CZ2001250A3 - Léčivo pro sníľení postischemického poąkození srdce a/nebo zlepąení funkční obnovy srdce a farmaceutický prostředek s obsahem vychytávače glukózy - Google Patents
Léčivo pro sníľení postischemického poąkození srdce a/nebo zlepąení funkční obnovy srdce a farmaceutický prostředek s obsahem vychytávače glukózy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2001250A3 CZ2001250A3 CZ2001250A CZ2001250A CZ2001250A3 CZ 2001250 A3 CZ2001250 A3 CZ 2001250A3 CZ 2001250 A CZ2001250 A CZ 2001250A CZ 2001250 A CZ2001250 A CZ 2001250A CZ 2001250 A3 CZ2001250 A3 CZ 2001250A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- heart
- thiazolidinedione
- pharmaceutically acceptable
- glucose
- compound
- Prior art date
Links
- 238000011084 recovery Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 7
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 title abstract 2
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 title abstract 2
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 title abstract 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 claims abstract description 27
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims abstract description 10
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 46
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 46
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 claims description 33
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 230000003683 cardiac damage Effects 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 claims description 8
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 claims description 8
- -1 5-ethyl- (2-pyridyl) Chemical group 0.000 claims description 6
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical group C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002058 anti-hyperglycaemic effect Effects 0.000 claims description 6
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 claims description 6
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 claims description 4
- YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N ciglitazone Chemical compound C=1C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=CC=1OCC1(C)CCCCC1 YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 4
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 claims description 4
- PDPBIXXIHOWWHA-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2OC1CC1=CC=CC=C1 PDPBIXXIHOWWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 5-[[(2r)-2-benzyl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC1=CC=C(O[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)CC2)C2=C1 MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229950009226 ciglitazone Drugs 0.000 claims description 2
- 229950002375 englitazone Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 20
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 abstract description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 59
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 12
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 11
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 10
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 9
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 9
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 description 8
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 8
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 8
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 8
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 7
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 6
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 6
- 239000000372 cardioplegic agent Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 4
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 4
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 4
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 4
- FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N methadone hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008148 cardioplegic solution Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007241 Experimental Diabetes Mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000003505 Myosin Human genes 0.000 description 1
- 108030001204 Myosin ATPases Proteins 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001315 anti-hyperlipaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000007675 cardiac surgery Methods 0.000 description 1
- 230000001101 cardioplegic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012659 cardioprotective agent Substances 0.000 description 1
- 229940045200 cardioprotective agent Drugs 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000009699 differential effect Effects 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 210000005246 left atrium Anatomy 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical group OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000010016 myocardial function Effects 0.000 description 1
- 210000000107 myocyte Anatomy 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000001019 normoglycemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000001292 preischemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 231100000489 sensitizer Toxicity 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000002278 tabletting lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- AWLILQARPMWUHA-UHFFFAOYSA-M thiopental sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC([S-])=NC1=O AWLILQARPMWUHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Tento vynález se týká léčiva pro snížení postischemického poškození srdce a/nebo zlepšení funkční obnovy srdce a farmaceutického prostředku s obsahem vychytávače glukózy.
Dosavadní stav techniky
Kardiovaskulární choroba je hlavní příčinou mortality u dospělých diabetiků jak etiologie typu I, tak etiologie typu II. Vlastní přítomnost kardiovaskulární choroby u diabetů neznamená pouze vyšší pravděpodobnost výskytu infarktu myokardu u diabetické populace, ale to, že její výskyt přináší pro diabetiky podstatně vyšší riziko mortality než pro nediabetiky. Evropská patentová přihláška publikačního čísla 0 306 228 se týká jistých thazolidindionových derivátů popsaných jako látky mající antihyperglykemické a antihyperlipidemické účinky. Jistým zvláštním thiazolidindionem popsaným v EP 0 306 228 je 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (dále také označovaný jako sloučenina (I)). WO 94/05659 popisuje určité soli sloučeniny (I) včetně maleatové soli v tam uvedeném příkladu 1.
Sloučenina (I) je příkladem třídy antihyperglykemických činidel známých jako senzitizéry inzulínu. Obzvláště sloučenina (I) je thiazolidindionovým senzitizátorem inzulínu. Thiazolidindionové senzitizéry inzulínu zahrnují sloučeniny obsahující 2,4-thiazolidindionovou část.
»0 0 0 ·· · 0 ® • · · · 0 0 0 0 0 0 • · · · · · f> · 0 • · Φ 00 0900000 ·
0000 00 Φ »0 000
Evropské patentové přihlášky publikačních čísel
| 0 | 008 | 203, | 0 | 139 | 421, | 0 | 032 | 128, | 0 | 428 | 312, | 0 489 663, |
| 0 | 155 | 845, | 0 | 257 | 781, | 0 | 208 | 420, | 0 | 177 | 353 | 0 193 256, |
| 0 | 319 | 189, | 0 | 332 | 331, | 0 | 332 | 332, | 0 | 528 | 734 | a 0 508 740, |
mezinárodní patentové přihlášky publikačních čísel 92/18501, 93/02079 a 93/22445 a US patenty č. 4 687 777, 5 104 888 a 5 478 852 také popisují určité thiazolidindionové senzitizéry inzulínu.
Další řady sloučenin, o nichž se obecně uznává, že mají inzulín senzitizujicí aktivitu, jsou sloučeniny, jež jsou představovány sloučeninami popsanými v mezinárodních patentových přihláškách publikačních čísel WO 93/21166 a WO 94/01420. Tyto sloučeniny jsou zde označovány jako „acyklické senzitizéry inzulínu. Jinými příklady acyklických senzitizátorů inzulínu jsou sloučeniny popsané v US patentu č.
232 945 a mezinárodních patentových přihláškách publikačních čísel WO 92/03425 a WO 91/19702.
Příklady jiných senzitizérů inzulínu jsou sloučeniny popsané v evropské patentové přihlášce publikačního čísla 0 533 933, japonské patentové přihlášce publikačního čísla 0 527 1204 a US patentu č. 5 264 451.
Výše uvedené publikace jsou zde zahrnuty formou odkazu.
(Abstrakt) (1995)) tvrdí,
Shimburako a kol., (Diabetes, 44 (Suppl. 1), 797 že dlouhodobá léčba thiazoli dindionem, troglitazonem, chrání srdeční funkce diabetického srdce. Také Eckel a kol., (Abstrakt) (1997)) navrhl, (Diabetes, 46 (Suppl. 1), 575 že chronické vystavení troglitazonu může vykazovat kardioprotektivní účinek zvýšením dodávky glukózy do myocytů diabetického srdce.
• · · ·
Nyní bylo překvapivě nalezeno, že akutní podání sloučeniny (I) vykazuje kardioprotektivní účinek na diabetické srdce a je tedy účinné při prevenci nebo snížení postischemického poškození, jako je infarkt myokardu. Akutní podání sloučeniny (I) je také indikováno ke zlepšení funkční obnovy diabetického srdce po myokardiální ischemii.
Navíc, a snad ještě překvapivěji, se jeví, že podání, zvláště akutní podání, sloučeniny (I) vykazuje obzvláště účinný kardioprotektivní účinek na nediabetické srdce.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je použití vychytávače glukózy pro výrobu léčiva pro snížení postischemického poškození nediabetického srdce a/nebo zlepšení funkční obnovy nediabetického srdce po myokardiální ischemii.
Předmětem tohoto vynálezu také je použití vychytávače glukózy pro výrobu léčiva pro akutní podání pro sníženi postischemického poškození srdce a/nebo zlepšení funkční obnovy srdce po myokardiální ischemii.
Předmětem tohoto vynálezu rovněž je farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje vychytávač glukózy a farmaceuticky přijatelný nosič, přičemž takový prostředek je upraven pro akutní podání.
Dále se uvádí podrobnější údaje o tomto vynálezu a jeho výhodných provedeních, podané v širších souvislostech.
Způsob snížení nebo prevence postischemického poškození srdce, obzvláště infarktu myokardu, zahrnuje
- 3a podání, zvláště akutní podání, účinného, netoxického množství vychytávače glukózy člověku nebo savci, kterým není člověk, který to potřebuje.
Způsob zlepšení funkční obnovy srdce po myokardiální ischemii zahrnuje podání, zvláště akutní podání, účinného, netoxického množství vychytávače glukózy člověku nebo savci, kterým není člověk, který to potřebuje.
Ve zvláštním aspektu tento vynález poskytuje vychytávač glukózy, jako je sloučenina (I) nebo její tautomerní forma nebo farmaceuticky přijatelný derivát, pro použití při snížení postischemického poškození srdce, obzvláště infarktu myokardu nebo pro použití při zlepšování funkční obnovy srdce po myokardiální ischemii.
• e • ♦ • · * « · « c · ·&
« · ♦ ♦ · · 9 ·· • e 4 ♦ · ···♦···· λ · 9 9 · · · ·~
- <4 “ Μ **1· ·· » · ·«
Člověk nebo jisti savci, kterými není člověk, mohou trpět diabetem mellitus nebo příbuznou poruchou. Obzvláště je diabetem mellitus diabetes mellitus typu I. Obzvláště je diabetem mellitus diabetes mellitus typu II.
Vhodným vychytávačem glukózy je senzitizér inzulínu .
Vhodným vychytávačem glukózy je thiazolidindion.
Vhodnými thiazolidindiony jsou thiazolidindiony pospané ve výše uvedených publikacích.
Výhodným thiazolidindionem je sloučenina (I) nebo její tautomerní forma nebo farmaceuticky přijatelný derivát.
Jiné vhodné thiazolidindiony zahrnují (+)—5—[[4—
-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-l-benzopyran-2-yl)methoxy]fenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion (neboli troglitazon), 5-[4-[(1-methylcyklohexyl)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (neboli ciglitazon), 5-(4-(2-(5-ethylpyrid-2-yl)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (neboli pioglitazon) a 5-[(2-benzyl-2,3-dihydrobenzopyran)-5-ylmethyl]thiazolidin-2,4-dion (neboli englitazon) nebo jejich farmaceuticky přijatelné deriváty.
Vhodným farmaceuticky přijatelným derivátem je farmaceuticky přijatelná sůl nebo farmaceuticky přijatelný solvát, včetně farmaceuticky přijatelného solvátu farmaceuticky přijatelné soli.
Vhodnými farmaceuticky přijatelnými deriváty, včetně farmaceuticky přijatelných solí a farmaceuticky
9 · · «···· ···· 9 · · 9 99
9 9 9 9 9 9 99 • · · ·· ·····♦·9 . 5 - ··· · 9 · 99
999999 .9 9 99 9 9 přijatelných solvátů, vychytávačů glukózy, například thiazolidindionů, jsou deriváty popsané ve výše uvedených publikacích a standardních referenčních textech, jako je Britský lékopis a Lékopis Spojených států, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (Londýn, The Pharmaceutical Press).
Vhodné farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny (I) zahrnují soli popsané v EP 0 306 228 a ve WO 94/05659. Výhodnou farmaceuticky přijatelnou solí je maleat.
Vhodné farmaceuticky přijatelné solvátované formy sloučeniny (I) zahrnují solvátované formy popsané v EP 0 306 228 a ve WO 94/05659, obzvláště hydráty.
Jisté vychytávače glukózy, jako jsou thiazolidindiony, například sloučenina (I), mohou existovat v jedné z několika tautomerních forem, z nichž všechny jsou zahrnuty do způsobu podle tohoto.vynálezu, buď jako jednotlivé tautomerní formy nebo jejich směsi.
Jisté vychytávače glukózy, jako jsou thiazolidindiony, například sloučenina (I), mohou také obsahovat chirální atomy uhlíku a tedy mohou existovat v různých stereoisomerních formách, z nichž všechny jsou zahrnuty do způsobu podle tohoto vynálezu, ať už jako jednotlivé isomery nebo jako směsi isomerů.
Vychytávače glukózy, jako jsou thiazolidindiony, včetně jejich farmaceuticky přijatelných derivátů, se připraví za použití obvyklých postupů, například thiazolidindiony se příhodně připraví podle postupů popsaných ve výše uvedených publikacích: sloučenina (I) nebo její farmaceuticky přijatelná tautomerní forma nebo její farmaceuticky
9
9 9 9 999
9 9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 99 • 9 9 *9 9999999·
999 ♦ 9 · 99 ** 9 9 9 999 99 9999 přijatelný derivát, jako je její sůl, nebo její farmaceuticky přijatelný solvát, mohou být připraveny za použiti způsobů popsaných v EP 0 302 228 a ve WO 94/05659.
Výše uvedené stereoisomerni formy, jako jsou formy thiazolidindionů, se mohou připravit a oddělit jak je třeba, podle známých způsobů, jak jsou popsány ve výše uvedených publikacích.
výše uvedeném rysu akutního podání vychytávačů glukózy, obzvláště thiazolidindionů, jako je sloučenina (I), se má za to, že sám o sobě představuje další část tohoto vynálezu. Tento vynález tudíž dále poskytuje vychytávač glukózy, jako je thiazolidindion, například sloučenina (I) nebo její tautomerní forma nebo její farmaceuticky přijatelný derivát, pro použití jako terapeutická sloučenina k akutnímu podání.
Předložený vynález také poskytuje vychytávač glukózy jako je thiazolidindion, například sloučenina (I) nebo její tautomerní forma nebo její farmaceuticky přijatelný derivát, pro použití k akutnímu podání jako kardioprotektivní sloučeniny, obzvláště k prevenci nebo snížení postischemického poškození srdce, obzvláště infarktu myokardu.
Předložený vynález také poskytuje vychytávač glukózy jako je thiazolidindion, například sloučenina (I) nebo její tautomerní forma nebo její farmaceuticky přijatelný derivát, pro akutní podání ke zlepšení funkční obnovy srdce po myokardiální ischemii.
Při však výše uvedených léčebných opatřeních, vychytávač glukózy jako je sloučenina (I) nebo její tautomerní forma nebo její farmaceuticky přijatelný derivát, • 4 ·· · · *·· • ·*· · · · · ·♦ • · · ···· ·· • 4 4 44 4444444·
- 7 - ······ 9 · 4 » ·· se může podávat jako takový nebo, výhodně, jako farmaceutický prostředek, který rovněž obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič.
Předložený vynález tudíž také poskytuje farmaceutický prostředek obsahující vychytávač glukózy, jako je sloučenina (I) nebo její tautomerní forma nebo její farmaceuticky přijatelný derivát, a farmaceuticky přijatelný nosič, pokud je takový prostředek upraven pro akutní podání.
Obzvláště poskytuje předložený vynález farmaceutický prostředek pro použití jako kardioprotektivní činidlo k akutnímu podání, zvláště pro prevenci nebo snížení postischemického poškození srdce, obzvláště infarktu myokardu, kterýžto prostředek obsahuje vychytávač glukózy, jako je sloučenina (I) nebo její tautomerní forma nebo její farmaceuticky přijatelný derivát, a farmaceuticky přijatelný nosič.
Tento vynález dále poskytuje farmaceutický prostředek ke zlepšení funkční obnovy srdce po myokardiální ischemii, kterýžto prostředek obsahuje vychytávač glukózy, jako je sloučenina (I) nebo její tautomerní forma nebo její farmaceuticky přijatelný derivát, a farmaceuticky přijatelný nosič.
Rovněž se předpokládá, že akutní kardioprotektivní účinek vychytávače glukózy by byl užitečný při usnadňování pooperačního hojení. Tento vynález tudíž dále poskytuje způsob usnadňování pooperačního hojeni, obzvláště po velké operaci, jako je srdeční operace, kterýžto způsob zahrnuje podání, obecně akutní podání, účinného, netoxického množství vychytávače glukózy, jako je sloučenina (I) nebo její tautomerní forma nebo její farmaceuticky přijatelný derivát.
-8• · to »9 t · · • · ♦ · * · · · · · • · · · · ·····«· · ······ ♦ · · · ♦ ·
K uvedenému podání vychytávače glukózy může dojit před nebo po operaci. Obzvláštní skupiny pacientů zahrnují seniory, jako jsou věkové skupiny po 60. roce věku.
Jak je zde používáno, pojem „farmaceuticky přijatelný zahrnuje sloučeniny, prostředky a složky, jak pro humánní, tak pro veterinární použití, například pojem „farmaceuticky přijatelná sůl zahrnuje veterinárně přijatelnou sůl.
Jak je zde používáno, pojem postischemické poškození srdce zahrnuje infarkt myokardu a jisté arytmie, zvláště infarkt myokardu.
Jak je zde používáno, pojem „zlepšení funkční obnovy srdce zahrnuje zlepšeni nebo obnovu srdečního výdeje a/nebo usnadnění obnovy, zvláště rychlosti obnovy, srdečního výdeje.
Jak je zde používáno, pojem „akutní podání nebo fráze či pojmy používané k vyjádření významu ekvivalentního akutnímu podání, odkazují na jediné podání léčiva nebo krátkodobé použití. Krátkodobé použití thiazolidindionového senzitizéru inzulínu znamená dobu kratší než jaká je spojena s antihyperglykemickým účinkem. Vhodné krátkodobé použití je doba 3 až 4 týdnů.
Jak je zde používáno, pojem „vychytávač glukózy znamená činidlo, které zvyšuje základní (na inzulínu nezávislý) nebo inzulínem stimulovaný prostup glukózy do buňky.
Ve způsobu podle tohoto vynálezu se aktivní léčiva výhodně podávají ve formě farmaceutického prostředku.
-9• ♦ · · · « · · · · • · · · · ······· · ··«··· · · · ·· ·
Obvykle jsou prostředky upraveny pro orální podání. Mohou však být upraveny pro jiné způsoby podání, např. parenterálni podáni, sublingvální nebo transdermálni podáni.
Prostředky mohou být ve formě tablet, kapslí, prášků, granulí, pokroutek, čípků, rekonstitabilních prášků nebo kapalných prostředků, jako jsou orální nebo sterilní parenterálni roztoky nebo suspenze.
K získání konsistence pro podání je výhodné, když prostředek podle tohoto vynálezu je ve formě dávkové j ednotky.
Formy dávkové jednotky pro orální podání mohou být tablety a kapsle a mohou obsahovat obvyklé pomocné látky, jako jsou pojivá, např. sirup, arabská guma, želatina, sorbitol, tragant nebo polyvinylpyrrolidon, plnidla, např. laktóza, sacharóza, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol nebo glycin, tabletovací mazadla, např. stearat hořečnatý, rozvolňovadla, např. škrob, polyvinylpyrrolidon, natriumglykolat škrobu nebo mikrokrystalická celulóza, nebo farmaceuticky přijatelné zvlhčovači látka, jako je laurylsulfat sodný.
Prostředky jsou výhodně ve formě dávkové jednotky v množství příhodném pro relevantní denní dávku.
Vhodné dávkovači režimy, včetně detailů dávkových jednotek, pro thiazolidindiony zahrnují dávkovači režimy popsané ve výše uvedených publikacích nebo standardních referenčních textech, jako je Britský lékopis a Lékopis Spojených států, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack • φ • φ
- 10Publishing Co.) a Martindale The Extra Pharmacopoeia (Londýn,
The Pharmaceutical Press).
Prostředky jsou výhodně ve formě dávkové jednotky v množství příhodném pro relevantní denní dávky. Např. pro sloučeninu (I) obsahuje dávková jednotka vhodně až 12 mg sloučeniny (I).
Při akutní léčbě podle tohoto vynálezu se vychytávač glukózy, jako je sloučenina (I) nebo její tautomerní forma nebo její farmaceuticky přijatelný derivát, obecně podává v jediné dávce. Pokud je to však potřeba, mohou být podány další dávky k poskytnutí vhodného krátkodobého, nechronického léčení, například k zabránění nebo snížení postischemického poškození, jako je infarkt myokardu, v důsledku následné ischemické události a/nebo k zabránění nebo ke snížení závažnosti takové události a/nebo jejího znovuobjevení.
Při výše uvedeném akutním podání vychytávačů glukózy, např. thiazolidindionů, se předpokládá, že dávky budou obsahovat vyšší množství, než množství spojená s antihyperglykemickým účinkem.
V dalším aspektu léčba zahrnuje následné podání nebo současné podání trombolytického činidla, jako je streptokináza, s vychytávačem glukózy, jako je sloučenina (I) nebo její tautomerní forma nebo její farmaceuticky přijatelný derivát.
Vynález tudíž také zahrnuje farmaceutický prostředek obsahující vychytávač glukózy, jako je sloučenina (I) nebo její tautomerní forma nebo její farmaceuticky přijatelný • · · · ·· · ·» • · · · · « · ··* ···········«· “11- · · · · · · · · ····*· ·· · ·· · derivát, a trombolytické činidlo, jako je streptokináza, a farmaceuticky přijatelná nosič.
Obzvláštní trombolytické činidlo a jeho potřebné dávkování zahrnuji údaje popsané ve standardních referenčních textech, jako je Britský lékopis a Lékopis Spojených států, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.) a Martindale The Extra Pharmacopoeia (Londýn, The Pharmaceutical Press). Tuhé orální přípravky se mohou připravit obvyklými postupy míšení, plněni nebo tabletování. K distribuci aktivního činidla v těchto prostředcích, které obsahují velká množství plnidel se mohou využít postupy opakovaného míšení. Takové postupy jsou samozřejmě v oboru známy. Tablety mohou být potaženy způsoby dobře známými v obvyklé farmaceutické praxi, obzvláště enterickým potahem.
Orální kapalné prostředky mohou být ve formě například emulzí, sirupů nebo nálevů, nebo mohou být předloženy jako suchý produkt určený před použitím pro rekonstituci vodou nebo jiným vhodným nosičem. Takové kapalné prostředky mohou obsahovat běžné přídavné látky, jako jsou suspendující činidla, například sorbitol, sirup, methylcelulóza, želatina, hydroxyethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, gel stearatu hlinitého a hydrogenované jedlé tuky, emulgátory, například lecithin, monooleat sorbitanu, nebo arabská guma, nevodná vehikula (která mohou zahrnovat jedlé oleje), například mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej a estery olejů, jako jsou estery glycerinu, propylenglykolu nebo ethylakoholu, konzervancia, například methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoat nebo kyselinu sorbovou, a pokud je to žádoucí, běžné příchutě nebo barviva.
Pro parenterální podání se za použití sloučeniny a
- 129 9 ·· · · 999
9999 9 · 9999 • 9· 9 99 9999999 99
99 9· 9 · ·9
9999 ·· 9 99999 sterilního vehikula připraví formy kapalné dávkové jednotky a v závislosti na použité koncentraci, může být ve vehikulu buď suspendována nebo rozpuštěna. Při přípravě roztoků může být sloučenina rozpuštěna ve vodě pro injekci a před plněním do vhodné lahvičky nebo ampule a uzavřením sterilizována filtrací. Výhodně mohou být ve vehikulu rozpuštěna adjuvancia, jako lokální anestetikum, konzervans a pufrovací činidlo. K posílení stability může být prostředek po naplnění do lahvičky zmrazen a voda odstraněna ve vakuu. Parenterální suspenze se připraví v podstatě stejným způsobem, s tím rozdílem, že účinná sloučenina se ve vehikulu místo rozpuštěni suspenduje, a že sterilizaci nelze provést filtrací. Sloučenina může být sterilizována tak, že se před suspendováním ve sterilním vehikulu vystaví působení ethylenoxidu. Výhodně je do prostředku zahrnut surfaktant nebo zvlhčovadlo, aby se usnadnilo rovnoměrné rozložení sloučeniny.
Prostředky mohou v závislosti na způsobu podání obsahovat od 0,1 do 99 % hmotnostních, výhodně od 10 do 60 % hmotnostních aktivního materiálu.
Prostředky mohou, pokud je to požadováno, být ve formě balení doprovozeného psanou nebo tištěnou instrukcí pro použití.
Nakonec se kardioprotektivní účinky, zvláště akutní kardioprotektivní účinky, vychytávače glukózy, jako je sloučenina (I) nebo její tautomerní forma nebo její farmaceuticky přijatelný derivát, považují také za schopné poskytnout potenciál pro použití jako kardioplegického činidla. Předložený vynález tudíž také poskytuje vychytávač glukózy, jako je sloučenina (I) nebo její tautomerní forma nebo její farmaceuticky přijatelný derivát, pro použití jako
9 9 999999
9999 99·· · ··
- ] - 9 · 9 99999 4 999999 99 ·· ♦ kardioplegického činidla, zvláště v kardioplegických roztocích, k ochraně srdečních funkcí během operace.
Obzvláštní použití kardioplegického činidla zahrnuji použití při chirurgickém zavedení by-passu. Obzvláštní použití kardioplegického činidla zahrnuji použití při transplantaci srdce k udržení životaschopnosti srdce.
Požadované množství aktivního činidla pro kardioplegické použití se zjistí standardními postupy, jako jsou postupy zde popsané, např. se předpokládá, že kardioplegické roztoky sloučeniny (I) obsahují od 0,01 do 10 μΜ sloučeniny (I) V dalším aspektu tento vynález poskytuje farmaceutický prostředek upravený pro použití jako kardioplegické činidlo, který obsahuje vychytávač glukózy, jako je sloučenina (I) nebo její tautomerní forma nebo její farmaceuticky přijatelný derivát, a farmaceuticky přijatelný nosič.
Tyto prostředky se připraví a formulují obvyklými postupy, jako jsou postupy popsané ve standardních referenčních textech, jako je Britský lékopis a Lékopis Spojených států, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.) a Martindale The Extra Pharmacopoeia (Londýn, The Pharmaceutical Press) a Harry's Cosmeticology (Leonard Hill Books) nebo výše uvedené publikace.
Kardioprotektivní účinky tohoto vynálezu se mohou zjistit za použití testovacích metod, jako jsou testovací metody poskytnuté zde dále nebo testovací metody známé v oboru, jako jsou testovací metody popsané v Khandoudi N, Bernard M., Cozzone P., Feuvray D., (Intracellular pH and
- 14·· ·· ·♦ · · · · ···· ··· · « · · ·· · · · · · · · · • · · ·· ······· · · • · · · · · ··· • · · φ · · ·· · · · · · · role of Na+/H+ exchange during-ischemia and reperfusion of normál and diabetic rat hearts. Cardiovasc. Res., 24, 873-878 (1990)) nebo v Khandoudi N., Laville M.P., Brill A., (Protective effect of the Sodium/Hydrogen exchange inhibitors during globál low flow-ischemia. J. Cardiovasc. Pharmacol., 2J3, 540-546 (1996)).
Pro prostředky nebo způsoby podle tohoto vynálezu nebyly ve výše uvedených dávkových rozmezích stanoveny žádné nežádoucí toxikologické účinky.
Přehled obrázků na výkresech
V tabulkách a obrázcích uvedených dále:
tabulka 1 ukazuje základní ventrikulární funkci isolovaných pracujících srdcí samců krys kmene Wistar, do perfusátu preischemie je přidáno buď vehikulum nebo sloučenina (I), tabulka 2 ukazuje základní ventrikulární funkci isolovaných pracujících srdcí diabetických krys (diabetes navozen streptozocinem), do perfusátu preischemie je přidáno buď vehikulum nebo sloučenina (I), obr. 1 ukazuje účinek sloučeniny (I) na postischemické zhoršení funkcí u pracujících srdcí normálních samců krys kmene Wistar, obr. 2 ukazuje účinek sloučeniny (I) na postischemické zhoršení funkcí u pracujících srdcí diabetických samců krys kmene Wistar (diabetes navozený streptozocinem).
Následující příklady vynález ilustrují, ale žádným způsobem jej neomezují.
• · ·· ·
- 15Příklady provedení vynálezu
Materiál a postupy
Materiály: Zásobní roztoky sloučeniny (I) se připraví čerstvé v dimethylsulfoxidu (DMSO) a další ředěni se provedou v perfusním pufru. Maximální koncentrace DMSO jako vehikula je 0,001 %, která nemá na žádný z parametrů žádný účinek, jeli sama přidána v kontrolních experimentech.
Roztok streptozocinu (komerčně dostupný streptozocin) se připraví v citrátovém pufru (40 mg/ml).
Testovací systémy: Samci krys kmene Wistar (Charles River, St. Aubin les Elbeuf, Francie) s tělesnou hmotností v rozmezí od 260 do 280 g se chovají při cyklu světlo-tma 12 h/12 h s přístupem k vodě a standardní krysí stravě ad libitum. Před experimentem se jim ponechá aklimatizačni období alespoň 1 týden.
Navození experimentálního diabetů: Samcům krys kmene Wistar o hmotnosti mezi 300 a 320 g byl přes noc zamezen přístup k potravě a byl u nich navozen diabetes jedinou intravenózní injekcí streptozocinu v dávce 40 mg/kg tělesné hmotnosti. Rozvoj diabetů a jeho přetrvávání byl monitorován sériovými kvantitativními měřeními glukózy v moči pomocí reakčnich papírků. V den experimentu byla závažnost diabetů stanovena měřením koncentrace glukózy ve vzorcích krve shromážděných v okamžik vyjmutí srdce. Za diabetické byly považovány pouze krysy s plasmatickými hladinami glukózy přesahujícími 20 mM a pouze ty byly zařazeny do experimentů.
Experimentální postupy • 9
- 16Perfuse isolovaných srdcí
Krysy se anestetizují za použití thiopentalu sodného (50 mg/kg tělesné hmotnosti intraperitoneálně). Srdce normoglykemických krys a krys, u nichž byl před měsícem navozen pomocí streptozocinu diabetes, se rychle vyjmou a vloží do ledově studeného pufru k dosažení bezprostředního přerušení kontraktility. Uvolní se aorta a poté se napojí na kanylu připojenou na perfusní přístroj. Započne se 10 minutami retrográdní perfuse Langendorffovou metodou a poté se přejde na perfusi za použití techniky pracujícího srdce (16). Perfusní kapalinou je Krebs-Henseleitův pufr (pH 7,4) následujícího složení (mM): NaCl 118, NaHCCb 23, KC1 4,7, KH2PO4 1,2, MgCl2 1,2, CaCl2 1,25, glukóza 11 a pyruvát 2. Pufr se průběžně probublává směsí 95 % 02/5 % CO2 a celý systém se udržuje při teplotě 37 °C. Perfusát se nerecykluje. Vstupní tlak se udržuje na hodnotě 1,471 kPa a výstupní tlak, stejně jako tlak koronární perfuse, se udržuje konstantní na hodnotě 7,846 kPa.
Měření srdeční funkce
Jak srdeční frekvence (tep/min) a nejvyšší systolický tlak (mm Hg) se monitorují průběžně pomocí postranní ručičky aortické kanyly naplněné kapalinou, která je spojena s převaděčem tlaku (Statham P23Db) a zaznamenává se na zapisovacím přístroji Gould (model 8188.602). Průtok aortou a koronárními cévami (ml/min) se měří časovým sběrem. Srdeční výdej (ml/min) se odvodí ze součtu průtoku aortou a koronárními cévami. Tepový objem (ml/tep) se odvodí dělením srdečního výdeje srdeční frekvencí.
Navození celkové ischemie a reperfuse
- 17«· ·· · ·· • 99 •· ·
99
99 999 ·· « ·
4· <Φ • ·>
•· ··
Celková ischemie se započne uzavřením levé předsíně a aortických perfusních trubiček a snížením koronárního průtoku na nulu po dobu 30 minut. Srdce se poté reperfundují při teplotě 37 °C v modu pracujícího srdce následuje 30 minutové obnovení ventrikulárních funkcí.
Ke zjištění působení sloučeniny (I) se toto činidlo přidá k perfusátu 15 minut před navozením ischemie a poté se udržuje během reperfusní fáze.
Zpracováni dat a analýza
Data jsou předložena jako střední hodnota + směrodatná odchylka. Statistická významnost rozdílů se stanoví pomocí Studentova t testu. Rozdíly při hladině významnosti p menší nebo rovno 0,05 se považují za statisticky významné.
Výsledky
Základní funkční parametry pro srdce normálních samců krys kmene Wistar ex vivo jsou uvedeny v tabulce 1. V perfusním systému zde použitém, při konstantním výstupovém odporu, odráží průtok aortou ventrikulárni kontraktilitu (16) ·
Tyto účinky zahrnutí sloučeniny (I) (1 μΜ) do perfusátu 15 minut před ischemií s nulovým průtokem (30 minut) a následnou reperfusí na srdeční funkci jsou ukázány na obr. 1. Data ukazují, že obnovení postischemických kontrolních srdcí je relativně pomalé a ne všechny funkční parametry (např. srdeční výdej) se vracejí na předischemické úrovně, dokonce ani po 30 minutách reperfuse. Zahrnutí sloučeniny (I) do perfusátu před ischemií významně posílilo
• ·· · 9
- 18• · · ·
rychlost obnovy každého z funkčních ukazatelů. Například zahrnutí sloučeniny (I) (1 μΜ) do perfusátu po dobu 15 minut před ischemií, během ischemie a během následné reperfusní fáze posílilo obnovení srdečního výdeje a srdeční frekvence.
Závěry
Výsledky této studie naznačují, že sloučenina (I) má protektivní vlastnosti s rychlým nástupem účinku jak u normálních, tak u diabetických krysích srdcí vystavených ischemii s nulovým průtokem in vitro.
Odkazy
1. Lehmann, J.M., Moore, L.B., Smith-Oliver, T.A., Wilkison, W.O., Willson, T.M. a Kliewer, S.A. 1995. An antidiabetic thiazolidinedione is a high affinity ligand for peroxisome proliferator activated receptor gamma (PPAR gamma). J. Biol. Chem., 270 (22), 12953-12956.
2. Berger, J., Bailey, P., Biswas, C., Cullinan, C.A.,
Doebber, T.W., Hayes, N.S., Saperstein, R., Smith, R.G. a Leibowitz, M.D. 1996. Thiazolidinediones produce a conformational change in peroxisomal proliferator-activated receptor gamma: binding and activation correlate with antidiabetic actions in db/db mice. Endocrinology, 137 (10), 4189-4195.
3. Young, P.W., Buckle, D.R., Cantello, B.C.C., Chapman, H.,
Clapham, J.C., Coyle, P.J., Haigh, D., Hindley, R.M., Holder, J.C., Kallender, H., Latter, A.J., Lawrie, K.W.M., Mossakowska, D., Murphy, G.J., Cox, L.R. a Smith, S.A. 1998. Identification of high-afimity binding sites for the insulin sensitizer rosiglitazone (BRL 49653) in rodent and human
- 19adipocytes using a radioiodinated ligand for peroxisomal proliferator-activated receptor gamma. J. Pharmacol. Exp.
Ther., 284, 751-759.
4. Zhang, F., Sowers, J.R., Ram, J.L., Standley, P.R. a Peuler, J.D. 1994. Effects of pioglitazone on calcium channels in vascular smooth muscle. Hypertension, 24, 170175.
5. Song, J., Walsh, M.F., Igwe, R., Ram, J.L., Barazi, M.,
Dominguez, L.J. a Sowers, J.R. 1997. Troglitazone reduces contraction by inhibiton of vascular smooth muscle cell Ca2+ currents and not endothelial nitric oxide production. Diabetes, 46; 659-664.
6. Nakamura, Y., Ohya, Y., Onaka, U., Fujii, K., Abe, I. a Fujishima, M. 1998. Inhibitory action of insulin-sensitizing agents on calcium channels in smooth muscle cells from resistance arteries of guinea-pig. Br. J. Pharmac., 123, 675682 .
7. BRL-049653/RSD-100T6C/1. Differential effects of insulinsensitizing agents troglitazone and rosiglitazone (BRL 49653) on Ca2+ and K+ currents in rat vascular smooth muscle cells. Knock, G.A., Mishra, S.K. a Aaronson, P.I.. Červen 1998.
8. Lee, K. a Boden, P. 1997. Troglitazone inhibits type 2 K ATP channel activity and depolarises tolbutamide-sensitive neurones in the rat ventromedial hypothalamus.
Brain Research, 751, 165-168.
9. Ciaraldi, T.P., Gilmore, A., Olefsky, J.M., Goldberg, M. a Heidenreich, K.A. 1990. In vitro studies on the action of CS045, a new antidiabetic agent. Metabolism, 39, 1056-1062 .
• · • · • 9
10. Murano, K., Inoue, Υ., Emoto, Μ., Kaku, Κ. a Kaneko, T. 1994. CS-045, a new antidiabetic agent, stimulates fructose2,β-bisphosphate production in rat hepatocytes. Eur. J. Pharmacol, 254, 257-262.
11. Kellerer, M., Kroder, G., Tippmer, S., Berti, L., Kiehn,
R., Mosthaf, L. a Haring, H. 1994. Troglitazone prevents glucose-induced insulin resistance of insulin receptor in rat-1 fibroblasts. Diabetes, 43, 447-453.
12. Bahr, M., Spelleken, M., Bock, M., Von Holtey, M., Kiehn, R. a Eckel, J.. 1996. Acute and chronic effects of troglitazone (CS-045) on isolated rat ventricular cardiomyocytes. Diabetologia, 39, 766-774.
13. Eckel, J., Muller, H., Niggeman, J., Fujiwara, T., Horikoshi, H., Kiehn, R. 1997. Troglitazone-induced insuiinsensitizing in cardiac muscle of diabetic ZDF-rats correlates to inhibition and redistribution of membraneassociated PKC. Diabetes, 46 (suppl.), 14.9A, 0575.
14. Ren, J., Dominauez, L.J., Sowers, J.R. a Davidoff, A.J. 1996. Troglitazone attenuates high-glucose-induced abnormalities in relaxation and intracellular calcium in rat ventricular myocytes. Diabetes, 45, 1822-1825.
15. Shimabukuro, M., Higa, S., Shinzato, T., Nagamine, F., Komiya, I. a Takasu, N. 1996. Cardioprotective effects of troglitazone in streptozotocin-induced diabetic rats. Metabolism, 45, 1168-1173.
16. Neely, J.R., Liebermeister, H., Battersby, E.J. a Morgan,
H.E.. 1967. Effect of pressure development on oxygen
| • · · · | • « | • | • 9 · | ||
| • · · * | 4 | • | • | • · | v · |
| • « 9 | • | • | • 9 | • 9 | |
| 9 · · | • 9 | 9 | 9999 | • ! Í | • |
| é 4 « | • · | 9 | • | ||
| ·« · ·· · | • 9 | 9 | • 9 | 99 9 |
consumption by isolated rat heart. Am. J. Physiol., 212, 804814.
17. Garber, D.W. a Neely, J.R. 1983. Decreased myocardial function and myosin ATPase in hearts from diabetic rats. Am. J. Physiol., 244, H586-H591.
18. Khandoudi, N., Bernard, M., Cozzone, P. a Feuvray, D. 1990. Intracellular pH and role of Na+/H+ exchange during ischaemia and reperfusion of normál and diabetic rat hearts. Cardiovasc. Res., 24, 873-878.
Tabulky a obrázky
Tabulka 1
| Samci krys kmene Wistar: kontrola | Samci krys kmene Wistar: sloučenina (I) (1 μΜ) | |
| Průtok aortou (ml/min) | 36,5 + 1,6 | 34,0 + 0,7 |
| Koronární průtok (ml/min) | 15,0 + 0,6 | 16,6 + 0,6 |
| Srdeční výdej (ml/min) | 52 + 2 | 51 + 1 |
| Nej vyšší systolický tlak | 10,53 kPa + 133,3 Pa | 9,73 kPa + 133,3 Pa |
| Tepový objem (ml/tep) | 0,16 + 0,01 | 0,16 + 0,01 |
| Srdeční frekvence (tep/min) | 314 + 10 | 317 + 15 |
-22Tabulka 2
| Samci krys kmene Wistar, streptozocinem navozený diabetes: kontrola (n = 6) | Samci krys kmene Wistar, streptozocinem navozený diabetes: sloučenina I (1 μΜ) (n = 6) | |
| Průtok aortou (ml/min) | 42,5 + 1,7 | 42,3 + 1,5 |
| Koronární průtok (ml/min) | 13,6 + 0,5 | 12,1 + 0,4 |
| Srdeční výdej (ml/min) | 56,2 + 2,0 | 54,4 + 1,7 |
| Nejvyšší systolický tlak | 10,26 kPa + 266,6 Pa | 10,13 kPa + 266 , 6 Pa |
| Tepový objem (ml/tep) | 0,24 + 0,02 | 0,25 + 0,01 |
| Srdeční frekvence (tep/min) | 242 + 19 | 225 + 14 |
····
Μ- tfa
Claims (1)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití vychytávače glukózy pro výrobu léčiva pro snížení postischemického poškození nediabetického srdce a/nebo zlepšení funkční obnovy nediabetického srdce po myokardiální ischemii.2. Použití vychytávače glukózy pro výrobu léčiva pro akutní podání pro snížení postischemického poškození srdce a/nebo zlepšení funkční obnovy srdce po myokardiální ischemii.3. Použití podle nároku 1 nebo 2, kde vychytávačem glukózy je thiazolidindion.4. Použití podle nároku 3, kde thiazolidindionem je5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2 , 4-dion nebo jeho tautomerní forma nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát.5. Použití podle nároku 3, kde thiazolidindion je zvolen z (+)-5-([4—[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-l-benzopyran-2-yl)methoxy]fenyl]methyl]-2,4-thiazolidindionu (neboli troglitazonu), 5-(4-((1-methylcyklohexyl)methoxy ] benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (neboli ciglitazonu), 5-(4-(2-(5-ethyl-(2-pyridyl))ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (neboli pioglitazonu) a 5-[(2-benzyl-2,3-dihydrobenzopyran)-5-ylmethyl]thiazolidin-2,4-dionu (neboli englitazonu) nebo jejich farmaceuticky přijatelného derivátu.6. Použití podle některého z nároků 1 až 5, kde dávka vychytávače glukózy je vyšší než jaká je spojena s antihyperglykemickým účinkem.• 4 ·7. Použití podle některého z nároků 1 až 6, kde dávka vychytávače glukózy je podávána současně s trombolytickým činidlem.8. Použití podle některého z nároků 1 až 6, kde dávka vychytávače glukózy je podávána následně s trombolytickým činidlem.9. Použití podle nároku 7 nebo 8, kde trombolytickým činidlem je streptokináza.10. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje vychytávač glukózy a farmaceuticky přijatelný nosič, přičemž takový prostředek je upraven pro akutní podání.11. Prostředek podle nároku 10,vyznačující se tím, že vychytávačem glukózy je thiazolidindion.12. Prostředek podle nároku 10 nebo 11, vyznačuj ící se t i m, že thiazolidindionem je 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion nebo jeho tautomerní forma nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát.13. Prostředek podle některého z nároků 10 až 12, vyznačující se tím, že dávka thiazolidindionu je vyšší než jaká je spojena s antihyperglykemickým účinkem.14. Prostředek podle některého z nároků 10 až 13, vyznačující se tím, že také obsahuje trombolytické činidlo.
··» · « ♦. • • · • * • • • • • · • • 4 • • • 4 ··· 4« 4 «· • 4 • • · 4 ·♦ • 4 • • · 4 • • • · • • ··»» ·« t«(15. Prostředek podle některého z nároků 10 až 14, vyznačující se tím, že trombolytickým činidlem je streptokináza.• 0 • ♦ *♦ “<ť · 0 · tlí.• · <· ·... ·· · ·· • . · • · · co co _ o ~C0- o lO _ o o co >(0 0 O O. O 0 0 0 0 LD O ir> 0 lO O uo co CM O 0 0 0 CMK CM v— CO O co xr co CM v- O O~ O 5- θ' 0 co (uiiu/jm) qopud jureuojoyj (inui/dai) souaA^pjj juoapjg (cfoyiui) Uisfqo AAócfo-L o o o o o o o <0 co un τ co cm v- t— rrrrTl’T,’T1 ! ' i · i π-'· o ooooooooo COr-CDCD^cOCM·'— <—20 30 40 50 60 70 80 90 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90Čas (min)' Čas (min) (τπαι/μιι) ηομου ^oiruj (uiui/pu) fapÁA luoapjg (§H ralu) W Á5JOIJOJSÁS jssÁAfox « · «99 • 99 9 «· • · · · '99 ·♦··*··· '999 • · • ·9ΨG sC/3 cá >OΓ o ur>(inui/μιι) nojjoe ^ojruj (uiui/jui) fopÁA juoapig (§H miu) W /ópqoisÁs jssÁAfoNf
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9815872.8A GB9815872D0 (en) | 1998-07-21 | 1998-07-21 | Novel method |
| GBGB9815871.0A GB9815871D0 (en) | 1998-07-21 | 1998-07-21 | Novel compound |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2001250A3 true CZ2001250A3 (cs) | 2002-03-13 |
Family
ID=26314086
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2001250A CZ2001250A3 (cs) | 1998-07-21 | 1999-07-21 | Léčivo pro sníľení postischemického poąkození srdce a/nebo zlepąení funkční obnovy srdce a farmaceutický prostředek s obsahem vychytávače glukózy |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1523980A3 (cs) |
| JP (1) | JP2002521325A (cs) |
| KR (1) | KR20010079550A (cs) |
| CN (1) | CN1167416C (cs) |
| AP (1) | AP1416A (cs) |
| AR (1) | AR020614A1 (cs) |
| AT (1) | ATE318588T1 (cs) |
| AU (1) | AU5053599A (cs) |
| BG (1) | BG105251A (cs) |
| BR (1) | BR9912144A (cs) |
| CA (1) | CA2338216A1 (cs) |
| CO (1) | CO5060465A1 (cs) |
| CY (1) | CY1106078T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ2001250A3 (cs) |
| DE (1) | DE69930125T2 (cs) |
| DK (1) | DK1098638T3 (cs) |
| DZ (1) | DZ2854A1 (cs) |
| EA (1) | EA004772B1 (cs) |
| ES (1) | ES2259839T3 (cs) |
| GC (1) | GC0000173A (cs) |
| HU (1) | HUP0103870A3 (cs) |
| ID (1) | ID27850A (cs) |
| IL (1) | IL140741A0 (cs) |
| MA (1) | MA26662A1 (cs) |
| NO (1) | NO20010293L (cs) |
| NZ (1) | NZ509175A (cs) |
| OA (1) | OA11583A (cs) |
| PE (1) | PE20000881A1 (cs) |
| PL (1) | PL345663A1 (cs) |
| PT (1) | PT1098638E (cs) |
| SI (1) | SI1098638T1 (cs) |
| SK (1) | SK1022001A3 (cs) |
| TR (1) | TR200100208T2 (cs) |
| TW (2) | TW200307532A (cs) |
| WO (1) | WO2000004889A1 (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT1206457E (pt) * | 1999-08-27 | 2004-03-31 | Lilly Co Eli | Derivados de diaril-oxa(tia)zol e seu uso como moduladores dos ppars |
| CN1592620A (zh) * | 2000-06-16 | 2005-03-09 | 史密斯克莱·比奇曼公司 | 与心脏胰岛素抵抗相关的疾病的治疗和预防方法 |
| MXPA04000695A (es) | 2001-07-23 | 2005-08-26 | Galileo Pharmaceuticals Inc | Compuestos citoprotectores, formulaciones farmaceuticas y cosmeticas y metodos. |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0842925A1 (en) * | 1987-09-04 | 1998-05-20 | Beecham Group Plc | Substituted thiazolidinedione derivatives |
| JPH05202042A (ja) * | 1992-01-24 | 1993-08-10 | Sankyo Co Ltd | 糖尿病性合併症治療剤 |
| GB9218830D0 (en) * | 1992-09-05 | 1992-10-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| GB9611947D0 (en) * | 1996-06-07 | 1996-08-07 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| US6277819B1 (en) * | 1996-08-30 | 2001-08-21 | Eli Lilly And Company | Use of GLP-1 or analogs in treatment of myocardial infarction |
| AU723354B2 (en) * | 1996-09-12 | 2000-08-24 | Sankyo Company Limited | Glutathione reductase activity potentiator containing troglitazone |
| WO1999025346A1 (en) * | 1997-11-19 | 1999-05-27 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Novel apoptosis inhibitors |
| WO1999043326A1 (en) * | 1998-02-24 | 1999-09-02 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Use of a cardiac purinoceptor to effect cellular glucose uptake |
| AU4005299A (en) * | 1998-05-19 | 1999-12-06 | Regents Of The University Of California, The | Thiazolidine and oxazolidine derivatives for the treatment of acute myocardial infarction and inhibition of cardiomyocyte apoptosis |
| US5968960A (en) * | 1999-01-14 | 1999-10-19 | The Regents Of The University Of California | Use of thiazolidinediones to ameliorate the adverse consequences of myocardial ischemia on myocardial function and metabolism |
-
1999
- 1999-07-19 MA MA25690A patent/MA26662A1/fr unknown
- 1999-07-20 PE PE1999000726A patent/PE20000881A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-07-21 HU HU0103870A patent/HUP0103870A3/hu unknown
- 1999-07-21 JP JP2000560882A patent/JP2002521325A/ja not_active Withdrawn
- 1999-07-21 AR ARP990103577A patent/AR020614A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-07-21 DE DE69930125T patent/DE69930125T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-21 CZ CZ2001250A patent/CZ2001250A3/cs unknown
- 1999-07-21 SK SK102-2001A patent/SK1022001A3/sk unknown
- 1999-07-21 OA OA1200100021A patent/OA11583A/en unknown
- 1999-07-21 KR KR1020017000924A patent/KR20010079550A/ko not_active Ceased
- 1999-07-21 IL IL14074199A patent/IL140741A0/xx unknown
- 1999-07-21 CN CNB998089826A patent/CN1167416C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-21 AP APAP/P/2001/002033A patent/AP1416A/en active
- 1999-07-21 DK DK99934911T patent/DK1098638T3/da active
- 1999-07-21 DZ DZ990154A patent/DZ2854A1/xx active
- 1999-07-21 TR TR2001/00208T patent/TR200100208T2/xx unknown
- 1999-07-21 SI SI9930889T patent/SI1098638T1/sl unknown
- 1999-07-21 WO PCT/GB1999/002358 patent/WO2000004889A1/en not_active Ceased
- 1999-07-21 TW TW092103470A patent/TW200307532A/zh unknown
- 1999-07-21 ID IDW20010151A patent/ID27850A/id unknown
- 1999-07-21 ES ES99934911T patent/ES2259839T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-21 CA CA002338216A patent/CA2338216A1/en not_active Abandoned
- 1999-07-21 AT AT99934911T patent/ATE318588T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-07-21 AU AU50535/99A patent/AU5053599A/en not_active Abandoned
- 1999-07-21 GC GCP1999211 patent/GC0000173A/en active
- 1999-07-21 EA EA200100164A patent/EA004772B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-07-21 BR BR9912144-1A patent/BR9912144A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-07-21 PT PT99934911T patent/PT1098638E/pt unknown
- 1999-07-21 CO CO99045729A patent/CO5060465A1/es unknown
- 1999-07-21 EP EP04077992A patent/EP1523980A3/en not_active Withdrawn
- 1999-07-21 PL PL99345663A patent/PL345663A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-07-21 NZ NZ509175A patent/NZ509175A/en unknown
- 1999-07-21 TW TW088112356A patent/TWI239836B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-07-21 EP EP99934911A patent/EP1098638B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-01-18 NO NO20010293A patent/NO20010293L/no unknown
- 2001-02-14 BG BG105251A patent/BG105251A/xx unknown
-
2006
- 2006-05-12 CY CY20061100616T patent/CY1106078T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6613785B2 (en) | Use of glucose uptake enhancer for reducing post-ischemic injury of the heart | |
| CZ72296A3 (en) | The use of at least one thiazolidinone derivative and related compounds | |
| CZ2001250A3 (cs) | Léčivo pro sníľení postischemického poąkození srdce a/nebo zlepąení funkční obnovy srdce a farmaceutický prostředek s obsahem vychytávače glukózy | |
| EP1098639B1 (en) | Use of the glucose uptake enhancer rosiglitazone for reducing ischaemia-induced apoptosis of pancreatic beta cells, endothelial cells and neuronal cells | |
| US20030069282A1 (en) | Use of glucose uptake enhancer for reducing apoptosis | |
| AU2005202209A1 (en) | Use of glucose uptake enhancer for reducing post-ischemic injury of the heart | |
| ZA200100439B (en) | Use of glucose uptake enhancer for reducing postischemic injury of the heart. | |
| AU2768402A (en) | Use of glucose uptake enhancer for reducing apoptosis | |
| HK1037865B (en) | Use of the glucose uptake enhancer rosiglitazone for reducing ischaemia-induced apoptosis of pancreatic beta cells, endothelial cells and neuronal cells | |
| KR100697097B1 (ko) | 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물 | |
| CZ20001298A3 (cs) | Léčivo pro léčení hyperglykémie a farmaceutický prostředek s obsahem sensitizéru inzulinu | |
| MXPA00003634A (en) | Use of thiazolidinediones for the treatment of hyperglycaemia | |
| CZ20001297A3 (cs) | Léčivo pro léčení hyperglykémie a farmaceutický prostředek s obsahem sensitizéru inzulinu | |
| MXPA00003633A (en) | Use of thiazolidinediones for the treatment of hyperglycaemia |