CZ20012695A3 - Farmaceutické prostředky pro léčbu nebo prevenci psychiatrických onemocnění nebo poruch centrálního nervového systému obsahující EPA - Google Patents

Description

Farmaceutické prostředky pro léčbu nebo prevenci psychiatrických onemocnění nebo poruch centrálního nervového obsahující EPA

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká farmaceutického prostředku obsahujícího EPA ve vhodně asimilovatelné formě, ve kterém jsou všechny mastné kyseliny přítomné v prostředku alespoň z 90%, lépe z 95%, ve formě EPA, a méně než z 5%, lépe méně než ze 3% ve formě DHA, pro léčbu psychiatrických onemocnění nebo poruch centrálního nervového systému. Prostředek může být podán s běžnými léky pro léčbu psychiatrických onemocnění nebo poruch CNS za účelem zlepšení jejich účinnosti nebo redukce jejich vedlejších ůčinků.

Dosavadní stav techniky

Ačkoliv bylo v posledních 20 letech objeveno mnoho nových léků, jsou psychiatrická onemocnění stále špatně léčitelná. U většiny psychiatrických onemocnění není farmakoterapie u všech pacientů úspěšná. Toto platí pro schizofrenii, schizoafektivní a schizotypální poruchy, bipolární poruchy (maniodepresivitu), unipolární depresi, demence, panickou ataku, úzkost, poruchy spánku, pozornosti, hyperaktivitu a všechna další psychiatrická onemocnění. Například při depresi dosahují standardní léky 50% snížení standardního skóre deprese u přibližně 2/3 pacientů: ostatní pacienti nereagují. U schizofrenie je průměrné zlepšení pouze v řádu 20-30% (S. Leucht et al., Schizofrenia Research 1999, 35: 51-68), ačkoliv někteří pacienti mohou reagovat lépe.

Totéž platí pro neurologická onemocnění jako je Alzheimerova nemoc a ostatní demence, Parkinsonova nemoc, roztroušená sklerosa, mrtvice, epilepsie a Huntingtonova chorea. U žádného z těchto onemocnění neexistují léky spolehlivě produkující kompletní remisi příznaků . Existuje proto potřeba nových léků, zejména takových, které mají nový mechanismus účinku.

PCT přihláška WO 98/16216 je zaměřena na význam jedné mastné kyseliny, kyseliny eikosapentaenové (EPA), a jejích derivátů, v léčbě schizofrenie, deprese a demencí. EPA je vysoce nenasycená mastná kyselina, která může být získána z esenciální mastné kyseliny v potravě, kyseliny ct-linolenové, sérií tří reakcí (obr. 1). EPA je mastná kyselina obsahující 20 atomů uhlíku a 5 dvojných vazeb, všechny v cis-konfiguraci. Dvojné vazby jsou umístěny v pozicích 5, 8, 11, 14 a 17 a úplný chemický název je proto cis (nebo z) 5,8,11,14,17-eikosapentaenová kyselina (nebo někdy icosapentaenová kyselina). Běžně používanou zkratkou je EPA. EPA je jednou z vysoce nenasycených mastných kyselin, jejichž hlavní typy jsou uvedeny na obr. 2. Reakce, která mění kyselinu alinolenovou na EPA, jsou u člověka pomalé a pouze velmi malý podíl kyseliny α-linolenové z potravy se mění na EPA. EPA se také vyskytuje u mořských mikroorganismů a, prostřednictvím potravního řetězce, tvoří 3% až 30% přirozených olejů z mořských ryb a savců. EPA se vyskytuje ve vazbě na mnoho různých chemických struktur. Může se vyskytovat ve formě fosfolipidů, tri-, di- a monoglyceridů, amidů, různých esterů, solí a jiných sloučenin. V každém případě může být EPA skupina normálně odštěpena z komplexní molekuly za zisku volné kyseliny, která může být potom navázána na jiné komplexní molekuly.

·ϊ· ··· '·*' ··’

Jak je popsáno v PCT přihlášce WO 98/16216, bylo neočekávaně zjištěno, že olej bohatý na EPA je užitečný při léčbě schizofrenie, zatímco jiné oleje bohaté na blízce příbuznou mastnou kyselinu, kyselinu dokosahexaenovou (DHA), nikoliv. Toto bylo překvapivé, protože DNA se nachází ve velkých množstvích v lidském mozku, zatímco EPA se tam nachází pouze ve stopových množstvích. Proto se předpokládalo, že DHA bude účinná, zatímco EPA nikoliv. Ve skutečnosti je tomu naopak. WO 98/16216 popisuje použití EPA a jejích derivátů pro léčbu psychiatrických onemocnění.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález poskytuje farmaceutické prostředky obsahující EPA ve vhodně asimilovatelné formě, ve kterém jsou všechny mastné kyseliny přítomné v prostředku alespoň z 90%, lépe z 95%, ve formě EPA, a méně než z 5%, lépe méně než ze 3% ve formě kyseliny dokosahexaenové. Takové prostředky jsou vhodné pro léčbu jakéhokoliv onemocnění s výjimkou onemocnění periferních cév a hypertríglyceridemie.

Výhodně je mezi ostatními přítomnými mastnými kyselinami méně než 5%, lépe méně než 3%, každé AA nebo DPA-n-3. Totéž platí pro další mastné kyseliny, které mohou kompetovat s EPA.

Je výhodné, aby agregát DNA, AA a/nebo DPA-n-3 tvořil méně než 10%, lépe méně než 5% celkového obsahu mastných kyselin.

EPA může být ve formě ethyl-EPA, lithium-EPA, mono-, dinebo triglycerid-EPA nebo jakéhokoliv esteru nebo soli EPA.

EPA může být také ve formě 2-substituovaného derivátu nebo jiných derivátů, které zpomalují rychlost její oxidace, ale nemění nijak její biologické účinky na psychiatrické poruchy *9 · · • ♦ ·

nebo poruchy mozku (N- Willumsen et al., Biochimica Biophysica Acta 1998, 1369: 193-203).

Takové farmaceutické prostředky mohou být použity pro léčbu psychiatrických poruch nebo onemocnění centrálního nervového systému, včetně: schizofrenie, schizoafektivní a schizotypální poruchy, bipolární poruchy (manio-depresivity), úzkosti, panické ataky nebo sociální fóbie, poruch spánku, deficitu pozornosti, bdělosti, hyperaktívity nebo poruch osobnosti, autismu, Alzheimerovi nemoci, cévních demencí nebo jiných demencí, včetně demence po více infarktech, onemocnění způsobeného Lewyho tělísky a prionových onemocnění,

Parkinsonovi nemoci nebo jiných poruch motorického systému, roztroušené sklerosy, mrtvice, epilepsie a Huntingtonovi nemoci a jakýchkoliv jiných neurodegenerativních onemocnění.

Předkládaný vynález dále poskytuje prostředky pro použití při psychiatrických a neurologických onemocněních, ve kterých je lék působící primárně na metabolismus neuropřenašečů nebo na receptory připraven pro současné podání s farmaceutickým prostředkem podle prvního aspektu předkládaného vynálezu, stejně jako farmaceutický prostředek obsahující přípravek podle prvního aspektu vynálezu společně s lékem působícím primárně na metabolismus neuropřenašečů nebo na receptory. Běžné léky mohou být podány v běžných dávkách a EPA přípravky podle prvního aspektu předkládaného vynálezu mohou být podány samostatně. Běžné léky mohou být kombinovány s EPA prostředky podle prvního aspektu předkládaného vynálezu v kombinovaném prostředku, nebo mohou být tyto prostředky připraveny v samostatných jednotlivých přípravcích, ale v jednom balení.

Prostředky obsahující EPA podle předkládaného vynálezu mohou být podány s jakýmkoliv lékem, o kterém je známo, že má účinek při léčbě psychiatrického onemocnění nebo poruchy centrálního nervového systému, za účelem zlepšení účinnosti léku nebo snížení jeho nežádoucích účinků.

Vhodnými léky pro současné podání s EPA prostředky podle prvního aspektu předkládaného vynálezu jsou klozapin; a jakýkoliv prostředek ze třídy typických nebo atypických neuroleptik, včetně chlorpromazinu, haloperidolu, risperdonu, olanzapinu, sertindolu, ziprasidonu, zotepinu nebo amisulpiridu. Další prostředky jsou uvedeny dále.

Předkládaný vynález dále poskytuje způsob léčby nebo prevence vedlejších účinků léků používaných při léčbě psychiatrických onemocnění nebo poruch centrálního nervového systému, kde uvedený způsob zahrnuje podání léku a farmaceutického prostředku podle prvního aspektu předkládaného vynálezu.

Při léčbě psychiatrických onemocnění je významné použít čistou nebo téměř čistou EPA nebo deriváty EPA. Překvapivé je zjištění, že DHA a příbuzné mastné kyseliny nemusí být pouze neúčinné, ale mohou ještě i snižovat účinnost EPA a jejích derivátů.

Fosfolipidy jsou hlavní složkou membrán nervových buněk.

V nervových buňkách je střední atom uhlíku fosfolipidů, označovaný jako Sn2, obvykle navázán na vysoce nenasycenou mastnou kyselinu (HUFA), jako je DHA, kyselina arachidonová (AA) a někdy EPA. HUFA jsou mastné kyseliny obsahující 18-26 atomů uhlíku a tři nebo více dvojných va2eb. Když jsou nervové buňky aktivovány, například dopaminem nebo serotoninem, tak se často zvyšuje aktivita skupiny enzymů označovaných jako fosfolipasa A₂ (PLA₂) . PLA2 uvolňuje HUFA z Sn2 pozice, za vzniku volné molekuly HUFA a molekuly, která je známá jako lysofosfolipid (LyPL) (fosfolipid bez mastné kyseliny navázané v Sn2 pozici)(obr. 3). Obě tyto molekuly mohou být sami o sobě značně aktivními signalizačními činidly a mohou měnit funkcí buněk mnoha různými způsoby. Dále může být HUFA přeměněna na prostaglandiny, leukotrieny, hydroxy-kyseliny a celou řadu dalších molekul s krátkou dobou života, které regulují funkce neuronů. Například, zdá se, že jedna z těchto molekul odvozená od kyseliny arachidonové, leukotrien C4, je absolutné nutná pro normální růst a vývoj nervových buněk E. Mayatepek and B. Flock, Leukotriene C4-synthesis deficiency: a new inborn error of metabolism linked to a fatal devolopmental syndrome, Lancet 1998, 352: 1514-7) .

Pokud je funkce buněk normální, tak je významné, že tato aktivace je dočasná a může být ukončena odstraněním volné HUFA a LyPL. Jinak může dojít k poškození membrány, protože LyPL může být destruktivní. Kromě toho volné HUFA snadno oxidují na vysoce aktivní volné radikály, které mohou způsobit značné poškození. Existuje shoda, že takové poškození membrány je základním patologickým jevem pro mnoho neurodegenerativních onemocnění, včetně Alzheimerovi nemoci a jiných demencí, Parkinsonovi nemocí, mrtvice, Huntingtonovi nemoci, všech typů ischemického poškození a roztroušené sklerosy. Různé prvotní kauzální faktory mohou způsobit poškození stejným běžným způsobem. Rozpad fosfolipidů na LyPL a volné HUFA může mít význam také při epilepsii.

Přenosy signálu zahrnující HUFA a LyPL jsou ukončeny ve většině případech dvoustupňovou reakcí. Nejprve je HUFA navázána na koenzym A pomocí skupiny enzymů známé jako ligasy mastných kyselin a koenzymu A (FACL). Tyto enzymy se také označují jako acyl-CoA synthetasy. Derivát HUFA-koenzym A se potom naváže na LyPL pomocí skupiny enzymů známé jako acylCoA-lysofosfolipid acyltransferasy (ACLAT), které uvolňují koenzym A (A. Yamashita et al., Acyltransferases and transacylases involved in fatty acid remodelling of phospholipids and metabolism of bioactive lípids in mammalian cells, J. Biochem 122: 1-16, 1997), Tato sekvence reakcí tak odstraňuje z nervové buňky HUFA a LyPL a dokončuje děje spojené s přenosem signálu a tak připravuje neuron pro další podnět (obr.3).

Existuje značné množství důkazů o tom, že u třech hlavních psychotických duševních onemocnění je zvýšená aktivita jedné nebo více fosfolipasových skupin enzymů a zejména jedné nebo více PLA2 skupin. Těmito třemi nemocemi jsou schizofrenie, bipolární poruchy a deprese: tyto tři nemoci se často vyskytují ve stejné rodině a často se jejich příznaky překrývají. Dlouho se soudilo, Že alespoň část jejich biochemického podkladu je společná pro všechny tři poruchy a je možné, že abnormalita v PLA2 představuje tento společný faktor. Při schizofrenii se zvyšují koncentrace PLA2 v cirkulaci, U bipolární poruchy bylo prokázáno, že lithium, které je hlavní zavedenou léčbou, inhibuje aktivitu PLA2. U deprese je prokázána deplece HUFA n-série z membrán, která je spojena s aktivací zánětlivé reakce, která je spojena se zvýšenou aktivitou PLA2. Každé z těchto onemocnění však zahrnuje více než jednu biochemickou abnormalitu: zatímco abnormalita v PLA2 nebo příbuzné fosfolipase může být společná pro všechny tři onemocnění, další abnormality jsou pravděpodobně specifické pro každé onemocnění.

U schizofrenie bylo nedávno objeveno, že existuje druhá abnormalita v cyklu mastné kyseliny. Byl prokázán deficit funkce FACL-4, enzymu, který váže HUFA na koenzym A v lidském

4·· • 4 ·4 mozku (Y. Cao et al., Cloning, expression and chromosomal localization of human long-chain fatty acid-CoA ligase 4 (FACL4), Genomics 1998; 49: 327-330). Je známo, že existuje defekt v inkorporaci HUFA do fosfolipidů při schizofrenii, ale přesný enzym není znám. Nicméně, FACL-4 se nachází v mozku, je specifický pro HUFA a jeho nepřítomnost vyvolává abnormality mozku a také drobné abnormality fyzikální, jako je gotické patro, které jsou typické pro pacienty se schizofrenií (M. Piccini et al., FACL-4, a new gene encoding long-chain acylCoA synthetase 4, is deleted in a family with Alport Syndrome, elliptocytosis and mental retardation. Genomics 1998, 47: 350358). Onemocnění vyvolává kombinovaná přítomnost obou enzymových abnormalit.

Druhá a další abnormality u bipolární poruchy a deprese nejsou známé. Jiná fosfolipasa, PLC, která způsobuje uvolnění inositolfosfátů a diacylglycerolu v Sn3 pozici, se může účastnit na bipolárním poruše. Obě tyto molekuly, jako je LyPL a HUFA, se účastní na buněčné signalizaci: nadměrná aktivace PLC a PLA2 patrně souvisí s bipolární poruchou.

U neurodegenerativních onemocnění jsou přítomny nekontrolované aktivace enzymů degradujících membránu jako jsou fosfolipasy, společně s vyšší tvorbou volných radikálů asociovaných s oxidací HUFA a membránovým poškozením způsobeným LyPL, Tento fenomén poškození membrány spojeného s nadměrnou aktivitou fosfolipasy byl popsán mnoha výzkumníky u Alzheimerovi nemoci a jiných demencí, u roztroušené sklerosy, u mrtvice a u jiných onemocnění mozku způsobených ischémií nebo poraněním, u Parkinsonovi nemoci, u epilepsie a u Huntingtonovi chorey. U poruch pozornosti (hyperaktivity) existují deficity vysoce nenasycených mastných kyselin v krvi, které mohou být způsobeny fosfolipasami.

Φ φ • ΦΦΦ φ φ φ ·

Ve všech těchto situacích jsou tedy nějaké důkazy zvýšené aktivity fosfolipas a přenosu signálu, které nemusí být zakončeny normálním způsobem. Proto představují fosfolipasy, FACL a acyl-transferasy nové cíle pro působení léků. Naše pozorování, že materiály bohaté na EPA jsou výhodné při psychiatrických onemocněních, mohou být proto vysvětleny několika způsoby:

Je známo, že EPA inhibuje fosfolipasu A2 (M.J. Finnen and CR Lovell, Biochem Soc. Transactions 1991, 19: 915) a proto snižují iniciální aktivaci. Zajímavé je to, že v tomto testovacím systému nemá žádný efekt příbuzná mastná kyselina, kyselina dokosahexaenová (DHA).

EPA má neobvykle vysokou afinitu k lidskému mozkovému enzymu FACL-4 (Y. Cao et al., 1998, výše). U enzymů, které působí na HUFA, jsou aktivity HUFA jako jsou EPA, DHA a AA podobné, a často jsou DNA a AA aktivnější než EPA. U FACL-4 je aktivita pro AA více než 2-krát vyšší než aktivita pro DHA, zatímco pro EPA je o 50% vyšší než pro AA (Y. Cao et al.,

1998) . To znamená, že EPA vstupuje snadněji než jiné HUFA do cyklu, tvoří EPA-CoA derivát, váže se na LyPL a tak určuje aktivitu volné LyPL. Tak EPA - účinněji než jiné HUFA ukončuje aktivaci poté, co byla započata.

Protože EPA soutěží s AA o inkorporaci do Sn2 pozice fosfolipidů, redukuje EPA také množství AA inkorporovaného do této pozice. Toto je patrně významné hlavně u depresí, kdy jsou koncentrace AA relativně nebo absolutně abnormálně vysoké.

• · * · · · ♦ • tttt·· ♦ · tttttttt* * * tttttt * * * tttt tttt ··· ···

EPA sama je HUFA, která může být přeměněna na žádoucí sloučeniny, jako je prostaglandin I3 (PGI3) a prostaglandin E3 (PGE3), které mají různé protizánětlivé a antitrombotické účinky a které mohou být zejména výhodné při neurodegenerativních onemocněních a depresích. Sloučeniny odvozené od EPA se zdají být méně potenciálně škodlivé než stejné sloučeniny odvozené od AA. nahrazené AA EPA je proto patrně hodnotné u všech neurodegenerativních onemocnění popsaných výše, při kterých je alespoň část poškození způsobena nadměrně aktivními fosfolipasami, které uvolňují AA, která může být potom přeměněna na prozánětlivé sloučeniny.

Přečištění EPA je složité a obtížné. Protože všech pět dvojných vazeb musí být ve správných pozicích v uhlíkovém řetězci a všechny musí být v cis konfiguraci, je syntéza EPA obtížná. V přírodě se EPA téměř vždy nachází ve směsi s jinými mastnými kyselinami ve formě triglyceridů a fosfolipidů. Principy přečištění EPA jsou dobře známé odborníkům v oboru a zahrnují krystalizací při nízké teplotě, frakcionaci močovinou, lithiovou krystalizací, frakční destilaci, vysokotlakou kapalinovou chromatografií, chromatografií s nadkritickým oxidem uhličitým a různé jiné formy chromatografie využívající silikagely a jiné náplně kolon. Použití těchto známých technik ve větším rozsahu je obtížné a pouze nedávno se stala čistá EPA (více než 90% čistoty, lépe více než 95% čistoty) dostupnou pro testování u psychiatrických onemocnění a jiných poruch CNS. V jedné verzi přečišťovacího procesu se přirozené triglyceridy z rybího oleje bohaté na EPA saponífikují a mastné kyseliny se přemění na ethylesterovou formu. Přípravek bohatý na EPA se potom připraví molekulovou destilací s odběrem vhodné frakce. Tato frakce se potom přemění na přípravek obsahující více než 80% ethyl-EPA pomocí vysrážení moČQvinou. Konečný přípravek z více než 96% čisté EPA se potom vyrobí buď pomocí chromatografie na silikagelu, nebo pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie.

Většina studií týkajících se využití EPA a příbuzných mastných kyselin využívala materiálů částečně obohacených o EPA, ale také obsahujících významná množství jiných mastných kyselin, zejména kyseliny dokosahexaenové (DHA), která se vyskytuje společně s EPA ve většině přirozených olejů. Mastné kyseliny jsou obvykle ve formě triglyceridů nebo ve formě ethylesteru, a občas ve formě volné kyseliny nebo fosfolipidu. Kyselina dokosapentaenová (DPA n-3) je také společnou složkou takových materiálů. Nové pochopení možných mechanismů účinku EPA vedly k závěru, že čím čistší je EPA, tím pravděpodobněji je aktivní. Nejde pouze o problém dávky, ačkoliv dávka je také významným aspektem použití čisté EPA. Z hlediska pacienta, zejména pacienta s duševním onemocněním, je lepší podání 1 g EPA ve formě přípravku s 95% čistotou než podání 5 g přípravku EPA s 19% čistotou, za podání stejných celkových dávek EPA.

Pro pacienta budou příjemnější menší objemy použité při podání vysoce přečištěných sloučenin.

Důležité je, že jiné mastné kyseliny, jako jsou AA, DPAn-3 a DHA, které mají relativně podobnou strukturu jako EPA, ale které nemají stejné spektrum biologické aktivity, soutěží s EPA o vazbu na aktivní místa všech relevantních enzymů. Tak tyto další mastné kyseliny soutěží s EPA o obsazení těchto aktivních míst a snižují její aktivitu. U čistšího přípravku EPA je pravděpodobnější, že obsadí relevantní aktivní vazebná místa a také je pravděpodobnější, že bude mít požadovaný biologický účinek.

Naše pozornost byla neočekávaně vybuzena naší zkušeností s vysoce přečištěnou EPA u pacientky, kterou byla depresivní • · • fefe· • fe · ♦ žena ve věku 35 let. Tato pacientka měla dlouhou anamnézu deprese s Hamiltonovým skóre 15 až 25. Terapie několika různými antidepresivy, včetně tradičních tricyklických sloučenin a nových selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu, selhaly v léčbě.- Vzhledem k důkazům o významu EPA při depresích byla zařazena do klinického pokusu s 3 měsíčním podáváním 4 g/den rybího oleje bohatého na EPA obsahujícího 25% EPA, společně s 8% DHA a 10% jiných vysoce nenasycených mastných kyselin. Na začátku této léčby měla Hamiltonovo skóre v rozmezí 20-22 a na konci měla Hamiltonovo skóre 16-18, což znamená malé, ale ne velmi významné zlepšení. Pacientka pokračovala v terapii olejem bohatým na EPA po dobu dalších 2 měsíců bez jakékoliv změny. Potom se stal dostupným přípravek ethyl-EPA s 96% čistotou s méně než 3% DHA a této pacientce bylo navrženo, aby přešla z užívání 4 g/den 25% EPA přípravku na 1 g/den 96% přípravku. Předpokládali jsme, že toto bude pro pacientku příjemnější, ale nepředpokládali jsme klinické zlepšení, protože denní dávka EPA nebyla změněna. Nicméně, překvapivě bylo zjištěno, že po přibližně 3-4 týdnech došlo k významného zlepšení Hamiltonova skóre pod 6, což bylo poprvé během několika let. Z tohoto důvodu a z dalších důkazů týkajících se vazby EPA na FACL-4 a pravděpodobně na jiné proteiny jsme učinili závěr, že pro dosažení maximální klinické účinnosti je významné podávání EPA ve vysoce přečištěné formě. Překvapivé, stejná denní dávka EPA v přečištěné formě se zdá být významně účinnější než stejná dávka ve směsi s jinými mastnými kyselinami, které mohou soutěžit s EPA o vazbu na relevantní místa účinku.

Tato prvotní zkušenost byla potvrzena na mnoha dalších případech s různými psychiatrickými nemocemi. Některá pozorování jsou popsána dále:

4*·

Schizofrenie: Pacient s desetiletou anamnesou byl důkladně kontrolován, aby užíval 16 x 0,5 g kapslí obsahujících rybí olej obsahující 24% EPA a 8% DHA za den. Toto dodávalo přibližně 1,6 g/den EPA a 0,6 g/den DHA. Neužíval jiná antipsychotická léčiva. Nicméně, nechtěl užívat vyšší dávky rybího oleje a pokusil se snížit dávku. Nicméně, po snížení dávky se jeho příznaky obnovily a usoudilo se, že musí užívat přibližně 2 g/den EPA, aby zůstal v dobrém stavu. Když se přečištěná ethyl-EPA stala dostupnou, začal užívat 4 x0,5 g kapsle, což dodávalo také přibližně 2 g/den. Tato dávka kontrolovala jeho příznaky velmi dobře. Proto snížil dávku na 1 g/den. Oproti předchozí situaci, při které smíšený rybí olej dodával 1,9 g/den EPA a 0,6 g/den DHA, nevedlo snížení dávky ethyl-EPA na 1 g/den k recidivě příznaků. 1 g/den čisté formy se proto zdá stejně účinný a možná účinnější než 1,9 g den EPA ve směsi s DHA a jinými mastnými kyselinami.

Bipolární porucha: Bipolární porucha je onemocnění, při které jsou depresivní a manické stavy episodické nebo při kterém se depresivní a manické stavy střídají. Standardní terapií jsou deriváty lithia a valproatu, nebo antipsychotická neuroleptika, která se používají zejména pro kontrolu manických stavů. Někdy se používají standardní antidepresiva, ale musí se používat opatrně, neboť mohou vyvolat manický stav.

Bylo popsáno, že velmi vysoké dávky (9-10 g/den) směsi EPA a DHA jsou užitečné pří léčbě maniodepresivních pacientů a že zlepšují depresi a snižují riziko relapsu manických nebo depresivních epizod (A. Stolí et al., Omega-3 fatty acids in bipolar disorder. Archives of General Psychiatry, 1999, 56: 407-412). Před dostupností čisté ethyl-EPA bylo 5 pacientům s maniodepresivní psychózou, jejichž onemocnění bylo pouze ·· 4«

4 ·

4 4 4 4 • · 4 » 4 4 4

44 • · · 4 4 ·

4 · ·

4 4 4 « • · · ·

444 444 44 částečně kontrolováno lithiem s intermitentním užíváním neuroleptik pro kontrolu manických epizod, podáváno 10-20 g/den rybího oleje obsahujícího 18% EPA a 12% DHA. Toto dodávalo 1,8 - 3,6 g EPA a 1,2 - 2,4 g DHA/den. Při této léčbě byli pacienti méně depresivní a méně náchylní ke změnám nálady, jak bylo potvrzeno sledováním po dobu jednoho roku. Nicméně, zdaleka nebyli normální. Když se čistá ethyl-EPA stala dostupnou, byli převedeni z rybího oleje na čistou EPA v dávce 2 g/den ve formě čtyř 0,4 g kapslí z měkké želatiny.

V každém případě se jejich klinický stav významně zlepšil, jejich deprese se významně zlepšila a vykazovali menší tendenci ke změnám nálady. Zejména udávali zlepšení v čemsi, co se těžko měří běžnými psychiatrickými skórovacími škálami. Tímto bylo vnitřní napětí nebo dysforie, stav, který je spojen s onemocněním, ale který může být zhoršen nebo změněn antipsychotickými léky na stav nejasného napětí, někdy popisovaného jako pocit nahrazení mozku vatou a obtížemi při udržení jasného myšlení. Pacienti popisovali, že tento pocit dysforie, napětí a obleněného myšlení byl značně zlepšen nebo zcela vymizel. Nepopisovali tento efekt při léčbě vyššími dávkami EPA ve formě směsi EPA/DHA v rybím oleji. Tak měla znovu přečištěná EPA lepší a kvalitativně odlišný efekt od směsi EPA a DHA, což podporuje myšlenku, že DHA skutečně snižuje terapeutický účinek EPA a že vysoce přečištěná EPA je terapeuticky účinnější.

Hyperaktivita spojená s poruchou pozornosti (ADHD): ADHD a blízce příbuzné stavy jako jsou poruchy pozornosti a poruchy chování se běžně vyskytují u dětí. Občas mohou být úspěšně léčeny modifikací chování a jinými psychologickými technikami nebo důkladnou kontrolou složení stravy. Nicméně, ve většině případů je nutná paradoxní léčba jedním ze stimulačních léků podobných v účinku amfetaminu. Nejčastěji se používá methylfenidat a dextroamfetamin. 7-letý chlapec s těžkou formou ADHD od dětství přiváděl rodiče k šílenství. Psychoterapie a dieta zcela selhaly a jeho stav byl pouze částečně kontrolován methylfenidatem. Rodiče se obávaly dlouhodobých následků stimulačních léků. Chlapec proto zkusil užívat dvě kapsle čisté ethyl-EPA za den. První dva týdny došlo k pouze malé změně, ale potom nastalo významné zlepšení chování. Chlapec se stal méně tensním a dráždivým, méně hyperaktivním, otevřenějším k rozumné diskusi a mnohem méně rozrušeným doma i ve škole. I když byla léčba methylfenidatem ukončena, zůstalo jeho chování zlepšeno.

Demence: U 75-leté ženy došlo k vývoje demence, pravděpodobné Alzheimerova typu, ale snad s přispěním opakovaných infarktů spojených s kardiovaskulárním onemocněním. Jak se často stává stala se apatickou a depresivní, ale - naneštěstí - byl její stav přerušován záchvaty dráždivosti a agrese, obvykle proti členům rodiny, ale někdy i proti cizím lidem. Zkusila užívat dva cholinergní léky; ačkoliv tyto léky vyvolaly mírné zlepšení jejího kognitivního stavu, neovlivnily její depresi, iritabilitu a agresivitu. Pacientka zkusila užívat 4 x 0,5 g kapsle obsahující čistou ethyl-EPA, dvě ráno a dvě večer. Během 4 týdnů došlo ke znatelnému zlepšení, stala se lépe naladěnou a přátelskou a měly významně sníženou iritabilitu. Její rodina také hodnotila její kognitivní schopnosti jak zlepšené, ale toto bylo obtížné zjistit z důvodu zlepšené nálady.

Panická ataka a úzkost jsou velmi časté. Mohou být spojeny s panickými atakami vznikajícími bez vyvolávající příčiny, nebo mohou být spojeny s mírně stresovými situacemi, které u normálních lidí nevyvolávají takové reakce. Charakteristikami panické ataky jsou pocity těžké úzkosti, pocity dušnosti, pocení, pocity abdominálního dyskomfortu známé jako vnitřní chvění a podklesávání nohou. S těmito psychologickými příznaky je také často spojena tachykardie, která je subjektivně spojena pocity palpitací. Nespavost je běžná a pacienti se často budí spontánně uprostřed noci s palpitacemi a panikou. Pacienti jsou také často depresivní. Běžná léčba zahrnuje anxiolytika, jako jsou benzodiazepiny, β-blokátory pro kontrolu palpitací a antidepresiva.

Nyní jsme léčili několik pacientů s panikou nebo úzkostí přečištěnou ethyl-EPA s vynikajícími výsledky. 29-letá žena byla neschopna práce v důsledku častých a nekontrolovatelných panických atak a palpitací. Léčba benzodiazepiny, betablokátory a antidepresivy byla pouze částečně účinná při kontrole jejích příznaků. Užívala dávku 2 g/den ethyl-EPA ve čtyřech 500 mg kapslích. Její příznaky se dramaticky zlepšily a během 3 měsíců byly její panické ataky a palpitace téměř nepřítomné, s pouze dvěmi relativně slabými ataky. Tato léčba byla mnohem účinnější než jakákoliv předešlá léčba, kterou užívala. 56-letá žena trpěla středně silnou úzkostí a panickými ataky po většinu svého života, ale její stav se významně zhoršil během několika předchozích let v důsledku různých problémů s jejím dítětem. Anxiolytika a antidepresiva měla pouze slabý účinek a její palpitace nebyly pod kontrolou ani při relativně vysokých dávkách beta-blokátorů. Tato pacientka byla také léčena ethyl-EPA po dobu 4 měsíců. Její úzkost a panické ataky byly méně závažné a i když k nim došlo, tak byly bez palpitací, které dříve značně zhoršovaly její stav. Třetí pacientkou byla 55-letá žena v domácnosti, která byla po dvou rozvodech a nyní měla dlouhodobý vztah. Měla několik panických atak každý týden, někdy uprostřed noci, a tyto ataky byly vždy doprovázeny silnými palpitacemi, které byly pro ní velmi nepříjemné. Tyto panické ataky byly doprovázeny depresí. Ze strachu před ataky měla nechuť k vycházení z domu a toto vážně narušovalo její život. Antidepresiva, beta-blokátory a anxiolytika měla opět pouze omezený přínos. Tato pacientka byla také léčena ethyl-EPA a během 4 měsíců došlo k dramatickému snížení počtu panických atak a palpitací. Někdy měla pocit, že přichází atak palpítací, ale k tomuto zřídkakdy došlo. V důsledku toho se jí zlepšila sebedůvěra a mohla vést mnohem normálnější život.

Tato pozorování dokazují, že přečištěná ethyl-EPA je účinná v léčbě panické poruchy.

Jiným použitím ethyl-EPA je její použití jako pomocné terapie při léčbě těžké deprese, při které se používá elektrošokové terapie (ECT). ECT se používají v případech, že jiná léčba nebyla účinná. Při této léčbě se aplikují šoky za anestesie a, ačkoliv jsou účinné, používají je lékaři i pacienti s odporem, protože se obávají poškození mozku a ztráty paměti. Při léčbě může být aplikováno pět až dvanáct nebo i více šoků. Bylo by značně žádoucí omezení počtu šoků nutných pro dosažení terapeutického účinku a u malého počtu pacientů jsme zjistili, že k tomuto dochází.

Tato pozorování ukazují, že čistá ethyl-EPA je užitečná při mnoha psychiatrických a neurologických onemocněních, což odráží společné postižení membrány a abnormality ve fosfolipidech při těchto onemocněních.

E-EPA není pouze užitečná jako terapeutikum, když je použita samostatně. E-EPA může být také podána současně se standardními léky používanými při různých psychiatrických a neurologických onemocněních a může významně zlepšovat odpověď na standardní terapii a také může redukovat mnoho vedlejších účinků standardní terapie. Předkládaný vynález poskytuje kombinovanou léčbu zahrnující současné podání E-EPA se standardními léky, buď ve stejném přípravku nebo ve stejném balení.

Naše pozornost se zaměřila na tuto možnost podle jedné kasuistiky. Muž středního věku s dlouhou anamnesou schizofrenie přestal reagovat na terapii typickými neuroleptiky. Typická neuroleptika jsou léky se silným blokujícím účinkem na dopaminové D2 receptory (B. Leonard, Fundamentals of Psychopharmacology, 2. vydání, Wiley, New York, 1997). Předpokládá se, že tento mechanismu je odpovědný za jejich rychlý účinek na takzvané pozitivní příznaky schizofrenie (jako jsou halucinace, desiluse a poruchy myšlení). Tyto léky mají, nicméně, malý účinek na takzvané negativní příznaky schizofrenie, jako je anhedonie, chybění citové reakce a emocionální a sociální chudost. Blokování D2 je také odpovědné za mnoho nežádoucích účinků těchto léků, mezi které patří extrapyramidové pohyby, nadměrná sekrece prolaktinu a tarditivní dyskinesy. Příklady značně používaných léků této třídy zahrnují chlorpromazin, thioridazin, haloperidol, pimozin, flupenthixol a sulpirid.

I přes léčbu plnými dávkami několika z těchto léků léčba u pacientů selhává. Proto jsou převedeni na první takzvané atypické neuroleptikum, klozapin. Tyto atypické léky mají mnohem menší afinitu k D2 receptorům a často působí na různé jiné receptory. Mezi tyto účinky patří blokáda jednoho nebo více jiných dopamínových receptorů, jako je Di, D3 nebo D4, a také obvykle blokáda jedné nebo více tříd serotoninových receptorů. Nezpůsobují sekrecí prolaktinu a vzácně způsobují extrapyramidové poruchy. Mohou také působit na další receptory, včetně histaminového, glutamatového a acetylcholinového receptorů. Mezi léky této třídy patří • 4 • · 4 ·

4 · • 4 *

	4 • ·	4« • ·	• ·
9 ·	4 4 4 • 44	• · • 4 4 4 · • 4	44

klozapin, olanzapin, quetiapín, risperdon, ziprasidon, sertindol a snad zotepin a amisulpirid. Mnoho léků tohoto typu se vyvíjí a všechny jsou charakterizovány nižší afinitou pro D₂ receptory než typická neuroleptika.

Pacient byl léčen klozapinem, případně maximální dávkou 900 mg/den. Toto produkovalo určité zlepšení, ale pacient zůstával vážně nemocen. Byl napjatý, duchem nepřítomný a podezíravý a vykazoval bizarní chování. Například při sledování televize odmítal zvuk z důvodu jeho paranoie, že lidé mluví k němu.

Toto přirozeně dráždilo kohokoliv, kdo se pokusil sledovat televizi s ním. Pacient užíval olanzapin, quetiapín a risperdon bez významnějšího účinku. Klinicky vypadal nejlépe na clozapinu a proto užíval mnoho měsíců dávku 900 mg/den. Hlavním vedlejším účinkem clozapinu u tohoto pacienta byla hypersalivace.

E-EPA v dávce 2 g/den se podávala společně s clozapinem. Ačkoliv je EPA účinnou léčbou pro schizofrenii, je nástup jejího účinku pomalý a zlepšení se obvykle pozoruje po 4-8 týdnech léčby (B. Puri et al., Sustained remission of positive and negative symptoms of schizofrenia following treatment wit eicosapentaenoic acid, Archives of General Psychiatry 55: 188189, 1998). Nicméně, u tohoto pacienta léčeného clozapinem, který byl vážně nemocen po mnoho let, se efekty začaly projevovat během dnů a byly dramatické během dvou týdnů. Tyto účinky zaznamenal jak pacient, tak jeho rodina a přátelé. Konkrétně, místo toho, aby byl depresivní, se stal dobře naladěným, místo napětí byl uvolněný, místo uzavřenosti a mlčenlivosti byl otevřený a hovorný. Pro jeho rodinu a přítele byl jedním z nejvýraznějšleh účinků to, že nechával televizi s normální hladinou zvuku. Psychiatr pacienta řekl Nemohu sí vzpomenout, že bych někdy pozoroval tak dramatické zlepšení

0«	• 0	r	0		«·
9 0	0	• 9	• ·	0		«	0 9
9 0	00«	«	9	0		0
9 0	0 9	9	0	0		9
• 0	90	« 0 ·	00*		00		00

schizofrenie během doby kratší než 2 týdny. Zejména důležitým aspektem tohoto případu je to, že byla významně snížena hypersalivace indukovaná clozapinem.

U tohoto pacienta měl clozapin a jiná neuroleptika, jak typická, tak atypická, jasně velmi omezený přínos. Na druhou stranu, E-EPA měla překvapivě silný a neočekávaně rychlý účinek/ který není obvykle pozorován tehdy, když je E-EPA podávána samostatně. Toto ukazuje na silnou příznivou inetrakci mezi clozapinem a E-EPA a naznačuje to, že clozapin a E-EPA by měly být, alespoň u některých pacientů, podávány společně.

Existují dobré důvody, proč by měla E-EPA mít aditivní a i synergní účinky při podání společně s běžnými psychotropními léky, nejen při schizofrenii, ale také při jiných psychiatrických a neurologických onemocněních, mezi tyto důvody patří to, že mnoho léků používaných pro léčbu psychiatrických a neurologických onemocnění působí na metabolismus neuropřenašečů, moduluje syntézu, inaktivaci, zpětné vychytávání nebo reakci na neuropřenašeče, jako je noradrenalin, serotonin, dopamin, glutamat, acetylcholin a kyselina gamma-aminomáselná (GABA). Nicméně, mnoho dějů v nervových buňkách probíhá po obsazení receptoru neuropřenašečem nebo blokovacím činidlem. Obsazení receptoru vede k mnoha změnám buněčných funkcí, které se obecně nazývají přenos signálu nebo buněčná signalizace a které zahrnují změny v G proteinech, v přesunech vápníku, sodíku a draslíku, v metabolismu fosfolipidů a eikosanoidů, ve změnách v cyklických nukleotidech a genové regulaci. Toto jsou pouze některé příklady procesů, které se účastní na přenosu signálu. Specifický příklad PLA₂ cyklu, který může následovat po

4· ·· • · · • 9 99· • 9 9 • 9 · • 4 ·* • 9

Λ 4 *· ·
	99	•	•	99
	•	•	9
··	• • ···	• · •	• • 49	• 9

aktivaci dopaminových, serotoninových, acetylcholinových nebo glutamatových receptorů, je uveden na obr. 3.

Množí se důkazy, že některé abnormality, které způsobují psychiatrická a neurologická onemocnění, nejsou na úrovni neuropřenašečů nebo receptorů, ale na úrovni postreceptorového přenosu signálu. Mnoho z těchto důkazů týkajících se psychiatrických onemocnění bylo shrnuto v nedávno publikované knize (Phospholipid Spectrum Disorder in Psychiatry, ed. M. Peet, I. Glen and D.F. Horrobin, Marius Press, Carnforth, UK, 1999). Jestliže je tomu tak, tak budou mít v současnosti používané léky, které působí pouze na úrovni neuropřenašečů nebo receptorů, pouze omezenou účinnost. Toto platí pro léky pro mnohé typy psychiatrických a neurologických onemocnění, které většinou primárně působí na neuropřenašeče nebo receptory. Mezi onemocnění léčená v současnosti léky působícími na metabolismus neuropřenašečů nebo na receptory pro neuropřenašeče patří schizofrenie, deprese, maniodepresivní psychóza, porucha pozornosti, chování, a podobné poruchy, Parkinsonova nemoc, demence, úzkost, panická ataka a sociální fóbie, a premenstruační syndrom. Předpokládá se, že současné léky budou mít aditivní nebo synergní efekt s léky působícími na úrovni post-receptorového přenosu signálu, protože potom působí kombinace léků na dvou různých úrovních v neuronu.

Hlavním účinkem E-EPA je modulace post-receptorového přenosu signálu souvisejícího s fosfolipidy. Nepřímo potom tyto účinky modulují jiné procesy nebo enzymy, jako jsou protein-kinasy, přesuny vápníku, metabolismus cyklických nukleotidů nebo genová exprese. Existují proto silné a potenciálně hodnotné interakce mezi EPA a jakoukoliv jinou třídou léků.

• fefe · • · · · · fe fefefe· • fefe · • · fefe ·

Tento případ pacienta zaměřil naši pozornost na obecný princip, konkrétně na myšlenku, že E-EPA nebo i jiné formy biologicky aktivní EPA mohou být výhodně podány současně s jiným psychotropním nebo neurologickým lékem, který primárně působí na metabolismus neuropřenašečů nebo na receptory pro neuropřenašeče.

Mezi léky, které mohu být výhodně podány současně s EPA, patří typické a atypické schizofrenní léky, antidepresiva všech tříd, léky používané pro kontrolu úzkosti nebo paniky, léky používané pro regulaci spánku a léky používané při léčbě Parkinsonovi nemoci nebo demence. Všechny tyto léky působí primárně na úrovni neuropřenašečů nebo jejich receptorů.

Obecný princip, že E-EPA může potencovat účinnost standardní terapie, může být dokreslena další kasuistikou. 50letá žena trpící těžkou depresí byla léčena několika antidepresivy bez efektu. Také byla léčena selektivním inhibitorem zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) (citalopramem), který částečně zlepšil její depresi i přes to, že jiné SSRI selhaly. Tento lék vyvolal zlepšení trvající několik měsíců, i když po tuto dobu byla pacientka mírně depresivní. Kromě citalopramu byla podávána ethyl-EPA v dávce 1 g/den. Po čtyřech týdnech pociťovala poprvé po několika letech zlepšení nálady a znovu získala chuť do života, o které si myslela, že ji navždy ztratila. Jiným případem je 21-letá žena, u které došlo k schizofrenní atace. Měla sluchové halucinace, které jí říkaly, že jeden z jejích profesorů se pokouší zničit její kariéru, byla absolutně nedůvěřivá ke svým přátelům a vypracovala bizarní sérii eseji, které ilustrovaly těžkou poruchu myšlení. Byla léčena olanzepinem v dávce 10 mg/den, který ukončil halucinace, redukoval paranoiu a poruchu ·· ·· * · · • · · · · • · ·

myšlení, ale způsobil dysforii a zmatenost a neměla jasné myšlení. Také způsobil spavost a zvýšil chuť k jídlu, což způsobilo nárůst hmotnosti. Brala 2 g/den ethyl-EPA a za čtyři týdny prohlásila, že její myšlení je jasnější a snížila se chuť k jídlu, což umožnilo zhubnutí. Po roce byla schopna návratu na kolej, kde složila zkoušky A a B stupně.

40-letá žena onemocněla schizofrenií ve věku 25 let. měla floridní halucinace a paranoiu, ale také se odloučila od svých přátel a žila sama. Užívala různé léky, z nichž některé produkovaly vedlejší účinky, které nesnášela, bylo zjištěno, že podávání typického neuroleptika, haloperidolu, řeší většinu halucinací a udržuje její paranoiu v přijatelných mezích, ale zdálo, že způsobuje větší uzavřenost. Pacientka žila sama, nekomunikovala s většinou svých přátel a chodila po městě sama a trpěla samomluvou. Její psychiatr slyšel o ethyl-EPA a rozhodl se zkusit přidání ethyl-EPA ke standardnímu léku. Po 8 týdnech léčby 4 g/den se její vzhled změnil. Její residuální halucinace zmizely a stala se emočně aktivnější a přátelštější. Dokonce se rozhodla odejet na prázdniny se svou rodinou, kde se jí líbilo a nalezla nové přátele. EPA proto vyřešila její extrémní uzavřenost, která byla patrně vyvolána haloperidolem.

Typická neuroleptika u některých pacientů vyvolávají stav označovaný jako tarditivní dyskinesa. Tento stav je způsoben částečně ireverzibilními změnami v mozku, protože po vysazení léku nedojde často k odeznění příznaků. Pacient má nekontrolovatelné záškuby a jiné pohyby. Tyto pohyby mohou postihovat celé tělo, ale často postihují tvář, kde jsou zejména stresující. Dochází k pohybům a záškubům tváře, včetně vyplazování a nekontrolovatelných pohybů jazyka. U několika pacientů léčených EPA došlo k významnému zlepšení tarditivní

• ·4 • · · · · • 4 4 • · * · • · · » · 4» · * · dyskinesy. Pohybů bylo významně míně a u některých pacientů zcela vymizely.

Clozapin je považován mnoha psychiatry za velmi účinný lék, ale má širokou škálu nežádoucích účinků. Z pohledu pacienta je nejvýznamnějším nežádoucím účinkem hypersalivace. Nevypadá to vážně, ale kontinuální výtok velkého objemu slin je skutečně pro pacienta velmi stresující a též je stresující pro příbuzné pacienta. Mechanismu hypersalivace je neznámý. Zcela neočekávaně bylo zjištěno, že u tří pacientů léčených clozapinem, u kterých byla hlavním problémem hypersalivace, nezpůsobila ethyl-EPA pouze významné zlepšení psychiatrického stavu, ale také významně snížila hypersalivaci na normální hladinu, což znamenalo značnou úlevu pro pacienty a jejich příbuzné.

Obezita je jiným běžným nežádoucím účinkem antipsychotických léků. U některých nových léků, jako je olanzapin, se zdá, že je ještě horší, než u typických neuroleptik. mladá žena, která měla schizofrenní ataku ve 20 letech, byla léčena typickými neuroleptiky po dobu přibližně 10 let a po dobu posledních dvou let byla léčena olanzapinem. Preferovala olanzapin, ale stále byla ještě uzavřená a neschopná normální komunikace s přáteli a rodinou. Navíc způsobil olanzapin nárůst hmotnosti o 10 kg. Její lékař se rozhodl zkusit ethyl-EPA společně s olanzapinem. Během dalších 6 měsíců se její uzavřenost postupně zlepšovala a začala opět provozovat hudbu, což nedělala mnoho let. Stejně důležité pro ní bylo to, že snížila většinu hmotnosti, kterou nabrala při zahájení užívání olanzapinu.

Tato kasuistika jasně ukazuje, že:l • · • · «« ·· tt·· ·

1. Čistá ethyl-EPA má silné terapeutické účinky na schizofrenii, maniodepresivní psychózu, depresi, poruchu pozornosti a demenci. Stejně jako jiné léky s antipsychotíckým působením je pravděpodobné, že má nějaké příznivé účinky u většiny psychiatrických onemocnění a také u neurologických onemocnění spojených s poškozením membrány. Mezi tato onemocnění patří různé typy demenci {včetně Alzheimerovi nemoci, cévní demence po opakovaných infarktech a onemocnění s Lewyho tělísky), roztroušená sklerosa, Parkinsonova nemoc a Huntingtonova chorea.

2. Čistá ethyl-EPA zesiluje příznivé účinky různých psychiatrických a neurologických léků. Toto má značný význam, protože je jasné, že mnoho abnormalit v psychiatrii a neurologii spočívá za neuropřenašečovými receptory v přenosu signálů v neuronech a jiných buňkách. EPA působí na tyto systémy přenosu signálu, což poskytuje racionální vysvětlení pozitivních interakcí EAP s jinými léky.

3. Zcela neočekávaná byla schopnost EPA snižovat nežádoucí účinky psychiatrických a neurologických léčiv. Mechanismus je neznámý, ale zdá se, že se jedná o relativně obecný jev, protože byl pozorován u obezity indukované léky, pohybových poruch, sedace, dysforie a salivace.

Ačkoliv kasuistiky popisující účinky ethyl-EPA jsou slibné a v některých případech dramatické, musí být jednoznačné potvrzení účinnosti prokázáno v randomizovaných, placebemkontrolovaných studiích. Proto jsme provedli randomizovanou, placebem kontrolovanou studii s EPA u 34 pacientů se schizofrenií podle American Psychiatrie Association's Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder (4. vydání, DSM-IV). Všichni tito pacienti byli léčeni clozapinem, • · t · * · · • · · · · • · · • · · • · c · ale všichni zůstávali při této léčbě vážně nemocní s příznaky schizofrenie. Podobně jako mnoho schizofreniků byli někteří z těchto pacientů také depresivní. Všichni byly hodnoceni na začátku a po 12 týdnech pomocí škály pozitivních a negativních příznaků pro schizofrenii (PANSS) a Montgomeryho-Asbergova skóre pro depresi (MADRS).

Po získání informovaného souhlasu byli všichni pacienti randomizováni slepě do tří skupin: placebo, 1 g nebo 2 g ethyl-EPA za den ve formě 0,5 g kapslí. Placebo a EPA kapsle měly stejný vzhled.

Procento změn od základní hodnoty pro čtyři skupiny je uvedeno v tabulce. Všichni pacienti se nějakým způsobem zlepšili, proto jsou všechny změny procenta zlepšení.

Hodnotící skóre

Placebo g EPA g EPA

Celkové PANSS	5,2%
Pozitivní PANSS	9,5%
Negativní PANSS	11,1%
MADRS	13,3%

18,8%	17,1%
20,0%	25,0%
22,7%	22,7%
35,7%	35,7%

Jak je vidět, ve všech hodnotících skóre byly EPA skupiny významně lepší než placebo skupina. E-EPA (ethyl-EPA) byla účinná v redukci příznaků schizofrenie, příznaků deprese a v redukci vedlejších účinků existujících léků. Simultánní efekt na depresi, který je uveden MADRS skóre, a na schizofrenii, který je uveden PANSS skóre, je zejména významný. Tyto výsledky proto potvrzují případy' jednotlivých pacientů a jednoznačně demonstrují, že E-EPA má silné terapeutické účinky.

’«»**»·* *·· «·· ·*

Významná je skutečnost, že nebyly pozorovány vedlejší účinky přisoudítelné E-EPA a že nebyly pozorovány rozdíly ve vedlejších účincích mezi placebem a aktivní léčbou. To znamená, že oproti všem lékům používaným v psychiatrii a neurologii, nemá EPA žádné významné nežádoucí účinky.

Huntingtonova nemoc je v mnoha ohledem nejvíce devastujícím ze všech onemocnění postihujících mozek. Jde o dominantně dědičné onemocnění, které se obvykle manifestuje ve věku 30 až 50 let a vede k úmrtí během 15 až 25 let. U poloviny dětí pacientů se také vyvine onemocnění (W.J. Koroshetz, str. 654661, v Office Practice of Neurology, vyd. M.A. Samuels and S. Feske, Churchill Livingstone, New York, 1996).

Postiženým genem je gen pro protein jménem huntingtonin umístěný na chromosomu 4pl6.3. Tento gen obsahuje polymorfní trinukleotidovou CAG repetitivní sekvenci. U normálních jedinců je počet CAG repeticí obvykle menší než 35, zatímco u jedinců s Huntingtonovou nemocí je počet repeticí vyšší než 35. Č9m větší je počet repeticí, tím dříve onemocnění vznikne. Repetice vedou k nadměrné expresi huntingtoninu, který vytváří agregáty v postižených neuronech. Agregáty mohou být asociovány s membránami a s cytoskeletem a způsobují chybnou funkci a případně smrt postižených neuronů. Postižená může být téměř jakákoliv oblast mozku, ale zejména jsou postižena bazální ganglia, nucleus caudatus a putamen.

Nyní je známo několik neurologických onemocnění, které jsou asociovány s nadměrným počtem trinukleotidových repeticí v jiných genech. Předpokládá se, že meqhanismus akumulace proteinu a poškození neuronů může být podobný (S.T. Warren,

The expanding world of trinucleotide erpeats, Science 1996, 271: 1374-1375; P. Dijon et al., Codon repeats in genes associated with human diseases, Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA 1996, 93: 417-421). Kromě Huntingtonovi nemoci patří mezi tato onemocnění syndrom fragilního X, Friedrichova ataxie, spinální a bulbární svalová atrofie, spinocerebellární ataxie typu I, dentato-rubralpallidoluysianová atrofie, Haw River syndrom, MachadoJosephova nemoc a myotonická dystrofie.

Huntíngtonova nemoc se může projevit mimořádně širokou škálou příznaků a symptomů (W.J. Koroshetz, 1996) a může vykazovat rysy schizofrenie, deprese, úzkosti, dráždivosti, ztráty emoční kontroly, epilepsie, Parkinsonovi nemoci a demence. Předpokládá se, že základní koncový mechanismus mnoha neurologických onemocnění, včetně Huntingtonovi nemoci, amyotrofické laterální sklerosy, Parkinsonovi nemoci, Alzheimerovi nemoci a jiných demenci, a cerebellární degenerace, je oxidační poškození membrán a proteinů (M.F. Beal, Aging, energy and oxidative stress in neurodegenerative diseases, Annals of Neurology 1995, 38: 357-366). Předpokládá se, že u těchto onemocnění dochází k agregaci normálních či abnormálních proteinů a k poškození vnitřní nebo zevní membrány. Rozdíly mezi nemocemi spočívají v charakteru proteinů a v místech poškození nejvíce neuronů, ale základní proces je podobný.

U typického pacienta s Huntingtonovou nemocí onemocnění začíná mírnou poruchou motorické koordinace, zapomětlivostí, pomalými reakcemi a emoční labilitou s podrážděností. Porucha koordinace potom progreduje do známého neurologického poškození s náhodnými škubavými pohyby a opakovaným nekontrolovatelným kroucením a neklidem, což je stav označovaný jako chorea. Často dochází k úbytku hmotnosti, patrně v souvislosti s nadmírou pohybu při nekontrolovatelných • · « « * 4 · ·» · · ····« · · · · ····« · 9 9 9 9 ···· · · · · ·· «· ··· « · 9 ·» záškubech. Může dojít k tomu, že pacient přestane být schopen chůze, stane se dementním s těžkou ztrátou paměti a vyžaduje 24 hodinovou péči. Smrt je často způsobena pneumonií způsobenou aspirací potravy nebo tekutiny do plic v důsledku nemožnosti normálního polykání.

Žádný se současných způsobů terapie nemá velký význam. Abnormální pohyby a psychóza může Částečně zareagovat na standardní anti-schizofrenní léky, zatímco antidepresiva, trankvilizéry a antiepileptika mohou dočasně zlepšit příznaky. Nic nezastaví postupné zhoršování nemoci.

Protože se časná Huntingtonova nemoc může projevit příznaky podobnými schizofrenii, byla provedena randomizovaná klinická studie s 96% čistou ethyl-EPA u sedmi těžce postižených pacientů v konečném stadiu Huntingtonovi nemoci. Všichni vyžadovali 24 hodinové ošetřování, měli těžké pohybové poruchy, byli podráždění a částečně dementní. Byli randomizováni dvojitě slepým způsobem do skupin 2 g/den ethylEPA a 2 g/den placeba po dobu 6 měsíců. Během 6 měsíců došlo u pacientů k progresivnímu zhoršování, zatímco u třech pacientů došlo k reverzi průběhu onemocnění a ke zlepšení s redukcí abnormálních pohybů, redukcí emoční lability a dráždivosti a ke zlepšení paměti a kognitivních funkcí. Po odtajnění kódu bylo zjištěno, že všichni čtyři pacienti, kteří se zhoršili, užívali placebo, zatímco všichni tři pacienti, kteří se zlepšili, užívali ethyl-EPA. U čtyřech pacientů, dvou na ethyl-EPA a dvou na placebu, byla mozková degenerace hodnocena na začátku a na konci studie magnetickou rezonancí (MRI). MRI umožňuje přesné hodnocení velikosti postraních komor, prostorů naplněných kapalinou v mozkových hemisférách.

progresí Huntingtonovi nemoci dochází ke zvětšování postraních komor, což ukazuje na ztrátu mozkové tkáně. U dvou • » · * φ · * φ «φφφ « · · φ · · • · 9 9

ΦΦΦ

pacientů na placebu se komory zvětšily, jak se předpokládalo. U dvou pacientů na ethyl-EPA ukázala MRI zmenšení velikosti postraních komor, což ukazuje na skutečné zvrácení ztráty mozkové tkáně.

Tyto dramatické výsledky u pacientů v konečném stadiu dříve neléčitelného onemocnění způsobeného abnormální akumulací proteinu demonstrují význam ethyl-EPA u neurodegenerativních nemocnění. Tato onemocnění jsou všechna spojena s poškozením membrán, oxidačním stresem a aktivací fosfolipas. EPA může reparovat membrány, inhibovat fosfolipasy a zesilovat antioxidační ochranu. Výsledky u Huntingtonovi nemoci proto podporují použití čisté ethyl-EPA u neurologických onemocnění asociovaných s trinukleotidovými repeticemi a u onemocnění asociovaných s oxidačním poškozením membrán, které může být někdy spojeno s abnormální akumulací proteinu, včetně Alzheimerovi nemoci a jiných demencí, demence spojené s Lewyho tělísky, Parkinsonovi nemoci, epilepsií, roztroušené sklerosy, mrtvice a poranění hlavy a syndromů po traumatu a po mrtvici, a včetně onemocnění způsobených akumulací prionů, jako je kuru, hovězí spongiformní encefalopatie, Creutzfeld-Jakobova nemoc a scrapie.

Velmi nedávno bylo zjištěno, že Huntingtonova nemoc je asociovaná s aktivací enzymu nazvaného caspasa I nebo interleukin-konvertující enzym (ICE). Tento enzym se účastní na mnoha neurodegenerativních onemocněních mozku. Generuje interleukin-1-β, který aktivuje různé prozánětlivé děje poškozující buňku (V.O. Ona et al., Inhibition of caspase-I slows disease progression in a mouše model of Huntington's disease, Nátuře 1999, 399: 263-267). Jedním dalším možným mechanismem účinku ethyl-EPA je proto inhibice caspasy-I, • · * » * • 9 9 9 9 • · · * *

V 9 9 9

9 9 9 ·

Předkládaný vynález zjistil, že ethyl-EPA je značně účinná. Nicméně, je pravděpodobné, že jakákoliv forma vysoce přečištěné EPA, která může zvýšit koncentrace EPA v krvi, má význam při psychiatrických onemocněních. Tyto EPA sloučeniny budou všechny hodnotné při léčbě psychiatrických a neurologických onemocnění, když jsou připraveny v čisté formě. Vždy bude významné udržovat absolutně minimální přítomnost příbuzných mastných kyselin, které mohou interferovat s EPA. Sloučeninami, které jsou známé, ale které nebyly doposud připraveny v takových čistých formách pro použití u psychiatrických nebo neurologických onemocnění, jsou:

1. Ethyl-EPA, která je používaná v Japonsku pro léčbu kardiovaskulárních onemocnění.

2. Lithium-EPA, která byla popsána v US patentu 5252333, ale která nebyla potom odlišena od jiných lithium-HUFA derivátů jako sloučenina významná pro léčbu psychiatrických onemocnění. Hodnota tohoto derivátu spočívá ve skutečnosti, že lithium samo o sobě je lékem volby u maniodepresivní psychózy a je známo, že má také terapeutické účinky u schizofrenie, schizoafektivní poruchy a při depresi. Nově bylo prokázáno, že inhibice PLA2 a PLC-inositolfosfatového cyklu jsou významnými mechanismy účinku lithia. Protože EPA má podobné účinky, budou lithiové deriváty EPA zejména významné,

3. Triglyceridy, monoglyceridy nebo diglyceridy, ve kterých více než 90% a lépe více než 95% mastných kyselin přítomných v molekule tvoří EPA.

4. Jiné estery a sloučeniny schopné dodat mastné kyseliny do těla, ve kterých EPA tvoří více než 90%, lépe více než 95% přítomných mastných kyselin.

• ·

V každém z případů uvedených výše by mělo být přítomno méně než 5% a lépe méně než 3% každé z DHA, DPA nebo AA nebo jiných kompetujicich mastných kyselin. Dohromady by měly přípravky obsahovat méně než 10% a lépe méně než 5% těchto kompetujicich mastných kyselin.

Tyto sloučeniny, ve formách s čistotou 90%, 95% nebo více, mohou být podávány orálně ve formách známých odborníkům v oboru, včetně kapslí z měkké a tuhé želatiny; mikrokapslí ve formě prášku, tablet nebo kapslí; tablety pro pevné sloučeniny, lithium-EPA, nebo emulze, mohou být připraveny s vhodnými přirozenými nebo syntetickými emulgačními činidly, včetně fosfolipidů a galaktolipidů. Sloučeniny mohou být také podány parenterálně, buď přímo nebo v přípravcích s různými oleji nebo v emulsích nebo disperzích, za použití intraperitoneálního, intramuskulárního nebo podkožního způsobu podání. Lokální aplikace ve formě náplastí nebo vaginálních nebo rektálních forem spadají také do rozsahu předkládaného vynálezu.

EPA sloučeniny mohou být u některých pacientů výhodně podány současně s jinými léky používanými v psychiatrii a neurologii. Mezi takové léky patří typická neuroleptika jako ej chlorpromazin, haloperidol, thioxanthen, sulpirid, droperidol, perfenazin, loxapin, thioridazin, flufenazin, pericyazin, methotrimeprazin nebo pimozid; clozapin; atypická neuroleptika jako je olanzapin, risperdon, sertindol, ziprasidon, quetiapin, zotepin a amisulpirid; léky s antidepredivním účinkem jako jsou tricyklická a příbuzná antidepresiva, inhibitory zpětného vychytávání noradrenalinu, inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, inhibitory monoamin-oxidasy a léky s atypickými antidepresívními účinky;

I» fefe* fefe · fe fefe · • fe fefe léky pro léčbu poruch spánku, úzkosti, panické ataky, sociálních fóbií, poruch chování, poruch osobnosti a hyperaktivity spojené s poruchou pozornosti; léky pro jakoukoliv formu demence, včetně Alzheimerovi nemoci, cévní demence a demencí po opakovaných infarktech, onemocnění s Lewyho tělísky a jiných demencí; léky pro jakoukoliv formu neurologických onemocnění včetně Parkinsonovi nemoci, roztroušené sklerosy, Huntingtonovi nemoci a jiných neurodegenerativních onemocnění.

V každém z výše uvedených případů mohou být EPA sloučeniny a jiné léky podány samostatně, každý ve vlastním přípravku. Mohou být baleny samostatně nebo společně. Alternativně, za použití technik dobře známých odborníkům v oboru, mohou být EPA a jiné léky připraveny společně tak, že denní dávka EPA 0,1 g až 10 g/den, výhodně 0,5 g až 5 g den, je obsažena společně s běžnou dávkou druhého léku.

Při samostatném podání je vhodná denní dávka EPA v rozmezí od 0,05 g do 50 g/den, výhodně 0,1 g až 10 g/den, a nejlépe 0,5 g až 5 g/den.

Již dříve bylo navrženo, že omega-3 mastné kyseliny, jako je EPA, mohou být významné při léčbě zánětlivých onemocnění kloubů, respiračního systému, gastrointestinálního systému, ledvin, reprodukčního systému a všech ostatních orgánů. Nicméně, význam čistoty EPA nebyl dříve znám. Vynález je proto významný i pro tato onemocnění a také poskytuje farmaceutické prostředky pro léčbu takových zánětlivých onemocnění.

Popis obrázků na připojených výkresech

4«

Obr. 1 ukazuje dráhu, kterou je kyselina eikosapentaenová (EPA) syntetizována v lidském těle z kyseliny α-linolenové. Obr. 2 ukazuje další esenciální esenciální mastné kyseliny, které jsou strukturálně podobné EPA. Obr. 3 ukazuje úlohu fosfolipasy A2 pří přenosu signálu v nervových buňkách. Různé neuropřenašeče, včetně dopaminu, aktivují PLA2, což vede ke tvorbě lyofosfolipidu a HUFA, které oba aktivují buňky. Aktivace je ukončena ligasou mastná kyselina-koaenzym A (FACL), konkrétně FACL-4, která váže koenzym A na HUFA, a potom acyl-koenzym A transferasou (ACT), která váže HUFAkoenzym A na lysofosfolipid. V procesu se uvolňuje koenzym A, stabilní fosfolipidová molekula se reformuje a proces aktivace končí.

Jinými EPA deriváty, které mohou být použity, jsou 2substituované deriváty EPA, které jsou popsány v N. Willumsen,

I. Vaagenes, H. Holmsen and R.K.Berge (Biochim. Biophys. Acta 1369: 193-203, 1998). Tyto mají výhodu v delším trvání účinku, protože jsou méně snadno oxidovány.

Příklady provedení vynálezu

Příklady prostředků

V každém z následujících příkladů má prostředek čistotu alespoň 90% a lépe 95% nebo více. Toto je velmi důležité, protože jiné mastné kyseliny mohou soutěžit s EPA o vazebná místa a tak mohou snižovat její účinnost. Konkrétně, mastné kyseliny jako je DHA, AA, DPA-n-3 budou, jednotlivě, přítomny v koncentracích menších než 5% a výhodně menších než 3%. Celkový součet takových kompetujících sloučenin musí být menší než 10% a výhodně menší než 5%. Tento stupeň čistoty je také výhodný v minimalizaci objemu materiálu, který musí být • 4

4»

4 9 444 konzumován každý den, což je hlavní faktor pro zlepšení spolupráce u psychiatrických pacientů, u kterých je chybění spolupráce vážným problémem.

1. Kapsle vyrobené z měkké a tuhé želatiny, které obsahují 250 mg, 500 mg nebo 1000 mg ethyl-EPA, triglycerid EPA nebo jinou vhodnou formu EPA.

2. Tablety obsahující 250 mg, 500 mg nebo 1000 mg lithium-EPA nebo kapsle z tuhé želatiny obsahující podobná množství.

3. Emulze, roztoky nebo disperze, ve kterých jsou lithium-EPA, ethyl-EPA, triglycerid EPA nebo jiná vhodná forma EPA připraveny v chutné kapalné formě pro orální podání.

4. Čípky nebo pesary obsahující 100 mg až 5 g jedné z EPA sloučenin.

5. Intravenosní roztoky nebo emulze obsahující od 10 mg do 500 mg/ml jedné z EPA sloučenin.

6-10. Stejně jako v příkladech 1-5, ale za použití 2substituovaných derivátů EPA.

11-20. Stejně jako v příkladech 1-10, ale EPA sloučenina připravena s obvyklou dávkou jiného léku používaného pro léčbu psychiatrických nebo neurologických onemocnění.

21-30. Stejně jako v příkladech 1-10, ale EPA sloučenina připravena s clozapinem.

Claims (46)

1. Farmaceutický prostředek pro léčbu nebo prevenci psychiatrických onemocnění nebo poruch centrálního nervového systému vyznačující se tím, že obsahuje EPA ve vhodně asimilovatelné formě, kde mastné kyseliny obsažené v prostředku jsou alespoň z 90%, lépe alespoň z 95%, ve formě EPA, a méně než z 5%, lépe méně než ze 3%, ve formě kyseliny dokosahexaenové (DHA).

2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že z ostatních přítomných mastných kyselin obsahuje méně než 5%, lépe méně než 3%, každé z AA nebo DPA-n-3.

3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že součet obsahu DHA, AA a/nebo DPA-n-3 je menší než 10% z celkového obsahu mastných kyselin, a výhodně je menší než 5%.

4. Farmaceutický prostředek podle jakéhokoliv z předešlých nároků vyznačující se tím, že EPA je ve formě ethyl-EPA, lithium-EPA, mono-, di- nebo triglycerid-EPA nebo jakékoliv soli nebo esteru EPA, nebo ve formě volné kyseliny EPA, nebo ve formě jiného vhodného biologicky dostupného derivátu, který zvyšuje koncentrace EPA v těle.

5. Farmaceutický prostředek podle jakéhokoliv z předešlých nároků vyznačující se tím, že EPA je ve formě 2-substituovaného derivátu nebo ve formě jiného derivátu, který snižuje rychlost oxidace bez narušení jeho biologické aktivity.

·· φ ♦ φ φ *♦· φ φ φφ φφ φφ » φ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ · φ φ

6. Farmaceutický prostředek podle jakéhokoliv z předešlých nároků vyznačující se tím, že onemocněním je schizofrenie, schizoafektivní porucha nebo schizotypální porucha.

7. Farmaceutický prostředek podle jakéhokoliv z nároků 1-5 vyznačující se tím, že onemocněním je deprese nebo maniodepresivní psychóza {bipolární porucha).

8. Farmaceutický prostředek podle jakéhokoliv z nároků 1-5 vyznačující se tím, že onemocněním je úzkost nebo panická ataka nebo sociální fóbie, nebo porucha spánku nebo porucha pozornosti, chování, hyperaktivita nebo porucha osobnosti.

9. Farmaceutický prostředek podle jakéhokoliv z nároků 1-5 vyznačující se tím, že onemocněním je Alzheimerova nemoc nebo jiná demence, včetně demence po opakovaných infarktech, nemoci spojené s Lewyho tělísky a prionových onemocnění.

10. Farmaceutický prostředek podle jakéhokoliv z nároků 1-5 vyznačující se tím, že onemocněním je Parkinsonova nemoc nebo jiná porucha motorického systému.

11. Farmaceutický prostředek podle jakéhokoliv z nároků 1-5 vyznačující se tím, že onemocněním je roztroušená sklerosa.

12. Farmaceutický prostředek podle jakéhokoliv z nároků 1-5 vyznačující se tím, že onemocněním je iktus nebo syndrom po iktu, nebo trauma hlavy nebo syndrom po traumatu hlavy.

• ··»

13. Farmaceutický prostředek podle jakéhokoliv z nároků 1-5 vyznačující se tím, že onemocněním je epilepsie.

14. Farmaceutický prostředek podle jakéhokoliv z nároků 1-5 vyznačující se tím, že onemocněním je Huntingtonova nemoc nebo jakékoliv jiné neurodegenerativní onemocnění, zejména jakékoliv onemocnění způsobené trinukleotidovými repeticemi, včetně Friedrichovi ataxie, myotonické dystrofie a syndromu fragilního X.

15. Prostředek pro použití při psychiatrických a neurologických onemocněních vyznačující se tím, že lék působící primárně na metabolismus neuropřenašečů nebo na receptory je připraven pro současné podání s farmaceutickým prostředkem podle jakéhokoliv z nároků 1-5.

16. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje prostředek podle jakéhokoliv z nároků 1 až 5 společně s lékem, který působí primárně na metabolismus neuropřenašečů nebo na receptory.

17. Prostředek podle nároku 15 nebo 16 vyznačuj ící se t i m, že lékem je clozapin.

18. Prostředek podle nároku 15 nebo 16 vyznačuj ící se t i m, že lékem je typické nebo atypické neuroleptikum, včetně chlorpromazinu, haloperidolu, risperdonu, olanzapinu, sertindolu, ziprasidonu,zoetpinu a amisulpiridu.

19. Farmaceutický prostředek podle jakéhokoliv z nároků 1-5 • 9 99

9 9 9

9 · 9 9 9 • 9 9 9 « • · · 9

99 99 vyznačující se tím, že je určen pro léčbu zánětlivých onemocnění kloubů, respiračního systému, gastrointestinálního systému, ledvin, kůže, reprodukčního systému a všech jiných orgánů.

20. Způsob léčby nebo prevence psychiatrických onemocnění nebo poruch centrálního nervového systému vyznačuj ící se t í m, že zahrnuje krok podání prostředku podle nároků 15.

21. Způsob léčby nebo prevence psychiatrických onemocnění nebo poruch centrálního nervového systému vyznačuj ící se t í m, že lék působící primárně na metabolismus neuropřenašečů nebo na receptory je použit současně s farmaceutickým prostředkem podle jakéhokoliv z nároků 1-5.

22. Způsob léčby podle nároku 20 nebo 21 vyznačuj ící se t í m, že onemocněním je schizofrenie, schizoafektivní porucha nebo schizotypální porucha.

23. Způsob léčby podle nároku 20 nebo 21 vyznačuj ící se t í m, že onemocněním je deprese nebo maniodepresivní psychóza.

24. Způsob léčby podle nároku 20 nebo 21 vyznačuj ící se t í m, že onemocněním je porucha spánku, úzkost, panická ataka, sociální fóbie, porucha pozornosti, porucha chování, hyperaktivita nebo porucha osobnosti.

25. Způsob léčby podle nároku 20 nebo 21 vyznačuj ící se t í m, že onemocněním je jakákoliv forma demence, včetně Alzheimerovi nemoci, cévní demence, nemoci spojené s Lewyho tělísky a jiných demencí.

• 4 ** • · 4 • · ·«· • · · • · «

44 «4

4 «

26. Způsob léčby podle nároku 20 nebo 21 vyznačuj ící se t í m, že onemocněním je jakákoliv forma neurologického onemocnění, včetně Parkinsonovi nemoci, Huntingtonovi nemoci, roztroušené sklerosy, mrtvice a epilepsie.

27. Způsob léčby nebo prevence vedlejších účinků léků používaných při léčbě psychiatrických nebo neurologických onemocnění vyznačující se tím, že zahrnuje podání léku a farmaceutického prostředku podle jakéhokoliv z nároků 1 až 5.

28. Použití přípravku obsahujícího EPA ve vhodně asimilovatelné formě, kde mastné kyseliny obsažené v prostředku jsou alespoň z 90%, lépe alespoň z 95%, ve formě EPA, a méně než z 5%, lépe méně než ze 3%, ve formě kyseliny dokosahexaenové (DHA), pro výrobu léku pro léčbu nebo prevenci psychiatrických onemocnění nebo poruch centrálního nervového systému.

29. Použití podle nároku 28, kde z ostatních přítomných mastných kyselin obsahuje přípravek méně než 5%, lépe méně než 3%, každé z AA nebo DPA-n-3.

30. Použití podle nároku 28 nebo 29, kde součet obsahu DHA, AA a/nebo DPA-n-3 v přípravku je menší než 10% z celkového obsahu mastných kyselin, a výhodně je menší než 5%.

31. Použití podle jakéhokoliv z nároků 28-30, kde EPA je ve formě ethyl-EPA, lithium-EPA, mono-, di- nebo triglycerid-EPA nebo jakékoliv soli nebo esteru EPA, nebo ve formě volné kyseliny EPA, nebo ve formě jiného vhodného biologicky dostupného derivátu, který zvyšuje koncentrace EPA v těle.

Φ * 9 ♦ · ♦'

Φ · ·*· ·

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9

99 99 999 9

9 9

9 9 •

32. Použití podle jakéhokoliv z nároků 28-31, kde EPA je ve formě 2-substituovaného derivátu nebo ve formě jiného derivátu, který snižuje rychlost oxidace bez narušení jeho biologické aktivity.

33. Použití podle jakéhokoliv z nároků 28-32 pro výrobu léku pro léčbu schizofrenie, schizoafektivní poruchy nebo schizotypální poruchy.

34. Použití podle jakéhokoliv z nároků 28-32 pro výrobu léku pro léčbu deprese nebo maniodepresivní psychózy (bipolární poruchy).

35. Použití podle jakéhokoliv z nároků 28-32 pro výrobu léku pro léčbu úzkosti nebo panické ataky nebo sociální fóbie, nebo poruchy spánku nebo poruchy pozornosti, chování, hyperaktivity nebo poruchy osobnosti.

36. Použití podle jakéhokoliv z nároků 28-32 pro výrobu léku pro léčbu Alzheimerovi nemoci nebo jiné demence, včetně demence po opakovaných infarktech, nemoci spojené s Lewyho tělísky a prionových onemocnění.

37. Použití podle jakéhokoliv z nároků 28-32 pro výrobu léku pro léčbu Parkinsonovi nemoci nebo jiné poruchy motorického systému.

38. Použití podle jakéhokoliv z nároků 28-32 pro výrobu léku pro léčbu roztroušené sklerosy.

39. Použití podle jakéhokoliv z nároků 28-32 pro výrobu léku pro léčbu iktu nebo syndromu po iktu, nebo traumatu hlavy nebo syndromu po traumatu hlavy.

40. Použití podle jakéhokoliv z nároků 28-32 pro výrobu léku pro léčbu epilepsie.

41. Použití podle jakéhokoliv z nároků 28-32 pro výrobu léku pro léčbu Huntingtonovi nemoci nebo jakéhokoliv jiného neurodegenerativního onemocnění, zejména jakéhokoliv onemocnění způsobeného trinukleotidovými repeticemi, včetně Friedrichovi ataxie, myotonické dystrofie a syndromu fragilního X,

42. Použití podle jakéhokoliv z nároků 28-41, ve kterém prostředek dále obsahuje lék působící primárně na metabolismus neuropřenašečů nebo na receptory,

43. Použití podle nároku 42, ve kterém je lékem clozapin.

44. Použití podle nároku 42, ve kterém je lékem typické nebo atypické neuroleptikum, včetně chlorpromazinu, haloperidolu, risperdonu, olanzapinu, sertindolu, ziprasidonu,zoetpinu a amisulpiridu.

45. Použití podle jakéhokoliv z nároků 28-32 pro přípravu léku pro léčbu zánětlivých onemocnění kloubů, respiračního systému, gastrointestinálního systému, ledvin, kůže, reprodukčního systému a všech jiných orgánů.

46. Způsob léčby zánětlivých onemocnění kloubů, respiračního systému, gastrointestinálního systému, ledvin, kůže, reprodukčního systému a všech jiných orgánů vyznačující se tím, že zahrnuje podání farmaceutického prostředku podle nároku 19.