CZ2001397A3

CZ2001397A3 - 2-Substituovaný-1-piperidylbenzimidazolové sloučeniny, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, farmaceutické kompozice a způsoby léčení

Info

Publication number: CZ2001397A3
Application number: CZ2001397A
Authority: CZ
Inventors: Fumitaka Ito; Hirohide Noguchi; Hiroshi Kondo
Original assignee: Pfizer Inc.
Priority date: 1998-08-06
Filing date: 1999-07-05
Publication date: 2002-05-15
Also published as: BG105301A; YU8201A; SK1602001A3; SV1999000099A; EP1102762A2; EP1102762B1; AR018686A1; IL141029A0; ATE227716T1; MA26659A1; PT1102762E; ID27212A; HRP20010089A2; SI1102762T1; OA11590A; HRP20010089B1; ES2185357T3; NZ509299A; TR200100403T2; US6172067B1

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových 2-substituovaný-l-piperidylbenzimidazolových sloučenin, zejména 1-substituovaný piperidin-4-yl-2-substituovaných benzimidazolových sloučenin a jejich solí, farmaceutických kompozic na jejich bázi a způsobů a meziproduktů pro jejich výrobu. Sloučeniny podle vynálezu vykazují aktivitu selektivních agonistů ORLl-receptoru, a jako takové jsou užitečné při léčení nebo prevenci poruch nebo stavů zvolených z bolesti, zánětlivých chorob apod.

Dosavadní stav techniky

Opioidy, jako morfin a heroin, jsou užitečné jako analgetika, ale jejich používání je vzhledem k vedlejším účinkům, jako je euforie, respirační deprese nebo konstipace, přísně omezené. Kromě toho tato léčiva po větším počtu dávek vyvolávají závislost. Existuje tedy dlouhodobá potřeba vyvinout analgetika se sníženými vedlejšími účinky.

Proto byly provedeny rozsáhlé farmakologické a biochemické studie, jejichž cílem bylo objevit opioidní receptory a jejich endogenní ligandy, aby bylo možno připravit peptidové a nepeptidové opioidní ligandy těchto receptorů. Nedávno byly identifikovány a publikovány aminokyselinové sekvence podtypů opioidních receptorů mí (μ), delta (δ) a kappa (k) . Následně byl identifikován nový podtyp receptoru, který byl označen jako ORLl-receptor, a

Meunier, J.-C. et al., zveřejnili zprávu o izolaci a struktuře endogenního agonisty tohoto receptorů (Nátuře, sv. 377, str. 532 až 535, 12. října 1995). Předpokládá se, že sloučeniny, které jsou agonisty ORLl-receptoru jsou účinné při neurogenních zánětech (Tips, sv. 18, str. 293 až 300, srpen 1997). Předpokládá se také, že tyto agonistické sloučeniny jsou účinnými analgetiky, které vyvolávají méně psychologických vedlejších účinků a menší závislost (D. Julius, Nátuře, sv. 377, str. 476, 12. října 1995).

V US 3 318 900 se také uvádí, že některé benzimidazoylpiperidiny vykazují účinnost podobnou morfinu.

Ve WO 97/40035 jsou popsány 2-substituované-l-piperidylbenzimidazolylové sloučeniny substituované cykloalkylskupinou na atomu uhlíku piperidinové skupiny.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (I)

kde

R představuje cykloalkylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, bicykloalkylskupinu se 6 až 16 atomy uhlíku, tricykloalkylskupinu se 6 až 16 atomy uhlíku nebo tetracykloalkylskupinu s 8 až 16 atomy uhlíku, přičemž tyto skupiny jsou částečně nasycené, zcela nasycené nebo zcela nenasycené a jsou popřípadě substituovány až 3 substituenty nezá• · visle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 5 atomy uhlíku a cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku;

A je připojen k atomu uhlíku zbytku R, jímž je zbytek

R připojen k atomu dusíku piperidinového kruhu, a představuje alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, mono-, di- nebo trihalogenalkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, fenylalkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, arylskupinu nebo aromatický nebo nearomatický heterocyklus obsahující 4 až 10 kruhových atomů, z nichž 1 až 4 jsou nezávisle zvoleny z heteroatomů, tj. atomů kyslíku, síry a dusíku; přičemž fenylová část fenylalkylskupiny s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, arylskupina a aromatický nebo nearomatický heterocyklus jsou popřípadě substituovány až 3 substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny alkyl-CO- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, fenylskupiny, benzylskupiny, -CHO, kyanoskupiny, skupiny alkyl-CO- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, NH₂~CO-, NH₂-CH₂-, aminoskupiny, alkyl-NH- s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkyl-N- s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-CO-NH- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-NH-CO- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, hydrazinoskupiny, azidoskupiny, ureidoskupiny, amidinoskupiny, guanidinoskupiny, oxoskupiny a skupiny =N-OH;

Y představuje vodík, halogen, aminoskupinu, merkaptoskupinu, skupinu alkyl-M- s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkyl-M- se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, alkenyl-M- se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, aryl-M- nebo skupinu aromatický nebo nearomatický heterocyklus-M-, arylalkyl-M- s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu aromatický nebo nearomatický heterocyklus-alkyl-M- s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž aromatické nebo nearomatické heterocyklické části těchto skupin obsahují 4 až 10 kruhových atomů, z nichž 1 až 4 jsou nezávisle zvoleny z heteroatomů, tj. atomů kyslíku, síry a dusíku, a M představuje kovalentní vazbu, kyslík, síru, skupinu SO, SO₂, CO, tj. C(=O), NQ, tj. N(Q), NQCO, tj. N(Q)C(=O), nebo CONQ, tj. C(=O)N(Q), kde Q představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; přičemž alkylové části s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylové části se 3 až 7 atomy uhlíku nebo alkenylové části se 2 až 6 atomy uhlíku těchto skupin jsou popřípadě substituovány až 3, přednostně 0 až 2 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, aminoskupiny, skupiny alkyl-NH- s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkyl-N- s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, hydrazinoskupiny, azidoskupiny, ureidoskupiny, amidinoskupiny, guanidinoskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny alkyl-S- s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl-SO- s 1 až 4 atomy uhlíku a alkyl-SO₂- s 1 až 4 atomy uhlíku, a arylová nebo aromatická nebo nearomatická heterocyklická část těchto skupin je popřípadě substituována až 3, přednostně 0 až 2 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny alkyl-CO- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, fenylskupiny, benzylskupiny, -CHO, kyanoskupiny, skupiny alkyl-CO- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, NH₂-CO-, NH₂-CH₂-, aminoskupiny, alkyl-NH- s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkyl-N- s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-CO-NH- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-NH-CO- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, hydrazinoskupiny, azidoskupiny, ureidoskupiny, amidinoskupiny, guanidinoskupiny, oxoskupiny a skupiny =N-OH; a

Z , Z , Za Z je každý nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl-CO- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, karboxyskupiny, alkyl-COO- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, aminoskupiny, NH₂CO-, alkyl-CO-NH- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-SO₂-NH- s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylskupiny a naftylskupiny;

a jejich soli.

Předmětem vynálezu je dále způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se (a) kopuluje sloučenina obecného vzorce VII

(VII) • ♦ · * se sloučeninou obecného vzorce VIII

(VIII) kde R, A a Z¹ až Z⁴ mají výše uvedený význam, a L představuje halogen; za vzniku sloučeniny obecného vzorce IX

(b) sloučenina obecného vzorce IX redukuje na sloučeninu obecného vzorce X

redukcí nebo hydrogenací; a (c) ve výsledné sloučenině obecného vzorce X se vytvoří benzimidazolová struktura, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.

• · • ♦ · ·

Dále jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce IX

kde

R představuje cykloalkylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, bicykloalkylskupinu se 6 až 16 atomy uhlíku, tricykloalkylskupinu se 6 až 16 atomy uhlíku nebo tetracykloalkylskupinu s 8 až 16 atomy uhlíku, přičemž tyto skupiny jsou částečně nasycené, zcela nasycené nebo zcela nenasycené a jsou popřípadě substituovány až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 5 atomy uhlíku a cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku;

A je připojen k atomu uhlíku zbytku R, jímž je zbytek

R připojen k atomu dusíku piperidinového kruhu, a představuje alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, mono-, di- nebo trihalogenalkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 5 atomy uhlí- ku, alkynylskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, fenylalkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, arylskupinu nebo aromatický nebo nearomatický heterocyklus obsahující 4 až 10 kruhových atomů, z nichž 1 až 4 jsou nezávisle zvoleny z heteroatomů; přičemž fenylová část fenylalkyl skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, arylskupina a aromatický nebo nearomatický heterocyklus jsou popřípadě substituovány až 3 substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny alkyl-CO- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, fenylskupiny, benzylskupiny, -CHO, kyanoskupiny, skupiny alkyl-CO- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, NH₂-CO-, NH₂-CH₂-, aminoskupiny, alkyl-NH- s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkyl-N- s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-CO-NH- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-NH-CO- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, hydrazinoskupiny, azidoskupiny, ureidoskupiny, amidinoskupiny, guanidinoskupiny, oxoskupiny a skupiny =N-OH; a

Z¹, Z², Z³ a Z⁴ je každý nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl-COs 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, karboxyskupiny, alkyl-COO- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, aminoskupiny, NH₂CO-, alkyl-CO-NH- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-SO₂-NHs 1 až 4 atomy uhlíku, fenylskupiny a naftylskupiny;

které jsou užitečné jako meziprodukty při výrobě sloučenin obecného vzorce I.

Předmětem vynálezu jsou také sloučeniny obecného vzorce X

kde

A je připojen k atomu uhlíku zbytku R, jímž je zbytek

R připojen k atomu dusíku piperidinového kruhu, a představuje alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, mono-, di- nebo trihalogenalkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 5 atomy uhlí- ku, alkynylskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, fenylalkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, arylskupinu nebo aromatický nebo nearomatický heterocyklus obsahující 4 až 10 kruhových atomů, z nichž 1 až 4 jsou nezávisle zvoleny z heteroatomů; přičemž fenylová část fenylalkylskupiny s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, arylskupina a aromatický nebo nearomatický heterocyklus jsou popřípadě substituovány až 3

substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny alkyl-CO- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, fenylskupiny, benzylskupiny, -CHO, kyanoskupiny, skupiny alkyl-CO- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, NH₂-CO-, NH₂-CH₂-, aminoskupiny, alkyl-NH- s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkyl-N- s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-CO-NH- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-NH-CO- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, hydrazinoskupiny, azidoskupiny, ureidoskupiny, amidinoskupiny, guanidinoskupiny, oxoskupiny a skupiny =N-OH; a

Následuje podrobnější popis vynálezu.

Pod pojmem alkyl se rozumí přímý nebo rozvětvený nasycený jednovazný uhlovodíkový zbytek. Jako jeho ne11 omezující příklady je možno uvést methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, η-butyl-, sek-butyl-, terc-butylskupinu apod.

Pod pojmem cykloalkyl se rozumí nasycený karbocyklický zbytek. Jako jeho neomezující příklady je možno uvést cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklohexyl-, cykloheptyl-, cyklooktyl-, cyklononyl-, cyklodecylskupinu apod.

Pod pojmem alkenylový kruh s 5 až 9 atomy uhlíku se rozumí karbocyklický zbytek, který obsahuje alespoň jednu dvojnou vazbu. Jako jeho neomezující příklady je možno uvést cyklopentenyl-, cyklohexenyl, cykloheptenyl-, cyklooktenyl-, cyklononenyl-, cyklodecenylskupinu apod.

Pod pojmem alkenyl se rozumí uhlovodíkový zbytek, který obsahuje alespoň jednu dvojnou vazbu. Jako jeho neomezující příklady je možno uvést ethenyl-, propenyl-, 1-butenyl-, 2-butenylskupinu apod.

Pod pojmem alkynyl se rozumí uhlovodíkový zbytek, který obsahuje alespoň jednu trojnou vazbu. Jako jeho neomezující příklady je možno uvést ethynyl-, propynyl-, 1-butynyl-, 2-butynylskupinu apod.

Pod pojmem alkoxy se rozumí O-alkylskupina, kde alkyl má výše uvedený význam.

Pod pojmem halogen se rozumí fluor, chlor, brom nebo jod, přednostně fluor nebo chlor.

Pod pojmem aryl se rozumí monocyklický nebo bicyklický aromatický karbocyklický kruhový systém se 6 až 11 atomy uhlíku. Jako jeho neomezující příklady je možno uvést fenyl-, naftyl-, indanyl-, (1,2,3,4)-tetrahydronaftyl-, indenyl-, isoindenylskupinu apod.

Pod pojmem aromatický nebo nearomatický heterocyklus nebo heterocyklus se rozumí, pokud není uvedeno jinak, aromatické a nearomatické heterocyklické skupiny se 4 až 10 atomy obsahující 1 až 4 heteroatomy, z nichž každý je zvolen z kyslíku, síry a dusíku. Do rozsahu takových heterocyklických skupin spadají skupiny s anelovaným benzenovým kruhem popřípadě substituovaným oxoskupinou. Jako příklady aromatických a nearomatických heterocyklů je možno uvést azetidinyl-, furyl-, thienyl-, pyrrolyl-, pyrrolidinyl-, oxazolyl-, isoxazolyl-, thiazolyl-, isothiazolyl-, imidazolyl-, pyrazolyl-, triazolyl-, furazanyl-, tetrazolyl-, pyranyl-, thiinyl-, pyridyl-, piperidyl-, piperidino-, oxazinyl-, morfolinyl-, morfolino-, thiamorfolino-, thiazinyl-, pyridazinyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl-, piperazinyl-, piperazino-, triazinyl-, benzofuryl-, isobenzofuryl-, benzothiofenyl-, indolyl-, isoindolyl-, benzoxazolyl-, benzothiazolyl-, indazolyl-, benzimidazolyl-, chromanyl-, isochromanyl-, chinolyl-, isochinolyl-, cinnolinyl-, ftalazinyl-, chinazolinyl- a chinoxalinylskupinu.

Přednost se dává 4- až 6-členným heterocyklům, které obsahují 1 až 2 heteroatomy. Jako příklady 4- až 6-členných heterocyklů je možno uvést piperidyl-, piperidino-, piperazinyl- a piperazinoskupinu.

Pod pojmem bi-, tri- nebo tetracyklický kruh se rozumí cyklické uhlovodíkové skupiny se 6 až 16 atomy uhlíku a dvěma až čtyřmi kruhy. Jako jejich neomezující příklady je možno uvést dekahydronaftalen, bicyklo[2,2,l]heptan, bicyklo[3,2,1]oktan, bicyklo[3,3,1]nonan, adamantan a tricyklo[5,2,1,O²'⁶]děkan.

Výraz A je připojen k atomu uhlíku zbytku R, jímž je zbytek R připojen k atomu dusíku piperidinového kruhu představuje slovní vyjádření následujícího vzorce *

kde kruh představuje R.

Pod pojmem léčení se rozumí revertování, aleviace, zastavení progrese nebo prevence choroby nebo stavu, k němuž se tento pojem vztahuje, nebo jednoho či více symptomů, které takovou chorobu nebo stav doprovázejí.

Přednostní skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce I, kde

R představuje cykloalkylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku nebo cykloalkenylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, přičemž tyto skupiny jsou popřípadě substituovány až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 5 atomy uhlíku a cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku;

R výhodněji představuje cykloalkylskupinu se 3 až atomy uhlíku, cykloalkenylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, mono-, di- nebo trihalogencykloalkylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku nebo mono-, di- nebo trihalogencykloalkenylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku;

ještě výhodněji R představuje cykloalkylskupinu se až 10 atomy uhlíku, a ještě výhodněji cykloalkylskupinu se až 9 atomy uhlíku.

• · · · · · • · ··♦· ·· ····

A je připojen k atomu uhlíku zbytku R, jímž je zbytek R připojen k atomu dusíku piperidinového kruhu, a představuje alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, mono-, dinebo trihalogenalkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, arylskupinu nebo aromatický nebo nearomatický heterocyklus obsahující 4 až 6 kruhových atomů, z nichž 1 až 2 jsou nezávisle zvoleny z heteroatomů; přičemž arylskupina a aromatický nebo nearomatický heterocyklus jsou popřípadě substituovány až 3 substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny -CHO, kyanoskupiny, skupiny alkyl-CO- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, NH₂~CO-, NH2-CH₂-, aminoskupiny, alkyl-NH- s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkyl-N- s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkyiových částí, alkyl-CO-NH- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a alkyl-NH-CO- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části;

výhodněji je A je připojen k atomu uhlíku zbytku R, jímž je zbytek R připojen k atomu dusíku piperidinového kruhu, a představuje alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, arylskupinu zvolenou ze souboru sestávajícího z fenylskupiny a naftylskupiny, nebo aromatický heterocyklus zvolený ze souboru sestávajícího z furyl-, thienyl-, pyrrolyl-, oxazolyl-, isooxazolyl-, thiazolyl-, isothiazolyl-, imidazolyl-, pyrazolyl-, triazolyl-, furazanyl-, tetrazolyl-, pyranyl-, thiinyl-, pyridyl-, oxazinyl-, thiazinyl-, pyridazinyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl- a triazinylskupiny, přičemž arylskupina nebo aromatický heterocyklický kruh jsou popřípadě substituovány až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze , . · · · · · · ··· ··· ·· ···· ·» ·· souboru sestávajícího z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku;

ještě výhodněji A je připojen k atomu uhlíku zbytku R, jímž je zbytek R připojen k atomu dusíku piperidinového kruhu, a představuje alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo naftylskupinu; a ještě výhodněji A je připojen k atomu uhlíku zbytku R, jímž je zbytek R připojen k atomu dusíku piperidinového kruhu, a představuje methylskupinu nebo fenylskupinu.

Y představuje vodík, halogen, aminoskupinu, merkaptoskupinu, skupinu alkyl-M- s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkyl-M- se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, alkenyl-M- se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, aryl-M- nebo skupinu aromatický nebo nearomatický heterocyklus-M-, arylalkyl-M- s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu aromatický nebo nearomatický heterocyklus-alkyl-M- s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž aromatické nebo nearomatické heterocyklické části těchto skupin obsahují 4 až 6 kruhových atomů, z nichž 1 až 2 jsou nezávisle zvoleny z heteroatomů, a M představuje kovalentní vazbu, kyslík, síru, skupinu SO, SO₂, CO, NH, N(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku, CONH nebo NHCO; přičemž alkylové části s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylové části se 3 až 7 atomy uhlíku nebo alkenylové části se 2 až 6 atomy uhlíku těchto skupin jsou popřípadě substituovány až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, aminoskupiny, skupiny alkyl-NH16 s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkyl-N- s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, hydrazinoskupiny, azidoskupiny, ureidoskupiny, amidinoskupiny, guanidinoskupiny, skupiny alkyl-S- s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl-SO- s 1 až 4 atomy uhlíku a alkyl-SO₂- s 1 až 4 atomy uhlíku, a arylová nebo aromatická nebo nearomatická heterocyklická část těchto skupin je popřípadě substituována substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny alkyl-CO- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, fenylskupiny, benzylskupiny, aminoskupiny, alkyl-NHs 1 až 4 atomy uhlíku, dialkyl-N- s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-CO-NH- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, NH₂CO-, alkyl-NH-CO- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, hydrazinoskupiny, azidoskupiny, ureidoskupiny, amidinoskupiny, guanidinoskupiny, oxoskupiny a skupiny =N-OH;

výhodněji Y představuje vodík, halogen, aminoskupinu, merkaptoskupinu, skupinu alkyl-M- s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkyl-M- se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, alkenyl-M- se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, alkyl-NH-(alkyl)-M- s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, dialkyl-N-(alkyl)-Με 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, aryl-Mnebo skupinu aromatický nebo nearomatický heterocyklus-M-, arylalkyl-M- s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu aromatický nebo nearomatický heterocyklus-alkyl-M- s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž arylová část těchto skupin je zvolena z fenylskupiny a naftylskupiny a aromatické nebo nearomatické heterocyklické části těchto skupin jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z azetidinyl-, furyl-, pyrrolidinyl-, thienyl-, pyridyl-, piperidyl-, piperidino-, morfolinyl-, morfolino-, pyrimidinyl-, pyrazinyl-, • · pyridazinyl-, azíridinyl-, pyrrolidinyl-, piperazinyla thiamorfolinoskupiny; M představuje kovalentní vazbu, kyslík, síru, skupinu SO, S0₂, CO, NH, CONH, N-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo NHCO; přičemž alkylové části s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylové části se 3 až 7 atomy uhlíku a alkenylové části se 2 až 6 atomy uhlíku těchto skupin jsou popřípadě substituovány až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, aminoskupiny, skupiny alkyl-NH- s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkyl-N- s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, hydrazinoskupiny, azidoskupiny, ureidoskupiny, amidinoskupiny, guanidinoskupiny, skupiny alkyl-S- s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl-SO- s 1 až 4 atomy uhlíku a alkyl-SO₂- s 1 až 4 atomy uhlíku, a arylová nebo aromatická nebo nearomatická heterocyklická část těchto skupin je popřípadě substituována až 3 substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny alkyl-CO- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, fenylskupiny, benzylskupiny, aminoskupiny, alkyl-NH- s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkyl-N- s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-CO-NHs 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, NH₂CO-, alkyl-NH-COs 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, hydrazinoskupiny, azidoskupiny, ureidoskupiny, amidinoskupiny, guanidinoskupiny, oxoskupiny a skupiny =N-OH;

ještě výhodněji Y představuje vodík, aminoskupinu, skupinu alkyl-M- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, piperidylskupinu, piperidinoskupinu nebo piperazinylskupinu; M představuje kovalentní vazbu, kyslík, SO₂, CO, NH, CONH nebo NHCO; přičemž alkylová část skupiny alkyl-M- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části je popřípadě substituována až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z aminoskupiny a guanidinoskupiny; a piperidyl- 18 -

4	•		• 4 *·
··	• ·	« · 1 · • · ·	• · · · • · ·
	• ·	• « ·	♦ ♦ · ♦
		• · *	• » *
··♦	···	····	····

skupina, piperidinoskupina a piperazinylskupina jsou popřípadě substituovány až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru alkylskupin s 1 až 4 atomy uhlíku; a ještě výhodněji Y představuje aminoskupinu, skupinu alkyl-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkyl-O- s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkyl-CONH- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkyl-S0₂“ s 1 až 6 atomy uhlíku nebo piperazinylskupinu substituovanou alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku.

Z¹, Z², Z³ a Z⁴ je každý nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku a halogenu;

výhodněji Z¹ a Z² jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z vodíku a halogenu; a Z³ a Z⁴ představují atomy vodíku;

výhodněji Z¹, Z², Z³ a Z⁴ všechny představují atomy vodíku; a výhodněji Z¹, Z², Z³ a Z⁴ všechny představují atomy vodíku.

R představuje cykloalkylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku nebo cykloalkenylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, přičemž tyto skupiny jsou popřípadě substituovány až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, * ·

- 19 • a

hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 5 atomy uhlíku a cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku;

A je připojen k atomu uhlíku zbytku R, jímž je zbytek

R připojen k atomu dusíku piperidinového kruhu, a představuje alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, mono-, di- nebo trihalogenalkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, arylskupinu nebo aromatický nebo nearomatický heterocyklus obsahující 4 až 6 kruhových atomů, z nichž 1 až 2 jsou nezávisle zvoleny z heteroatomů; přičemž arylskupina a aromatický nebo nearomatický heterocyklus jsou popřípadě substituovány až 3 substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny -CHO, kyanoskupiny, skupiny alkyl-CO- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, NH₂-CO-, NH₂-CH₂-, aminoskupiny, alkyl-NH- s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkyl-N- s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-CO-NH- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a alkyl-NH-CO- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části;

Y představuje vodík, halogen, aminoskupinu, merkaptoskupinu, skupinu alkyl-M- s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkyl-M- se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, alkenyl-M- se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, aryl-M- nebo skupinu aromatický nebo nearomatický heterocyklus-M-, arylalkyl-M- s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu aromatický nebo nearomatický • · · · • · · · · • · · · • · · · * heterocyklus-alkyl-M- s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž aromatické nebo nearomatické heterocyklické části těchto skupin obsahují 4 až 6 kruhových atomů, z nichž 1 až 2 jsou nezávisle zvoleny z heteroatomů, a M představuje kovalentní vazbu, kyslík, síru, skupinu SO, S0₂, CO, NH, N(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku, CONH nebo NHCO; přičemž alkylové části s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylové části se 3 až 7 atomy uhlíku a alkenylové části se 2 až 6 atomy uhlíku těchto skupin jsou popřípadě substituovány až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, aminoskupiny, skupiny alkyl-NH- s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkyl-N- s 1 až atomy uhlíku v každé z alkylových částí, hydrazinoskupiny, azídoskupiny, ureidoskupiny, amidinoskupiny, guanidinoskupiny, skupiny alkyl-S- s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl-SO- s 1 až 4 atomy uhlíku a alkyl-SO₂- s 1 až 4 atomy uhlíku, a arylová nebo aromatická nebo nearomatická heterocyklická část těchto skupin je popřípadě substituována substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny alkyl-CO- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, fenylskupiny, benzylskupiny, aminoskupiny, alkyl-NH- s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkyl-N- s 1 až atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-CO-NH- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, NH₂CO-, alkyl-NH-CO- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, hydrazinoskupiny, azídoskupiny, ureidoskupiny, amidinoskupiny, guanidinoskupiny, oxoskupiny a skupiny =NOH; a • · • · • · ζ ·· · ·· — 21- i · · · · ·· ······ ···♦·· ··

Z¹, Z², Z³ a Z⁴ je každý nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku a halogenu.

Výhodnějšími sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde

R	představuje cykloalkylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, mono-, di- nebo trihalogencykloalkylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku nebo mono-, di- nebo trihalogencykloalkenylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku;
A	je připojen k atomu uhlíku zbytku R, jímž je zbytek R připojen k atomu dusíku piperidinového kruhu, a představuje alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, arylskupinu zvolenou ze souboru sestávajícího z fenylskupiny a naftylskupiny, nebo aromatický heterocyklus zvolený ze souboru sestávajícího z furyl-, thienyl-, pyrrolyl-, oxazolyl-, isooxazolyl-, thiazolyl-, isothiazolyl-, imidazolyl-, pyrazolyl-, triazolyl-, furazanyl-, tetrazolyl-, pyranyl-, thiinyl-, pyridyl-, oxazinyl-, thiazinyl-, pyridazinyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl- a triazinylskupiny, přičemž arylskupina nebo aromatický heterocyklický kruh jsou popřípadě substituovány až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku;
Y	představuje vodík, halogen, aminoskupinu, merkaptoskupinu, skupinu alkyl-M- s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkyl-M- se 3 až 7 atomy

• · • · • · · · · · • · · · • · · · * • · · · ···· ·· ····

uhlíku v cykloalkylové části, alkenyl-M- se 2 až atomy uhlíku v alkenylové části, alkyl-NH-(alkyl)-Ms 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, dialkyl-N-(alkyl)-M- s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, aryl-M- nebo skupinu aromatický nebo nearomatický heterocyklus-M-, arylalkyl-Ms 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu aromatický nebo nearomatický heterocyklus-alkyl-Ms 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž arylová část těchto skupin je zvolena z fenylskupiny a naftylskupiny a aromatické nebo nearomatické heterocyklické části těchto skupin jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z azetidinyl-, furyl-, pyrrolidinyl-, thienyl-, pyridyl-, piperidyl-, piperidino-, morfolinyl-, morfolino-, pyrimidinyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, aziridinyl-, pyrrolidinyl-, piperazinyl- a thiamorfolinoskupiny; M představuje kovalentní vazbu, kyslík, síru, skupinu SO, S0₂, CO, NH, CONH, N-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo NHCO; přičemž alkylové části s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylové části se 3 až 7 atomy uhlíku a alkenylové části se 2 až 6 atomy uhlíku těchto skupin jsou popřípadě substituovány až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, aminoskupiny, skupiny alkyl-NH- s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkyl-N- s 1 až atomy uhlíku v každé z alkylových částí, hydrazinoskupiny, azidoskupiny, ureidoskupiny, amidinoskupiny, guanidinoskupiny, skupiny alkyl-S- s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl-SO- s 1 až 4 atomy uhlíku a alkyl-SO₂~ s 1 až 4 atomy uhlíku, a arylová nebo aromatická nebo nearomatická heterocyklické část těchto skupin je popřípadě substituována až 3 substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 • · · · atomy uhlíku, halogenalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny alkyl-CO- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, fenylskupiny, benzylskupiny, aminoskupiny, alkyl-NH- s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkyl-N- s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-CO-NH- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, NH₂CO-, alkyl-NH-CO- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, hydrazinoskupiny, azidoskupiny, ureidoskupiny, amidinoskupiny, guanidinoskupiny, oxoskupiny a skupiny =N-OH; a

Z¹ a Z² jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z vodíku a halogenu; a Z³ a Z⁴ představují atomy vodíku.

Z výše uvedených sloučenin podle vynálezu se větší přednost dává sloučeninám obecného vzorce I, kde

R představuje cykloalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku;

A je připojen k atomu uhlíku zbytku R, jímž je zbytek

R připojen k atomu dusíku piperidinového kruhu, a představuje alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo naftylskupinu;

Y představuje vodík, aminoskupinu, skupinu alkyl-Ms 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, piperidylskupinu, piperidinoskupinu nebo piperazinylskupinu; M představuje kovalentní vazbu, kyslík, S0₂, CO, NH, CONH nebo NHCO; přičemž alkylová část skupiny alkyl-M- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části je popřípadě substituována až 3 substituenty nezávisle •

• · • · zvolenými ze souboru sestávajícího z aminoskupiny a guanidinoskupiny; a piperidylskupina, piperidinoskupina a piperazinylskupina jsou popřípadě substituovány až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru alkylskupin s 1 až 4 atomy uhlíku; a

Z¹, Z², Z³ a Z⁴ všechny představují atomy vodíku.

Z výše uvedených sloučenin podle vynálezu se zvláštní přednost dává sloučeninám ze skupiny B, kterou tvoří sloučeniny obecného vzorce I, kde

R představuje cykloalkylskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku;

A je připojen k atomu uhlíku zbytku R, jímž je zbytek

R připojen k atomu dusíku piperidinového kruhu, a představuje methylskupinu nebo fenylskupinu;

Y představuje aminoskupinu, skupinu alkyl-NH- s 1 až atomy uhlíku, aminoalkyl-O- s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkyl-CONH- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, amínoalkyl-S0₂- s 1 až 6 atomy uhlíku nebo piperazinylskupinu substituovanou alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; a

Z¹, Z², Z³ a Z⁴ všechny představují atomy vodíku.

Přednostní skupinu konkrétních sloučenin podle vynálezu tvoří sloučeniny zvolené ze souboru sestávajícího z

N-methyl-1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-aminu;

2-(4-methylpiperazino)-1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazolu;

1- [1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazolu;

2- (4-methylpiperazino)-1-[1-(1-fenylcyklooktyl)-4-piperidyl ]-lH-benzimidazolu;

1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-2-(4-piperidyl)-1H-benzimidazolu;

N-methyl-1-[1-(1-methylcyklononyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-aminu;

1- [1-(1-fenylcyklononyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-aminu;

N-{1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-y1}acetamidu;

2- (4-methylpiperazino)-1-[1-(1-methylcyklooktyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazolu;

3- amino-l-{1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl}-l-propanonu;

N-methyl-1-[1-(1-methylcyklooktyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-aminu;

4- {1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl}-l-piperidinkarboximidamidu;

4-{1-[1-(1-methylcyklooktyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-y1}-1-pipera z inkarboximidamidu;

2-amino-N-{1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzímídazol-2-yl}acetamídu;

2- ({1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl}oxy)-1-ethanaminu;

3- ({1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl}sulfonyl)-1-propanaminu;

1- [1-(1-fenylcyklooktyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-aminu;

2- amino-N-{1-[1-(1-fenylcyklooktyl)-4-piperidyl]-lH-benzímídazol-2-yljacetamídu; a (2S)-2-amino-N-{1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-1H-benzimidazol-2-yl}propanamidu;

a jejich solí.

Skupinu sloučenin podle vynálezu, jimž se dává větší přednost, tvoří sloučeniny zvolené ze souboru sestávajícího z

2-(4-methylpiperazino)-1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazolu;

1- [1-(1-fenylcyklononyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-aminu;

N-methyl-1-[1-(1-methylcyklooktyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-aminu;

2- amino-N-{1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzímidazol-2-yl}acetamídu;

• ·

2- ( {1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl}oxy)-1-ethanaminu;

3- ({1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl}sulfonyl)-1-propanaminu; a

2-amino-N-{1-[1-(1-fenylcyklooktyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yljacetamidu;

a jejich solí.

Dále je předmětem vynálezu farmaceutická kompozice pro léčení poruch nebo stavů zprostředkovaných ORLl-receptorem a jeho endogenními ligandy u savců, včetně člověka, nebo pro anestesii savců, včetně člověka, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli, a farmaceuticky vhodný nosič.

Předmětem vynálezu je zejména farmaceutická kompozice pro léčení poruch nebo stavů zvolených ze souboru sestávajícího ze zánětlivých chorob, hyperalgesie spojené se záněty, poruch příjmu potravy (například při obezitě), poruch arteriálního krevního tlaku (tj. hypertense nebo hypotense), tolerance k narkotickým analgetikům, jako morfinu, závislosti na narkotických analgetikách, jako morfinu, úzkosti, stresových poruch, psychického trauma, schizofrenie, Parkinsonovy choroby, chorey, depresí, Alzheimeroby choroby, demencí, epilepsie a konvulsí, užitečná jako analgetikům (při akutní, chronické nebo neuropathické bolesti), anestetikum, neuroprotektivní činidlo nebo činidlo zvyšující analgetickou účinnost, nebo užitečná při řízení vodní bilance (například při diabetes insipidus a polyurii), regulaci sluchu, řízení vylučování sodíkových iontů, zlepšování funkce mozku, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství, které je účinné při léčení takové poruchy nebo stavu u savců, včetně člověka, a farmaceuticky vhodný nosič.

Dále je předmětem vynálezu způsob léčení poruch nebo stavů nebo způsob anestetizování savců, včetně člověka, přičemž toto léčení nebo anestetizování je možno provádět nebo usnadňovat aktivací ORLl-receptoru u savců, včetně člověka, jehož podstata spočívá v tom, že se savci, který takové léčení potřebuje, podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli.

Předmětem vynálezu je také způsob léčení poruch nebo stavů u savců, včetně člověka, přičemž porucha nebo stav jsou zvoleny ze souboru sestávajícího ze zánětlivých chorob, hyperalgesie spojené se záněty, poruch příjmu potravy (například při obezitě), poruch arteriálního krevního tlaku (tj. hypertense nebo hypotense), tolerance k narkotickým analgetikům, jako morfinu, závislosti na narkotických analgetikách, jako morfinu, úzkosti, stresových poruch, psychického trauma, schizofrenie, Parkinsonovy choroby, chorey, depresí, Alzheimeroby choroby, demencí, epilepsie a konvulsí, nebo způsob anestetizování savců, včetně člověka, nebo snižování bolesti (například akutní, chronické nebo neuropathické bolesti), neuroprotekce, zvyšování analgetických účinků, řízení vodní bilance (například při diabetes insipidus a polyurii), regulace sluchu, řízení vylučování sodíkových iontů nebo zlepšování funkce mozku u savců, včetně člověka, jehož podstata spočívá v tom, že se savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli.

Z výše popsaných způsobů výroby sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se dává přednost způsobům, při nichž se ve stupni (a) provádí kopulační reakce za přítomnosti báze v rozpouštědle inertním vůči reakci při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty zpětného toku reakční směsi po dobu 0,5 hodiny až 48 hodin;

ve stupni (b) provádí redukce za přítomnosti redukčního činidla v rozpouštědle inertním vůči reakci při teplotě od teploty místnosti do teploty zpětného toku reakční směsi po dobu 0,5 hodiny až 48 hodin, a hydrogenace se provádí za přítomnosti kovového katalyzátoru při teplotě v rozmezí od 0°C do 100°C pod atmosférou vodíku v rozpouštědle inertním vůči reakci po dobu 0,5 hodiny až 48 hodin;

a ve stupni (c) se vytvoří benzimidazolová struktura za použití kopulačního činidla zvoleného ze souboru sestávajícího z karboxylových kyselin, aminokarboxylových kyselin, anhydridů kyselin, formamidů, alkylkarbonylhalogenidů, arylkarbonylhalogenidů, arylalkylkarbonylhalogenidů, heteroarylkarboxylových kyselin, sirouhlíku, halogenkyanů, kyanamidu a trialkylorthoformiátů, za přítomnosti činidla pro kopulaci peptidů v rozpouštědle inertním vůči reakci při teplotě v rozmezí od 0°C do teploty zpětného toku reakční směsi po dobu 1 minuty až 120 hodin.

Ve výhodnějším provedení se při způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I ve stupni (a) báze volí ze souboru sestávajícího z uhličitanu draselného a aminů;

ve stupni (b) redukční činidlo volí ze souboru sestávajícího z chloridu cínatého (SnCl₂), katalyzátorů na bázi zinku a katalyzátorů na bázi železa, a kovový katalyzátor, kterého se používá při hydrogenaci, se volí ze souboru sestávajícího z katalyzátorů na bázi Raneyova niklu, katalyzátoru na bázi palladia a katalyzátorů na bázi platiny;

ve stupni (c) činidlo pro kopulaci peptidů, které se používá při vytváření benzimidazolové struktury, volí ze souboru sestávajícího z dicyklohexylkarbodiimidu (DCC), diisopropylkarbodiimidu (DIPC), l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (WSC), benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu (BOP) a difenylfosforylazidu (DPPA).

Přednost se dává meziproduktům obecného vzorce IX, kde

A je připojen k atomu uhlíku zbytku R, jímž je zbytek

R připojen k atomu dusíku piperidinového kruhu, a představuje alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, mono-, di- nebo trihalogenalkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, arylskupinu nebo aromatický nebo nearomatický • · · · · · • · · ··· ·· · · ·· ·· heterocyklus obsahující 4 až 6 kruhových atomů, z nichž 1 až 2 jsou nezávisle zvoleny z heteroatomů; a arylskupinu nebo aromatický nebo nearomatický heterocyklus, kde každá z výše uvedených skupin je popřípadě substituována až 3 substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny -CHO, kyanoskupiny, skupiny alkyl-CO- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, NH₂-CO-, NH₂-CH₂-, aminoskupiny, alkyl-NH- s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkyl-N- s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-CO-NH- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a alkyl-NH-CO- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; a

Výhodnějšími meziprodukty obecného vzorce IX jsou sloučeniny, kde

R představuje cykloalkylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, mono-, di- nebo trihalogencykloalkylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku nebo mono-, di- nebo trihalogencykloalkenylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku;

A je připojen k atomu uhlíku zbytku R, jímž je zbytek

R připojen k atomu dusíku piperidinového kruhu, a představuje alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, arylskupinu zvolenou ze souboru sestávajícího z fenylskupiny a naftylskupiny, nebo aromatický heterocyklus zvo • * · · lený ze souboru sestávajícího z furyl-, thienyl-, pyrrolyl-, oxazolyl-, isooxazolyl-, thiazolyl-, isothiazolyl-, imidazolyl-, pyrazolyl-, triazolyl-, furazanyl-, tetrazolyl-, pyranyl-, thiinyl-, pyridyl-, oxazinyl-, thiazinyl-, pyridazinyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl- a triazinylskupiny, přičemž arylskupina nebo aromatický heterocyklický kruh jsou popřípadě substituovány až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; a

Větší přednost se dává meziproduktům obecného vzorce IX, kde

R představuje cykloalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku;

A je připojen k atomu uhlíku zbytku R, jímž je zbytek

R připojen k atomu dusíku piperidinového kruhu, a představuje alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo naftylskupinu; a

Z¹, Z², Z³ a Z⁴ všechny představují atomy vodíku.

Z výše uvedených meziproduktů obecného vzorce IX se zvláštní přednost dává sloučeninám, kde

R představuje cykloalkylskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku;

A je připojen k atomu uhlíku zbytku R, jímž je zbytek

R připojen k atomu dusíku piperidinového kruhu, a představuje methylskupinu nebo fenylskupinu; a

Z¹, Z², Z³ a Z⁴ všechny představují atomy vodíku.

Přednost se dává meziproduktům obecného vzorce X, kde

A je připojen k atomu uhlíku zbytku R, jímž je zbytek

R připojen k atomu dusíku piperidinového kruhu, a představuje alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, mono-, di- nebo trihalogenalkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, arylskupinu nebo aromatický nebo nearomatický heterocyklus obsahující 4 až 6 kruhových atomů, z nichž 1 až 2 jsou nezávisle zvoleny z heteroatomů; a arylskupinu a aromatický nebo nearomatický heterocyklus, kde každá z výše uvedených skupin je popřípadě substituována až 3 substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny -CHO, kyanoskupiny, skupiny alkyl-CO- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, NH₂-CO-, NH₂-CH₂-, aminoskupiny, alkyl-NH- s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkyl-N- s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-CO-NH- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a alkyl-NH-CO- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; a

Výhodnějšími meziprodukty obecného vzorce X jsou sloučeniny, kde

A je připojen k atomu uhlíku zbytku R, jímž je zbytek

R připojen k atomu dusíku piperidinového kruhu, a představuje alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, arylskupinu zvolenou ze souboru sestávajícího z fenylskupiny a naftylskupiny, nebo aromatický heterocyklus zvolený ze souboru sestávajícího z furyl-, thienyl-, pyrrolyl-, oxazolyl-, isooxazolyl-, thiazolyl-, isothiazolyl-, imidazolyl-, pyrazolyl-, triazolyl-, furazanyl-, tetrazolyl-, pyranyl-, thiinyl-, pyridyl-, oxazinyl-, thiazinyl-, pyridazinyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl- a triazinylskupiny, přičemž arylskupina nebo aromatický « · · · · · · ,.. ·· » »* »»»· ·· heterocyklický kruh jsou popřípadě substituovány až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; a

Z výše uvedených meziproduktů se větší přednost dává sloučeninám, kde

R představuje cykloalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku;

A je připojen k atomu uhlíku zbytku R, jímž je zbytek

Z¹, Z², Z³ a Z⁴ všechny představují atomy vodíku.

Zvláštní přednost se dává meziproduktům obecného vzorce X, kde

R představuje cykloalkylskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku;

A je připojen k atomu uhlíku zbytku R, jímž je zbytek

Z¹, Z², Z³ a Z⁴ všechny představují atomy vodíku.

• «

- 36 Obecný postup syntézy

Následující reakční schémata ilustrují způsob výroby sloučenin podle vynálezu. V těchto schématech a navazující diskusi mají obecné symboly R, A, Y a Z¹ až R⁴ výše uvedený význam, pokud není uvedeno jinak.

Agonisty ORLI obecného vzorce I podle tohoto vynálezu je možno připravit následujícími způsoby.

V dále uvedených reakčních schématech je substituent ve sloučeninách V, Ia, VI, VII, IX, X, XIII, XIV a XVI označený jako A připojen k atomu uhlíku ve zbytku R připojenému k dusíkovému atomu piperidinového kruhu. Ve sloučeninách obecného vzorce IV, XII a XVIII je kyanoskupina také připojena k atomu uhlíku ve zbytku R, který je připojen k dusíkovému atomu v piperidinovém kruhu. Ve sloučeninách obecného vzorce XIV je substituent A připojen je stejnému atomu uhlíku zbytku R, k jakému je připojena aminoskupina.

Ochranu aminoskupin a odstraňování chránících skupin aminoskupiny je v daných stupních dále popsaných způsobů možno provádět za použití reaktantů, reakčních činidel a způsobů, které jsou známé a jsou například popsány v Protective Group in Organic Synthesis, ed. T. W. Greene et al., (John Wiley & Sons, 1991). Jako typické chránící skupiny aminoskupiny je možno uvést benzylskupinu, ^C2^H5^CO2a t-ButCO₂, která je označována jako t-Boc nebo Boc.

Ve schématu 1 je znázorněno provedení způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I, kde Y představuje odstupující skupinu, která je ve schématu označena jako L a představuje například halogen, viz dále uvedená sloučenina obecného vzorce Ia.

··

- 37 R-CN

Schéma 1

R=0 (III)

Při postupu podle schématu 1 je sloučeninu obecného vzorce la, kde L představuje odstupující skupinu, jako halogen, možno získat ze známé benzimidazolylpiperidinové sloučeniny obecného vzorce II přes meziprodukty obecných vzorců IV a V.

Nejprve je sloučeninu obecného vzorce II možno podrobit Streckerově syntéze za použití stechiometrického množství cyklické ketonové sloučeniny obecného vzorce III, čímž se získá sloučenina obecného vzorce IV. Poté je tuto výslednou sloučeninu obecného vzorce IV možno nechat reagovat s Grignardovým činidlem obecného vzorce AMgX, kde X představuje halogen, za vzniku sloučeniny obecného vzorce V.

, . ·· »· ·· ·· ·· ·· · ·· · · · ·1 • · ·· · · ·♦ φ φ · 9 · · · · ·· φ · φ · * · ·* φ·· «Μ ·· ···* *···♦·

Poté se sloučenina obecného vzorce V může nechat reagovat s vhodným nukleofilním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce la. Při této reakci se do sloučeniny obecného vzorce V zavede odstupující skupina za přítomnosti nebo za nepřítomnosti katalyzátoru.

Streckerovu syntézu je možno provádět za použití vhodného kyanačního činidla známými způsoby popsanými například v A. Kalir et al., J. Med. Chem. sv. 12, str. 473, 1969. Jako vhodná kyanační činidla je možno uvést kyanid, jako kyanid draselný (KCN). Reakci je možno provádět při pH v rozmezí od 3 do 11 při 0°C, jako v ledově chladné vodě.

Reakci sloučeniny obecného vzorce IV s Grignardovým činidlem je možno provádět za bezvodých podmínek známými způsoby popsanými například v O. A. Al-Deeb, Arzneim.-Forsch. /Drug Res., sv. 44 (11), č. 10, 1994. Konkrétněji je tuto reakci možno provádět ve vhodném rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu (THF) nebo etheru, při teplotě od 0°C do teploty zpětného toku reakční směsi po dobu asi 30 minut až asi 48 hodin. Grignardovo činidlo se přednostně může k reakční směsi přidat při asi 0’C a reakční směs je pro další reakci možno nechat zahřát na teplotu místnosti.

Získanou sloučeninu obecného vzorce V je možno zahřívat ke zpětnému toku s vhodným nukleofilním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce la. V případě, že L představuje chlor, je vhodným chloračním činidlem například fosforylchlorid. Reakci je možno provádět za podmínek, jaké jsou například popsány v R. Iemura et al., J. Med. Chem., sv. 29, str. 1178 až 1183, 1986.

Sloučeninu obecného vzorce la, kde L představuje halogen (tj. sloučeninu obecného vzorce I, kde Y představuje halogen) je možno podrobit reakci s nukleofilním činidlem za známých reakčních podmínek za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde Y je odlišný od halogenu. Jako nukleofilní činidla je možno uvést aminové a iminové sloučeniny, jako mono- nebo dialkylaminy, cykloaklylaminy, alkenylaminy a aromatické aminy, jako anilin, dusíkaté heterocyklické sloučeniny, jako aminoazetidin, pyrrolidin, piperidin, piperazin, morfolin a azabicyklo sloučeniny, alkoxidy a thioalkoxidy, jako alkoxid sodný a thioalkoxid sodný, alkoholy, včetně cyklických alkoholů a diolů apod. Tuto reakci je možno provádět v rozpouštědle inertním vůči reakci při teplotě od asi 0°C do asi 200°C (přednostně od 0°C do 150°C) po dobu asi 1 hodiny až asi 24 hodin (přednostně asi 2 až asi 12 hodin). Jako vhodná rozpouštědla inertní vůči reakci lze jmenovat alkoholy, jako methanol, ethanol, isopropylalkohol, terc-butanol, a N,N-dimethylformamid (DMF) apod. Pokud je to vhodné, je reakci možno provádět ve vhodné reakční komoře, jako autoklávu.

Substituční reakci sloučeniny obecného vzorce I, kde Y představuje chlor, s amidem lze provádět za použití způsobů popsaných v C. H. Senanayake et al., Tetrahedron Lett., sv. 38, str. 5607 až 5610, 1997. Podle C. H. Senanayake et al. se při tomto způsobu používá katalyzátoru obsahujícího palladium za přítomnosti báze v toluenu za zahřívání.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde Y je k benzimidazolovému kruhu připojen přes síru, je možno oxidovat na sulfonylové sloučeniny za obvyklých oxidačních podmínek thioetherů, přičemž se používá oxidačních činidel, jako manganistanu draselného.

Sloučeniny obecného vzorce II je možno připravovat karbonylací diaminové sloučeniny obecného vzorce X

(X)

Karbonylaci lze provádět tak, že se sloučenina obecného vzorce X nechá reagovat s vhodným karbonylačním činidlem, jako karbonyldiimidazolem, trichlormethylchlorformiátem, trifosgenem nebo močovinou, v rozpouštědle inertním vůči reakci, jako tetrahydrofuranu, benzenu, toluenu nebo chloroformu, při teplotě v rozmezí do asi 0 do asi 120“C po dobu asi 0,5 hodiny až asi 24 hodin. Reakci je možno provádět podle způsobů popsaných ve WO98/54168.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde Y je odlišný od halogenu, lze také připravovat způsoby znázorněnými ve schématu 2.

Schéma 2

^v (1) • · ··· · · · ··· «·· ·· ···· · · ····

Jak je znázorněno ve schématu 2, sloučeniny obecného vzorce I, kde Y je odlišný od halogenu, lze také připravovat způsobem, který zahrnuje (a) redukční aminaci piperidin-4-onové sloučeniny obecného vzorce VI za vzniku 4-aminopiperidinové sloučeniny obecného vzorce VII;

(b) kopulační reakci sloučeniny obecného vzorce VII s nitrobenzenovou sloučeninou obecného vzorce VIII, kde L představuje odstupující skupinu, jako halogen, za vzniku nitroanilinové sloučeniny obecného vzorce IX;

(c) redukci výsledné nitroanilinové sloučeniny obecného vzorce IX za vzniku diaminové sloučeniny obecného vzorce X; a (d) vytvoření benzimidazolové struktury ve sloučenině obecného vzorce X za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.

Dále je podrobněji popsáno provádějí jednotlivých stupňů tohoto způsobu.

(a) Redukční aminaci je možno provádět tak, že se oximuje piperidin-4-onová sloučenina obecného vzorce VI a následně se provede redukce. Obě reakce lze provádět za podmínek, které jsou odborníkům v tomto oboru známy pro oximaci karbonylových sloučenin. Oximaci je například možno provádět tak, že se piperidinová sloučenina nechá reagovat s hydroxylaminem za přítomnosti nebo za nepřítomnosti báze v rozpouštědle inertním vůči reakci, jako alkoholu, při teplotě místnosti po dobu asi 0,5 hodiny až asi 48 hodin. Výslednou oximovou sloučeninu je možno extrahovat a podrobit redukci za známých podmínek za vzniku aminové sloučeniny obecného vzorce VII. Redukci je možno provádět za přítomnosti redukčního činidla, jako lithiumaluminiumhydridu, v rozpouštědle inertním vůči reakci, jako tetrahydrofuranu, při teplotě od asi 0°C do teploty místnosti po dobu asi 0,5 hodiny až asi 48 hodin.

(b)-(c) Stupně (b) a (c) je možno provádět za podmínek známých v tomto oboru (například B. de Costa et al., J. Chem., Soc. Perkin. Trans., sv. 1, str. 1671 až 1680, 1992 a N. A. Meanwell et al., Bioorganic & Medicinal Letters, sv. 6, č. 14, str. 1641 až 1646, 1996). Například kopulační reakci (b) lze provádět za přítomnosti báze, jako uhličitanu draselného a triethylaminu (NEt₃) v rozpouštědle inertním vůči reakci, jako acetonitrilu, při teplotě zpětného toku po dobu asi 0,5 hodiny až asi 48 hodin. Poté je výslednou sloučeninu obecného vzorce IX možno extrahovat a podrobit redukci na sloučeninu obecného vzorce X. Tuto redukci je možno provádět za přítomnosti vhodného redukčního činidla, jako chloridu cínatého, katalyzátorů obsahujících zinek nebo katalyzátorů obsahujících železo, v rozpoutědle inertním vůči reakci, jako ethanolu, při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty zpětného toku reakční směsi (přednostně při teplotě zpětného toku) po dobu asi 0,5 hodiny až asi 48 hodin. Redukci lze rovněž provádět za známých hydrogenačních podmínek, jako za přítomnosti katalyzátorů na bázi kovů, jako katalyzátorů na bázi Raneyova niklu, katalyzátorů na bázi palladia a katalyzátorů na bázi platiny, při teplotě v rozmezí od asi 0 do 100°C (přednostně přibližně při teplotě místnosti) pod atmosférou vodíku v rozpouštědle inertním vůči reakci, jako ethanolu nebo tetrahydrofuranu, po dobu asi 0,5 hodiny až asi 2 dní.

(d) Sloučeninu obecného vzorce X je možno cyklizovat za vzniku benzimidazolového kruhu reakcí s vhodným cyklizačním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce I v * · • · • · »

rozpouštědle inertním vůči reakci za přítomnosti nebo za nepřítomnosti kopulačního činidla. Jako příklady vhodných cyklizačních činidel je možno uvést karboxylovou kyselinu, aminokarboxylovou kyselinu, anhydrid kyseliny (například acetanhydrid, anhydrid isomáselné kyseliny, anhydrid benzoové kyseliny, anhydrid isonikotinové kyseliny apod.), formamidin (například formamidin-alkylát, jako formamidinacetát), alkylkarbonylhalogenid (například cykloalkylkarbonylhalogenid), aryl- nebo arylalkylkarbonylhalogenid (například fenylacethylhalogenid), heteroarylkarboxylovou kyselinu (jako sloučeninu piperidylkarboxylové kyseliny), sirouhlík, halogenkyan (například bromkyan), kyanamid, trialkylorthoformiát (například triethylorthoformiát) apod. Vhodnými rozpouštědly jsou tetrahydrofuran (THF), xylen, ethoxyethanol apod. Vhodnými kopulačními činidly jsou činidla, kterých se obvykle používá při syntéze peptidů, jako dicyklohexylkarbodiimid (DCC), diisopropylkarbodiimid (DIPC), l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid (WSC), benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát (BOP), difenylfosforylazid (DPPA) apod. Tuto reakci je možno provádět při asi 0°C až teplotě zpětného toku reakční směsi, přednostně přibližně při teplotě místnosti až teplotě zpětného toku, po dobu asi 1 minuty až asi 120 hodin, přednostně po dobu asi 10 minut až asi 72 hodin. Provedení tvorby 2-aminobenzimidazolového kruhu je také popsáno v N. A. Meanwell et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, sv. 6, č. 14, 1641 až 1646, 1996. Tyto reakce jsou také popsány v A. F. Pozharskii et al., Russ. Chem. Rev. (anglický překlad), sv. 35, str. 122, 1996.

Alternativně je sloučeninu obecného vzorce X možno podrobit kopulační reakci s isothiokyanátovou sloučeninou a následné desulfurizaci za známých podmínek, čímž se získá sloučenina obecného vzorce I, kde Y je k benzimidazolovému kruhu připojen přes skupinu NH. První kopulační reakci je například možno provádět v rozpouštědle inertním vůči reakci, jako alkoholu (například ethanolu), při teplotě od asi teploty místnosti do 100°C, po dobu 30 minut až 48 hodin za míchání. Desulfurizaci lze provádět za přítomnosti alkylhalogenidu při teplotě zpětného toku po dobu asi 30 minut až asi 48 hodin.

Sloučeninu obecného vzorce I, kde Y je k benzimidazolovému kruhu připojen přes karbonylskupinu (C=0), je možno připravit známými postupy. Například sloučeninu obecného vzorce I, kde Y představuje vodík, je možno nechat za známých podmínek reagovat s lithiačním činidlem, jako n-butyllithiem, a poté za známých podmínek provést reakci s vhodnou amidovou sloučeninou, jako N,N-alkylalkoxyamidem. Reakci s lithiačním činidlem je možno provádět při asi -78 °C v rozpouštědle inertním vůči reakci, jako tetrahydrofuranu, po dobu asi 30 minut až asi 48 hodin. Reakci s amidovou sloučeninou lze provádět při asi -78°C až teplotě okolí v tetrahydrofuranu po dobu asi 30 minut až asi 24 hodin za použití známých postupů popsaných v G. Bitan et al., J. Chem. Soc., Perkin. Trans, sv. 1, str. 1501 až 1510, 1997.

V takto získaných sloučeninách obecného vzorce I je možno dále modifikovat zbytek Y následujícím způsobem.

Za účelem modifikace zbytku Y je sloučeninu obecného vzorce I, kde Y v terminální poloze obsahuje aminonebo iminoskupinu (například piperidyl, piperazinyl apod.) dále možno nechat reagovat za známých podmínek s vhodným reaktantem. Tyto aminové nebo iminové sloučeniny je například možno nechat reagovat s alkylkarbonylhalogenidem přibližně při teplotě místnosti v bázickém rozpouštědle za vzniku amidových sloučenin. Aminové nebo iminové sloučeniny je možno nechat reagovat s aminokyselinou nebo sulfonem nebo sulfoxidem aminokyseliny za přítomnosti nebo za nepřítom46

nosti kopulačního známého odborníkům v tomto oboru ze syntézy peptidů. Vhodnými kopulačními činidly jsou WSC apod. Aminové nebo iminové sloučeniny je možno kopulovat s aminokyselinou nebo sulfonem nebo sulfoxidem aminokyseliny nebo ftalimidoalkylsulfonylhalogenidem za podmínek obvyklých pro tvorbu amidu za přítomnosti kopulačního činidla v rozpouštědle inertním vůči reakci, jako acetonitrilu, při asi teplotě místnosti. Jako aminokyseliny je možno uvést isoleucin, alanin, methionin, prolin, fenylalanin, valin apod. Vhodnými kopulačními činidly jsou činidla, kterých se obvykle používá při syntéze peptidů, jako je WSC, dicyklohexylkarbodiimid (DCC), N,N'-karbonyldiimidazol (CDI), POC1₃, TiCl₄, SO₂C1F, benzotriazol-l-yldiethylfosfát, Ti(Obu)₄, molekulární síta, Ν,Ν,Ν',N'-tetramethyl(sukcinimido)uroniumhexafluorborát, CBMIT, Lawesonovo činidlo, chlorsulfonylisokyanát, P₂I₄, pyridiniové soli-Bu₃N a směs Bu₃P a PhCNO. Aminové nebo iminové sloučeniny je také možno za známých podmínek reagovat s guanidinovou sloučeninou. Vhodné reakční podmínky zahrnují reakci s aminochráněnou guanidinovou sloučeninou v rozpouštědle inertním vůči reakci, jako tetrahydrofuranu, při asi teplotě místnosti (viz M. S. Bernatowicz et al., Tetrahedron Lett., sv. 34).

Meziprodukty obecného vzorce VI je možno připravovat způsoby znázorněnými ve schématu 3.

• ·

Schéma 3

R=0 (lil)

AMgX

HCI KCN

OMs

(a) R=O (III) (b) KCN

(XVI)

(XVIII)

(VI)

O

Způsob 1 ve schématu 1 znázorňuje způsob výroby sloučenin obecného vzorce VI z 4-piperidinolu vzorce XI za použití postupů popsaných v A. Kalir et al., J. Med. Chem., sv. 12, str. 473 až 477, květen 1996. Nejprve je sloučeninu vzorce XI možno kondenzovat se sloučeninou obecného vzorce III a provést kyanaci za vzniku sloučeniny obecného vzorce XII. Poté je získanou sloučeninu obecného vzorce XII možno nechat reagovat s Grignardovým činidlem obecného vzorce AMgX, kde X představuje halogen, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIII. Výslednou sloučeninu obecného vzorce XIII je možno oxidovat na sloučeninu obecného vzorce VI. Kondenzaci a kyanaci lze provádět za použití hydrochloridové soli 4-piperidinolu ve vodě přibližně při teplotě místnosti.

Způsob 2 ve schématu 1 znázorňuje způsob výroby sloučeniny obecného vzorce VI z výchozího aminu obecného vzorce XIV, při němž se sloučenina obecného vzorce XIV kondenzuje s 3,3-ethylendioxypentan-l,5-diol-dimethansulfonátem vzorce XV a poté se provede deprotekce. Tyto reakce lze provádět za známých podmínek (například B. de Costa et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans., sv. 1, str. 1671, 1992 a R. L. McQuinn et al., J. Med. Chem., sv. 24, str. 1429 až 1432, 1981).

Způsob 3 ve schématu 1 znázorňuje způsob výroby sloučeniny obecného vzorce VI ze známého 4-piperidonethylenketalu vzorce XVII. Tento způsob zahrnuje (a) kondenzaci sloučeniny vzorce XVII s ketonovou sloučeninou obecného vzorce III, (b) kyanaci, (c) reakci sloučeniny obecného vzorce XVIII s Grignardovým činidlem a (d) deprotekci sloučeniny obecného vzorce XVI. Tyto reakce lze provádět za podobných podmínek, jaké jsou uvedeny při postupu podle schématu 1.

• · · · · · • · ···· ·· ····

Výchozí aminové sloučeniny obecného vzorce XIV lze snadno připravit způsoby známými odborníkům v tomto oboru (například viz J. Weinstock et al., OS IV 910, E. J. Cone et al., J. Med. Chem. sv. 24, str. 1429 až 1432 a Ritterova reakce popsaná v Org. React., sv. 17, str. 313 až 325, 1969).

Kromě toho je sloučeniny obecného vzorce I, kde Y představuje substituovanou nebo nesubstituovanou alkylkarbonylskupinu, možno připravovat za použití podobného způsobu, jaký je popsán v P. D. Edwards et al., J. Med. Chem., sv. 38, str. 76 až 85, 1995. Například 2-lithiumbenzimidazol, připravený přídavkem n-butyllithia k benzimidazolu v tetrahydrofuranu, je možno acylovat 3-terc-butoxykarbonylamino-N-methoxy-N-methylpropionamidem za vzniku acylovaného produktu. Poté lze reakcí s kyselinou chlorovodíkovou v methanolu odstranit chránící skupinu (například Boc).

Výchozí sloučeniny vzorce III, XI, XIV a XVII a ostatní reaktanty jsou známé nebo dostupné na trhu, nebo je lze připravit o sobě známými způsoby.

U všech výše popsaných reakcí, pokud není uvedeno jinak, tlak nepředstavuje kritickou veličinu. Obvykle se tyto reakce provádějí za tlaku asi 98 až asi 300 kPa, přednostně za tlaku okolí (tj. asi 98 kPa).

Do rozsahu vynálezu také spadají sloučeniny značené isotopy, které jsou identické se sloučeninami obecného vzorce I až na to, že v nich je jeden atom nebo více atomů nahrazeno atomem s atomovou hmotností nebo hmotnostním číslem odlišným od atomové hmotnosti nebo hmotnostního čísla s jakým se obvykle nacházejí v přírodě. Jako příklady isotopů, které je možno začlenit do nových meziproduktů podle tohoto vynálezu • · ·· · · ·· ·· ·· ·· · ·· · · ·· · • · · * ··· · • · · · · · · · · · • · · · · ··· • · · · · · ·· ···· ·· ···· je možno uvést isotopy vodíku, uhlíku, dusíku, kyslíku, fosforu, fluoru a chloru, jako je ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F a ³⁶C1. Sloučeniny podle vynálezu, jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin nebo proléčiv, které obsahují výše uvedené isotopy a/nebo jiné isotopy jiných atomů rovněž spadají do tohoto vynálezu. Určité isotopově značené sloučeniny podle vynálezu, například sloučeniny značené radioaktivními isotopy, jako ³H nebo ¹⁴C, jsou užitečné při zkouškách distribuce léčiva nebo substrátu v tkáních. Zvláštní přednost se dává tritiovaným isotopům tj. ³H, a ¹⁴C isotopům, jelikož je lze snadno připravovat a detekovat. Nahrazením těžšími isotopy, jako deuteriem, tj. ²H, je možno dosáhnout určitých terapeutických výhod vyplývajících z vyšší metabolické stability, například prodloužení poločasu in vivo nebo snížení potřebných dávek, čemuž se za určitých okolností dává přednost. Isotopově značené sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu a jejich proléčiva lze obvykle připravovat prováděním způsobů znázorněných ve schématech a/nebo popsaných v příkladech provedení nebo preparativních postupech, při nichž se reakční činidlo neznačené isotopem nahradí snadno dostupným činidlem značeným isotopem.

Sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu mají bázickou povahu, a jsou tedy schopny tvořit adiční soli s kyselinami. Všechny takové soli spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Pro podávání savcům je však nezbytné použít adičních solí s kyselinami, které jsou farmaceuticky vhodné. Tyto adiční soli s kyselinami je možno vyrábět standardními postupy, například tak, že se v podstatě v ekvivalentním poměru uvede do styku bázická a kyselá sloučenina ve vodě nebo organickém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol, nebo v jejich vzájemné směsi, a lze je izolovat po vykrystalování nebo odpařením rozpouštědla. Jako příklady solí, • · ·· · · · · • · · · · · • · ·♦·♦ ·· ··· které mohou sloučeniny podle vynálezu tvořit, lze uvést hydrochloridy, nitráty, sulfáty, hydrogensulfáty, fosfáty, acetáty, laktáty, citráty, tartráty, sukcináty, maleáty, fumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, methansulfonáty, ethansulfonáty, benzensulfonáty, p-toluensulfonáty, oxaláty a pamoáty (tj.1,1'-methylenbis(2-hydroxy-3-naftoáty)).

Sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu mohou obsahovat jedno či více center asymetrie, a mohou se tedy vyskytovat ve formě diastereomerů. Do rozsahu vynálezu spadají jak směsi diastereomerů, tak i jednotlivé oddělené diastereomery.

Kromě toho, pokud sloučeniny podle vynálezu tvoří hydráty nebo solváty, potom tyto formy také spadají do rozsahu vynálezu.

sloučeninách obecného vzorce I se zjistilo, že vykazují selektivní afinitu k ORLl-receptorům a aktivitu agonistů ORLl-receptorů. Tyto sloučeniny jsou tedy užitečné jako analgetická, protizánětlivá, diuretická, anestetická, neuroprotektivní, antihypertensivní a anxiolytická apod. činidla u savců, zejména lidí, kteří taková činidla potřebují. Afinitu, agonistickou aktivitu a analgetickou účinnost je možno prokázat následujícími postupy.

Selektivní afinita k ORLl-receptorům

Vazebnou afinitu sloučenin podle tohoto vynálezu k ORLl-receptorům je možno stanovit následujícími postupy. Membrány buněk HEK 293 transfekované lidským ORLl-receptorem a SPA perly potažené aglutininem z pšeničných klíčků se smísí s 0,4nM[³H]nociceptinem a neznačenými zkoušenými sloučeninami ve 200 μΐ 50mM pufru HEPES (pH 7,4) obsahujícím lOmM chlorid hořečnatý a lmM EDTA. Směs se 30 až 60 minut • · ··· ··· ··· ··· ·· ···♦ ·· ···· inkubuje při teplotě místnosti. Nespecifická vazba se stanoví přídavkem ΙμΜ nociceptinu. Radioaktivita se stanoví za použití čítače Wallac 1450 MicroBeta.

Afinita k μ-receptoru

Vazebná afinita sloučenin podle vynálezu k μ-opioidnímu receptorů se stanoví následujícím postupem. Buněčné membrány CHO-K1 transfekované lidským μ-opioidním receptorem a SPA perly potažené aglutininem z pšeničných klíčků se smísí s l,OmM[³H]DAMGO a neznačenými zkoušenými sloučeninami ve 200 μΐ 50mM pufru Hepes (pH 7,4) obsahujícím lOmM chlorid hořečnatý a lmM EDTA. Tato směs se 30 až 60 minut inkubuje při teplotě místnosti. Nespecifická vazba se stanoví přídavkem ΙμΜ DAMGO. Radioaktivita se stanoví za použití čítače Wallac 1450 MicroBeta.

Afinita ke Jc-receptoru

Vazebná afinita sloučenin podle vynálezu ke k-opioidnímu receptorů se stanoví následujícím postupem. Buněčné membrány CHO-K1 transfekované lidským k-opioidním receptorem a SPA perly potažené aglutininem z pšeničných klíčků se smísí s 0,5nM[³H]CI-977 a neznačenými zkoušenými sloučeninami ve 200 μΐ 50mM pufru Hepes (pH 7,4) obsahujícím lOmM chlorid hořečnatý a lmM EDTA. Tato směs se 30 až 60 minut inkubuje při teplotě místnosti. Nespecifická vazba se stanoví přídavkem ΙμΜ CI-977. Radioaktivita se stanoví za použití čítače Wallac 1450 MicroBeta.

Afinita k δ-receptorů

Vazebná afinita sloučenin podle vynálezu k δ-opioidnímu receptorů se stanoví následujícím postupem. Buněčné membrány CHO-K1 transfekované lidským δ-opioidním receptorem a SPA perly potažené aglutininem z pšeničných klíčků se smísí s 2,OnM[³H]DPDPE a neznačenými zkoušenými sloučeninami ve 200 μΐ 50mM pufru Hepes (pH 7,4) obsahujícím lOmM chlorid horečnatý a lmM EDTA. Tato směs se 30 až 60 minut inkubuje při teplotě místnosti. Nespecifická vazba se stanoví přídavkem ΙμΜ každého z neznačených ligandů. Radioaktivita se stanoví za použití čítače Wallac 1450 MicroBeta.

Všechny získané procentní hodnoty nespecifické vazby se vynesou do grafu jako funkce koncentrace sloučeniny. Pro stanovení 50% navázání (tj. hodnoty IC_5Q) se použije S-křivky.

Při těchto zkouškách většina sloučeniny připravených podle příkladů provedení uvedených dále vykázala vyšší afinitu k ORLl-receptorům než k μ-receptorům.

IC50 (ORLl-receptory) nM/IC_5Q (μ-receptory) nM < 1,0

Funkční zkouška

Funkční aktivita sloučenin podle vynálezu pro každý opioidní receptor je možno stanovit na 35S-GTPgammaS vazebném systému způsoby popsanými v L. J. Sim, R. Xiao a S. Childers, Neuroreort, sv. 7, str. 729 až 733, 1996. Používá se buněčných membrán HEK nebo CH0-K1 transfekovaných všemi lidskými (ORLI-, μ-, k-, a δ-) receptory. Membrány se suspendují v ledově chladném pufru HEPES (pH 7,4) obsahujícím lOOmM chlorid sodný, lOmM chlorid horečnatý a lmM EDTA. Před použitím se k tomuto pufru přidá 0,17 mg/ml dithiothreitolu (DTT). Membrány se inkubují 30 minut při 25°C se zkoušenými sloučeninami v odpovídající koncentraci za přítomnosti 5μΜ GDP, 0,4mM 35S-GTPgammaS a aglutininu z pšeničných klíčků (WGA) v celkovém objemu 0,2 ml. Základní vazba se stanoví za nepřítomnosti agonisty a nespecifická • · ··· ··· ··· · ·r ·♦ ·*·· ·· **·· vazba se stanoví za použití ΙΟμΜ GTPgammaS. Radioaktivita se stanoví za použití čítače Wallac 1450 MicroBeta. Některé sloučeniny získané podle příkladů provedení při této zkoušce vykazují dobrou ORLI agonistickou aktivitu.

Analgetické zkoušky

Zkouška švihání ocasem

Zkouška se provádí na samcích myši ICR o stáří 4 týdnů a hmotnosti 19 až 25 g. Přípravná fáze se provádí, dokud myši nejsou schopny švihnout ocasem do 4 s, za použití analgesiometru MK-330A (Muromachi Kikai, Japonsko). Při této zkoušce se použije vybraných myší. Doba latence se zaznamenává dvojmo 0,5, 1,0 a 2,0 h po podání sloučeniny. Intenzita paprsku se nastaví na 80. Časová hranice se nastaví na 8,0 s. Sloučenina podle tohoto vynálezu se podá subkutánně 30 minut před zkouškou. Hodnota ED_5Q je definována jako dávka zkoušené sloučeniny, která snižuje švihání ocasem pozorované u kontrolní skupiny na polovinu.

Zkouška se svíjením indukovaným kyselinou octovou

Zkouška se provádí za samcích myši ICR o stáří 4 týdny a hmotnosti 21 až 26 g. Zvířata se jeden den před zkouškou nechají o hladu. Kyselina octová se zředí solným roztokem na koncentraci 0,7% (obj.) a intraperitoneální injekcí (0,2 ml/10 g tělesné hmotnosti) za použití jehly č. 26 podá myším. Sloučenina podle tohoto vynálezu se rozpustí v 0,1% methylcelulosovém solném roztoku a subkutánně podá myším 0,5 hodiny před injekcí kyseliny octové. Po podání kyseliny octové se všechna zvířata umístí do llitrové kádinky a jejich pohyby se zaznamenávají na video. V dobu 5 až 15 minut po injekci kyseliny octové se zaznamenává počet svíjení. Hodnota ED^q je definována jako dávka zkoušených • · · · 44 *· «· • · · · · · · · · »· · • · · · · · 9 · • · · · · · · · · · • · ··· ··· ··· ··· ·· ·*♦♦ ♦· ···· sloučenin, která snižuje svíjení pozorované u kontrolní skupiny na polovinu. Některé sloučeniny podle vynálezu vykazují při této zkoušce dobrou analgetickou účinnost.

Zkouška s olizováním indukovaným formalinem

Samcům potkana SD (80 až 100 g) se subkutánní injekcí podá zkoušená sloučenina rozpuštěná v 0,1% methylcelulosovém solném roztoku nebo vehikulum. Po 30 minutách se jim do zadní pracky injekčně podá 50 μΐ 2% formalinu. Po dobu 15 až 30 minut po injekci formalinu se měří počet olíznutí pracky a vyjádří se jako % inhibice ve srovnání se skupinou, jíž bylo podáno vehikulum. Tato zkouška je popsána například v (1) R. L. Follenfant et al., Br. J. Pharmacol. 93, 85 až 92 (1988); (2) H. Rogers et al., Br. J. Pharmacol. 106, 783 až 789 (1992) a (3) H. Wheeler-Aceto et al., Psychopharmacology, 104, 35 až 44 (1991).

Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu je savcům za účelem léčení uvedených chorob možno podávat perorální, parenterální nebo topickou cestou. Lidem se tyto sloučeniny podávají jedním z těchto způsobů v dávkách v rozmezí od asi 0,01 mg/kg do asi 300 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta za den, přednostně od asi 0,01 mg/kg do asi 1000 mg/kg tělesné hmotnosti za den, v podobě jediné dávky nebo několika dílčích dávek. V závislosti na hmostnosti a stavu léčeného subjektu, použité sloučenině, stádiu léčené choroby a zvoleném způsobu podávání se však budou vyskytovat odchylky od výše uvedeného dávkování.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat samotné nebo v kombinaci s farmaceuticky vhodnými nosiči nebo ředidly některou z výše uvedených cest, přičemž se může podávat jedna nebo více dávek. Sloučeniny podle vynálezu mohou být smíseny s různými farmaceuticky vhodnými nosiči a zpracovány • 4 ♦· ·· ·*♦· • · ·· · · * · C ··♦ • 4 · · · · ·<

• · · · · 9 9 9 ·· « · · ·«·· ·«· ··· ·· ···· ·· ··#» do podoby tablet, prášků, tobolek, pastilek, pilulek, tvrdých bonbonů, prášků, sprejů, krémů, salves, čípků, želé, gelů, past, lotionů, mastí, suspenzí, roztoků, elixírů, sirupů apod. Jako farmaceutické nosiče je možno uvést rozpouštědla, excipienty, potahovací činidla, báze, pojivá, lubrikanty, rozvolňovadla, solubilizátory, suspenzní činidla, emulgační činidla, stabilizátory, pufrovací činidla, činidla upravující tonicitu, konzervační činidla, aromatizační činidla, barvicí činidla apod.

Například tablety mohou obsahovat různé excipienty, jako je škrob, laktosa, glukosa, mikrokrystalická celulosa, citran sodný, uhličitan vápenatý, mastek, oxid titačinitý apod., potahovací činidla, jako želatinu, hydroxypropylcelulosu apod, pojivá, jako želatinu, klovatinu, methylcelulosu apod., a rozvolňovadla, jako škrob, agar, želatinu, hydrogenuhličitan sodný apod. Pro tabletovací účely mohou být přídavně přítomna lubrikační činidla, jako je stearan hořečnatý a mastek. Pevné kompozice podobného typu mohou být také použity jako plniva v želatinových tobolkách. V tomto případě obsahují použité prostředky přednostně také laktosu nebo vysokomolekulární polyethylenglykoly. Při výrobě vodných suspenzí a/nebo elixírů, které se hodí pro orální podávání, se může účinná přísada mísit s různými sladidly nebo aromatizačními látkami, barvicími přísadami či barvivý a - pokud je to zapotřebí - emulgátory a/nebo suspenzními činidly a dále také takovými ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerol a jejich různé kombinace.

V takových formách pro perorální podávání jsou terapeuticky účinné sloučeniny podle tohotoo vynálezu obvykle přítomny v koncentraci 5 až 70 % (hmotn.), přednostně 10 až 50 % hmotnostních.

v « O ·* «*99 ·· 9 · · 99 * ♦ ··· • 9 9 « ·99· ·«· ··· ·« ···· ·· ····

Sloučeniny podlel vynálezu ve formě roztoku je možno podávat parenterálně, jako intradermálně, subkutánně, intravenosně nebo intramuskulárně. Jako příklady takových roztoků je možno uvést sterilní vodné roztoky, vodné suspenze a roztoky v jedlém oleji. Vodné roztoky by měly být, pokud je to nutné, účelně pufrovány (přednostně na pH > 8) a mohou obsahovat dostatečné množství solí nebo glukosy pro isotonizaci roztoku vzhledem ke krvi. Takové vodné roztoky se hodí pro intravenosní injekční podávání. Vodné suspenze mohou obsahovat vhodná dispergační nebo suspenzní činidla, jako karboxymethylcelulosu, methylcelulosu, polyvinylpyrrolidon nebo želatinu. Vodných suspenzí lze použít při subkutánním nebo intramuskulárním podávání. Pro přípravu jedlých olejových roztoků je možno použít jedlých olejů, jako bavlníkového oleje, sezamového oleje, kokosového oleje nebo arašídového oleje. Olejové roztoky jsou vhodné pro intraartikulární, intramuskulární a subkutánní injekční podávání. Výroba všech takových roztoků za sterilních podmínek se snadno provádí standardními farmaceutickými technologiemi, které jsou dobře známy odborníkům v tomto oboru.

Sloučeniny podle vynálezu je také možno podávat topicky při léčbě zánětlivých chorob kůže, a to se může přednostně provádět za použití krémů, želé, gelů, past, mastí apod., které se vyrábějí podle standardních farmaceutických technologií.

Vynález je blíže objasněn v následující příkladech a preparativních postupech. Tyto příklady a preparativní postupy mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

V dále uvedených příkladech a preparativních postupech byly teploty tání stanoveny pomocí přesného bodotávku Buchi a jsou nekorigovány. Infračervená absorpční • β • « • · • ·

......

• . .

......

- 58 spektra (IR) byla stanovena pomocí infračerveného spektrometru Shimadzu (IR-470). ’ή a ¹³C spektra nukleární magnetické resonance (NMR) byla stanovena v CDC1₃ pomocí spektrometru JEOL NMR (JNM-GX270, 270MHz), pokud není uvedeno jinak, a polohy plků jsou vyjádřeny v dílech na milion dílů (ppm) směrem dolů od tetramethylsilanu. Pro vyjádření tvarů píků se používá následujících zkratek: s = singlet, d = dublet, t = triplet, m = multiplet a br = široký.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

2-Chlor-l-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol

Směs 4-(2-keto-l-benzimidazolinyl)piperidinu (5,10 g, 23,5 mmol) a roztoku chlorovodíku v methanolu (20 ml) se 10 minut míchá při teplotě místnosti, načež se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se trituruje s diethyletherem, čímž se získá hydrochloridová sůl ve formě špinavě bílého prášku. K této hydrochloridové soli se při teplotě místnosti přidá cykloheptanon (3,33 ml, 28,2 mmol) a poté vodný roztok kyanidu draselného (1,92 g, 29,5 mmol) ve vodě (7 ml). Vzniklá směs se 18 hodin míchá, pevná látka se shromáždí filtrací, promyje vodou a vysuší za vakua. Získá se 6,81 g (85,7 %) nitrilového derivátu ve formě bílého prášku. K roztoku tohoto nitrilového derivátu (5,12 g, 15,1 mmol) v tetrahydrofuranu (40 ml) se při 0°C přidá roztok fenylmagnesiumbromidu v diethyletheru (3,0M roztok, 25 ml). Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, přidá se k ní vodný roztok chloridu amonného. Výsledná pevná látka se shromáždí filtrací, promyje vodou a diethyletherem a vysuší za vakua při 70°C. Získá se 4,88 g (82,8 %) l-[l-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidinyl]-1,3-dihydro-2H-l,3-benzimidazol-2-onu ve formě bílého prášku. Směs l-[l-(1-fenylcykloheptyl )-4-piperidinyl]-1,3-dihydro-2H-l,3-benzimidazol-2-onu (2,316 g, 5,95 mmol) a fosforylchloridu (15 ml, 165,5 mmol) se 1,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na teplotu místnosti a nalije do ledem chlazeného 25% roztoku amoniaku. Výsledná směs se extrahuje dichlormethanem. Spojené extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltrují a zkoncentruji. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (200 g) za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru • ·

- 60 • · ·· ···.

·· ·· • · · • _β• · • ·

......

: 1 jako elučního činidla. Získá se 1,42 g (58,7 %) bezbarvé amorfní pevné látky.

^XH NMR (200 MHz, CDClg): δ 7,70 - 7,63 (1H, m), 7,61 - 7,49 (3H, m), 7,38 - 7,31 (2H, m), 7,30 - 7,20 (3H, m), 4,40 -

4,29 (1H, m), 3,05 - 3,00 (2H, m) , 2,52 - 2,22 (4H, m), 2,13 - 2,09 (4H, m), 1,81 - 1,72 (5H, m), 1,60 - 1,49 (5H, m)

Tento volný amin se převede na hydrochloridovou sůl tak, že se získaná sloučenina nechá reagovat s roztokem chlorovodíku v methanolu. Po odpaření rozpouštědla se získá pevná látka o teplotě tání 153 až 156°C.

MS (ESI pozitivní) m/z: 408 (M+H)⁺Analýza pro C₂₅H_3ON₃C1.HC1.2,1H₂O: vypočteno: C 62,26, H 7,36, N 8,71, nalezeno: C 62,06, H 7,26, N 8,51.

Příklad 2

N-Methyl-1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-amin

Roztok 2-chlor-l-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyljbenzimidazolu (z příkladu 1, 69,3 mg, 0,17 mmol) ve 40% roztoku methylaminu v methanolu (5 ml) se 6 hodin míchá v autoklávu při 110°C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a odpaří se z ní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě (0,5mm deska x 3) za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 10 : 1 jako elučního činidla. Získá se 56,9 mg (83 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle hnědé amorfní pevné látky. MS m/z (El): 402 (M⁺), 345, 317, 230, 173, 147, 91 ^XH NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,52 - 7,46 (3H, m), 7,38 - 7,18 (4H, m), 7,12 - 6,98 (2H, m), 4,16 - 4,06 (1H, m), 3,80 -

3,70 (1H, m), 3,14 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,05 - 2,96 (2H, m) ,

2,34 - 2,05 (8H, m), 1,84 - 1,44 (10H, m)

Volný amin (56,9 mg, 0,142 mmol) se převede na hydrochloridovou solí reakcí s roztokem chlorovodíku v methanoiu (3 ml). Po odpaření rozpouštědla se získá světle hnědá pevná látka.

IR (KBr): 3212, 1660 cm^-1

Analýza pro C₂₆H₃₄N₄.2HC1.H₂0: vypočteno: C 63,28, H 7,76, N 11,35, nalezeno: C 63,09, H 7,78, N 11,50

Volný amin se také převede na sůl s ethansulfonovou kyselinou.

Analýza pro ^C26^H34^N4*^2C2^H5^SO3^H·¹'^1H2^0: vypočteno: C 56,07, H

7,86, N 8,72, nalezeno: C 56,26, H 7,96, N 8,80

Příklad 3

N-Fenyl-1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-amin

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví podle příkladu 2 za použití anilinu (10 ekvivalentů, 120°C, 4 hodiny) namísto methylaminu a methanoiu. Výtěžek: 26 %.

^ΧΗ NMR (270 MHZ, CDC1₃): δ 7,60 - 6,96 (15H, m), 4,10 - 3,94 (1H, m), 3,05 - 2,93 (2H, m) , 2,45 - 2,00 (8H, m), 1,90 -

1,68 (4H, m), 1,65 - 1,40 (6H, m) MS (El) m/z 464 (M⁺), 292, 210, 91

Tento volný amin se za použití roztoku chlorovodíku v methanoiu převede na hydrochloridovou sůl ve formě světle hnědé amorfní pevné látky.

KR (KBr): 3389, 1636, 1589 cm^-1

Analýza pro C₃₁H₃₆N₄.2HC1.H₂0: vypočteno: C 67,02, H 7,26, N 10,08, nalezeno: C 67,19, H 7,31, N 9,96

Příklad 4

2-(4-Methylpiperazino)-1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl ]-lH-benzimidazol

- 62 • ·

’ · · ·

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 za použití 1-methylpiperazinu (2 ekvivalenty, 120°C, 10 hodin) namísto methylaminu a methanolu. Výtěžek 26 %.

^ΧΗ NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,64 - 7,44 (4H, m), 7,39 - 7,30 (2H, m), 7,27 - 7,10 (3H, m), 4,13 - 3,98 (1H, m), 3,28 3,21 (4H, m), 3,06 - 2,95 (2H, m), 2,64 - 2,58 (4H, m), 2,38 (3H, s), 2,45 - 1,90 (8H, m), 1,85 - 1,45 (10H, m)

Tento volný amin se převede na hydrochloridovou sůl za použití roztoku chlorovodíku v methanolu. Získá se světle žlutá amorfní pevná látka.

MS (ESI pozitivní) m/z: 472 (M+H)⁺

IR (KBr): 3410, 1612 cm^-1

Analýza pro C₃₀H₄₁N₅.3HC1.H₂O: vypočteno: C 60,15, H 7,74, N 11,69, nalezeno: C 59,85, H 7,86, N 11,64

Příklad 5

2-N,N-Dimethyl-1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-1H-benzimidazol-2-amin

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 za použití roztoku dimethylaminu v methanolu (120°C, 16 hodin v autoklávu) namísto roztoku methylaminu v methanolu. Výtěžek: 97 %.

^TH NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,62 - 7,42 (4H, m), 7,38 - 7,30 (2H, m), 7,27 - 7,08 (3H, m), 4,20 - 4,04 (1H, m), 3,06 -

2,94 (2H, m), 2,88 (6H, s), 2,46 - 2,00 (8H, m), 1,84 - 1,40 (1H, m).

MS (ESI pozitivní) m/z: 417 (M+H)⁺

IR (KBr): 3400, 1647 cm^-1

Analýza pro C₂₇H₃₆N₄.2HC1.H₂0: vypočteno: C 63,90, N 7,94, N 11,04, nalezeno: C 64,03, H 7,78, N 10,92

Příklad 6

2-Methoxy-l-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-1H-benzimidazol

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 za použití methoxidu sodného (10 ekvivalentů, teplota zpětného toku, 10 hodin) a methanolu namísto roztoku methylaminu v methanolu. Výtěžek: 96 %. ¹H NMR (270 MHz, CDClg): δ 7,57 - 7,48 (3H, m), 7,38 - 7,30 (3H, m), 7,27 - 7,07 (3H, m), 4,17 (3H, s), 4,20 - 4,00 (2H, m), 3,05 - 2,90 (2H, m), 2,35 - 2,00 (8H, m), 1,86 - 1,42 (10H, m)

Tento volný amin se převede na sůl s fumarovou kyselinou za použití fumarové kyseliny (1 ekvivalentu). Získá se světle žlutá amorfní pevná látka.

MS (ESI pozitivní) m/z: 404 (M+H)⁺

IR (KBr): 3400, 1703 cm^-1

Analýza pro C₂₆H₃₃N₃O.C₄H₄O₄.H₂0: vypočteno: C 67,02, H 7,31, N 7,82, nalezeno: C 67,16, H 6,95, N 7,52

Příklad 7

2-(Methylsulfanyl)-1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 2 za použití roztoku NaSMe ve vodě a dimethylformamidu (teplota místnosti, 2 hodiny) namísto roztoku methylaminu v methanolu. Výtěžek 81 %. ¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,70 - 7,62 (1H, m), 7,55 - 7,45 (3H, m), 7,40 - 7,30 (2H, m), 7,25 - 7,12 (3H, m), 4,16 64

4,03 (1H, m), 3,05 - 2,95 (2H, m), 2,77 (3H, s), 2,43 - 2,00 (8H, m), 1,90 - 1,42 (10H, m)

Tento volný amin se převede na hydrochloridovou sůl za použití roztoku chlorovodíku v methanolu. Teplota tání 165 až 171°C.

MS (El) m/z: 419 (M⁺), 372, 362, 183, 149, 73

IR (KBr): 3377 cm¹

Analýza pro C₂₆H₃₃N₃S.2HC1.2,1H₂O: vypočteno: C 58,88, H 7,45, N 7,92, nalezeno: C 58,62, H 7,16, N 7,80

Příklad 8

1-[1-(1-Fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-2-(1-pyrrolidinyl)-lH-benzimidazol

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 za použití pyrrolidinu namísto roztoku methylaminu v methanolu. Výtěžek: 90 %. ¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,55 - 7,03 (9H, m), 4,17 - 4,03 (1H, m), 3,55 - 3,45 (4H, m), 3,05 - 2,95 (2H, m), 2,50 -

2,30 (2H, m), 2,30 - 1,90 (1H, m), 1,85 - 1,43 (10H, m) Tento volný amin se převede na hydrochloridovou sůl za použití roztoku chlorovodíku v methanolu. Teplota tání 178 až 181°C.

MS (El) m/z: 442 (M⁺), 385, 269, 172, 129, 91

IR (KBr): 3366, 1620 cm¹

Analýza pro C₂gH₃gN^.2HC1.2H₂O: vypočteno: C 63,15, H 8,04, N 10,16, nalezeno: C 63,31, H 7,99, N 9,89

Příklad 9

2-Morfolino-1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-1H-benzimidazol

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 za použití morfolinu namísto roztoku methylaminu v methanolu. Výtěžek: 44 %. ¹H NMR (270 MHz, CDClg) : δ 7,70 - 7,58 (1H, m) , 7,56 - 7,46 (3H, m), 7,40 - 7,30 (2H, m) , 7,25 - 7,13 (3H, Itl) , 4,16 4,03 (1H, m), 3,88 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,20 (4H, t, J =

4,6 Hz), 3,06 - 2,95 (2H, m), 2,47 - 2,00 (8H, m), 1,90 -

1,45 (10H, m) Tento volný amin se převede na hydrochloridovou sůl za použití roztoku chlorovodíku v methanolu. Teplota tání 172 až 176°C.

MS (El) m/z: 458 (M⁺), 402, 373, 181, 124

IR (KBr): 3396, 1612 cm¹Analýza pro C₂gH₃gN₄O.2HC1.2,1H₂O: vypočteno: C 63,17, H 7,71, N 10,16, nalezeno: C 62,80, H 7,79, N 9,76

Preparativní postup 1

N-l-[1-(1-Fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-1,2-benzendiamin

Směs hydrochloridové soli l,4-dioxa-8-azaspiro[4,5Jdekanu (která se připraví tak, že se smísí 1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]děkan (11,41 g, 79,562 mmol) a 4M roztok chlorovodíku v ethylacetátu (40 ml) a následnou solidifikací za použití diethyletheru), cykloheptanonu (14,1 ml, 119,5 mmol) a vodného roztoku kyanidu draselného (7,8 g, 119,8 mmol) ve vodě (40 ml) se 2 dny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí vodou a vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a přefiltrují. Filtrát se zkoncentruje na 22,11 g světle žlutého oleje. K míchanému roztoku tohoto surového nitrilového derivátu (22,11 g) v diethyletheru (260 ml) se při 0°C přidá 3M roztok fenylmagnesiumbromidu v diethyletheru (133 ml, 397,81 mmol). Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, poté

nalije do vodného roztoku chloridu amonného a vzniklá směs se extrahuje diethyletherem. Spojené extrakty se promyjí vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a přefiltrují. Filtrát se zkoncentruje na žlutý olej. Směs tohoto oleje a 6M roztoku kyseliny chlorovodíkové se 2 hodiny míchá při 60°C. Reakční směs se promyje diethyletherem. Vodná vrstva se zalkalizuje 25% hydroxidem amonným a extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje na žlutý olej. Tento olej se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (80 g) za použití směsi ethylacetátu a n-hexanu v poměru 1 : 7 jako elučního činidla. Získá se 11,42 g (53 %) požadovaného ketonového derivátu ve formě bezbarvého oleje. ^ΧΗ NMR (270 MHz, CDClg): δ 7,52 - 7,46 (2H, m), 7,35 - 7,18 (3H, m), 2,74 (4H, t, J = 5,9 Hz), 2,30 (4H, t, J = 5,9 Hz), 2,11 - 2,06 (4H, m), 1,78 - 1,47 (8H, m). MS m/z (El přímá): 271 (M⁺).

Směs výše uvedeného ketonového derivátu (11,42 g, 42,078 mmol), NH₂OH-HC1 (3,5 g, 50,494 mmol), octanu sodného (5,24 g, 63,117 mmol) a ethanolu (150 ml) se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje ethylacetátem, promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltruje a zkoncentruje. Získá se 10,41 g, oximového derivátu ve formě bezbarvé pevné látky. K míchané směsi tohoto oximu (10,41 g, 36,35 mmol) v tetrahydrofuranu (300 ml) se při 0°C přidá lithiumaluminiumhydrid (8,3 g, 218,08 mmol). Reakční směs se 10 hodin míchá při teplotě místnosti, poté rozloží Na₂S0₄-10H₂0 a zředí dichlormethanem. Pevná látka se odstraní filtrací a filtrát se zkoncentruje. Získá se 9,94 g (100 %) 4-amino-l-(1-fenylcykloheptyl )piperidinu ve formě bezbarvého prášku.

Směs 4-amino-l-(1-fenylcykloheptyl)piperidinu (446 mg, 1,64 mmol), 2-fluornitrobenzenu (231 mg, 1,64 mmol) a

·

uhličitanu draselného (227 mg, 1,64 mmol) v MeCN (5 ml) se 8 hodin zahřívá ke zpětnému toku, načež se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se zředí vodou a vodná směs se extrahuje dichlormethanem. Spojené extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltrují a zkoncentruji. Získá se žlutý olej, který se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (30 g) za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 10 : 1 jako elučního činidla. Získá se 557 mg (86 %) žlutého oleje.

^XH NMR	(270 MHZ, CDC1₃	): δ	8,15	(1H, dd, J = 1,6, 8,7	Hz) ,
8,08 (1	H, brd, J = 7,1	Hz) ,	7,48	- 7,11 (6H, m), 6,81	(1H,
brd, J	= 8,4 Hz), 6,58	(1H,	ddd,	J = 1,3, 6,9, 8,6 Hz)	,3,50
- 3,36	(1H, m), 2,86 -	2,74	(2H,	m), 2,33 - 2,22 (2H,	m),
2,10 -	1,90 (6H, m), 1	,85 -	1,68	(2H, m), 1,65 - 1,40	(8H,
m)
MS (El)	m/z: 393 (M⁺),	358,	336,	316, 91

Směs tohoto oleje (827 mg, 2,1 mmol) a SnCl₂.2H₂O (2,37 g, 10,52 mmol) v ethanolu (35 ml) se 2,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, načež se z ní odpaří rozpouštědlo. Ke zbytku se přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a dichlormethan. Vzniklá žlutá pevná látka se odfiltruje. Organická vrstva filtrátu se oddělí a promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Výsledná hnědá pevná látka se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (40 g) za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 25 : 1 až 10 : 1 jako elučního činidla. Získá se 484 mg (63 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle hnědé pevné látky. ¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,56 - 7,42 (2H, m), 7,38 - 7,15 (3H, m), 6,84 - 6,58 (4H, m), 3,30 - 3,08 (1H, m), 2,90 2,72 (1H, m), 2,35 - 1,90 (9H, m), 1,85 - 1,65 (2H, m), 1,65 - 1,25 (10H, m).

• · · ·

Příklad 10

1-[1-(1-Fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-ylamin

K roztoku bromkyanu (338 mg, 3,19 mmol) ve vodě (2,9 ml) se při teplotě místnosti přidá roztok l-[l-(l-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]fenylen-l,2-diaminu (200 mg, 0,551 mmol) v tetrahydrofuranu (2,9 ml). Vzniklá směs se 18 hodin míchá, načež se k ní přidá 25% roztok amoniaku. Výsledná směs se extrahuje dichlormethanem. Spojené extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a přefiltrují. Filtrát se zkoncentruje a světle hnědý pevný zbytek se přečistí preparativní chromatografii na tenké vrstvě (lmm deska x 3) za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 10 : 1 jako elučního činidla a poté (0,5mm deska x 3) za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 10 : 1 jako elučního činidla. Získá se 77,3 mg (36 %) amorfní bílé pevné látky.

¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,73 - 7,07 (11H, m), 4,62 - 4,42 (1H, m), 3,10 - 2,95 (2H, m), 2,65 - 2,40 (4H, m), 2,30 2,07 (4H, m), 1,90 - 1,65 (4H, m), 1,65 - 1,40 (6H, m) Tento volný amin se převede na hydrochloridovou sůl za použití roztoku chlorovodíku v methanolu. Získá se amorfní pevná látka barvy slonoviny.

MS (ESI pozitivní) m/z: 389 (M+H)⁺

IR (KBr): 3398, 1670 cm¹Analýza pro C₂₅H₃₂N₄.2HC1.H₂0: vypočteno: C 62,62, H 7,57, N 11,68, nalezeno: C 62,66, H 7,51, N 11,53

Příklad 11

2-Methyl-l-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol

Směs 1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]fenylen-1,2-diaminu (50 mg, 0,138 mmol) a acetanhydridu (19,6 μΐ, 0,207 mmol) v xylenu (1,5 ml) se 60 hodin zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na teplotu místnosti, zalkalizuje 25% roztokem amoniaku a extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje. Světle hnědý olejovitý zbytek se přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě (0,5mm deska x 3: směs n-hexanu a ethylacetátu v poměru 2:1,3 vyvíjení; poté 0,5mm deska x 2: směs dichlormethanu a methanolu v poměru 10 : 1). Získá se 18,1 mg (34 %) světle hnědé amorfní pevné látky.

¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,70 - 7,62 (1H, m), 7,58 - 7,48 (3H, m), 7,39 - 7,30 (2H, m), 7,27 - 7,17 (3H, m), 4,16 3,98 (1H, m), 3,10 - 2,98 (2H, m), 2,59 (3H, s), 2,45 - 2,00 (8H, m), 1,85 - 1,70 (4H, m), 1,65 - 1,43 (6H, m)

MS (El) m/z 387 (M⁺), 330, 215, 172, 129, 91 Tento volný amin se převede na hydrochloridovou sůl za použití roztoku chlorovodíku v methanolu. Získá se světle hnědá amorfní pevná látka.

IR (KBr): 3369 cm^-1

Příklad 12

1-[1-(1-Fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol

Směs 1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]fenylen-1,2-diaminu (60 mg, 0,165 mmol) a formamidinacetátu (35,6 mg, 0,342 mmol) v ethoxyethanolu (0,3 ml) se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na teplotu místnosti, zalkalizuje 25% roztokem amoniaku a extrahuje dichlormethanem. Spojené extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje. Světle hnědý olejovitý zbytek se přečisti preparativní chromatografií na tenké vrstvě (lmm deska x 3: směs dichlormethanu a methanolu

v poměru 10 : 1, poté 0,5mm deska x 2, směs n-hexanu a ethylacetátu v poměru 2 : 1, 2 vyvíjení). Získá se 29,8 mg (48 %) světle hnědé amorfní pevné látky.

¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,97 (1H, s), 7,82 - 7,76 (1H, m), 7,51 - 7,45 (2H, m) , 7,42 - 7,19 (6H, m), 4,15 - 4,01 (1H, m), 3,06 - 2,96 (2H, m), 2,37 - 2,25 (2H, m), 2,17 1,85 (8H, m), 1,85 - 1,70 (2H, m), 1,65 - 1,43 (6H, m) MS m/z (El): 373 (M⁺), 316, 296, 201, 172,91

Volný amin se převede na hydrochloridovou sůl za použití roztoku chlorovodíku v methanolu. Získá se žlutá amorfní pevná látka.

IR (KBr): 3400 cm“¹Analýza pro ^C25^H31^N3’^HC1 ^2ř5H2^O: vypočteno: C 65,99, H 8,20, N 9,23, nalezeno: C 66,28, H 8,20, N 9,22

Příklad 13

2-Isopropyl-l-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 11 za použití anhydridu isomáselné kyseliny namísto acetanhydridu. Výtěžek: 69 %. ¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,76 - 7,70 (1H, m), 7,62 - 7,49 (3H, m), 7,39 - 7,31 (2H, m) , 7,25 - 7,15 (3H, m), 4,20 4,05 (1H, m), 3,18 (1H, qq, J = 6,8, 6,9 Hz), 3,09 - 2,99 (2H, m), 2,53 - 2,36 (2H, m), 2,32 - 2,18 (2H, m), 2,16 2,03 (4H, m), 1,85 - 1,45 (10H, m), 1,41 (6H, d, J = 6,8 Hz)

MS m/z (El): 415 (M⁺), 372 (M⁺-CH(CH₃)₂), 358, 243, 172 Tento volný amin se převede na hydrochloridovou sůl za použití roztoku chlorovodíku v methanolu. Získá se světle hnědá amorfní pevná látka.

IR (KBr): 3422 cm¹

Analýza pro C₂₈H₃₉N₃.2HC1.0,5H₂O: vypočteno: C 67,59, H 8,10, N 8,45, nalezeno: C 67,39, H 8,30, N 8,18 • · • · · • · · · ··

Příklad 14

2-Fenyl-l-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 11 za použití anhydridu benzoové kyseliny namísto acetanhydridu. Výtěžek: 63 %. ¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,84 - 7,77 (1H, m), 7,75 - 7,68 (1H, m), 7,64 - 7,56 (2H, m), 7,54 - 7,47 (5H, m), 7,38 -

7,18 (5H, m), 4,35 - 4,19 (1H, m), 3,04 - 2,90 (2H, m), 2,58 - 2,40 (2H, m), 2,18 - 1,98 (6H, m), 1,83 - 1,66 (4H, m),

1,64 - 1,40 (6H, m) MS m/z (El): 449 (M⁺), 392, 372, 364, 277, 194, 172 Tento volný amin se převede na hydrochloridovou sůl za použití roztoku chlorovodíku v methanolu. Získá se světle hnědá amorfní pevná látka.

IR (KBr): 3400 cm^-1Analýza pro C₃₁H₃₅N₃.2HC1.0,5H₂O: vypočteno: C 70,05, H 7,21, N 7,90, nalezeno: C 70,45, H 7,51, N 7,80

Příklad 15

2-Benzyl-l-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol

Směs 1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]fenylen-1,2-diaminu (50 mg, 0,138 mmol) a fenylacetylchloridu (21,9 μΐ, 0,165 mmol) v xylenu (1,5 ml) se 15 hodin zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na teplotu místnosti a zalkalizuje 25% roztokem amoniaku a extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje. Hnědý olejovitý zbytek se přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě (lmm deska x 3, směs «· • ·

- 72 n-hexanu a ethylacetátu v poměru 2 : 1). Získá se 62,2 mg (94 %) amidového derivátu ve formě bílé pevné látky.

¹H NMR (270 MHz, DMSO-d₆): δ 9,34 (1H, brs), 7,46 - 7,15 (10H, m) , 7,12 - 7,06 (1H, m), 7,02 - 6,93 (1H, m) , 6,68 6,48 (2H, m), 4,33 (1H, brd, J = 7,6 Hz), 3,64 (2H, s), 3,22 - 3,05 (1H, m), 2,77 - 2,60 (2H, m), 2,20 - 1,10 (18H, m) MS (El): 481 (M⁺), 424, 390, 308, 279, 218, 172, 91 Tento amid (62,2 mg, 0,129 mmol) se 38 hodin v xylenu zahřívá ke zpětnému toku. Vzniklá směs se ochladí na teplotu místnosti a přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě (lmm deska x 3, směs dichlormethanu a methanolu v poměru 10 : 1). Získá se 15,4 mg (26 %) světle hnědé pevné látky.

¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,80 - 7,72 (1H, m), 7,60 - 7,43 (3H, m), 7,39 - 7,14 (10H, m), 4,31 (2H, s), 4,08 - 3,92 (1H, m), 2,92 - 2,78 (2H, m), 2,40 - 1,93 (8H, m), 1,80 1,25 (1H, m)

MS m/z (El): 463 (M⁺), 406, 372, 291, 207, 172

Tento volný amin se převede na hydrochloridovou sůl za použití roztoku chlorovodíku v methanolu. Získá se hnědá amorfní pevná látka.

IR (KBr): 3356 cm^-1

Analýza pro C₃₂H₃₇N₃.2HC1.2,5H₂O: vypočteno: C 66,08, H 7,63, N 7,22, nalezeno: C 66,08, H 7,30, N 6,93

Příklad 16

2-Cyklohexyl-l-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-1H-benzimidazol

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 15 za použití cyklohexankarbonylchloridu namísto fenylacetylchloridu, a fosforylchloridu namísto xylenu. Výtěžek ze dvou stupňů: 53,9 %.

I-H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,76 - 7,69 (1H, m), 7,62 - 7,50

(3H, m), 7,40 - 7,32 (2H, m), 7,30 - 7,15 (3H, m) , 4,18 4,02 (1H, m), 3,10 - 2,98 (2H, m), 2,88 - 2,72 (1H, m) , 2,53

- 1,25 (28H, m)

MS m/z (El přímý): 455 (M⁺), 398, 370, 283, 201, 172, 91 Tento volný amin se převede na hydrochloridovou sůl za použití roztoku chlorovodíku v methanolu. Získá se hnědá amorfní pevná látka.

IR (KBr): 3414 cm^-1

Analýza pro C₃₁H₄₁N₃.2HC1.H₂O: vypočteno: C 68,12, H 8,30, N 7,69, nalezeno: C 68,29, H 8,33, N 7,45

Příklad 17

1-[1-(1-Fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-2-piperidino-lH-benzimidazol

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 za použití piperidinu namísto methylaminu v methanolu. Výtěžek: 81 %.

¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,64 - 7,44 (4H, m), 7,40 - 7,30 (2H, m), 7,25 - 7,10 (3H, m), 4,17 - 4,00 (1H, m), 3,20 -

3,10 (4H, m), 3,05 - 2,95 (2H, m), 2,45 - 2,02 (8H, m), 1,90

- 1,45 (16H, m)

Tento volný amin se převede na hydrochloridovou sůl za použití roztoku chlorovodíku v methanolu. Teplota tání: 177 až 180°C.

MS (El) m/z: 456 (M⁺), 399, 372, 283, 255, 202, 91

IR (KBr): 3383, 1612 cm“¹

Analýza pro C₃₀H₄₀N₄·2HC1.1,1H₂O: vypočteno: C 65,58, H 8,11, N 10,20, nalezeno: C 65,23, H 8,12, N 9,89

Příklad 18

2-(4-Benzylpiperazino)-1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl ]-lH-benzimidazol

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 2 za použití 4-benzylpiperazinu namísto methylaminu v methanolu. Výtěžek 68 %.

^ΧΗ NMR (270 MHZ, CDC1₃): δ 7,64 - 7,44 (4H, m), 7,40 - 7,10 (10H, m), 4,13 - 4,00 (1H, m), 3,60 (2H, s), 3,30 - 3,18 (4H, m), 3,05 - 2,95 (2H, m), 2,70 - 2,60 (4H, m), 2,45 2,00 (8H, m), 1,90 - 1,45 (10H, m)

Tento volný amin se převede na hydrochloridovou sůl za použití roztoku chlorovodíku v methanolu. Teplota tání 139 až 143°C.

MS (El) m/z 374 (M⁺-benzylpiperazinyl), 293, 254, 172, 129, 91

IR (KBr): 3387, 1611 cm^-1

Analýza pro C_3gH₄₅N₅.3HC1.1,6H₂O: vypočteno: C 63,03, H

7,52, N 10,21, nalezeno: C 62,74, H 7,62, N 10,00

Příklad 19

1-[1-(1-Fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-2-piperazino-lH-benzimidazol

Směs 2-(4-benzyl-l-piperazinyl)-1-[1-(1-fenylcykloheptyl) -4-piperidylJbenzimidazolu (z příkladu 18, 42,5 mg, 0,07 mmol), palladiové černi (12 mg), roztoku chlorovodíku v methanolu (0,2M, 1,5 ml) a methanolu (8,5 ml) se 22,5 hodiny při teplotě místnosti míchá pod atmosférou vodíku, poté zalkalizuje nasyceným roztokem hydrogenuhíičitanu sodného a odfiltruje se z ní katalyzátor. Filtrát se extrahuje dichlormethanem. Spojené extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se přečistí preparativní chromátografií na tenké vrstvě (0,5mm deska x 1, směs dichlormethanu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 90 : 10 : 1). Získá se 29 mg (81,7 %) amorfní pevné látky. ^XH NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,65 - 7,58 (1H, m) , 7,54 - 7,48 *· ·· «

9

- 75 * · ’· «··· »

·· 9 (3H, m), 7,38 - 7,32 (2H, m) , 7,24 - 7,12 (3H, m), 4,16 4,04 (1H, m) , 3,25 - 3,13 (4H, m) , 3,13 - 2,95 (6H, m) , 2,48 - 2,03 (4H, m), 1,90 - 1,40 (10H, m)

Tento volný amin se převede na hydrochloridovou sůl o teplotě tání 159 až 163°C.

MS m/z (El): 457 (M⁺), 401, 284, 254, 204, 173, 146, 82

IR (KBr): 3348, 1591 cm^-1

Analýza pro C₂₉H_3gN₅.3HC1.3H₂O: vypočteno: C 56,08, H 7,79,

N 11,28, nalezeno: C 56,07, H 7,71, N 10,92

Přiklad 20

N-Pentyl-1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-amin

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 2 za použití n-amylaminu namísto methylaminu v methanolu. Výtěžek 37,3 %.

^XH NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,55 - 7,43 (3H, m) , 7,40 - 7,30 (2H, m), 7,28 - 7,18 (2H, m), 7,11 - 6,96 (2H, m), 4,13 4,00 (1H, m), 3,85 - 3,70 (1H, m), 3,60 - 3,45 (2H, m), 3,10 - 2,93 (2H, m), 2,35 - 2,00 (8H, m), 1,90 - 1,20 (16H, m), 1,00 - 0,85 (3H, m)

Tento volný amin se převede na hydrochloridovou sůl o teplotě tání 156 až 159°C.

MS m/z (El): 458 (M⁺), 401, 286, 204, 172, 129, 91

IR (KBr): 3400, 1655 cm^-1

Analýza pro C₃₀H₄₂N₄.2HC1.H₂0: vypočteno: C 65,56, H 8,44, N 10,19, nalezeno: C 65,25, H 8,35, N 10,21

Příklad 21

N-Cyklohexyl-l-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-1H-benzimidazol-2-amin » ·

- 76 Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 2 za použití cyklohexylaminu namísto methyleminu v methanolu. Výtěžek: 23 %.

^XH NMR (270 MHZ, CDC1₃): δ 7,55 - 7,43 (3H, m), 7,40 - 7,30 (2H, m), 7,30 - 7,20 (2H, m), 7,10 - 6,96 (2H, m), 4,05 3,87 (2H, m), 3,85 - 3,67 (1H, m), 3,10 - 2,95 (2H, m), 2,40 - 2,00 (8H, m), 1,90 - 1,10 (20H, m)

Tento volný amin se za použití roztoku chlorovodíku v methanolu převede na hydrochloridovou sůl.

MS m/z (El): 470(M⁺), 413, 298, 216, 173, 134, 91

Příklad 22

N-Allyl-1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-amin

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 za použití allylaminu namísto methylaminu v methanolu. Výtěžek: 15 %.

¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,55 - 7,43 (3H, m), 7,40 - 7,20 (4H, m), 7,13 - 6,98 (2H, m), 6,15 - 6,00 (1H, m) , 5,29 (1H, dd, J = 1,1, 17 Hz), 5,20 (1H, brd, J = 10,3 Hz), 4,25 -

4,10 (3H, m), 3,87 - 3,72 (1H, m), 3,10 - 2,95 (2H, m), 2,38 - 1,95 (8H, m), 1,90 - 1,43 (10H, m)

MS m/z (El): 428(M⁺), 371, 351, 343, 256, 200, 173, 144,

118, 91

Příklad 23

1-{1-[1-(4-Fluorfenyl)cykloheptyl]-4-piperidyl}-2-(4-N-methylpiperazino)-lH-benzimidazol

9

- 77 Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 a 4 za použití 4-fluorfenylmagnesiumbromidu namísto fenylmagnesiumbromidu. Celkový výtěžek:

27,2 %.

¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): 8 7,64 - 7,59 (1H, m), 7,52 - 7,44 (3H, m), 7,19 - 7,12 (2H, m), 7,02 (2H, dd, J = 8,7, 8,7 Hz), 4,13 - 3,98 (1H, m), 3,28 - 3,22 (4H, m), 3,04 - 2,93 (2H, m), 2,66 - 2,58 (4H, m), 2,38 (3H, s), 2,40 - 2,00 (8H, m), 1,85 - 1,40 (10H, m)

Tento amin se za použití roztoku chlorovodíku v methanolu převede na hydrochloridovou sůl.

MS m/z (El): 490 (M⁺+l), 404, 299, 272, 218, 191, 160, 134, 109, 84

IR (KBr): 3368, 1609 cm^-1

Preparativní postup 2

1-(Fenylcyklooktyl)piperidin-4-on

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v B. de Costa et al. (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1992, 1671 až 1680) za použití 1-fenylcyklooktylaminu (R. L. Mc Quinn et al., J. Mec. Chem. 1981, 24, 1429 až 1432) namísto l-(2-benzo[b]thienyl)cyklohexylaminu. Celkový výtěžek: 39 % ^XH NMR (270 MHZ, CDC1₃): 8 7,46 - 7,40 (2H, m) , 7,35 - 7,18 (3H, m), 2,74 (4H, brt, J = 6,0 Hz), 2,32 (4H, brt, J = 6,0 Hz), 2,27 - 2,05 (4H, m), 1,80 - 1,30 (10H, m)

Preparativní postup 3

N-(2-Nitrofenyl)-N-[1-(1-fenylcyklononyl)-4-piperidyl]amin

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v B. de Costa et al. (J. Chem. Soc. Perkin Trans.

1, 1992, 1671 až 1680) za použití 1-(1-fenylcyklooktyl)piperidin-4-onu namísto l-(2-benzo[b]thienyl)cyklohexylaminu a postupu popsaného v N. A. Meanwell et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 1641). Celkový výtěžek: 76 % ¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 8,14 (1H, dd, J = 1,6, 8,6 Hz), 8,05 (1H, brd, J = 7,3 Hz), 7,44 - 7,38 (2H, m), 7,38 - 7,28 (3H, m), 7,26 - 7,18 (1H, m), 6,78 (1H, brd, J = 8,7 Hz) , 6,61 - 6,53 (1H, m), 3,46 - 3,30 (1H, m), 2,96 (2H, brd, J =

12,2 Hz), 2,30 - 1,90 (8H, m), 1,70 - 1,25 (12H, m) MS (El) m/z: 407 (M⁺), 372, 336, 306, 286

Preparativní postup 4

1-[1-(1-Fenylcyklooktyl)-4-piperidyl]-1,3-dihydro-2H-l,3-benzimidazol-2-on

Směs N-(2-nitrofenyl)-N-[1-(1-fenylcyklooktyl)-4-piperidyl]aminu (140 mg, 0,344 mmol), Raneyova niklu (300 mg) v ethanolu (2 ml) a tetrahydrofuranu (4 ml) se 3 dny míchá pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti, načež se z ní odfiltruje katalyzátor. Filtrát se zkoncentruje na 133 mg oleje, který se rozpustí v tetrahydrofuranu (3 ml). K tomuto roztoku se přidá 1,1'-karbonyldiimidazol (67 mg, 0,413 mmol). Výsledná směs se 3 dny míchá při teplotě místnosti, poté zředí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje dichlormethanem. Spojené extrakty se promyjí vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (40 g) za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 25 : 1 jako elučního činidla. Získá se 74 mg světle hnědého prášku. Celkový výtěžek: 53 %.

¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,50 - 7,20 (7H, m), 7,15 - 7,00 (3H, m), 4,23 - 4,08 (1H, m), 3,20 - 3,10 (2H, m), 2,40 2,00 (8H, m), 2,00 - 1,30 (12H, m) • · · ·

MS m/z (El přímá): 403 (M⁺), 332, 304, 268, 216, 184, 82

Příklad 24

2-(4-Methylpiperazino)-1-[1-(1-fenylcyklooktyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 a 4 za použití 1-[1-(1-fenylcyklooktyl)-4-piperidyl]-l,3-dihydro-2H-l,3-benzimidazol-2-onu jako výchozí látky. Celkový výtěžek: 7,8 %. ¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,63 - 7,59 (1H, m), 7,54 - 7,44 (3H, m), 7,40 - 7,33 (2H, m), 7,28 - 7,21 (1H, m), 7,19 7,12 (2H, m), 4,10 - 3,94 (1H, m), 3,28 - 3,15 (6H, m), 2,64 - 2,55 (4H, m) 2,50 - 1,96 (11H, m, včetně 3H, s při 2,36 ppm), 1,85 - 1,34 (12H, m)

MS m/z (El): 486 (M⁺+l), 415, 400, 299, 268, 217, 184, 160, 134

Příklad 25

1-[1-(1-Fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-2-(4-piperidyl)-1H-benzimidazol

Směs 1-(1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]fenylen-1,2-diaminu (100 mg, 0,275 mmol) a l-benzylpiperidin-4-karboxylové kyseliny (500 mg, 0,5 mmol) (která se připraví z 4-piperidinkarboxylové kyseliny způsobem popsaným v F. I. Carroll et al., J. Org. Chem., 1996, 31, 2957), hydrochloridu N-ethyl-N'-3-dimethylaminopropylkarbodiimidu (106 mg, 0,551 mmol) v dichlormethanu (2 ml) se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá voda. Vodná směs se extrahuje dichlormethanem. Spojené extrakty se promyjí vod

- 80 ným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (15 g) za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 30 : 1 s 1% hydroxidem amonným jako elučního činidla. Získá se 125 mg (80 %) amidového derivátu ve formě světle hnědé amorfní pevné látky.

MS (El) m/z: 564 (M⁺), 507, 473, 362, 310

Směs výše uvedeného amidového derivátu (125 mg, 0,222 mmol) a fosforylchloridu (3 ml) se 2 hodiny míchá při 100°C, poté ochladí na teplotu místnosti a nalije do roztoku hydroxidu amonného. Výsledná směs se extrahuje dichlormethanem. Spojené extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje. Hnědý olejovitý zbytek se přečistí preparativní chromátografií na tenké vrstvě (lmm deska x 1, směs dichlormethanu a methanolu v poměru 10 : 1). Získá se 68,2 mg (56 %) světle hnědé voskovíté látky.

MS m/z (El): 546 (M⁺), 455, 400, 373, 292, 240, 173, 91 ^TH NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,80 - 7,15 (14H, m), 4,20 - 4,00 (1H, m), 3,60 (2H, brs), 3,20 - 3,00 (4H, m), 2,95 - 2,75 (1H, m), 3,14 (3H, d, J = 4,8 Hz), 2,55 - 1,45 (24H, m)

Směs výše uvedené voskovité látky (68,2 mg, 0,125 mmol), palladiové černi (26 mg) a 0,2M roztoku chlorovodíku v methanolu (0,81 ml) v methanolu (4,5 ml) se 15 hodin míchá pod atmosférou vodíku při teplotě místnosti, načež se k ní přidá dalších 30 mg palladiové černi a v míchání se pokračuje 20 hodin. K reakční směsi se přidá dalších 20 mg palladiové černi a směs se míchá dalších 14 hodin, načež se z ní filtrací přes celit odstraní katalyzátor. Filtrát se zalkalizuje hydroxidem amonným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě (0,5mm deska x 4, směs dichlormethanu a ethanolu v poměru 5 : 1 s 1% hydroxidem amonným). Získá se

- 81 34 mg (60 %) světle žluté amorfní pevné látky.

MS m/z (El): 456 (M⁺), 439, 400, 348, 286, 202, 172, 145, 91 ¹H NMR (270 MHz, CDClg) : δ 7,76 - 7,70 (1H, m) , 7,66 - 7,58 (1H, m), 7,56 - 7,50 (2H, m), 7,40 - 7,32 (2H, m), 7,27 7,18 (3H, m), 4,18 - 4,02 (1H, m), 3,30 - 3,21 (2H, m), 3,10

- 2,0 (3H, m), 2,87 - 2,75 (2H, m), 2,53 - 1,67 (17H, m),

1,68 - 1,45 (6H, m)

Tento volný amin se reakcí s roztokem chlorovodíku v methanolu převede na hydrochloridovou sůl. Po odpaření rozpouštědla se získá žlutá amorfní pevná látka.

IR (KBr): 3400 cm¹Analýza pro C₃₀H₄₀N₄.3HC1.1,5H₂0: vypočteno: C 60,76, H 7,82, N 9,45, nalezeno: C 61,13, H 8,18, N 9,33

Příklad 26

N-Methyl-1-[1-(1-fenylcyklohexyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-amin

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 a 2 za použití cyklohexanonu namísto cykloheptanonu. Výtěžek ze dvou stupňů: 38 %. ¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,49 - 7,18 (7H, m) , 7,10 - 6,95 (2H, m), 4,36 - 4,18 (1H, m), 3,08 (3H, d, J = 4,3 Hz), 2,50

- 2,00 (6H, m), 1,83 - 1,60 (6H, m), 1,56 - 1,20 (4H, m). Tento volný amin se za použití roztoku chlorovodíku v methanolu převede na hydrochloridovou sůl. Získá se světle žlutá amorfní pevná látka.

IR (KBr): 3400, 1660 cm¹

Analýza pro ^C25^H32^N4 · ^2HC1-* ⁰'^7H2^O: vypočteno: C 63,34, H 7,53, N 11,82, nalezeno: C 63,19, H 7,77, N 11,87 • · · · · · • ** · · ···· ·· ····

Příklad 27

N-{1-[1-(1-Fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl}-l,2-ethandiamin

Směs 2-chlor-l-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl Jbenzimidazolu (z příkladu 1, 202 mg, 0,496 mmol) a terc-butyl-N-(2-aminoethyl)karbamátu (1 ml, 6,34 mmol) se 16 hodin míchá při 120°C a 3 hodiny při 140°C, ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní voda. Vodná směs se extrahuje dichlormethanem. Spojené extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (50 g) za použiti směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 40 : 1 až 20 : 1. Získá se 194 mg (73,6 %) bezbarvé amorfní pevné látky. ^XH NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,53 - 7,41 (2H, m), 7,37 - 7,19 (5H, m), 7,10 - 6,97 (2H, m), 5,72 - 5,61 (1H, m), 3,86 3,72 (1H, m), 3,62 - 3,60 (2H, m), 3,49 - 3,41 (2H, m), 3,00

- 2,96 (2H, m), 2,35 - 2,16 (4H, m), 2,11 - 2,04 (4H, m),

1,76 - 1,71 (5H, m), 1,54 - 1,47 (5H, m), 1,42 (9H, s)

MS (El) m/z: 531 (M⁺)

Roztok výše uvedeného Boc derivátu (95,3 mg, 0,179 mmol) v roztoku chlorovodíku v methanolu (2 ml) se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a poté se z něj odpaří rozpouštědlo. Zbytek se zalkalizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje dichlormethanem, vysuší síranem sodným, přefiltruje a zkoncentruje. Zbytek se přečistí preparativní chromatografii na tenké vrstvě (lmm deska x 1, směs dichlormethanu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 100 : 10 : 1). Získá se 38 mg (49,1 %) bezbarvé amorfní pevné látky.

^XH NMR (270 MHz, CDClg): δ 7,50 - 7,46 (2H ,m), 7,41 - 7,17 (6H, m), 7,07 - 6,97 (2H, m), 3,98 - 3,86 (1H, m), 3,61 3,56 (2H, m), 3,11 - 3,06 (2H, m), 2,96 - 2,92 (2H, m) , 2,33

- 2,13 (4H, m) , 2,10 - 2,04 (4H, m), 1,73 - 1,68 (5H, m),

1,52 - 1,44 (5H, m)

Tento volný amin se za použití roztoku chlorovodíku v methanolu převede na hydrochloridovou sůl. Získá se bezbarvá pevná látka o teplotě tání 228 až 232°C.

IR (KBr): 2930, 2860, 1650, 1480 cm^-1

Analýza pro C₂₇H₃₇N₅.3HC1.1,5MeOH: vypočteno: C 58,11, H

7,87, N 11,89, nalezeno: C 57,97, H 7,68, N 11,49

Příklad 28

N-Methyl-1-[1-(1-methylcyklononyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-amin

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 a 2 za použití cyklononanonu namísto cykloheptanonu, a methylmagnesiumbromidu namísto fenylmagnesiumbromidu. Celkový výtěžek: 22,9 %.

¹H NMR (270 MHZ, CDC1₃): δ 7,50 (1H, brd, J = 7,9 Hz), 7,35 - 7,15 (1H, m), 7,13 - 6,98 (2H, m), 4,40 - 4,20 (1H, m),

3,95 - 3,70 (1H, m), 3,30 - 3,00 (2H, m) , 3,15 (3H, d, J =

4,5 Hz), 2,45 - 2,10 (4H, m), 2,00 - 1,30 (18H, m), 0,85 (3H, brs)

Tento volný amin se za použití roztoku chlorovodíku v methanolu převede na hydrochloridovou sůl. Získá se bezbarvá amorfní pevná látka.

MS (El) m/z: 368 (M⁺), 354, 338, 283, 222, 147, 82

IR (KBr): 3406, 1661 cm^-1

Analýza pro C₂₃H₃₆N₄.2HC1.1,8H₂O: vypočteno: C 58,29, H 8,85, N 11,82, nalezeno: C 58,58, H 9,00, N 11,83

Příklad 29

1-[1-(1-Ethylcyklononyl)-4-piperidyl]-N-methyl-lH-benzimidazol-2-amin

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 a 2 za použití cyklononanonu namísto cykloheptanonu, a ethylmagnesiumbromidu namísto fenylmagnesiumbromidu. Celkový výtěžek: 17,3 % ¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,50 (1H, brd, J = 7,8 Hz), 7,35

- 7,25 (1H, m), 7,14 - 6,98 (2H, m), 4,42 - 4,30 (1H, m) , 3,94 - 3,80 (1H, m), 3,35 - 3,16 (2H, m), 3,15 (3H, d, J =

4,1 Hz), 2,50 - 2,15 (4H, m), 2,00 - 1,30 (20H, m), 0,86 (3H, brt).

Tento volný amin se za použití roztoku chlorovodíku v methanoiu převede na hydrochloridovou sůl. Získá se bezbarvá amorfní pevná látka.

MS (El) m/z: 382 (M⁺), 353, 338, 297, 206 IR (KBr): 3416, 1661 cm¹

Příklad 30

1-[1-(1-Fenylcyklononyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-amin

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v preparativním postupu 1, 2 a 3 a příkladu 10 za použití 1-fenylcyklononylaminu jako výchozí látky (R. L. McQuinn, et al., J. Med. Chem., 1981, 24, 1429 až 1432). Celkový výtěžek: 22,3 % ¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,50 - 7,20 (7H, m), 7,13 - 7,01 (2H, m), 3,92 - 3,74 (1H, m), 3,30 - 3,18 (2H, m), 2,40 -

2,20 (2H, m), 2,18 - 1,93 (6H, m), 1,84 - 1,73 (2H, m), 1,70

- 1,24 (12H, m)

MS (El) m/z: 416 (M⁺), 331, 303, 216, 134, 91

IR (KBr): 3350, 1668 cm¹

Analýza pro C₂₇H₃₆N₄.2HC1.1,7H₂0: vypočteno: C 62,35, H 8,02, N 10,77, nalezeno: C 62,53, H 7,97, N 10,46

- 85 Preparativní postup 5

1-(4-Fluorfenyl)cyklononylamin

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v R. L. McQuinn et al., J. Med. Chem. 1981, 24, 1429 až 1432 za použití 4-fluorfenylmagnesiumbromidu namísto fenylmagnesiumbromidu. Celkový výtěžek: 28 %. ¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,54 - 7,46 (2H, m), 7,05 - 6,95 (2H, m), 2,10 - 1,72 (4H, m), 1,70 - 1,35 (14H, m)

Příklad 31

1-{1-[1-(4-Fluorfenyl)cyklononyl]-4-piperidyl}-lH-benzimidazol-2-amin

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 30 za použití l-(4-fluorfenyl)cyklononylaminu jako výchozí látky. Celkový výtěžek: 29,7 %. ¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,48 - 7,26 (4H, m), 7,15 - 6,98 (4H, m), 3,92 - 3,77 (1H, m), 3,28 - 3,15 (2H, m), 2,37 -

2,20 (2H, m), 2,18 - 1,92 (6H, m), 1,86 - 1,75 (2H, m), 1,66 - 1,24 (12H, m)

MS (El) m/z: 434 (M⁺), 349, 321, 216, 134, 109, 82

IR (KBr): 3350, 1670 cm^-1Analýza pro C₂₇H₃₅FN₄.2HC1.1,7H₂O: vypočteno: C 60,26, H

7,57, N 10,41, nalezeno: C 60,29, H 7,62, N 10,19

Příklad 32

N-{1-[1-(1-Fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl}acetamid

Směs 2-amino-l-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]benzimidazolu (z příkladu 10, 85,4 mg, 0,22 mmol) a acetylchloridu (17,2 μΐ, 0,242 mmol) v pyridinu (1 ml) se 144 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se přečistí preparativní chromátografií na tenké vrstvě (lmm deska x 2, směs dichlormethanu a methanolu v poměru 40 : 1). Získá se 20 mg (21 %) světle hnědé amorfní pevné látky.

^XH NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,56 - 7,48 (3H, m) , 7,38 - 7,14 (6H ,m), 4,80 - 4,62 (1H, m), 3,06 - 2,90 (2H, m), 2,40 -

2,25 (4H, m), 2,23 (3H, s), 2,20 - 2,00 (4H, m), 1,90 - 1,45 (10H, m)

Tento volný amin se za použití roztoku chlorovodíku v methanolu převede na hydrochloridovou sůl. Získá se světlé hnědá amorfní pevná látka.

IR (KBr): 3400, 1728 cm^-1Analýza pro C₂₇H₃₄N₄O.2HC1.3,9H₂O: vypočteno: C 60,56, H 8,02, N 10,46, nalezeno: C 60,27, H 7,62, N 10,48

Příklad 33

N-[2-({1-[1-(1-Fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yllamino)ethylJguanidin

Směs 2-aminoethylamino-l-[1- (1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyljbenzimidazolu (z příkladu 27, 85,6 mg, 0,199 mmol) a N,N'-bis-Boc-guanylpyrazolu (117 mg, 0,377 mmol, připraveného způsobem popsaným v M. S. Bernatowicz et al., Tetrahedron Lett., 1993, 34, 3389 až 3392) v tetrahydrofuranu (3 ml) se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá voda. Vodná směs se extrahuje dichlormethanem. Spojené extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se přečistí sloupcovou chromátografií na silikagelu (30 g) za použití směsi hexanu a acetonu v poměru

: 1 jako elučního činidla.

vé amorfní pevné látky.

MHz, (2H,

- 4,58

2,30 Získá se 95,5 mg (71,4

CDC1₃): δ 11,46 (1H, m) , 7,37 - 7,19 (5H,

- 2,98

1,42 1,51 (24H, m)

Roztok výše uvedeného Boc derivátu (95,5 mg, 0,144 mmol) v trifluoroctové kyselině (1 ml) a dichlormethanu (1 ml) se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se z něj odpaří rozpouštědlo. Ke zbytku se přidá roztok chlorovodíku v methanolu (3 ml). Vzniklá směs se 17 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se trituruje s etherem. Získá se 60 mg (71,4 %) pevné látky o teplotě tání 215 až 218°C.

^ΤΗ NMR (270 MHz, DMSO-άθ): δ 13,56 (1H, brs), 10,83 (1H, brs), 9,24 (1H, brs), 8,20 (1H, brs), 7,91 (1H, brs), 7,80 -

7,65 (2H, m), 7,50 - 7,00 (10H, m), 5,05 - 4,85 (1H, m), 3,60 - 2,60 (10H, m), 2,00 - 1,00 (14H, m)

MS (ESI pozitivní) m/z: 474 (M+H)^-

IR (KBr): 3329, 1660 cm¹

Analýza pro C₂₈H_3gN₇.3HC1.4H₂O: vypočteno: C 51,34, H 7,69,

N 14,97, nalezeno: C 51,58, H 7,69, N 15,07

Příklad 34

N-{1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl}-N-(4-piperidyl)amin

K míchanému roztoku l-[l-(l-fenylcykloheptyl)-4piperidyl]fenylen-l,2-diaminu (253 mg, 0,697 mmol) v ethanolu (4 ml) se přidá roztok ethyl-4-isothiokyanato-l-piperidinkarboxylátu (478 mg, 2,23 mmol, který se připraví způsobem popsaným v F. Janssens et al., J. Med. Chem., 1985, 28, 1925 - 1933) v ethanolu (3 ml). Reakční směs se 2,5 hodiny míchá při 70°C, ochladí na teplotu místnosti a nalije do vody. Vodná směs se extrahuje dichlormethanem. Spojené extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (100 g) za použití směsi hexanu a etheru v poměru 3 : 7 až pouze etheru jako elučního činidla. Získá se 338 mg (84 %) thiomočovinového derivátu ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.

Roztok výše uvedeného thiomočovinového derivátu (321 mg, 0,556 mmol) a jodmethanu (0,346 ml) v ethanolu (5 ml) se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, zalkalizuje 25% roztokem hydroxidu amonného a extrahuje dichlormethanem. Spojené extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje na bezbarvou amorfní pevnou látku. Směs této pevné látky, 2M hydroxidu draselného (2 ml) a tetrahydrofuranu (4 ml) se 10 hodin míchá při teplotě místnosti a poté nalije do vody. Vodná směs se extrahuje dichlormethanem. Spojené extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (40 g) za použití směsi hexanu a acetonu jako elučního činidla. Získá se 156 mg (51,6 %) karbamátového derivátu ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.

¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,51 - 7,44 (3H, m), 7,38 - 7,20 (4H, m), 7,12 - 6,99 (2H, m), 4,19 - 4,07 (4H, m), 3,96 3,93 (1H, m), 3,79 - 3,69 (1H, m), 3,09 - 2,99 (4H, m), 2,32 - 2,04 (10H, m), 1,80 - 1,71 (5H, m), 1,55 - 1,36 (5H, m),

1,31 - 1,21 (3H, m)

Roztok výše uvedeného karbamátového derivátu (120 mg, 0,22 mmol) ve 25% roztoku bromovodíku v kyselině octové (2 ml) se 14 hodin míchá při 70“C. Reakční směs se ochladí na teplotu

místnosti a nalije do vody. Vodná směs se extrahuje dichlormethanem. Spojené extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltruji a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (20 g) za použití směsi dichlormethanu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 100 : 10 : 1 jako elučního činidla. Získá se 81,2 mg požadovaného produktu ve formě bezbarvé pevné látky, která vsak stále obsahuje určité množství nečistoty. Přečištění pomocí preparativní chromatografie na tenké vrstvě není úspěšné. Tento volný amin se převede na Boc derivát, přečistí a podrobí deprotekci za vzniku čistého požadovaného produktu. Při tom se postupuje takto: K roztoku výše uvedeného aminu s nečistotou (43,7 mg, 0,0982 mmol) v dichlormethanu (1 ml) se přidá roztok diterc-butyldikarbonátu (24,3 mg, 0,111 mmol) v dichlormethanu (0,5 ml). Výsledná směs se 0,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, poté zalkalizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitaneu sodného a extrahuje dichlormethanem. Spojené extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se přečistí preparativní chromatografii na tenké vrstvě (0,5mm deska x 2, směs dichlormethanu a methanolu v poměru 9 : 1). Získá se 40,4 mg (76,3 %) bezbarvé amorfní pevné látky.

^XH NMR (270 MHz, CDClg): δ 7,51 - 7,44 (3H, m), 7,38 - 7,20 (4H, m) , 7,11 - 6,99 (2H, Itl) , 4,17 - 3,93 (4H, m) , 3,80 -

3,68 (1H, m), 3,04 - 2,94 (4H, m), 2,28 - 2,10 (10H, m),

1,78 - 1,73 (5H, m), 1,48 - 1,34 (14H, m)

Směs výše uvedeného Boc derivátu (40,4 mg, 0,0708 mmol) a methanolického chlorovodíku (2 ml) se 17 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se z ní odpaří rozpouštědlo. Získá se 25 mg hydrochloridové soli požadovaného produktu o teplotě tání 231 až 235°C.

^ΣΗ NMR (270 MHZ, CDC1₃): δ 10,79 (1H, brs), 9,25 - 8,75 (2H, m), 8,21 (1H, brs), 7,80 - 7,70 (2H, m), 7,50 - 7,30 (4H, ), »· *·

	- 90 -	·· ·· · ·· · · ·· · • · · · ··· · • · ··· · · · ··· ··· ·· ···· ·♦ ····
7,25 - 7,05 (3H,	m) ,	5,05	- 4,85 (1H,	m) ,	4,00 - 3,85 (1H,
m), 3,55 - 3,20	(4H,	m) ,	3,15 - 2,60	(8H,	m), 2,50 - 2,30
(2H, m), 2,10 -	1,70	(9H,	m), 1,55 -	1,05	(6H, m)

MS (ESI pozitivní) m/z: 472 (M+H)⁺

IR (KBr): 3389, 1645 cm^-1

Analýza pro C₃₀H₄₁N₅.3HC1.3H₂O: vypočteno: C 57,36, H 8,07, N 10,79, nalezeno: C 57,35, H 8,30, N 10,88

Příklad 35

N-Methyl-N'-{1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-1H-benzimidazol-2-yl}-l,2-ethandiamin

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 a příkladu 3 za použití N-methylethylendiaminu (140°C, 4,5 hodiny) namísto anilinu. Výtěžek: 31 %.

¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,52 - 7,42 (3H, m) , 7,37 - 7,18 (4H, m), 7,11 - 6,96 (2H, m), 5,23 - 5,00 (1H, téměř plochý brs), 3,90 - 3,75 (1H, m), 3,65 - 3,50 (2H, m), 3,10 - 2,90 (4H, m), 2,47 (3H, s), 2,35 - 2,00 (8H, m), 1,85 - 1,43 (10H, m)

Tento volný amin se za použití roztoku chlorovodíku v methanolu převede na hydrochloridovou sůl. Teplota tání 173 až 177 °C

MS (ESI pozitivní) m/z: 446 (M+H)⁺

IR (KBr): 3383, 1649 cm^-1

Analýza pro C₂₈H₃₉N₅.3HC1.2,7H₂O: vypočteno: 55,71, H 7,91,

N 11,60, nalezeno: C 56,09, H 8,22, N 11,20

Příklad 36

N,N-Dimethyl-N'-{1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl}-l,2-ethandiamin

Φ Φ ·· ·· ·· ♦· • < φ φ · · · · · * · * * · *·· · · ·

... ··· ·· ·*·· ·· ····

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 a příkladu 3 za použití N,N-dimethylethylendiaminu (120°C, 16,5 hodiny) namísto anilinu.

Výtěžek: 62 % ^XH NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,55 - 7,42 (3H, m), 7,40 - 7,19 (4H, m), 7,13 - 6,98 (2H, m), 5,39 (1H, brs), 4,00 - 3,83 (1H, m), 3,59 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,10 - 2,90 (2H, m), 2,66 (2H, t, J = 5,4 Hz), 2,35 (6H, s), 2,36 - 2,00 (8H, m), 1,90

- 1,43 (10H, m)

Tento volný amin se za použití roztoku chlorovodíku v methanolu převede na hydrochloridovou sůl. Teplota tání 188 až 192°C.

MS (ESI pozitivní) m/z: 460 (M+H)⁺

IR (KBr): 3383, 1649 cm^-1Analýza pro C₂gH₄₁N₅.3HC1.2H₂O: vypočteno: C 57,56, H 8,00, N 11,57, nalezeno: C 57,47, H 8,31, N 11,18

Příklad 37

1-(4-{1-[1-(1-Fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yllpiperazino)-1-ethanon

Směs 1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-2-piperazinobenzimidazolu (z příkladu 19, 45,8 mg, 0,1 mmol), acetylchloridu (0,03 ml) a pyridinu (0,1 ml) v dichlormethanu se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a poté nalije do vody. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje.

Zbytek se přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě (lmm deska x 1, směs dichlormethanu a methanolu v poměru 9 : 1). Získá se 35,3 mg (70,6 %) bezbarvé pevné látky.

^XH NMR (270 MHZ, CDClg): δ 7,64 - 7,57 (1H, m), 7,53 - 7,50 (3H, m), 7,38 - 7,32 (2H, m), 7,27 - 7,14 (3H, m), 4,16 • · * · » ··· ··· ··· ·· ···· ·♦ ·♦··

4,03 (1H, m), 3,82 - 3,77 (2H, m) , 3,68 - 3,63 (2H, m), 3,28

- 3,23 (2H, m), 3,05 - 2,97 (2H, m), 2,50 - 2,17 (4H, m) ,

2,15 (3H, s), 2,13 - 2,09 (4H, m), 1,79 - 1,68 (5H, m) , 1,57

- 1,54 (5H, m)

MS (ESI pozitivní) m/z: 460 (M+H)⁺

IR (KBr): 3383, 1649 cm¹Analýza pro ^C29^H41^N5·^3HC1·^2H2^O: vypočteno: C 57,56, H 8,00, N 11,57, nalezeno: C 57,47, H 8,31, N 11,18

Příklad 38

1-[1-(1-Fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]— 2 —(4-fenylpiperazino)-lH-benzimidazol

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 a příkladu 4 za použití 1-fenylpiperazinu (140°C, 7,5 hodiny) namísto 1-methylpiperazinu. Výtěžek: 81 % ¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,67 - 7,60 (1H, m), 7,55 - 7,48 (3H, m), 7,38 - 7,13 (7H, m), 7,03 - 6,87 (3H, m), 4,20 4,06 (1H, m), 3,37 (8H, s), 3,07 - 2,97 (2H, m), 2,50 - 2,00 (8H, m), 1,90 - 1,40 (10H, m)

MS (El) m/z: 533 (M⁺), 360, 279, 172, 146

IR (KBr): 3396, 1595 cm“¹

Analýza pro C₃₅H₄₃N₅.3HC1.1,5MeOH: vypočteno: C 63,43, H

7,58, N 10,13, nalezeno: C 63,23, H 7,84, N 10,20

V « *«. »· ·»·♦ • · « · «· 9 ·· · • : , í i .· . : :.

• » c * ·«99 ·· · ·99 ·< »·»· 9 9···

Příklad 39

1-[1-(1-Fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-2-(4-pyridyl)-1H-benzimidazol

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v preparativním postupu 1 a příkladu 11 za použití anhydridu isonikotinové kyseliny (120°C, 16 hodin) namísto acetanhydridu. Výtěžek: 82 % ¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 8,81 - 8,77 (2H, m), 7,86 - 7,70 (2H, m), 7,55 - 7,47 (4H, m), 7,38 - 7,19 (5H, m), 4,30 -

4,18 (1H, m), 3,05 - 2,94 (2H, m), 2,58 - 2,42 (2H, m), 2,20 - 2,03 (5H, m), 1,86 - 1,42 (11H, m)

MS (El) m/z: 450 (M⁺), 393, 278, 172, 129, 91

IR (KBr): 3395, 1637 cm“¹Analýza pro C_3QH₃₄N₄.3HC1.H₂O.0,3MeOH: vypočteno: C 61,93, H

6,90, N 9,53, nalezeno: C 62,11, H 7,27, N 9,33

Příklad 40

2-Methylsulfonyl-1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-1H-benzimidazol

K míchanému roztoku 2-methylthio-l-[l-(l-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazolu (z příkladu 7,

74,6 mg, 0,178 mmol) v kyselině octové (1 ml) se při teplotě místnosti přidá roztok manganistanu draselného (62,6 mg) ve vodě (2 ml). Vzniklá směs se 1 hodinu míchá a poté rozloží nasyceným roztokem síranu sodného, zalkalizuje 25% hydroxidem amonným a extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje. Získá se 67 mg bezbarvé pevné látky. Tato látka se přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě (lmm deska x 1, směs hexanu a acetonu v poměru 4 : 1, 3 vyvíjení). Získá se

25,6 mg (32 %) bezbarvé amorfní pevné látky.

¹H NMR (270 MHZ, CDC1₃): δ 7,82 - 7,72 (2H, m), 7,54 - 7,50 (2H, m), 7,45 - 7,31 (3H, m), 7,27 - 7,20 (2H, m), 5,01 4,90 (1H, m), 3,57 (3H, s), 3,02 - 2,98 (2H, m), 2,44 - 2,28 (4H, m), 2,11 - 1,94 (4H, m), 1,82 - 1,47 (10H, m)

MS (El) m/z: 451 (M⁺), 394, 372, 332, 254, 200, 172, 129, 91 Tento volný amin se za použití roztoku chlorovodíku v methanolu převede na hydrochloridovou sůl. Získá se pevná látka o teplotě tání 155 až 158°C.

IR (KBr): 3381, 1693 cm^-1

Analýza pro C₂gH₃₃N₃O₂S.HCl.l,7H₂O: vypočteno: C 60,20, H

7,27, N 8,10, nalezeno: C 60,14, H 7,38, N 7,70

Příklad 41

2-(4-Methylpiperazino)-1-[1-(1-methylcyklooktyl)-4-piperidyl ] -lH-benzimidazol

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 a 4 za použití cyklooktanonu namísto cykloheptanonu, a methylmagnesiumbromidu namísto fenylmagnesiumbromidu. Výtěžek ze čtyř stupňů: 12,7 %.

¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,66 - 7,60 (1H, m), 7,58 - 7,48

(1H,	m), 7,20 - 7,11	(2H,	m) , 4,20 - 4,05	(1H, m), 3,32 -
3,25	(4H, m), 3,23 -	3,10	(2H, m), 2,67 -	2,61 (4H, m), 2,60
2,	40 (2H, m), 2,39	(3H,	s) , 2,28 - 2,14	(2H, m), 2,05 -
1,68	(6H, m), 1,67 -	1,30	(10H, m), 0,90	(3H, brs)

MS (El) m/z: 423 (M⁺), 353, 338, 298, 217, 206

Analýza pro C₂₆H₄₁N₅.3HC1.4H₂O: vypočteno: C 51,61, H 8,66,

N 11,57, nalezeno: C 51,90, H 8,92, N 11,37 * · ··· · · · ··· ··· ·· ·«·· ·· ····

Příklad 42

2- (4-Methylpiperazino)-1-[1-(1-methylcyklononyl)-4-piperi- dyl ]-lH-benzimidazol

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 a 4 za použití cyklononanonu namísto cykloheptanonu, a methylmagensiumbromidu namísto fenylmagnesiumbromidu. Výtěžek ze 4 stupňů: 16,9 % ¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,66 - 7,60 (1H, m), 7,58 - 7,48 (1H, m), 7,20 - 7,11 (2H, m), 4,20 - 4,04 (1H, m), 3,32 -

3,25 (4H, m), 3,24 - 3,16 (2H, m), 2,67 - 2,60 (4H, m) , 2,55

- 2,40 (2H, m), 2,38 (3H, s), 2,25 - 2,13 (2H, m), 1,85 -

1,35 (18H, m), 0,85 (3H, s)

MS (El) m/z: 437 (M⁺), 367, 352, 298, 220

IR (KBr): cm^-1Analýza pro ^C27^H43^N5.3HC1.5H₂O: vypočteno: C 50,90, H 8,86, N 10,99, nalezeno: C 51,28, H 9,01, N 11,23

Příklad 43

3- Amino-l-{1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benz- imidazol-2-yl}-1-propanon

K míchanému roztoku l-[l-(l-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazolu (z příkladu 12, 66,3 mg, 0,178 mmol) v tetrahydrofuranu (4 ml) se při -78°C přidá n-butyllithium (1,54M roztok v hexanu, 0,923 ml, 1,42 mmol). Reakční směs se 1 hodinu míchá při -78°C, načež se k ní při -78 °C přidá roztok 3-terc-butoxykarbonylamino-N-methoxy-N-methylpropionamidu (140 mg, 0,604 mmol, připraveného způsobem popsaným v G. Bitan et al., J. Chem. Soc., Perkin

Trans. 1, 1997, 1501 až 1510) v tetrahydrofuranu (1,5 ml). Vzniklá směs se 0,5 hodiny míchá při -78°C a 15 hodin při teplotě okolí a poté rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě (lmm deska x 3, směs n-hexanu a acetonu v poměru 5 : 1, 6 vyvíjení). Získá se

71,7 mg (74 %) světle hnědé amorfní pevné látky. Tato látka (70 mg, 0,131 mmol) se rozpustí v roztoku chlorovodíku v methanolu (10 ml). Ze vzniklého roztoku se odpaří rozpouštědlo a zbytek se 18 hodin suší za vakua při 45°C. Získá se 60 mg (89 %) světle hnědé amorfní pevné látky. IR (KBr): 3395, 2931, 1692, 1611, 1477 cm^-1

Analýza pro ^C28^H36^N4^0,2HCX·^2H2^O: vypočteno: C 60,75, H 7,65, N 10,12, nalezeno: C 60,90, H 7,98, N 9,95

Malé množství této hydrochloridové soli se zalkalizuje za vzniku volného aminu.

^XH NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,90 - 7,74 (2H, m), 7,56 - 7,50 (2Hk, m), 7,42 - 7,19 (5H, m), 5,51 - 5,30 (1H, m), 3,48 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,15 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,02 - 2,94 (2H, m), 2,50 - 2,25 (4Hk, m), 2,24 - 2,20 (5H, m), 1,95 -

1,40 (11H, m)

MS (ESI pozitivní) m/z: 445 (M+H)⁺

Příklad 44

1-{1-[1-(4-Fluorfenyl)cykloheptyl]-4-piperidyl}-N-methyl-lH-benzimidazol-2-amin

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 23 a 2. Výtěžek ze dvou stupňů: 58,4 % ^XH NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,52 - 7,40 (3H, m), 7,29 - 7,23 (1H, m), 7,13 - 6,97 (4H, m), 4,24 (1H, brs), 3,84 - 3,68 (1H, m), 3,13 (3H, brd, J = 3,0 Hz), 3,02 - 2,91 (2H, m),

2,32 - 1,90 (9H, m) , 1,84 - 1,40 (9H, m)

MS (El) m/z: 420 (M⁺), 363, 335, 274, 231, 191, 174, 148, 123 IR (KBr): 3400, 1661 cm^-1

Analýza pro C₂5H₃₃FN4.2HC1.1,6H₂O: vypočteno: C 60,46, H 7,55, N 10,45, nalezeno: C 60,21, H 7,34, N 10,20

Preparativní postup 6

4-Fluor-l-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-1,3-dihydro-2H-1,3-benzimidazol-2-on

Směs 3-fluor-N-1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl ]-l,2-benzendiaminu (připraveného způsobem popsaným v preparativním postupu 1 za použití 2,6-difluornitrobenzenu namísto 2-fluornitrobenzenu, 178,5 mg, 0,465 mmol) a trifosgenu (180 mg, 0,608 mmol) v benzenu (8 ml) se míchá při teplotě místnosti, poté 30 minut zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti, zalkalizuje přídavkem vodného hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje dichlormethanem. Spojené extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje. Získá se 76,3 mg (40 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky.

¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 8,99 (1H, brs) , 7,55 - 7,47 (2H, m), 7,37 - 7,17 (3H, m), 7,05 - 6,96 (2H, m), 6,87 - 6,76 (1H, m), 4,30 - 4,18 (1H, m), 3,00 - 2,88 (2H, m), 2,32 2,00 (8H, m), 1,88 - 1,40 (10H, m)

Příklad 45

4-Fluor-2-(4-methyl-l-piperazinyl)-1-[1-(1-fenylcykloheptyl )-4-piperidyl]-lH-benzimidazol

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 a 4 za použití 4-fluor-l-[l-(1-fenylcykloheptyl )-4-piperidyl]-1,3-dihydro-2H-l,3-benzimidazol-2-onu jako výchozí látky. Výtěžek ze dvou stupňů: 49,3 % ^XH NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,55 - 7,48 (2H, m), 7,39 - 7,31 (2H, m), 7,28 - 7,19 (2H, m) , 7,05 (1H, dt, J = 4,9, 8,1 Hz), 6,86 (1H, dd, J = 8,2, 10,4 Hz), 4,13 - 3,80 (1H, m),

3,32 - 3,24 (4H, m), 3,06 - 2,96 (2H, m), 2,66 - 2,57 (4H, m), 2,37 (3H, s), 2,34 - 2,00 (8H, m), 1,90 - 1,42 (10H, m) Tento volný amin se za použití roztoku chlorovodíku v methanolu převede na hydrochloridovou sůl. Získá se bezbarvá amorfní pevná látka.

MS (ESI pozitivní) m/z: 490 (M+H)⁺

IR (KBr): 3369, 1618 cm¹Analýza pro C₃qH₄₀FN₅.3HC1.2H₂O: vypočteno: C 56,74, H 7,46, N 11,03, nalezeno: C 57,04, H 7,52, N 11,07

Preparativní postup 7

5-Fluor-l-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-1,3-dihydro-2H-1,3-benzimidazol-2-on

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v preparativním postupu 4 za použití 2,5-difluornitrobenzenu namísto 2,6-difluornitrobenzenu. Výtěžek ze tří stupňů, vztaženo na 2,5-difluornitrobenzen: 9,7 % ^XH NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 9,45 (1H, brs), 7,55 - 7,45 (2H, m), 7,37 - 7,18 (3H, m), 7,12 (1H, dd, J = 4,5, 8,6 Hz),

6,87 - 6,73 (2H, m), 4,28 - 4,15 (1H, m), 3,05 - 2,88 (2H, m), 2,35 - 2,00 (8H, m), 1,90 - 1,40 (10H, m) MS m/z (ESI pozitivní): 408 (M+H)⁺

Příklad 46

5- Fluor-2-(4-methyl-l-piperazinyl)-1-[1- (1-fenylcykloheptyl)-

-4-piperidyl]-lH-benzimidazol

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 45 za použití 5-fluor-l-[1-(1-fenylcykloheptyl )-4-piperidyl] -1,3-dihydro-2H-l,3-benzimidazol-2-onu jako výchozí látky. Výtěžek ze dvou stupňů: 40,9 % ¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): 8 7,54, 7,48 (2H, m), 7,40 - 7,20 (5H, m), 6,88 (1H, dt, J = 2,5, 6,2 Hz), 4,10 - 3,94 (1H, m), 3,28 - 3,21 (4H, m), 3,05 - 2,95 (2H, m), 2,66 - 2,57 (4H, m), 2,37 (3H, s), 2,35 - 2,00 (8H, m), 1,92 - 1,42 (10H, m)

MS m/z (ESI pozitivní): 490 (M+H)⁺IR (KBr): 3395, 2932, 1622 cm^-1

Analýza pro C₃₀H₄₀FN₅.3HC1.2,5H₂O: vypočteno: C 55,94, H 7,51, N 10,87, nalezeno: C 56,12, H 7,60, N 10,96

Preparativní postup 8

6- Fluor-l-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-1,3-dihydro-

-2H-1,3-benzimidazol-2-on

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v preparativnim postupu 4 za použití 2,4-difluornitrobenzenu namísto 2,6-difluornitrobenzenu. Výtěžek ze tří stupňů, vztaženo na 2,4-difluornitrobenzen: 45,6 % ¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 9,41 (1H, brs), 7,55 - 7,45 (2H, m), 7,38 - 7,18 (3H, m), 7,03 - 6,93 (2H, m), 6,75 (1H, ddd, J = 2,0, 8,8, 11,2 Hz), 4,27 - 4,15 (1H, m), 3,00 - 2,93

100 (2H, m), 2,33 - 2,00 (8H, m) , 1,85 - 1,43 (10H, m) MS m/z (El přímá): 407 (M⁺), 350, 321, 234, 91

Příklad 47

6-Fluor-2-(4-methyl-l-piperazinyl)-1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 45 za použití 6-fluor-l-[1-(1-fenylcykloheptyl )-4-piperidyl]-1,3-dihydro-2H-l,3-benzimidazol-2-onu jako výchozí látky. Výtěžek ze dvou stupňů: 15,2 % ^XH NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,56 - 7,47 (3H, m), 7,40 - 7,16 (4H, m), 6,94 - 6,84 (1H, m), 4,10 - 3,96 (1H, m), 3,26 -

3,18 (4H, m), 3,05 - 2,96 (2H, m), 2,63 - 2,57 (4H, m), 2,37 (3H, s), 2,43 - 2,00 (8H, m), 1,83 - 1,42 (10H, m)

MS m/z (ESI pozitivní): 490 (M+H)⁺

IR (KBr): 3402, 2932, 1616, 1458 cm¹Analýza pro C₃₀H₄₀FN₅.3HC1.3H₂O: vypočteno: C 55,17, H 7,56, N 10,72, nalezeno: C 55,47, H 7,66, N 10,93

Příklad 48

2-(4-Methylpiperazino)-1-[1-(1-fenylcyklohexyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 26 a 4. Výtěžek ze dvou stupňů: 29 % ¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,64 - 7,58 (1H, m), 7,56 - 7,48 (1H, m), 7,43 - 7,26 (5H, m), 7,18 - 7,11 (2H, m), 4,02 -

3,87 (1H, m), 3,32 - 3,23 (2H, m), 3,23 - 3,17 (4H, m), 2,60

- 2,40 (6H, m), 2,33 (3H, s), 2,25 - 2,00 (4H, m), 1,90 101 • ♦ · · · · • · · ··· ·· ···· ·· ····

1,35 (10H, m)

Tento volný amin se za použití roztoku chlorovodíku v methanolu převede na hydrochloridovou sůl. Získá se amorfní pevná látka.

IR (KBr): 3387, 2937, 1612 cm“¹

Analýza pro C₂₉H_3gN₅.3HC1.1,5H₂O: vypočteno: C 58,63, H 7,63, N 11,79, nalezeno: C 58,90, H 8,00, N 11,53

Příklad 49

N-Methyl-1-[1-(1-methylcyklooktyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-amin

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 41 a 2. Výtěžek ze dvou stupňů: 11,2 % ¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,55 - 7,45 (1H, m), 7,30 - 7,20 (1H, m), 7,13 - 6,98 (2H, m), 4,05 - 3,80 (1H, m), 3,30 3,00 (2H, m), 3,15 (3H, s), 2,60 - 1,95 (4H, m), 1,95 - 1,20 (16H, m), 0,92 (3H, brs)

Tento volný amin se za použití roztoku chlorovodíku v methanolu převede na hydrochloridovou sůl. Získá se bílá amorfní pevná látka.

IR (KBr): 3400, 2930, 1661 cm“¹

Analýza pro C₂₂H₃₄N₄.2HC1.3H₂O: C 55,75, H 8,95, N 11,31, nalezeno: C 55,62, H 9,11, N 11,25

Příklad 50

1-{1-[1-(4-Fluorfenyl)cyklononyl]-4-piperidyl}-lH-benzimidazol

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 12 za použití N-l-{l-[l-(4-fluorfenyl)cyklononyl]-4-piperidyl}-1,2-benzendiaminu (z příkladu 31). Výtěžek: 88 % ¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,99 (1H, s), 7,85 - 7,77 (1H,

102

m), 7,48 - 7,24 (5H, m) , 7,02 (2H, t, J = 8,6 Hz), 4,12 3,98 (1H, m), 3,28 - 3,12 (2H, m), 2,20 - 1,90 (8H, m) , 1,85 - 1,24 (14H, m)

MS (El) m/z: chybí

IR (KBr): 3385, 2930, 1605, 1516 cm^-1

Analýza pro C₂₇H₃₄FN₃.2HC1.2,35H₂O.0,O5CH₂C1₂: vypočteno: C 60,16, H 7,80, N 7,78, nalezeno: C 60,53, H 7,72, N 7,38

Příklad 51

1-{1-[1-(1-Fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl}-4-piperidinon

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 27 za použití 1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dekanu namísto terc-butyl-N-(2-aminoethyl)karbamátu. Výtěžek: 79,9 % ¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,65 - 7,58 (1H, m), 7,57 - 7,49 (3H, m), 7,40 - 7,30 (2H, m) , 7,28 - 7,15 (3H, m), 4,20 4,05 (1H, m), 3,53 (4H, t, J = 5,9 Hz), 3,10 - 2,98 (2H, m),

2,68 (4H, t, J = 5,9 Hz), 2,50 - 2,00 (8H, m), 1,90 - 1,40 (10H, m)

Tento volný amin se za použití roztoku chlorovodíku v methanolu převede na hydrochloridovou sůl. Získá se bezbarvá pevná látka o teplotě tání 168 až 172°C.

MS (El) m/z: 470 (M⁺), 413, 385, 297, 256, 172, 129, 91

IR (KBr): 3373, 2932, 1717, 1612, 1450 cm^-1

Analýza pro C₃₀H₃₈N₄O.2HC1.3,2H₂O: vypočteno: C 59,93, H 7,78, N 9,32, nalezeno: C 59,53, H 7,91, N 9,34

103 * · · 4 4 · · 4

4 4 ··· 44 ···· · · ····

Příklad 52

1-{1-[1-(1-Fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl}-4-piperidinol

K míchanému roztoku l-{l-[l-(l-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl}-4-piperidinonu (z příkladu 51, 162 mg, 0,345 mmol) v methanolu (3 ml) se při 0’C přidá tetrahydroboritan sodný (19,7 mg, 0,521 mmol). Reakční směs se 45 minut míchá, poté nalije do nasyceného roztoku chloridu amonného a extrahuje dichlormethanem. Spojené extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě (lmm deska x 1, směs dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5). Získá se 157 mg (96,5 %) bezbarvé pevné látky.

^TH NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,63 - 7,45 (4H, m), 7,40 - 7,30 (2H, m), 7,26 - 7,11 (3H, m), 4,13 - 4,00 (1H, m), 3,95 3,85 (1H, m), 3,428 - 3,30 (2H, m), 3,10 - 2,95 (4H, m),

2,45 - 2,00 (10H, m), 1,90 - 1,40 (13H, m)

Tento volný amin se za použití roztoku chlorovodíku v methanolu převede na hydrochloridovou sůl. Získá se bezbarvá pevná látka o teplotě tání 208 až 212°C.

MS (El) m/z: 472 (M⁺), 415, 387, 299, 255, 2184, 172, 91 IR (KBr): 3400, 2932, 1616, 1447 cm^-1

Analýza pro C₃₀H₄₀N₄O.2HC1.2H₂O: vypočteno: C 61,95, H 7,97, N 9,63, nalezeno: C 61,57, H 8,31, N 9,85

Příklad 53

1-{1-[1-(1-Fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl}-4-piperidinonoxim

Suspenze směsi l-{l-[l-(l-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl}-4-piperidinonu (z příkladu

104 • · ··· ··· • · 9 ··· · · ···· · · ····

51, 136 mg, 0,289 mmol), hydrochloridu hydroxylaminu (35,1 mg, 0,505 mmol) a octanu sodného (35,9 mg, 0,438 mmol) v ethanolu (3 ml) se 0,5 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se při 0°C zalkalizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje dichlormethanem. Spojené extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě (lmm deska x 1, směs hexanu a acetonu v poměru 3:1, poté 0,5mm deska x 3, směs dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5). Získá se 104 mg (74,1 %) bezbarvé pevné látky.

^XH NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,65 - 7,48 (4H, m), 7,40 - 7,30 (2H, m), 7,26 - 7,13 (3H, m), 4,18 - 4,04 (1H, m), 3,40 -

3,25 (4H, m), 3,10 - 2,98 (2H, m), 2,85 (2H, t, J = 5,9 Hz), 2,54 (2H, t, J = 5,9 Hz), 2,50 - 2,00 (8H, m), 1,90 - 1,40 (10H, m)

Tento volný amin se převede na sůl s fumarovou kyselinou. Získá se bezbarvá pevná látka o teplotě tání 201 až 204°C. MS (El) m/z: 485 (M⁺), 428, 312, 231, 91 IR (KBr): 3232, 2932, 1713, 1464 cm^-1

Analýza pro ^C3o^H39^N5°-^C4^H4°4*^CH2^CX2^: vypočteno: C 61,22, H 6,61, N 10,20, nalezeno: C 61,62, H 6,94, N 10,23

Příklad 54

1-{1-[1-(1-Fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl}-4-piperidylamin

K míchanému roztoku l-{l-[l-(l-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl}-4-piperidinolu (z příkladu 52, 106 mg, 0,225 mmol) a triethylaminu (0,0623 ml, 0,449 mmol) v dichlormethanu se při teplotě místnosti přidá methansulfonylchlorid. Reakční směs se 30 minut míchá, poté zředí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extra/

105 huje dichlormethanem. Spojené extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se rozpustí v dimethylformamidu (1 ml) a tetrahydrofuranu (1 ml). Ke vzniklému roztoku se při teplotě místnosti přidá NaN₃ (30,7 mg, 0,472 mmol). Výsledná reakční směs se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a nalije do vody. Vodná směs se extrahuje diethyletherem. Spojené extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě (lmm deska x 2, směs dichlormethanu a methanolu v poměru 9 : 1). Získá se 90 mg (80,6 %) bezbarvého oleje. K míchané suspenzi lithiumaluminiumhydridu (35,7 mg, 0,941 mmol) v diethylethereu (1 ml) se při 0°C přidá roztok tohoto azidového derivátu (90 mg, 0,181 mmol) v diethyletheru (5 ml). Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté rozloží Na₂SO₄-10H₂O a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje. Získá se 73,5 mg (86,2 %) bezbarvé pěny.

^XH NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,63 - 7,45 (4H, m), 7,38 - 7,31 (2H, m), 7,26 - 7,11 (3H, m), 4,15 - 4,00 (1H, m), 3,37 3,31 (2H, m), 3,06 - 2,88 (5H, m), 2,50 - 1,40 (24H, m) Za účelem přečištění se tento surový amin převede na Boc derivát reakcí s (Boc)₂0 a DMAP v dichlormethanu. Získá se Boc derivát ve výtěžku 60,6 % (po přečištění preparativní chromatografií na tenké vrstvě).

¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,63 - 7,45 (4H, m), 7,38 - 7,31 (2H, ), 7,25 - 7,11 (3H, m), 4,57 (1H, brs), 4,10 - 3,96 (1H, m), 3,75 - 3,61 (1H, m), 3,48 (4H, s), 3,36 - 3,29 (2H, m), 3,11 - 2,99 (4H, m), 2,44 - 2,03 (8H, m), 1,80 - 1,54 (10H, m), 1,46 (9H, s)

Tento Boc derivát (54 mg, 0,0946 mmol) se při teplotě místnosti 17 hodin nechá reagovat s roztokem chlorovodíku v methanolu (2 ml). Ze vzniklé směsi se odpaří rozpouštědlo. Bílý pevný zbytek se promyje diethyletherem a vysuší za ··

106 vakua. Získá se 25 mg hydrochloridové soli o teplotě tání 225 až 228°C.

MS (ESI pozitivní) m/z: 472 (M+H)⁺IR (KBr): 3406, 2932, 1618, 1450 cm^-1

Analýza pro C₃₀H₄₁N₅.3HC1.3,5H₂O: vypočteno: C 55,94, H 7,98, N 10,87, nalezeno: C 55,70, H 8,202, N 10,62

Příklad 55

N-Methyl-1-[1-(1-methylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-amin

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 28 za použití cykloheptanonu namísto cyklononanonu. Celkový výtěžek: 19,1 % ¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,52 - 7,46 (1H, m), 7,29 - 7,22 (1H, m), 7,12 - 6,98 (2H, m), 4,60 - 4,42 (1H, m), 4,00 3,80 (1H, m), 3,26 - 3,16 (2H, m), 3,15 (3H, brd, J = 3,5 Hz), 2,50 - 1,35 (18H, m), 0,99 (3H, s)

MS (El) m/z: 340 (M⁺), 326, 309, 194, 82

IR (KBr): 3406, 2934, 1660 cm^-1

Analýza pro C₂₁H₃₂N₄.2HC1.1,5H₂O: vypočteno: C 57,27, H 8,47, N 12,72, nalezeno: C 57,26, H 8,84, N 12,65

Příklad 56

1-[1-(1-Ethylcykloheptyl)-4-piperidyl]-N-methyl-lH-benzimidazol-2-amin

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 29 za použití cykloheptanonu namísto cyklononanonu. Celkový výtěžek: 36 %

107 ^TH NMR (270 MHz, CDClg): δ 7,52 - 7,47 (1H, m) , 7,30 - 7,25 (1H, m), 7,12 - 6,98 (2H, m), 4,46 - 4,30 (1H, m), 3,94 -

3.76 (1H, m), 3,15 (3H, brd, J = 4,1 Hz), 3,15 - 3,06 (2H, m), 2,44 - 2,16 (4H, m) , 2,00 - 1,40 (16H, m) , 0,88 (3H, t, J = 7,4 Hz)

MS (El) m/z: 354 (M⁺), 325, 178

IR (KBr): 3410, 2934, 1661 cm^-1

Analýza pro C₂₂H₃₄N₄.2HC1.MeOH.0,5H₂O: vypočteno: C 58,56, H 8,74, N 12,14, nalezeno: C 58,94, H 9,08, N 12,51

Příklad 57

N-Methyl-1-[1-(1-propylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimídazol-2-amin

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 28 za použití cykloheptanonu namísto cyklononanonu a propylmagnesiumbromidu namísto methylmagnesiumbromidu. Celkový výtěžek: 10,6 % ^ΧΗ NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,55 - 7,47 (1H, m), 7,32 - 7,25 (1H, m), 7,14 - 6,98 (2H, m), 4,30 - 4,19 (1H, m), 3,90 -

3.77 (1H, m), 3,20 - 3,06 (2H, m), 3,15 (3H, brd, J = 4,1 Hz), 2,42 - 2,20 (4H, m), 1,90 - 1,28 (18H, m), 0,91 (3H, t, J = 6,4 Hz)

MS (El) m/z: 368 (M⁺), 325, 178

IR (KBr): 3377, 2932, 1661 cm^-1

Analýza pro C₂₃H₃₆N₄.2HC1.2,5H₂O.0,5CH₂C1₂: vypočteno: C 53,36, H 8,38, N 10,59, nalezeno: C 53,32, H 8,34, N 10,71

108

Příklad 58

N-Methyl-1-[1-(1-propylcyklooktyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-amin

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 57 za použití cyklooktanonu namísto cykloheptanonu. Celkový výtěžek: 8,9 % ¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,53 - 7,47 (1H, m), 7,31 - 7,25 (1H, m), 7,13 - 6,98 (2H, m), 4,25 - 4,15 (1H, m), 3,87 -

3,77 (1H, m), 3,18 - 3,105 (5H, m), 2,36 - 2,20 (4H, m),

1,88 - 1,20 (20H, m) , 0,90 (3H, brt)

MS (El) m/z: 382 (M⁺), 339, 192

IR (KBr): 3389, 2934, 1661, 1479 cm^-1Analýza pro C₂₄H_3gN₄.2HC1.2,5H₂O: vypočteno: C 57,59, H 9,06, N 11,19, nalezeno: C 57,45, H 8,90, N 10,99

Příklad 59

3-{1-[1-(1-Fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl}propylamin

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 25 za použití 3-nitropropionové kyseliny namísto l-benzylpiperidin-4-karboxylové kyseliny, a železa, chloridu amonného a vodného ethanolu namísto vodíku, palladiové černi, chlorovodíku a methanolu. Celkový výtěžek

30,7 %.

Tento volný amin se za použití roztoku chlorovodíku v methanolu převede na hydrochloridovou sůl. Získá se amorfní pevná látka barvy slonoviny.

- 109 -

^XH NMR (270 MHz, DMSO-dg): δ 10,98 (1H, brs) , 8,81 - 8,73 (1H, m), 8,22 (3H, brs), 7,91 - 7,74 (3H, m), 7,57 - 7,40 (5H, m), 5,15 - 5,00 (1H, m), 3,56 - 3,10 (8H, m), 3,02 -

2,79 (4H, m), 2,60 - 2,50 (2H, m) , 2,20 - 1,20 (12H, m) IR (KBr): 3406, 2934, 1612, 1466 cm¹

Analýza pro C₂₈H₃₈N₄.2HC1.4,5H₂O: vypočteno: C 57,53, H 8,45, N 9,58, nalezeno: C 57,71, H 8,49, N 9,48

Příklad 60

1-[1-(1-Methylcyklooktyl)-4-piperidyl]-2-(1-piperazinyl)-lH-benzimidazol

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 18, 19 a 41. Celkový výtěžek: 19,7 % ^XH NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,66 - 7,60 (1H, m), 7,56 - 7,50 (1H, m), 7,20 - 7,12 (2H, m), 4,23 - 4,08 (1H, m), 3,22 3,04 (10H, m), 2,56 - 2,38 (2H, m), 2,25 - 1,30 (19H, m), 0,88 (3H, s)

Tento volný amin se za použití roztoku chlorovodíku v metha-

nolu převede na hydrochloridovou sůl.	Získá se bezbarvá
amorfní pevná látka. MS (El) m/z: 409 (M⁺)	, 394,	353,	284,	203, 123, 82
IR (KBr): 2387, 2928,	1630,	1458	cm^-1

Analýza pro C₂₅H₃₉N₅.3HC1.2H₂O.MeOH: vypočteno: C 53,19, H

8,58, N 11,93, nalezeno: C 53,35, H 8,95, N 12,07

Příklad 61

4-{1-[1-(1-Fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl}-l-piperidinkarboximidamid

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 33 za použití sloučeniny z příkladu 25 jako výchozí látky. Celkový výtěžek: 68,2 % • · 9 *

110

9 9 9 9 ··« 99* 99 ·»1· 99 ¹Η NMR (270 MHz, CDC1₃+CD₃OD): δ 7,68 - 7,63 (2H, m), 7,55 7,50 (2H, m), 7,40 - 7,20 (5H, m) , 4,18 - 3,96 (3H, m) , 3,28 - 2,90 (6H, m), 2,55 - 1,95 (14H, m) , 1,85 - 1,45 (10H, m) Tento volný amin se za použití roztoku chlorovodíku v methanoiu převede na hydrochloridovou sůl. Získá se amorfní pevná látka barvy slonoviny.

IR (KBr): 3346, 3213, 2932, 1653, 1612, 1465 cm¹Analýza pro C₃₁H₄₂Ng.2HC1.3H₂O: vypočteno: C 59,51, H 8,05, N 13,43, nalezeno: C 59,16, H 8,40, N 13,18

Příklad 62

4-{1-[1-(1-Methylcyklooktyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl}-l-piperazinkarboximidamid

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 33 za použití sloučeniny z příkladu 60 jako výchozí látky. Celkový výtěžek: 75 %

¹H NMR (270 MHz, DMSO-dg): δ 10,75 (2H, brs), 8,76 - 8,62 (1H, m), 7,65 - 7,60 (1H, m), 7,44 - 7,29 (2H, m), 4,76 4,60 (1H, m), 4,00 - 3,20 (12H, m), 2,30 - 2,06 (4H, m),

1,96 - 1,42 (17H, m), 1,39 (3H, s)

MS (ESI pozitivní) m/z: 452 (M+H)⁺IR (KBr): 3356, 2928, 1609, 1453 cm¹

Analýza pro C₂₆H₄₁N₇.2HC1.4,5H₂O: vypočteno: C 51,56, H

8,65, N 16,19, nalezeno: C 51,30, H 8,74, N 15,98

Příklad 63

1-[1-(1-Fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl-4-piperidylether • · ·· φφ ···* • φ ·· · «1 Φ Φ Φ ·· φ · · · φ φ <φ

111 • · » φ > φ ·· φ·φ »φφ φφ φφφφ φφ φφφφ

Κ hydridu sodnému (60% olejová suspenze, 42,7 mg, 1,08 mmol, po dvojnásobném promytí heptanem) se při 0°C přidá roztok l-benzyl-4-hydroxypiperidinu (108 mg, 0,565 mmol) v dimethylformamidu (1 ml). Výsledná směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti, načež se k ní při 0’C přidá pevná látka z příkladu 1 (76,9 mg, 0,189 mmol). Vzniklá směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a poté nalije do vody. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (30 g) za použití směsi hexanu a acetonu v poměru 3 : 1 jako elučniho činidla. Získá se 86,4 mg (81,4 %) bezbarvé pevné látky.

^XH NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,54 - 7,48 (3H, m), 7,36 - 7,19 (9H, m), 7,15 - 7,06 (2H, m) , 5,27 - 5,19 (1H, m), 4,10 3,98 (1H, m), 3,57 (2H, s), 3,01 - 2,96 (2H, m), 2,75 - 2,63 (2H, m), 2,52 - 2,44 (2H, m), 2,37 - 2,07 (10H, m), 2,03 1,92 (2H, m), 1,82 - 1,69 (5H, m), 1,58 - 1,50 (5H, m)

Směs tohoto derivátu benzylaminu (86,4 mg, 0,154 mmol), palladiové černi (36,4 mg) a 0,2M roztoku chlorovodíku v methanolu (1 ml) v methanolu (5 ml) se 16,5 hodiny míchá pod atmosférou vodíku a poté přefiltruje. Filtrát se zalkalizuje roztokem hydrogenuhíičitanu sodného a extrahuje dichlormethanem. Spojené extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje. Výsledný žlutý sirup se rozpustí v dichlormethanu (1 ml). K dichlormethanovému roztoku se při teplotě místnosti přidá roztok (Boc)₂O (65,7 mg, 0,301 mmol) a katalytické množství DMAP. Reakční směs se 21 hodin míchá a poté nalije do roztoku hydrogenuhíičitanu sodného a extrahuje dichlormethanem. Spojené extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě (lmm deska x 2,

112 směs dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5). Získá se

29,3 mg (33,3 % ze dvou stupňů) bezbarvého sirupu.

NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,55 - 7,48 (3H, m) , 7,36 - 7,18 (4H, m), 7,17 - 7,08á (2H, m), 5,40 - 5,33 (1H, m), 4,12 4,01 (1H, m), 3,71 - 3,61 (2H, m), 3,56 - 3,46 (2H, m), 3,00

- 2,96 (2H, m), 2,36 - 2,18 (4H, m), 2,09 - 2,01 (4H, m), 1,93 - 1,46 (14H, m), 1,50 (9H, s)

Směs tohoto Boc derivátu (29,3 mg) a roztoku chlorovodíku v methanolu (1 ml) se 15 hodin míchá při teplotě místnosti a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se vysuší při 45°C. Získá se 15 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě hydrochloridové soli o teplotě tání 114 až 118°C.

MS (ESI pozitivní) m/z: 473 (M+H)⁺

IR (KBr): 3400, 2934, 1684, 1601, 1474 cm^-1Analýza pro C₃qH₄₀N₄O.2HC1.4H₂O: vypočteno: C 58,34, H 8,16, N 9,07, nalezeno: C 58,34, H 8,19, N 9,02

Příklad 64

N-l-{1-[1-(1-Fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl}-1,6-hexandiamin

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 20 za použití 1,6-hexandiaminu namísto amylaminu. Výtěžek: 80,4 % ¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,51 - 7,44 (2H, m), 7,37 - 7,20 (5H, m), 7,10 - 6,97 (2H, m), 4,25 - 4,19 (1H, m), 3,82 -

3,70 (1H, m), 3,55 - 3,47 (2H, m), 3,03 - 2,99 (2H, m), 2,72

- 2,66 (2H, m), 2,33 - 2,09 (8H, m), 1,81 - 1,64 (10H, m), 1,58 - 1,39 (10H, m)

Tento volný amin se za použití roztoku chlorovodíku v methanolu převede na hydrochloridovou sůl. Získá se bezbarvá pevná látka o teplotě tání 165 až 168°C.

MS (ESI pozitivní) m/z: 488 (M+H)⁺

IR (KBr): 3385, 2935, 2860, 1650, 1480, 1635 cm^-1

113

Analýza pro C₃₁H₄₅N₅.3HC1.2,5H₂O: vypočteno: C 57,98, H

8,32, N 10,91, nalezeno: C 58,14, H 8,67, N 10,88

Příklad 65

1-1-{1-[1-(1-Fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl}-3-azetidinylamin

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 27 za použití 4-terc-butoxykarbonylaminoazetidinu (viz EP 106 489) namísto terc-butyl-N-(2-aminoethyl)karbamátu. Výtěžek: 47,3 % MS (ESI pozitivní) m/z: 448 (M+H)⁺IR (KBr): 3402, 2932, 1647, 1466 cm^-1

Analýza pro C_2gH₃₇N₅.3HC1.3H₂O: vypočteno: C 55,40, H 7,64, N 11,54, nalezeno: C 55,49, H 7,92, N 11,40

Příklad 66

N-1-{1-[1-(1-Fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl}-1,4-butandiamin

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 20 za použití 1,4-butandiaminu namísto amylaminu. Výtěžek: 43,7 % ^XH NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,50 - 7,42 (3H, m), 7,37 - 7,19 (4H, m) , 7,09 - 6,96 (2H, m), 3,87 - 3,76 (1H, m), 3,54 3,48 (2H, m), 3,00 - 2,96 (2H, m), 2,83 - 2,77 (2H, m), 1,33 - 2,02 (12H, m), 1,82 - 1,47 (12H, m)

Tento volný amin se za použití roztoku chlorovodíku v methanolu převede na hydrochloridovou sůl. Získá se bezbarvá pevná látka o teplotě tání 213 až 217°C.

MS (ESI pozitivní) m/z: 460 (M+H)⁺

IR (KBr): 3404, 2934, 1655, 1479 cm^-1

114

Analýza pro ^C29^H41^N5.3HC1.3H₂O: vypočteno: C 55,90, H 8,09,

N 11,24, nalezeno: C 55,96, H 8,40, N 11,03

Příklad 67

1-{1-[1-(1-Methylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl}-4-piperidylamin

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 27 za použití 4-terc-butoxykarbonylaminopiperidinu namísto terc-butyl-N-(2-aminoethyl)karbamátu, a 2-chlor-l-[l-(l-methylcykloheptyl)-4-piperidyl]benzimidazolu jako výchozí látky (z příkladu 55). Celkový výtěžek: 26,6 % ^XH NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,64 - 7,48 (2H, m), 7,19 - 7,10 (2H, m), 4,21 - 4,06 (1H, m), 3,44 - 3,34 (2H, m), 3,22 2,84 (5H, m), 2,58 - 2,35 (2H, m), 2,27 - 2,15 (2H, m), 2,05 - 1,35 (20H, m), 0,97 (3H, s)

Tento volný amin se za použití roztoku chlorovodíku v methanolu převede na hydrochloridovou sůl. Získá se žlutá amorfní pevná látka.

IR (KBr): 3387, 2934, 1612, 1477 cm^-1

Analýza pro C₂₅H₃₉N₅.2HC1.3H₂O.MeOH: vypočteno: C 54,92, H 9,04, N 12,32, nalezeno: C 54,85, H 9,30, N 12,27

Preparativní postup 9

N-l-[1-(1-Methylcykloheptyl)-4-piperidyl]-1,2-benzendiamin

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v preparativním postupu 1 za použití methylmagnesiumbromidu namísto fenylmagnesiumbromidu, a zinku, chloridu amonného a vodného methanolu namísto dihydrátu chloridu cínatého a ethanolu. Celkový výtěžek: 22,6 % ^XH NMR (270 MHZ, DMSO-dg): δ 6,83 - 6,61 (4H, m), 3,30 (3H,

115

brs), 3,28 - 3,14 (1H, m) , 2,98 - 2,87 (2H, m) , 2,30 - 2,18 (2H, m), 2,11 - 2,00 (2H, m) , 1,90 - 1,78 (2H, m) , 1,70 1,28 (12H, m) , 0,93 (3H, s)

MS (El) m/z: 301 (M⁺), 286, 244, 194, 161, 119,82

Příklad 68

1-[1-(1-Methylcykloheptyl)-4-piperidyl]-2-(4-piperidyl)-1H-benzimidazol

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 25 za použití N-l-[l-(l-methylcykloheptyl)-4-piperidyl]-1,2-benzendiaminu jako výchozí látky. Celkový výtěžek: 11,8 % ¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,79 - 7,72 (1H, m), 7,65 - 7,59 (1H, m), 7,24 - 7,17 (2H, m), 4,26 - 4,11 (1H, m) , 3,33 -

3,15 (4H, m), 3,08 - 2,95 (1H, m), 2,90 - 2,76 (2H, m), 2,63 - 2,47 (2H, m), 2,33 - 2,20 (2H, m), 2,07 - 1,35 (19H, m), 0,98 (3H, s)

Tento volný amin se za použití roztoku chlorovodíku v methanolu převede na hydrochloridovou sůl. Získá se světle žlutá amorfní pevná látka.

MS (El) m/z: 394 (M⁺), 338, 283, 202, 84 IR (KBr): 3318, 2934, 1626, 1477 cm^-1

Analýza pro C₂₅H₃gN₄.2HC1.4,5H₂O: vypočteno: C 54,74, H 9,00, N 10,21, nalezeno: C 54,84, H 9,34, N 10,14

Příklad 69

1-[1-(1-Isopropylcykloheptyl)-4-piperidyl]-2-(1-piperazinyl)-lH-benzimidazol

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 60 za použití isopropylmagnesiumbromidu namísto methylmagnesiumbromidu, a cykloheptanonu namísto

116 !·« ·· ·· «* ♦ · · · · · * · · · · · · « · · ·· · · · · ·· «··· cyklooktanonu. Celkový výtěžek, vztažený na 2-chlor-l-[l-(l-isopropylcykloheptyl)-4-piperidyl]benzimidazol: 26,5 % *Ή NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,66 - 7,60 (1H, m) , 7,52 - 7,44 (1H, m), 7,20 - 7,10 (2H, m) , 4,26 - 4,11 (1H, m), 3,32 -

3,16 (6H, m), 3,12 - 3,05 (4H, m) , 2,56 - 2,32 (4H, m), 2,02

- 1,44 (17H, m), 0,90 (6H, d, J = 6,9 Hz)

MS (El) m/z: 423 (M⁺), 380, 178 IR (KBr): 3387, 2930, 1593, 1458 cm^-1Analýza pro C₂gH₄₁N₅.3HC1.H₂0.0,4CH₂C1₂: C 54,20, H 8,06, N 11,97, nalezeno: C 60,29, H 7,62, N 10,19

Příklad 70

2-Amino-N-{1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl}acetamid

Směs sloučeniny z příkladu 10 (1470 mg, 3,79 mmol), Boc-glycinu (1330 mg, 7,58 mmol) a WSC (1450 mg, 7,58 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá 25% roztok hydroxidu amonného. Výsledná směs se extrahuje dichlormethanem. Spojené extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje. Hnědý amorfní pevný zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (100 g) za použití směsi hexanu a acetonu v poměru 1:4a poté dichlormethanu a methanolu v poměru 50 : 1 jako elučního činidla. Získá se 1,59 g (77 %) světle hnědé pevné látky.

^XH NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,55 - 7,48 (4H, m), 7,38 - 7,30 (2H, m), 7,27 - 7,17 (3H, m), 5,37 (1H, brs), 4,76 - 4,54 (2H, m), 4,01 (2H, d, J = 5,1 Hz), 3,03 - 2,90 (2H, m) , 2,40

- 2,00 (8H, m), 1,86 - 1,40 (10H, m), 1,48 (9H, s) • · · « · · · • · ·· ···· ·· ····

117

Směs tohoto Boc derivátu (1590 mg, 2,92 mmol) a roztoku chlorovodíku v methanolu (50 ml) se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu a roztok se zalkalizuje 25% roztokem hydroxidu amonného. Organická vrstva se oddělí, promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltruje a zkoncentruje. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (65 g) za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 30 : 1 jako elučního činidla. Získá se 990 mg (76 %) amorfní pevné látky barvy slonoviny.

^XH NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,54 - 7,48 (4H, m), 7,38 - 7,19 (6H, m), 4,75 - 4,60 (1H, m), 3,55 (2H, s), 3,02 - 2,93 (2H, m), 2,38 - 2,00 (8H, m), 1,84 - 1,44 (12H, m)

MS (El) m/z: 445 (M⁺), 401, 273, 229, 191, 146, 118, 91 Tento volný amin se za použití roztoku chlorovodíku v methanolu převede na hydrochloridovou sůl. Získá se světle žlutá amorfní pevná látka.

IR (KBr): 3389, 2932, 1744, 1626, 1585, 1475 cm^-1Analýza pro C₂₇H₃₅N₅O.2HC1.1,5H₂O: vypočteno: C 59,44, H 7,39, N 12,84, nalezeno: C 59,44, H 7,33, N 12,62

Příklad 71

2-({1-[1-(1-Fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-y1}oxy)-1-ethanamin

K míchané suspenzi hydridu sodného (60% olejová suspenze, 168 mg, 4,2 mmol, promyté heptanem) v dimethylformamidu (0,5 ml) se při 0°C přidá ethylenglykol. Vzniklá směs se 20 minut míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá pevná látka z příkladu 1 (290 mg, 0,713 mmol). Reakční směs se 4,5 hodiny míchá při 70°C, poté ochladí na 0°C a přidá se k ní voda. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodou, vysuší síranem sodným,

118 • « · · ·« · · · · ♦ · «· * ·· · * . · • · ♦ · · · · • ···· *··· · • · ··· ··· • · · · · · · · «··· ·· ··· přefiltrují a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (40 g) za použití směsi hexanu a acetonu v poměru 3:1a poté preparativní chromatografií na tenké vrstvě (lmm deska x 3, směs hexanu a acetonu v poměru 3 : 2). Získá se 123 mg (39,9 %) bezbarvé amorfní pevné látky.

^ΧΗ NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,52 - 7,45 (2H, m) , 7,38 - 7,08 (7H, m), 4,65 (2H, t, J = 4,1 Hz), 4,20 - 4,05 (1H, m), 4,01 (2H, t, J = 4,1 Hz), 3,01 - 2,94 (2H, m), 2,30 - 2,00 (8H, m), 1,90 - 1,40 (10H, m)

Směs tohoto alkoholového derivátu (123 mg, 0,284 mmol), methansulfonylchloridu (0,044 ml, 0,568 mmol) a triethylaminu (0,0788 ml, 0,568 mmol) v dichlormethanu (2,5 ml) se 45 minut míchá při teplotě místnosti a poté zředí roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná směs se extrahuje dichlormethanem. Spojené extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje na 153 mg bezbarvého sirupu. K roztoku tohoto methansulfonátového derivátu (153 mg) v dimethylformamidu (2 ml) a vodě (0,5 ml) se přidá NaN₃ (40,9 mg, 0,629 mmol). Výsledná směs se 18,5 hodiny míchá při 60°C, poté ochladí na teplotu místnosti, zředí vodou a vodná směs se extrahuje diethyletherem. Spojené extrakty se promyjí vodou, vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě (lmm deska x 2, směs hexanu a acetonu v poměru 7 : 3). Získá se 107 mg (82,2 % ze dvou stupňů) bezbarvého sirupu.

^ΤΗ NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,60 - 7,45 (2H, m), 7,45 - 7,00 (7H, m), 4,35 - 4,10 (1H, m), 4,01 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,46 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,10 - 2,85 (2H, m), 2,40 - 1,95 (8H, m), 2,90 - 1,40 (10H, m)

Směs tohoto azidového derivátu (83,2 mg, 0,182 mmol) a palladiové černi (31 mg) v methanolu (2 ml) a tetrahydrofuranu (0,5 ml) se 3 hodiny míchá pod atmosférou vodíku při

119 teplotě místnosti a poté přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje, čímž se získá 85,3 mg bezbarvé pěny. Tato pěna se rozpustí v dichlormethanu (2 ml) a ke vzniklému roztoku se při teplotě místnosti přidá (Boc)₂0 (103 mg, 0,472 mmol) a katalytické množství DMAP. Výsledná směs se 1 hodinu míchá a poté nalije do roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se extrahuje dichlormethanem. Spojené extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě (lmm deska x 2, směs dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5, 2 x vyvíjení). Získá se 46,6 mg (44,4 %) bezbarvé pěny. ¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,53 - 7,49 (3H, m), 7,37 - 7,29 (2H, m), 7,26 - 7,05 (4H, m), 4,97 - 4,90 (1H, m), 4,61 4,56 (lH,k m), 4,28 - 4,19 (1H, m), 4,02 - 3,96 (1H, m) ,

3,65 - 3,59 (1H, m), 3,48 - 3,43 (1H, m), 2,99 - 2,93 (2H, m), 2,29 - 2,17 (4H, m), 2,10 - 2,05 (4H, m), 1,83 - 1,70 (5H, m), 1,57 - 1,48 (5H, m), 1,45 - 1,41 (9H, m)

Směs tohoto Boc derivátu (46,6 mg) a roztoku chlorovodíku v methanolu (1 ml) se 11 hodin míchá při teplotě místnosti a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se vysuší při 45°C. Získá se 40 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě hydrochloridové soli o teplotě tání 180 až 184°C.

MS (ESI pozitivní) m/z: 433 (M+H)⁺

IR (KBr): 3400, 2930, 2860, 1690, 1605, 1490 cm¹Analýza pro C₂₇H₃₆N₄O.2HC1.2H₂O: vypočteno: C 59,88, H 7,82, N 10,35, nalezeno: C 59,64, H 7,98, N 10,09

Preparativní postup 10

2-Chlor-l-[1-(1-fenyl-4-cyklohepten-l-yl)-4-piperidylJbenzimidazol

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 za použití 4-cykloheptenonu namísto ·· · · ·· ··

120

cykloheptanonu. Celkový výtěžek: 21,2 % ^XH NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,69 - 7,65 (1H, m) , 7,59 - 7,55

(1H,	m), 7,46 - 7,34	(4H,	m)	, 7,	27 - 7,20	(3H, m), 5,74 (2H,
t, J	= 3,0 Hz), 4,35	4,	25	(1H,	m) , 3,35	- 3,20 (2H, ),
2,50	- 2,22 (8H, m),	2,15	-	1,80	(6H, m)

Příklad 72

1-{1-[1-(l-Fenyl-4-cyklohepten-l-yl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl}-4-piperidinamin

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 67 za použití 2-chlor-l-[1-(l-fenyl-4-cyklohepten-l-yl)-4-piperidyl]benzimidazolu jako výchozí látky. Celkový výtěžek: 49 %. Hydrochloridová sůl má formu amorfní pevné látky.

¹H NMR (270 MHz, DMSO-άθ): δ 8,68 (1H, brs), 8,65 (1H, brs),

8,34 (3H, brs), 7,90 - 7,75	(2H,	m),	7,60 - 7,45 (5H,	m) ,
7,40 - 7,20 (2H, m), 5,78 -	5,70	(2H,	m), 4,45 - 4,30	(1H,
m), 3,80 - 2,80 (13H, m), 2,	65 -	2,40	(4H, m), 2,15 -	1,70
(8H, m)
MS (El) m/z: 469 (M⁺), 392,	370,	299,	253, 217, 170,	142
IR (KBr): 3400, 2939, 1618,	1499	-1 cm
Analýza pro C₃₀H₃₉N₅.3HC1.6H₂O:	vypočteno: C 52,44, H	7,92,
N 10,19, nalezeno: C 52,71,	H 7,	66, N	10,06
P ř i k	1 a	d 7	3

N-l-{1-[1-(1-Fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl}-l,8-oktandiamin

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 20 za použití 1,8-oktandiaminu namísto amylaminu. Výtěžek 57 %.

^XH NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,51 - 7,44 (3H, m), 7,37 - 7,19

121 • « · · · · ·· ···· ·· ···· (4H, m), 7,10 - 6,97 (2H, m), 4,28 - 4,22 (1H, m) , 3,82 -

3,70 (1H, m), 3,51 - 3,46 (2H, m) , 3,02 - 2,98 (2H, m) , 2,71

- 2,65 (2H, m), 2,33 - 1,96 (12H, m) , 1,74 - 1,63 (4H, m) , 1,54 - 1,25 (16H, m)

Tento volný amin se za použití roztoku chlorovodíku v methanolu převede na hydrochloridovou sůl. Získá se bezbarvá pevná látka o teplotě tání 179 až 182“C.

MS (ESI pozitivní) m/z: 516 (M+H)⁺

IR (KBr): 3400, 2934, 1653, 1479 cm^_1

Analýza pro C₃₃H_4gN₅.3HC1.2H₂O: vypočteno: C 59,95, H 8,54, N 10,59, nalezeno: C 59,55, H 8,89, N 10,39

Příklad 74

N-l-{1— Q1—(1-Fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl}-l,10-dekandiamin

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 20 za použití 1,10-dekandiaminu namísto amylaminu. Výtěžek: 61,5 % ^ΧΗ NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,51 - 7,44 (3H, m), 7,37 - 7,30 (2H, m), 7,28 - 7,19 (2H, m), 7,10 - 6,97 (2H, m), 4,18 -

4,14 (1H, m), 3,82 - 3,71 (1H, m), 3,55 - 3,46 (2H, m), 3,03

- 2,98 (2H, m), 2,70 - 2,64 (2H, m), 2,32 - 2,09 (8H, m),

1,77 - 1,26 (28H, m)

MS (ESI pozitivní) m/z: 544 (M+H)⁺

IR (KBr): 3416, 2930, 1653, 1468 cm^-1

Analýza pro C₃₅H₅₃N₅.3HC1.2,4H₂O: vypočteno: C 60,36, H

8,80, N 10,06, nalezeno: C 60,66, H 9,22, N 9,92

122

Příklad 75

1-{1-[1-(1-Isopropylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl}-4-piperidinamin

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 67 za použití 2-chlor-l-[l-(l-isopropylcykloheptyl)-4-piperidyl]benzimidazolu jako výchozí látky, která se připraví způsobem popsaným v příkladu 69. Celkový výtěžek, vztažený na 2-chlor-l-[1-(l-isopropylcykloheptyl)-4-piperidylJbenzimidazol: 72 %

^XH NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 8,78 (1H, brs), 8,65 (1H, brs),

8,40 (3H, brs), 8,35 - 8,25 (1H, m), 7,63 - 7,55 (1H, m),

7,45 - 7,28 (2H, m), 4,57 - 4,42 (1H, m), 3,33 - 3,10 (10H, m), 2,40 - 1,80 (14H, m), 1,65 - 1,42 (6H, m), 1,10 (6H, d, J = 6,8 Hz)

MS (ESI pozitivní) m/z: 438 (M+H)⁺

IR (KBr): 3364, 2934, 1634, 1616, 1475 cm^-1

Analýza pro C₂₇H₄₃N₅.3HC1.5H₂O: vypočteno: C 50,90, H 8,86, N 10,99, nalezeno: C 50,71, H 8,79, N 10,85

Příklad 76

N-N-{1-[1-(1-Fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl]-1,4-cyklohexandiamin

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 34 za použití 4-(terc-butoxykarbonylamino)cyklohexylisokyanátu (viz J. Smith et al., J. Org. Chem. 1996, 61, 8811 až 8818) namísto ethyl-4-isothiokyanato-l-piperidinkarboxylátu. Celkový výtěžek, vztažený na N-1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-1,2-benzendiamin:

123

5,4 %. ¹H NMR data Boc derivátu:

¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,52 - 7,22 (7H, m) , 7,11 - 6,99 (2H, m), 4,48 - 4,43 (1H, m) , 4,09 - 4.01 (1H, m) , 3,93 -

3,78 (2H, m), 3,69 - 3,61 (1H, m), 3,49 - 3,39 (1H, m) , 3,06 - 3,02 (2H, m), 2,29 - 1,99 (11H, m) , 1,78 - 1,73 (5H, m) , 1,62 - 1,53 (5H, m) , 1,47 - 1,44 (9H, m) , 1,37 - 1,20 (4H, m) Teplota tání hydrochloridové soli: 242 až 246°C

MS (ESI pozitivní) m/z: 486 (M+H)⁺

IR (KBr): 3400, 2937, 1647, 1479 cm^-1

Analýza pro C₃₁H₄₃N₅.3HC1.1,2CH₂C1₂: vypočteno: C 55,49, H 7,00, N 10,05, nalezeno: C 55,07, H 7,06, N 10,41

Preparativní postup 11

2-Chlor-l-[1-(1-vinylcykloheptyl)-4-piperidylJbenzimidazol

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 za použití vinylmagnesiumbromidu namísto fenylmagnesiumbromidu. Celkový výtěžek: 15,3 % ¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,72 - 7,56 (2H, m), 7,30 - 7,20 (2H, m), 5,78 (1H, dd, J = 10,9, 17,6 Hz), 5,13 (1H, d, J =

10,9 Hz), 5,05 (1H, d, J = 17,6 Hz), 4,48 - 4,32 (1H, m), 3,24 - 3,14 (2H, m), 2,55 - 2,36 (2H, m) , 2,32 - 2,18 (2H, m), 2,00 - 1,80 (4H, m), 1,74 - 1,40 (10H, m)

Příklad 77

1-(1-(1-(1-Vinylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl}-4-piperidylamin

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 67 za použití 2-chlor-l-[l-(1-vinylcykloheptyl) -4-piperidylJbenzimidazolu jako výchozí látky. Celkový výtěžek vztažený na 2-chlor-l-[l-(1-vinylcykloheptyl) -4-piperidyl ]benzimidazol: 36,1 %

124

^XH NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 11,10 (1H, brs), 8,60 - 8,50 (1H, m), 8,35 (3H, brs), 7,62 - 7,55 (1H, m), 7,40 - 7,25 (2H, m), 6,10 (1H, dd, J = 11,2, 17,5 Hz), 5,61 (1H, d, J = 11,2 Hz), 5,51 (1H, d, J = 17,5 Hz), 4,55 - 4,40 (1H, m), 3,75 3,00 (9H, m), 2,28 - 1,35 (20H, m)

MS (ESI pozitivní) m/z: 422 (M+H)⁺

IR (KBr): 3400, 2926, 1633, 1616, 1456 cm¹

Analýza pro C₂₆H_3gN₅.3HC1.3H₂O.0,9CH₂C1₂: vypočteno: C 48,84, H 7,59, N 10,59, nalezeno: C 48,61, H 7,95, N 10,74

Příklad 78

2-Methyl-N-l-{1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-1H-benzimidazol-2-yl}-1,2-propandiamin

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 20 za použití 1,2-diamino-2-methylpropanu namísto amylaminu. Výtěžek: 26,2 % ^XH NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,52 - 7,41 (3H, m), 7,35 - 7,18 (4H, m), 7,09 - 6,97 (2H, m), 3,98 - 3,87 (1H, m), 3,47 (1H, s), 3,43 (1H, s), 3,02 - 2,98 (2H, m), 2,34 - 2,20 (4H, m),

2,11 - 2,01 (4H, m), 1,81 - 1,71 (5H, m), 1,59 - 1,45 (5H, m), 1,24 (6H, s)

Tento volný amin se za použití roztoku chlorovodíku v methanolu převede na hydrochloridovou sůl. Získá se bezbarvá pevná látka o teplotě tání 230 až 234°C.

MS (ESI pozitivní) m/z: 460 (M+H)⁺

IR (KBr): 3406, 2934, 1649, 1479 cm“¹

Analýza pro C₂gH₄-^N₃.3HC1.2,5H₂O: vypočteno: C 56,72, H

8,04, N 11,40, nalezeno: C 56,43, H 8,35, N 11,26

125

Příklad 79

1- [1-(1-Fenylcyklohepten-l-yl)-4-piperidyl]-2-(1-piperazinyl)-

-lH-benzimidazol

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 67 za použití 1-N-terc-butoxykarbonylpiperazinu namísto 4-terc-butoxykarbonylaminopiperidinu, a

2- chlor-l-[1-(1-fenyl-4-cyklohepten-l-yl)-4-piperidyl]benzimidazolu, jako výchozí látky (z preparativního postupu 9). Celkový výtěžek: 40,3 %. Hydrochloridová sůl je ve formě amorfní pevné látky.

¹H NMR (270 MHz, DMSO-dg): δ 11,07 (1H, brs), 9,61 (3H, brs), 8,65 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,83 - 7,75 (2H, m), 7,62 7,50 (4H, m), 7,38 - 7,24 (2H, m), 5,77 - 5,72 (2H, m), 4,53 - 4,43 (1H, m), 3,75 - 2,85 (16H, m), 2,65 - 2,45 (4H, m),

2,15 - 1,80 (4H, m)

MS (El) m/z: 455 (M⁺), 399, 331, 284, 252, 203, 184, 134 IR (KBr): 3400, 2920, 1650, 1456 cm¹

Analýza pro Ο₂₉Η₃₇Ν₅.3ΗΟ1.4Η₂Ο: vypočteno: C 54,67, H 7,59, N 10,99, nalezeno: C 54,44, H 8,09, N 11,10

Příklad 80

3- ({1-[1-(1-Fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-

-2-yl}sulfonyl)-1-propanamin

Roztok 1—[1—(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]fenylen-1,2-diaminu (připraveného podle preparativního postupu 1, 114 mg, 0,314 mmol) a sirouhlíku (0,0944 ml) v ethanolu (3 ml) se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na teplotu místnosti a nalije do vody. Vodná směs se extrahuje dichlormethanem. Spojené extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se přečistí preparativní

126

chromatografií na tenké vrstvě (lmm deska x 2, směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 15 : 1). Získá se 96,9 mg, (76,2 %) hnědé pevné látky. Směs této pevné látky (96,9 mg, 0,239 mmol), 3-terc-butoxykarbonylaminopropylbromidu (84,8 mg), roztoku hydroxidu sodného (29,2 mg) ve vodě (1 ml) a ethanolu (3 ml) se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na teplotu místnosti a zředí vodou. Vodná směs se extrahuje dichlormethanem. Spojené extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě (lmm deska x 2, směs hexanu a acetonu v poměru 7 : 3). Získá se 102 mg (75,9 %) bezbarvé pěny.

^LH NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,66 - 7,62 (1H, m) , 7,53 - 7,50 (3H, m), 7,38 - 7,31 (2H, m), 7,23 - 7,15 (2H, m), 6,14 6,04 (1H, m), 4,17 - 4,04 (1H, m), 3,46 - 3,40 (2H, m), 3,28

- 3,21 (2H, m), 3,03 - 2,99 (2H, m), 2,42 - 2,24 (4H, m),

2,21 - 2,10 (4H, m), 2,01 - 1,91 (2H, m), 1,78 - 1,71 (5H,

m), 1,59 - 1,42 (5H, m), 1,47 (9H, s)

K míchanému roztoku tohoto Boc derivátu (58,9 mg, 0,105 mmol) v kyselině octové (0,5 ml) se při 0°C přidá roztok manganistanu draselného (38,1 mg, 0,241 mmol) ve vodě (4 ml). Vzniklá směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, při 0°C zředí nasyceným roztokem hydrogensíranu sodného, zalkalizuje 25% roztokem hydroxidu amonného a extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě (0,5mm deska x 2, směs hexanu a acetonu v poměru 4 : 1). Získá se 16,2 mg (26 %) bezbarvého sirupu. ¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,84 - 7,72 (2H, m), 7,54 - 7,50 (2H, m), 7,45 - 7,31 (3H, m), 7,27 - 7,20 (2H, m), 5,24 -

5,16 (1H, m), 5,03 - 4,93 (1H, m), 3,83 - 3,76 (2H, m), 3,37

- 3,29 (2H, m), 3,02 - 2,98 (2H, m), 2,44 - 2,27 (4H, m),

2,26 - 2,17 (2H, m), 2,15 - 2,04 (2H, m), 1,96 - 1,93 (2H,

127

m), 1,79 - 1,69 (3H, m), 1,61 - 1,53 (3H, m) , 1,46 (9H, s) Roztok tohoto Boc derivátu (16,2 mg) a roztoku chlorovodíku v methanolu (1 ml) v dichlormethanu (1 ml) se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se vysuší při 45°C. Získá se 10 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě hydrochloridové soli.

MS (ESI pozitivní) m/z: 495 (M+H)⁺

IR (KBr): 3400, 2934, 1690, 1485, 1387 cm^-1Analýza pro C₂gH₃₈N₄O.2HC1.4H₂O: vypočteno: C 52,57, H 7,56, N 8,76, nalezeno: C 52,20, H 7,61, N 8,59

Příklad 81

1-[1-(1-Fenylcyklooktyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-amin

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v preparativním postupu 4 a příkladu 31 za použití cyklooktanonu namísto cyklononanonu, a fenylmangesiumbromidu namísto 4-fluorfenylmagnesiumbromidu. Celkový výtěžek vztažený na cyklooktanon: 8,6 % ¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,46 - 7,20 (7H, m), 7,13 - 7,01 (2H, m), 3,88 - 3,75 (1H, m), 3,21 - 3,15 (2H, m), 2,37 1,95 (8H, m), 1,80 - 1,35 (14H, m)

MS (El) m/z: 434(M⁺), 349, 321, 216, 134, 109, 82 IR (KBr): 3350, 1670 cm“¹

Analýza pro C₂₇H₃₅FN₄.2HC1.1,7H₂O: vypočteno: C 60,26, H 7,57, N 10,41, nalezeno: C 60,29, H 7,62, N 10,19

Příklad 82

2-Amino-N-{1-[1-(1-fenylcyklooktyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl)acetamid ♦ 4 ·· ··

128

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 70 za použití 1-[1-(1-fenylcyklooktyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-aminu. Celkový výtěžek: 49,6 %. ^XH NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,55 - 7,15 (10H, m), 4,70 - 4,50 (1H, m), 3,53 (2H, s), 3,47 (2H, s), 3,22 - 3,10 (2H, m),

2,45 - 2,00 (8H, m), 1,85 - 1,30 (12H, m) Tento volný amin se za použití roztoku chlorovodíku v methanolu převede na hydrochloridovou sůl. Získá se bezbarvá pevná látka o teplotě tání 217 až 221°C. MS (ESI pozitivní) m/z: 403 (M+H)⁺IR (KBr): 3387, 2922, 1742, 1553, 1475 cm^-1Analýza pro ^C28^H37^N5^0,2HCX'⁰'^7CH2^CX2^: vypočteno: C 58,23, H

6,88, N 11,83, nalezeno: C 58,22, H 6,57, N 11,95

Příklad 83 (2S,3S)-2-Amino-3-methyl-N-{1-[1-(1-methylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl}pentanamid

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 10 a 70 za použití N-l-[1-(1-methylcykloheptyl)-4-piperidyl]-1,2-benzendiaminu jako výchozí látky připravené podle preparativního postupu 8 a Boc-L-isoleucinu. Pro deprotekci se namísto chlorovodíku a methanolu použije trifluoroctové kyseliny a dichlormethanu. Celkový výtěžek: 33,1 %. Na závěr se sůl s trifluoroctovou kyselinou převede na hydrochloridovou sůl za použití chlorovodíku a methanolu. Hydrochloridová sůl má formu amorfní pevné látky.

^XH NMR (270 MHz, DMSO-dg): δ 10,74 (1H, brs), 8,38 (3H, brs), 8,25 - 8,10 (1H, m), 7,63 - 7,53 (1H, m), 7,32 - 7,23 (2H, m), 5,46 - 5,33 (1H, m), 3,75 - 3,60 (3H, m), 3,55 -

3,10 (4H, m), 2,30 - 1,20 (18H, m), 1,50 (3H, s), 1,00 (3H, d, J = 6,9 Hz), 0,92 (3H, t, J = 7,3 Hz) MS (El) m/z: 439(M⁺), 424, 395, 382, 353, 328, 285, 247, ·· ·· ·· ·♦ • · · φ » * · · » · » · ř 4

129

193, 136

IR (KBr): 3387, 2934, 1734, 1626, 1578 cm¹Analýza pro C₂₆H₄₁N₅O.2HC1.5,5H₂O: vypočteno: C 51,06, H

8,90, N 11,45, nalezeno: C 51,06, H 8,41, N 11,25

Příklad 84

3-Amino-N-{1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl}propanamid

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 83 za použití 3-terc-butoxykarbonylaminopropionové kyseliny a sloučeniny z příkladu 10 jako výchozí látky. Celkový výtěžek: 86 %. Hydrochloridová sůl má formu amorfní pevné látky.

¹H NMR (270 MHz, DMSO-dg): δ 10,96 (1H, brs), 8,70 - 8,60 (1H, m), 8,19 (3H, brs), 7,93 - 7,80 (2H, m), 7,73 - 7,65 (1H, m), 7,58 - 7,30 (6H, m), 5,50 - 5,30 (1H, m), 3,20 -

1,20 (24H, m)

MS (ESI pozitivní) m/z: 460 (M+H)⁺

IR (KBr): 3400, 2932, 1736, 1624, 1583 cm¹

Analýza pro C₂₈H₃₇N₅0.2HC1.4,5H₂O: vypočteno: C 54,81, H

7,88, N 11,41, nalezeno: C 54,97, H 7,64, N 11,02

Příklad 85

2-Amino-2-methyl-N-{1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl}propanamid

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 83 za použití 2-terc-butoxykarbonylaminoisomáselné kyseliny a sloučeniny z příkladu 10 jako výchozí látky. Celkový výtěžek: 38,1 %. Hydrochloridová sůl má formu amorfní pevné látky.

^XH NMR (270 MHz, DMSO-dg): δ 10,51 (1H, brs), 8,32 (3H,

130 • · ♦ · · · * · ··* 4·· ti «·«« *· «to·· brs), 8,10 - 8,00 (1H, m) , 7,95 - 7,85 (2H, m) , 7,60 - 7,40 (5H, m), 7,27 - 7,20 (2H, m) , 5,25 - 5,10 (1H, m) , 3,30 -

3,15 (2H, m), 2,90 - 2,75 (2H, m) , 2,65 - 2,50 (2H, m), 1,95

- 1,80 (4H, m) , 1,70 - 1,25 (10H, m) , 1,48 (6H, m) MS (ESI pozitivní) m/z: 474 (M+H)⁺

IR (KBr): 3400, 2934, 1730, 1624, 1555 cm¹Analýza pro C_2gH₃₉N₅O.2HC1.4,2H₂O.1,2CH₂C1₂: vypočteno: C 55,30, H 7,91, N 11,07, nalezeno: C 55,59, H 7,49, N 11,16

Příklad 86 (2S,3S)-2-Amino-3-methyl-N-{1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-ylIpentanamid

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 83 za použití Boc-L-isoleucinu a sloučeniny z příkladu 10 jako výchozí látky, a diethylfosforokyanidátu, Ν,Ν-diisopropylethylaminu a dimethylformamidu namísto WSC a dichlormethanu při kopulační reakci. Celkový výtěžek: 28,8 %. Hydrochloridová sůl má formu amorfní pevné látky.

¹H NMR (270 MHz, DMSO-dg): δ 10,63 (1H, brs), 8,29 (3H, brs), 8,20 - 8,05 (1H, m), 7,95 - 7,85 (2H, m), 7,65 - 7,40 (5H, m), 7,35 - 7,20 (2H, m), 5,25 - 5,10 (1H, m), 3,30 -

3,15 (3H, m), 2,90 - 2,75 (2H, m), 2,15 - 2,50 (2H, m), 2,15

- 1,75 (6H, s), 1,70 - 1,20 (8H, m), 1,05 - 0,85 (6H, m) MS (ESI pozitivní) m/z 502 (M+H)⁺

IR (KBr): 3395, 2934, 1736, 1578 cm¹

Analýza pro C₃₁H₄₃N₅0.2HC1.4,6H₂0.0,4CH₂C1₂: vypočteno: C 54,54, H 8,02, N 10,13, nalezeno: C 54,14, H 7,65, N 10,62

Příklad 87 (2S)-2-Amino-3-methyl-N-{1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl ]-lH-benzimidazol-2-yl}butanamid

- 131 -

•	• ··	·*	··	··
··	• ·	•	• * ·	•	•
•		♦	• ·	•	·»	•
•	•	r ·	» ·	• ·	9	•
•		•	• ·	•	•	•
···	• · ·		····		Φ·	« · 9 9

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 86 za použití sloučeniny z příkladu 10 jako výchozí látky. Celkový výtěžek: 33,7 %. Hydrochloridová sůl má formu amorfní pevné látky.

^XH NMR (270 MHz, DMSO-dg): δ 10,55 (1H, brs), 8,23 (3H, brs), 8,10 - 8,00 (1H, m), 7,93 - 7,85 (2H, m), 7,60 - 7,45 (5H, m), 7,35 - 7,20 (2H, m), 5,20 - 5,00 (1H, m), 3,30 -

3,15 (4H, m), 2,90 - 2,75 (2H, m), 2,65 - 2,50 (2H, m), 2,35 - 2,25 (1H, m), 1,95 - 1,80 (5H, m), 1,65 - 1,20 (8H, m), 1,03 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,01 (3H, d, J = 6,9 Hz) MS (ESI pozitivní) m/z: 488 (M+H)⁺

IR (KBr): 3396, 2934, 1734, 1580 cm¹Analýza pro C₃qH₄₁N₅O.2HC1.4H₂O.0,35CH₂C1₂: vypočteno: C 55,03, H 7,87, N 10,57, nalezeno: C 55,38, H 7,73, N 10,96

Příklad 88 (2S)-2-Amino-N-{1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-1H-benzimidazol-2-yljpropanamid

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 86 za použití (S)-Boc-alaninu a sloučeniny z příkladu 10 jako výchozí látky. Celkový výtěžek: 20,8 %. Hydrochloridová sůl má formu amorfní pevné látky. ^XH NMR (270 MHZ, DMSO-dg): δ 10,74 (1H, brs), 8,36 (3H, brs), 8,23 (1H, brs), 7,95 - 7,85 (2H, m), 7,65 - 7,40 (5H, m), 7,35 - 7,20 (2H, m), 5,35 - 5,15 (1H, m), 3,50 - 3,10 (5H, m), 2,90 - 2,75 (2H, m), 2,65 - 2,50 (2H, m), 1,95 -

1,80 (5H, m), 1,65 - 1,20 (7H, m), 1,46 (3H, d, J = 7,1 Hz) IR (KBr): 3408, 2932, 1736, 1626, 1582 cm^-1

Analýza pro C₂₈H₃₇N₅O.2HC1.3,7H₂O.0,1CH₂C1₂: vypočteno: C 55,54, H 7,73, N 11,52, nalezeno: C 55,20, H 7,34, N 11,70 • · • · • · • ·

132

Příklad 89 (2S)-2-Amino-4-(methylsulfanyl)-N-{1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl}butanamid

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 70 za použití (S)-Boc-methininu a sloučeniny z příkladu 10 jako výchozí látky. Celkový výtěžek:

66,1 %. Hydrochloridová sůl má formu amorfní pevné látky. ^XH NMR (270 MHz, DMSO-dg): δ 10,72 (1H, brs), 8,44 (3H, brs), 8,18 (1H, brs), 7,95 - 7,75 (2H, m), 7,60 - 7,40 (5H, m), 7,30 - 7,15 (2H, m), 5,30 - 5,10 (1H, m), 3,90 - 3,75 (1H, m), 3,55 - 3,10 (6H, m), 2,90 - 2,40 (4H, m), 2,20 2,00 (2H, m), 2,05 (3H,s), 1,95 - 1,75 (5H, m), 1,65 - 1,20 (7H, m) IR (KBr): 3404, 2930, 1734, 1624, 1582 cm¹Analýza pro C₃₀H₄₁N₅OS.2HC1.3,3H₂O.0,2CH₂C1₂: vypočteno: C 54,21, H 7,53, N 10,47, nalezeno: C 54,35, H 7,21, N 10,49

Příklad 90 (2S)-N-{1-[1-(1-Fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-y1}-2-pyrro1idinkarboxamid

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 86 za použití (S)-Boc-prolinu a sloučeniny z příkladu 10 jako výchozí látky. Celkový výtěžek: 48,9 %. Hydrochloridová sůl má formu amorfní pevné látky. ^XH NMR (270 MHz, DMSO-dg): δ 10,70 (1H, brs), 10,01 (1H, brs), 8,67 (1H, brs), 8,35 - 8,20 (1H, m), 8,00 - 7,85 (2H, m), 7,65 - 7,45 (4H, m), 7,35 - 7,20 (2H, m), 5,40 - 5,20 (1H, m), 4,35 - 4,15 (2H, m), 3,50 - 3,10 (9H, m), 2,90 -

2,75 (2H, m), 2,65 - 2,50 (2H, m), 2,40 - 2,25 (1H, m), 2,15 - 1,75 (6H, m), 1,65 - 1,20 (6H, m) MS (ESI pozitivní) m/z: 486 (M+H)⁺

133

IR (KBr): 3404, 2932, 1736, 1624, 1583 cm¹Analýza pro C_3QH_3gN₅O.2HC1.4H₂O.0,1CH₂C1₂: vypočteno: C 56,56, H 7,76, N 10,96, nalezeno: C 56,27, H 7,36, N 11,16

Příklad 91

4-Amino-N-{1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl}butanamid

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 83 za použití 4-terc-butoxykarbonylaminomáselné kyseliny a sloučeniny z příkladu 10 jako výchozí látky. Celkový výtěžek: 68 %. Hydrochloridová sůl má formu amorfní pevné látky.

^XH NMR (270 MHz, DMSO-dg): δ 11,06 (1H, brs), 8,68 (1H, brs), 8,16 (3H, brs), 7,95 - 7,80 (2H, m), 7,80 - 7,65 (1H, m), 7,60 - 7,35 (5H, m), 5,65 - 5,35 (1H, m), 3,25 - 3,00 (6H, m), 3,00 - 2,70 (7H, m), 2,65 - 2,45 (2H, m), 2,20 -

1,75 (6H, m), 1,70 - 1,20 (6H, m)

IR (KBr): 3412, 2935, 1734, 1624, 1583 cm¹Analýza pro C₂₉H_3gN₅0.2HC1.4H₂O.0,1CH₂C1₂: vypočteno: C 55,73, H 7,91, N 11,17, nalezeno: C 55,55, H 7,55, N 11,06

Příklad 92 ( 2S )-2-Amino-3-methyl-3-(methylsulfanyl) -N-{1- [ l-( 1-f enylcykloheptyl )-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl}-1-butanamid

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v přikladu 83 za použití WSC a hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu jako kopulačního činidla, a N-terc-Boc-S-methyl-L-penicilaminu a sloučeniny z příkladu 10 jako výchozí látky. Celkový výtěžek: 78 %. Hydrochloridová sůl má formu amorfní pevné látky.

¹H NMR (270 MHz, DMSO-dg): δ 10,62 (1H, brs), 8,40 - 8,00

• ·

134

(5H,	m), 7,90	- 7,70	(2H,	m) , 7,50 - 7,30 (5H,	m), 7,20 -
7,05	(2H, m),	5,30 -	5,00	(1H, m), 4,00 - 3,00	(5H, m), 2,80
- 2,	60 (2H, m)	, 2,55	- 2,	40 (3H, m), 1,96 (3H,	s), 1,85 -
1,65	(4H, m),	1,55 -	1,10	(8H, m), 1,37 (3H, s'	), 1,26 (3H, s)

MS (ESI pozitivní) m/z: 534 (M+H)⁺IR (KBr): 3387, 2932, 1732, 1560 cm¹

Analýza pro C₃₁H₄₅N₅OS.2HC1.2H₂O.0,4ΟΗ₂Ο1₂: vypočteno: C 55,57, H 7,69, N 10,32, nalezeno: C 55,49, H 7,60, N 10,34

Příklad 93 (2R)-2-Amino-N-{1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-1H-benzimidazol-2-ylIpropanamid

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 83 za použití (R)-Boc-alaninu a sloučeniny z příkladu 10 jako výchozí látky. Celkový výtěžek: 77,6 %. Hydrochloridová sůl má formu amorfní pevné látky. ^XH NMR (270 MHz, DMSO-dg): δ 10,75 (1H, brs), 8,37 (3H, brs), 8,26 (1H, brs), 7,95 - 7,85 (2H, m), 7,65 - 7,40 (4H, m), 7,35 - 7,20 (2H, m), 5,40 - 5,20 (1H, m), 4,00 - 3,10 (7H, m), 2,90 - 2,70 (2H, m), 2,65 - 2,45 (2H, m), 2,00 -

1,75 (4H, m), 1,65 - 1,20 (6H, m), 1,46 (3H, d, J = 6,8 Hz) MS (ESI pozitivní) m/z: 460 (M+H)⁺IR (KBr): 3396, 2934, 1736, 1582 cm^-1

Analýza pro C_2gH₃₇N₅O.2HC1.3H₂O.0,5CH₂C1₂: vypočteno: C 54,42, H 7,37, N 11,13, nalezeno: C 54,73, H 7,28, N 11,45

Příklad 94 (2S)-2-Amino-3-fenyl-N-{1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl ]-lH-benzimidazol-2-ylIpropanamid

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 83 za použití (S)-Boc-fenylalaninu a

135 • · · · · · · * «·· ··· · · · · · · ♦ · ···· sloučeniny z příkladu 10 jako výchozí látky. Celkový výtěžek: 81 %. Hydrochloridová sůl má formu amorfní pevné látky.

¹H NMR (270 MHz, DMSO-dg): δ 10,74 (1H, brs), 8,40 (3H, brs), 8,18 (1H, brs), 7,95 - 7,80 (2H, m), 7,60 - 7,40 (4H, m), 7,35 - 7,10 (7H, m), 5,10 - 4,85 (1H, m), 4,10 -3,95 (1H, m), 3,30 - 3,00 (8H, m), 2,90 - 2,75 (2H, m), 2,65 -

2,40 (2H, m), 1,95 - 1,70 (4H, m), 1,65 - 1,15 (6H, m) MS (ESI pozitivní) m/z: 536 (M+H)⁺

IR (KBr): 3396, 2932, 1734, 1622, 1578, 1558 cm¹

Analýza pro C₃₄H₄₁N₅O.2HC1.2H₂O.0,5CH₂C1₂: vypočteno: C 60,30, H 7,04, N 10,19, nalezeno: C 60,44, H 6,80, N 10,48

Příklad 95

1-Amino-N-{1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl}cyklopentankarboxamid

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 92 za použití 1-terc-butoxykarbonylaminocyklopentankarboxylové kyseliny a sloučeniny z příkladu 10 jako výchozí látky. Celkový výtěžek: 80 %. Hydrochloridová sůl má formu amorfní pevné látky.

^XH NMR (270 MHz, DMSO-dg): δ 10,69 (1H, brs), 8,40 (3H, brs), 8,16 (1H, brs), 7,95 - 7,85 (2H, m), 7,60 - 7,35 (4H, m), 7,30 - 7,10 (7H, m), 5,40 - 5,20 (1H, m), 3,50 - 3,15 (6H, m), 2,90 - 2,70 (2H, m), 2,65 - 2,40 (2H, m), 2,30 -

2,10 (2H, m), 2,00 - 1,70 (10H, m), 1,65 - 1,20 (6H, m) MS (ESI pozitivní) m/z: 500 (M+H)⁺

IR (KBr): 3398, 2934, 1724, 1556 cm¹

Analýza pro C₃₁H₄₁N₅O.2HC1.3,2H₂O: vypočteno: C 59,08, H

7,90, N 11,11, nalezeno: C 59,08, H 7,85, N 10,89

136

Příklad 96 (2R)-2-Amino-3-methyl-N-{1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl] -lH-benzimidazol-2-yljbutanamid

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 92 za použití (R)-Boc-valinu a sloučeniny z příkladu 10 jako výchozí látky. Celkový výtěžek: 91 %. Hydrochloridová sůl má formu amorfní pevné látky. ¹H NMR (270 MHz, DMSO-dg): δ 10,73 (1H, brs), 8,35 (3H, brs), 8,20 (1H, brs), 7,95 - 7,70 (2H, m), 7,60 - 7,30 (4H, m) , 7,30 - 7,10 (2H, m), 5,35 - 5,15 (1H, m), 3,70 - 3,00 (7H, m), 2,90 - 2,70 (2H, m), 2,65 - 2,40 (2H, m), 2,40 -

2,20 (2H, m), 1,95 - 1,70 (4H, m), 1,65 - 1,15 (6H, m), 1,02 (3H, d, J = 5,6 Hz), 1,00 (3H, d, J = 5,1 Hz)

MS (ESI pozitivní) m/z: 488 (M+H)⁺IR (KBr): 3400, 2930, 1738, 1583 cm¹

Analýza pro C₃₀H₄₁N₅O.2HC1.4,7H₂O: vypočteno: C 55,84, H 8,18, N 10,85, nalezeno: C 55,77, H 7,79, N 10,82

Příklad 97 (2S)-2-Amino-4-(methylsulfonyl)-N-{1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl}butanamid

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 92 za použití (S)-Boc-methioninsulfonu a sloučeniny z příkladu 10 jako výchozí látky. Celkový výtěžek: 85 %. Hydrochloridová sůl má formu amorfní pevné látky.

^TH NMR (270 MHz, DMSO-dg): δ 10,70 (1H, brs), 8,52 (3H, brs), 8,22 (1H, brs), 8,00 - 7,80 (2H, m), 7,65 - 7,40 (4H, m), 7,35 - 7,15 (2H, m), 5,35 - 5,15 (1H, m), 4,10 - 3,10 (10H, m), 2,99 (3H, s), 2,90 - 2,70 (2H, m), 2,65 - 2,40 (2H, m), 2,40 - 2,20 (2H, m), 2,00 - 1,75 (4H, m), 1,65 137

1,20 (6H, m)

MS (ESI pozitivní) m/z: 552 (M+H)⁺IR (KBr): 3396, 2934, 1732, 1580 cm^-1

Analýza pro C₃₀H₄₁N₅O₃S.2HC1.4H₂O.0,5CH₃OH: vypočteno: C 51,40, H 7,49, N 9,83, nalezeno: C 51,57, H 7,36, N 9,56

Příklad 98

2-Amino-3-(methylsulfinyl)-N-{1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yljbutanamid

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 92 za použití Boc-methioninsulfoxidu a sloučeniny z příkladu 10 jako výchozí látky. Celkový výtěžek: 79 %. Hydrochloridová sůl má formu amorfní pevné látky.

^XH NMR (270 MHz, DMSO-d₆) : δ 10,64 (1H, brs), 8,48 (3H, brs), 8,18 (1H, brs), 7,95 - 7,70 (2H, m), 7,60 - 7,35 (4H, m), 7,30 - 7,15 (2H, m), 5,30 - 5,10 (1H, m), 4,00 - 3,10 (10H, m), 3,00 - 2,70 (4H, m), 2,56 a 2,54 (celkem 3H, každý s), 2,35 - 2,20 (2H, m), 2,00 - 1,75 (4H, m), 1,65 - 1,15 (6H, m)

MS (ESI pozitivní) m/z: 576 (M+H)⁺IR (KBr): 3395, 2932, 1738, 1582 cm^-1

Analýza pro C₃₀H₄₁N₅O₂S.2HC1.5H₂O: vypočteno: C 51,57, H

7,65, N 10,02, nalezeno: C 51,60, H 7,37, N 10,01

Chemická struktura sloučenin obecného vzorce I připravených podle příkladů 1 až 98 je souhrnně uvedena v následující tabulce. Z¹, Z², Z³ a Z⁴ ve všech sloučeninách připravených podle těchto příkladů představují vždy atomy vodíku, s výjimkou sloučenin z příkladu 45, kde Z⁴představuje fluor, příkladu 46, kde Z² představuje fluor a příkladu 47, kde Z¹ představuje fluor.

138

Tabulka

(I)

Příklad R číslo

Z¹ až Z⁴

1	cykloheptyl	fenyl	Cl	H
2	cykloheptyl	fenyl	ch₃-nh-	H
3	cykloheptyl	fenyl	fenyl-NH-	H
4	cykloheptyl	fenyl	4-CH^-piperazin-l-yl	H
5	cykloheptyl	fenyl	n,n-(ch₃)₂-n-	H
6	cykloheptyl	fenyl	ch₃°-	H
7	cykloheptyl	fenyl	ch₃s-	H
8	cykloheptyl	fenyl	pyrrolidino	H
9	cykloheptyl	fenyl	morfolino	H
10	cykloheptyl	fenyl	nh₂	H
11	cykloheptyl	fenyl	ch₃	H
12	cykloheptyl	fenyl	H	H
13	cykloheptyl	fenyl	isopropyl	H
14	cykloheptyl	fenyl	fenyl	H
15	cykloheptyl	fenyl	benzyl	H
16	cykloheptyl	fenyl	cyklohexyl	H
17	cykloheptyl	fenyl	piperidino	H
18	cykloheptyl	benzyl	4-benzylpiperazin-l-yl	H
19	cykloheptyl	fenyl	piperazino	H
20	cykloheptyl	fenyl	n-amyl-NH-	H
21	cykloheptyl	fenyl	cyklohexyl-NH-	H
22	cykloheptyl	fenyl	allyl-NH-	H

• · • · « · « · · ·

A Y

Z¹ až Z⁴

Příklad R číslo

139

23	cykloheptyl	4-fluorfenyl	4-CH₃-piperazinyl	H
24	cyklooktyl	fenyl	4-CH₃-piperazinyl	H
25	cykloheptyl	fenyl	4-piperidyl	H
26	cyklohexyl	fenyl	ch₃-nh-	H
27	cykloheptyl	fenyl	2-NH₂-ethyl-NH-	H
28	cyklononyl	methyl	ch₃-nh-	H
29	cyklononyl	^C2^H5	ch₃-nh-	H
30	cyklononyl	fenyl	nh₂	H
31	cyklononyl	4-fluorfenyl	nh₂	H
32	cykloheptyl	fenyl	ch₃-conh-	H
33	cykloheptyl	fenyl	2-guanidinoethyl-NH-	H
34	cykloheptyl	fenyl	piperidin-4-yl-NH-	H
35	cykloheptyl	fenyl	2-CH₃NH-ethyl-NH-	H
36	cykloheptyl	fenyl	2-(CH₃)₂N-ethyl-NH-	H
37	cykloheptyl	fenyl	4-acetylpiperazino	H
38	cykloheptyl	fenyl	4-fenylpiperazino	H
39	cykloheptyl	fenyl	4-pyridyl	H
40	cykloheptyl	fenyl	ch₃-so₂-	H
41	cyklooktyl	methyl	4-CH₃-piperazinyl	H
42	cyklononyl	methyl	4-CH₃-piperazinyl	H
43	cykloheptyl	methyl	2-NH₂-ethyl-CO-	H
44	cykloheptyl	4-F-fenyl	ch₃-nh-	H
45	cykloheptyl	benzyl	4-CH₃-piperazin-l-yl Z¹	Z⁴ = F až Z³ = H
46	cykloheptyl	fenyl	4-CH₃-piperazin-l-yl z¹,	Z² = F Z³, Z⁴ = H
47	cykloheptyl	fenyl	4-CH₃-piperazin-l-yl Z²	Z¹ = F až Z³ = H
48	cyklohexyl	fenyl	4-CH₃-piperazin-l-yl	H
49	cyklooktyl	ch₃	ch₃-nh-	H

·· ·· ·· ·· • · · · *

140

Příklad číslo	R	A	Y Z¹	až
50	cyklooktyl	4-fluorfenyl	H	H
51	cykloheptyl	fenyl	4-oxopiperidino	H
52	cykloheptyl	fenyl	4-hydroxypiperidino	H
53	cykloheptyl	fenyl	4-ketoximpíperidino	H
54	cykloheptyl	fenyl	4-NH2-piperidino	H
55	cykloheptyl	ch₃	ch₃-nh-	H
56	cykloheptyl	^C2^H5	ch₃-nh-	H
57	cykloheptyl	n-C₃ ^H7	ch₃-nh-	H
58	cyklooktyl	n-^c3^H ₇	ch₃-nh-	H
59	cykloheptyl	fenyl	3-NH2~n-propyl	H
60	cyklooktyl	ch₃	1-piperazinyl	H
61	cykloheptyl	fenyl	1-guanidinylpiperazin-4-yl	H
62	cyklooktyl	ch₃	4-guanidinylpiperazin-l-yl	H
63	cykloheptyl	fenyl	piperidin-4-yl-0-	H
64	cykloheptyl	fenyl	6-NH₂-hexyl-NH-	H
65	cykloheptyl	fenyl	3-NH2-azetidin-l-yl	H
66	cykloheptyl	fenyl	4-NH2-n-butyl-NH-	H
67	cykloheptyl	ch₃	4-NH2-piperidino	H
68	cykloheptyl	ch₃	4-piperidyl	H
69	cykloheptyl	íso-C₃H-j	1-piperazinyl	H
70	cykloheptyl	fenyl	nh₂-ch₂-conh-	H
71	cykloheptyl	fenyl	2-NH₂-C₂H₄-O-	H
72	4-cyklohepten-1-yl	fenyl	4-NH2-piperidino	H
73	cykloheptyl	fenyl	8-NH₂-n-oktanyl-NH-	H
74	cykloheptyl	ch₃	lO-Nf^-n-dekanyl-NH-	H
75	cykloheptyl	isopropyl	4-NH2-piperidino	H
76	cykloheptyl	fenyl	4-NH2~cyklohexan-	H

-1-yl-NH141

Příklad číslo	R	A	Y Z¹	až
77	cykloheptyl	vinyl	4-NH₂-piperidino	H
78	cykloheptyl	fenyl	2-NH₂-2-CH₃-n-propyl-NH-	H
79	4-cyklohepten-1-yl	fenyl	1-piperazinyl	H
80	cykloheptyl	fenyl	3-NH2-n-propyl-S02	H
81	cyklooktyl	fenyl	nh₂	H
82	cyklooktyl	fenyl	nh₂-ch₂-conh-	H
83	cykloheptyl	ch₃	(2S,3S)-2-NH₂-3-CH₃-n-butyl-CONH-	H
84	cykloheptyl	fenyl	2-NH₂-C₂H₅-CONH-	H
85	cykloheptyl	fenyl	l-NH₂-l-CH₃-ethyl-CONH-	H
86	cykloheptyl	ch₃	(2S,3S)-2-NH₂-3-CH₃-n-butyl-CONH-	H
87	cykloheptyl	fenyl	(lS)-l-NH₂-2-CH₃-n-propyl-CONH-	H H
88	cykloheptyl	fenyl	(lS)-NH₂-ethyl-CONH-	H
89	cykloheptyl	fenyl	(lS)-NH₂-3-CH₃S-n-propyl-CONH-	H
90	cykloheptyl	fenyl	(2S)-2-pyrrolidin-2-yl-CONH-	H
91	cykloheptyl	fenyl	3-NH₂-n-propyl-CONH-	H
92	cykloheptyl	fenyl	(lS)-l-NH₂-2,2-CH₃CH₃S-n-propyl-CONH-	H
93	cykloheptyl	fenyl	(IR)-l-NH₂-ethyl-CONH-	H
94	cykloheptyl	fenyl	(lS)-l-NH₂-2-fenylethyl-CONH-	H
95	cykloheptyl	fenyl	l-NH₂-cyklopentan-l-yl-CONH-	H
96	cykloheptyl	fenyl	(lR)-l-NH₂-2-CH₃-n-	H

-propyl-CONH142

Příklad číslo	R	A	Y Z¹ až Z⁴
97	cykloheptyl	fenyl	(lS)-NH₂-3-CH₃SO₂-n- H -propyl-CONH-
98	cykloheptyl	fenyl	l-NH₂-3-CH₃SO-n-pro- H pyl-CONH

143 /V m

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1- [1-(1-fenylcyklononyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-aminu;

N-methyl-1-[1-(1-methylcyklooktyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-aminu;

1- (1-(1-fenylcyklooktyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-aminu;

1- [ 1-(1-fenylcyklononyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-aminu;

N-{1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-y1}acetamidu;

1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-2-(4-piperidyl)-1H-benzimidazolu;

N-methyl-1-[1-(1-methylcyklononyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-aminu;

153

1- [1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazolu;

1. 2-Substituovaný-l-piperidylbenzimidazolové sloučeniny obecného vzorce I

A je připojen k atomu uhlíku zbytku R, jímž je zbytek

R připojen k atomu dusíku piperidinového kruhu, a představuje alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, mono-, di- nebo trihalogenalkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, fenylalkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, arylskupinu nebo aromatický nebo nearomatický heterocyklus obsahující 4 až 10 kruhových atomů, z nichž 1 až 4 jsou nezávisle zvoleny z heteroatomů; přičemž fenylová část fenylalkylskupiny s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části,

144 • · 0 0 0 0 0 0 • 00 000 00 000· 00 0000 arylskupina a aromatický nebo nearomatický heterocyklus jsou popřípadě substituovány až 3 substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny alkyl-CO- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, fenylskupiny, benzylskupiny, -CHO, kyanoskupiny, skupiny alkyl-CO- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, NH₂-CO-, NH₂-CH₂-, aminoskupiny, alkyl-NH- s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkyl-N- s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-CO-NH- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-NH-CO- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, hydrazinoskupiny, azidoskupiny, ureidoskupiny, amidinoskupiny, guanidinoskupiny, oxoskupiny a skupiny =N-OH;

Y představuje vodík, halogen, aminoskupinu, merkaptoskupinu, skupinu alkyl-M- s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkyl-M- se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, alkenyl-M- se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, aryl-M- nebo skupinu aromatický nebo nearomatický heterocyklus-M-, arylalkyl-M- s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu aromatický nebo nearomatický heterocyklus-alkyl-M- s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž aromatické nebo nearomatické heterocyklické části těchto skupin obsahují 4 až 10 kruhových atomů, z nichž 1 až 4 jsou nezávisle zvoleny z heteroatomů; a M představuje kovalentní vazbu, kyslík, síru, skupinu SO, SO₂, CO, NQ, NQCO nebo CONQ, kde Q představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; přičemž alkylové části s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylové části se 3 až

145 atomy uhlíku nebo alkenylové části se 2 až 6 atomy uhlíku těchto skupin jsou popřípadě substituovány až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupi- ny, aminoskupiny, skupiny alkyl-NH- s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkyl-N- s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z aikylových částí, hydrazinoskupiny, azidoskupiny, ureidoskupiny, amidinoskupiny, guanidinoskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny alkyl-S- s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl-SO- s 1 až 4 atomy uhlíku a alkyl-SO₂- s 1 až 4 atomy uhlíku, a arylová nebo aromatická nebo nearomatická heterocyklická část těchto skupin je popřípadě substituována až substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny alkyl-CO- s 1 až 4 atomy uhlíku v aíkylové části, fenylskupiny, benzylskupiny, -CHO, kyanoskupiny, skupiny alkyl-CO- s 1 až 4 atomy uhlíku v aíkylové části, NH₂-CO-, NH₂-CH₂-, aminoskupiny, alkyl-NH- s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkyl-N- s 1 až atomy uhlíku v každé z aikylových částí, alkyl-CO-NH- s 1 až 4 atomy uhlíku v aíkylové části, alkyl-NH-CO- s 1 až 4 atomy uhlíku v aíkylové části, hydrazinoskupiny, azidoskupiny, ureidoskupiny, amidinoskupiny, guanidinoskupiny, oxoskupiny a skupiny =N-OH; a

Z , Z , Z a Z je každý nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl-CO- s

146 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, karboxyskupiny, alkyl-COO- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, aminoskupiny, NH₂CO-, alkyl-CO-NH- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-SO₂-NH- s 1 až atomy uhlíku, fenylskupiny a naftylskupiny;

a jejich soli.

2-amino-N-{1-[1-(1-fenylcyklooktyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl}acetamidu;

a jejich solí.

2- amino-N-{1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl}acetamidu;

2-(4-methylpiperazino)-1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl ] -lH-benzimidazolu;

2- amino-N-{1-(1-(1-fenylcyklooktyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl}acetamidu; a

154 • · ··· · · · ··· ··· ·· «··· ·· ···· (2S)-2-amino-N-{1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl}propanamidu;

a jejich solí.

2- ({1- (1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl}oxy)-l-ethanaminu;

2-amino-N-{1-(1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl}acetamidu;

2- (4-methylpiperazino)-1-[1-(1-methylcyklooktyl)-4-piperidyl ]-lH-benzimidazolu;

2- (4-methylpiperazino)-1-[1-(1-fenylcyklooktyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazolu;

2-(4-methylpiperazino)-1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl ]-lH-benzimidazolu;

2. 2-Substituovaný-l-piperidylbenzimidazolové sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I kde

A je připojen k atomu uhlíku zbytku R, jímž je zbytek

R připojen k atomu dusíku piperidinového kruhu, a představuje alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, mono-, di- nebo trihalogenalkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, arylskupinu nebo aromatický nebo nearomatický heterocyklus obsahující 4 až 6 kruhových atomů, z nichž 1 až 2 jsou nezávisle zvoleny z heteroatomů; a arylskupinu nebo aromatický nebo nearomatický heterocyklus, kde každá z výše uvedených skupin je popřípadě substituována až 3 substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny

147 s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylskupiny s 1 až atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny -CHO, kyanoskupiny, skupiny alkyl-CO- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, NH₂-CO-, NH₂-CH₂-, aminoskupiny, alkyl-NH- s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkyl-N- s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-CO-NH- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a alkyl-NH-CO- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části;

Y představuje vodík, halogen, aminoskupinu, merkaptoskupinu, skupinu alkyl-M- s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkyl-M- se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, alkenyl-M- se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, aryl-M- nebo skupinu aromatický nebo nearomatický heterocyklus-M-, arylalkyl-M- s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu aromatický nebo nearomatický heterocyklus-alkyl-M- s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž aromatické nebo nearomatické heterocyklické části těchto skupin obsahují 4 až 6 kruhových atomů, z nichž 1 až 2 jsou nezávisle zvoleny z heteroatomů, a M představuje kovalentní vazbu, kyslík, síru, skupinu SO, SO₂, CO, NH, N(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku, CONH nebo NHCO; přičemž alkylové části s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylové části se 3 až 7 atomy uhlíku a alkenylové části se 2 až 6 atomy uhlíku těchto skupin jsou popřípadě substituovány až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, aminoskupiny, skupiny alkyl-NH- s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkyl-N- s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, hydrazinoskupiny, azidoskupiny, ureidoskupiny, amidinoskupiny, guanidinoskupiny, skupiny alkyl-S- s 1 až

148 • « w · · · * · ··· ··» ·· ···» ·· ···· atomy uhlíku, alkyl-SO- s 1 až 4 atomy uhlíku a alkyl-SO₂- s 1 až 4 atomy uhlíku, a arylová nebo aromatická nebo nearomatická heterocyklická část těchto skupin je popřípadě substituována substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny alkyl-CO- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, fenylskupiny, benzylskupiny, aminoskupiny, alkyl-NH- s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkyl-N- s 1 až atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-CO-NH- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, NH₂CO-, alkyl-NH-CO- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, hydrazinoskupiny, azidoskupiny, ureidoskupiny, amidinoskupiny, guanidinoskupiny, oxoskupiny a skupiny =NOH; a ί o o / *

Z , Z , Z a Z je každý nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku a halogenu;

a jejich soli.

3- ({1-(1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl}sulfonyl)-1-propanaminu;

3- amino-l-{1-(1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl}-l-propanonu;

N-methyl-1-[1-(1-methylcyklooktyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-aminu;

3. 2-Substituovaný-l-piperidylbenzimidazolové sloučeniny podle nároku 2 obecného vzorce I, kde

A je připojen k atomu uhlíku zbytku R, jímž je zbytek

R připojen k atomu dusíku piperidinového kruhu,

149 • e · ♦ * · ·*» «· ·»·· ···· a představuje alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, arylskupinu zvolenou ze souboru sestávajícího z fenylskupiny a naftylskupiny, nebo aromatický heterocyklus zvolený ze souboru sestávajícího z furyl-, thienyl-, pyrrolyl-, oxazolyl-, isooxazolyl-, thiazolyl-, isothiazolyl-, imidazolyl-, pyrazolyl-, triazolyl-, furazanyl-, tetrazolyl-, pyranyl-, thiinyl-, pyridyl-, oxazinyl-, thiazinyl-, pyridazinyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl- a triazinylskupiny, přičemž arylskupina nebo aromatický heterocyklus jsou popřípadě substituovány až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku;

Y představuje vodík, halogen, aminoskupinu, merkaptoskupinu, skupinu alkyl-M- s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkyl-M- se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, alkenyl-M- se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, aryl-M- nebo skupinu aromatický nebo nearomatický heterocyklus-M-, arylalkyl-M- s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu aromatický nebo nearomatický heterocyklus-alkyl-M- s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž arylová část těchto skupin je zvolena z fenylskupiny a naftylskupiny a aromatické nebo nearomatické heterocyklické části těchto skupin jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z azetidinyl-, furyl-, pyrrolidinyl-, thienyl-, pyridyl-, piperidyl-, piperidino-, morfolinyl-, morfolino-, pyrimidinyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, aziridinyl-, pyrrolidinyl-, piperazinyl- a thiamorfolinoskupiny; M představuje koválentni vazbu,

150 • · ··· · · · 9·· 9·« ·· ···· ·· ··*· kyslík, síru, skupinu SO, S0₂, CO, NH, CONH, N-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo NHCO; přičemž alkylové části s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylové části se 3 až 7 atomy uhlíku a alkenylové části se 2 až 6 atomy uhlíku těchto skupin jsou popřípadě substituovány až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, aminoskupiny, skupiny alkyl-NHs 1 až 4 atomy uhlíku, dialkyl-N- s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, hydrazinoskupiny, azídoskupiny, ureidoskupiny, amidinoskupiny, guanidinoskupiny, skupiny alkyl-S- s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl-SO- s 1 až 4 atomy uhlíku a alkyl-SO₂- s 1 až 4 atomy uhlíku, a arylová nebo aromatická nebo nearomatická heterocyklická část těchto skupin je popřípadě substituována až 3 substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny alkyl-CO- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, fenylskupiny, benzylskupiny, aminoskupiny, alkyl-NH- s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkyl-N- s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-CO-NH- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, NH₂CO-, alkyl-NH-CO- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, hydrazinoskupiny, azídoskupiny, ureidoskupiny, amidinoskupiny, guanidinoskupiny, oxoskupiny a skupiny =N-OH; a

Z a Z jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z vodíku a halogenu; a Z³ a Z⁴ představují atomy vodíku;

a jejich soli.

151

4-{1-[1-(1-methylcyklooktyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl}-l-piperazinkarboximidamidu;

4- {1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-yl}-1-piperidinkarboximidamidu;

4. 2-Substituovaný-l-piperidylbenzimidazolové sloučeniny podle nároku 3 obecného vzorce I, kde

R představuje cykloalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku;

A je připojen k atomu uhlíku zbytku R, jímž je zbytek

Y představuje vodík, aminoskupinu, skupinu alkyl-Ms 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, piperidylskupinu, piperidinoskupinu nebo piperazinylskupinu; M představuje kovalentní vazbu, kyslík, SO₂, CO, NH, CONH nebo NHCO; přičemž alkylová část skupiny alkyl-M- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části je popřípadě substituována až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z aminoskupiny a guanidinoskupiny; a piperidylskupina, piperidinoskupina a piperazinylskupina jsou popřípadě substituovány až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru alkylskupin s 1 až 4 atomy uhlíku; a

Z¹, Z², Z³ a Z⁴ všechny představují atomy vodíku;

a jejich soli.

5. 2-Substituovaný-l-piperidylbenzimidazolové sloučeniny podle nároku 4 obecného vzorce I, kde

R představuje cykloalkylskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku;

152

A je připojen k atomu uhlíku zbytku R, jímž je zbytek R připojen k atomu dusíku piperidinového kruhu, a představuje methylskupinu nebo fenylskupinu; Y představuje aminoskupinu, skupinu alkyl-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkyl-O- s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkyl-CONH- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, amínoalkyl-S0₂- s 1 až 6 atomy uhlíku nebo piperazinylskupinu substituovanou alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; a

Z¹, Z², Z³ a Z⁴ všechny představují atomy vodíku;

a jejich soli.

6. 2-Substituovaný-l-piperidylbenzimidazolové slou- čeniny podle nároku 1 zvolené ze souboru sestávajícího z

N-methyl-1-[1-(1-fenylcykloheptyl)-4-piperidyl]-lH-benzimidazol-2-aminu;

7. 2-Substituovaný-l-piperidylbenzimidazolové sloučeniny podle nároku 6 zvolené ze souboru sestávajícího z

8. Farmaceutická kompozice pro léčení poruch nebo stavů zprostředkovaných ORLl-receptorem a jeho endogenními ligandy u savců, včetně člověka, nebo pro anestesii savců,

155 včetně člověka, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství 2-substituovaný-l-piperidylbenzimidazolové sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli, a farmaceuticky vhodný nosič.

9. Farmaceutická kompozice pro léčení poruch nebo stavů zvolených ze souboru sestávajícího ze zánětlivých chorob, hyperalgesie spojené se záněty, poruch příjmu potravy, poruch arteriálního krevního tlaku, tolerance k narkotickým analgetikům, závislosti na narkotických analgetikách, úzkosti, stresových poruch, psychického traumatu, schizofrenie, Parkinsonovy choroby, chorey, depresí, Alzheimerovy choroby, demencí, epilepsie a konvulsí, užitečná jako analgetikům, anestetikum, neuroprotektivní činidlo nebo činidlo zvyšující analgetickou účinnost, nebo užitečná při řízení vodní bilance, regulaci sluchu, řízení vylučování sodíkových iontů nebo zlepšování funkce mozku, vyznačující se tím, že obsahuje 2-substituovaný-l-piperidylbenzimidazolovou sloučeninu podle nároku 1 obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství, které je účinné při léčení takové poruchy nebo stavu u savců, včetně člověka, a farmaceuticky vhodný nosič.

10. Způsob léčení poruch nebo stavů nebo způsob anestetizování savců, včetně člověka, přičemž toto léčení nebo anestetizování je možno provádět nebo usnadňovat aktivací ORLl-receptoru u savců, včetně člověka, vyznačující se tím, že se savci, který takové léčení potřebuje, podává účinné množství 2-substituovaný-l-piperidylbenzimidazolové sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli.

156

11. Způsob léčení poruch nebo stavů u savců, včetně člověka, zvolených ze souboru sestávajícího ze zánětlivých chorob, hyperalgesie spojené se záněty, poruch příjmu potravy, poruch arteriálního krevního tlaku, tolerance k narkotickým analgetikům, závislosti na narkotických analgetikách, úzkosti, stresových poruch, psychického traumatu, schizofrenie, Parkinsonovy choroby, chorey, depresí, Alzheimerovy choroby, demencí, epilepsie a konvulsí, nebo anestetizování savců, včetně člověka, nebo snižování bolesti, neuroprotekce, zvyšování analgetických účinků, řízení vodní bilance, regulace sluchu, řízení vylučování sodíkových iontů nebo zlepšování funkce mozku u savců, včetně člověka, vyznačující se tím, že se savci podává účinné množství 2-substituovaný-1-piperidylbenzimidazolové sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli.

12. Způsob výroby 2-substituovaný-l-piperidylbenzimidazolových sloučenin obecného vzorce I, kde

A je připojen k atomu uhlíku zbytku R, jímž je zbytek

R připojen k atomu dusíku piperidinového kruhu, a představuje alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,

157 • · · · · · · ··· ·· ···· · · ···· mono-, di- nebo trihalogenalkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, fenylalkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, arylskupinu nebo aromatický nebo nearomatický heterocyklus obsahující 4 až 10 kruhových atomů, z nichž 1 až 4 jsou nezávisle zvoleny z heteroatomů; přičemž fenylová část fenylalkylskupiny s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, arylskupina a aromatický nebo nearomatický heterocyklus jsou popřípadě substituovány až 3 substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny alkyl-CO- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, fenylskupiny, benzylskupiny, -CHO, kyanoskupiny, skupiny alkyl-CO- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, NH₂-CO-, NH₂-CH₂-, aminoskupiny, alkyl-NH- s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkyl-N- s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-CO-NH- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-NH-CO- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, hydrazinoskupiny, azidoskupiny, ureidoskupiny, amidinoskupiny, guanidinoskupiny, oxoskupiny a skupiny =N-OH;

Y představuje vodík, halogen, aminoskupinu, merkaptoskupinu, skupinu alkyl-M- s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkyl-M- se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, alkenyl-M- se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, aryl-M- nebo skupinu aromatický nebo nearomatický heterocyklus-M-, arylalkyl-M- s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu aromatický nebo nearomatický hete158 rocyklus-alkyl-M- s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž aromatické nebo nearomatické heterocyklické části těchto skupin obsahují 4 až 10 kruhových atomů, z nichž 1 až 4 jsou nezávisle zvoleny z heteroatomů; a M představuje kovalentní vazbu, kyslík, síru, skupinu SO, SO₂, CO, NQ, NQCO nebo CONQ, kde Q představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; přičemž alkylové části s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylové části se 3 až 7 atomy uhlíku nebo alkenylové části se 2 až 6 atomy uhlíku těchto skupin jsou popřípadě substituovány až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, aminoskupiny, skupiny alkyl-NH- s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkyl-N- s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, hydrazinoskupiny, azidoskupiny, ureidoskupiny, amidinoskupiny, guanidinoskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny alkyl-S- s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl-SO- s 1 až 4 atomy uhlíku a alkyl-SO₂- s 1 až 4 atomy uhlíku, a arylová nebo aromatická nebo nearomatická heterocyklické část těchto skupin je popřípadě substituována až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny alkyl-CO- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, fenylskupiny, benzylsku- piny, -CHO, kyanoskupiny, skupiny alkyl-CO- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, NH₂-CO-, NH₂-CH₂-, aminoskupiny, alkyl-NH- s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkyl-N- s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-CO-NH- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-NH-CO- s 1 až 4 atomy uhlíku

159 v aikylové části, hydrazinoskupiny, azidoskupiny, ureidoskupiny, amidinoskupiny, guanidinoskupiny, oxoskupiny a skupiny =N-OH; a

Z¹, Z², Z³ a Z⁴ je každý nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl-CO- s 1 až 4 atomy uhlíku v aikylové části, karboxyskupiny, alkyl-COO- s 1 až 4 atomy uhlíku v aikylové části, aminoskupiny, NH₂CO-, alkyl-CO-NH- s 1 až 4 atomy uhlíku v aikylové části, alkyl-SO₂-NH- s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylskupiny a naftylskupiny;

vyznačující se tím, že se (a) kopuluje sloučenina obecného vzorce VII (VII) se sloučeninou obecného vzorce VIII (VIII) kde R, AaZ^xažZ⁴ mají výše uvedený význam, a L představuje halogen; za vzniku sloučeniny obecného vzorce IX • · · ·

160 (b) sloučenina obecného vzorce IX redukuje na sloučeninu obecného vzorce X redukcí nebo hydrogenací; a (c) ve výsledné sloučenině obecného vzorce X se vytvoří benzimidazolová struktura, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.

13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se t í m , že se ve stupni (a) provádí kopulační reakce za přítomnosti báze v rozpouštědle inertním vůči reakci při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty zpětného toku reakční směsi po dobu 0,5 hodiny až 48 hodin;

ve stupni (b) provádí redukce za přítomnosti redukčního činidla v rozpouštědle inertním vůči reakci při

161 • · · · · · teplotě od teploty místnosti do teploty zpětného toku reakční směsi po dobu 0,5 hodiny až 48 hodin, a hydrogenace se provádí za přítomnosti kovového katalyzátoru při teplotě v rozmezí od 0°C do 100°C pod atmosférou vodíku v rozpouštědle inertním vůči reakci po dobu 0,5 hodiny až 48 hodin;

a ve stupni (c) se vytvoří benzimidazolová struktura za použití kopulačního činidla zvoleného ze souboru sestávajícího z karboxylových kyselin, aminokarboxylových kyselin, anhydridů kyselin, formamidů, alkylkarbonylhalogenidů, arylkarbonylhalogenidů, arylalkylkarbonylhalogenidů, heteroarylkarboxylových kyselin, karbondisulfidů, halogenkyanů, kyanamidu a trialkylorthoformiátů, za přítomnosti činidla pro kopulaci peptidů v rozpouštědle inertním vůči reakci při teplotě v rozmezí od 0°C do teploty zpětného toku reakční směsi po dobu 1 minuty až 120 hodin.

14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se t i m , že se ve stupni (a) báze volí ze souboru sestávajícího z uhličitanu draselného a aminů;

ve stupni (b) redukční činidlo volí ze souboru sestávajícího z chloridu cínatého, SnCl₂; katalyzátorů na bázi zinku a katalyzátorů na bázi železa; a kovový katalyzátor, kterého se používá při hydrogenaci, se volí ze souboru sestávajícího z katalyzátorů na bázi Raneyova niklu, katalyzátorů na bázi palladia a katalyzátorů na bázi platiny; a ve stupni (c) činidlo pro kopulaci peptidů, které se používá při vytváření benzimidazolové struktury, volí ze souboru sestávajícího z dicyklohexylkarbodiimidu, DCC;

162 diisopropylkarbodiimidu, DIPC; l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu, WSC; benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu, BOP; a difenylfosforylazidu, DPPA.

15. Sloučeniny obecného vzorce IX

R-A kde (IX)

A je připojen k atomu uhlíku zbytku R, jímž je zbytek

R připojen k atomu dusíku piperidinového kruhu, a představuje alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, mono-, di- nebo trihalogenalkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, fenylalkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v aíkylové části, arylskupinu nebo aromatický nebo nearoma163 tický heterocyklus obsahující 4 až 10 kruhových atomů, z nichž 1 až 4 jsou nezávisle zvoleny z heteroatomů; přičemž fenylová část fenylalkylskupiny s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, arylskupina a aromatický nebo nearomatický heterocyklus jsou popřípadě substituovány až 3 substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny alkyl-CO- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, fenylskupiny, benzylskupiny, -CHO, kyanoskupiny, skupiny alkyl-CO- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, NH2-CO-, NH2-CH2-, aminoskupiny, alkyl-NH- s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkyl-N- s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-CO-NH- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-NH-CO- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, hydrazinoskupiny, azidoskupiny, ureidoskupiny, amidinoskupiny, guanidinoskupiny, oxoskupiny a skupiny =N-OH; a

Z¹, Z², Z³ a Z⁴ je každý nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl-COs 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, karboxyskupiny, alkyl-COO- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, aminoskupiny, NH₂CO-, alkyl-CO-NH- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-SO₂-NHs 1 až 4 atomy uhlíku, fenylskupiny a naftylskupiny.

16. Sloučeniny podle nároku 15 obecného vzorce IX, kde

164

R představuje cykloalkylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku nebo cykloalkenylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, přičemž tyto skupiny jsou popřípadě substituovány až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 5 atomy uhlíku a cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku; A je připojen k atomu uhlíku zbytku R, jímž je zbytek R připojen k atomu dusíku piperidinového kruhu, a představuje alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, mono-, di- nebo trihalogenalkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, arylskupinu nebo aromatický nebo nearomatický heterocyklus obsahující 4 až 6 kruhových atomů, z nichž 1 až 2 jsou nezávisle zvoleny z heteroatomů; a arylskupinu a aromatický nebo nearomatický heterocyklus, kde každá z výše uvedených skupin je popřípadě substituována až 3 substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny -CHO, kyanoskupiny, skupiny alkyl-CO- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, NH₂-CO-, NH₂-CH₂-, aminoskupiny, alkyl-NH- s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkyl-N- s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-CO-NH- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a alkyl-NH-CO- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; a z¹, Z², Z³ a Z⁴ je každý nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku a halogenu.

17. Sloučeniny podle nároku 16 obecného vzorce IX,

165 kde

R představuje cykloalkylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, mono-, di- nebo trihalogencykloalkylskupinu se až 11 atomy uhlíku nebo mono-, di- nebo trihalogencykloalkenylskupinu se 3 až 11 atomy uhlíku;

A je připojen k atomu uhlíku zbytku R, jímž je zbytek

R připojen k atomu dusíku piperidinového kruhu, a představuje alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, arylskupinu zvolenou ze souboru sestávajícího z fenylskupiny a naftylskupiny, nebo aromatický heterocyklus zvolený ze souboru sestávajícího z furyl-, thienyl-, pyrrolyl-, oxazolyl-, isooxazolyl-, thiazolyl-, isothiazolyl-, imidazolyl-, pyrazolyl-, triazolyl-, furazanyl-, tetrazolyl-, pyranyl-, thiinyl-, pyridyl-, oxazinyl-, thiazinyl-, pyridazinyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl- a triazinylskupiny, přičemž arylskupina nebo aromatický heterocyklický kruh jsou popřípadě substituovány až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; a

Z¹ a Z² jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z vodíku a halogenu; a

Z³ a Z⁴ představují atomy vodíku.

18. Sloučeniny podle nároku 17 obecného vzorce IX, kde • 9 • · · 9

166 představuje cykloalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku;

je připojen k atomu uhlíku zbytku R, jímž je zbytek R připojen k atomu dusíku piperidinového kruhu, a představuje alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo naftylskupinu; a

Z¹, z²,

Z³ a Z⁴ všechny představují atomy vodíku.

19. Sloučeniny podle nároku 18 obecného vzorce IX, kde představuje cykloalkylskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku;

je připojen k atomu uhlíku zbytku R, jímž je zbytek R připojen k atomu dusíku piperidinového kruhu, a představuje methylskupinu nebo fenylskupinu; a

Z¹,

Z²,

Z³ a Z⁴ všechny představují atomy vodíku.

kde

20. Sloučeniny obecného vzorce X (X) až 11 atomy až 16 atomy představuje cykloalkylskupinu se uhlíku, bicykloalkylskupinu se 6 uhlíku, tricykloalkylskupinu se 6 až 16 atomy

167 uhlíku nebo tetracykloalkylskupinu s 8 až 16 atomy uhlíku, přičemž tyto skupiny jsou částečně nasycené, zcela nasycené nebo zcela nenasycené a jsou popřípadě substituovány až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 5 atomy uhlíku a cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku;

A je připojen k atomu uhlíku zbytku R, jímž je zbytek

R připojen k atomu dusíku piperidinového kruhu, a představuje alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, mono-, di- nebo trihalogenalkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, fenylalkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, arylskupinu nebo aromatický nebo nearomatický heterocyklus obsahující 4 až 10 kruhových atomů, z nichž 1 až 4 jsou nezávisle zvoleny z heteroatomů; přičemž fenylová část fenylalkylskupiny s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, arylskupina a aromatický nebo nearomatický heterocyklus jsou popřípadě substituovány až 3 substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny alkyl-CO- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, fenylskupiny, benzylskupiny, -CHO, kyanoskupiny, skupiny alkyl-CO- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, NH₂-CO-, NH₂-CH₂-, aminoskupiny, alkyl-NH- s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkyl-N- s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-CO-NH- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-NH-CO- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, hydrazinoskupiny, ·· «

168 azidoskupiny, ureidoskupiny, amidinoskupiny, guanidinoskupiny, oxoskupiny a skupiny =N-OH; a

Z¹, Z², Z³ a Z⁴ je každý nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl-COs 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, karboxyskupiny, alkyl-COO- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, aminoskupiny, NH₂CO-, alkyl-CO-NH- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-SO₂~NHs 1 až 4 atomy uhlíku, fenylskupiny a naftylskupiny.

21. Sloučeniny podle nároku 20 obecného vzorce X, kde

A je připojen k atomu uhlíku zbytku R, jímž je zbytek

R připojen k atomu dusíku piperidinového kruhu, a představuje alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, mono-, di- nebo trihalogenalkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, arylskupinu nebo aromatický nebo nearomatický heterocyklus obsahující 4 až 6 kruhových atomů, z nichž 1 až 2 jsou nezávisle zvoleny z hetero169 • · r · · · • 4« 444 ·· 4 · · 4 ·· ···· atomů; a arylskupinu a aromatický nebo nearomatický heterocyklus, kde každá z výše uvedených skupin je popřípadě substituována až 3 substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny -CHO, kyanoskupiny, skupiny alkyl-CO- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, NH₂-CO-, NH₂-CH₂-, aminoskupiny, alkyl-NH- s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkyl-N- s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-CO-NH- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a alkyl-NH-CO- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; a

22. Sloučeniny podle nároku 21 obecného vzorce X, kde

A je připojen k atomu uhlíku zbytku R, jímž je zbytek

R připojen k atomu dusíku piperidinového kruhu, a představuje alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, arylskupinu zvolenou ze souboru sestávajícího z fenylskupiny a naftylskupiny, nebo aromatický heterocyklus zvolený ze souboru sestávajícího z furyl-, thienyl-, pyrrolyl-, oxazolyl-, isooxazolyl-, thiazolyl-, isothiazolyl-, imidazolyl-, pyrazolyl-, triazolyl-,

170 furazanyl-, tetrazolyl-, pyranyl-, thiinyl-, pyridyl-, oxazinyl-, thiazinyl-, pyridazinyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl- a triazinylskupiny, přičemž arylskupina nebo aromatický heterocyklický kruh jsou popřípadě substituovány až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; a

Z³ a Z⁴ představují atomy vodíku.

23. Sloučeniny podle nároku 22 obecného vzorce X, kde

R představuje cykloalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku;

A je připojen k atomu uhlíku zbytku R, jímž je zbytek

Z¹, Z², Z³ a Z⁴ všechny představují atomy vodíku.

24. Sloučeniny podle nároku 23 obecného vzorce X, kde

R představuje cykloalkylskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku;

171 • · ·· ·· ·· ·♦ • · · · · · · · « ··» • · · 4 ♦ · ·· • · · · · · · 9 ·· • · · · ·«»·

9·9 «·· ·· ···· |·9999

A je připojen k atomu uhlíku zbytku R, jímž je zbytek

Z¹, Z², Z³ a Z⁴ všechny představují atomy vodíku.