[go: up one dir, main page]

CZ20012698A3 - Pouľití sloučenin pro zvyąování počtu bílých krvinek - Google Patents

Pouľití sloučenin pro zvyąování počtu bílých krvinek Download PDF

Info

Publication number
CZ20012698A3
CZ20012698A3 CZ20012698A CZ20012698A CZ20012698A3 CZ 20012698 A3 CZ20012698 A3 CZ 20012698A3 CZ 20012698 A CZ20012698 A CZ 20012698A CZ 20012698 A CZ20012698 A CZ 20012698A CZ 20012698 A3 CZ20012698 A3 CZ 20012698A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
bis
methylene
phenylene
formula
use according
Prior art date
Application number
CZ20012698A
Other languages
English (en)
Inventor
Ronald Trevor Macfarland
Andrew W. Millar
Gary J. Bridger
Michael J. Abrams
Geoffrey W. Henson
Original Assignee
Anormed Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Anormed Inc. filed Critical Anormed Inc.
Publication of CZ20012698A3 publication Critical patent/CZ20012698A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/547—Chelates, e.g. Gd-DOTA or Zinc-amino acid chelates; Chelate-forming compounds, e.g. DOTA or ethylenediamine being covalently linked or complexed to the pharmacologically- or therapeutically-active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Použití sloučenin pro zvyšování počtu bílých krvinek
Oblast techniky
Vynález patří do oblasti terapeutik a lékařské chemie. Přesněji se pak vynález týká určitých cyklických polyaminů použitelných pro zvyšování počtů bílých krvinek u subjektů.
Dosavadní stav techniky
Bílé krvinky hrají důležitou roli pro zachování zdraví a životaschopnosti živočichů, včetně lidí. Tyto bílé krvinky zahrnují neutrofily, makrofág a bazofily / tukové buňky, právě tak jako B a T buňky imunitního systému. Bílé krvinky jsou kontinuálně nahrazovány (jako jsou červené krvinky a srážlivost vyvolávající buňky) krvetvorným systémem jako odezva na řadu růstových faktorů jako kolonii stimulující íaktory (CSF) a různé cytokiny. Nukleotidové sekvence kódující řadu těchto růstových faktorů byly klonovány a sekvenovány. Snad nejvíce z nich je známý kolonii granulocytů stimulující faktor G-CFS), který se při používání osv_ědčil v působení proti negativním účinkům chemoterapie. Diskusi hematopoetických efektů tohoto faktoru je možno nalézt na příklad v U. S. patentu č; 5 582 823, na který se zde v úplnosti odkazuje.
Zatímco endogenní růstové faktory jsou farmakologicky efektivní, běžně známé nevýhody používání proteinů a peptidů jako protikladů malých molekul, coby farmaceutických přípravků,. podporují potřebu přidávat k repertoáru takových růstových faktorů sloučeniny, které jsou malými molekulami samy o sobě. Z jiného hlediska, když se požaduje výroba ve velkých kvantech, mají takové malé molekuly výhody nad proteiny a peptidy.
V posledních několika letech byla popsána řada antivirových činidel z cyklických polyaminů v sérii U. S. patentů a patentových přihlášek. Na tyto U. S. patenty č. 5 021 409; 5 583 131; 5 698 546 a 5 817 807, se zde odkazuje. Odkazuje se zde také na dosud neudělenou patentovou přihlášku pořadového čísla 09/111,895 podanou 8. července 1998, která popisuje další sloučeniny. Tyto patenty popisují strukturální charakteristiky cyklických polyaminových antivirových činidel.
Zlepšené způsoby přípravy některých z těchto sloučenin jsou vedle toho popsány v U. S. patentech č. 5 612 478; 5 756 728; 5 801 281 a 5 606 053. Nálezy z těchto U. S. patentů jsou zde rovněž v odkazech v jejich úplnosti zahrnuty.
Nyní bylo zjištěno, že antivirová činidla z cyklických polyaminů, popisovaná ve shora zmíněných patentech, jsou stejně jako v projevu antivirových vlastností, účinná pro zvyšování produkce bílých krvinek. Takto jsou tato činidla užitečná tam, kde léčba ovlivňuje aktivity v kostní dřeni vyúsťující v leukopenii, tím, že upravují vedlejší účinky chemoterapie, radioterapie, zvyšují úspěch transplantace kostní dřeně, zlepšujíce hojení ran a ošetřování spálenin i potírání bakteriálních infekcí při leukémii.
Citace hořejších dokumentů není myšlena jako přiznání, že některý z předchozích dokumentů představuje relevantní dosavadní stav. Všechny údaje pokud jde o datum nebo vyjádření k obsahu těchto dokumentů jsou založeny na informaci dostupné přihlašovatelům a nezakládá žádné uznání správnosti dat nebo obsahu těchto dokumentů. Dále se všechny dokumenty citované po celé této přihlášce odkazuje v jejich úplnosti.
Podstata vynálezu
Vynález je zaměřen-na sloučeniny použitelně pro-výrobu léčiv-pra léčbu živočišných subjektů, především veterinárních a lidských pacientů, kteří mají vadný počet bílých krvinek (WBC), nebo kterým by přineslo zvýšení hladin WBC prospěch. Způsoby podle vynálezu využívají cyklické polyaminy včetně oněch, co jsou popisovány v patentech zde svrchu uváděných jako odkazy.
Z jednoho hlediska je tedy vynález zaměřen na, použití sloučeniny vzorce (1) pro přípravu léčiva pro zvyšování počtu bílých krvinek (WBC) u subjektu, jenž takové zvýšení WBC potřebuje, a toto zvýšení se dosahuje podáváním množství sloučeniny vzorce (1) nebo její farmaceutické kompozice účinného pro zvyšování hladin WBC, řečenému subjektu.
V dalších aspektech je vynález zaměřen na farmaceutické kompozice obsahující sloučeninu vzorce (1) pro použití k uskutečnění zvýšení počtu WBC u živočišného subjektu.
Sloučeniny vzorce (I) mají vzorec:
Z-linker-Z' (1), «······ 9 9 99 9 9
9 9 9 9 9 9 9
9999 9 9 9 9 99 99 9 kde
Z je cyklický polyamin obsahující 9-32 členů kruhu, z nichž 3-8 jsou atomy dusíku;
řečené atomy dusíku jsou jeden od druhého odděleny nejméně 2 atomy uhlíku;
kde řečený heterocyklus může případně vedle dusíku obsahovat další heteroatomy a/nebo může být spojen s dalším kruhovým systémem.
Z' může být začleněno ve formě jako shora definované Z nebo alternativně může mít vzorec
-N(R)-(CR2)n-X kde každé R je nezávisle H nebo přímý, rozvětvený nebo cyklický Ci-e-alkyl, n je 1 nebo 2 a
Xje aromatický kruh včetně heteroaromatických kruhů, neboje merkaptan;
linker (= spojovník) představuje vazbu, Ci-6-alkylen nebo může obsahovat aryl, kondenzovaný aryl, kyslíkové atomy obsažené v alkylehovém řetězci nebo může obsahovat ketoskupiny, nebo atomy dusíku či síry.
Preferované formy sloučenin podle vynálezu jsou diskutovány níže.
Způsoby provedení vynálezu
Sloučeniny použitelné podle vynálezu jsou obecného vzorce uvedeného jako vzorec (1) shora. Jsou preferována určitá provedení; mezi nimi včetně jsou sloučeniny vyložené ve shora citovaných U. S. patentech.
Preferovanými články Z a Z' jsou obvykle cyklické polyaminové podíly mající 9-24 C, které obsahují 3-5 dusíkových atomů. Zvlášť preferovány jsou 1,5,9,13tetraazacyklohexadekan; 1,5,8r11,14-pentaazacyklohexadekan; 1,4,8,11 tetraazacyklotetradekan; 1,5,9-triazacyklododekan; 1,4,7,10-tetraazacyklododekan a podobně, včetně takových cyklických aminů, které jsou spojeny s dalšími aromatickými nebo heteroaromatickými kruhy a/nebo jako součást kruhu obsahujícími jiný heteroatom než dusík. Provedení, při nichž cyklický polyamin má připojen další cyklický systém nebo jeden či více heteroatomů, jsou popisována v U.S. patentu č, 5,698,546, na který se zde shora odkazuje. Preferovány jsou také:
3.7.11.17- tetraazabicyklo[13.3.1 ]heptadeka-1 (17), 13,15-trien;
4.7.10.17- tetraazabicyklo[13.3.1 ]heptadeka-1 (17), 13,15-trien;
1,4,7,10-tetraazacyklotetradekan; 1,4,7 -triazacyklotetradekan a • ·
4,7,1O-triaza bicy klo[ 13.3.1 ]heptadeka-1 (17), 13,15-trien.
Jestliže Z' je jiné než cyklický polyamin jak je definován pro Z, preferuje se provedení popsané v U.S. patentu č. 5,817,807, na který se zde rovněž shora odkazuje.
Preferované formy spojovacího podílu jsou ty, při nichž je linkerem vazba, nebo při nichž linker představuje aromatický podíl s postranním řetězcem alkylenu, nejlépe s methylenovými podíly. Preferované spojovací skupiny zahrnují methylenem připojené formy 1,3-fenylenu, 2,6-pyridinu, 3,5-pyridinu, 2,5-thiofenu, 4,4'-(2,2'bipyrimidinu), 2,9-(1,10-fenanthrolinu) a podobně. Zvláště preferovaným linkerem je
1,4-fenylen-bis(methylen).
Obzvláště preferované typy sloučenin vzorce (I) představují 2,2'-bicyklam a 6,6'-bicyklam, typy uvedené v U.S. patentu č. 5,583,131 a zejména 1,1'-[1,4fenylen-bis(methylen)]-bis-1,4,8,11-tetraazacyklotetradekan, popisovaný v U.S. patentu č, 5,021,409, označovaný tam jako AMD3100.
Jiné preferované typy sloučenin představují:
N-[1,4,8,11 -tetraazacyklotetradekanyl-1,4-fenylen-bis(methylen)]-2-(aminomethyl)pyridin;
7,7 '-[1,4-fenylen-bis(methylen)]-bis-4,7,10,17-tetraazabicyklo[13.3.1 jheptadeka-1 (17), 13,15-trien;
7,7 '-[1,4-fenylen-bis(methylen)]-bis-3,7,11,17-tetraazabicyklo[13.3.1 jheptadeka-1 (17),13,15-trien;
1,1 '-[1,3-fenylen-bis(methylen)]-bis-1,4,8,11-tetraazacyklotetradekan;
1,1 '-[1,4-fenylen-bis(methylen)]-bis-1,4,8,11-tetraazacyklotetradekan;
1,1 '-[1,4-fenylen-bis(methylen)]-bis-1,4,7,10-tetraazacyklotetradekan;
I, 1 '-[1,3-fenylen-bis(methylen)]-bis-1,4,7,10-tetraazacyklotetradekan;
II, 11 '-(1 iZ-propandiyl)-bis-1,4,8,11 -tetraazacyklotetradekarv;
N-[4-(1,4,7-triazacyklotetradekan)-1,4-fenylen-bis(methylen)]-2-(aminomethyl)pyridin;
N-[7-(4,7,10-triazabicyklo[13.3.1 jheptadeka-1 (17), 13,15-trien)-1,4-fenylenbis(methylen)]-2-(aminomethyl)pyridin;
N-[7-(4,7,10,17-tetraazabicyklo[13.3.1 ]heptadeka-1 (17),13,15-trien)-1,4fenylen-bis(methylen)]-2-(aminomethyl)pyridin; a
N-[4-(4,7,10,17-tetraazabicyklo[13.3.1 ]heptadeka-1 (17), 13,15-trien)-1,4fenylen-bis(methylen)]-2-(aminomethyl)pyridin.
Methody syntézy sloučenin využitelných při způsobu podle vynálezu jsou vyloženy v U.S. patentech a patentových přihláškách zde uvedených svrchu.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny ve formě prekursorů tj. chráněných forem, které uvolňují sloučeninu podle vynálezu v subjektu po podání. Je typické, že chránící skupiny jsou hydrolyzovány v tělních kapalinách, jako v krevním oběhu, a tak uvolňují účinnou komponentu nebo jsou oxidovány nebo redukovány in vivo za uvolnění aktivní sloučeniny. Diskuse prekursorů lze nalézt ve Smithově a Williamsově Introduction to the Principles of Drug Design, Smith H.J.; Wright, 2. vyd., London (1988).
Sloučeniny podle vynálezu vzhledem k tomu, že jsou polyaminy, mohou být podávány připravené ve formě jejich adičních solí nebo jejich komplexů s kovy. Vhodné adiční soli kyselin představují soli anorganických kyselin, které jsou biokompatibilní, včetně HCl, HBr, kyseliny sírové, kyseliny fosforečné a podobně, stejně jako soli organických kyselin jako octové, propionové, máselné a podobně, stejně jako kyselin obsahujících více než jednu karboxylovou skupinu jako šťavelové, glutarové, adipové a podobně. Sloučeniny podle vynálezu, typicky budou ve formě adičních solí s kyselinami při fysiologickém pH. Preferovány jsou zejména hydrobromidy. Vedle toho, když jsou připraveny jako čisté formy, mohou být sloučeniny krystalizovány jako hydráty.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být aplikovány jako samotné aktivní ingredience, jako směsi různých sloučenin vzorce (1) a/nebo smíseny s dalšími účinnými ingrediencemi, které jsou terapeuticky nebo nutričně využitelné, jako jsou antibiotika, vitaminy, rostlinné extrakty, protizánětlivé látky, glukosa, antipyretika, analgetika a podobně.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být pro aplikaci na živočišný subjekt formulovány obecně známými technikami v praxi běžnými. Formulace, které jsou vhodné pro jednotlivé způsoby aplikace a pro sloučeniny typu, který představují sloučeniny podle vzorce (1), lze nalézt v Remingtonů Pharmaceutical Sciences, poslední edice, Mack Publishing Company, Easton, PA.
Vhodně jsou sloučeniny aplikovány injekčně, nejlépe intravenosní injekcí, ale také subkutánni a intraperitonální injekcí a podobně. Další, parenterální způsoby podávání, představují intramuskulární a intraartikulární injekce. Pro intravenosní nebo parenterální aplikaci jsou sloučeniny formulovány ve vhodné kapalné formě s požadovanými excipienty. Kompozice mohou obsahovat liposomy nebo jiné vhodné « · • 44 ♦ · · ♦ 4 · · ·«· · · · «·· • ···· «··· · · · 9 • · · · · ·«· θ ···· · ·· · ·* ··· nosiče. Pro intravenosní injekci se připravuje isotonický roztok pomocí standardních preparátů jako je Hank-ova soiuce.
Vedle injekcí mohou být použity i jiné způsoby administrace. Sloučeniny mohou být formulovány do tablet, kapslí, sirupů, prášků nebo jiných forem vhodných pro orální administraci. Při využití vhodných excipientů mohou být tyto sloučeniny aplikovány také prostřednictvím sliznic pomocí čípků nebo nosních sprejů. Může být uskutečněna i transdermální administrace, když se použijí vhodné penetranty a regulování rychlosti uvolňování.
Formulace a způsob zvolené administrace bude přizpůsobován individuálním subjektům, povaze podmínek, které mají být u subjektu ošetřeny a obecně úsudku ošetřujícího praktika.
Vhodná rozmezí dávek sloučenin (1) se mění podle těchto podmínek, avšak obvykle jsou sloučeniny podávány v rozmezí od kolem 0,1 pg/kg - 5 mg/kg tělesné hmotnosti; vhodné rozmezí je kolem 0,1 pg/kg - 300 pg/kg tělesné hmotnosti; vhodněji pak kolem 0,1 pg/kg - 100 pg/kg tělesné hmotnosti. Pro typický lidský subjekt se 70 kg je tedy rozmezí dávky od kolem 0,7 pg - 350 mg; vhodněji kolem 700 pg - 21 mg; nejvhodněji kolem 700 pg - 7 mg. Když jsou sloučeniny podávány orálně nebo transdermálně, mohou být na příklad v porovnání s intravenosní aplikací, dávky vyšší.
Sloučenina může být administrována jako dávka jediného bolu, jako dávka po čase, jako při intravenosní nebo transdermální aplikaci, nebo ve vícečetných dávkách.
Subjekty, které budou příznivě reagovat na způsoby podle vynálezu zahrnují obecně lékařské a veterinární subjekty, včetně lidských pacientů. Mezi jinými subjekty, pro které jsou způsoby podle vynálezu využitelné, jsou kočky, psi, velká zvířata, ptačí subjekty jako kuřata a podobně. Obecně každý subjekt, který trpí deficitem WBC, nebo obecněji, který může mít užitek ze zvýšení počtu bílých krvinek, je vhodný pro aplikaci způsobu podle vynálezu.
Typické stavy, které jsou zlepšovány nebo mají jinak prospěch ze způsobů podle vynálezu, představují hematopoetické choroby jako aplastická anemie, leukemie, léky vyvolané anemie a hematopoetické deficity z chemoterapie nebo radiační terapie. Způsoby podle vynálezu jsou také užitečné pro zvýšení úspěchu transplantace během a při následné imunosupresivní léčbě, stejně jako při « φ φφφ φφφ φφφ» φ ·· ♦ ·· * * · ovlivňování účinnějšího léčení ran a ošetřování bakteriálních zánětů. Způsoby podle předkládaného vynálezu jsou dále využitelné při ošetřování subjektů, jejichž imunita je ohrožena, nebo jejichž imunitní systém je jinak poškozen. Typické stavy, které jsou zlepšovány nebo mají jinak prospěch ze způsobů podle vynálezu, představují takové subjekty, které jsou infikovány retrovirem a konkrétněji, které jsou infikovány virem lidské imunitní nedostatečnosti (HIV). Způsob podle vynálezu tedy cílí na široké spektrum stavů charakterizovaných nedostatkem počtu bílých krvinek, nebo kterým by zvýšení řečeného počtu WBC přineslo prospěch.
Nyní, když je vynález popsán obecně, bude mu snadněji porozuměno pomocí odkazu na následující příklady provedení vynálezu, které jsou poskytovány pro ilustraci a nejsou zamýšleny, aby mimo vyjmenované omezovaly předkládaný vynález.
Stručný popis obrázků na výkresech
Obrázek 1 je graf ukazující odezvu individuálního lidského pacienta na intravenosní podání sloučeniny podle vynálezu.
Obrázek 2 je graf ukazující odezvu ve zvýšení počtu WBC zaznamenanou u pacienta nakaženého HIV, který obdržel AMD-3100 kontinuální infuzí 10 po sobé následujících dnů.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
Klinické zvýšení hladin WBC - zdraví dobrovolníci
Ve studii bylo použito jedenáct lidských pacientů, kteří měli počáteční počty bílých krvinek 4.000 - 6.500 buněk/mm3. Roztok AMD3100 (tj. 1,r-[1>4-fenylenbis(methylen)]bis-1,4,8,11-tetraazacyklotetradekanu) pro intravenosní dávkování byl připraven za sterilních podmínek ze zásobního roztoku, kterým je 1 mg/ml 1:10 ředění koncentrátu v 0,9 % solném roztoku (fysiologický roztok). Alikvotní podíly z tohoto zásobního roztoku byly přidávány do 50 ml sáčků s 0,9 % solným roztokem ♦ ♦ · * ·· pro intravenosní injekci v množstvích k dosažení žádaných úrovní dávkování (10 pg/kg - 80 pg/kg).
Subjekty popisované v tomto příkladu již měly prozatímně umístěný periferní intravenosní katétr. Předepsané množství AMD3100 bylo podáno intravenosně během 15 minut infuzí v jediné dávce. Krevní vzorky byly získány před dávkou a v různých časech až do 24 hodin po podání dávky.
Jedenáct lidských subjektů obdrželo intravenosně aplikaci AMD3100 v dávkách 10, 20, 40 a 80 pg/kg. Pět subjektů obdrželo také jedinou subkutánní injekci AMD3100 v dávkách 40 a 80 pg/kg. Účinek AMD3100 podaného intravenosně těmto subjektům je ukázán na obrázku 1. Třem pacientům byly podány dávky 10 pg/kg (prázdná kolečka), 3 pacientům bylo podáno 20 pg/kg (plná kolečka), 3 pacientům bylo podáno 40 pg/kg (prázdné trojúhelníky) a 2 pacientům bylo podáno 80 pg/kg (plné trojúhelníky).
Jak je na obrázku 1 ukázáno, všichni z pacientů, na všech úrovních podávání dávek, vykázali zřetelný vzrůst počtu bílých krvinek během následujících 5-10 hodin po aplikaci, a tento počet WBC se po 24 hodinách zmenšil navrácením se na původní hladinu, avšak nikoliv u každého případu. Hladiny WBC obvykle korelují s úrovněmi koncentrace sloučeniny v krevním oběhu. Na příklad jeden pacient, který obdržel 80 pg/kg, doznal zvýšení počtu bílých krvinek z 6.000 buněk/mm3 na vrcholnou hodnotu 19.000 buněk/mm3. I pacient vykazující nejmenší odezvu, kterému bylo podáno 20 pg/kg dosáhl zvýšení z kolem 6.300 buněk/mm3 na kolem 9.000 buněk/mm3.
Ukazuje se tedy, že AMD3100 je zásadně schopno zvyšovat počet WBC u lidských pacientů. I když není v úmyslu vázat se na nějakou teorii, má se o schopnosti zvyšovat počet WBC pomocí různých species a použití různých sloučenin vzorce (1) za to, že je způsobována podobností působení této sloučeniny při jejích antivirových aplikacích a možného mechanismu zvyšování počtu WBC. O sloučeninách podle vynálezu se věří, že své antivirové účinky projevují inhibováním vazby druhého receptorů pro HIV virus, CXCR-4 a takto brání vstupu viru do buňky. Tyto speciální receptory se jeví být homologické v celém širokém rozsahu druhů včetně myší, krys, koček a lidí.
4· 4
4 4
4*4·
4 ···· ·
Příklad 2
Klinické zvýšení hladin WBC - HIV infikovaní pacienti
Zvýšení počtů WBC bylo zaznamenáno rovněž u pacientů infikovaných HIV, kteří dostávali AMD-3100 kontinuální infuzi po 10, po sobě následujících dní (Obrázek 2). Osm pacientů obdrželo infusi AMD3100 při rychlosti dávek 2,5 pg/kg/h (pacienti 1-4) a 5.0 pg/kg/h (pacienti 5-8). Ve vzorcích odebraných ve dnech 2, 6 a 11 (bezprostředně před skončením infuze) v průběhu infuze byla zaznamenávána relativní zvýšení vzhledem k základní hodnotě. Poměry zvýšení v počtu WBC (vzorky
11. dne) byly v rozsahu 1,4 až 1,8 násobku základní hodnoty. Na základní hodnotu se počty WBC vrátily 7 dní po přerušení infuze. Ukazuje se tedy, že AMD3100 je zásadně schopno u lidských pacientů zvyšovat počet WBC po jednotlivé dávce nebo po kontinuální infuzi.
I když není v úmyslu vázat se na nějakou teorii, má se o schopnosti zvyšovat počet WBC pomocí různých species a použití různých sloučenin vzorce (1) za to, že je způsobována podobností působení této sloučeniny při jejích antivirových aplikacích a možného mechanismu zvyšování počtu WBC. O sloučeninách podle vynálezu se věří, že své antivirové účinky projevují inhibováním vazby druhého receptoru pro HIV virus, CXCR-4 a takto brání vstupu viru do buňky. Tyto speciální receptory se jeví být homologické v celém širokém rozsahu druhů, včetně myší, krys, koček a lidí.

Claims (24)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití sloučeniny vzorce
    Z-linker-Z' (1) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde Z je cyklický polyamin obsahující 9 až 32 členů kruhu, z nichž 3 až 8 jsou atomy dusíku, přičemž uvedené atomy dusíku jsou jeden od druhého odděleny nejméně
  2. 2 atomy uhlíku, a kde uvedený heterocyklus může případně vedle dusíku obsahovat další heteroatomy, a/nebo může být kondenzován s dalším kruhovým systémem;
    Z' má stejný význam jako shora definované Z nebo alternativně může mít vzorec
    -N(R)-(CR2)n-X kde každé Rje nezávisle H nebo přímý, rozvětvený anebo cyklický Ci_6-alkyl, n je 1 nebo 2 a X je aromatický kruh včetně heteroaromatických kruhů, nebo merkaptan; linker představuje vazbu, Ci-6-alkylen nebo může zahrnovat aryl, kondenzovaný aryl, z nichž každý popřípadě obsahuje dusíkové nebo sirné atomy, přičemž každý linker může obsahovat ketoskupiny a/nebo kyslíkové atomy;
    pro přípravu léčiva pro použití pro zvýšeni uvedeného počtu bílých krvinek u subjektu. - 2. Použití podle nároku 1, kde Z a Z'jsou obě cyklickými polyaminy.
  3. 3. Použití podle nároku 1, kde Z a Z'jsou identické.
  4. 4. Použití podle nároku 1, kde Z obsahuje 10 až 24 členů a obsahuje 4 dusíkové atomy.
  5. 5. Použití podle nároku 1, kde Z a Z' jsou obě 1,4,8,11tetraazacyklotetradeka n.
  6. 6. Použití podle nároku 1, kde linker zahrnuje aromatický kruh připojený dvěma methylenovými skupinami.
    tt tttttttt • · » • tt tt · • · tttttt tt • tttt tttt · • tttt · tt tttttt • tttttttt tt · tt · · · • tt · · · tttttttt··· tttt tttttt
  7. 7. Použití podle nároku 6, kde linker je 1,4-fenylen-bis-methylen.
  8. 8. Použití podle nároku 7, kde sloučenina vzorce (1) je 1,1 '-[1,4-fenylenbis(methylen)]-bis-1,4,8,11-tetraazacyklotetradekan (AMD3100).
  9. 9. Použití podle nároku 1, kde sloučenina vzorce (1) je
    N-[1,4,8,11 -tetraazacyklotetradekanyl-1,4-fenylen-bis(methylen)]-2-(aminomethyljpyridin;
    7,7 '-[1,4-fenylen-bis(methylen)]-bis-4,7,10,17-tetraazabicyklo[13.3.1 jheptadeka-1 (17), 13,15-trien;
    7,7 '-[1,4-fenylen-bis(methylen)-]bis-3,7,11,17-tetraazabicyklo[13.3.1 jheptadeka-1 (17), 13,15-trien;
    1,1 '-[1,3-fenylen-bis(methylen)]-bis-1,4,8,11-tetraazacyklotetradekan;
    1,1 '-[1,4-fenylen-bis(methylen)]-bis-1,4,8,11 -tetraazacyklotetradekan;
    1,1 '-[1,4-fenylen-bis(methylen)]-bis-1,4,7,10-tetraazacyklotetradekan;
    I, 1 í-[1,3-fenylen-bis(metbylen)]-bis-1,4,7,1O-tetraazacykiotetradekan; . II, 11 '-(1,2-propandiyl)-bis-1,4,8,11-tetraazacyklotetradekan;
    N-[4-(1,4,7-triazacyklotetradekan)-1,4-fenylen-bis(methylen)]-2-(aminomethyl)pyridin; .
    N-[7-(4,7,10-triazabicyklo[13.3.1 ]heptadeka-1 (17), 13,15-tri en )-1,4-fenylenbis(methylen)]-2-(aminomethyl)pyridin;
    N-[7-(4,7,10,17-tetraazabicyklo[13.3.1 ]heptadeka-1 (17), 13,15-trien)-1,4fenylen-bis(methylen)]-2-(aminomethyl)pyridin; nebo
    N-[4-(4,7,10,17-tetraazabicyklo[13.3.1 ]heptadeka-1 (17), 13,15-tri en)-1,4fenylen-bjs(methylen)]-2-(aminomethyl)pyridin.
  10. 10. Použití podle nároku 1, kde sloučenina vzorce (1) je ve formě její adiční soli s kyselinou.
  11. 11. Použití podle nároku 10, kde adiční solí s kyselinou je hydrobromid.
    * «*·· 4 »· 99 · • 9 · ♦ 4 • » • · 4 « · • • 4 4 • · • 4 • • · • « · • 4 4 ···· • ·· •
  12. 12. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství sloučeniny vzorce (1) podle nároku 1 ve formě jednotkové dávky pro zvýšení počtu bílých krvinek u subjektu.
  13. 13. Použití sloučeniny vzorce
    Z-linker-Z' (1) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde Z je cyklický polyamin obsahující 9 až 32 členů kruhu, z nichž 3 až 8 jsou atomy dusíku, přičemž uvedené atomy dusíku jsou jeden od druhého odděleny nejméně 2 atomy uhlíku, a kde uvedený heterocyklus může případně vedle dusíku obsahovat další heteroatomy, a/nebo může být kondenzován s dalším kruhovým systémem;
    Z' má stejný význam jako shora definované Z nebo alternativně může mít vzorec
    -N(R)-(CR2)n-X kde každé R je nezávisle H nebo přímý, rozvětvený anebo cyklický Ci-6-alkyl, n je 4 nebo 2 a X je aromatický kruh včetně heteroaromatických kruhů, nebo merkaptan;
    linker představuje vazbu, Ci.6-alkylen nebo může zahrnovat aryl, kondenzovaný aryl, z nichž každý popřípadě obsahuje dusík&vé nebo sirné atomy, přičemž každý linker může obsahovat ketoskupiny a/nebo kyslíkové atomy;
    pro přípravu léku pro použití při léčení hematopoetického deficitu z chemoterapie nebo radiační terapie, aplastické anemie, leukemie, léky indukované anemie, nebo pro zvýšení úspěchu transplantace nebo podporu hojení ran, nebo ke zmírnění bakteriálního zánětu.
  14. 14. Použití podle nároku 13, kde Z a Z' jsou obě cyklickými polyaminy.
  15. 15. Použití podle nároku 13, kde Z a Z'jsou identické.
  16. 16. Použití podle nároku 13, kde Z obsahuje 10 až 24 členů a obsahuje 4 dusíkové atomy.
    • · · • · · · ·
  17. 17. Použití podle nároku 13, kde Z a Z' jsou obě 1,4,8,11tetraazacyklotetradekan.
    • · · · · · · • ·
  18. 18. Použití podle nároku 13, kde linker zahrnuje aromatický kruh připojený dvěma methylenovými skupinami.
  19. 19. Použití podle nároku 18, kde linker je 1,4-fenylen-bis-methylen.
  20. 20. Použití podle nároku 19, kde sloučenina vzorce (1) je 1,1'-[1,4-fenylenbis(methylen)]-bis-1,4,8,11-tetraazacyklotetradekan (AMD3100).
  21. 21. Použití podle nároku 13, kde sloučenina vzorce (1) je
    N-[1,4,8,11 -tetraazacyklotetradekanyl-1,4-fenylen-bis(methylen)]-2-(aminomethyl)pyridin;
    7,7'-[ 1,4-fenylen-bis(methylen)]-bis-4,7,10,17-tetraazabicyklo[13.3.1 jheptadeka-1 (17),13,15-trien; 7,7'-[1,4-fenyjen-bis(methylen)-]bis-3,7,11,17-tetraazabicyklo[1“3.3.1]hepta-. deka-1 (17), 13,15-trien;
    1,1 '-[1,3-fenylen-bis(methylen)]-bis-1,4,8,11 -tetraazacykloietradekan;
    1,1 '-[1,4-fenylen-bis(řnethylen)>bis-1,4,8,11 -tetraazacyklotetradekan;
    1,1 '-[1,4-fenylen-bis(methylen)]-bis-1,4,7;10-tetraazacyklotetradekan;
    1.1 '-[1,3-fenylen-bis(methylen)]-bis-1,4,7,10-tetraazacyklotetradekan;
    11.1 Γ-(1,2-propandiyl)-bis-1,4,8,11-tetraazacyklotetradekan; N-[4-(1,4,7-triazacyklotetradekan)-1,4-fenylen-bis(methylen)]-2-(aminomethyl)pyridin;
    N-[7-(4,7,10-triazabicyklo[ 13.3.1 ]heptadeka-1 (17),13,15-trien)-1,4-fenylenbis(methylen)]-2-(aminomethyl)pyridin;
    N-[7-(4,7,10,17-tetraazabicyklo[13.3.1 ]heptadeka-1 (17), 13,15-trien)-1,4- fenylen-bis(methylen)]-2-(aminomethyl)pyridin; nebo
    N-[4-(4,7,10,17-tetraazabjcyklo[13.3.1 jheptadeka-1 (17),13,15-trien)-1,4fenylen-bis(methylen)]-2-(aminomethyl)pyridin.
  22. 22. Použití podle nároku 13, kde sloučenina vzorce (1) je ve formě její adiční soli s kyselinou.
  23. 23. Použití podle nároku 22, kde adiční solí s kyselinou je hydrobromid.
  24. 24. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství sloučeniny vzorce (1) podle nároku 13 ve formě jednotkové dávky pro léčení hematopoetického deficitu z chemoterapie nebo radiační terapie, aplastické anemie, leukemie, léky indukované anemie, nebo pro zvýšení úspěchu transplantace nebo podporu hojení ran, nebo ke zmírnění bakteriálního zánětu.
CZ20012698A 1999-02-02 2000-02-02 Pouľití sloučenin pro zvyąování počtu bílých krvinek CZ20012698A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11825599P 1999-02-02 1999-02-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20012698A3 true CZ20012698A3 (cs) 2002-03-13

Family

ID=22377471

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20012698A CZ20012698A3 (cs) 1999-02-02 2000-02-02 Pouľití sloučenin pro zvyąování počtu bílých krvinek

Country Status (24)

Country Link
US (2) US6365583B1 (cs)
EP (1) EP1148875B1 (cs)
JP (2) JP4968868B2 (cs)
KR (1) KR100643553B1 (cs)
CN (1) CN1310642C (cs)
AP (1) AP1497A (cs)
AT (1) ATE268597T1 (cs)
AU (2) AU772979B2 (cs)
BR (1) BR0007924A (cs)
CA (1) CA2361587C (cs)
CZ (1) CZ20012698A3 (cs)
DE (1) DE60011391T2 (cs)
DK (1) DK1148875T3 (cs)
ES (1) ES2222174T3 (cs)
HK (1) HK1038319B (cs)
HU (1) HUP0200100A3 (cs)
IL (1) IL144400A (cs)
MX (1) MXPA01007801A (cs)
NO (1) NO20013770L (cs)
NZ (1) NZ513602A (cs)
PT (1) PT1148875E (cs)
SI (1) SI1148875T1 (cs)
TR (1) TR200102239T2 (cs)
WO (1) WO2000045814A1 (cs)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6506770B1 (en) * 1996-06-06 2003-01-14 Anormed, Inc. Antiviral compounds
JP2003516984A (ja) * 1999-12-17 2003-05-20 アノーメッド・インコーポレイテッド ケモカインレセプターを結合する複素環式化合物
US8435939B2 (en) 2000-09-05 2013-05-07 Biokine Therapeutics Ltd. Polypeptide anti-HIV agent containing the same
SG126006A1 (en) * 2000-09-15 2006-10-30 Anormed Inc Chemokine receptor binding heterocyclic compounds
BR0113932A (pt) * 2000-09-15 2003-06-24 Anormed Inc Compostos heterocìclicos que se ligam ao receptor da quimiocina
AU2002211393B2 (en) 2000-09-29 2007-06-28 Anormed Inc. Process for preparation of n-1 protected n ring nitrogen containing cyclic polyamines and products thereof
PT2371361T (pt) * 2001-07-31 2019-09-10 Genzyme Corp Métodos para mobilizar células progenitoras/estaminais
US7169750B2 (en) * 2001-07-31 2007-01-30 Anormed, Inc. Methods to mobilize progenitor/stem cells
CN101353324A (zh) * 2001-09-12 2009-01-28 阿诺麦德股份有限公司 对映体纯的氨基取代稠合双环的合成
US7354932B2 (en) 2001-12-21 2008-04-08 Anormed, Inc. Chemokine receptor binding heterocyclic compounds with enhanced efficacy
CN1596255A (zh) * 2001-12-21 2005-03-16 阿诺麦德股份有限公司 具有强效的与趋化因子受体结合的杂环化合物
AU2003261723A1 (en) 2002-08-27 2004-03-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cxcr4 antagonist and use thereof
EP1613613B1 (en) * 2003-04-11 2021-06-02 Genzyme Corporation Cxcr4 chemokine receptor binding compounds
EP1615633B1 (en) 2003-04-22 2012-08-15 Genzyme Corporation Chemokine receptor binding heterocyclic compounds with enhanced efficacy
US7501518B2 (en) * 2003-04-22 2009-03-10 Genzyme Corporation Methods of making 2,6-diaryl piperidine derivatives
WO2005059107A2 (en) * 2003-12-11 2005-06-30 Anormed Inc. Chemokine receptor binding compounds
US7498346B2 (en) * 2003-12-11 2009-03-03 Genzyme Corporation Chemokine receptor binding compounds
CN101094684A (zh) * 2004-08-13 2007-12-26 阿诺麦德股份有限公司 用趋化因子的组合活化祖细胞/干细胞
WO2006138350A2 (en) * 2005-06-15 2006-12-28 Anormed Inc. Chemokine receptor binding compounds
MX2008002214A (es) * 2005-08-16 2008-11-27 Genzyme Corp Compuestos de unión del receptor de quimiocina.
CN101389329A (zh) * 2006-02-24 2009-03-18 健赞股份有限公司 增加血流和/或促进组织再生的方法
EP2068868A2 (en) * 2006-08-02 2009-06-17 Genzyme Corporation Combination therapy
BRPI0715393A2 (pt) * 2006-08-07 2013-06-25 Genzyme Corp terapia de combinaÇço
EP2094274A4 (en) 2006-12-21 2011-05-11 Biokine Therapeutics Ltd T-140 PEPTIDE ANALOGUE WITH CXCR4 SUPERAGONIST ACTIVITY FOR BONE MARROW RECOVERY
EP2396023A2 (en) 2009-02-11 2011-12-21 Yeda Research and Development Co. Ltd. Short beta-defensin-derived peptides
CN102481332A (zh) 2009-06-14 2012-05-30 拜欧肯疗法有限公司 用于提高血小板水平的肽疗法
US8822663B2 (en) 2010-08-06 2014-09-02 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
RU2638802C2 (ru) * 2011-05-16 2017-12-15 Джензим Корпорейшн Применение антагонистов cxcr4
WO2013160895A1 (en) 2012-04-24 2013-10-31 Biokine Therapeutics Ltd. Peptides and use thereof in the treatment of large cell lung cancer
WO2017009842A2 (en) 2015-07-16 2017-01-19 Biokine Therapeutics Ltd. Compositions and methods for treating cancer
CA3008279A1 (en) 2015-12-14 2017-06-22 X4 Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cancer
CA3008272A1 (en) 2015-12-14 2017-06-22 X4 Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cancer
EP3393468B1 (en) 2015-12-22 2022-09-14 X4 Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating immunodeficiency disease
BR112018016924A2 (pt) 2016-02-23 2019-01-02 Biokine Therapeutics Ltd método de seleção de regime de tratamento para indivíduo que tem leucemia mieloide aguda (lma), método de maximização de resposta ao tratamento de leucemia mieloide aguda (lma), método de tratamento de lma, antagonista de cxcr4 e agente quimioterápico no tratamento de lma
JP2019510785A (ja) 2016-04-08 2019-04-18 エックス４ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 癌を処置する方法
CA3027498A1 (en) 2016-06-21 2017-12-28 X4 Pharmaceuticals, Inc. Cxcr4 inhibitors and uses thereof
US10988465B2 (en) 2016-06-21 2021-04-27 X4 Pharmaceuticals, Inc. CXCR4 inhibitors and uses thereof
WO2017223243A1 (en) 2016-06-21 2017-12-28 X4 Pharmaceuticals, Inc. Cxcr4 inhibitors and uses thereof
US10548889B1 (en) 2018-08-31 2020-02-04 X4 Pharmaceuticals, Inc. Compositions of CXCR4 inhibitors and methods of preparation and use
CN109187337A (zh) * 2018-09-10 2019-01-11 南京工业职业技术学院 一种筛选强韧性FeAl晶界的方法
EP4117662A4 (en) 2020-03-10 2024-04-03 X4 Pharmaceuticals, Inc. METHODS OF TREATING NEUTROPENIA

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4810643A (en) 1985-08-23 1989-03-07 Kirin- Amgen Inc. Production of pluripotent granulocyte colony-stimulating factor
US5021409A (en) 1989-12-21 1991-06-04 Johnson Matthey Plc Antiviral cyclic polyamines
GB9126677D0 (en) 1991-12-16 1992-02-12 Johnson Matthey Plc Improvements in chemical compounds
GB9400411D0 (en) 1994-01-11 1994-03-09 Johnson Matthey Plc Improvements in chemical compounds
US5612478A (en) 1995-03-30 1997-03-18 Johnson Matthey Plc Process for preparing 1,1'-[1,4-phenylenebis-(methylene)]-bis-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane
US5606053A (en) 1995-05-02 1997-02-25 Johnson Matthey Plc Process for preparing 1,1'-[1,4-phenylenebis-(methylene)]-bis-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane
GB9511357D0 (en) 1995-06-06 1995-08-02 Johnson Matthey Plc Improved antiviral compounds
US6506770B1 (en) 1996-06-06 2003-01-14 Anormed, Inc. Antiviral compounds
WO2000028987A1 (en) * 1998-11-17 2000-05-25 Smithkline Beecham Corporation Methods of treating thrombocytopenia

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA01007801A (es) 2003-06-04
JP2011088937A (ja) 2011-05-06
NO20013770L (no) 2001-09-27
HUP0200100A2 (hu) 2002-05-29
KR20010101896A (ko) 2001-11-15
US20020058653A1 (en) 2002-05-16
CN1338933A (zh) 2002-03-06
AU2527800A (en) 2000-08-25
HK1038319A1 (en) 2002-03-15
DK1148875T3 (da) 2004-10-18
AU2004203847B2 (en) 2007-03-22
CA2361587C (en) 2010-04-20
AP2001002221A0 (en) 2001-09-30
TR200102239T2 (tr) 2002-01-21
SI1148875T1 (en) 2004-12-31
CA2361587A1 (en) 2000-08-10
EP1148875B1 (en) 2004-06-09
HUP0200100A3 (en) 2004-07-28
EP1148875A1 (en) 2001-10-31
AU2004203847A1 (en) 2004-09-09
DE60011391D1 (de) 2004-07-15
BR0007924A (pt) 2001-11-06
KR100643553B1 (ko) 2006-11-10
ATE268597T1 (de) 2004-06-15
NZ513602A (en) 2003-10-31
IL144400A0 (en) 2002-05-23
US6670354B2 (en) 2003-12-30
AP1497A (en) 2005-11-20
JP4968868B2 (ja) 2012-07-04
HK1038319B (en) 2005-03-18
PT1148875E (pt) 2004-10-29
NO20013770D0 (no) 2001-08-01
US6365583B1 (en) 2002-04-02
ES2222174T3 (es) 2005-02-01
AU772979B2 (en) 2004-05-13
JP2002536329A (ja) 2002-10-29
DE60011391T2 (de) 2005-07-14
WO2000045814A1 (en) 2000-08-10
CN1310642C (zh) 2007-04-18
IL144400A (en) 2010-05-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20012698A3 (cs) Pouľití sloučenin pro zvyąování počtu bílých krvinek
EP2371361B1 (en) Methods to mobilize progenitor/stem cells
KR100638684B1 (ko) 말초 혈관 질환의 치료를 위한 9-데옥시-2',9-알파-메타노-3-옥사-4,5,6-트리노르-3,7-(1',3'-인터페닐렌)-13,14-디하이드로-프로스타글란딘 에프1의 용도
US20080300253A1 (en) Treatment of inflammatory disorders with praziquantel
SK138597A3 (en) A pharmaceutical composition containing n-chlorophenylcarbamates, n-chlorophenylthiocarbamates and n-phosphonoglycine derivatives for inhibiting the growth of cancers and viruses in mammals
US20070004727A1 (en) Use of compounds for the prevention of drug-induced cell toxicity
AU2007202911A1 (en) Methods to enhance white blood cell count
JPS6354686B2 (cs)
US20100093864A1 (en) Anti-infective thiourea compounds
HK40026817A (en) Methods to mobilize progenitor/stem cells
JPH05201876A (ja) Ｆｋ５６５の副作用軽減剤
JPH04208224A (ja) 抗腫瘍剤