndrom dechové tísně dospělých, cerebrální malárii, silikózu, plicní sarkoidózy, léčiva pro léčbu chorob resorpce kosti, poškození z reperfuze, reakce štěpu proti hostiteli, odmítnutí štěpu, horečku a myalgie v důsledku infekce, jako je chřipka, kachexii po infekci nebo malignitě, kachexii po syndromu získané lidské imunodeficience (AIDS), AIDS, ARC (komplex související s AIDS), tvorby keloidu, tvorby jizvové tkáně, Crohnovy choroby, ulcerativní kolitidy, pálení žáhy, autoimunitních chorob, jako je roztroušená skleróza, autoimunitní diabetes a systémový lupus erytematosis, léčiva pro léčbu virových infekcí, jako je cytomegalovirus (CMV), virus chřipky,
adenovirus a herpes virus, a léčiva pro léčbu kvasinkových a houbových infekci.
Příkladné typy sloučenin pro léčbu chorob dýchacích cest jsou antagonisté luekotrienu, mukolytika, antitusika a expektorancia, antibiotika, orální nebo inhalační betablokátory, inhibitory fosfodiesterázy jiné, než jsou PDE 4 specifické inhibitory, nosní dekongestanty, inhibitory elastázy, proteinová terapeutika, jako jsou monoklonální protilátky proti IL4, IL5, IL8 a IL13, protilátka proti IgE nebo orální nebo inhalačni kortikosteroidy. Obzvláště výhodnými kombinačními terapiemi jsou použití terapeutického množství kortikosteroidu, betablokátoru, anticholinergika, inhalačního kromonu, antagonisty leukotrienu nebo antibiotika k léčbě sekundárních infekcí.
Tyto prostředky se nazývají prostředky s „řízeným uvolňováním. Tato fráze má zahrnout jakýkoli prostředek, který může být charakterizován tím, že má takový profil uvolňování, který uvolňuje část své nálože léčiva, buď v několika časových okamžicích nebo kontinuálně během času. Tento typ prostředku je také někdy popisován jako prostředek se zpožděným uvolňováním nebo systém dodávání s odloženým uvolňováním. Pomocí další ilustrace a vysvětlení mohou být tyto systémy dodávání charakterizovány jako:
i) zpožděné uvolňování, ii) řízené nebo prodloužené uvolňování, iii) uvolňování ve specifickém místě, iv) uvolňování na receptoru.
• · · <t · · ·
• * • · • · · · · ·
Detailnější vysvětleni těchto různých systémů dodáváni je dostupné v publikacích jako Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. vydání, Mack Publishing Co, Easton, Pennsylvania, USA, 18042 nebo pozdějších vydání nebo Drugs and Pharmaceutical Sciences, kapitola 29: „Controlled Drug Delivery: Fundamentals and Apllications, 2. vydání, redigovali Joseph R. Robinson a Vincent H. Lee, vydalo Marcel Dekker lne.
Výhodnými formami tohoto vynálezu jsou prostředky se zpožděným uvolňováním nebo prostředky s řízeným nebo prodlouženým uvolňováním, které se podávají orálně. Stejně tak může být účinný čípek. Těchto několik systémů může být závislých na rozpouštění, jak je ilustrováno enkapsulovanými rozpouštěcími produkty nebo matricovými rozpouštěcími produkty, nebo mohou být formulovány za použití osmotických systémů nebo iontoměničových pryskyřic.
Nej výhodnějším přístupem je poskytnutí orálního produktu s řízeným uvolňováním založeného na technologii rozpouštění matrice.
Prostředky s řízeným uvolňováním použité v tomto vynálezu se mohou připravit volbou pomocných látek z četných materiálů, které poskytují požadovaný profil řízeného uvolňování potřebný k zamezení vedlejších účinků za současného poskytnutí užitečné terapeutické koncentrace léčiva. Aniž by měl být omezen, výhodným přístupem je použití technologie rozpouštění matrice založené na polymerech kyseliny akrylové. Generickým názvem pro tyto materiály je karbomer. Jsou to polymery s vysokou molekulovou hmotností připravené zesíťováním akrylových kyselin s protějšky allylsacharózy nebo allylesterů pentaerythritolu. Takové polymery se také nazývají
• · akritamer nebo karbopol. Chemický název a registrační číslo CAS pro tuto třídu je karboxypolymethylen [54182-57-9]. Příklady karbomerů jsou karbomer 910 [91315-32-1], karbomer 934 [9007-16-3], karbomer 934P [9003-01-4] a karbomer 940 [76050-42-5]. Tyto polymery obsahují od 56 do 68 % skupin karboxylové kyseliny, vztaženo na suchou bázi. K modifikaci nebo manipulaci rychlosti uvolňování se může použít směs dvou nebo více karbomerů různých molekulových hmotností. Příklady jsou uvedeny dále. Navíc výhodné složení může obsahovat pojivo, plnidla, mazadla apod.
Předmětem je připravit prostředek, který uvolňuje léčivo způsobem, který poskytuje terapeuticky účinnou koncentraci uvnitř rozmezí, které léčí chronickou obstrukční pulmonární chorobu nebo jinou chorobu modulovanou PDE 4, po dobu několika hodin, ale která není tak vysoká, aby iniciovala sekundární reakci, jako je psychotropní aktivita a navodila gastrointestinální účinky, např. pálení žáhy, nauzeu nebo zvracení. Aktivní složka tedy bude v prostředku přítomna v množství dostatečném k poskytnutí koncentrace v krevním oběhu, která způsobí terapeutickou odpověď během až asi 24 hodin, měřeno od doby podání, což je doba, kdy je orální prostředek pozřen. Výhodným časovým rámcem pro uvolnění léčiva je takový rámec, kdy k uvolnění dojde během asi 12 hodin. Množství léčiva musí nezbytně záviset na potenci léčiva, které se podává, jeho biologické dostupnosti, metabolické dispozici, clearance apod. Vysoce potentní léčivo, které se dobře absorbuje a rychle se nemetabolizuje nebo neodstraňuje ze systému bude nezbytně diktovat koncentraci v nižší části spektra kontinua možných náloží léčiva, které mohou být upraveny daným souborem pomocných látek. Sloučenina, která vyžaduje vyšší koncentraci k navození terapeutické odpovědi
- 13 nebo která se dobře neabsorbuje, bude vyžadovat přítomnost ve vyšší koncentraci. Přesné parametry nemohou být pro všechny sloučeniny uvedeny, určité testování a modifikace pomocné látky a léčiva bude užitečné při optimalizaci množství a rychlosti uvolňování daného prostředku pro aktivní sloučeniny zamýšlené k tomu, aby spadaly do rozsahu tohoto vynálezu.
Pro účely tohoto vynálezu je výhodné vyrobit produkt, který obsahuje od asi 1 do 200 mg, výhodněji od 5 do 100 mg, nejvýhodněji od 5 nebo 10 do 60 mg aktivní složky. Dalšími výhodnými dávkovými množstvími jsou v těchto rozmezích jsou 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 nebo 90 mg na prostředek.
Výhodnými pomocnými látkami pro ovlivňování rychlosti uvolňování jsou karbomery, obzvláště kombinace dvou nebo více různých karbomerú. Zvláště výhodnými karbomery jsou karbomery známé jako prostředky Carbopol, které jsou vyráběny firmou BF Goodrich. Výhodnými karbomery jsou: karbomer 934P (Carbopol 974P) a karbomer 941P (Carbopol 971P).
Výhodný prostředek bude mít od asi 1 do 25 % hmotnostních inhibitoru PDE 4, výhodně množství od 3 do 20 % a případně množství od asi 5 do 15 %. Další specifická množství jsou předložena v příkladech uvedených dále. Pokud jde o karbomery, může být jeden nebo více použito k provedení účinku řízeného uvolňování. Je výhodné použít v daném prostředku dva karbomery. Při výrobě výhodného prostředku obsahujícího kyselinu uvedenou výše se použijí jeden nebo dva karbomery, každý v rozmezí od 0 do 9 %. Tato procenta jsou procenty hmotnostními. Další specifická
- 14• 44 *4 4 • · · •44444 « · · ·*
4>
>* · výhodná procenta karbomerů jsou uvedena v příkladech předložených dále.
Následující příklady jsou poskytnuty k ilustraci provedení a použití tohoto vynálezu. Nejsou nikterak zamýšleny k omezení rozsahu vynálezu jakýmkoli způsobem nebo do jakékoli míry. Pokud jde o to, co je původci vyhrazeno, obraťte se prosím na dále uvedené patentové nároky.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
Uspořádání experimentu
Šest složek k přímému lisování, které se při studii sledují, zahrnuje léčivo a pět pomocných látek. Tyto složky s 1 % hmotnostním stearatu hořečnatého vytvářejí prostředek. Pětici pomocných látek tvoří prostředek Carbopol 971P, prostředek Carbopol 974P (vyrobené firmou BF Goodrich), bezvodá laktóza k přímému lisování, bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý a mikrokrystalická celulóza. Na všechny složky pomocných látek jsou použita svrchu uvedená omezení.
Hladiny složek mohou být vyjádřeny třemi různými způsoby. Zaprvé mohou být vyjádřeny jako skutečné složky. V tomto případě se vyjadřují v mg. Skutečné hodnoty jsou složky vyjádřené jako procenta nebo podíly celkových složek:
- 15 Skutečná hodnota = okamžitá hodnota/(součet okamžitých hodnot)
Ri = Αι/ΣΑϊ
Poslední hodnoty složky se nazývají nepravé hodnoty složky. Nepravé hodnoty složky jsou definovány jako:
Nepravá hodnota = (skutečná hodnota - Li)/(1-L), kde Li je dolní limit ve skutečné hodnotě a
L je součet dolních limitů ve skutečných hodnotách.
Nepravé hodnoty složky jsou obecně používány při nastavování modelů, kvůli své lepší matematické stabilitě ve srovnání s původními jednotkami. Složky a limitní hodnoty složek jsou uvedeny dále v tabulce 1.
Tabulka 1
Limitní hodnoty složek
| Složka | Okamžitá (mg) | Nepravá složka |
| Léčivo* | 10 až 40 | 0 až 0,105 |
| Carbopol 971P | 0 až 21 | 0 až 0,073 |
| Carbopol 974P | 0 až 21 | 0 až 0,073 |
| A-Tab | 0 až 281 | 0 až 0,979 |
| Laktóza | 0 až 281 | 0 až 0,979 |
| Avicel PH102 | 0 až 45 | 0 až 0,157 |
* kyselina cis-4-kyan-4-[3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl]cyklohexan-l-karboxylová
- 16 Příklad 2
Volba průběhu experimentu
Vytvoří se seznam očekávaných bodů. Seznam zahrnuje krajní vrcholy, středy stran, plošná těžiště, osová těžiště a celkové těžiště. Počet běhů se určí na základě nebo stupně modelu, který má být sestaven. Uspořádání druhého řádu se 6 složkami obsahuje 21 členů. K sestavení modelu je třeba alespoň tolik bodů uspořádání, jako členů. Přidání dalších bodů k určení odchylky a testování, zda model nepostrádá sestavení přináší celkem 28 běhů. Začíná se s očekávaným seznamem bodů a využívá se program D-optimality a zvolí se soubor bodů, který minimalizuje odchylku koeficientů sestaveného modelu. Zvolené běhy jsou uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 2
Kombinace běhů experimentální léčby ve skutečných složkách
| Běh č. | Typ | A: léčivo | B:Carbopol 971 | C: Carbopol 974 | D:A-Tab | ,E; laktóza | FrAvicel | |
| 20 | 1 | CentEdge | 10 | 0 | 13,5 | 0 | 228.5 | 45 |
| 25 | 2 | Vertex | 10 | 0 | 21 | 266 | 0 | 0 |
| 13 | 3 | PlaneCent | 25 | 13.5 | 0 | 0 | 258.5 | 0 |
| 23 | 4 | AxialCB | 17,5 | 13.875 | 3.375 | 59 | 169.5 | 33.75 |
| 16 | 5 | Vertex | 10 | 6 | 0 | 236 | 0 | 45 |
| 2 | 6 | Vertex | 40 | 21 | 0 | 0 | 236 | 0 |
| 7 | 7 | Vertex | 40 | 0 | 21 | 191 | 0 | 45 ' |
| 12 | 8 | PlaneCent | 25 | 0 | 6 | 243.5 | 0 | 22,5 |
| 5 | 9 | Vertex | 40 | 0 | 21 | 0 | 191 | 45 |
| 18 | 10 | PlaneCent | 40 | 10.5 | 10.5 | 0 | 213.5 | 22,5 |
| 10 | 11 | CentEdge | 10 | 0 | 21 | 110,5 | 110.5 | 45 |
| 26 | 12 | PlaneCent | 25 | 10,5 | 10.5 | 251 | 0 | 0 |
| 6 | 13 | Vertex | 10 | 0 | 21 | 0 | 266 | 0 |
| 9 | 14 | CentEdge | 40 | 0 | 21 | 118 | 118 | 0 |
« ·
| 19 | 15 | Vertex | 10 | 0 | 6 | 281 | 0 | 0 |
| 27 | 16 | Vertex | 10 | 0 | 6 | 281 | 0 | 0 |
| 1 | 17 | Vertex | 10 | 21 | 0 | 0 | 221 | 45 |
| 17 | 18 | Vertex | 40 | 6 | 0 | 251 | 0 | 0 |
| 3 | 19 | Vertex | 10 | 21 | 0 | 221 | 0 | 45 |
| 8 | 20 | CentEdge | 40 | 21 | 0 | 95.5 | 95.5 | 45 |
| 15 | 21 | PlaneCent | 25 | 10.5 | 10,5 | 251 | 0 | 0 |
| 21 | 22 | Vertex | 40 | 0 | 6 | 0 | 251 | 0 |
| 28 | 23 | Vertex | 40 | 6 | 0 | 251 | 0 | 0 |
| 4 | 24 | Vertex | 10 | 0 | 21 | 266 | 0 | 0 |
| 24 | 25 | AxialCB | 32.5 | 3.375 | 13,875 | 154.5 | 59 | 33,75 |
| 11 | 26 | CentEdge | 10 | 6 | 0 | 0 | 258.5 | 22.5 |
| 22 | 27 | AxialCB | 17.5 | 13,875 | 3,375 | 192 | 59 | 11.25 |
| 14 | 28 | CentEdge | 10 | 21 | 0 | 133 | 133 | 0 |
Přiklad 3
Příprava prostředku s řízeným uvolňováním
Míšení
Směsi se připraví podle tabulky 2, pomocné látky a léčiva se umístí do mísiče a smísí. Poté se přidá stearat hořečnatý a mísí se další 3 minuty. Během procesu míšení se pomocné látky a léčivo smísí, protlačí se přes síto a poté se znovu mísí.
Lisování
Přibližně 350 mg každé směsi se slisuje do tablet. Použije se cílová síla 98,07 N.
Příklad 4
- 18 Fyzikální měření - rozpouštění
Tři kusy slisované směsi od každého prostředku se připraví k rozpouštění. Ta se provedou za použití přístroje USP Apparatus II, frekvence otáček 50 za minutu, lopatky, 900 ml pufru s hodnotou pH 7,5. Vzorky (20 ml, objem nahrazen) se vyjmou po 1, 3, 5, 8 a 12 hodinách a poté se za použití UV záření analyzují na obsah kyseliny cis-4-kyan-4-[3- (cyklopentyloxy) -4-methoxyf enyl]cyklohexan-l-karboxylové.
Příklad 5
Analýza rychlostí uvolňování: sestavení modelu - sklon rozpouštění
Odpověď % rozpouštění se shledá jako lineární v čase (hodiny). Proto byl jako odpověď použitá k přístupu k rozpouštění použit sklon křivky rozpouštění vyjádřený jako % za hodinu.
Modelem odpovídajícím hodnotám byl Scheffův model druhého řádu ve formě:
y = βιΧ! + β2Χ2+ ββ*3 ···+ β12Χ1Χ2+ β13Χ1*3 + β23Χ2Χ3 kde Xi jsou frakce složek, koeficienty βι představují lineární míšení složek. Pokud je přítomno pouze lineární míšení, je odpověď na jakoukoli danou směs součtem příspěvku každé složky. Členové β^ představují nelineární míšení. Tito nelineární členové druhého řádu představují buď synergismus nebo antagonismus mezi dvěma složkami.
- 19 Konečný model po redukci nevýznamných členů je uveden v tabulce 3. Do modelu se zahrnou všichni členové lineárního míšení a 8 členů druhého řádu. Tento model se vytvoří po vyloučení výsledků tří běhů založených na jejich vysokých zbytcích. Vysvětlení těchto odchylek je v tom, že pro některé prostředky se tablety náhle rozlomily, spíše než aby zůstaly neporušené, jako většina prostředků.
Tabulka 3
Výstup ze Scheffova modelu rozpouštění druhého řádu
| ANOVA pro zdroj kvadratického modelu redukované směsi | Součet čtverců | DF | Čtverec střední hodnoty | Hodno- ta F | Pravděpodobnost, že je větší než F |
| Model | 966,74 | 13 | 74,36 | 134,49 | < 0,0001 |
| Zbytek | 6, 08 | 11 | 0,55 | ||
| Interpola- ce | 4,52 | 7 | 0,65 | 1,66 | 0,3274 |
| Čistá chyba | 1,56 | 4 | 0,39 | ||
| Celkový součet | 972,82 | 24 |
| Odmocnina střední standardní odchylky (Root MSE) | 0, 74 | Čtverec zbytku | 0,9937 |
• · ·
| Střední závislost (Deep Mean) | 9,76 | Doplněk čtverce zbytku | 0,9864 |
| Koeficient variace (C.V.) | 7,62 | Předpovězený čtverec zbytku | 0,9584 |
| Složka | Odhad koeficientu | DF | Standardní chyba | T pro Ho koef. = 0 | Pravděpodobnost, že je větší než [t] |
| A - Léčivo | 66,94 | 1 | 13,10 | Ne | Použitelný |
| B - Carbo- pol 971 | -579,21 | 1 | 104,62 | Ne | Použitelný |
| C - Carbo- pol 974 | 219,63 | 1 | 12,52 | Ne | Použitelný |
| D - A-Tab | 4,43 | 1 | 0,73 | Ne | Použitelný |
| E - laktó- za | 4,16 | 1 | 1,12 | Ne | Použitelný |
| F- Avicel | 66,38 | 1 | 9, 83 | Ne | Použitelný |
| AC | -1342,97 | 1 | 178,59 | -7,52 | <0,0001 |
| AD | -62,27 | 1 | 14,55 | -4,28 | 0,0013 |
| BC | -3549,35 | 1 | 411,12 | -8,63 | <0,0001 |
| BD | 717,19 | 1 | 125,77 | 5,70 | 0,0001 |
| BE | 589,14 | 1 | 121,61 | 4,84 | 0,0005 |
| CF | -435,26 | 1 | 151,08 | -2,88 | 0,0149 |
- 21 • ·
| DE | -11,62 | 1 | 2,77 | -4,20 | 0,0015 |
| DF | -54,08 | 1 | 9,48 | -5, 71 | 0,0001 |
Mezi koeficienty tohoto modelu existuje silná korelace. Je to v důsledku široké rozdílnosti v rozmezích limitních hodnot. Výsledný prostor uspořádání je úzkou štěrbinou s velmi špatnými vlastnostmi uspořádání. Praktický výsledek je ten, že některé členy řady lze vzájemně zaměnit s malým vlivem na zjevný stav modelu. Interpretace modelu se nejlépe provede graficky znázorněním předpovězené odezvy jako funkce složek.
Souhrnné statistiky pro tento model jsou uvedeny v tabulce 3 uvedené výše. Tato statistika ukazuje, že model nevykazuje neshodu. Doplněk čtverce zbytku je 0,986, což znamená, že téměř všechny variace dat jsou modelem vysvětleny.
Příklad 6
Interpretace modelu - účinky složky, rozpouštěni
Existují dvě grafická znázornění založená na predikčním modelu, která jsou užitečná pro pochopení účinků změn množství složky. Těmito dvěma grafickými nástroji jsou čárové diagramy odpovědi a diagramy isočar konstantního sklonu. Čárové diagramy odpovědi ukazují účinek změny každé složky spolu podél imaginární čáry referenční směsi vůči systému nepravé složky L vázanému na dolní vrcholy. Tato změna směru ve složení nazývaná „Piepelův směr je ilustrována na obr. 1 přerušovanou čárou.
- 22 Obr. 2 ukazuje čáry odpovědi pro všech šest složek. Osa X představuje změnu té složky v celém rozmezí prostoru uspořádání od dolní po horní limitní hodnotu ve vztahu k referenční směsi. Z diagramu lze vidět, že dva prostředky Carbopol mají na rozpouštění nej strmější nebo největší účinek. Jejich účinky jsou navzájem protichůdné. Zvyšování obsahu prostředku Carbopol 971 snižuje rychlost rozpouštění, zatímco zvyšování obsahu prostředku Carbopol 974 ji zvyšuje. S přidáváním léčiva se rychlost rozpouštění snižuje. Zvyšování obsahu A-Tab nebo laktózy má na snižování rychlosti rozpouštění přibližně stejný účinek. A konečně zvyšování Avicelu rychlost rozpouštění zvyšuje. Referenční směs použitá při tvorbě dat graficky znázorněných na obr. 2 je uvedena v tabulce 4.
Tabulka 4
Referenční směs
| Carbopol 971 | 5,00 |
| Carbopol 974 | 10,00 |
| A-Tab | 140,50 |
| Laktóza | 111,57 |
| Avicel | 19,93 |
Diagramy isočar konstantního sklonu se mohou sestavit za použití trojúhelníkového koordinačního systému tak, že se tři složky udržují konstantní a proměňují se zbývající tři. Na obr. 3A a obr. 3B je uvedeno několik různých diagramů isočar konstantního sklonu. Mnohé shodné informace, které jsou obsaženy v čárovém diagramu lze vidět i v diagramech isočar konstantního sklonu.
Předpovědi - potvrzeni
Za použiti Scheffeho modelu druhého řádu pro rozpouštěni se prostředek identifikuje tak, aby vyhověl cílovému rozpouštění 11 % za hodinu (tabulka 5). Požaduje se prostředek, který neobsahuje laktózu nebo Avicel (mikrokrystalická celulóza). Předpovězená hodnota 11,45 % za hodinu byla shledána v dobré shodě se skutečnou hodnotou 11,1 % za hodinu.
Tabulka 5
Modelové předpovědi pro cílový prostředek rozpouštění a výsledky
| Složka | Název | Hladina |
| A | Léčivo | 10 |
| B | Carbopol 971 | 5 |
| C | Carbopol 974 | 10 |
| D | A-Tab | 272 |
| E | Laktóza | 0 |
| F | Avicel | 0 |
| Celkem = | 297 |
| Parametr | Hodnota |
| Předpověď | 11,45 |
| Střední standardní odchylka | 0,39 |
| 95% Cl nízká | 10,59 |
| 95% Cl vysoká | 12,31 |
| Předpovězená standardní odchylka | 0, 84 |
| 95% PÍ nízká | 9,6 |
| 95% PÍ vysoká | 13, 3 |
| Okamžitá hodnota | 11,1 |
Přiklad 7
Prostředek s řízeným uvolňováním
Za použití postupů míšení a lisování popsaných v příkladu 3 se připraví soubor prostředků s řízeným uvolňováním. Jeden soubor se formuluje k poskytnutí vysoké rychlosti uvolňování. Druhý a třetí soubor se uspořádají k poskytnutí střední a nízké rychlosti uvolňování. Specifické detaily pro každý soubor tablet jsou uvedeny v tabulce 6.
Tabulka 6
Složky tablety
| Rychlé | Střední | Pomalé | |
| % hmotnostní | % hmotnost- ní | % hmotnost- ní | |
| Léčivo (SB207499) | 3, 3 | 3,3 | 3, 3 |
| Hydrogenfosforečnan vápenatý (bezvodý) | 88,0 | 88,5 | 88,5 |
| Karbomer 934P | 5,4 | 3,3 | 0,0 |
| Karbomer 941P | 0,0 | 1,6 | 4,9 |
| Stearat hořečnatý | 1,0 | 1,0 | 1,0 |
| Opadry White OY-S-9603 | 2,4 | 2,4 | 2,4 |
| Čištěná voda | podle potřeby | podle potřeby | podle potřeby |
Opadry White se suspenduje v čištěné vodě a tato suspenze se použije k potaženi tablet, voda se během procesu potahování odstraní a netvoří součást konečného produktu.
Tyto prostředky poskytnou in vitro data pro rozpouštění (% uvolnění) jako v tabulce 7.
Tabulka 7
Časový profil uvolňování
| Čas (hodiny) | Rychlé | Střední | Pomalé |
| 0 | 0 | 0 | 0 |
| 1 | 21 | 15,3 | 8 |
| 2 | 41 | 28 | 15 |
| 3 | 68 | 43 | 22 |
| 5 | 97 | 68 | 36 |
| 8 | 100 | 87 | 51 |
| 12 | 100 | 98 | 69 |
| 18 | - | - | 90 |
| 24 | - | - | 101 |
Přiklad 8
- 26 ·« · ·* • · « · · • · · · * • ······ · • · · · ···· · ··
| • 4 | ·· | ||
| • | • | • · | |
| • · | • | • | |
| • · · · | • · | • | • |
| • | • | 4 | |
| • | ··· · |
Prostředek s řízeným uvolňováním - různé nálože léčiva
Za použití postupů uspořádání naznačených v příkladu 1 se identifikují četné prostředky léčivo/pomocná látka k přípravě 5 různých koncentrací léčiva, které mají požadovaný profil rozpouštěni. Za použití postupů míšení a lisování popsaných v příkladu 3 se připraví tablety o obsahu složek a jejich množství dle tabulky 8.
Tabulka 8
Složení tablet
| Složka | Hmotnost složky | v miligramech | |||
| Léčivo (SB207499) | 20 | 30 | 40 | 50 | 60 |
| Hydrogenfosfo -rečnan vápenatý (bezvodý) | 259 | 249 | 239 | 229 | 219 |
| Karbomer 934P | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 |
| Karbomer 941P | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 |
| Stearat horečnatý | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 |
| Opadry White OY-S-9603 | 7,5 | 7,5 | 7,5 | 7,5 | 7,5 |
| Čištěná voda | podle | podle | podle | podle | podle |
| potře- | potře- | potře- | potře- | potře- | |
| by | by | by | by | by | |
| Celková hmotnost tablety (mg) | 307,5 | 307,5 | 307,5 | 307,5 | 307,5 |
- 27 · ·* · ·* ·· • · »·* » · · · • * « · »*« · j · « *>·· » · ·«·»··» * · • · · · · *·« • ·« · 9 9 9 < '»· ·<··
Opadry White se suspenduje v čištěné vodě a tato suspenze se použije k potažení tablet, voda se během procesu potahování odstraní a netvoří součást konečného produktu.
Typický profil rozpouštění pro tyto tablety je uveden v tabulce 9.
Tabulka 9
Profil rozpouštěni
| Čas (hodiny) | % uvolnění |
| 0 | 0 |
| 1 | 9 |
| 3 | 38 |
| 5 | 63 |
| 8 | 83 |
| 12 | 95 |
Příklad 9
Prostředky s řízeným uvolňováním
Připraví se tablety s řízeným uvolňováním obsahující 5 různých náloží léčiva. Složky a množství každé složky na nálož jsou uvedeny v tabulce 10. Tablety se připraví jak je popsáno v příkladu 3.
Tabulka 10 «9
- 28·· · • ·
Prostředky formulaci s řízeným uvolňováním
| Složky jádra tablety | 20 mg | 30 mg | 40 mg | 50 mg | 60 mg |
| kyselina cis-4-kyan-4-[3-(cyklopentyloxy)-4methoxyf enyl]cyklohexan-1-karboxylová | 20,0 | 30, 0 | 40,0 | 50,0 | 60,0 |
| Hydrogenfosfo -rečnan vápenatý (bezvodý) (A-Tab) | 259, 0 | 249, 0 | 239, 0 | 415,0 | 498,0 |
| Karbomer 934P (Carbopol 947P) | 9,0 | 9,0 | 9,0 | 15,0 | 18,0 |
| Karbomer 941 (Carbopol 971P) | 9,0 | 9,0 | 9,0 | 15,0 | 18,0 |
| Stearat hořečnatý | 3,0 | 3,0 | 3,0 | 5,0 | 6, 0 |
| Hmotnost jádra tablety - celkem | 300,0 | 300,0 | 300,0 | 500,0 | 600,0 |
| Potahová složka | |||||
| Opadry White (OY-S-9603) | 7,5 | 7,5 | 7,5 | 12,5 | 15,0 |
| Hmotnost tablety AFC - celkem | 307,5 | 307,5 | 307,5 | 512,5 | 615,0 |
Příklad 10
Stabilizovaný prostředek
Nízké hladiny vlhkosti v jistých prostředcích s řízeným uvolňováním založených na prostředku Carbopol mohou oslabit stabilitu aktivní složky, kyseliny cis-4kyan-4-[3- (cyklopentyloxy) -4-methoxyfenyl]cyklohexan-l-karboxylové. Vysoké hladiny vlhkosti mohou oslabit rychlost uvolňování takových prostředků. Representativní prostředek s řízeným uvolňováním založený na prostředcích Carbopol je uveden v tabulce 11.
Tabulka 11
| Karboxylová kyselina | 30 mg |
| Bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý (A-Tab®) | 24 9 mg |
| Carbopol 971P® | 9 mg |
| Carbopol 974P® | 9 mg |
| Stearat horečnatý | 3 mg |
| Opadry® White | 7,5 mg |
| Celkem | 307,5 mg |
• ·
- 30 Pokud v tomto příkladném prostředku poklesne hladina vlhkosti pod asi 0,5 %, pozoruje se určitá degradace kyseliny. Kombinace kyseliny cis-4-kyan-4-[3
- (cyklopentyloxy) -4-methoxyfenyl]cyklohexan-l-karboxylové a hydrogenfosforečnanu vápenatého (bezvodého) se jeví být nestabilní pokud se ze systému odstraní vlhkost. Analýzy degradovaných tablet ukazují, že cyklopentyloxyskupina se odštěpí, což vede k tvorbě cyklopentenu a kyseliny cis-4
-kyan-4-[3-hydroxy-4-methoxyfenyl]cyklohexan-l-karboxylové. Není známo proč k tomuto dochází, když je hladina vlhkosti pod 0,5 %, ani není známo, jak tomu zabránit jinak, než udržovat specifické hladiny hydratace.
Opačně, pokud hladina vlhkosti v tomto prostředku stoupne nad asi 2,0 %, odchýlí se rychlost uvolňování léčivé substance z tablety od původní hodnoty.
Optimální hladina vlhkosti bude v rozmezí od asi 0,8 do 1,3 % hmotnostního, výhodně v rozmezí od asi 0,9 do asi 1,2 % hmotnostního. Toto rozmezí je použitelné v celém rozsahu koncentrací hydrogenfosforečnanu vápenatého přítomného v prostředcích připravených podle tohoto vynálezu.
Způsob měření hladiny vlhkosti v této representativní tabletě je následující.
Provede se analýza za použití analyzátoru vlhkosti Omnimark MARK2. Jednotka stanoví obsah vlhkosti za použití infračerveného zahřívání k vysušení vzorku při naprogramované teplotě 120 °C s pohotovostní teplotou 80 °C. Jednotka vypočítá procentní ztrátu během sušení z počáteční hmotnosti a konečné hmotnosti vzorku. Výsledky «· ·
- 31 se automaticky vytisknou jako procento hmotnostní po dokončení analýzy. Analýza obvykle trvá 2 až 3 minuty na jedno měření vzorku s hladinou vlhkosti nižší než 1,5 % hmotnostního.
Použije se homogenní a representativní vzorek. Pro každé měření se použije následující příprava vzorku:
tablety se rozdrtí na jemný prášek v třecí misce s těrkou, ke stanovení vlhkosti se použijí přibližně 2 gramy vzorku, vzorek se rovnoměrně rozprostře na misce k získání tenké vrstvy, která pokrývá co možná nejvíce plochy.
Příklad 11
Příprava kuliček s řízeným uvolňováním
Kuličky z nestejné látky (cukr) se umísti do potahovacího přístroje s ložem ve vznosu. Na kuličky se rozprašuje vodná suspenze kyseliny cis-4-kyan-4-[3-(cyklopentyloxy) -4-methoxyfenyl]cyklohexan-l-karboxylové a vhodného pojivá (např. povidonu nebo hydroxypropylmethylcelulózy) a pokud je třeba zvlhčovači látky (např. Tween 80) . Potahovací roztok (např. ethylcelulóza) se aplikuje ke snížení rychlosti uvolňování kyseliny. Rychlost uvolňování léčiva je nepřímo úměrná hmotnosti aplikovaného filmu. Tyto kuličky s řízeným uvolňováním kyseliny se poté mohou podávat různými cestami buď dospělým nebo pediatrickým pacientům.
Claims (32)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použiti inhibitoru PDE 4 pro výrobu prostředku s řízeným uvolňováním k účinné léčbě zánětu u savce pomocí uvedeného inhibitoru, přičemž se zamezí nežádoucím příhodám, zahrnující míšení farmaceuticky přijatelné pomocné látky schopné tvořit prostředek s řízeným uvolňováním s terapeuticky účinným množstvím inhibitoru PDE 4, kteréžto množství podané jako prostředek s bezprostředním uvolňováním, by způsobilo nežádoucí příhody.
- 2. Použití podle nároku 1, kde inhibitorem je PDE 4 specifický inhibitor.
- 3. Použití podle nároku 1 nebo 2, kde prostředek je orálním prostředkem.
- 4. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, kde prostředek obsahuje množství, které má terapeutický účinek až po dobu 24 hodin po podáni.
- 5. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, kde inhibitor PDE 4 má poměr hodnot IC50 okolo 0,1 nebo vyšší, přičemž uvedený poměr je poměrem hodnoty IC50 pro kompetici s vazbou 1 nM [3H]-R-rolipramu na formu PDE 4, která váže rolipram s vysokou afinitou k hodnotě IC50 pro inhibici katalytické aktivity PDE 4 formy, která váže rolipram s nízkou afinitou za použiti 1 μΜ [3H]-cAMP jako substrátu.
- 6. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, kde inhibitorem je AWD-12-281, D-4418, CI-1018, V-11294A, roflumilast nebo T-440.·«
- 7. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, kde inhibitorem je kyselina cis-4-kyan-4-[3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl]cyklohexan-l-karboxylová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát, polymorf, solvát, ester nebo prekurzor léčiva.
- 8. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 7, kde prostředek s řízeným uvolňováním obsahuje enkapsulovaný nebo matricový prostředek rozpouštění, osmotický systém nebo iontoměničovou pryskyřici.
- 9. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 8, kde uvedený inhibitor je přítomen v množství od 10 do 60 mg.
- 10. Farmaceutický prostředek k účinné léčbě zánětu u savce, inhibitorem PDE 4, kterým se zamezí nežádoucím příhodám, vyznačující se tím, že zahrnuje míšení farmaceuticky přijatelné pomocné látky schopné tvořit prostředek s řízeným uvolňováním s terapeuticky účinným množstvím inhibitoru PDE 4, kteréžto množství podané jako prostředek s bezprostředním uvolňováním, by způsobilo nežádoucí příhody.
- 11. Prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že inhibitorem je PDE 4 specifický inhibitor.
- 12. Prostředek podle nároku 10 nebo 11, vyznačuj ίο i se t i m, že prostředek je orálním prostředkem.
- 13. Prostředek podle kteréhokoli z nároků 10 až 12, v yznačující se tím, že prostředek obsahuje množství, které má terapeutický účinek až po dobu 24 hodin po podání.
- 14. Prostředek podle kteréhokoli z nároků 10 až 13, v yznačující se tím, že inhibitor PDE 4 má poměr hodnot IC50 okolo 0,1 nebo vyšší, přičemž uvedený poměr je poměrem hodnoty IC5o pro kompetici s vazbou 1 nM [3H]-Rrolipramu na formu PDE 4, která váže rolipram s vysokou afinitou k hodnotě IC50 pro inhibici katalytické aktivity PDE 4 formy, která váže rolipram s nízkou afinitou za použití 1 μΜ [3H]-cAMP jako substrátu.
- 15. Prostředek podle kteréhokoli z nároků 10 až 14, v yznačující se tím, že inhibitorem je AWD-12281, D-4418, CI-1018, V-11294A, roflumilast nebo T-440.
- 16. Prostředek podle kteréhokoli z nároků 10 až 14, v yznačující se tím, že inhibitorem je kyselina cis-4-kyan-4-[3- (cyklopentyloxy) -4-methoxyfenyl]cyklohexan-1-karboxylová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát, polymorf, solvát, ester nebo prekurzor léčiva.
- 17. Prostředek podle kteréhokoli z nároků 10 až 16, v yznačující se tím, že prostředek s řízeným uvolňováním obsahuje enkapsulovaný nebo matricový prostředek rozpouštění, osmotický systém nebo iontoměničovou pryskyřici.
- 18. Prostředek podle kteréhokoli z nároků 10 až 17, v yznačující se tím, že uvedený inhibitor je přítomen v množství od 10 do 60 mg.·· « ·· · ·· ··.• · · · ♦ · · o ff · · · ···· · · *- DD ’ * ···· · · · ···♦ · · · · • · ··· · · · «··· ' ·· · ·· ♦···
- 19. Způsob výroby farmaceutického prostředku k účinné léčbě zánětu u savce, inhibitorem PDE 4, přičemž se zamezí nežádoucím příhodám, vyznačující se tím, že zahrnuje míšení farmaceuticky přijatelné pomocné látky schopné tvořit prostředek s řízeným uvolňováním s terapeuticky účinným množstvím inhibitoru PDE 4, kteréžto množství podané jako prostředek s bezprostředním uvolňováním, by způsobilo nežádoucí příhody.
- 20. Způsob podle nároku 32, vyznačující se tím, že inhibitorem je PDE 4 specifický inhibitor.
- 21. Způsob podle nároku 32, vyznačující se tím, že prostředek je orálním prostředkem.
- 22. Způsob podle nároku 32, vyznačující se tím, že prostředek obsahuje množství, které má terapeutický účinek až po dobu 24 hodin po podání.
- 23. Způsob podle nároku 32, vyznačující se tím, že inhibitor PDE 4 má poměr hodnot IC50 okolo 0,1 nebo vyšší, přičemž uvedený poměr je poměrem hodnoty IC50 pro kompetici s vazbou 1 nM [3H]-R-rolipramu na formu PDE 4, která váže rolipram s vysokou afinitou k hodnotě IC50 pro inhibici katalytické aktivity PDE 4 formy, která váže rolipram s nízkou afinitou za použití 1 μΜ [3H]-cAMP jako substrátu.
- 24. Způsob podle nároku 32, vyznačující se tím, že inhibitorem je AWD-12-281, 0-4418, CI-1018, V-11294A, roflumilast nebo T-440.
- 25. Způsob podle nároku 32, vyznačující se ♦ ······ ·«··»*· · * • · · · · « · · •··· · 99 9 99 99· tím, že inhibitorem je kyselina cis-4-kyan-4~[3-(cyklopentyloxy) -4-methoxyfenyl]cyklohexan-l-karboxylová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát, polymorf, solvát, ester nebo prekurzor léčiva.
- 26. Způsob podle nároku 32, vyznačující se tím, že prostředek s řízeným uvolňováním obsahuje enkapsulovaný nebo matricový prostředek rozpouštění, osmotický systém nebo iontoměničovou pryskyřici.
- 27. Způsob podle nároku 32, vyznačující se tím, že prostředek s řízeným uvolňováním obsahuje polymer akrylové kyseliny.
- 28. Způsob podle nároku 32, vyznačující se tím, že prostředek s řízeným uvolňováním obsahuje alespoň dva prostředky Carbopol s různými molekulovými hmotnostmi a uvedeným inhibitorem je kyselina cis-4-kyan-4-[3-(cyklopentyloxy) -4-methoxyfenyl]cyklohexan-l-karboxylová, která je přítomna v množství od 10 do 60 mg.
- 29. Stabilní farmaceutický prostředek s řízeným uvolňováním, vyznačující se tím, že obsahuje pomocnou látku pro řízené uvolňování, hydrogenfosforečnan vápenatý, PDE 4 specifický inhibitor v množství od 10 do 60 mg, případně další pomocné látky a od asi 0,5 do 2,0 % hmotnostních vody.
- 30. Prostředek podle nároku 28, vyznačující se tím, že pomocnou látkou pro řízené uvolňování je polymer akrylové kyseliny.
- 31. Prostředek podle nároku 29, vyznačující se- 37 tím, že obsahuje kyselinu cis-4-kyan-4-[3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl]cyklohexan-l-karboxylovou, od asi 0 do 10 % hmotnostních prostředku Carbopol 971P, od 0 do 10 % hmotnostních prostředku Carbopol 974P, další farmaceuticky přijatelné pomocné látky k doplnění do 100 % hmotnostních.
- 32. Prostředek podle nároku 30, vyznačující se tím, že kyselina je přítomna v množství od 30 do 60 mg a voda je přítomna v množství od 0,9 do 1,2 % hmotnostního.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US12129199P | 1999-02-23 | 1999-02-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20013025A3 true CZ20013025A3 (cs) | 2002-07-17 |
Family
ID=22395738
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20013025A CZ20013025A3 (cs) | 1999-02-23 | 2000-02-22 | Prostředek s řízeným uvolňováním pro léčbu COPD |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20030211152A1 (cs) |
| EP (1) | EP1154758A4 (cs) |
| JP (1) | JP2002537320A (cs) |
| KR (1) | KR20010112279A (cs) |
| CN (1) | CN1195496C (cs) |
| AR (1) | AR028986A1 (cs) |
| AU (1) | AU3501500A (cs) |
| BG (1) | BG105905A (cs) |
| BR (1) | BR0008382A (cs) |
| CA (1) | CA2366747A1 (cs) |
| CO (1) | CO5150233A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20013025A3 (cs) |
| EA (1) | EA200100906A1 (cs) |
| HK (1) | HK1043045A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0200134A3 (cs) |
| ID (1) | ID29792A (cs) |
| IL (1) | IL144603A0 (cs) |
| MA (1) | MA25386A1 (cs) |
| MY (1) | MY121142A (cs) |
| NO (1) | NO20014049L (cs) |
| NZ (1) | NZ527716A (cs) |
| OA (1) | OA11836A (cs) |
| PE (1) | PE20001496A1 (cs) |
| PL (1) | PL350287A1 (cs) |
| SK (1) | SK12072001A3 (cs) |
| TR (1) | TR200102448T2 (cs) |
| TW (1) | TWI224013B (cs) |
| WO (1) | WO2000050011A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200106803B (cs) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ20021443A3 (cs) * | 1999-10-29 | 2003-01-15 | Smithkline Beecham Corporation | Způsob podávání inhibitoru fosfodiesterázy 4 |
| WO2002094321A1 (en) * | 2001-05-23 | 2002-11-28 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Compositions for promoting healing of bone fracture |
| EP1389467B1 (en) * | 2001-05-23 | 2013-07-03 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Therapeutic composition for the regenerative treatment of cartilage diseases |
| KR20040044946A (ko) * | 2001-09-19 | 2004-05-31 | 알타나 파마 아게 | Ｐｄｅ 억제제와 류코트리엔 수용체 길항제의 병용 |
| MY140561A (en) | 2002-02-20 | 2009-12-31 | Nycomed Gmbh | Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient |
| TWI328009B (en) | 2003-05-21 | 2010-08-01 | Glaxo Group Ltd | Quinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors |
| WO2005030178A1 (en) * | 2003-09-30 | 2005-04-07 | Lupin Ltd. | Extended release formulation of beta-lactam antibiotics |
| PE20060272A1 (es) | 2004-05-24 | 2006-05-22 | Glaxo Group Ltd | (2r,3r,4s,5r,2'r,3'r,4's,5's)-2,2'-{trans-1,4-ciclohexanodiilbis-[imino(2-{[2-(1-metil-1h-imidazol-4-il)etil]amino}-9h-purin-6,9-diil)]}bis[5-(2-etil-2h-tetrazol-5-il)tetrahidro-3,4-furanodiol] como agonista a2a |
| PT1781260E (pt) * | 2004-08-13 | 2010-12-20 | Boehringer Ingelheim Int | Formulação em comprimido de libertação prolongada contendo pramipexole ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, um método para a preparação do mesmo e sua utilização |
| GB0511066D0 (en) * | 2005-05-31 | 2005-07-06 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0514809D0 (en) | 2005-07-19 | 2005-08-24 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| CN109908139B (zh) * | 2018-12-28 | 2022-02-22 | 南京市儿童医院 | 西洛司特在制备用于治疗急性肾损伤相关病症的药物中的用途 |
| LT3911304T (lt) * | 2019-01-15 | 2023-11-10 | UNION therapeutics A/S | Modifikuoto atpalaidavimo tablečių vaisto formos, kurių sudėtyje yra fosfodiesterazės inhibitorių |
| GB202306662D0 (en) | 2023-05-05 | 2023-06-21 | Union Therapeutics As | Dosage regimen |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL297088A (cs) * | 1961-01-31 | |||
| IL78017A (en) * | 1986-03-03 | 1989-06-30 | Yissum Res Dev Co | Sustained release tablets of theophylline |
| US5286494A (en) * | 1986-07-02 | 1994-02-15 | Schering Aktiengesellschaft | Medicinal agents with sustained action |
| SK279958B6 (sk) * | 1992-04-02 | 1999-06-11 | Smithkline Beecham Corporation | Zlúčeniny s protialergickým a protizápalovým účink |
| GB9222253D0 (en) * | 1992-10-23 | 1992-12-09 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
| US5672622A (en) * | 1994-04-21 | 1997-09-30 | Berlex Laboratories, Inc. | Treatment of multiple sclerosis |
| US5998428A (en) * | 1995-05-31 | 1999-12-07 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds and methods for treating PDE IV-related diseases |
| US6210710B1 (en) * | 1997-04-28 | 2001-04-03 | Hercules Incorporated | Sustained release polymer blend for pharmaceutical applications |
| US5840329A (en) * | 1997-05-15 | 1998-11-24 | Bioadvances Llc | Pulsatile drug delivery system |
| AR035987A1 (es) * | 1999-03-01 | 2004-08-04 | Smithkline Beecham Corp | Uso de un compuesto inhibidor de la pde 4 para la manufactura de un medicamento y el medicamento para tratar asma inducida por ejercicio |
-
2000
- 2000-02-21 MY MYPI20000615A patent/MY121142A/en unknown
- 2000-02-21 AR ARP000100730A patent/AR028986A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-02-22 EP EP00913600A patent/EP1154758A4/en not_active Withdrawn
- 2000-02-22 HU HU0200134A patent/HUP0200134A3/hu unknown
- 2000-02-22 CN CNB008042098A patent/CN1195496C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-22 CA CA002366747A patent/CA2366747A1/en not_active Abandoned
- 2000-02-22 BR BR0008382-8A patent/BR0008382A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-02-22 AU AU35015/00A patent/AU3501500A/en not_active Abandoned
- 2000-02-22 HK HK02102791.5A patent/HK1043045A1/zh unknown
- 2000-02-22 SK SK1207-2001A patent/SK12072001A3/sk unknown
- 2000-02-22 NZ NZ527716A patent/NZ527716A/en unknown
- 2000-02-22 TR TR2001/02448T patent/TR200102448T2/xx unknown
- 2000-02-22 KR KR1020017010666A patent/KR20010112279A/ko not_active Ceased
- 2000-02-22 EA EA200100906A patent/EA200100906A1/ru unknown
- 2000-02-22 IL IL14460300A patent/IL144603A0/xx unknown
- 2000-02-22 ID IDW00200101812A patent/ID29792A/id unknown
- 2000-02-22 PL PL00350287A patent/PL350287A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-02-22 OA OA1200100217A patent/OA11836A/en unknown
- 2000-02-22 CZ CZ20013025A patent/CZ20013025A3/cs unknown
- 2000-02-22 WO PCT/US2000/004713 patent/WO2000050011A1/en not_active Ceased
- 2000-02-22 JP JP2000600623A patent/JP2002537320A/ja not_active Withdrawn
- 2000-02-22 PE PE2000000135A patent/PE20001496A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-02-23 CO CO00012706A patent/CO5150233A1/es unknown
- 2000-03-15 TW TW089103003A patent/TWI224013B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-08-17 ZA ZA200106803A patent/ZA200106803B/en unknown
- 2001-08-20 NO NO20014049A patent/NO20014049L/no unknown
- 2001-08-23 MA MA26303A patent/MA25386A1/fr unknown
- 2001-09-14 BG BG105905A patent/BG105905A/bg unknown
-
2003
- 2003-06-12 US US10/460,613 patent/US20030211152A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1347314A (zh) | 2002-05-01 |
| MY121142A (en) | 2005-12-30 |
| ZA200106803B (en) | 2002-08-19 |
| MA25386A1 (fr) | 2002-04-01 |
| OA11836A (en) | 2005-08-22 |
| CN1195496C (zh) | 2005-04-06 |
| US20030211152A1 (en) | 2003-11-13 |
| ID29792A (id) | 2001-10-11 |
| NO20014049D0 (no) | 2001-08-20 |
| SK12072001A3 (sk) | 2002-01-07 |
| BG105905A (bg) | 2002-04-30 |
| TWI224013B (en) | 2004-11-21 |
| HK1043045A1 (zh) | 2002-09-06 |
| NO20014049L (no) | 2001-10-22 |
| JP2002537320A (ja) | 2002-11-05 |
| EP1154758A4 (en) | 2007-09-05 |
| NZ527716A (en) | 2005-03-24 |
| KR20010112279A (ko) | 2001-12-20 |
| TR200102448T2 (tr) | 2003-03-21 |
| BR0008382A (pt) | 2002-02-05 |
| CA2366747A1 (en) | 2000-08-31 |
| WO2000050011A1 (en) | 2000-08-31 |
| EP1154758A1 (en) | 2001-11-21 |
| PE20001496A1 (es) | 2001-02-08 |
| EA200100906A1 (ru) | 2002-02-28 |
| HUP0200134A3 (en) | 2003-03-28 |
| HUP0200134A2 (hu) | 2002-05-29 |
| AR028986A1 (es) | 2003-06-04 |
| AU3501500A (en) | 2000-09-14 |
| IL144603A0 (en) | 2002-05-23 |
| CO5150233A1 (es) | 2002-04-29 |
| PL350287A1 (en) | 2002-12-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2303440C2 (ru) | Стабильная пероральная дозированная композиция пролонгированного действия | |
| CZ20013025A3 (cs) | Prostředek s řízeným uvolňováním pro léčbu COPD | |
| US20030175338A1 (en) | Formulations of atorvastatin stabilized with alkali metal additions | |
| EP0348683A1 (en) | Pharmaceutical compositions containing ibuprofen in combination with a piperidinoalkanol antihistamine | |
| CN1358090A (zh) | 左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋药物制剂 | |
| CZ227595A3 (en) | Pharmaceutical preparation and oral dosing forms | |
| AU772909B2 (en) | Method for administering a phosphodiesterase 4 inhibitor | |
| US20120141586A1 (en) | Thrombin receptor antagonist and clopidogrel fixed dose tablet | |
| US6713509B1 (en) | Controlled release formulation for treating COPD | |
| TW200811123A (en) | Pharmaceutical formulations and compositions of a selective antagonist of either CXCR2 or both CXCR1 and CXCR2 and methods of using the same for treating inflammatory disorders | |
| MXPA01008523A (en) | Controlled release formulation for treating copd | |
| AU2004201503A1 (en) | Controlled Release Formulation for Treating COPD | |
| WO2005062722A2 (en) | Fexofenadine containing pharmaceutical formulation | |
| HK1058477A (en) | Formulations of atorvastatin stabilized with alkali metal additions | |
| HK1198466B (en) | Prasugrel-containing immediate release stable oral pharmaceutical compositions |