[go: up one dir, main page]

CZ20012566A3 - Jednotková dávka a způsob přípravy jednotkové dávky pro slizniční podávání - Google Patents

Jednotková dávka a způsob přípravy jednotkové dávky pro slizniční podávání Download PDF

Info

Publication number
CZ20012566A3
CZ20012566A3 CZ20012566A CZ20012566A CZ20012566A3 CZ 20012566 A3 CZ20012566 A3 CZ 20012566A3 CZ 20012566 A CZ20012566 A CZ 20012566A CZ 20012566 A CZ20012566 A CZ 20012566A CZ 20012566 A3 CZ20012566 A3 CZ 20012566A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
membrane
unit dose
hydrocolloid
water
active agent
Prior art date
Application number
CZ20012566A
Other languages
English (en)
Inventor
Li-Lan H. Chen
William R. Pfister
Donald W. Renn
Thitiwan Buranachokpaisan
James Osborne
Hock Seng Tan
Li Tao
Original Assignee
Lavipharm Laboratories, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26814665&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ20012566(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Lavipharm Laboratories, Inc. filed Critical Lavipharm Laboratories, Inc.
Publication of CZ20012566A3 publication Critical patent/CZ20012566A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0007—Effervescent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0031—Rectum, anus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7007—Drug-containing films, membranes or sheets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7015—Drug-containing film-forming compositions, e.g. spray-on
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

JEDNOTKOVÁ DÁVKA%PŮSOB PŘÍPRAVY JEDNOTKOVÉ DÁVKY PRO
SLIZNIČNÍ PODÁVÁNÍ
OBLAST TECHNIKY
Navrhovaný vynález je zaměřen na prostředek a způsob podávání činidel obsažených v rozpouštěné bláně.
DOSAVADNÍ STAV TECHNIKY
Mnoho forem léčebných dávek je podáváno ústně ve formě pevných tvarovaných výrobků, jako jsou tablety, pilulky, kapsle a tubuly, které si za mírného tlaku ponechávají svůj tvar. Obecně jsou tyto formy dávek určeny pro spolknutí celé nebo při podávání léku s dostatečným množstvím tekutiny mají být žvýkány. Někteří pacienti, obzvláště dětští a stařečtí pacienti, mají problémy s polykáním nebo žvýkáním pevných forem dávek. Někteří pacienti, jako jsou děti nebo zvířata, odmítají braní léků a mohou se pokusit pevnou pilulku schovat za účelem jejího pozdějšího rozkousnutí. Navíc, mnoho dětských a stařeckých pacientů není ochotných brát pevné formy dávek, neboť účinnou látku je těžké spolknout nebo zůstává v hltanu či jícnu i v případě, kdy je s dávkou konzumována tekutina. Navíc, vstřebatelnost tekutin v době podávání léků může být pro jisté pacienty omezena a může být omezována pro jisté nemoci a/nebo léčby. Snadno žvýkané tablety poskytují některé výhody proti běžným tabletám. Nicméně, ty nejsou vhodné pro děti, které nosí rovnátka a chuť léků může být nepříjemná a je těžké tuto chuť krýt ve žvýkacích tabletách. Pro podávání těchto žvýkacích tablet je voda stále vyžadována.
Navíc, standardní ústní formy dávky, jako jsou tablety, pilulky, tubuly a kapsle jsou navrženy pro krátkou dobu přítomnosti v ústech. Vstřebávání látek z těchto forem dávek se objevuje v gastrointestinálním traktu (GI) poté, kdy látka je oddělena z formy dávky a je rozpuštěna v žaludečních šťávách. Pro některé aktivní látky je vyžadováno, aby dosahovaly vstřebávání skrze ústní slizniční tkáně, aby byl urychlený počátek léčebného účinku.
Mnoho aktivních látek je špatně vstřebáváno i poté co jsou rozptýleny v žaludku kvůli nízké rozpustnosti nebo pomalé rychlosti rozpuštění v žaludečních šťávách. Tablety mohou být vytvořeny tak, aby byly rychle rozpuštěny. Tyto tablety jsou běžně umístěny na jazyk a rozmělněny rychle v ústní dutině. Nicméně, tyto jednotkové dávky nejsou přilepeny k slizničnímu povrchu a mohou se pohybovat v celých ústech. Následkem toho mohou být tyto tablety spojovány s nebezpečím dušení nebo zvracení, které se vyskytuje u pacientů s omezenou kontrolou jejich polykacích reflexů. Nicméně, jakmile jsou jednou vloženy do úst, jsou tyto tablety rychle rozpuštěny ve slinách a vzniká tak tekutá forma, která je poté spolknuta. Rychle se rozpouštějící tablety mohou být vytvořeny z podpůrné hmoty částic obsahující léčebnou látku, přičemž podpůrnou hmotu částic představuje protein (US 5 807 576, US 5 635 210, US 5 595 761). Nebo můžou být tablety vytvořeny z laminátu s různými vrstvami a z vnějšího potažení (JP 100 535 518). Tablety mohou být také vyrobeny z řezaných forem, které představují v podstatě amorfní cukr a které jsou vytvořeny, jestliže je krystalický cukr ohříván a řezán (WO 95/07 194; WO 95/35 293). Další způsoby výroby rychle se rozpouštějících tablet zahrnují způsoby mokré granulace (EP 0 627 218) a způsoby suché granulace (EP 0 124 027 Al) a sublimačně sušené techniky (EP 0 084 705 A2). Všeobecně jsou rychle se rozpouštějící tablety vytvářeny použitím složitých mnohokrokových výrobních procesů. Navíc, tyto tablety mohou mít nízkou mechanickou pevnost, mohou být křehké a drolivé a mohou mít nedostatečnou zadržovací kapacitu pro účinné složky (US 5 720 974) a jejich skladování a zacházení může být obtížné.
Léčebné složky jsou někdy poskytovány jako prášky nebo granule, které mohou být obtížně spolknuty a mohou způsobit nepříjemné pocity v ústech. Navíc, mnoho rychle se rozpouštějících tablet obsahuje částice (> 25 mikrometrů), které zanechávají „drsnou“ a nepříjemnou chuť v ústech. U starších osob mohou prášky způsobit dušení a nepohodlí, které je spojováno se zachycením granulí v umělém chrupu. Prášky a granule jsou obecně zabaleny do utěsněného váčku, který před použitím vyžaduje roztrhnout. To způsobuje starším pacientům, pacientům, kteří trpí arthritidou v prstech, stejně tak jako dětem, problémy. A proto v této skupině pacientů vzrůstají problémy s vysypáním obsahů váčků. Navíc, tyto ústní přípravky by měly být požívány s vodou, která je však pro některé pacienty nevhodná a může způsobovat snižovat spokojenost pacientů.
Tekutina, sirupy nebo suspenze jsou jinou možnou formou dávky a jsou považovány za vhodné pro dětské a stařecké pacienty, kteří mají problémy s polykáním tablet. Nicméně, tyto formy dávky jsou často obtížně přesně naměřeny a často nejsou lehce podávány. Tekuté formy se při vystavení teplu nebo ovzduší značně zhoršují a proto tedy mají poměrně krátkou trvanlivost. Navíc, tekuté formy vyžadují poměrně velký objem a jsou objemné pro skladování.
Navíc, k pevným a tekutým formám dávek byly vyvinuty rychle se rozpouštějící ústní systémy podávání. Tyto systémy jsou obecně sublimačně vysušené přípravky, jejichž výroba je dražší ve srovnání s tabletami (US 5 648 093). Navíc, sublimačně sušené přípravky jsou při zacházení s nimi křehké a drobivé a musí být udržovány v suchých podmínkách, aby se zamezilo jejich rozpadnutí. Nestabilita sublimačně sušených přípravků byla nějakým způsobem omezena přidáním manitu (US 4 946 684). WO 98/20 862 uvádí blánu, která je vytvořena podle způsobu, který nepoužívá sublimační sušení a zamezuje tak problémům popsaným v této oblasti, jako je • ··· · · · · · · ·· z-» ·· ······· · · · · · ··· ♦ · · · • · · · ···· ···· ··· ·· ·· ·· ··· tuhost blan, zpožděné změkčování a nízká rozpustnost v ústech (US 4 876 092; EP 0 200 508;
EPO 381 194; CA-PSS 1-26 331; DE 2 449 865,5; DE 3 630 603; EP 0 452 446 a EP 02 119
762). Nicméně, blána popsaná v WO 98/20 862 spoléhá na použití alespoň dvou různých neiontových detergentů, aby bylo dosaženo okamžité smáčivosti.
Je požadováno, aby jednotkové dávky byly poskytovaly neagresivní, účinné a ekonomické prostředky, které umožní dodání aktivní látky k cílovému místu. Jestliže je cílovým místem plazma, vyvstává další problém týkající se rychlosti dodávání aktivních látek do tohoto místa, což je měřeno vstřebatelností. Pro mnoho typů aktivních látek je vyžadován rychlý počátek léčebného efektu. Tradiční ústní dávky, jako jsou tablety, jsou omezeny v době počátku rychlostí vstřebávání v gastrointestinálním traktu. Byly vyvinuty formy, které když jsou vloženy do úst, vedou k rychlejšímu počátku než tradiční ústní dávky, neboť zasahují ústní sliznici. Tyto formy zahrnují jednotkové dávky obsahující 75% až 90% polyethylenglykol, který se rozpouští při tělesné teplotě v ústech (US 5 004 601 a 5 135 752). Další formy zahrnují tekuté formy, pastilky nebo tablety, které jsou podávány podjazykově nebo oslazenou hmotu na špalíku (US 5 770 606, Streisand et al. a Zhang et al., Christie et al., Sasaki et al.). I když se výše uvedené odkazy týkají způsobů podávání, neřeší problémy vstřebatelností, které vycházejí z nízké rozpustnosti nebo nízké rychlosti rozpuštění.
Prostředky pro podávání, které se týkají výše uvedených omezeních by představovaly vhodné zdokonalení již existujících systémů podávání.
PODSTATA VYNÁLEZU
Je poskytnuta nová jednotková dávka a způsob její přípravy a použití. Ve zpracování zahrnuje jednotková dávka ve vodě rozpustný hydrokoloid, blánu vytvářející potažení povrchu sliznice a tato blána obsahuje účinnou dávku aktivní látky.
Ve zpracování vynálezu zahrnuje hydrokoloid polymer, který je vybírán ze skupiny obsahující přírodní, polopřírodní a syntetický biopolymer, který představuje polysacharid a polypeptid. Ještě k hydrokoloidu může blána dále zahrnovat jeden nebo více emulgátorů, změkčovadel, činidlo pozměňující chuť, ve vodě rozpustnou inertní výplň, konzervační látku, tlumící činidlo, barvivo, prostředek pro zvýšení pronikání a stabilizátor. Blána může dále zahrnovat aktivní látky vybírané ze skupiny obsahující léčebné látky, dietní doplněk a zdravotní prostředek. Zpracování tohoto vynálezu používá účinné množství sildenafil citrátu, nikotinu, hydromorfonu, oxybutyninu nebo estradiolu jako aktivních činidel v jednotkové dávce. Aktivní látka může být zapouzdřena uvnitř druhého polymeru, jehož vlastnosti rozpouštění jsou odlišné od vlastností hydrokoloidu. Blána může zahrnovat více než jednu aktivní látku. Ve zpracování vynálezu může • · • ·
činit koncentrace emulgátoru 0,1 až 10 % hmotnosti. Koncentrace ve vodě rozpustné inertní výplně může představovat rozmezí od 0,01 až 10 %. V jednotkové dávce může být zahrnut prostředek pro zvýšení slizniční přilnavosti, jako je roubovaný kopolymer škrobu.
Ve zpracování tohoto vynálezu může dále jednotková dávka obsahovat další z následujících znaků: tloušťka suché blány je v rozmezí od 1 až 20 mil (25,4 až 508 pm), konkrétněji méně než 10 mil (254 pm), hodnota suché přilnavosti menší než 3,5 g, konkrétněji menší než 2 g, hodnota mokré přilnavosti větší než 35 g, pevnost v tahu větší než 1500 psi (10,34 MPa), modul v rozmezí 35 000 až 300 000 psi (241,3 až 2068,4 MPa), odolnost proti šíření trhlin v rozmezí 0,001 N až 1 N, doba rozpadnutí v rozmezí 1 až 3000 sekund, doba rozpuštění v rozmezí 10 až 600 sekund a procento prodloužení menší než 20 %.
Ve zpracování tohoto vynálezu jsou poskytovány způsoby přípravy jednotkové dávky, která v jednom zpracování zahrnuje hydrokoloid rozpuštěný v rozpouštědle tak, aby byl vytvořen v podstatě stejnorodý přípravek; aby byla vytvořena směs schopná potažení, je k přípravku hydrokoloidu přidána aktivní látka a alespoň jedna látka vybíraná ze skupiny obsahující emulgátor, změkčovadlo, činidlo pozměňující chuť, ve vodě rozpustnou inertní výplň, barvivo, konzervační látku, prostředek pro zvýšení pronikání, stabilizátor a tlumící činidlo; a je tak vytvořena ze směsi pro zabalení jako jednotkové dávky blána tvořící potažení povrchu sliznice. Způsob dále zahrnuje krok potažení směsi na podpůrnou blánu. V dalším zpracování činidla zahrnují: hydrokoloid, aktivní látky a alespoň jedno činidlo vybírané ze skupiny obsahující emulgátor, změkčovadlo, činidlo pozměňující chuť, ve vodě rozpustnou inertní výplň, barvivo, konzervační látku, prostředek pro zvýšení pronikání, stabilizátor a tlumící činidlo a mohou být v jakémkoliv pořadí kombinovány v nádobě mající zdroj zahřívání a prostředek k mechanickému míchání, kombinované složky jsou míchány během a po přidávání složek do nádoby, je použito účinné množství tepla pro rozpuštění podstatné části směsi. Ze směsi může poté být vytvořena blána v procesu suchého protlačování.
Ve zpracování vynálezu je poskytován způsob pro podávání aktivní látky subjektu, který zahrnuje získávání ve vodě rozpustného hydrokoloidu, blány tvořící potažení povrchu sliznice, přičemž tato blána zahrnuje účinnou dávku aktivní látky; umístění blány na slizniční povrch subjektu, aby došlo k uvolnění aktivní látky.
V dalším zpracování vynálezu je poskytována jednotková dávka, která zahrnuje ve vodě rozpustný hydrokoloid a účinnou dávku sildenafil citrátu v bláně, která je v kontaktu se slizničnim povrchem. Konkrétněji, účinná dávka sildenafil citrátu je vytvořena do pevné disperze s xylitem, která slouží pro léčbu topořivé dysfunkce. Sildenafil/xylit disperze mohou být smíchány s alespoň jedním činidlem vybíraným ze skupiny obsahující emulgátor, změkčovadlo, • φ • · φ · · · · · · φ φ · · φ c · · φ φ φ φ · φ φ · · φ· φ ······ φ · •••φφφφ •φφφ φφφ φ· φφ » · φφφ činidlo pozměňující chuť, barvivo, konzervační látku, prostředek pro zvýšení pronikání, stabilizátor a tlumící činidlo. Pevná disperze sildenafilu a xylitu může být zvýšena na poměr devíti částí sildenafilu ku jedné části xylitu. Podle zpracování vynálezu týkající se jednotkové dávky a způsobu přípravy jednotkové dávky vhodné pro léčbu topořivé dysfunkce, tvoří rozpustnost sildenafilu ve vodě v pevné disperzi alespoň 20 mg/ml, konkrétněji přibližně 50 mg/ml. Konkrétněji, blána může být schopna úplného rozpuštění na slizničním povrchu v ústech během 10 až 600 sekund.
Podávání aktivních činidel v pevné formě ústy způsobují problémy pacientům, kteří se mohou jednotkovou dávkou dusit. Tento účinek je způsoben alespoň z části pohyblivostí jednotkové dávky uvnitř úst. Vyvinuli jsme nový druh jednotkových dávek, které nejsou pohyblivé v ústech, neboť jsou v kontaktu s vlhkých povrchem sliznice, kdy se blána stává potažením, které přilne k povrchu sliznice a poté se rozpadá a rozpouští nad časové ohraničení kontrolované v záměru dávky. Jednotková dávka ve zpracovaní tohoto vynálezu je ve formě ohebné, nelepkavé, suché a prakticky zabalené blány. Jestliže je jednou vyjmuta z balení a umístěna na povrch sliznice, je blána vytvářející potažení povrchu sliznice v podstatě okamžitě hydrolyzována a vytváří se tak potažení vlhkého povrchu slizniční membrány a poté se rozpadá a rozpouští, aby došlo k uvolnění aktivního látky z blány.
Jednotková dávka může uvolnit aktivní látku po periodě času, která je stanovena počtem různých faktorů. Tyto faktory zahrnují rozměry blány, koncentraci aktivní látky, rozpustnost činidla na slizničním povrchu a jak je činidlo rozptýleno v bláně. Tloušťka blány je faktor v určování rychlosti rozpuštění. Silná blána bude rozpuštěna pomaleji než jinak podobná tenká blána. Silná blána může být potřebná pro její zadržující kapacitu pro aktivní látku, což je vyžadováno v případě vysokých dávek. Ačkoliv povrchová plocha blány může být upravena až do přibližně 5 čtverečních centimetrů, vzrůstající tloušťka může být také potřebná z důvodu získávání účinných dávek aktivních látek. Aktivní látka může vytvářet pevnou disperzi s ve vodě rozpustnou inertní výplní, aby byla zvýšena rozpustnost látky, když je uvolněna z blány, a tím by se zvýšila vstřebatelnost aktivního látky. Takovýmto příkladem je zde sildenafil, který je zabudován do blány s ve vodě rozpustnou inertní výplní, například xylitem, který byl shledán, že zvyšuje vstřebatelnost této látky. Blána může zahrnovat rozpustitelná činidla, která jsou dobře známa v tomto oboru. Rozsah absorpce aktivní látky z jednotkové dávky na povrchu sliznice může být řízen rychlostí rozpuštění blány. Rozpouštěná blána bude uvolňovat aktivní látku a to střídavě způsobí, že aktivní látka je spolknuta a dostává se do GI traktu. Naopak, pomalé uvolňování aktivního látky na povrchu sliznice způsobí zvýšenou absorpci povrchem sliznice. Další parametr určující uvolňování aktivní látky na povrchu sliznice je způsob, ve kterém je látka • · 9 · · ·· • ·· · ···· • · · · · ♦· • · · ····· ·· • 9 · · ·· ···· ··· ·· ·· ·· ··♦ rozptýlena v bláně. Například, látka může být rozptýlena jako koloidní částice, nebo může být mikrozapouzdřena uvnitř blány, nebo jinak může být míchána v bláně jako látka během lití.
Jednotková dávka podle tohoto vynálezu může být použita jako prostředek pro podávání široké řady aktivních látek. Například, aktivní látka může být malá molekula, protein, nukleová kyselina zahrnující „antisense“ molekuly nebo další biologické nebo syntetické molekuly.
Pojem „vytvářející potažení povrchu sliznice“, který je použit pro blánu používanou v tomto popisu a v následujících nárocích, pokud není specifikována jinak, znamená blánu, která v místě dotyku potahuje povrch sliznice a poté nemůže být manuálně odstraněna nebo přesunuta z místa dotyku; a následně se rozpadá a rozpouští tak, aby byla uvolněna aktivní látka. Mělo by být zmíněno, že pro podstatu zde popisovaného vynálezu a nároků, se „slizniční povrch“ vztahuje ke kterémukoliv vlhkému povrchu těla. To zahrnuje povrchy popisované na obr. 1. To dále zahrnuje povrch rány, kde lymfatická tekutina omývá povrch tkáně.
Zpracování navrhovaného vynálezu zahrnuje proces, složení a způsob použití rychle se rozpouštějící blány pro místní a systémové podávání léčebných činidel na slizniční povrch subjektu. V následujícím textu jsou jmenovány konkrétní odkazy na ústní dutinu prostřednictvím příkladu. Nicméně, není záměrem omezovat rámec vynálezu na ústní dutinu. Jednotková dávka podle tohoto vynálezu může být přiložena k jakémukoliv povrchu sliznice, jestliže se domníváme, že použití je vhodné pro systémové nebo místní podávání aktivní látky, například na poševní, konečníkový nebo oční povrch. Pro případ ústního podávání mohou být blány přiloženy na jazykový, podjazykový, lícní, dásňový a patrový povrch (obr. 1).
Pro poševní podávání takových činidel, jako jsou antikoncepční činidla zahrnující nonoxynol nebo antiinfekční látky zahrnující fungicidní činidla, antibakteriální činidla a protivirová činidla, nebo vonná nebo hygienická činidla; blána by po vyjmutí z balení neměla být lepkavá, ale měla by být po umístění do pochvy přilnavá ke sliznici. Ačkoliv jsou již blány obsahující aktivní činidla pro použití v pochvě používány, objevily se nějaké značné nevýhody, zejména nedostatečná přilnavost na slizniční povrch. To Činí tyto blány nepraktickými pro podávání (US 5 380 529; 5 595 980 a 5 529 782).
Zpracování tohoto vynálezu poskytují zdokonalené formy dávek pro podávání aktivních činidel, která jsou vhodná pro všechny věkové skupiny a které mohou snadno podávat lékaři, rodiče, pacienti a členové rodin. Tyto formy dávek jsou ekonomické pro jejich přípravu a mají prodlouženou trvanlivost. Jsou snadno ovladatelné a nejsou lepkavé před podáním, takže nedochází k rozpadnutí ještě před použitím a jsou vhodně zabaleny pro jejich skladování, je snadné jejich uskladnění a distribuce. Forma dávky může být podávána subjektu umístěním
blány na povrch sliznice v tu dobu, kdy se blána stává přilnavým potažením sliznice, která se vyznačuje tím, že nemůže již déle existovat v nezávislé formě a je následně rozptýlena v roztoku. Zpracování tohoto vynálezu poskytuje systém podávání aktivních činidel a dalších aktivních látek, které se rozpustí a úplně uvolní svoje obsahy na vlhký povrch sliznice - například v ústní dutině. K uvolnění aktivní látky dochází bez žvýkání nebo potřeby přijímání vody. Se zvláštním odkazem na ústní dutinu poskytuje zpracování tohoto vynálezu aktivní látky, které setrvávají v ústní dutině za účelem léčby nebo pozměnění ústního prostředí: například, pro léčbu dásňových onemocněních nebo pro kontrolu vůně dechu. Navíc, zpracování tohoto vynálezu dále poskytují zdokonalení, která zahrnují: zdokonalené organoleptické vlastnosti (pach a chuť) a charakter a vnímání forem dávky, které mají být umístěny do ústní dutiny; forma dávky, která „se rozpouští“ v ústech a zanechává jemný a příjemný pocit po následném rozpuštění; prodloužené zadržení aktivní látky v ústech, následné rozpuštění rychle se rozpouštějící formy dávky pro prodloužení doby přítomnosti aktivní látky, která je odstraněna z úst produkcí slin a následným polykáním. V závislosti na optimálním programu pro konkrétní využití vynálezu může být řízena doba rozpadnutí a doba rozpuštění v předepsaném rozmezí obměny formy a tloušťky blány. V některých případech je to požadováno pro uvolňování aktivní látky, ke kterému má dojít až po rozpuštění blány. Pro tato využití může být aktivní látka zapouzdřena v materiálu s vlastnostmi rozpuštění, které jsou odlišné od vlastností hydrokoloidu. Zapouzdření aktivní látky může být také používáno pro maskování chutě aktivních činidel, která jsou hořká. V některých případech mohou být začleněny do blány dva nebo více odlišných aktivních činidel. Příkladem, kdy jsou často podávány hromadné aktivní látky, jsou studené léky, které často obsahují různé aktivní látky.
„Potahující roztok“ je zde a v nárocích definován jako viskózní a stejnorodá směs hydrokoloidu, aktivních látek a dalších přísad v rozpouštědle. Potahující roztok je zpracováván podle způsobu tohoto vynálezu tak, aby vytvořil blánu.
„Subjekt“ je zde a v nárocích definován jako člověk nebo zvířecí druh.
„Tloušťka“ je zde a v nárocích definována měřením v mil (mil = jedna tisícina palce) a je stanovena, když je blána umístněna mezi dvě mikroskopická sklíčka.
„Prostředek pro zvýšení pronikání“ zde a v nárocích definovaný je přírodní nebo syntetická molekula, která usnadňuje vstřebávání aktivní látky skrze slizniční povrch.
„Enzymový inhibitor“ zde a v nárocích definovaný je přírodní nebo syntetická molekula, která inhibuje enzymatický metabolismus aktivní látky ve slinách nebo ve slizniční tkáni.
β ♦
A · „Obsah vody“ je zde a v nárocích definován jako procentuální zbytkový obsah vody na jednotkovou dávku, který je měřen podle Karl Fisher způsobu a je vyjádřen jako suchá hmotnost blány.
„Rychlost hydratace“ je zde a v nárocích definována jako rychlost vstřebávání vody při 25 °C a 75% vlhkostí za 24 hodin.
„Procento bobtnání“ je zde a v nárocích definováno jako procento počátečního objemu, který se zvyšuje před rozpuštěním. Ve zpracování tohoto vynálezu je procento bobtnání menší než 10% za 60 sekund.
Chuť pozměňující činidla zahrnují ochucovadla, sladidla a činidla maskující chuť a jejich příklady jsou: prchavé oleje nebo ve vodě rozpustné výtažky máty pepmé, libavkové silice, vanilín, čokoláda, skořice, hřebíček, citrón, pomeranč, malina, růže, koření, fialka, byliny, ovoce, jahody, víno, ananas, broskev, kiwi, papája, mango, kokos, jablko, káva, švestky, vodní meloun, oříšky, durian, zelený čaj, grapefruit, banán, máslo, heřmánek, cukr, hroznový cukr, mléčný cukr, jasanový cukr, sacharóza, xylit, malit, acesulfam draselný, talin, glycyrhizin, sacharóza, aspartam, sacharín, sacharín sodný, cyklamát sodný a med.
Emulgátory zahrnují rozpouštědla a smáčedla a jejich příklady jsou: polyvinyl alkohol, estery sorbitu, cyklodextriny, benzylbenzoát, glycerylmonostearát, polyoxyethylenalkylétery, polyoxyethylenstearáty, poloxamer, polyoxyethylen deriváty ricinového oleje, hydrogenované rostlinné oleje, žlučové soli, polysorbáty a ethanol.
Změkčovadla mohou zahrnovat glycerín, sorbit, propylenglykol, polyethylenglykol, triacetin, triethylcitrát (TEC), acetyltriethylcitrát (ATEC) a další estery citrátu.
Aktivní látky (pro lidské a zvířecí použití) zahrnují léčebná činidla, vyživovací doplňky a hygienickou podporu. Léčebná činidla mohou představovat analgetika, látky blokující a-adrenalinové receptory, léky proti Alzheimerovi nemoci, léky proti angíně, léky proti úzkosti, léky proti arytmii, léky proti arthritidě, antibiotika, látky bránící srážení krve/thrombolytika, léky protikřečové/proti Parkinsonově nemoci, antidepresivum, antidiabetikum, protiprůjmové látky, léky proti padoucnici, fungicidy, léky proti dně, léky proti vlasovcovému červu pro psi, léky potlačující uvolňování histaminu, léky proti vysokému krevnímu tlaku, protizánětlivé látky, protiinfekční látky, léky proti migréně, léky proti nevolnosti, protinádorové aktivní látky, léky ulevující svědění, antipsychotické látky, prostředky proti horečce, látky uvolňující křeče, protivirové prostředky, rozšiřovače průdušek/látky proti astma, antagonisti vápníku, srdeční činidla, kardiotonické látky, aktivní látky pro centrální nervový systém, antikoncepce, látky vyvolávající rozšíření koronárních cév, léky proti kašli a nachlazení, dietní doplňky zahrnující vitamíny a minerály, močopudné léky, látky aktivující plodnost, látky proti blechám pro • ♦ • « « · φ ·· * * ♦ · « ·· ··♦···♦ η » ···♦·····♦ · 7 · · ·····» ······· · · · · ·· ··· veterinární léčbu (Ivermectin), antagonisti IL receptoru, bylinná činidla, hormony, hypoglykemické látky, hypolipidické látky, léky uvolňující svaly, stimulátory ovulace, peptické aktivní látky, polypeptické aktivní látky, proteiny jako je inzulín, kalcitonin, LHRH a podobně. Sedativa a hypnotika, aktivní činidla pro sexuální dysfunkci, spací prostředky, pomocné prostředky pro přestání kouření, steroidy, uklidňující prostředky, projímadla, oční přípravky, výživové doplňky, osvěžující prostředky dechu, deodoranty dechu, náhražky slin, činidla proti zánětu dásní, činidla proti zánětu dutiny, diagnostické ukazovatele a místní anestetika. Také jsou zde zahrnuty aktivní činidla pro léčbu osteoporózy, hormonální léčba, léčba onemocnění ozubice, dezinfekční prostředek, kortikosteroidy, nesteroidní protizánětlivá činidla, protivirová činidla a vakcíny.
Ve vodě rozpustné inertní výplně zahrnují manit, xylit, sacharózu, laktózu, maltodextrin, dextran, dextrin, modifikované škroby, dextróza, sorbit a dextráty. Ve vodě rozpustné inertní výplně mohou být ve zpracování vynálezu použity jako interní nosiče pro tvorbu ve vodě vysoce rozpustné disperze s aktivními látkami.
Tlumící činidla zahrnují kyseliny a zásady, které představuje kyselina citrónová, kyselina fumarová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina jablečná, stejně tak jako citrát sodný, hydrogenuhličitan a uhličitan sodný, fosforečnan sodný nebo draselný a oxid hořečnatý.
Barviva mohou zahrnovat FD & C barviva, přírodní barviva a přírodní koncentráty šťávy, pigmenty jako je oxid titaničitý, oxid křemičitý a oxid zinečnatý.
Stabilizátory zde a v nárocích používané zahrnují antioxidační činidla, chelátová činidla a inhibitory enzymů, které představuje kyselina askorbová, vitamín E, butylovaný hydroxyanisol (BHA), butylovaný hydroxytoluen (BHT), propylgalát, dilaurylthiodipropionát, thiodipropionová kyselina, guarová guma, kyselina citrónová, kyselina edetová a její soli a glutathion.
Konzervační prostředky, které zde zahrnují antimikrobiální látky a neorganické složky, představují benzoát sodný, parabeny a deriváty, kyselina sorbová a její soli, kyselina propionová a její soli, oxid siřičitý a sulfidy, kyselina octová a octany, nitrity a nitráty.
Mechanické vlastnosti blány jsou určeny modulem pevnosti v tahu, procentem prodloužení (ASTM D882, standardní způsob testu pro tažné vlastnosti tenké umělé blány) a odolnost proti šíření trhliny (ASTM Dl938, standardní způsob testu pro odolnost proti šíření trhliny v umělé bláně a tenké bláně způsobem jednotlivé trhliny). Mechanické vlastnosti jsou zde měřeny použitím standardních protokolů, tak jak je popsáno v Annual Book of ASTM Standards, Američan National Standards Institute, NY 1995.
• ♦ • · „Pevnost v tahu“ (psi) je vlastnost blány, která vyžaduje zátěž pro způsobení zátěžové deformace blány.
„% prodloužení“ je měřeno, když blána praskne při použití dostatečné síly tak, že je překročena mez pružnosti.
„Analýza uvolňování“ je procento aktivních látek uvolněných z blány jako funkce času ve vhodných rozpouštěných váčcích a média za specifických podmínek teploty a pH.
„Suchá přilnavost“ je kvantitativní hodnota přilnavosti (gramy) suché blány analyzátory struktury (Model TA.XT2Í s válcovou sondou o průměru 6 mm z nerezavějící oceli) od Textuře Technologies Corp. Přilnavost po přidání 10 ml vody na stejnou plochu povrchu je definována jako mokrá přilnavost (gram), aby tak bylo simulována přilnavost blány při kontaktu s vlhkým slizničním povrchem. Ve zpracování vynálezu se suchá přilnavost pohybuje v rozmezí 0,2 až 3,5 gramů s preferovaným rozmezím 0,4 až 2 gramy a mokrá přilnavost se pohybuje v rozmezí 35 až 150 gramů s preferovaným rozmezím 40 až 100 gramů.
„Odolnost proti šíření trhliny“ je zde a v nárocích definována jako průměrná síla (N) potřebná k šíření trhliny napříč blány nebo vrstvy za specifické rychlosti natahování, tak jak je definováno v ASTM Dl938 a jak je interpretováno ze zátěžového časového diagramu. V preferovaném zpracování vynálezu se odolnost proti šíření trhliny pohybuje v rozmezí 0,001 až 1 N, lépe v rozmezí 0,01 až 1 N.
„Doba rozpadnutí“ je zde a v nárocích definována jako doba (sekundy), při které se blána rozpadá a kdy se dostává do kontaktu s vodou nebo slinami. Ve zpracování vynálezu se doba rozložení pohybuje v rozmezí 1 až 300 sekund.
„Doba rozpuštění“ je zde a v nárocích definována jako doba (sekundy nebo minuty), při které ne méně než 80 % testované blány je rozpuštěno ve vodném médiu nebo slinách. Ve zpracování vynálezu se doba rozpuštění pohybuje v rozmezí 10 až 600 sekund.
„Modul“ je měření tuhosti blány.
Faktor, který hraje značnou roli v určování vlastností složení tvořící potažení slizničního povrchu, je viskozita hydrokoloidu. Viskozita hydrokoloidu závisí na jeho molekulární velikosti, odvození, hydrofobie a hydrofilie a na přítomnosti dalších přísad ve formě. Srovnání vrstev vytvořených z hydrokoloidu, hydroxymethylcelulózy ukazuje, že mají rozdílné hodnoty viskozity, jak je ukázáno v tabulce 9a a 9b.
Ve zpracování vynálezu představuje koncentrace hydrokoloidu v rozmezí 5 až 99 % suché hmotnosti blány, nejlépe větší než 10 %. Tyto blány mají vlastnosti suché a mokré přilnavosti takové, že zdokonalují snadné zacházení a použití. Nízké hodnoty suché přilnavosti blány poskytují tělesně přijatelnou a snadno ovladatelnou blánu, které není ani křehká ani lepkavá a
9 ♦ 9 e · · 9 9 · 9 9
9999 999 9· 99 9· 999 může být snadno vyjmuta z balení a umístěna na slizniční povrch. Mokrá přilnavost blány poskytuje výhodu v lepivosti vlhké blány když je blána umístěna na sliznici, která tak zůstane přilepena na stejném místě dokud se nerozpustí. Naopak, jestliže je mokrá přilnavost příliš nízká, může se blána v ústech pohybovat a může být spolknuta před rozpuštěním a představuje tak možné riziko udušení. Navíc, nízký obsah vlhkosti a nízké hodnoty suché přilnavosti blány zvyšuje trvanlivost blány a pružnost forem dávek. Tyto vlastnosti činí blány vhodné pro snadnou výrobu, balení, zacházení a použití.
Ve zpracování vynálezu je ve vodě rozpustný polymer (2% polymerní roztok) vybírán tak, aby teplota gelovatění byla vyšší než 70 °C. Rychlost hydratace hydrokoloidu mající tyto znaky je svižná s procentuální vlhkostí absorpce polymerů a představuje v rozmezí 5 až 20 % vlhkosti při pokojové teplotě. Rychlost hydratace je vybírána podle požadované smáčivosti blány, a tímto je vyloučena potřeba detergentů. Hodnoty mokré přilnavosti blány se pohybují v rozmezí 35 až 150 gramů, konkrétněji v rozmezí 40 až 100 gramů. Procento nabobtnání může být nižší než 10% během 60 sekund. Blána je odlita tak, že její tloušťka se pohybuje v rozmezí 1 až 20 mil. Obsah vody v bláně se pohybuje v rozmezí 0,5 až 10 %, s preferovaným rozmezím 1 až 5 %. Ve zpracování vynálezu může být blána vytvořena při použití směsi dvou nebo více typů stejného hydrokoloidu, které se liší pouze v molekulárních hmotnostech a/nebo v různém stupni záměny. Doba rozpuštění blány se pohybuje v rozmezí 10 až 600 sekund (viz obr. 4), doba rozpadnutí blány může být v rozmezí 1 až 300 sekund. Aktivní látky v bláně mohou být zapouzdřeny v polymeru majícím odlišné chemické nebo fyzikální vlastnosti od hydrokoloidu blány a majícím vlastnosti rozpuštění odlišné od vlastností hydrokoloidu. Příklady vrstev vytvořených podle vynálezu mající vlastnosti, které spadají do výše zmiňovaného rozmezí, jsou poskytnuty v tabulce 1, 3, 6 a 7.
Snadné zacházení zaručuje suchá přilnavost blány a pružnost je odrážena pevností v tahu, modulem, % prodloužení a odolností proti protržení blány. Například, suchá přilnavost se pohybuje v rozmezí 0,2 až 3,5 gramu, konkrétněji 0,4 až 2 gramy. Pevnost v tahu se může pohybovat v rozmezí 1500 až 10 000 psi, konkrétněji 2000 až 8000, konkrétněji větší než 2000 psi, modul se pohybuje v rozmezí 35 000 až 300 000 a % prodloužení je menší než 20%, konkrétněji se pohybuje v rozmezí 1 až 10 % pro blánu mající tloušťku 2 mil.
Ve zpracování vynálezu může hydrokoloid být ve vodě rozpustný negelující (při pokojové teplotě) přírodní póly sacharid nebo deriváty zahrnující pektin a deriváty, arabskou guarovou gumu, tragant, xanthanovou klovatinu, gellan sodné sole, propylenglykolalginát, škroby (amylóza, amylopektin), modifikované škroby, hydroxyethyl škrob, pullulan, karboxymethyl škrob, gumu ghatti, gumu okry, karaya gumu, dextrany, dextriny a maltodextriny, konjak,
9 • 9
9999 • 9 9 ♦9 • · 9 · 9 ··
9 9·
9 9 · *9 9 mannan z aloe, gumu lusku rohovníku, tara gumu, gumu semen kdoule, gumu pískavice řeckého sena, skleroglukan, sukcinoglukan, arabinogalaktan modřínu, gumu lněných semen, chondroitin sulfáty, kyselinu hyaluronovou, kurdlan, chitosan, deacetylovaný konjak a rhizobium gumu.
Ve zpracování vynálezu může hydrokoloid být ve vodě rozpustný negelující polypeptid nebo protein, který představuje želatina, albuminy, mléčné proteiny, sojový protein a proteiny syrovátky. Hydrokoloid dále může být vybírán ze skupiny syntetických hydrokoloidů, které představuje polyethylenimin, hydroxyethylcelulóza, sodnokarboxymethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, methylcelulóza, ethylcelulóza, kyselina polyakrylová, nízkomolekulámí polyakrylamidy a jejich sodné soli (karbomery), polyvinylpyrolidon, polyethylenglykoly, polyethylenoxidy, polyvinylalkoholy, pluron, různé blokové kopolymery, kaboxyvinyl polymery a koloidní oxid křemičitý. Preferované zpracování vynálezu využívá hydroxypropylmethylcelulózu mající obsah methoxy skupiny přibližně 19 až 30 % a obsah hydroxypropyl skupiny je 7 až 12 % a molekulární hmotnost je přibližně 50 000 až 250 000 daltonů (tabulka 9).
Navíc k hydrokoloidům a k aktivním látkám můžou blány obsahovat některý nebo všechny z následujících složek: emulgátory, rozpouštědla, smáčedla, chuť pozměňující činidla, změkčovadla, aktivní látky, ve vodě rozpustné inertní výplně, konzervační látky, tlumící činidla, barviva a stabilizátory. V preferovaném zpracování je procentuální koncentrace při suché hmotnosti alespoň jedné složky začleněné do blány v každé z následujících kategoriích následující: emulgátory (0,1 až 10%), změkčovadla (0,5 až 20%), aktivní látky (0,01 až 75%), chuť pozměňující činidla (0,1 až 10%), barviva (0,01 až 5%), ve vodě rozpustné inertní výplně (0,5 až 50%), konzervační prostředky (0,01 až 10%), tlumící činidla (0,1 až 10%) a stabilizátory (0,01 až 5%).
Způsoby přípravy jednotkové dávky podle tohoto vynálezu zahrnují způsoby lití rozpouštědla, jak je ukázáno na obrázku 2, nebo jinak způsobem protlačování, jak je předvedeno v příkladu 11. Způsob protlačování zahrnuje smíchání složek tak, že vytvoří blánu za použití mechanické síly a přiměřeného tepla. Výše uvedené postupy nezávisí podstatně na kroku sublimačního sušení. Výše uvedené postupy nezávisí ani na extrémním teplu nebo chladnu během výroby.
Ve zpracování vynálezu zahrnuje způsob lití rozpouštědla přírodní nebo syntetický hydrokoloid, který je úplně rozpuštěn nebo rozptýlen ve vodě nebo v roztoku vody s alkoholem během procesu míchání a vytváří se tak stejnorodá forma. Navíc k aktivní látce a hydrokoloidů může být přidána kterákoliv z výše uvedených složek a rozptýlena nebo rozpuštěna stejnoměrně v roztoku hydrokoloidů. Aktivní složky a ochucovací prostředky mohou být začleněny před nebo po vytvoření blány. Tato stejnorodá směs (potahující roztok), jejíž pevný obsah tvoří 5 až 50 % a
«· · ·· 99 *
• » • · « ♦ 9 9 ♦ ♦ • ·
♦ • • ♦ 9 · • •
• • ♦ · 9 999 • 9 9
• ♦ 9 ♦ • • 9
···< ·· ·· 9 ·
viskozita činí 500 až 15 000 cps, byla odplyněna 8 a potažena na nesilikovanou stranu polyesterové blány 10 při 5 až 50 mil tloušťce mokré blány 9, lépe při tloušťce mokré blány 5 až 20 mil a usušena provzdušněním při teplotě mezi 40 až 100 °C, aby bylo zamezeno destabilizace látek uvnitř formy 11. Postup přípravy pro tvorbu jednotkové dávky je znázorněn na obrázku 2. Suchá blána vytvořená tímto postupem je hladká, samostatná, soběstačná, nelepivá a pružná blána 12. Suchá blána je poté nařezána do vhodného tvaru 13 a vzniká povrchová plocha pro směrování aktivní látky na preferovaném místě. Například, odlitá blána může být ražena do různých tvarů a velikostí při použití otáčivého razidla. Blána může být řezána do tvaru, který obsahuje například jednotlivou jednotkovou dávku. Například může jednotková dávka zahrnovat blánu s velikostí povrchové plochy 5 cm , která obsahuje dávku aktivní látky v rozmezí 20 až 250 mg 14. Velikost blány se může lišit podle požadované dávky. Dávka obsažená v každém čtverečním centimetru je vybírána podle druhu aktivní látky. Blány jsou poté zabaleny do jednotlivě balených váčků, mnohojednotkového puchýřkového plástu nebo do mnohonásobných jednotkových zásobníků (obrázek 3).
Na rozdíl od výše uvedeného způsobu, nezávisí způsob suchého protlačování na umístění hydrokoloidu do rozpouštědla. Místo toho jsou složky jednotkové dávky smíchány dohromady v suché formě a jsou zahřívány. Zahřívaná směs je poté tlačena skrze protlačovací formu tak, že se vytváří blána o určené tloušťce. Blána může být poté řezána a balena.
Metoda suchého protlačování má značné výhody. Zaprvé, je to ekonomický postup. Za druhé, protože není potřeba sušící trouby, protlačování blány je rychlejší než potažení rozpouštědla. Za třetí, suché protlačování neobsahuje krok odstraňování zbytkového rozpouštědla. Nějaké zbytkové rozpouštědlo je obecně přítomno v postupu potažení rozpouštědla a může ovlivnit spolehlivost nebo stabilitu blány. Jestliže blána vyžaduje raději než vodu organické rozpouštědlo, odstraňování rozpouštědla z blány může být vyžadováno ekologickými předpisy. Proces protlačování se vyhýbá jakýchkoliv potřeb obnovy rozpouštědla a vyhýbá se zbytkového rozpouštědla v bláně.
Jednotková dávka může být připravena pro použití výběrem blány, která je vhodná pro dodání účinné dávky a pro podání blány subjektu umístěním blány na povrch sliznice, jako je ústní sliznice (obrázek 1), přičemž se blána rozpustí v tělesné tekutině, například ve slinách (0,5 až 10 minut) a poté je v tekuté formě spolknuta. Obrázek 4 graficky představuje rychlost rozpadnutí a rozpuštění pro blány o různé tloušťce. Obrázek 5 ukazuje profil uvolňování čtyř aktivních látek z blan podle příkladů 5 až 8. Vstřebávání frakcí dávek skrze slizniční tkáň může být usnadněno použitím látky zvyšující pronikání.
• 4 • · · * 4 4 4
• « • 4 • 4 4 4 4 4 4
• • • · 4 4 • ♦
• • 4 4 · 4 4 4 4 4 ·
• ♦ • 4 • • 4
• 4·· 444 4· «4 4< 4
Celková biologická vstřebatelnost aktivní látky, která je vstřebávána jak lokálně na slizniční membráně, tak systémově v gastrointestinálním systému, je zlepšena při srovnání se stejnou dávkou aktivní látky podávané v dávkové formě běžných ústních tablet nebo kapslí. To je ukázáno na obrázku 6 a v tabulce 11, které ukazují zlepšené biologické vstřebávání blány Sildenafilu proti Viagře. Charakteristické znaky ústního zadržování, vlastnosti cítění v ústech, chuť a vůně blány může být pozměněna na základě hydrokoloidu a dalších pomocných látek, používaných pro přípravu blan a léků.
Vynález je popsán v níže uvedených příkladech, ale neznamená to, že je jimi omezen. Co se týče příkladu 1 až 8, je hydrokoloid rozpuštěn ve vodě za neustálého míchání a vytváří se tak stejnorodý a viskózní roztok. Přídavné složky byly poté přidány následně k viskóznímu roztoku jako je máta peprná, aspartam, propylglykol, kyselina benzoová a kyselina citrónová za neustálého míchání, dokud nejsou stejnoměrně rozptýleny neb rozpuštěny v hydrokoloidu. Výsledná směs byla zbavována plynu ve vakuové komoře, odkud nebyly odstraněny chycené vzduchové bubliny. Byla měřena viskozita, pH a měrná tíha. Forma byla poté potažena na nesilikonovou stranu polyesterové blány při mokré tloušťce 10 mil a poté byla usušena v troubě s cirkulujícím horkých vzduchem při teplotě 50 °C po 9 minut. Po sušení byla získána hladká, v podstatě průhledná, samostatná, soběstačná, nelepivá a pružná blána. Suchá blána byla řezána do různých tvarů a byla měřená suchá přilnavost, mokrá přilnavost, modul pevnosti v tahu, prodloužení, odolnost proti trhlině, obsah zbytkové vody, rozpadnutí a rozpuštění. Dávka formy byla 25 až 250 mg v různých tvarech, velikostech a tloušťce.
Příklad 9 ukazuje jak se můžou lišit vlastnosti jednotkové dávky, když jsou používány různé polymery hydroxymethylcelulózy. Příklad 10 ukazuje jak může být zvýšena slizniční adheze až na alespoň 84 % při použití látky zvyšující adhezi, kterou představuje roubovaný kopolymer škrobu. In vivo studie této jednotkové dávky ukazují, že je velmi dobře tolerována pacienty (přiklad 12) a ukazuje zvýšenou biologickou vstřebatelnost (příklad 13).
PŘEHLED OBRÁZKŮ NA VÝKRESECH
Obr. 1 ukazuje možná místa v ústní dutině pro přiložení vynalezené jednotkové dávky. 1 je horní ret; 2 je dáseň; 3 je tvrdé patro; 4 je líce; 5 je jazyk; 6 je podjazyková oblast; 7 je dolní ret.
Obr. 2 zobrazuje jeden možný výrobní proces jednotkové dávky. 8 míchající a odplyňující nádoba; 9 je otvor pro potažení s regulátorem tloušťky; 10 je polyesterový podpůrný pás; 11 je sušící pec s regulátorem provzdušnění; 12 je nitroústní blána; 13 je řezání lisem a 14 je nitroústní jednotková dávka.
·· · » 9 • · ·· ·
• t 9 • · · 9 · 9
9 · 9 9 • 99· 9 · · ·
• ♦ 9 9 9 • · ·
9999 999 99 ·· • 4 ··
Obr. 3 ukazuje balící a rozdělovači prostředky pro nitroústní systém podávání. 15 je teplotně uzavřený jednotlivý váček; 16 je mnohojednotkový puchýřkovýplást; 17 je více mnohojednotkové rozdělené balení; 17a je západka nádoby a 17b je uzavírání víčka; 18 je mnohojednotkový válcový zásobník; 19 je děrovaný pásek blány a 20 je blána jednotkové dávky. Obr. 4 představuje dobu rozpadnutí a rozpuštění nitroústního systému podávání jako závislosti na tloušťce, —•—je doba rozpadnutí a —o-je doba rozpuštění.
Obr. 5 ukazuje profily uvolňování — nikotinu, -V- oxybutyninu, — ·- hydromorfonu a —o— estradiolu.
Obr. 6 ukazuje farmakokinetiky šesti subjektů po podání formy rozpouštějící se blány sildenafilu a po podání komerčních tablet obsahujících stejnou dávku sildenafilu. Blána sildenafilu — o— Viagra -V—,
PŘÍKLADY PROVEDENÍ VYNALEZU
PŘÍKLADY 1 AŽ 3: Rychle se rozpouštějící blány, složení a přidružené vlastnosti
Blány byly připraveny následovně: stejnorodá směs složek byla připravena pro tvorbu potahového roztoku v množství ukázaném v tabulce 1. Množství jsou vykázány jako procentuální hmotnost potahového roztoku. Směs byla zbavena plynu ve vakuové komoře a byla potažena na nesilikonovou stranu polyesterové blány a byla usušena cirkulujícím horkých vzduchem v peci, aby se tak vytvořila soběstačná nelepivá a pružná blána. Blána byla poté řezána do jednotkových dávek, které jsou připraveny pro zabalení.
Tabulka 1: Tvorba rychle se rozpouštějících vrstev při použití různých odlišných hydrokoloidů.
Složení: potahový roztok % Př. 1 Př. 2 Př. 3
Pullalan (P-20) hmotn.% 17,5
Methocel E5 hmotn.% 21,06
POLYOX WSR N-10 hmotn.% 1,8!
PVA (Vinol 125) hmotn.% 1,5
Celulózová guma hmotn.% 8,1
Propylenglykol hmotn.% 1,0 2,5
Aspartam hmotn.% 0,8 0,475 0,46
Mentol hmotn.% 1,0 1,0 0,6
Kyselina citrónová hmotn.% 0,7 0,8
Cremphor EL40 hmotn.% 1,0 1,0
Kyselina benzoová hmotn.% 0,013 0,1 0,01
FD&C blue #1 hmotn.% dopl.
FD&C yellow #5 hmotn.% dopl.
Ethanol hmotn.% 10,6
Voda hmotn.% 74,42 67,025 85,6
Tabulka 2: Vlastnosti vrstvy vytvořené z potahového roztoku z tabulky 1.
Vlastnosti suché vrstvy Př. 1 Př. 2 Př. 3
Tloušťka (mil) 2,1 2,5 2,6
Obsah vody % 1,7 8,5 8,0
Suchá přilnavost (g) 0,67 0,55 0,60
Mokrá přilnavost (g) 60,16 86,64 72,27
Pevnost v tahu (psi) 5242 2381 2036
% Prodloužení (s) 2,9 4 2,9
• * · ♦ · ♦· ·· ** . . • ♦ · · Ϊ ! • · * · · · • • · •
17 • · • · ···· *<·· • » · ··· · · ! • » » · · >> »» »· • ·* ·
Modul (psi) 266834 272502: 44566)
Odolnost proti roztrhnutí (N) 0,02 0,16. 0,01.
Rozpadnutí (s) 12 20) 12;
Doba rozpuštění (s) 41 60' 39»
Tabulka 3: Procenta suché hmotnosti složek příkladu 1 podle tabulek 1 a 2.
Složky % (hmotn./hmotn.)
Methocel E5 82,35;
Propylenglykol 3,91
Aspartam 3,13
Kyselina citrónová 2,74
Silice máty peprné 3,91
PEG-40 hydrogenovaný ricinový olej 3,91
Kyselina benzoová 0,5
FD&C blue #1 dopl.
FD&C yellow #5 dopl.
Tabulka 4: Střední hodnoty parametrů podle příkladu 1 v tabulce 1.
Vlastnosti Hodnota ±SO (počet)
Hmotnost (g/vrstva dávky) 0,028 0,001 (4)
Tloušťka (mil) 2,1 0,12 (3)
PH 3,07 (i)
Hustota (g/cm2) 1,0485 0,009 (3)
% obsahu vody 1,7 0,24 (2)
Suchá přilnavost (g) 0,674 0,110(6)
Mokrá přilnavost (g) 60,169 11,680 (6)
Pevnost v tahu (psi) 5242 379 (5)
% Prodloužení 2,9 0,4 (5)
Modul (psi) 266834 7910(5)
Odolnost proti šíření trhliny (N) 0,02 0,00 (4)
Doba rozpadnutí (s) 12 K3)
Doba rozpuštění (s) 41 5(3)
PŘÍKLADY 4 až 8: Rychle se rozpouštějící nitroústní blána obsahující léčebné látky založená na hydropropylmethylcelulóze
Blány byly připraveny podle příkladů 1 až 3. Léčebné látky byly přidány do stejnorodé směsi (potahový roztok) před tvorbou blány.
♦ · φ · • φφ • Φ« • νΦ • φ Φ ·· Φ Φ • Φ
• • • « » « Φ • Φ
• Φ 4 Φ Φ Μ · Φ • · φ Φ
φ 1«»· • • ΦΦ • « ΦΦ φ Φ Φ Φ « »Φ φ • ·Φ
Tabulka 5:
Složení (potahový roztok) Př.4 Př.5 Př.6 Př.7 Př.8
Nikotin 1,4.
Hydromorfon 2,92
Oxybutynin 3,71
Estradiol 1,49
Mentol 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0
Methocel E5(HPMC) 21,06 21,06 21,06 21,06 21,06
Propylenglykol 1,0 1,0. 1,0 _l,0 1,0
Aspartam 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8
Kyselina citrónová 0,7 0,7 0,7 0,7 0,7
Cremphor EL40 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0
Kyselina benzoová 0,013 0,013. 0,013 0,013 0,013
FD&C blue#l dopl.
FD&C yellow #5 dopl.
Voda 74,43 73,03/ 71,51 70,72 72,94
Tabulka 6: Vlastnosti blány vytvořené podle formy v tabulce 5.
a· • > • 99 99 9 > 9
• 9 9 •
Ί» • • · •
• • 9 «
···· ··· ··
4· 99 9
• 9 9 99
• 9 9 9
999 9 9 9 •
9 9 9 •
«» 99 ···
Vlastnosti Př.4 Př.5 Př.6 Př. 7 Př. 8
Tloušťka (mil) 3,0 2,9 2,9 3,2-. 2,7
Hustota (g/cm3) 1,18 1,19 1,13 1,20 1,16
Obsah vody % 1,8 2,93 2,42 2,32 2,31
Suchá přilnavost (g) 0,67 0,608 0,619 1,215 0,671
Mokrá přilnavost (ε) 49,08 54,81 '84,34 88,85 39,91
Pevnost v tahu (psi) 4393 3373 4138 3549 3688
% Prodloužení (s) 8,3 8,3 7,6 8,1 7,5
Modul (psi) 45969 48168 42110 41745 53334
Odolnost proti trhlině (N) 0,03 0,02 0,01 0,03 0,01
JRozpadnutí (s) 43,0 34,3 27,3 36,0 55,7
tooba rozpuštění (s) 73,7 64,3 58,0 65,7 111,3
Tabulka 7: Složení blány Sildenafílu (% mokré báze).
Složení Procento
Sildenafil citrát 28,93
Xylit 3,21
Methocel El5 4,59
Propylenglykol 3,67
Aspartam 0,46
Kyselina benzoová 0,0045
jSilice máty peprné 0,46
EDTA sodná 0,0045
jPolyoxamer L-44 2,3
'Voda 55
Polypro 5000 0,92
Tabulka 8: Vlastnosti blány vytvořené podle formy v tabulce 7.
Vlastnosti Př.9
Tloušťka 3,2±0,l
Hustota (g/cm3) 1,230
Suchá přilnavost (g) l,21±0,19
Mokrá přilnavost (g) 23,79±3,45
Pevnost v tahu (psi) 421±49
% Prodloužení 4,0±0,7
Modul (psi) 31822±6137
Odolnost proti protrhnutí (N) 0,04±0,0
Rozpadnutí (s) 8,3±1,5
Rozpuštění (s) 23,7±1,5
• · ·· ······ · · • · · · · · · ···· ··· ·· ·· <· ···
PŘÍKLAD 9: Porovnání vlastností jednotkových dávek při použití různých polymerů hydroxyupropylmethylcelulózy
Vlastnosti jednotkové dávky podle vynálezu mohou být pozměněny odlišením jednotlivých složek. Například, rozpuštění blány může být prodlouženo použitím hydroxypropylmethylcelulózy (HPMC) s vyšší molekulovou hmotností, tak jak je vyznačeno níže v tabulce 9.
Tabulka 9a: Vlastnosti vybraných komerčních polymerů hydroxypropylmethylcelulózy.
Vlastnost Typ Methocelu (možné léky)
E3 E5 K3 E15 A15 ESO F50
% Methoxyl 29 29 22 29 30 29 28
% Hydroxypropyl 8,5 8,5 8,1 8,5 0 8,5 5,0
Viskozita 2% (cps) 2-4 4-6 2-4 12-18 12-18 40-60 40-60
* Každá hodnota je střední hodnota S±D, počet=6 • ·
Φ • ΦΦΦ · • · Φ • Φ Φ
Φ Φ·· ί> ·
ΦΦΦ
Φ •Λ Γ— MÍ« CM τ~—< © 41 Ol ι© θ' C4 rM r—i -Η © ο ο ν~> +ί ΙΖΊ Ο © m cn 41 <Ο υη r—4 43644+942 rM c θ' -H 00 © © cn^ T—4 41 < CM 00 CN 41 1—^ CM Ό
•«f r—( 1—4 cn οι ’Φ CN ΟΟ 04 1 1 ·4 o cn
Φ ιη Ο Ή Γ-' +ΐ CM -Η Ή o -H <© in 41 cn 41
Μ 00 X© -Ή r· 1 CM m CN XO
θ' σχ ο Γcn r—f 1—4 xQ Tf ©^ © cn cn 1—4
VJ »·μ Οχ ο, θ' -Η η m ο CO 00 ©. Ό Ξ1 V) ''Φ οί -Η i—1 *r ο © Ή CN O © -H (N ογ κΓ r—4 41 o O \O A
θ’ 1—4 m m 1—4 Τ—4 © Ό) 1—4 o v—1 NO
m r—4
ι—1 W CN ο 00 r-’ *4· οο cn Ό •—Μ rt cn X© cn
θ' -Η © © τ—4 m +1 Ό ττ 41 © +1 c\ 00 θ' •Ή © 41 n T—H 41 XO
Γ*) kcT οο o r—< 1—4
ο r 4 χθ Tf © CN ίη
CM Γ- οο ο
<*> & ι—< θ' -Η CM οο Γγ ΟΟ -Η CM Ό 41 m Tt ΟΟ θ' -Η 00 οο +1 θ' m r~i O © -H m </γ 41 cn O < 41 O
Ο O on 1—4
θ' kO CN cn Τ' © cn
ο © © ο
^4 Γ-
ι—4 Ή ©
m ω θ' +1 ο © -Η οχ © m +1 cn -4CN ο 41 Οχ CN Τ cn 00 Ό © -H CN O •M +1 CN «η Ή Tt
θ' ο ο •η ο CN ©
00 ιη CN CM +1
ο ΟΧ rr ΟΟ- M—4 ^r i—4
CO Μ ο -Η τ—1 © οο 41 ^τ cn rr +1 CN o τ—< -Η CM 'Φ +1 00 ο cn w* s tT 41 o r-l C4 41 un
θ' σ\ mM Tt cn
τι-
• MM
co
£X z o <υ O
JS CO o
<u co
ζ—χ 00 C <Λ C .2 -μ « οο C ο ω «Λ cu CO u c o •w w c .2 e c: O **-*
roper Q Λ **Λ >1 U. Ο 4μΦ α> ju £ C <υ Η J3 3 TJ O (Λ £ u. ¢3 w> *>» r* (Λ 3 O v> tn
ffu Q £ s £ • wx Q Q
PŘÍKLAD 10: Zvyšování slizniční adheze
Zvyšování slizniční adheze bylo rovněž použitelné pro blány o různé tloušťce. Byly připraveny následující formy:
Tabulka 10:
Složení/Výsledky testu Příklad 1 Příklad 10a Příklad 10b
Složení příkladu 1 100% 99,9% 95%
Roubovaný kopolymer škrobu· 0 0,1% 5%
Měření střední slizniční adheze (g)·· 17,5 26,6 32,3
Směrodatná odchylka 7,8 4,7 4,0
Vzrůst slizniční adheze % základní hodnota 52% 84,6%
• Roubované kopolymery škrobu byl připraven polymerizaci ve vodě při použití 1:3 Amioca kukuřičného škrobu: akrylové kyseliny (poskytnuta NSCC) a dále jsou detailněji popsány v US patentu 4 690 996 a v Block and Graft Copolymerization, sv. 1, R.J.Ceresa, vyd. John wiley and Sons 1973, oba odkazy jsou zde začleněny svým odkazem.
·· Slizniční adheze byla testována při použití tažného zařízení (např. Textuře Analyzer), který měří sílu oddělení vynález, výrobku od materiálu simulujícího slizniční tkáň. Materiál podobný sliznici je připravován ze směsi 3,25% gellanové gumy a 1,6% mucinu ve vodě.Výrobek, který má být testován, byl přenesen do kontaktu se simulovaným slizničním povrchem na 5 sekund a poté byl od povrchu oddělen. Síla oddělení od povrchu byla měřena jako hodnota slizniční adheze v gramech síly (g nebo gf). Podmínky testu jsou užívány následovně: rychlost přiložení = 150 g, doba kontaktu = 5 s, povrch kontaktu = 122,7 mm2.
« ·· · · • · ···· · • · · · · ♦· · • · · · · ·· • · ····«· ·· • · · · ·· ·· · · ·· ··♦
PŘIKLAD 11: Příprava blány použitím technik suchého protlačování
Bylo smícháno 77,8 g polyethylenoxidu (Polyox®WSR N-10) při použití mechanické síly s dalšími přídavnými složkami, které byly přidány během míchání následovně: 5,5 g estradiolu, 3,7 g mentolu, 3,7 g propylenglykolu, 3 g aspartamu, 2,6 g kyseliny citrónové, 3,7 g cremphoru EL 40 a 0,05 g kyseliny benzoové. Teplota byla udržována na přibližně 70 °C.
Směs byla ponechána se míchat při 70 °C dokud nebyla stejnorodá. Poté byla směs protlačena skrze protlačovací formu, aby se tak vytvořila blána o tloušťce 5 mil. Blána byla poté řezána do dávkových forem připravených pro zabalení.
PŘIKLAD 12: Studium lidského klinického akutního podráždění
Bylo provedeno studium počátečního klinického podráždění vzorky placeba vytvořených podle příkladu 1. Šest blan založených na HPMC bylo použito každým z 12 subjektů během jedné hodiny. Místo použití a ústní sliznice byly vyhodnoceny pro akutní podráždění před každým použitím, okamžitě po každém použití, jednu hodinu a 24 hodin po posledním použití. Následující znaky: zarudnutí kůže, otok, velké puchýře, macerace a vytékání byly hodnoceny na měřítku 0 až 4. Nebylo zde měřitelné podráždění pro žádné ze zkoušených míst a pro žádný náznak během každého použití nebo jednu hodinu a 24 hodin po posledním použití.
Každý subjekt byl dotázán na ohodnocení pocitů v ústech, chuti výrobku, cítění a doby rozpustnosti pro každé použití. Všech dvanáct subjektů nepociťovalo žádné vjemy pro žádné použití. Všichni popisovali blány tak, že jim dávají velmi jemný pocit v ústech a naznačovali, že blána dodaná do ústní dutiny pro každé použití měla chuť svěžesti. Všichni pociťovali, že doba rozpuštění blány byla velmi krátká (<2 minuty).
Většina subjektů se vyjádřila, že dávají přednost bláně ve srovnání s tabletami nebo kapslemi. Všichni naznačují, že dávají přednost bláně před roztoky nebo sirupy.
PŘÍKLAD 13: Studium lidské farmakokinetiky ukazující zvýšenou biologickou vstřebatelnost aktivní látky podané jednotkovou dávkou ve formě blány
Rozpustná blána je vhodná pro podávání skrze ústní sliznici a obsahuje aktivní látku, sildenafíl citrát a je vytvořena podle tabulky 7. Vlastnosti jednotkové dávky jsou popsané v tabulce 8.
Byly provedeny dva překrývající se způsoby studie, které porovnávaly nitroústní sildenafíl, který byl podán podjazykově, s komerčními tabletami (Viagra®) při stejné dávce. Průměrné plasmatické hladiny a farmakokinetické analýzy jsou zobrazeny na obrázku 6 a v tabulce 11. Obrázek 6 a tabulka 11 ukazují, že biologická vstřebatelnost ekvivalentní dávky z rozpuštěné blány je přibližně o 25 % vyšší než je biologická vstřebatelnost tablet.
Tabulka 11: Srovnání farmakokinetických parametrů Sildnefíl blány a Viagra blány.
Parametry Sildenafíl (S) blána Viagra (V) blána Poměr S/V Statisktický faktor
AUC*(O-t) 365,5 293,1 1,247 0,86
AUC (nekonečno) 378 310,4 1,218 0,88
Cmax 109,9 106,8 1,029 0,15
Tmax 1 1 1 0,08
Ke ,0,354 0,285 1,245 0,32
T 1,99 2,56 0,775 0,23
* Oblast pod křivkou

Claims (1)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    Jednotková dávka, vyznačující se tím, že obsahuje ve vodě rozpustný hydrokoloid, blánu vytvářející potažení sliznice a tato blána obsahuje účinnou dávku aktivní látky.
    Jednotková dávka podle nároku 1, vyznačující se tím, že tato blána má hodnotu suché přilnavosti menší než 3,5 g.
    Jednotková dávka podle nároku 1, vyznačující se tím, že tato blána má hodnotu suché přilnavosti menší než 2,0 g.
    Jednotková dávka podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsah vody v této bláně tvoří 0,1 až 10 %
    Jednotková dávka podle nároku 4, vyznačující se tím, že obsah vody v této bláně je menší než 5 %.
    Jednotková dávka podle nároku 1, vyznačující se tím, že tato blána má hodnotu mokré přilnavosti větší než 35 g.
    Jednotková dávka podle nároku 2, vyznačující se tím, že tato blána má hodnotu mokré přilnavosti větší než 35 g.
    Jednotková dávka podle nároku 1, vyznačující se tím, že hydrokoloid má teplotu gelovatění větší než 70 °C pro 2% polymerní roztok.
    Jednotková dávka podle nároku 1, vyznačující se tím, že míra hydratace hydrokoloidu za 24 hodin je 5 až 20% při 75% vlhkosti při pokojové teplotě.
    Jednotková dávka podle nároku 1, vyznačující se tím, že hydrokoloid je přítomen v koncentraci v rozmezí 5 až 99 %.
    Jednotková dávka podle nároku 1, vyznačující se tím, že hydrokoloid je vybírán ze skupiny obsahující přírodní, polopřírodní a syntetický biopolymer.
    Jednotková dávka podle nároku 1, vyznačující se tím, že hydrokoloid je vybírán ze skupiny obsahující póly sacharid a polypeptid.
    9 9 ·······
    9 9 99 999999 ·· • · 9 9 99 9 9
    9999 999 9· ·· ···♦·
    13. Jednotková dávka podle nároku 1, vyznačující se tím, že hydrokoloid je polymer hydroxypropylmethylcelulózy.
    14. Jednotková dávka podle nároku 1, vyznačující se tím, že polymer hydroxypropylmethylcelulózy má molekulovou hmotnost menší než 200 000.
    15. Jednotková dávka podle nároku 1, vyznačující se tím, že blána dále obsahuje jednu nebo více složek jako emulgátor, změkčovadlo, činidlo pozměňující chuť, ve vodě rozpustná výplň, konzervační prostředek, barvivo a stabilizátor.
    16. Jednotková dávka podle nároku 15, vyznačující se tím, že emulgátor je v koncentraci v rozmezí 0,1 až 10 % objemu.
    17. Jednotková dávka podle nároku 15, vyznačující se tím, že činidlo pozměňující chuť je složeno z jednoho nebo více sladidel, chuťových přísad a činidel zakrývajících chuť.
    18. Jednotková dávka podle nároku 15, vyznačující se tím, že blána obsahuje ve vodě rozpustnou inertní výplň, jejíž koncentrace je v rozmezí 0,5 až 50 %.
    19. Jednotková dávka podle nároku 15, vyznačující se tím, že koncentrace změkčovadla je v rozmezí 0,01 až 10 %.
    20. Jednotková dávka podle nároku 1, vyznačující se tím, že koncentrace přítomné aktivní látky je v rozmezí 0,01 až 75 %.
    21. Jednotková dávka podle nároku 1, vyznačující se tím, že aktivní látka je vybírána ze skupiny obsahující léčebné činidlo, dietní doplněk a hygienický prostředek.
    22. Jednotková dávka podle nároku 21, vyznačující se tím, že léčebné činidlo je sildenafíl citrát.
    23. Jednotková dávka podle nároku 21, vyznačující se tím, že léčebné činidlo je vybíráno ze skupiny obsahující nikotin, hydromorfon, oxybutynin a estradiol.
    24. Jednotková dávka podle nároku 1, vyznačující se tím, že tloušťka suché blány je v rozmezí 1 až 20 mil.
    25. Jednotková dávka podle nároku 24, vyznačující se tím, že tloušťka suché blány je menší než 10 mil.
    • ·
    9 9 · 9 · 9 9 9
    9999 999 99 9· ·» 999
    Jednotková dávka podle nároku 1, vyznačující se tím, že pevnost v tahu blány je větší než 1500 psi.
    Jednotková dávka podle nároku 1, v y z n a č u j í c í s e t í m, ž e % prodloužení blány je menší než 20 %.
    Jednotková dávka podle nároku 1, vyznačující se tím, že blána se rozpadá v rozmezí za 1 až 300 sekund.
    Jednotková dávka podle nároku 1, vyznačující se tím, že blána má modul v rozmezí 35 000 až 300 000 psi.
    Jednotková dávka podle nároku 1, vyznačující se tím, že blána má dobu rozpuštění v rozmezí 10 až 600 sekund.
    Jednotková dávka podle nároku 1, vyznačující se tím, že blána má pevnost v tahu větší než 1 500 psi, % prodloužení je menší než 20 %, doba rozpadnutí je v rozmezí 1 až 300 sekund a doba rozpuštění je v rozmezí 10 až 600 sekund.
    Jednotková dávka podle nároku 1, vyznačující se tím, že blána má účinný profil smáčivosti v nepřítomnosti směsi dvou neiontových detergentů.
    Jednotková dávka podle nároku 1, vyznačující se tím, že aktivní látka je zapouzdřena v polymeru, tento polymer je chemicky nebo fyzikálně odlišný od hydrokoloidu a zapouzdřená látka je rozptýlena v bláně.
    Jednotková dávka podle nároku 1, vyznačující se tím, že jednotková dávka obsahuje více než jednu aktivní látku.
    Jednotková dávka podle nároku 1, vyznačující se tím, že jednotková dávka dále obsahuje látku zlepšující slizniční adhezi, tato látky zlepšující slizniční adhezi je umístěna v bláně.
    Jednotková dávka podle nároku 35, vyznačující se tím, že látka zlepšující slizniční adhezi je roubovaný kopolymer škrobu.
    Jednotková dávka podle nároku 35, vyznačující se tím, že látka zlepšující adhezi tvoří 0 až 50 % hmotnosti.
    38. Způsob přípravy jednotkové dávky vhodné pro slizniční podávání, vyznačující se tím, že zahrnuje:
    (a) rozpuštění hydrokoloidu v rozpouštědle tak, že vytvářejí v podstatě stejnorodý přípravek;
    (b) přidání aktivní látky k přípravku hydrokoloidu a alespoň jednoho činidla vybíraného ze skupiny obsahující emulgátor, změkčovadlo, činidlo pozměňující chuť, ve vodě rozpustnou výplň, barvivo, konzervační látky, látky zvyšující pronikání, stabilizátor a tlumící činidlo, aby se vytvořila směs schopná potažení a vytlačení; a (c) výrobu blány vytvářející potažení slizničního povrchu ze směsi, která je balena jako jednotková dávka.
    39. Způsob podle nároku 38, vyznačující se tím, že krok (b) dále zahrnuje potažení směsi na podpůrnou blánu.
    40. Způsob přípravy jednotkové dávky vhodné pro slizniční podávání, vyznačující se tím, že zahrnuje:
    (a) smíchání, v jakémkoliv pořadí, v nádobě mající zdroj zahřívání a prostředek pro mechanické míchání, hydrokoloidu, aktivní látky a alespoň jednoho činidla vybíraného ze skupiny obsahující emulgátor, změkčovadlo, činidlo pozměňující chuť, ve vodě rozpustnou výplň, barviva, konzervační látky, látky zlepšující pronikání, stabilizátor a tlumící činidla;
    (b) míchání smíchaných složek během a po přidání složek do nádoby a používání účinného množství tepla pro rozpuštění podstatné části směsi; a (c) výrobu blány ze směsi.
    41. Způsob podle nároku 40, vyznačující se tím, že krok (b) dále zahrnuje potažení nebo protlačení směsi na podpůrnou blánu.
    42. Způsob podle nároku 40, vyznačující se tím, že krok (c) dále zahrnuje odstranění pružné blány z podpůrné blány a řezání blány tak, že se tvoří rozpouštějící se jednotková dávka.
    43. Způsob podávání aktivní látky jedinci, vyznačující se tím, že zahrnuje:
    (a) získání ve vodě rozpustného hydrokoloidu, blány tvořící potažení slizničního povrchu, tato blána zahrnuje účinnou dávku aktivní látky; a (b) umístění blány na slizniční povrch jedince tak, že dochází k uvolnění aktivní látky.
    • · ······· • · · · ······ « « • 9 99 9999 ···· ··♦ ·· U 99 909
    44. Způsob podle nároku 43, vyznačující se tím, že hodnota suché přilnavosti blány je menší než 3,5 g.
    45. Způsob podle nároku 43, vyznačující se tím, že obsah vody v bláně činí 0,1 až 10%.
    46. Způsob podle nároku 43, vyznačující se tím, že stupeň hydratace hydrokoloidů za 24 hodin je 5 až 20% při 75% vlhkosti při pokojové teplotě.
    47. Způsob podle nároku 43, vyznačující se tím, že koncentrace přítomného hydrokoloidů je v rozmezí 5 až 99 %.
    48. Způsob podle nároku 43, vyznačující se tím, že hydrokoloid je polymer hydroxypropylmethylcelulózy.
    49. Způsob podle nároku 48, vyznačující se tím, že polymer hydroxypropylmethylcelulózy má molekulovou hmotnost menší než 200 000.
    50. Způsob podle nároku 43, vyznačující se tím, že směs hydrokoloidů dále obsahuje jeden nebo více emulgátorů, změkčovadel, činidel pozměňujících chuť, ve vodě rozpustnou výplň, konzervační látku, barviva a stabilizátor.
    51. Způsob podle nároku 43, vyznačující se tím, že koncentrace přítomné aktivní látky je v rozmezí 0,01 až 75 %.
    52. Způsob podle nároku 43, vyznačující se tím, že aktivní látka je vybírána ze skupiny obsahující léčebné činidlo, dietní doplněk a hygienický prostředek.
    53. Způsob podle nároku 52, vyznačující se tím, že léčebné činidlo je sildenafíl citrát.
    54. Způsob podle nároku 52, vyznačující se tím, že léčebné činidlo je vybíráno ze skupiny obsahující nikotin, hydromorfon, oxybutynin a estradiol.
    55. Způsob podle nároku 43, vyznačující se tím, že tloušťka suché blány je v rozmezí 1 až 20 mil.
    56. Jednotková dávka, vyznačující se tím, že obsahuje ve vodě rozpustný hydrokoloid a účinnou dávku sildenafil citrátu v bláně, který je v kontaktu se slizničním povrchem.
    ·♦ · ♦♦ ·· ·· • · · · · · · · · « · • · ♦ · · · ·· • · · · ··♦·♦· ·
    9 9 9 9 9 99
    9999 999 99 99 999
    57. Jednotková dávka podle nároku 56, vyznačující se tím, že sildenafil citrát vytváří pevnou disperzi s xylitem.
    58. Způsob léčby topořivé dysfunkce, vyznačující se tím, že zahrnuje:
    (a) získání blány zahrnující pevnou disperzi účinné dávky sildenafilu a xylitu ve vodě rozpustném hydrokoloidu; a (b) přiložení blány na povrch ústní sliznice.
    59. Způsob podle nároku 58, vyznačující se tím, že blána je v podstatě úplně rozpuštěna na povrchu ústní sliznice za 10 až 600 sekund.
    60. Způsob podle nároku 59, vyznačující se tím, že blána je v podstatě úplně rozpuštěna během 200 sekund.
    61. Způsob přípravy jednotkové dávky pro slizniční podávání vhodné pro léčbu topořivé dysfunkce, vyznačující se tím, že zahrnuje:
    (a) smíchání, v jakémkoliv pořadí, v nádobě mající zdroj zahřívání a prostředek pro mechanické míchání, hydrokoloidu, aktivní látky a alespoň jednoho činidla vybíraného ze skupiny obsahující emulgátor, změkčovadlo, činidlo pozměňující chuť, ve vodě rozpustnou výplň, barviva, konzervační látky, látky zlepšující pronikání, stabilizátor a tlumící činidla;
    (b) míchání smíchaných složek během a po přidání složek do nádoby a používání účinného množství tepla pro rozpuštění podstatné části směsi; a (c) výrobu blány ze směsi.
    62. Způsob podle nároku 61, vyznačující se tím, že poměr sildenafilu k xylitu je 9/1.
    63. Způsob podle nároku 61, vyznačující se tím, že rozpustnost sildenafilu ve vodě je alespoň 20 mg/ml.
    64. Způsob podle nároku 63, vyznačující se tím, že rozpustnost sildenafilu ve vodě je alespoň 50 mg/ml.
    99 9 • 9 • 9 99 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 · 9 9 • • • 9 9 9 9 9 • • • · 9 9 99 9 · • 9 9 • 9 9 9 • 9 · • *999 • 99 ·· 99 ·♦ <99
    65. Jednotková dávka, vyznačující se tím, že obsahuje účinnou dávku sildenafil citrátu; sildenafil citrát vytvořil pevnou disperzi s ve vodě rozpustnou inertní výplní, pevná disperze byla smíchána s činidly vytvářejícími blánu zahrnující a-hydropolymer tak, aby vytvořily blánu, blána je schopna rozpuštění na povrchu sliznic, aby byl uvolněn sildenafil citrát.
CZ20012566A 1999-01-21 1999-12-30 Jednotková dávka a způsob přípravy jednotkové dávky pro slizniční podávání CZ20012566A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11682399P 1999-01-21 1999-01-21
US09/434,878 US6552024B1 (en) 1999-01-21 1999-11-05 Compositions and methods for mucosal delivery

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20012566A3 true CZ20012566A3 (cs) 2002-01-16

Family

ID=26814665

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20012566A CZ20012566A3 (cs) 1999-01-21 1999-12-30 Jednotková dávka a způsob přípravy jednotkové dávky pro slizniční podávání

Country Status (23)

Country Link
US (2) US6552024B1 (cs)
EP (1) EP1143940B1 (cs)
JP (2) JP2002535269A (cs)
KR (1) KR100627199B1 (cs)
CN (1) CN100389755C (cs)
AR (1) AR022312A1 (cs)
AT (1) ATE323472T1 (cs)
AU (1) AU776525B2 (cs)
BR (1) BR9917089A (cs)
CA (1) CA2358524A1 (cs)
CY (1) CY1105329T1 (cs)
CZ (1) CZ20012566A3 (cs)
DE (1) DE69930964T2 (cs)
ES (1) ES2262355T3 (cs)
HK (1) HK1039571B (cs)
HU (1) HUP0203168A3 (cs)
IL (2) IL144325A0 (cs)
MX (1) MXPA01007411A (cs)
NO (1) NO20013536L (cs)
NZ (1) NZ512984A (cs)
PL (1) PL196660B1 (cs)
WO (1) WO2000042992A2 (cs)
ZA (1) ZA200105968B (cs)

Families Citing this family (262)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6428771B1 (en) * 1995-05-15 2002-08-06 Pharmaceutical Discovery Corporation Method for drug delivery to the pulmonary system
DE19646392A1 (de) * 1996-11-11 1998-05-14 Lohmann Therapie Syst Lts Zubereitung zur Anwendung in der Mundhöhle mit einer an der Schleimhaut haftklebenden, Pharmazeutika oder Kosmetika zur dosierten Abgabe enthaltenden Schicht
US5968547A (en) 1997-02-24 1999-10-19 Euro-Celtique, S.A. Method of providing sustained analgesia with buprenorphine
US6548490B1 (en) * 1997-10-28 2003-04-15 Vivus, Inc. Transmucosal administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction
US6403597B1 (en) 1997-10-28 2002-06-11 Vivus, Inc. Administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of premature ejaculation
US7022683B1 (en) * 1998-05-13 2006-04-04 Carrington Laboratories, Inc. Pharmacological compositions comprising pectins having high molecular weights and low degrees of methoxylation
US6531114B1 (en) * 1999-04-06 2003-03-11 Wm. Wrigley Jr. Company Sildenafil citrate chewing gum formulations and methods of using the same
US9006175B2 (en) 1999-06-29 2015-04-14 Mannkind Corporation Potentiation of glucose elimination
ES2395096T3 (es) * 1999-06-29 2013-02-08 Mannkind Corporation Purificación y estabilización de agentes farmacéuticos a base de péptidos y proteínas
CN1204875C (zh) 1999-07-02 2005-06-08 宝洁公司 使用可取出的背衬带的含有机硅氧烷树脂的口腔护理组合物的释放系统
SK287261B6 (sk) * 1999-08-17 2010-04-07 Smithkline Beecham Biologicals S.A. Oslabená ľudská rotavírusová populácia, spôsob jej výroby, vakcínový prostriedok s jej obsahom a jej použitie
US7067116B1 (en) 2000-03-23 2006-06-27 Warner-Lambert Company Llc Fast dissolving orally consumable solid film containing a taste masking agent and pharmaceutically active agent at weight ratio of 1:3 to 3:1
MY128159A (en) * 2000-06-30 2007-01-31 Wyeth Corp Methods and composition for oral vaccination
EP1370206A4 (en) * 2001-01-09 2006-04-05 Lavipharm Lab Inc DEVICES FOR THE TOPICAL AND SYSTEMIC DISTRIBUTION OF ACTIVE SUBSTANCES AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
DE10107659B4 (de) * 2001-02-19 2008-03-13 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Mucoadhäsive zerfallsfähige Arzneizubereitung zur Wirkstoffverabreichung in der Veterinär- und Humanmedizin
US7494669B2 (en) * 2001-02-28 2009-02-24 Carrington Laboratories, Inc. Delivery of physiological agents with in-situ gels comprising anionic polysaccharides
US6777000B2 (en) * 2001-02-28 2004-08-17 Carrington Laboratories, Inc. In-situ gel formation of pectin
NZ530439A (en) * 2001-04-20 2004-11-26 Lavipharm Lab Inc Intraoral delivery of nicotine for smoking cessation
US6656493B2 (en) 2001-07-30 2003-12-02 Wm. Wrigley Jr. Company Edible film formulations containing maltodextrin
US6419903B1 (en) * 2001-08-20 2002-07-16 Colgate Palmolive Company Breath freshening film
US11207805B2 (en) 2001-10-12 2021-12-28 Aquestive Therapeutics, Inc. Process for manufacturing a resulting pharmaceutical film
US8900497B2 (en) 2001-10-12 2014-12-02 Monosol Rx, Llc Process for making a film having a substantially uniform distribution of components
US20100021526A1 (en) * 2001-10-12 2010-01-28 Monosol Rx, Llc Ph modulated films for delivery of actives
US20070281003A1 (en) 2001-10-12 2007-12-06 Fuisz Richard C Polymer-Based Films and Drug Delivery Systems Made Therefrom
US10285910B2 (en) 2001-10-12 2019-05-14 Aquestive Therapeutics, Inc. Sublingual and buccal film compositions
US7425292B2 (en) * 2001-10-12 2008-09-16 Monosol Rx, Llc Thin film with non-self-aggregating uniform heterogeneity and drug delivery systems made therefrom
US8663687B2 (en) * 2001-10-12 2014-03-04 Monosol Rx, Llc Film compositions for delivery of actives
US8765167B2 (en) 2001-10-12 2014-07-01 Monosol Rx, Llc Uniform films for rapid-dissolve dosage form incorporating anti-tacking compositions
US20190328679A1 (en) 2001-10-12 2019-10-31 Aquestive Therapeutics, Inc. Uniform films for rapid-dissolve dosage form incorporating anti-tacking compositions
US7910641B2 (en) 2001-10-12 2011-03-22 Monosol Rx, Llc PH modulated films for delivery of actives
US7357891B2 (en) 2001-10-12 2008-04-15 Monosol Rx, Llc Process for making an ingestible film
US20110033542A1 (en) 2009-08-07 2011-02-10 Monosol Rx, Llc Sublingual and buccal film compositions
EP1458367B2 (en) † 2001-10-12 2021-01-27 Aquestive Therapeutics, Inc. Uniform films for rapidly dissolving dosage form incorporating taste-masking compositions
US20160175199A1 (en) * 2002-04-11 2016-06-23 Monosol Rx, Llc Film and Drug Delivery System Made Therefrom
US8603514B2 (en) 2002-04-11 2013-12-10 Monosol Rx, Llc Uniform films for rapid dissolve dosage form incorporating taste-masking compositions
US8900498B2 (en) 2001-10-12 2014-12-02 Monosol Rx, Llc Process for manufacturing a resulting multi-layer pharmaceutical film
JP2003213038A (ja) 2001-11-16 2003-07-30 Natl Starch & Chem Investment Holding Corp デンプンを含有するフィルム
KR100661684B1 (ko) * 2002-02-07 2006-12-26 파마시아 코포레이션 약학적 정제
CA2474190A1 (en) * 2002-02-07 2003-08-14 Pharmacia Corporation Pharmaceutical dosage form for mucosal delivery
US20030224090A1 (en) * 2002-02-11 2003-12-04 Edizone, Lc Snacks of orally soluble edible films
TW200400055A (en) 2002-02-22 2004-01-01 Pharmacia Corp Ophthalmic formulation with novel gum composition
SI1494732T1 (sl) 2002-03-20 2008-08-31 Mannking Corp Inhalacijski aparat
US20030219479A1 (en) * 2002-04-08 2003-11-27 Lavipharm Laboratories Inc. Multi-layer mucoadhesive drug delivery device with bursting release layer
US7595065B2 (en) * 2002-06-25 2009-09-29 Wm. Wrigley Jr. Company Breath freshening and oral cleansing products with synergistic combinations of magnolia bark extract and essential oils
CN1723011A (zh) * 2002-06-25 2006-01-18 Wm·雷格利Jr·公司 含有厚朴提取物的口气清新和口腔清洁产品
US7632525B2 (en) * 2002-06-25 2009-12-15 Wm. Wrigley Jr. Company Breath freshening and oral cleansing product with magnolia bark extract in combination with surface active agents
CA2489949A1 (en) * 2002-06-25 2003-12-31 James Roy Maxwell Breath freshening and oral cleansing product with cinnamaldehyde
DE10232113A1 (de) 2002-07-16 2004-01-29 Bayer Ag Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel
CA2505796C (en) 2002-07-22 2012-01-03 Monosolrx Llc Packaging and dispensing of rapid dissolve dosage form
SE0202365D0 (sv) 2002-08-05 2002-08-05 Pharmacia Ab New formulation and use thereof
DK1534252T3 (da) * 2002-08-27 2010-09-06 Wrigley W M Jun Co Mundfriskende og oralt renseprodukt anvendende kardemommeolie
AU2003260091A1 (en) * 2002-08-27 2004-03-19 Wm. Wrigley Jr. Company Breath freshening and oral cleansing product using carvacrol
US8524200B2 (en) 2002-09-11 2013-09-03 The Procter & Gamble Company Tooth whitening products
GB0226076D0 (en) * 2002-11-08 2002-12-18 Rp Scherer Technologies Inc Improved formulations containing substituted imidazole derivatives
FI20022007A0 (fi) * 2002-11-08 2002-11-08 Juvantia Pharma Ltd Oy Oromukosaalinen valmiste ja menetelmä sen valmistamiseksi
WO2004043165A1 (en) * 2002-11-14 2004-05-27 Givaudan Sa Edible film containing food acid
AU2003289183B2 (en) * 2002-12-04 2009-09-10 Hokkai Sankyo Co., Ltd. Method of preventing wheat from mycotoxin contamination
DE10256775A1 (de) * 2002-12-05 2004-06-24 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Filmförmige Zubereitungen zur transmucosalen Verabreichung von Nicotin, sowie Verfahren zu deren Herstellung
US20040115137A1 (en) * 2002-12-17 2004-06-17 Verrall Andrew P. Water-soluble film for oral administration
US6669929B1 (en) 2002-12-30 2003-12-30 Colgate Palmolive Company Dentifrice containing functional film flakes
US20080213363A1 (en) * 2003-01-23 2008-09-04 Singh Nikhilesh N Methods and compositions for delivering 5-HT3 antagonists across the oral mucosa
EP1605908A2 (en) * 2003-03-26 2005-12-21 The Procter & Gamble Company Rapidly dissolving edible film compositions with improved film strength and stability
CN1764434A (zh) * 2003-03-26 2006-04-26 宝洁公司 含有纤维素成膜聚合物的可迅速溶解的可食用薄膜组合物
US20040241294A1 (en) * 2003-05-31 2004-12-02 Barabolak Roman M. Edible films including aspartame and methods of making same
TW200514579A (en) * 2003-07-24 2005-05-01 Smithkline Beecham Corp Orally dissolving films
DE10338544B4 (de) * 2003-08-19 2017-08-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Buccale Formulierungen des Galanthamins und deren Anwendungen
US20050042281A1 (en) * 2003-08-21 2005-02-24 Singh Nikhilesh N. Compositions for delivering therapeutic agents across the oral mucosa
GB0320854D0 (en) 2003-09-05 2003-10-08 Arrow No 7 Ltd Buccal drug delivery
US20050075432A1 (en) * 2003-10-07 2005-04-07 Verrall Andrew P. Acidulent film and method of making same
US9248146B2 (en) 2003-10-24 2016-02-02 Adhesives Research, Inc. Dissolvable adhesive films for delivery of pharmaceutical or cosmetic agents
US7470397B2 (en) 2003-10-24 2008-12-30 Adhesives Research, Inc. Disintegratable films for diagnostic devices
ITMI20032087A1 (it) * 2003-10-27 2005-04-28 Pharmafilm S R L Film autosupportanti per uso farmaceutico ed alimentare.
US7338171B2 (en) * 2003-10-27 2008-03-04 Jen-Chuen Hsieh Method and apparatus for visual drive control
WO2005046363A2 (en) 2003-11-07 2005-05-26 U.S. Smokeless Tobacco Company Tobacco compositions
US8627828B2 (en) 2003-11-07 2014-01-14 U.S. Smokeless Tobacco Company Llc Tobacco compositions
US20050153874A1 (en) * 2004-01-12 2005-07-14 Mannkind Corporation Method of reducing serum proinsulin levels in type 2 diabetics
FR2865130B1 (fr) * 2004-01-21 2007-10-05 Oreal Film anhydre pour le maquillage ou le soin des levres.
US20080248999A1 (en) * 2007-04-04 2008-10-09 Biodel Inc. Amylin formulations
US20080096800A1 (en) * 2004-03-12 2008-04-24 Biodel, Inc. Rapid mucosal gel or film insulin compositions
US20080085298A1 (en) * 2004-03-12 2008-04-10 Biodel, Inc. Rapid Mucosal Gel or Film Insulin Compositions
US20080090753A1 (en) * 2004-03-12 2008-04-17 Biodel, Inc. Rapid Acting Injectable Insulin Compositions
US7279457B2 (en) * 2004-03-12 2007-10-09 Biodel, Inc. Rapid acting drug delivery compositions
US20050208108A1 (en) * 2004-03-19 2005-09-22 Jannusch Leonard C Thermoplastic films and methods for making
US20050255161A1 (en) * 2004-05-10 2005-11-17 Servet Buyuktimkin Method for the long term stabilization of labile compounds at room temperature in pharmaceutical preparations containing water
WO2005115110A2 (en) * 2004-05-17 2005-12-08 Biotec Films, Llc Oral products
US20070218114A1 (en) * 2004-06-12 2007-09-20 Passionfor Life Healthcare Limited Soluble Strip for Oral or Topical Administration
US7281541B2 (en) * 2004-06-16 2007-10-16 Lorch Leonard G Dental floss
WO2006009825A1 (en) * 2004-06-17 2006-01-26 Virun, Inc. Compositions comprising a mucoadhesive protein and an active principle for mucosal delivery of said agents
KR101273120B1 (ko) 2004-08-20 2013-06-13 맨카인드 코포레이션 다이케토피페라진 합성의 촉매 작용
BR122019022692B1 (pt) 2004-08-23 2023-01-10 Mannkind Corporation Composição terapêutica em pó seco contendo dicetopiperazina, pelo menos um tipo de cátion e um agente biologicamente ativo
US7500984B2 (en) * 2004-09-13 2009-03-10 Monosol Rx, Llc Pacifier with thin-film reservoir and method for use thereof
US20070020330A1 (en) * 2004-11-24 2007-01-25 Medpointe Healthcare Inc. Compositions comprising azelastine and methods of use thereof
PT2486942T (pt) 2004-11-24 2019-01-18 Meda Pharmaceuticals Inc Composições que compreendem azelastina e seus métodos de utilização
US8758816B2 (en) * 2004-11-24 2014-06-24 Meda Pharmaceuticals Inc. Compositions comprising azelastine and methods of use thereof
JP2006176461A (ja) * 2004-12-24 2006-07-06 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 粒状物
WO2006078998A2 (en) * 2005-01-19 2006-07-27 Neurohealing Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for decreasing saliva production
DE102005009241A1 (de) 2005-03-01 2006-09-07 Bayer Healthcare Ag Arzneiformen mit kontrollierter Bioverfügbarkeit
GB0504153D0 (en) * 2005-03-01 2005-04-06 Brooks Sarah Annabelle Lubricating composition
US20060207721A1 (en) * 2005-03-17 2006-09-21 Greg Slominski Polymer adhesive splicing of water-soluble, orally ingestible thin film webs
DE102005015128B4 (de) * 2005-03-31 2008-12-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Wafer enthaltend Steroidhormone
US20060269654A1 (en) * 2005-05-27 2006-11-30 Ali Thomas J Consumable sexual performance aid
US20060292188A1 (en) * 2005-06-03 2006-12-28 Salamone Joseph C Ophthalmic solution with a flavoring agent
US20060292189A1 (en) * 2005-06-03 2006-12-28 Bausch & Lomb Incorporated Ophthalmic solution with a flavoring agent as a dosing indicator and method for indicating dosage of an ophthalmic solution
US20090123545A1 (en) * 2005-07-21 2009-05-14 Ron Eyal S Rapid Onset and Short Term Modafinil Compositions and Methods of Use Thereof
ITRM20050443A1 (it) * 2005-08-12 2007-02-13 Opocrin Spa Preparati oftalmici a base di polisaccaridi mucoadesivi con capacita' riepitelizzante della cornea.
KR101486829B1 (ko) 2005-09-14 2015-01-29 맨카인드 코포레이션 결정질 미립자 표면에 대한 활성제의 친화력의 증가를 기반으로 하는 약물 제제의 방법
US8084420B2 (en) * 2005-09-29 2011-12-27 Biodel Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
US7713929B2 (en) 2006-04-12 2010-05-11 Biodel Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
US20070086952A1 (en) * 2005-09-29 2007-04-19 Biodel, Inc. Rapid Acting and Prolonged Acting Inhalable Insulin Preparations
US20070112593A1 (en) * 2005-11-14 2007-05-17 Rxcera Pharmaceutical, Inc. Selection system, dispensing system and treatment with a one-a-day combination pill for hypertension, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia and anti-platelet treatment
US20230335242A1 (en) * 2005-11-14 2023-10-19 Daya Medicals, Inc. Pharmaceutical packaging and method for delivery of same
US20100305975A1 (en) * 2005-11-14 2010-12-02 Kantilal Kasan Daya Pharmaceutical Packaging and Method for Delivery of Same
US20100100391A1 (en) * 2005-11-14 2010-04-22 Kantilal Kasan Daya Pharmaceutical packaging and method for delivery of same
US20070134297A1 (en) * 2005-12-08 2007-06-14 Naqam Washington Device to aid in sexual pleasure
AU2006329819A1 (en) * 2005-12-27 2007-07-05 Monosol Rx Llc pH modulated films for delivery of actives
DE102006003512A1 (de) * 2006-01-24 2007-08-02 Bayer Schering Pharma Ag Plättchenförmige Arzneimittel zur transbukkalen Applikation von Arzneistoffen
EP1986679B1 (en) 2006-02-22 2017-10-25 MannKind Corporation A method for improving the pharmaceutic properties of microparticles comprising diketopiperazine and an active agent
JP2009533471A (ja) * 2006-04-12 2009-09-17 バイオデル， インコーポレイテッド 即効型および長時間作用型組合せインスリン製剤
JP5004505B2 (ja) * 2006-05-18 2012-08-22 株式会社サンギ 口腔用組成物
WO2008008801A2 (en) * 2006-07-11 2008-01-17 Mcneil Nutritionals, Llc Solid oral dosage vitamin and mineral compositions
CN103550136B (zh) * 2006-07-21 2016-04-13 生物递送科学国际公司 吸收增强的经粘膜递送装置
JP5395663B2 (ja) * 2006-08-14 2014-01-22 ニューロヒーリング・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド モダフィニルによる早漏の治療
US20080103102A1 (en) 2006-10-27 2008-05-01 Bmb Patent Holding Corporation Therapeutic compositions and methods of treatment with capsianoside-type compounds
US20080233174A1 (en) * 2007-01-12 2008-09-25 Monosol Rx, Llc High dose film compositions and methods of preparation
WO2008091592A1 (en) 2007-01-22 2008-07-31 Targacept, Inc. Intranasal, buccal, and sublingual administration of metanicotine analogs
CA2677281C (en) * 2007-02-09 2019-10-29 Durect Corporation Transoral dosage forms comprising sufentanil and naloxone
WO2008109018A1 (en) * 2007-03-02 2008-09-12 Meda Pharmaceuticals Inc. Compositions comprising carisoprodol and methods of use thereof
US20080305217A1 (en) * 2007-06-05 2008-12-11 Ws Packaging Group, Inc. Flavor dots
US20090047350A1 (en) * 2007-08-17 2009-02-19 Ramesh Bangalore Perforated water soluble polymer based edible films
US20090047330A1 (en) * 2007-08-17 2009-02-19 Ramesh Bangalore Oral fast dissolving films for erectile dysfunction bioactive agents
MY185300A (en) 2007-10-11 2021-04-30 Philip Morris Products Sa Smokeless tobacco product
US9125434B2 (en) 2007-10-11 2015-09-08 Philip Morris Products S.A. Smokeless tobacco product, smokeless tobacco product in the form of a sheet, extrudable tobacco composition, method for manufacturing a smokeless tobacco product, method for delivering super bioavailable nicotine contained in tobacco to a user, and packaged smokeless tobacco product sheet
AU2009204309B2 (en) * 2008-01-04 2012-11-22 Biodel, Inc. Insulin formulations for insulin release as a function of tissue glucose levels
CN102006857B (zh) * 2008-02-13 2013-06-26 拜耳先灵医药股份有限公司 具有稳定作用的药物递送系统
WO2009101021A2 (en) * 2008-02-13 2009-08-20 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Estradiol-containing drug delivery system
US20090269403A1 (en) * 2008-04-24 2009-10-29 Shaked Ze Ev Oral contraceptive dosage forms and methods of making such dosage forms
US8747005B2 (en) * 2008-06-04 2014-06-10 Colgate-Palmolive Company Oral care implement with cavitation system
US8485180B2 (en) 2008-06-13 2013-07-16 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system
TWI677355B (zh) 2008-06-13 2019-11-21 美商曼凱公司 用於藥物傳輸之乾粉吸入器及系統
ES2421385T3 (es) 2008-06-20 2013-09-02 Mannkind Corp Aparato interactivo y procedimiento para establecer el perfil, en tiempo real, de esfuerzos de inhalación
FR2933959B1 (fr) * 2008-07-16 2010-09-10 Roquette Freres Procede de fabrication de films directement en alveole.
TWI614024B (zh) 2008-08-11 2018-02-11 曼凱公司 超快起作用胰島素之用途
US8715715B2 (en) * 2008-11-03 2014-05-06 Nal Pharmaceuticals Ltd. Dosage form for insertion into the mouth
US8314106B2 (en) 2008-12-29 2012-11-20 Mannkind Corporation Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents
US20100209484A1 (en) * 2009-02-13 2010-08-19 Hoo-Kyun Choi Transdermal Triptan Delivery System
US9060927B2 (en) * 2009-03-03 2015-06-23 Biodel Inc. Insulin formulations for rapid uptake
EP2676695A3 (en) 2009-03-11 2017-03-01 MannKind Corporation Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler
MX357919B (es) * 2009-03-13 2018-07-25 Nucitec Sa De Cv Composición farmacéutica para el tratamiento de la hipercolesterolemia.
US9044475B2 (en) 2009-06-12 2015-06-02 Cynapsus Therapeutics, Inc. Sublingual apomorphine
MY186975A (en) 2009-06-12 2021-08-26 Mannkind Corp Diketopiperazine microparticles with defined specific surface areas
US8911770B2 (en) 2009-06-18 2014-12-16 Alessandra Grassi Dissolvable dietary supplement strip and methods for using the same
US8475832B2 (en) 2009-08-07 2013-07-02 Rb Pharmaceuticals Limited Sublingual and buccal film compositions
UY32836A (es) 2009-08-12 2011-03-31 Bayer Schering Pharma Ag Partículas estabilizadas que comprenden 5-metil-(6s)-tetrahidrofolato
WO2011020610A1 (en) 2009-08-19 2011-02-24 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Drug delivery systems (wafer) for pediatric use
CN102933207B (zh) 2009-10-30 2018-02-02 Ix生物医药有限公司 快速溶解固体剂型
US12186426B2 (en) 2009-10-30 2025-01-07 Ix Biopharma Ltd. Solid dosage form
US9016147B2 (en) 2009-11-03 2015-04-28 Mannkind Corporation Apparatus and method for simulating inhalation efforts
US8701671B2 (en) 2011-02-04 2014-04-22 Joseph E. Kovarik Non-surgical method and system for reducing snoring
US9549842B2 (en) 2011-02-04 2017-01-24 Joseph E. Kovarik Buccal bioadhesive strip and method of treating snoring and sleep apnea
WO2011156711A1 (en) 2010-06-10 2011-12-15 Schobel Alexander M Nanoparticle film delivery systems
MX359281B (es) 2010-06-21 2018-09-21 Mannkind Corp Sistema y metodos para suministrar un farmaco en polvo seco.
CA2803382C (en) 2010-07-02 2015-03-31 The Procter & Gamble Company Method for delivering an active agent
EP2588589B2 (en) 2010-07-02 2023-07-19 The Procter & Gamble Company Process for the production of a detergent product
WO2012003319A2 (en) 2010-07-02 2012-01-05 The Procter & Gamble Company Filaments comprising an active agent nonwoven webs and methods for making same
WO2012018628A1 (en) * 2010-07-26 2012-02-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods for inducing an immune response via buccal and/or sublingual administration of a vaccine
US9861590B2 (en) * 2010-10-19 2018-01-09 Covidien Lp Self-supporting films for delivery of therapeutic agents
US9149959B2 (en) 2010-10-22 2015-10-06 Monosol Rx, Llc Manufacturing of small film strips
DE102010049706A1 (de) * 2010-10-28 2012-05-03 Hexal Ag Herstellung orodispersibler Filme
ES2791715T3 (es) 2010-12-16 2020-11-05 Sunovion Pharmaceuticals Inc Películas sublinguales
US9277977B2 (en) 2011-01-24 2016-03-08 Leonard G. Lorch Dental floss
US8381742B2 (en) 2011-01-24 2013-02-26 Leonard G. Lorch Dental floss
US9277976B2 (en) 2011-01-24 2016-03-08 Leonard G. Lorch Dental floss
US10206765B2 (en) 2011-01-24 2019-02-19 Leonard G. Lorch Dental floss
US12257272B2 (en) 2015-12-24 2025-03-25 Seed Health, Inc. Method and system for reducing the likelihood of developing depression in an individual
US12279989B2 (en) 2011-02-04 2025-04-22 Seed Health, Inc. Method and system for increasing beneficial bacteria and decreasing pathogenic bacteria in the oral cavity
US11998479B2 (en) 2011-02-04 2024-06-04 Seed Health, Inc. Method and system for addressing adverse effects on the oral microbiome and restoring gingival health caused by sodium lauryl sulphate exposure
US11357722B2 (en) 2011-02-04 2022-06-14 Seed Health, Inc. Method and system for preventing sore throat in humans
US10085938B2 (en) 2011-02-04 2018-10-02 Joseph E. Kovarik Method and system for preventing sore throat in humans
US11844720B2 (en) 2011-02-04 2023-12-19 Seed Health, Inc. Method and system to reduce the likelihood of dental caries and halitosis
US11951140B2 (en) 2011-02-04 2024-04-09 Seed Health, Inc. Modulation of an individual's gut microbiome to address osteoporosis and bone disease
US11951139B2 (en) 2015-11-30 2024-04-09 Seed Health, Inc. Method and system for reducing the likelihood of osteoporosis
SG192284A1 (en) * 2011-02-11 2013-09-30 Ctc Bio Inc Sildenafil-free base-containing film preparation and method for producing same
US8925726B2 (en) 2011-04-01 2015-01-06 Mannkind Corporation Blister package for pharmaceutical cartridges
CA2834212C (en) 2011-04-29 2019-05-14 Massachusetts Institute Of Technology Layer processing for pharmaceuticals
WO2012174472A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Mannkind Corporation High capacity diketopiperazine microparticles
KR101320058B1 (ko) * 2011-06-30 2013-10-18 중앙대학교 산학협력단 약제학적 활성 성분을 함유하는 경구용 속붕해성 필름 및 이의 제조 방법
CA2852536A1 (en) 2011-10-24 2013-05-02 Mannkind Corporation Methods and compositions for treating pain
US9901539B2 (en) 2011-12-21 2018-02-27 Biodelivery Sciences International, Inc. Transmucosal drug delivery devices for use in chronic pain relief
US9687444B2 (en) * 2012-01-02 2017-06-27 Andrew L. SKIGEN Veterinary active agent application
CA2864322C (en) 2012-02-28 2016-08-09 Seoul Pharma. Co., Ltd. High-content fast dissolving film with masking of bitter taste comprising sildenafil as active ingredient
US10087401B2 (en) 2012-03-16 2018-10-02 Monosol, Llc Water soluble compositions incorporating enzymes, and method of making same
CA2878457C (en) 2012-07-12 2021-01-19 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery systems and methods
DK2872117T3 (en) * 2012-07-16 2018-01-08 Laccure Ab PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING OLIGOMS Lactic Acid
CN104812378B (zh) * 2012-10-11 2017-12-01 Ix生物制药有限公司 固体剂型
EP2911690A1 (en) 2012-10-26 2015-09-02 MannKind Corporation Inhalable influenza vaccine compositions and methods
US9974850B2 (en) 2013-01-25 2018-05-22 Board Of Regents, The University Of Texas System Immunogenic compositions and uses thereof
EP2970149B1 (en) 2013-03-15 2019-08-21 MannKind Corporation Microcrystalline diketopiperazine compositions and methods
US20140335153A1 (en) * 2013-05-09 2014-11-13 Cure Pharmaceutical Corporation Thin film with high load of active ingredient
EP3021834A1 (en) 2013-07-18 2016-05-25 MannKind Corporation Heat-stable dry powder pharmaceutical compositions and methods
CN105517607A (zh) 2013-08-05 2016-04-20 曼金德公司 吹入设备和方法
KR101407922B1 (ko) * 2013-11-14 2014-06-17 주식회사 서울제약 약리학적 활성 성분을 포함하는 다공성 구강붕해필름 및 이의 제조방법
US11980643B2 (en) 2013-12-20 2024-05-14 Seed Health, Inc. Method and system to modify an individual's gut-brain axis to provide neurocognitive protection
US11969445B2 (en) 2013-12-20 2024-04-30 Seed Health, Inc. Probiotic composition and method for controlling excess weight, obesity, NAFLD and NASH
US12005085B2 (en) 2013-12-20 2024-06-11 Seed Health, Inc. Probiotic method and composition for maintaining a healthy vaginal microbiome
US11998574B2 (en) 2013-12-20 2024-06-04 Seed Health, Inc. Method and system for modulating an individual's skin microbiome
US12246043B2 (en) 2013-12-20 2025-03-11 Seed Health, Inc. Topical application to treat acne vulgaris
US11839632B2 (en) 2013-12-20 2023-12-12 Seed Health, Inc. Topical application of CRISPR-modified bacteria to treat acne vulgaris
US11826388B2 (en) 2013-12-20 2023-11-28 Seed Health, Inc. Topical application of Lactobacillus crispatus to ameliorate barrier damage and inflammation
US11833177B2 (en) 2013-12-20 2023-12-05 Seed Health, Inc. Probiotic to enhance an individual's skin microbiome
US12329783B2 (en) 2013-12-20 2025-06-17 Seed Health, Inc. Method and system to improve the health of a person's skin microbiome
MX370456B (es) * 2013-12-23 2019-12-13 Colgate Palmolive Co Composiciones que contienen película para uso oral.
NO2723977T3 (cs) 2014-03-19 2018-03-10
US10307464B2 (en) 2014-03-28 2019-06-04 Mannkind Corporation Use of ultrarapid acting insulin
KR20170012210A (ko) 2014-04-04 2017-02-02 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. 유기 화합물
WO2015179461A1 (en) 2014-05-20 2015-11-26 Massachusetts Institute Of Technology Plasticity induced bonding
WO2016009001A1 (en) * 2014-07-17 2016-01-21 Hexal Ag Orodispersible film
US10561806B2 (en) 2014-10-02 2020-02-18 Mannkind Corporation Mouthpiece cover for an inhaler
CN104352462A (zh) * 2014-10-22 2015-02-18 张艳芬 一种提高昔多芬药物功效的方法
DE102014119576A1 (de) * 2014-12-23 2016-06-23 Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald Pharmazeutische Arzneimittelform zur Applikation auf Schleimhäuten
EP3061501A1 (en) 2015-02-27 2016-08-31 Rottapharm Ltd. Composition for the treatment of acne
WO2016172095A1 (en) 2015-04-21 2016-10-27 Cynapsus Therapeutics, Inc. Methods of treating parkinson's disease by administration of apomorphine to an oral mucosa
EP3117825A1 (en) 2015-07-16 2017-01-18 Rottapharm S.p.A. Oral formulation comprising berberine and morus alba extract
PL3838274T3 (pl) 2016-01-26 2024-04-02 Intra-Cellular Therapies, Inc. Pochodna pirydo[3',4':4,5]pirolo[1,2,3-DE]chinoksaliny do zastosowania w leczeniu zaburzeń OUN
DK3407889T3 (da) 2016-03-25 2021-08-09 Intra Cellular Therapies Inc Organiske forbindelser og deres anvendelse til behandling og forebyggelse af lidelser i centralnervesystemet
WO2017168174A1 (en) 2016-04-02 2017-10-05 N4 Pharma Uk Limited New pharmaceutical forms of sildenafil
US11273131B2 (en) 2016-05-05 2022-03-15 Aquestive Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions with enhanced permeation
CA3022840A1 (en) 2016-05-05 2017-11-09 Aquestive Therapeutics, Inc. Enhanced delivery epinephrine compositions
US12433850B2 (en) 2016-05-05 2025-10-07 Aquestive Therapeutics, Inc. Enhanced delivery epinephrine and prodrug compositions
US12427121B2 (en) 2016-05-05 2025-09-30 Aquestive Therapeutics, Inc. Enhanced delivery epinephrine compositions
JP2018000402A (ja) * 2016-06-30 2018-01-11 静岡県 舌カバー
WO2018126140A1 (en) 2016-12-29 2018-07-05 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
WO2018126143A1 (en) 2016-12-29 2018-07-05 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
CN110191700A (zh) 2017-01-27 2019-08-30 宝洁公司 可溶性固体结构形式的组合物
MX380727B (es) 2017-01-27 2025-03-12 Procter & Gamble Composiciones en la forma de estructuras sólidas solubles que comprenden partículas aglomeradas efervescentes.
WO2018175969A1 (en) 2017-03-24 2018-09-27 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel compositions and methods
US10238600B2 (en) 2017-04-13 2019-03-26 Richard C. Fuisz Package, system and methods for custody and control of drugs, and method and composition for making an oral soluble film, containing at least one active agent
US9901545B1 (en) 2017-04-13 2018-02-27 Richard C. Fuisz Method and composition for making an oral soluble film, containing at least one active agent
JP6923673B2 (ja) 2017-05-16 2021-08-25 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニーＴｈｅ Ｐｒｏｃｔｅｒ ＆ Ｇａｍｂｌｅ Ｃｏｍｐａｎｙ 溶解性固形構造体の形態のコンディショニングヘアケア組成物
DE102017112527B4 (de) * 2017-06-07 2019-01-03 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Schnell zerfallende Schaumwafer mit hohem Flächengewicht
CA3071137A1 (en) 2017-07-26 2019-01-31 Intra-Cellular Therapies, Inc. Prodrugs of substituted heterocycle fused gamma-carbolines
US11980617B2 (en) 2018-03-16 2024-05-14 Intra-Cellular Therapies, Inc. Methods of treating acute depression and/or acute anxiety
WO2019183341A1 (en) 2018-03-23 2019-09-26 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
US12144808B2 (en) 2018-08-29 2024-11-19 Intra-Cellular Therapies, Inc. Compositions and methods
JP7546546B2 (ja) 2018-08-31 2024-09-06 イントラ－セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド 新規方法
AU2019331490B2 (en) 2018-08-31 2025-04-24 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel methods
US11666514B2 (en) 2018-09-21 2023-06-06 The Procter & Gamble Company Fibrous structures containing polymer matrix particles with perfume ingredients
US12458607B2 (en) 2018-12-11 2025-11-04 Myospots Australia Pty Ltd Adhesive pad
CN114206307B (zh) 2019-06-28 2024-08-23 宝洁公司 包含阴离子表面活性剂的可溶性固体纤维制品
US11597191B2 (en) 2019-10-14 2023-03-07 The Procter & Gamble Company Biodegradable and/or home compostable sachet containing a solid article
CA3157576A1 (en) 2019-11-20 2021-05-27 The Procter & Gamble Company Porous dissolvable solid structure
CN111728958B (zh) * 2019-12-23 2022-02-08 力品药业(厦门)股份有限公司 一种多塞平口腔贴膜及其制备方法
EP3895691A1 (en) * 2020-04-15 2021-10-20 LTS Lohmann Therapie-Systeme AG Ulipristal acetate otf
US11179331B1 (en) 2020-04-21 2021-11-23 Cure Pharmaceutcai Holding Corp Oral soluble film containing sildenafil citrate
WO2022027067A1 (en) 2020-07-31 2022-02-03 The Procter & Gamble Company Water-soluble fibrous pouch containing prills for hair care
JP7614333B2 (ja) 2020-09-10 2025-01-15 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー 抗細菌活性物質を含有する溶解性固体物品
CN116761578A (zh) 2021-01-21 2023-09-15 宝洁公司 含有防腐剂的可溶性固体制品
CN113209052B (zh) * 2021-03-16 2022-02-15 深圳市泰力生物医药有限公司 大麻二酚自纳米乳口颊膜制剂及其制备方法和用途
JP2024529019A (ja) 2021-08-20 2024-08-01 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー シリコーンを含有する溶解性固体物品
WO2023034763A1 (en) 2021-08-30 2023-03-09 The Procter & Gamble Company Dissolvable solid structure comprising first and second polymeric structurants
EP4422607A4 (en) 2021-10-25 2025-09-03 Aquestive Therapeutics Inc ORAL AND NASAL COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATMENT
US12414948B2 (en) 2022-05-18 2025-09-16 Intra-Cellular Therapies, Inc. Methods
DE102024103722A1 (de) 2024-02-09 2025-08-14 Gelita Ag Folie zur kontrollierten Freisetzung von funktionalen Inhaltsstoffen, deren Verwendung und Verfahren zur Herstellung

Family Cites Families (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4136145A (en) 1974-07-05 1979-01-23 Schering Aktiengesellschaft Medicament carriers in the form of film having active substance incorporated therein
US4136162A (en) 1974-07-05 1979-01-23 Schering Aktiengesellschaft Medicament carriers in the form of film having active substance incorporated therein
JPS5138412A (en) 1974-09-24 1976-03-31 Nippon Kayaku Kk Kokoseizai no seiho
AU514195B2 (en) 1975-12-15 1981-01-29 F. Hoffmann-La Roche & Co. Dosage form
US4031200A (en) 1975-12-15 1977-06-21 Hoffmann-La Roche Inc. Manufacture of pharmaceutical unit dosage forms
US4029758A (en) 1975-12-15 1977-06-14 Hoffmann-La Roche Inc. Preparation of pharmaceutical unit dosage forms
US4029757A (en) 1975-12-15 1977-06-14 Hoffmann-La Roche Inc. Manufacture of pharmaceutical unit dosage forms
US4683256A (en) 1980-11-06 1987-07-28 Colorcon, Inc. Dry edible film coating composition, method and coating form
ATE24964T1 (de) 1981-12-11 1987-01-15 Wyeth John & Brother Ltd Verfahren zur herstellung von festen formgegenstaenden.
US4414198A (en) 1982-04-23 1983-11-08 Joseph Michaelson Rapidly disintegrable tablet composition and method
US4597959A (en) * 1982-04-30 1986-07-01 Arthur Barr Sustained release breath freshener, mouth and palate coolant wafer composition and method of use
CA1208558A (en) 1982-10-07 1986-07-29 Kazuo Kigasawa Soft buccal
US4517179A (en) 1983-04-29 1985-05-14 Pennwalt Corporation Rapid dissolving, uniform drug compositions and their preparation
US4680323A (en) 1983-12-01 1987-07-14 Hans Lowey Method and composition for the preparation of controlled long-acting pharmaceuticals for oral administration
US4721709A (en) 1984-07-26 1988-01-26 Pyare Seth Novel pharmaceutical compositions containing hydrophobic practically water-insoluble drugs adsorbed on pharmaceutical excipients as carrier; process for their preparation and the use of said compositions
JPS6185315A (ja) 1984-10-04 1986-04-30 Teikoku Seiyaku Kk シ−ト状製剤
DE3681754D1 (de) 1985-04-27 1991-11-07 Nitto Denko Corp Klebepflaster und arzneimittel fuer die mundhoehle.
US5288497A (en) 1985-05-01 1994-02-22 The University Of Utah Compositions of oral dissolvable medicaments
JPS6256420A (ja) * 1985-09-05 1987-03-12 Teijin Ltd フイルム状付着性製剤
JPS62123112A (ja) * 1985-11-22 1987-06-04 Sunstar Inc 軟膏基剤
US5229164A (en) 1985-12-19 1993-07-20 Capsoid Pharma Gmbh Process for producing individually dosed administration forms
JPH0729915B2 (ja) 1986-02-01 1995-04-05 帝國製薬株式会社 シ−ト状口腔内貼付剤
JPS62207208A (ja) * 1986-03-07 1987-09-11 Teijin Ltd 経口フイルム状徐放性製剤
US5474783A (en) 1988-03-04 1995-12-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
US4900552A (en) 1988-03-30 1990-02-13 Watson Laboratories, Inc. Mucoadhesive buccal dosage forms
US5047244A (en) 1988-06-03 1991-09-10 Watson Laboratories, Inc. Mucoadhesive carrier for delivery of therapeutical agent
US4950664A (en) 1988-09-16 1990-08-21 Rugby-Darby Group Companies, Inc. Nasal administration of benzodiazepine hypnotics
US5244668A (en) 1988-10-14 1993-09-14 Zetachron, Inc. Low-melting moldable pharmaceutical excipient and dosage forms prepared therewith
US5004601A (en) 1988-10-14 1991-04-02 Zetachron, Inc. Low-melting moldable pharmaceutical excipient and dosage forms prepared therewith
US5135752A (en) 1988-10-14 1992-08-04 Zetachron, Inc. Buccal dosage form
US5073374A (en) 1988-11-30 1991-12-17 Schering Corporation Fast dissolving buccal tablet
US5112616A (en) 1988-11-30 1992-05-12 Schering Corporation Fast dissolving buccal tablet
US4935243A (en) 1988-12-19 1990-06-19 Pharmacaps, Inc. Chewable, edible soft gelatin capsule
JPH0645536B2 (ja) 1989-01-31 1994-06-15 日東電工株式会社 口腔粘膜貼付剤および口腔粘膜貼付製剤
JPH02258718A (ja) 1989-03-31 1990-10-19 Nippon Kayaku Co Ltd ペースト状基剤及び製剤
US4946684A (en) 1989-06-20 1990-08-07 American Home Products Corporation Fast dissolving dosage forms
US5223264A (en) 1989-10-02 1993-06-29 Cima Labs, Inc. Pediatric effervescent dosage form
US5013557A (en) 1989-10-03 1991-05-07 Warner-Lambert Company Taste masking compositions comprising spray dried microcapsules containing sucralfate and methods for preparing same
US5198436A (en) 1989-10-17 1993-03-30 Ellinwood Jr Everett H Intraoral dosing method of administering trifluorobenzodiazepines
EP0452334A4 (en) * 1989-10-31 1991-12-11 Watson Laboratoires, Inc. Mucoadhesive carrier for delivery of therapeutical agent
US5558880A (en) 1989-12-22 1996-09-24 Janssen Pharmaceutica Inc. Pharmaceutical and other dosage forms
US5077053A (en) 1990-02-12 1991-12-31 Warner-Lambert Company Zein as a moisture barrier for sugarless edible compositions and method for preparing same
DE4018247A1 (de) 1990-06-07 1991-12-12 Lohmann Therapie Syst Lts Herstellungsverfahren fuer schnellzerfallende folienfoermige darreichungsformen
US5166202A (en) 1990-09-19 1992-11-24 Trustees Of The University Of Pennsylvania Method for the treatment of panic disorder
IT1251544B (it) 1991-05-13 1995-05-17 Gabriele Biella Composizioni farmaceutiche attive nella terapia dei disturbi del sonno comprendenti melatonina o un suo derivato in associazione con un derivato benzodiazepinico
IT1250421B (it) 1991-05-30 1995-04-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato con proprieta' bio-adesive.
US5225198A (en) 1991-08-27 1993-07-06 Cygnus Therapeutic Systems Transdermal administration of short or intermediate half-life benzodiazepines
US5229130A (en) 1991-12-20 1993-07-20 Cygnus Therapeutics Systems Vegetable oil-based skin permeation enhancer compositions, and associated methods and systems
RU2109509C1 (ru) 1991-12-24 1998-04-27 Яманути Фармасьютикал Ко., Лтд. Композиция для буккального введения лекарственного средства и способ ее получения
JP3069458B2 (ja) 1992-01-29 2000-07-24 武田薬品工業株式会社 口腔内崩壊型錠剤およびその製造法
US5837285A (en) 1992-02-18 1998-11-17 Nakamichi; Kouichi Fast soluble tablet
JP3232488B2 (ja) 1992-08-20 2001-11-26 株式会社林原生物化学研究所 プルラン高含有物とその製造方法並びに用途
HUT75616A (en) 1992-03-17 1997-05-28 Pfizer Method for prooucing porous delivery devices
IL105553A (en) 1992-05-06 1998-01-04 Janssen Pharmaceutica Inc Solid dosage form comprising a porous network of matrix forming material which disperses rapidly in water
FI933979A0 (fi) 1992-09-10 1993-09-10 Mcneil Ppc Inc Bioeroderbar anordning foer dosering av aktiva ingredienser
US5346701A (en) 1993-02-22 1994-09-13 Theratech, Inc. Transmucosal delivery of macromolecular drugs
WO1995001782A2 (en) 1993-07-09 1995-01-19 R.P. Scherer Corporation Method for making freeze dried drug dosage forms
US5549906A (en) 1993-07-26 1996-08-27 Pharmacia Ab Nicotine lozenge and therapeutic method for smoking cessation
US5700478A (en) 1993-08-19 1997-12-23 Cygnus, Inc. Water-soluble pressure-sensitive mucoadhesive and devices provided therewith for emplacement in a mucosa-lined body cavity
AU680345B2 (en) 1994-01-27 1997-07-24 Board Of Regents Of The University Of Oklahoma, The Rapidly dissolving oral dosage form
US5595761A (en) 1994-01-27 1997-01-21 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Particulate support matrix for making a rapidly dissolving tablet
US5576014A (en) 1994-01-31 1996-11-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd Intrabuccally dissolving compressed moldings and production process thereof
US5635210A (en) 1994-02-03 1997-06-03 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Method of making a rapidly dissolving tablet
DE10199068I2 (de) 1994-04-22 2004-05-06 Pentech Pharmaceuticals Inc Sublinguale Dosierungsformen enthaltend apomorphinzur Verwendung bei der Behandlung von erektiler D ysfunktion.
ATE221772T1 (de) 1994-06-14 2002-08-15 Biovail Tech Ltd Verfahren und apparat zur herstellung von schnelllöslichen dosierungseinheiten und daraus erhältliches produkt
US5567439A (en) 1994-06-14 1996-10-22 Fuisz Technologies Ltd. Delivery of controlled-release systems(s)
US5731339A (en) 1995-04-28 1998-03-24 Zonagen, Inc. Methods and formulations for modulating the human sexual response
US5569466A (en) 1995-05-17 1996-10-29 R. P. Scherer Corporation Fill compositions for soft elastic gel capsules
US5716928A (en) 1995-06-07 1998-02-10 Avmax, Inc. Use of essential oils to increase bioavailability of oral pharmaceutical compounds
US6193994B1 (en) * 1996-05-23 2001-02-27 Samyang Corporation Locally administrable, biodegradable and sustained-release pharmaceutical composition for periodontitis and process for preparation thereof
DE19646392A1 (de) * 1996-11-11 1998-05-14 Lohmann Therapie Syst Lts Zubereitung zur Anwendung in der Mundhöhle mit einer an der Schleimhaut haftklebenden, Pharmazeutika oder Kosmetika zur dosierten Abgabe enthaltenden Schicht
DE19652257A1 (de) * 1996-12-16 1998-06-18 Lohmann Therapie Syst Lts Einzeln dosierte, bei Kontakt mit Flüssigkeit schnell zerfallende, wirkstoff- und insbesondere aromastoffhaltige, folienförmige Darreichnungsform
JPH10179045A (ja) * 1996-12-25 1998-07-07 Osaka Kagaku Gokin Kk シート状可食性成形物
CA2291256A1 (en) * 1997-05-29 1998-12-03 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for erection dysfunction
JP3460538B2 (ja) * 1997-10-08 2003-10-27 救急薬品工業株式会社 速溶性フィルム製剤
DE69927154T2 (de) * 1998-06-25 2006-06-29 Lavipharm Laboratories, Inc. Vorrichtung und verfahren zur behandlung von erektionsstörungen

Also Published As

Publication number Publication date
IL144325A0 (en) 2002-05-23
KR20010103745A (ko) 2001-11-23
CA2358524A1 (en) 2000-07-27
PL196660B1 (pl) 2008-01-31
AR022312A1 (es) 2002-09-04
NO20013536L (no) 2001-09-20
NZ512984A (en) 2003-10-31
ZA200105968B (en) 2002-10-21
BR9917089A (pt) 2001-10-16
PL353354A1 (en) 2003-11-17
DE69930964T2 (de) 2006-12-21
CY1105329T1 (el) 2010-03-03
US20030068378A1 (en) 2003-04-10
CN1354656A (zh) 2002-06-19
MXPA01007411A (es) 2003-06-06
HUP0203168A2 (hu) 2003-01-28
AU776525B2 (en) 2004-09-16
NO20013536D0 (no) 2001-07-17
US6552024B1 (en) 2003-04-22
CN100389755C (zh) 2008-05-28
WO2000042992A3 (en) 2000-10-19
WO2000042992A2 (en) 2000-07-27
HK1039571B (en) 2006-12-01
HK1039571A1 (en) 2002-05-03
EP1143940A2 (en) 2001-10-17
ATE323472T1 (de) 2006-05-15
ES2262355T3 (es) 2006-11-16
JP2012072166A (ja) 2012-04-12
KR100627199B1 (ko) 2006-09-22
AU2222600A (en) 2000-08-07
DE69930964D1 (de) 2006-05-24
HUP0203168A3 (en) 2004-05-28
EP1143940B1 (en) 2006-04-19
IL144325A (en) 2006-12-10
JP2002535269A (ja) 2002-10-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20012566A3 (cs) Jednotková dávka a způsob přípravy jednotkové dávky pro slizniční podávání
US9937123B2 (en) Rapidly disintegrating films for delivery of pharmaceutical or cosmetic agents
US9248146B2 (en) Dissolvable adhesive films for delivery of pharmaceutical or cosmetic agents
CN100508976C (zh) 口腔溶解薄膜
KR101819903B1 (ko) 구강 삽입용 투여 제형
AU2002246916B2 (en) Bioadhesive cell foam film of sustained-release delivery
JP5941558B2 (ja) シルデナフィルを有効成分として含有し、且つ、苦味の隠蔽された高含量速溶フィルム
US20090047330A1 (en) Oral fast dissolving films for erectile dysfunction bioactive agents
US20090047350A1 (en) Perforated water soluble polymer based edible films
JP2008517935A (ja) ジクロフェナクを含む医薬組成物
Saxena et al. Oral Dissolving Films: A Comprehensive Review on Recent Perspectives and Current Approach to Effective Drug Delivery.
Gupta et al. An overview of novel techniques employed in mouth dissolving drug delivery system
US20180318228A1 (en) Method for a slow release of drugs from orally dissolving capsules
Dupare et al. Buccal Drug Delivery System.
KR20250049347A (ko) 생체이용률이 개선된 고 로딩 경구 필름 제형
Chaudhari et al. Mouth dissolving strips–a review