[go: up one dir, main page]

CZ158098A3 - Chinolin-4-karboxamidové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a použití jako antagonistů receptorů neurokininu 3(NK-3) a 2(NK-2) - Google Patents

Chinolin-4-karboxamidové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a použití jako antagonistů receptorů neurokininu 3(NK-3) a 2(NK-2) Download PDF

Info

Publication number
CZ158098A3
CZ158098A3 CZ981580A CZ158098A CZ158098A3 CZ 158098 A3 CZ158098 A3 CZ 158098A3 CZ 981580 A CZ981580 A CZ 981580A CZ 158098 A CZ158098 A CZ 158098A CZ 158098 A3 CZ158098 A3 CZ 158098A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
compound
general formula
alkyl
mmol
Prior art date
Application number
CZ981580A
Other languages
English (en)
Inventor
Giuseppe Arnaldo Maria Giardina
Mario Grugni
Luca Francesco Raveglia
Carlo Farina
Original Assignee
Smithkline Beecham S. P. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from IT95MI002462 external-priority patent/IT1276171B1/it
Priority claimed from ITMI961688 external-priority patent/IT1307330B1/it
Application filed by Smithkline Beecham S. P. A. filed Critical Smithkline Beecham S. P. A.
Publication of CZ158098A3 publication Critical patent/CZ158098A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/50—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4
    • C07D215/52—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4 with aryl radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Chinolin-4-karboxamidové der^áty, způsob jejich přípravy, framaceutický prostředek a použití jako antagonistů receptorů neurokininu 3 (NK-3) a neurokininu 2 (NK-2)
Oblast techniky
Tento vynález se týká nových sloučenin, zejména nových chinolinových derivátů, způsobů přípravy těchto sloučenin, farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny a použiti těchto sloučenin v lékařství.
Dosavadní stav techniky
Savčí peptid neurokinin B (NKB) patří ke skupině tachykininových (TK) peptidů, která též zahrnuje substanci P (SP) a neurokinin A (NKA). Farmakologické a molekulárně biologické výsledky prokázaly existenci tři podtypů receptorů TK (NK1Z NK2 a NK3) a NKB se přednostně váže na receptor NK3, i když též reaguje s dalšími dvěma receptory s nižší aktivitou [Maggi a kol., J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93 (1993 ) ] .
Jsou známé údaje o selektivních peptidových antagonistech receptorů NK3 [(Drapeau, Regul. Pept., 31, 125-135 (1990)] a nálezy s agonisty receptorů peptidického NK3 ukazují, že NKB hraje aktivací receptorů NK3 klíčovou roli při modulaci neurálního vstupu v dýchacích cestách, kůži, míše a nervových dráhách vycházejících ze substantia nigra [Myers a Undem, J. Physiol., 470, 665-679 (1993), Counture a kol., Regul. Peptides, 46., 426-429 (1993), Mccarson a Krause, J. Neurosci., 14 (2), 712-720 (1994), Arenas a kol., J. Neurosci., 11, 2332-2338 (1991)]. Avšak vzhledem
k peptidům podobné povaze známých antagonistů je pravděpodobná jejich přílišná labilita z metabolického hlediska na to, aby mohly sloužit jako praktické terapeutické prostředky.
Nyní původci tohoto vynálezu objevili novou skupinu nepeptidových antagonistů NK-3, které jsou z metabolického hlediska mnohem stabilnější než známí antagonisté receptorů NK-3 a lze uvažovat jejich potenciální léčebné použití. Tyto sloučeniny také vykazují účinky antagonistů NK-2, a proto se uvažuje o jejich potenciálním užití při prevenci a léčbě širokého rozmezí klinických stavů, které jsou charakterizovány nadměrnou stimulací tachykininových receptorů, zejména NK-3 a NK-2.
Tyto stavy zahrnují dýchací onemocnění, jako je chronické obstrukční plicní onemocnění (COPD), astma, hyperreaktivita dýchacích cest, kašel, zánětlivá onemocnění, jako je zánětlivé střevní onemocnění, psoriáza, fibrositida, osteoarthritida, revmatická arthritida a zánětlivá bolest, neurogenní zánět nebo periferní neuropatii, alergie, jako je ekzém a rhinitis, oční choroby, jako je oční zánět, konjuktivitida, jarní konjuktivitida a podobně, kožní onemocnění, kožní poruchy a svědění, jako je kožní otok a zarudnutí, kontaktní dermatitida, atopická dermatitida, urtikárie a jiné ekzematoidní dermatitidy, nepříznivé imunologické reakce, jako je odhojení transplantovaných tkání a poruchy spojené se zvyšováním imunity nebo s potlačováním imunity, jako je systémový lupus erythematosis, gastrointestinální (GI) poruchy a onemocnění gastrointestinálního traktu, poruchy spojené s nervovým ovládáním vnitřních orgánů, jako je ulcerativní kolitida, Crohnova choroba a inkontinence moči, renální poruchy a poruchy funkce močového měchýře (dále uváděné jako primární stavy).
• ·
Některé z těchto sloučenin též vykazují účinky na centrální nervový systém, a proto se považují za zvláště použitelné při léčbě poruch centrálního nervového systému, jako je úzkost, deprese, psychóza a schizofrénie, neurodegenerativních poruch, jako je demence související s onemocněním AIDS, senilní demence Alzheimerova typu, Alzheimerova choroba, Downův syndrom, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba, pohybové poruchy a křečové poruchy (například epilepsie), demyelinizačních chorob, jako je roztroušená skleróza a amyotrofní laterální skleróza a dalších neuropatologických poruch, jako je diabetická neuropatie, neuropatie související s onemocněním AIDS, neuropatie indukovaná chemoterapií a neuralgie, návykových poruch, jako je alkoholismus, stresu souvisejícího se somatickými poruchami, reflexní dystrofie sympatiku, jako je syndrom rameno/ruka, dysthymických poruch, poruch přijímání potravy (jako chorobného příjmu potravy), fibrotizačních a kolagenových chorob, jako je skleroderma a eošinofilní fascioliáza, poruch proudění krve způsobených vasodilatačními a vasospastickými onemocněními, jako je angína, migréna a Reynaudova choroba a bolestí či škodlivých bolestivých podnětů, například takových, které lze přisuzovat kterémukoliv z předcházejících stavů nebo spojovat je s těmito stavy, zejména přenosu bolesti při migréně (dále se používá pojmu sekundární stavy).
Sloučenina obecného vzorce I se též považuje za použitelnou jako diagnostický prostředek pro zjištění stupně, ve kterém se zúčastňuje činnost receptorů neurokininu-3 (normální, nadměrná činnost či nedostatečná činnost) při symptomech pacienta.
Podstata vynálezu » ·
Tento vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce I
ve kterém
Ar je případně substituovaná arylová skupina nebo C5_7 cykloalkdienylová skupina nebo případně substituovaná aromatická heterocyklická skupina s jednotlivým nebo kondenzovaným kruhem,
R je C-^.g alkylová skupina, C3_7 cykloalkylová skupina,
C3_? cykloalkylalkylová skupina, případně substituovaná fenylová skupina nebo fenyl-C-^g alkylová skupina, případně substituovaný pětičlenný heteroaromatický kruh zahrnující až čtyři heteroatorny zvolené z atomů kyslíku a dusíku, hydroxy-C^.g alkylová skupina, amino-C^g alkylová skupina, C-^.g alkylaminoalkylová skupina, di-C-|__g alkylaminoalkylová skupina, Cj__g acylaminoalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, alkylkarbonylová skupina, karboxyskupina, C]__g alkoxykarbonylová skupina, C-^.g alkoxykarbonylcl-6 alkylová skupina, aminokarbonylová skupina, • · · · • ·
cl-6 alkylaminokarbonylová skupina, di-C-j__g alkylaminokarbonylová skupina, halogen-C-^g alkylová skupina nebo je R skupina vzorce -(CH2)p-, kde p je 2 nebo 3, a kde tato skupina vytváří kruh s atomem uhlíku skupiny Ar,
Rj_ představuje atom vodíku nebo až čtyři možné substituenty zvolené ze seznamu zahrnujícího C]__£ alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, arylovou skupinu,
C-|__6 alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, karboxamidoskupinu, sulfonamidoskupinu, C1-6 alkoxykarbonylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, acyloxyskupinu, ftalimidoskupinu, aminoskupinu nebo mono- a di-C^g alkylaminoskupinu,
R2 je atom vodíku, C-^.g alkylová skupina, hydroxyskupina, atom halogenu, kyanoskupina, aminoskupina, mono- nebo di-C1_g alkylaminoskupina, alkylsulfonylaminoskupina, mono- nebo di-C-^.g alkanoylaminoskupina, kde kterákoliv alkylová skupina může být případně substituovaná aminoskupinou nebo mono- či dialkylaminoskupinou nebo je R2 zbytek vzorce -X-(CH2)n-Y, kde X je vazba nebo -O- a n je celé číslo od 1 do 5, s podmínkou, že když X je -0-, n je pouze celé číslo od 2 do 5 a
Y je skupina NY1Y2, kde Y^ a Y2 jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícío atom vodíku, Cj__g alkylovou skupinu, 01-6 alkenylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aryl-C-^g • ·
alkylovou skupinu nebo
Y je hydroxyskupina, atom halogenu nebo případně substituovaná heterocyklická skupina s jednoduchým či kondenzovaným kruhem připojeným pomocí atomu dusíku,
R3 je rozvětvená nebo přímá alkylová skupina, C3_7 cykloalkylová skupina, C4_7 cykloalkylalkylová skupina, případně substituovaná arylová skupina nebo případně substituovaná heterocyklická skupina s jednotlivým nebo kondenzovaným aromatickým kruhem a
R4 je atom vodíku nebo 01-6 alkylová skupina, nebo její solvát či sůl.
Je vhodné, jestliže Ar představuje případně substituovanou fenylovou skupinu, nejlépe nesubstituovanou fenylovou skupinu.
Pokud R představuje alkylkarbonylovou skupinu, je příkladem acetylová skupina.
Pokud R představuje alkoxykarbonylovou skupinu, je příkladem methoxykarbonylová skupina.
Je vhodné, jestliže R představuje C4_6 alkylovou skupinu, například ethylovou skupinu.
Dává se přednost tomu, aby R byla ethylová skupina.
Je vhodné, jestliže R4 představuje atom vodíku nebo cl-6 alkylovou skupinu, například methylovou skupinu.
Dává se přednost tomu, je-li Rj_ atom vodíku.
Jestliže R2 představuje atom halogenu, je tímto vhodným atomem atom fluoru.
Jestliže R2 představuje mono- nebo di-C1_6 alkanoylaminoskupinu, je výhodné, aby alkanoylová skupina byla N-hexanoylovou skupinou vhodným způsobem substituovanou aminoskupinou na terminálním atomu uhlíku.
Jestliže Y je případně substituovaná jednoduchá nebo kondenzovaná heterocyklická skupina připojená pomocí atomu dusíku, je jakýkoliv jednotlivý nebo kondenzovaný kruh vhodně nasycený či nenasycený a skládá se z 5 nebo 6 atomů kruhu, kde tyto atomy kruhu mohou zahrnovat 1 nebo 2 další heteroatomy, kterými mohou být vybrány z atomu kyslíku nebo dusíku.
Jestliže je Y jednotlivá nebo kondenzovaná heterocyklická skupina připojená pomocí atomu dusíku, jsou jeden nebo dva atomy kruhu případně substituované jednou nebo dvěma oxoskupinami nebo jednou nebo dvěma hydroxyskupinami, Ο4_6 alkoxykarbonylovými skupinami, C]__g alkylovými skupinami, arylovými skupinami nebo aromatickými heterocyklickými skupinami s jednotlivým či kondenzovaným kruhem nebo substituenty na přilehlých atomech kruhu vytvářejí karbocyklický kruh, kde arylové či aromatické heterocyklické skupiny jsou případné substituované jednou nebo dvěma C1-6 alkylovými skupinami, alkoxyskupinami, hydroxyskupinami, atomy halogenu nebo halogenalkylovými skupinami.
Y je přednostně jednoduchá nebo kondenzovaná heterocyklická sloučenina připojená pomocí atomu dusíku, ve které • ·
• · · · · · · • · · · · · · • · ·· ·· ·· je jakýkoliv jednoduchý či kondenzovaný kruh nasycený či nenasycený a skládá se z 5 nebo 6 atomů kruhu a tyto atomy kruhu mohou případně zahrnovat 1 až 2 další heteroatomy zvolené z atomu kyslíku či dusíku a jeden nebo dva atomy kruhu jsou popřípadě substituované jednou nebo dvěma oxoskupinami nebo jednou či dvěma hydroxyskupinami, cl-6 alkoxykarbonylovými skupinami, alkylovými skupinami, arylovými skupinami nebo jednoduchou či kondenzovanou kruhovou aromatickou heterocyklickou skupinou nebo mohou substituenty na přilehlých atomech vytvářet karbocyklický kruh a uvedené arylové či aromatické heterocyklické skupiny jsou případně substituovány jednou nebo dvěma C^-6 alkyl°vý~ mi skupinami, alkoxyskupinami, hydroxyskupinami, atomy halogenu či halogenalkylovými skupinami.
Pokud Y představuje heterocyklickou skupinu mající hydroxyskupinu nebo některý oxosubstituent na jednom nebo dvou atomech kruhu, jsou tyto atomy přednostně umístěny jako přilehlé k připojenému atomu dusíku.
Vhodnou šestičlennou nasycenou heterocyklickou skupinou s jednoduchým kruhem připojeným prostřednictvím atomu dusíku, která obsahuje další heteroatom, je morfolinoskupina nebo piperazinylová skupina, například případně substituovaná 4-fenylpiperazinylová skupina.
Vhodná kondenzovaná kruhová heterocyklické skupina připojená prostřednictvím atomu dusíku zahrnuje 5-členný nebo 6-členný nasycený či nenasycený herocyklický kruh kondenzovaný s benzenovým kruhem.
Vhodná kruhová heterocyklické skupina s kondenzovaným kruhem připojeným prostřednictvím atomu dusíku zahrnující
6-členný nasycený heterocyklický kruh kondenzovaný s benzenovým kruhem je 2-(1,2,3,4-tetrahydro)isochinolylová skupina.
Vhodná kruhová heterocyklická skupina s kondenzovaným kruhem připojená prostřednictvím atomu dusíku zahrnující
5-členný nasycený heterocyklický kruh kondenzovaný s benzenovým kruhem je 2-isoindolinylová skupina.
Vhodnou kruhovou heterocyklickou skupinou s kondenzovaným kruhem připojeným prostřednictvím atomu dusíku obsahující 6-ólenný nenasycený heterocyklický kruh kondenzovaný s benzenovým kruhem a mající některý oxosubstituent na jednom atomu nasyceného kruhu je 1,4-dihydro-3(2H)-isochinolinon-2-ylová skupina nebo 3,4-dihydro-l(2H)~ -isochinolinon-2-ylová skupina.
Vhodnou kruhovou heterocyklickou skupinou s kondenzovaným kruhem připojenou prostřednictvím atomu dusíku zahrnující 6-členný nenasycený heterocyklický kruh kondenzovaný s benzenovým kruhem a mající některý oxosubstituent na dvou atomech uhlíku nasyceného kruhu je homoftalimidoskupina.
Jestliže R2 představuje zbytek vzorce -(CH2)n-Y, potom příklady Y zahrnují aminoskupinu nebo mono- či di-C-^.g alkylaminoskupinu. Dalším příkladem Y ve zbytku -(CH2)n-Y je morfolinoskupina nebo 4-fenylpiperazinová skupina nebo N-methyl-N-benzylaminoskupina.
Preferovaným případem zbytku vzorce -X-(CH2)n-Y je zbytek obecného vzorce a
(a) ve kterém
T představuje alkylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aromatickou heterocyklickou skupinu a buď
X je kyslík a n je 2 nebo 3 nebo
X je vazba a n j e 1,2 nebo 3.
Vhodným X je atom kyslíku. Vhodným X je vazba.
Pokud T představuje alkylovou skupinu, dává se přednost methylové skupině.
Pokud T představuje některou arylovou skupinu, je vhodnou skupinou případně substituovaná fenylová skupina, přednostně fenylová skupina substituovaná jednou nebo více, například až 3, alkoxyskupinami, zvláště methoxyskupinami, zejména pokud je substituovaná v poloze 2 vzhledem k místu připojení na piperazinylovou skupinu.
Jestliže T je aromatická heterocyklická skupina, je • ·
vhodnou skupinou 6-členná aromatická heterocyklická skupina mající 2 atomy dusíku, účelně zbytek pyrimidinu, přednostně zbytek 2-pyrimidinu.
Dalším preferovaným zbytkem vzorce -X-(CH2)n-Y je zbytek obecného vzorce b
(b) ve kterém
X je atom kyslíku nebo vazba, n j e 1, 2 nebo 3, a T2 představují nezávisle na sobě hydroxyskupinu, C]__g alkoxykarbonylovou skupinu, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aromatickou heterocyklickou skupinu s jednoduchým či kondenzovaným kruhem nebo a T2 spolu s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny, vytvářejí karbocyklický kruh a arylové nebo aromatické heterocyklické skupiny mohou být případně substituované jednou nebo dvěma C1-6 alkylovými skupinami, alkoxyskupinami, hydroxyskupinami, atomy halogenu, halogenalkýlovými skupinami nebo jedna z nebo T2 je • · · ·
oxoskupina a druhá je podle potřeby vybrána ze skupin vyjmenovaných výše.
Přednostně vytvářejí a T2 spolu s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny, karbocyklický kruh, zejména cyklohexylový kruh.
Pokud R2 představuje zbytek -(CH2)n~Y, je vhodným η 1 nebo 2, například 1.
Příklady zbytku -(CH2)n-Y zahrnují aminomethylovou a methylaminomethylovou skupinu, dalším příkladem je morfolinomethylová skupina.
Pokud R2 představuje zbytek vzorce -O-(CH2)n-Y, zahrnují příklady Y hydroxyskupinu, 2-isoindolinylovou skupinu, homoftalimidoskupinu, 2-(1,2,3,4-tetrahydro)isochinolylovou skupinu, 1,4-dihydro-3(2H)-isochinolinon-2-ylovou skupinu a zejména 3,4-dihydro-l(2H)-isochinolinon-2-ylovou skupinu. Další příklady Y ve zbytku -O-(CH2)n-Y jsou ftalimidoskupina, 3-hydroxy-3,4-dihydro-l(2H)-isochinolinon-2-ylová skupina, l-(2H)-isochinolinon-2-ylová skupina (vhodná skupina), sukcinimidoskupina, maleimidoskupina,
2,2-dimethyl-4-oxo-3-imidazolidinylová skupina,
4-( 2-methoxyfenyl)piperazin-l-ylová skupina (vhodná skupina), 4-(3-chlorfenyl)piperazin-l-ylová skupina (vhodná skupina), 4-fenylpiperazin-l-ylová skupina (vhodná skupina),
4-(2-pyrimidinyl)piperazin-l-ylová skupina (vhodná skupina), 2-fenyl-4-oxo-3-imidazolidinylová skupina a 2,2-dimethyl-5-fenyl-4-oxo-3-imidazolidinylová skupina·
Pokud R2 představuje zbytek vzorce -O-(CH2)n~Y, je vhodným n celé číslo 2 nebo 3.
φ ·
- 13 • · · · · · • ·
Přednostně představuje R2 zbytek vzorce -X-(CH2)n-Y.
V jednom z aspektů je X vazba.
Je vhodné, jestliže X představuje atom kyslíku. Pokud R4 je C1-6 alkylová skupina, je příkladem methylová skupina.
Preferované sloučeniny obecného vzorce I jsou ty, ve kterých
Ar je fenylová skupina, R je ethylová skupina, R^ je atom vodíku, R2 je zbytek vzorce -X-(CH2)n-Y, kde X je přednostně atom kyslíku nebo vazba, n je 1, 2 nebo 3 a Y je zbytek obecného vzorce a nebo b, jak se definuje výše. Zejména je třeba uvažovat sloučeniny z příkladů 18, 30, 33 a 40.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou mít alespoň jeden střed asymetrie, například atom uhlíku označený hvězdičkou (*) ve sloučenině obecného vzorce I, a proto mohou existovat ve více než jedné stereoisomerní formě. Tento vynález se vztahuje na všechny tyto stereoisomerní formy a na jejich směsi včetně racemátů. Zejména tento vynález zahrnuje sloučeniny, ve kterých má atom v obecném vzorci I označený hvězdičkou stereochemii ukázanou v obecném vzorci Ia
ve kterém
Ar, R, Rlz R2, R3 a R4 mají význam jak je definován u obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich soli či solváty je přednostně ve farmaceuticky přijatelné formě nebo ve formě čisté látky. Farmaceuticky přijatelná forma mimo jiné označuje farmaceuticky přijatelný stupeň čistoty, kromě přítomnosti běžných farmaceutických přídavných látek, jako jsou zřeďovací a nosné látky, bez obsahu materiálu, který se považuje při normálních dávkovačích hladinách za toxický.
V podstatě čistá forma bude obecně obsahovat nejméně 50 % (kromě normálních farmaceutických aditiv), lépe 75 %, ještě lépe 90 % a nejlépe 95 % sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli či solvátu.
Jednou z preferovaných farmaceuticky přijatelných forem je krystalická forma včetně této formy ve farmaceutickém prostředku. V případě solí a solvátů musí být přídavné iontové a rozpouštědlové zbytky rovněž netoxické.
- 15 • · • · · · • · • ·
Vhodnými solemi jsou farmaceuticky přijatelné soli.
Vhodné farmaceuticky přijatelné soli zahrnují adiční soli s kyselinami, které tvoří farmaceutické kyseliny, například s kyselinou maleinovou, chlorovodíkovou, bromovodíkovou, fosforečnou, octovou, fumarovou, salicylovou, citrónovou, mléčnou, mandlovou, vinnou, jantarovou, benzoovou, askorbovou a methansulfonovou.
Vhodné farmaceuticky přijatelné soli zahrnují soli odvozené od kyselých zbytků sloučeniny obecného vzorce I, pokud jsou přítomny, například soli karboxyskupin nebo fenolových hydroxyskupin.
Vhodné soli odvozené od kyselých zbytků zahrnují kovové soli, jako například hlinité soli, soli alkalických kovů jako lithné, sodné či draselné, soli kovů alkalických zemin jako vápenaté či horečnaté a amonné či substituované amonné soli, například soli s nižšími alkylaminy, jako je triethylamin, hydroalkylaminy, jako je 2-hydroethylamin, bis(2-hydroxyethyl)amin nebo tri-(2-hydroxyethyl)amin, cykloalkylaminy, jako je bicyklohexylamin nebo s prokainem, dibenzylpiperidinem, N-benzyl-p-fenetylaminem, dehydroabietylaminem, N,N'-bisdehydroabietylaminem, glukaminem, N-methylglukaminem nebo s pyridinovými bázemi, jako je pyridin, collidin, chinin nebo chinolin.
Vhodnými solváty jsou farmaceuticky přijatelné solváty.
Vhodné farmaceuticky solváty zahrnují hydráty.
Termín alkyl (pokud nebude uveden opak), jestliže je • · · · • ·
použit samotný, nebo jestliže tvoří část jiných skupin (jako je alkoxyskupina) zahrnuje přímé či rozvětvené alkylové skupiny obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, ve vhodných případech 1 až 6 atomů uhlíku a mezi jejich příklady se zahrnuje methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina nebo terč.butylová skupina.
Termín karbocyklický se vztahuje k cykloalkylovým a arylovým kruhům.
Termín cykloalkylový zahrnuje skupiny mající 3 až 12, ve vhodných případech 4 až 6, atomů uhlíku v kruhu.
Termín arylová skupina zahrnuje fenylovou a naftylovou skupinu, přednostně fenylovou skupinu, která, pokud není udáno opačné, může obsahovat až pět, přednostně až 3 substituenty zvolené ze souboru, kam se zahrnuje atom halogenu, alkylová skupina, fenylová skupina, alkoxyskupina, halogenalkylová skupina, hydroxyalkylová skupina, hydroxyskupina, aminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, karboxyskupina, alkoxykarbonylová skupina, alkoxykarbonylalkylová skupina, alkylkarbonyloxyskupina nebo alkylkarbonylová skupina.
Termín aromatická heterocyklická skupina zahrnuje skupiny s aromatickými heterocyklickými kruhy obsahujícími 5 až 12 atomů, ve vhodných případech 5 nebo 6 atomů a zahrnujícími až 4 heteroatorny v každém kruhu, kterými jsou atomy síry, kyslíku či dusíku.
Pokud není udán opak, zahrnují vhodné substituenty pro jakoukoliv heterocyklickou skupinu až 4 substituenty • · · · zvolené ze souboru, kam se zahrnuje alkylová skupina, alkoxyskupina, arylová skupina a atom halogenu nebo jakékoliv dva substituenty na přilehlých atomech uhlíku mohou tvořit spolu s těmito atomy, ke kterým jsou připojeny, arylovou skupinu, přednostně benzenový kruh a atomy uhlíku arylové skupiny reprezentované těmito dvěma substituenty mohou být samy substituované nebo nesubstituované.
Pokud se zde užívá termín halogen, vztahuje se k fluoru, chloru, bromu a jodu, přednostně k fluoru či chloru.
Pokud se zde užívá termín acylová skupina, zahrnuje zbytky kyselin, zejména zbytek karboxylové kyseliny, jako je alkyl- nebo arylkarbonylová skupina.
Tento vynález též poskytuje způsob přípravy sloučeni ny obecného vzorce I nebo její soli či solvátu, zahrnující reakci sloučeniny obecného vzorce III
(III) ve kterém
R', R'4 a Ar' jsou R, R4 a Ar ve významu definovaném pro vzorec I nebo skupina či atom, které se mohou převést na R, R4 a Ar,
• · se sloučeninou obecného vzorce II
(II) ve kterém
R'lz R'2 a R'3 jsou Rlz R2 a R3 ve významu definovaném pro vzorec I nebo skupina, kterou lze převést na Rlz R2 a R3, nebo s jejím aktivním derivátem s vytvořením sloučeniny obecného vzorce Ib
ve kterém
Ar', R', R'lz R'2/ r*3 a r'4 ®ají význam definovaný výše, a s případným dalším provedením jednoho nebo více z následujících možných kroků:
• · · · • ·
(i) převedení jakéhokoliv z Ar', R', R'j, R'2, R'3 a R,4 na Ar, R, Rlz R2, R3 nebo R4 podle potřeby s obdržením sloučeniny obecného vzorce I, (ií) převedení sloučeniny obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I a (iii) příprava soli sloučeniny obecného vzorce I a/nebo jejího solvátu.
Vhodné skupiny, které lze převést na jiné skupiny, zahrnují chráněné formy těchto skupin.
Účelně Ar', R', R'^ nebo R'3 každý představuje Ar, R, nebo R3 nebo jeho vhodnou chráněnou formu.
Ve vhodných případech představuje R'2 skupinu jinou než je chráněná forma, kterou lze převést na R2 konvenčními postupy.
Ve vhodných případech představuje R'4 atom vodíku, takže sloučenina obecného vzorce I, ve které je požadovanou skupinou R4 alkylová skupina, se výhodně připraví z odpovídající sloučeniny, ve které R4 je atom vodíku.
Dává se přednost případu, ve kterém je sloučenina obecného vzorce II přítomna ve formě aktivního derivátu.
Vhodným aktivním derivátem sloučeniny obecného vzorce II je přechodná aktivovaná forma sloučeniny obecného vzorce II nebo derivát, ve kterém je karboxyskupina sloučeniny obecného vzorce II nahrazena jinou skupinou či atomem, například halogenidem karboxykyseliny, přednostně chloridem • · · · • ·
- 20 • · ·· • » · · • · · ·· • · · ·· nebo azidem či anhydridem karboxykyseliny.
Ostatní vhodné aktivní deriváty zahrnují: smíšený anhydrid vytvořený mezi karboxylovým zbytkem sloučeniny obecného vzorce II a alkylchlorformiátem, aktivovaný ester, jako je kyanomethylester, thiofenylester, p-nitrofenylester, p-nitrothiofenylester, 2,4,6-trichlorfenylester, pentachlorfenylester, pentafluorfenylester, N-hydroxyftalimidoester, N-hydropiperidinester, N-hydroxysukcinimidester, N-hydroxybenzotriazolester nebo může alternativně být karboxyskupina sloučeniny obecného vzorce II aktivována s použitím karbodiimidu nebo N,N'-karbonyldiimidazolu.
Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce II nebo jejím aktivním derivátem a sloučeninou obecného vzorce III se provede za příslušných konvenčních podmínek pro dané zvolené sloučeniny. Obecně, pokud je přítomna sloučenina obecného vzorce II jako aktivní derivát, provede se reakce s použitím stejného rozpouštědla a podmínek, které se užívají k přípravě aktivního derivátu, přednostně se aktivní derivát připraví in šitu před vytvořením sloučeniny obecného vzorce Ib a poté se připraví sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl a/nebo solvát.
Například se může reakce mezi aktivním derivátem sloučeniny obecného vzorce II a sloučeninou obecného vzorce III provést:
(a) nejprve přípravou chloridu kyseliny a potom sloučením tohoto chloridu se sloučeninou obecného vzorce III v přítomnosti anorganické či organické báze ve vhodném aprotickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid (DMF) při teplotě v rozmezí od -70 do 50 °C (přednostně od -10 do 20 • · °C) nebo (b) zpracováním sloučeniny obecného vzorce II sloučeninou obecného vzorce III v přítomnosti vhodného kondenzačního činidla, jako je například Ν,Ν'-karbonyldiimidazol (CDI) nebo karbodiimidu, jako je dicyklohexylkarbodiimid (DCC) nebo N-dimethylaminopropyl-N'-ethylkarbodiimid, přednostně v přítomnosti N-hydroxybenzotriazolu (HOBT) pro získání maximálních výtěžků a pro předejití racemizačním reakcím (viz Synthesis, 1972, 453) v některém aprotickém rozpouštědle, jako je směs acetonitrilu (MeCN) a tetrahydrofuranu (THF), například směs v objemovém poměru 1:9 do 7:3 (MeCN:THF), při teplotě v rozmezí od -70 do 50 °C (přednostně v rozmezí od -10 do 25 °C).
Preferovanou reakci ukazuje dále popsané schéma 1.
Schéma 1
0-20*0 (II) (III) (Ib) kde
Ar', R', R'i, r*2' r3 a r*4 mají významy odpovídající jejich dřívější definici.
Lze uvítat, když sloučenina obecného vzorce Ib může • *
- 22 být převedena na sloučeninu obecného vzorce I nebo jedna sloučenina obecného vzorce I může být převedena na jinou sloučeninu obecného vzorce I vzájemnou konverzi vhodných substituentů. Proto jsou určité sloučeniny obecného vzorce I a Ib užitečnými meziprodukty při vytváření jiných sloučenin podle tohoto vynálezu.
V souladu s tím další aspekt tohoto vynálezu poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli a/nebo solvátu, který zahrnuje převedení sloučeniny výše definovaného obecného vzorce Ib, ve kterém nejméně jeden z Ar', R', R'lz R'2, r*3 nebo r,4 není Ar, R, Rx, R2, R3 nebo R4 s poskytnutím sloučeniny obecného vzorce I a poté, podle požadavku, provedení jednoho nebo více z následných případně možných kroků:
(i) převedení sloučeniny obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I a (ii) příprava soli sloučeniny obecného vzorce I a/nebo jejího solvátu.
Ve vhodných případech ve sloučenině obecného vzorce Ib substituenty Ar', R', R'a R'3 jsou Ar, R, R^_ respektive R3 nebo jsou jejich chráněnými formami, R'2 je skupina nebo atom, který může být převeden na substituent R2 jedním nebo více kroky a R'4 je atom vodíku, který je poté převeden podle požadavku na C-^g alkylovou skupinou.
R'2 s výhodou představuje hydroxyskupinu, methylovou skupinu nebo aminoskupinu.
R'2 může též představovat zbytek vzorce -X-(CH2)n-Y',
- 23 ve kterém X a n mají význam definovaný pro sloučeninu obecného vzorce I a Y' je skupina Y, kterou lze převést na jinou skupinu Y, například Y' představuje aminoskupinu.
Převedení jakékoliv ze skupin Ar', R', R'-]_ nebo R'3 na Ar, R, R-j_ nebo R3, které obvykle jsou, jak se popisuje výše, chráněnými formami Ar, R, R]_ nebo R3, se může provést s použitím příslušných konvenčních podmínek jako je příslušný způsob sejmutí chránících skupin.
Převedení jakékoliv skupiny R'2 na R2 [(včetně převedení jakékoliv skupiny Y' na jinou skupinu Y ve výše popsaném zbytku vzorce -X-(CH2)n~Y')] se může provést s použitím příslušných obvyklých činidel a podmínek.
Například jestliže R'2 je hydroxyskupina, lze sloučeniny obecného vzorce Ib převést na sloučeniny obecného vzorce I tak, jak se popisuje ve schématech 2a a 2b.
• · • · · ·
Schéma 2a
Kl, K2CO3. THF. reflux
2. NHjNHj HjO BOH reflux
T
— (CH,)y—COCE!
-------------------------------------».
KlK^COjTHF tepl. místnosti
Na8H4
MeOHASuOH reflux 3h
Swemova oxidace αχ o
Toluen mol síta 4A reflux 13 h
NaCNoH
MeOH
tepl. místnosti
1. Na0H4 MeOHMjO r.l ZMsCtTEA*tepl . 3. H, PO/C 5% AcOHZTFA
• · • · · ·
Schéma 2b
KjCOj THF, Δ
(Ib) (IV) ve kterýchžto vzorcích
Ar', R', R'lz R'2 a R'3 mají význam odpovídají dřívějšímu popisu,
L-j_ je odštěpítelná skupina nebo atom, jako je atom halogenu, například atom bromu,
L2 a L3 představují nezávisle na sobě odštěpitelnou skupinu nebo atom, přednostně stejnou odštěpitelnou skupinu či atom, jako je atom halogenu, například atom bromu, q je celé číslo 1 nebo 2, r je nula nebo celé číslo1, x je celé číslo v rozmezí od 2 do5, y je celé číslo v rozmezí od 1 do4, • · · · • ·
- 26 Yia a Y2& SP°1U s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, představují jednoduchou nebo kondenzovanou heterocyklickou skupinu připojenou prostřednictvím atomu dusíku, přičemž jednoduchý či kondenzovaný kruh, nasycený či nenasycený, se skládá z 5 nebo 6 atomů kruhu, kde tyto atomy kruhu mohou případně zahrnovat 1 nebo 2 další heteroatomy, které jsou zvoleny z atomu kyslíku nebo dusíku a kde jeden nebo dva atomy kruhu mohou být případně substituované jednou či dvěma oxoskupinami nebo jednou či dvěma hydroxyskupinami, cl-6 alkoxykarbonylovými skupinami, C-^-g alkylovými skupinami, arylovými skupinami nebo jednoduchými či kondenzovanými kruhovými aromatickými heterocyklickými skupinami, kde arylové nebo aromatické heterocyklické skupiny jsou popřípadě substituované jednou nebo dvěma cl-6 alkylovými skupinami, alkoxyskupinami, hydroxyskupinami, atomem halogenu či halogenalkylovými skupinami.
Ve schématu 2a je ilustrován jako příklad HN Y1 aY2 a
1,2,3,4-tetrahydroisochinolin.
Reakce ve schématech 2a a 2b ukazují, že jestliže R'2 je hydroxyskupina, lze sloučeninu obecného vzorce Ib převést na sloučeninu, ve které R2 je skupina vzorce -O-(CH2)n~Y', kde n má význam definovaný u sloučeniny obecného vzorce I a Y' je Y ve významu definovaném pro vzorec I, nebo skupina, kterou lze převést na Y, reakcí se sloučeninou obecného vzorce IV
Li-(CH2)n-Y' (IV) ve kterém n a Y' mají význam jak je definován a ilustrován výše a je odštěpitelná skupina nebo atom, jako je atom halogenu, například atom bromu a chloru.
Zvláštní reakční podmínky závisejí na takových faktorech, jako je specifická povaha požadované konverze a povaha sloučeniny obecného vzorce IV, avšak obecně se používají příslušné konvenční podmínky.
Například, jak se ukazuje ve schématu 2a, jestliže R'2 je hydroxyskupina, může být tato skupina převedena na 2-aminoalkoxyskupinu reakcí s 2-bromalkylftalimidem a uhličitanem draselným ve vroucím tetrahydrofuranu s obdržením ftalimidového derivátu, který je dále hydrolyzován hydrazinhydrátem v alkoholickém prostředí.
Primární amin [to jest příklad, ve kterém R'2 je skupina vzorce -O(CH2)nNH2, kde n má význam definovaný výše] může být převeden na cyklický terciární amin reakcí s o-dibromalkylbenzenem v dimethylformamidu při 80 °C s použitím triethanolaminu (TEA) pro zachycení vznikajícího bromovodíku. Primární aminoalkoxychinolin může být též převeden na homoftalimidalkoxychinolin varem pod zpětným chladičem s anhydridem kyseliny homoftalové v toluenu, oddělením vytvářené vody azeotropickou destilací pod Deanově-Starckovým nástavcem nebo s použitím molekulárních
- 28 • · · · • · • ·
• · sít 0,4 nm. Karbony1 v poloze 3 homoftalimidoskupiny se může redukovat na hydroxyskupinu natriumborhydridem (NaBH4) v methanolu při teplotě místnosti. Potom lze hydroxyskupinu eliminovat reakcí s methansulfonylchloridem (MsCl) a triethanolaminem a vytvořená dvojná vazba se může redukovat vodíkem s použitím palladia na uhlí jako katalyzátoru (5 % palladia na uhlí) ve směsi kyseliny octové a kyseliny trifluoroctové (AcOH/TFA).
Hydroxyskupina v poloze 3 chinolinového kruhu se též může alkylovat bromalkylesterem, například ethylbromacetátem a uhličitanem draselným v tetrahydrofuranu při teplotě místnosti. Výsledný esterový zbytek se může redukovat na alkohol selektivním borhydridem kovu, jako je natriumborhydrid, za varu ve směsi terč.butanolu s methanolem [Bull. Chem. Soc. Japan, 57, 1948 (1984) nebo Synth. Commun., 12, 463 (1982)]. Hydroxylový zbytek může být potom oxidován odpovídajícím aldehydem za standardních Swernových podmínek směsí oxalylchlorid/dimethylsulfoxid při -60 °C v dichlorethanu [Tetrahedron, 34, 1651 (1978)]. Redukční aminace takto vytvořeného aldehydu s cyklickým sekundárním aminem, jako je 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin a natriumkyanborhydrid v methanolu při teplotě místnosti [J. Am. Chem. Soc., 93 . 2897 (1971)] poskytuje odpovídající 1,2,3,4-tetrahydroisochinolylalkoxyderivát.
Ve schématu 2b je ilustrováno, že sloučenina obecného vzorce Ib, ve které R'2 je hydroxyskupina, může reagovat se sloučeninou obecného vzorce IV, ve kterém Y je jednoduchá nebo kondenzovaná kruhová heterocyklická skupina připojená prostřednictvím atomu dusíku, podle definice Y ve vzorci I, pro získání odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve které je Y jednoduchá nebo kondenzovaná kruhová hetero• «
- 29 cyklická skupina připojena pomocí dusíku. Ve schématu 2b je například heterocyklickou kruhovou skupinou HNY1 aY2 a zbytek piperazinu připojený pomocí atomu dusíku. Reakce se provádí s použitím konvenčních alkylačních podmínek v aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, přednostně v přítomnosti některé báze, například uhličitanu draselného, obvykle při zvýšené teplotě, vhodné podmínky jsou při teplotě refluxu rozpouštědla.
Jestliže R'2 je methylová skupina, může být sloučenina obecného vzorce Ib převedena na jiné sloučeniny obecného vzorce I podle popisu ve schématu 3.
Schéma 3
NBS. fcM. (PHCO^Oj
CICH^CH;^. 80» C (Ib)
ve kterýchžto vzorcích
Ar', R', R'^, R'2 a R'3 mají význam definovaný výše a γ13 a Y2& majáí význam definovaný u schématu 2a nebo 2b.
V konkrétním případě, pokud R'2 je methylová skupina, může být sloučenina převedena na monoalkyl- či dialkylaminomethylchinolinový derivát reakcí intermediárního brom• · · · • ·
methylderivátu (připraveného s použitím N-bromsukcinimidu v dichlorethanu v přítomnosti katalytického množství benzoylperoxidu) s příslušnými aminy s poskytnutím například
3-morfolinomethylového derivátu.
Jestliže skupina R'2 je aminoskupina, mohou být sloučeniny obecného vzorce Ib převedeny na jiné sloučeniny obecného vzorce I s použitím příslušných běžných postupů.
V konkrétním případě, jestliže skupina R'2 je aminoskupina, může být převedena na monoalkyl- nebo dialkylaminoacylaminoskupinu reakcí s <»-chloracylchloridem (omega-chloracylchloridem) a následným vytěsněním atomu chloru nebo s kaliumftalimidem za podmínek refluxu v dimethylformamidu s následující hydrolýzou hydrazinhydrátem v alkoholickém prostředí nebo s příslušným mono- či dialkylaminem v methanolu jako rozpouštědle při teplotě od 20 do 100 °C.
Ve svém dalším aspektu tento vynález poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ar je fenylová skupina, R je C]__g alkylová skupina, R4 je atom vodíku nebo alkylová skupina a R2 představuje zbytek vzorce
-(CH2)n-NHY3, kde Y3 je skupina vzorce -CR(Ar)(R4), ve kterém Ar a R mají význam vymezený jako v poslední definici -výše a n má význam jako u obecného vzorce I, který zahrnuje:
(a) halogenaci sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R'^ a R'3 mají význam jako se definuje výše a R'2 je -(CH2)n-CH3 a poté (b) reakci halogenovaného produktu se sloučeninou obecného vzorce V * ♦ • · · · • · * · • 4
(V) ve kterém
Ar', R' a R'4 mají význam odpovídající posledně uvedené definici výše nebo jsou chráněnými formami příslušných skupin.
Sloučenina obecného vzorce II se používá přednostně ve své aktivované formě, jak se popisuje výše, zejména ve formě terc.butylesteru.
Halogenační reakce se uskutečňuje při použití obvyklých halogenačních činidel, jako je N-bromsukcinamid, pro bromaci, obvykle v inertním rozpouštědle, jako je tetrachlormethan, při jakékoliv teplotě zajišťující vhodnou rychlost tvorby žádaného produktu, účelně při zvýšené teplotě, jako je teplota refluxu rozpouštědla.
Reakce mezi tímto halogenovaným produktem a sloučeninou obecného vzorce V se vhodným způsobem provede v některém protickém rozpouštědle, obvykle v alkanolickém rozpouštědle, jako je ethanol, při teplotě v rozmezí od 0 do 50 °C.
Přeměna R'4, pokud představuje vodík, na C]__g alkylovou skupinu se provede s použitím příslušného konvenčního postupu, například postupu znázorněného ve schématu 4.
• · • · • ·
- 32 Schéma 4
(Su)4-nhso4. NaOH.
ve kterém
R'lz R’2, R’3 a R'4 mají význam definovaný výše.
Vhodná převedení jedné sloučeniny obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I zahrnují přeměny, ve kterých se jedna skupina R, Rlz R2, R3 nebo R4 převádí na jinou skupinu R, Rlz R2, R3 nebo R4 a tyto konverze probíhají vhodným způsobem přes příslušné skupiny Ar', R', R'lz R'2, R'3 aR'4 s použitím konvenčních způsobů, například způsobů popsaných ve zde znázorněných reakčních schématech.
Příklady konverzí jedné sloučeniny obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I zahrnují případy, ve kterých se R2 převádí na jiné R2. Jestliže tedy R2 je skupina vzorce -O-(CH2)n-NH2, ve kterém n má význam definovaný ve vztahu k obecnému vzorci I, vhodné konverze na jiné substituenty R2 znázorňuje schéma 5.
• · · · • ·
- 33 Schéma 5
ve kterýchžto vzorcích
Ar', R', R'lz R'2 a r,3 mají význam jako je definován pro sloučeniny obecných vzorců II a III.
Reakce sloučeniny obecného vzorce I, ve které R2 je skupina vzorce -O-(CH2)n-NH2 (primární amin) s glycinylchloridem chráněným FMOC nebo jeho příslušně substituovaným derivátem pro poskytnutí sloučeniny mající 4-oxoimidazolidinylovou skupinu připojenou pomocí atomu dusíku nebo její substituovaný derivát, se vhodným způsobem provede v inertním rozpouštědle, jako je methylendichlorid, při jakékoliv teplotě poskytující vhodnou rychlost tvorby požadovaného produktu, obvykle při snížené teplotě okolí, například v rozmezí okolo 0 °C až teplota místnosti s počátečním • · • ·
poskytnutím aminoacetylaminoethoxylového meziproduktu nebo jeho vhodně substituovaného derivátu. Uzavření kruhu tohoto meziproduktu se uskuteční reakcí s příslušným aldehydem či ketonem v závislosti na povaze požadovaného kruhu. Je-li tedy požadovaným kruhem 2,2-dimethyl-substituovaný kruh, potom se použije aceton, obvykle v rozpouštědle n-butanolu s varem pod zpětným chladičem nebo, jestliže se požaduje kruh substituovaný 2-fenylovou skupinou, potom se použije benzaldehyd za podmínek refluxu v methanolu.
Alternativně, jestliže intermediární primární amin reaguje se sukcinanhydridem v některém aromatickém uhlovodíkovém rozpouštědle, jako je toluen, obvykle při zvýšené teplotě, například při teplotě refluxu rozpouštědla, může být vytvořený 3-karboxypropanoylový meziprodukt cyklizován s poskytnutím sukcinamidoskupiny zahříváním s tetrahydronaftalenem.
Sloučenina, ve které Y je l,4-dihydro-3(2H)-isochinolinon-2-ylová skupina nebo její derivát, se připraví z intermediárního primárního aminu reakcí s příslušným isochromanonem v alkanolickém rozpouštědle, jako je ethanol, s vhodným použitím absolutního ethanolu, při zvýšené teplotě, jako je teplota refluxu rozpouštědla, s poskytnutím 2-(2-hydroxymethyl)fenylacetylového meziproduktu, který se cyklizuje nejprve aktivací, například chlorací hydroxymethylové skupiny thionylchloridem s následujícím zpracováním bází, jako je natriumhydrid v tetrahydrofuranu pro uskutečnění cyklizace. Cyklizace se přednostně provádí za přítomnosti katalytického množství 1,3-dimethyl-2-imidazolidinonu.
Jak se uvádí výše, může sloučenina obecného vzorce I existovat ve více než jedné stereoisomerní formě a způsob • ·
- 35 podle tohoto vynálezu může poskytovat racemáty, stejně tak jako enantiomemě čisté formy. V souvislosti s tím se obdrží čistý enantiomer sloučeniny obecného vzorce I reakcí sloučeniny výše definovaného obecného vzorce II s příslušným čistým enantiomerem primárního aminu obecného vzorce lila nebo IIIc
R' (lila) ’ /Ar‘
R'4 R’ (Hic) kde
R', R'4 a Ar' mají význam jako je definován výše, s obdržením sloučeniny obecného vzorce I'a nebo I'c
(I'a)
kde
Ar', R', R'i, R'2r R’3 a r'4 ®ají význam jako se definuje výše.
- 36 Sloučeniny obecného vzorce I'a nebo I'c se mohou následně převést způsoby konverze popsanými výše na sloučeninu obecného vzorce Ia nebo Ic
(Ia)
kde
Ar, R, R-l, R2, R3 a R4 mají význam jako je definován výše.
Ve vhodných případech představuje R4 ve sloučeninách obecných vzorců Ia, Ic, I'a, I'c, III'a a III'c atom vodíku.
Alternativním způsobem separace optických isomerů, například isomerů sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R4 není atomem vodíku, je použití konvenčních frakčních separačních způsobů, zvláště frakčních krystalizačních metod. Tak se obdrží čistý enantiomer sloučeniny obecného vzorce I frakční krystalizací diastereomerní soli vytvořené reakcí racemické sloučeniny obecného vzorce I s opticky aktivním štěpícím činidlem na bázi silné kyseliny, jako je kyselina kafrsulfonová, v některém vhodném alkoholickém rozpouštědle, jako je ethanol nebo methanol nebo ve vhodném ketonickém rozpouštědle, jako je aceton. Způsob přípravy soli se má provádět při teplotách mezi 20 a 80 °C, přednostně při • · • · · * · · · ·« ···· » « · · ···· ··
- 37 teplotě 50 °C.
V případě, ve kterém jiné funkční skupiny, jako odvozené od primárního, sekundárního či terciárního aminu, jsou přítomny v molekule, lze použít širší rozmezí opticky aktivních kyselin, jako štěpících činidel včetně kyseliny vinné, kyseliny 0,0'-di-p-toluoylvinné a kyseliny mandlové.
Sloučeniny obecného vzorce II, ve které R2 je methylová skupina, hydroxyskupina nebo aminoskupina a chráněné formy takových sloučenin jsou buď známými sloučeninami nebo se připraví podle způsobů používaných k přípravě známých sloučenin, například kyselina 3-methyl-2-fenyl-4-chinolinkarboxylová (R2 je methylová skupina, CAS = [43071-45-0]) se připraví v souladu s postupy popsanými v Synthesis 1993, str. 993, kyselina 3-hydroxy-2-fenyl-4-chinolinkarboxylová (R2 je hydroxyskupina, CAS = [485-89-2]) se připraví v souladu se způsoby popsanými v US patentu č. 2 776 290 (1957) a 3-amino-2-fenyl-4-chinolinkarboxylová kyselina (R2 je aminoskupina, CAS = [36735-26-9]) se připraví v souladu se způsoby popsanými v Chemical Abstracts 77:61769u [(srov. Khim. Geterotsikl. Soedin., 4, 525-526 (1972)].
Sloučeniny obecných vzorců III a V jsou komerčně dostupnými sloučeninami (zejména pokud R' je alkylová skupina) nebo se mohou připravit ze známých sloučenin známými způsoby, například sloučeniny obecného vzorce III, ve které R' je alkoxykarbonylová skupina a R'4 je atom vodíku a Ar' má význam jako je definován pro sloučeninu obecného vzorce I, se popisují v Liebigs Ann. der Chemie, 523, 199 (1936).
Sloučeniny obecného vzorce IV jsou známé sloučeniny
- 38 « · · · • ·
nebo se připravují s použitím způsobů analogickým těm, které se používají pro přípravu známých sloučenin, například těch, které jsou uveřejněny v US patentu č. 4 386 091 (Mead Johnson) a US patentu č. 4 487 773 (Mead Johnson).
Oceňuje se skutečnost, že ve kterékoliv z výše popsaných reakcí může být kterákoliv reaktivní skupina v molekule substrátu chráněna s použitím běžné chemické praxe.
Vhodné chránící skupiny v kterékoliv z výše popsaných reakcí jsou ty, které se v oboru běžně používají. Proto například vhodné skupiny chránící hydroxyskupinu zahrnují benzylové nebo trialkylsilylové skupiny.
Způsoby vytváření a odstraňování takových chránících skupin jsou obvyklé způsoby vhodné pro ochranu molekuly. Proto například lze benzyloxyskupinu připravit zpracováním příslušné sloučeniny benzylhalogenidem, jako je benzylbromid a poté může být v případě požadavku benzylová skupina vhodným způsobem odstraněna s použitím katalytické hydrogenace nebo s použitím etherového štěpícího činidla za mírných podmínek, jako s trimethylsilyljodidem nebo bromidem boritým.
Jak se uvádí výše, sloučeniny obecného vzorce I mají užitečné farmaceutické vlastnosti a v souladu s tím tento vynález též poskytuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl či solvát jako účinnou terapeutickou látku.
Tento vynález dále poskytuje farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl či solvát a farmaceuticky přijatelnou nosnou látku.
• 4 · · ·
• ·
- 39 Tento vynález také poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli či solvátu při přípravě léků pro léčbu primárních a sekundárních stavů.
Takový lék a prostředek podle tohoto vynálezu se mohou připravit přidáním sloučeniny podle tohoto vynálezu s příslušnou nosnou látkou. Ta může obsahovat zředovací látku, pojivo, plnivo, rozvolňovadlo, příchut, barvivo, mazivo nebo konzervační látku, které se přidávají běžným způsobem.
Tyto konvenční pomocné látky se mohou například používat při přípravě prostředků ze známých léčiv pro léčbu těchto stavů.
Přednostně je farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu v jednotkové dávkové formě a ve formě přizpůsobené pro použití v lékařství a veterinárním lékařství. Takové přípravky mohou být například v balené formě doprovázené psanými či tištěnými návody pro užívání prostředku při léčbě těchto stavů.
Vhodné dávkové rozmezí pro sloučeniny podle tohoto vynálezu záleží na tom, která sloučenina se používá, a na stavu pacienta. Bude též mimo jiné záviset na vztahu účinnosti ke schopnosti absorpce a k frekvenci a způsobu podávání.
Sloučenina nebo prostředek podle tohoto vynálezu může být připravován pro podávání jakoukoliv cestou a přednostně je v jednotkové dávkové formě nebo ve formě, kterou může • · • ·
osoba sama užívat v jednotlivých dávkách. S výhodou se používá přípravek vhodný pro perorální, rektální, místní, parenterální, intravenózní nebo intramuskulární podávání. Je možno navrhnout přípravky poskytující pomalé uvolňování účinné složky.
Prostředky mohou být například ve formě tablet, tobolek, sáčků, lahviček, prášků, granulí, pastilek, rozpustných prášků nebo kapalných přípravků, například roztoků nebo suspenzí, nebo ve formě čípků.
Prostředky, například ty, které jsou vhodné pro perorální podávání, mohou obsahovat konvenční pomocné látky, jako jsou pojivá, například sirup, arabská guma, želatina, sorbitol, tragant nebo polyvinylpyrrolidon, plniva, například laktózu, cukr, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol nebo glycin, maziva pro tabletování, například stearát horečnatý, rozvolňovadla, například škrob, polyvinylpyrrolidon, natriumglykolát škrobu nebo mikrokrystalickou celulózu nebo farmaceuticky přijatelná tužidla, jako je laurylsulfát sodný.
Pevné přípravky lze obdržet konvenčními způsoby míšení, plnění, tabletování nebo podobně. Opakované postupy míšení lze použít pro rozdělení účinné složky v celkovém množství prostředku s použitím velkých množství plnidel. Jestliže je prostředek ve formě tablety, prášku nebo pastilky, lze použít jakoukoliv nosnou látku vhodnou pro přípravu pevných farmaceutických prostředků, jako je například stearát horečnatý, škrob, glukóza, laktóza, sacharóza, rýžová mouka a křída. Tablety se mohou potahovat podle způsobů dobře známých v běžné farmaceutické praxi, zejména s použitím enterického potahování. Přípravek může být též ve formě • · · · • · • · · ···· ·»·· • · ♦ · · · > · · ···· · • · · · ···· · · ·
- 41 tobolky pro požití, například ze želatiny s obsahem dané sloučeniny, v případě potřeby spolu s nosnou látkou nebo jinými pomocnými látkami.
Prostředky pro perorální podávání, jako jsou kapaliny, mohou být například ve formě emulzí, sirupů nebo elixírů nebo ve formě suchého přípravku pro rozpuštění ve vodě nebo jiném vhodném vehikulu před použitím. Takové kapalné prostředky mohou obsahovat obvyklá aditiva, jako jsou suspenzační činidla, například sorbitol, sirup, methylcelulóza, želatina, hydroxyethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, gel stearátu hlinitého, hydrogenované jedlé tuky, emulgační činidla, například lecithin, monooleát sorbitanu nebo arabská guma, vodná či nevodná vehikula zahrnující jedlé oleje, například mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejové estery, například estery glycerolu nebo propylenglykolu nebo ethylalkohol, glycerol, vodu či normální fyziologický roztok, konzervační složky, například methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoát nebo kyselinu sorbovou a v případě potřeby běžné příchutě či barvivá.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se též mohou podávat jinou než perorální cestou. V souladu s rutinním farmaceutickým postupem mohou být prostředky připravovány například pro rektální podávání ve formě čípků. Mohou být též připraveny pro poskytnutí injekční formy ve vodném či nevodném roztoku, suspenzi nebo emulzi ve farmaceuticky přijatelné kapalině, to jest ve sterilní vodě bez pyrogenních látek nebo v parenterálně přijatelném oleji či směsi kapalin. Tato kapalina může obsahovat bakteriostatická činidla, antioxidační činidla a další konzervační látky, pufry nebo rozpuštěné složky, které činí roztok izotonickým vzhledem ke krvi, zahušťovací činidla, suspenzační činidla a další farmaceu• · · · • · • · • · ♦ ♦ · · · · * ♦·· · · • · · · ···· ···
- 42 ticky přijatelné přísady. Tyto formy se budou poskytovat v jednotkových dávkových formách, jako jsou ampule nebo injekční zařízení pro jedno použití nebo ve vícedávkových formách, jako je lahvička, ze které lze příslušnou dávku odebrat, nebo v pevné formě či ve formě koncentrátu, který lze použít pro přípravu injekčního prostředku.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou také podávat inhalací nosními či ústními cestami. Takové podávání se může provádět s připraveným sprejem obsahujícím sloučeninu podle tohoto vynálezu a vhodnou nosnou látku, která je případně suspendovaná, například v uhlovodíkovém hnacím plynu.
Preferované sprejové prostředky zahrnují mikronizované částice sloučeniny v kombinaci s povrchově aktivní látkou, rozpouštědlem nebo dispergačním činidlem, která brání sedimentaci suspendovaných částic. Přednostně je rozměr částice sloučeniny od zhruba 2 do zhruba 10 μπι.
Dalším způsobem podávání sloučenin podle tohoto vynálezu je transdermální vpravování látek s použitím přípravku pro kožní náplasti. Preferovaný přípravek zahrnuje sloučeninu podle tohoto vynálezu dispergovanou v lepivé látce citlivé na tlak, která přilne ke kůži a tak umožní difúzi sloučeniny z lepivé látky kůží do těla pacienta. Pro konstantní rychlost perkutánního vstřebávání lze použít lepivé látky jako je přirozený kaučuk nebo silikon.
Jak se uvádí výše, účinná dávka sloučeniny závisí na dané použité sloučenině, stavu pacienta a na frekvenci a cestě podávání. Jednotková dávka bude obecně obsahovat 20 až 1000 mg, přednostně 30 až 500 mg, konkrétně 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 nebo 500 mg účinné látky. Tento • · · · • ·
- 43 ·· φ ···· ·»·· • · · · · ·· · · ·· · · · • · · · ···· ··· prostředek může být podáván jednou nebo vícekrát denně, například 2x, 3x nebo 4x denně a celková denní dávka pro dospělého o hmotnosti 70 kg bude normálně v rozmezí 100 až 3000 mg. Alternativně obsahuje jednotková dávka od 2 do 20 mg účinné složky a může být v případě požadavku podávána v násobcích s poskytnutím denní dávky popsané výše.
U sloučenin podle tohoto vynálezu se při podávání v souladu s tímto vynálezem neočekávají žádné nepřijatelné toxikologické účinky.
Tento vynález rovněž poskytuje způsob léčby a/nebo prevence primárních a sekundárních stavů u savců, zejména u lidí, zahrnující podávání savci, který potřebuje tuto léčbu a/nebo prevenci, účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli či solvátu.
Působení sloučenin podle tohoto vynálezu jako ligandu NK3 se urči na základě její schopnosti inhibovat vazbu ligandů NK3 značených radionuklidy. [125I]-[Me-Phe7]-NKB nebo [3H]-senktid pro morčecí a lidské receptory NK3 [Renzetti a kol., Neuropeptide, 18, 104-114 (1991), Buell a kol., FEBS, 299 (1), 90-95 (1992), Chung a kol., Biochem. Biophys. Res. Commun., 198 (3), 967-972 (1994)].
Použité vazebné testy umožňují stanovení koncentrace jednotlivé sloučeniny požadované pro snížení specifické vazby [125I]-[Me-Phe7]-NKB a [3H]-senktidu na receptor NK3 za rovnovážných podmínek (IC50) o 50%
Použité testy vazby poskytují pro každou testovanou látku střední hodnotu IC50 z 2 až 5 oddělených pokusů prováděných vždy dvakrát či třikrát. Nejúčinnější sloučeniny • · ·· ···· ·· ·· • · · · · · • · · · · · · • ·· · · ·· · podle tohoto vynálezu vykazují hodnoty IC50 v rozmezí 0,1 až 1000 nM. Antagonistická aktivita vůči NK3 pro sloučeniny podle tohoto vynálezu se určí na základě jejich schopnosti inhibovat kontrakci ilea morčat indukovanou senktidem [Maggi a kol., Br. J. Pharmacol., 101, 996-1000 (1990)] a izolovaného králičího sfinkteru duhovky [Halí a kol., Eur. J. Pharmacol., 199. 9-14 (1991)] a mobilizaci vápenatých iontů u lidí zprostředkovanou receptory NK3 [Mochizuki a kol., J. Biol. Chem., 269, 9651-9658 (1994)]. Funkční testy na morčecím a králičím materiálu in vitro zajišťují pro každou testovanou sloučeninu střední hodnotu Kg ze 3 až 8 jednotlivých pokusů, kde Kg je koncentrace jednotlivé sloučeniny požadovaná k poskytnutí dvojnásobného posunu doprava na křivce koncentrace-odpověčí pro senktid. Funkční test činnosti receptorů u lidí umožňuje stanovení koncentrace jednotlivé látky požadované pro snížení mobilizace vápenatých iontů o 50 % (hodnoty IC50) indukované agonistou NKB. V tomto testu se sloučeniny podle tohoto vynálezu chovají jako antagonisté.
Terapeutický potenciál sloučenin podle tohoto vynálezu při léčbě daných stavů lze vyhodnotit s použitím modelů onemocnění na hlodavcích.
Jak se uvádí výše, sloučenina obecného vzorce I se též považuje za použitelnou k diagnostickým účelům.
V souladu s tím tento vynález zahrnuje sloučeninu obecného vzorce I pro diagnostické použití, pro vyhodnocení stupně, ve kterém se aktivita receptorů neurokininu 3 (normální, nadměrná nebo nedostatečná aktivita) účastní symptomů pacienta. Takové použití zahrnuje užití sloučeniny obecného vzorce I jako antagonisty této aktivity, například včetně obratu fosfátu inositolu indukovaného tachykininovým agonistou nebo elektrofyziologické aktivace vzorku buněk • · · · • · obdrženého od pacienta. Srovnání této aktivity v přítomnosti či nepřítomnosti sloučeniny obecného vzorce I ukáže stupeň účasti receptorů NK3 při zprostředkování agonistických účinků v dané tkáni.
Příklady provedení vynálezu
Následující popisy znázorňují přípravu meziproduktů, zatímco příklady znázorňují přípravu sloučenin podle tohoto vynálezu. Různé sloučeniny z těchto příkladů jsou shrnuty níže v tabulkách 1 až 3.
Popis 1
Hydrochlorid 3-morfolinomethyl-2-fenylchinolin-4-karboxylové kyseliny
5,60 g (21,27 mmol) 3-methyl-2-fenylchinolin-4-karboxylové kyseliny (CAS [43071-45-0] se rozpustí ve 100 ml dichlormethanu. Přidá se 7,60 g (42,50 mmol)
N-bromsukcinimidu a 0,52 g (2,00 mmol) dibenzoylperoxidu a suspenze se vaří pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin.
Po ochlazení se reakční směs odpaří ve vakuu do sucha, zbytek se rozpustí ve 100 ml tetrahydrofuranu a přidá se 50 ml (573,92 mmol) morfolinu. Potom se směs míchá přes noc při teplotě místnosti, odpaří se ve vakuu do sucha a čistí se gradientovou mžikovou sloupcovou chromatografii na silikagelu o rozměru částice 0,038 až 0,063 mm (230 až 400 mesh) s použitím směsi dichlormethan/methanol 95:5 obsahující 0,5 % hydroxidu amonného (28%) jako počátečního elučního činidla a směsi dichlormethan/methanol 80:20 obsahující 2 % NH4OH (28%) jako konečného elučního činidla. Obdržený • ·
- 46 produkt se rozpustí v acetonu a okyselí směsí kyseliny chlorovodíkové s diethyletherem. Vytvořená sraženina se oddělí filtrací s použitím podtlaku a obdrží se 0,85 g sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě bílé tuhé látky.
Sumární vzorec c2iH20N2°3,HC1, teplota tání 173 až 175 °C, molekulová hmotnost 384,87.
IČ (Nujol): 3700 až 3100, 2750 až 2000, 1710, 1630 cm1.
Popis 2 (S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolin-4-karboxamid
2,49 g (9,4 mmol) kyseliny 3-hydroxy-2-fenylchinolin-4-karboxylové (CAS [485-89-2]) se suspenduje ve 150 ml směsi tetrahydrofuran/acetonitril 7/3, přidá se 1,40 g (10,3 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu (HOBT) a 1,27 g (9,4 mmol) (S)-α-ethylbenzylaminu rozpuštěného ve 20 ml dichlormethanu a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 min. Přidává se po kapkách 2,13 g (10,3 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) rozpuštěného ve 20 ml dichlormethanu. Reakční směs se nechá stát při teplotě místnosti přes noc, reakce se ukončí 20 ml vody, směs se odpaří ve vakuu do sucha a odparek se rozpustí v ethylacetátu. Vysrážená dicyklohexylmočovina se odfiltruje a organická vrstva se promyje vodou, 20% roztokem kyseliny citrónové, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se oddělí, suší síranem sodným a odpaří ve vakuu do sucha. Odparek se vyčistí gradientovou sloupcovou chromatografií na silikagelu s rozměrem částice 0,06 až 0,25 mm (60 až 240 mesh) s použi• · • · · · · · · • · · · · · ·
- 47 tím směsi hexan/ethylacetát 9:1 jako počátečního elučního činidla a směsi hexan/ethylacetát 7:3 jako konečného elučního činidla. Surový produkt se rekrystaluje z isopropanolu s poskytnutím 1,75 g sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě bílé tuhé látky.
Sumární vzorec C25H22N2O2, teplota tání 168 až 168,4 °C, molekulová hmotnost 382,47, [a]D 20 = -28,5 (c = 0,5, MeOH).
Elementární analýza (%): vypočítané hodnoty C 78,51, H 5,80, N 7,33, nalezené hodnoty C 78,49, H 5,84, N 7,26.
IČ (KBr): 3370, 1625, 1525 cm“1.
300 MHz 1H-NMR (DMSO-dg): δ 9,80 (s, 1H), 9,11 (d, 1H), 8,00-7,94 (m, 3H), 7,61-7,42 (m, 8H), 7,38 (dd, 2H), 7,28 (dd, 1H), 5,06 (dt, 1H), 1,82 (ddq, 2H), 0,97 (t, 3H).
Hmotnostní spektrometrie (El, TSQ 700, zdroj 200 C,
V, 200 μ,Α): 382 (M+) , 264, 247, 219.
Popis 3 (S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-(ethoxykarbonylmethoxy)-2-fenylchino1in-4-karboxamid
2,0 g (5,2 mmol) (S)-N-(a-ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolin-4-karboxamidu (sloučenina z popisu 2) se rozpustí pod dusíkovou atmosférou ve 20 ml tetrahydrofuranu. Přidají se 2,0 g (14,5 mmol) uhličitanu draselného, 0,87 ml (7,8 mmol) ethylbromacetátu a katalytické množství jodidu draselného a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu • · · · · · • · • ·
- 48 2 hodin a 30 min.
Po odfiltrování anorganických solí se roztok odpaří ve vakuu do sucha, odparek se rozpustí v ethylacetátu a promyje vodou, organická vrstva se oddělí, suší síranem sodným a odpaří ve vakuu do sucha s obdržením 3,3 g žluté olejovité kapaliny.
Tato olejovitá kapalina se čisti mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu s rozměrem částice 0,038 až 0,063 mm (230 až 400 mesh), elucí pomocí směsi hexan/ethylacetát 7:3 obsahuj ící 0,5 % hydroxidu amonného (28%). Surová tuhá látka se trituruje směsí diisopropylether/isopropanol, filtruje, promyje a suší s poskytnutím 2,1 g sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě bílé tuhé látky.
Sumární vzorec C29H28N2O4, teplota tání 103 až 105 °C, molekulová hmotnost 468,56, [a]D 20 = -42,5 (c = 0,5, MeOH).
Elementární analýza (%): vypočtené množství C 74,34, H 6,02, N 5,98, nalezené množství C 74,44, H 6,01, N 6,00.
IČ (KBr): 3320-3140, 3100-3020, 2980-2920, 1758, 1630, 1550 cm-1.
300 MHz ^H-NMR (DMSO-dg): δ 9,28 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,05-7,98 (m, 2H), 7,80-7,71 (m, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,55-7,48 (m, 3H), 7,43 (d, 2H), 7,35 (dd, 2H), 7,28 (dd, 1H), 5,06 (dt, 1H), 4,26 (ABq, 2H), 4,04 (q, 2H), 1,86-1,67 (m, 2H), 1,12 (t, 3H), 0,96 (t, 3H).
· • · · · · ·· ·· ··
- 49 Hmotnostní spektrometrie (El, TSQ 700, zdroj 180 C, 70 V, 200 μΑ): 468 (M+), 439, 334, 306, 278.
Popis 4 (S)-N-(α-Ethylbenzyl)-2-fenyl-3-(2-ftalimidoethoxy)chinolin-4-karboxamid
1,90 (5,0 mmol) (S)-N-(a-ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolin-4-karboxamidu (produkt z popisu 2) se rozpustí ve 20 ml tetrahydrofuranu.
K reakční směsi se přidá 3,80 g (14,9 mmol) N-(2-bromethyl)ftalimidu rozpuštěného v 15 ml tetrahydrofuranu, 2,00 g (14,5 mmol) uhličitanu draselného a 0,25 g jodidu draselného a suspenze se míchá při teplotě místnosti po dobu
2,5 hodin a potom vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin.
K reakční směsi se přidá dalších 1,90 g (7,4 mmol) N-(2-bromethyl)ftalimidu a katalytické množství jodidu draselného a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 3,5 hodin. Dále se přidá 0,50 g (2,0 mmol) N-(2-bromethyl)ftalimidu a katalytické množství jodidu draselného a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin.
Anorganické soli se odfiltrují a reakční směs se odpaří ve vakuu do sucha, rozpustí v dichlormethanu a promyje vodou. Organická vrstva se oddělí, suší s použitím síranu sodného a odpaří ve vakuu do sucha. Odparek se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu s rozměrem částice 0,038 až 0,063 mm (230 až 400 mesh) s počáteční elucí směsí hexan/ethylacetát 8:2 s obsahem 0,5 % hydroxidu amonného (28%) a potom směsí hexan/ethylacetát 3:2 obsahují• · • · · · • · ·
- 50 • · ··* ♦ · · · • ·· · · · · « • · · · · v e · cí 0,5 % hydroxidu amonného (28%). Obdržená surová tuhá látka (2,60 g) se zpracuje diisopropyletherem, zfiltruje, promyje a suší s poskytnutím 2,5 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Sumární vzorec C35H2gN3O4, teplota tání 172 až 175 °C, molekulová hmotnost 555,64, [a]D 20 = -16,3 (c = 0,5, MeOH).
IČ (KBr): 3280, 3060, 2960, 1780, 1715, 1660, 1530
300 MHz 1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,27 (d, 1H), 8,03 (d,
1H) , 7,92-7,84 (m, 4H) , 7,78-7,69 (m, 3H), 7,60-7,53 (m,
2H) , 7,46-7,38 (m, 4H) , 7,27 (dd, 1H), 7,13-7,04 (m, 3H) ,
4,96 (dt, 1H), 3,92-3, 78 (m, 2H), 3,72-3,55 (m, 2H), 1,78
(ďq, 2H), 0,93 (t, 3H) •
Hmotnostní spektrometrie (El, TSQ 700, zdroj 180 C, 70 V, 200 μΑ) : 555 (M+.), 526, 421, 174.
Popis 5 (S) -N- (α-Ethylberizyl )-3-( 2-aminoethoxy)-2-fenylchinolin-4-karboxamid
2,2 g (3,9 mmol) (S)-N-(a-ethylbenzyl)-2-fenyl-3-
- (2-ftalimidoethoxy)chinolin-4-karboxamidu (sloučenina z popisu 4) se rozpustí ve 150 ml 96% ethanolu. Roztok se přivede do varu pod zpětným chladičem, přidá se 0,38 ml (7,8 mmol) hydrazinhydrátu a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin.
- 51 a « · ·
K reakčni směsi se přidá další 0,4 ml (8,2 mmol), 0,2 ml (4,1 mmol), 0,2 ml (4,1 mmol), 0,4 ml (8,2 mmol), 0,4 ml (8,2 mmol) hydrazinhydrátu vždy po 12 hodinách za varu reakčni směsi pod zpětným chladičem. Potom se směs odpaří ve vakuu do sucha a přidá se 20 ml vody. Směs se ochladí na ledové lázni a přidá se 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové.
Reakčni směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny a poté se ochladí a ftalhydrazid se odfiltruje. Výsledný vodný filtrát se promyje ethylacetátem, alkalizuje 2N roztokem hydroxidu sodného a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší síranem sodným a odpaří ve vakuu do sucha. Odparek se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu 0,038 až 0,063 mm (230 až 400 mesh) elucí směsí ethylacetát/methánol 96:4 obsahující 1,2 % hydroxidu amonného (28%) s poskytnutím 1,2 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Sumární vzorec C27H27N3O2, teplota tání 62 až 66 °C, molekulová hmotnost 425,54.
IČ (KBr): 3360, 3250, 3060, 3020, 2960, 2920, 2870, 1640, 1540 cm“1.
300 MHz 1H-NMR (DMSO-dg): δ 9,45 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H), 7,94 (široký S, 3H), 7,76 (ddd, 1H), 7,65-7,51 (m, 4H) , 7,48-7,40 (m, 3H), 7,31 (dd, 1H), 5,09 (dt, 1H), 3,83 (t, 2H), 2,72 (m, 2H), 1,93-1,80 (m, 2H), 0,99 (t, 3H).
Hmotnostní spektrometrie (FAB POS, thioglycerolová matrice, FAB plyn Xe, 8 kV, zdroj 50): 426 (MH+).
- 52 • · · ·
Popis 6 (S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-formylmethoxy-2-fenylchinolin-4-karboxamid
0,64 ml (7,4 mmol) oxalylchloridu se rozpustí pod dusíkovou atmosférou v 5 ml suchého dichlormethanu. Roztok se ochladí na -55 °C a přidává se po kapkách 0,53 ml (7,4 mmol) dimethylsulfoxidu rozpuštěného v 1,5 ml suchého dichlormethanu s udržováním teploty na -55 °C. Roztok se míchá po dobu 7 minut a poté se přidává po kapkách 2,1 g (4,9 mmol) (S)-N-(α-ethylbenzyl)-3-(2-hydroxyethoxy)-2-fenylchinolin-4-karboxamidu (sloučenina z příkladu 2) rozpuštěného v 50 ml suchého dichlormethanu s udržováním teploty mezi -55 a -50 °C. Po 30 minutách se přidává po kapkách 4,6 ml (33,0 mmol) triethanolaminu a umožní se vzestup teploty na teplotu místnosti. Přidá se 10 ml vody, organická vrstva se oddělí a promyje vodou, 20% kyselinou citrónovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se síranem sodným, filtruje a odpaří ve vakuu do sucha.
Odparek se čistí gradientovou mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu s rozměrem částice 0,038 až 0,063 (230 až 400 mesh) mm s použitím směsi hexan/ ethylacetát 70:30 obsahující 0,5 % hydroxidu amonného (28%) jako počátečního elučního činidla a ethylacetatu obsahujícího 0,5 % hydroxidu amonného (28%) jako konečného elučního činidla. Surový produkt se trituruje diisopropyletherem s poskytnutím 0,53 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, která se používá bez dalšího čištění.
• · • · • · • · · ···« ···· • · « « · ·· ·· · · · · · • · · ♦ ··*· · · ·
- 53 Sumární vzorec C27^24^2O3Z molekulová hmotnost 424,50.
Příklad 1 (S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-morfolinomethyl-2-fenylchinolin-4-karboxamid
0,8 g (2,1 mmol) hydrochloridu kyseliny
3-morfolinomethyl-2-fenylchinolin-4-karboxylové (sloučenina podle popisu 1) se rozpustí pod dusíkovou atmosférou ve 25 ml směsi tetrahydrofuran/acetonitril 8:2. Po ochlazení na -10 °C se přidá 0,31 g (2,3 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu (HOBT), 0,29 ml (2,9 mmol) triethanolaminu (TEA) a 0,34 g (2,5 mmol) (S)-a-ethylbenzylaminu. Reakční směs se míchá po dobu 5 minut při teplotě mezi -10 a -5 °C a potom se přidá 0,47 g (2,3 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu (DCC).
Umožní se ohřátí na teplotu místnosti a reakční směs se míchá po dobu 6 hodin a ponechá se stát přes noc. Potom se reakční směs odpaří do sucha, rozpustí v dichlormethanu a promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se odpaří ve vakuu do sucha, rozpustí v IN kyselině chlorovodíkové, promyje diisopropyletherem, zalkalizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje dichlormethanem. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu do sucha a odparek se chromatografuje na silikagelu o rozměru částice 0,06 až 0,0,25 mm (60 až 240 mesh) elucí směsí hexan/ethylacetát 7:3 obsahující 1 % hydroxidu amonného (28%) a poté směsí hexan/ethylacetát 3:2 s obsahem 1 % hydroxidu amonného (28%).
Surový produkt se rozpustí v acetonu a roztok se okyselí směsí kyselina chlorovodíková/diethylether. Tuhá
- 54 látka se získá filtrací s použitím podtlaku a trituruje teplým toluenem s poskytnutím 0,43 g sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě světle žluté tuhé látky.
Sumární vzorec C3QH32.N3O2.HCl, teplota tání 173 až 176 °C, molekulová hmotnost 502,06, [a]D 20 = +11,0 (c=0,5, MeOH).
IČ (Nujol): 3600-3300, 3150, 2750-2020, 1655, 1630, 1545 cm-1.
300 MHz 1H-NMR (DMSO-dg): δ 9,42 (široký d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,85 (ddd, 1H), 7,79 (široký d, 1H), 7,66-7,11 (m, 11H), 5,04 (dt, 1H), 4,05 (Široký s, 2H), 3,46 (t, 4H), 2,50-2,30 (m, 4H) , 2,10-1,84 (m, 2H), 0,99 (t, 3H).
Hmotnostní spektrometrie (El, TSQ 700, zdroj 180 C, 70 V, 200 μΑ): 465 (M+), 380, 330, 261, 217.
Příklad 2 (S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-(2-hydroxyethoxy)-2-fenylchinolin-4-karboxamid
0,65 g (1,4 mmol) (S)-N-(a-ethylbenzyl)-3-(ethoxykarbonylmethoxy)-2-fenylchinolin-4-karboxamidu (sloučenina z popisu 3) se rozpustí pod dusíkovou atmosférou v 50 ml terč.butanolu, přidá se 55 mg (1,4 mmol) natriumborhydridu a směs se zahřeje k varu pod zpětným chladičem. Přidá se po kapkách 7 ml methanolu, reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin a poté se reakce ukončí přídavkem 5 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Směs se odpaří ve vakuu do sucha, zbytek se rozpustí v dichlormethanu a roztok • · • ·
se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného. Extrahovaná organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří ve vakuu do sucha s poskytnutím 0,75 g surového produktu, který se čistí gradientovou mžikovou sloupcovou chromatograf ií na silikagelu s rozměrem částice 0,038 až 0,063 mm (230 až 400 mesh) s použitím směsi hexan/ethylacetát 80:20 obsahující 0,5 % hydroxidu amonného (28%) jako počátečního elučního činidla a směsi hexan/ethylacetát 50:50 obsahujícího 0,5 % hydroxidu amonného (28%) jako konečného elučního činidla. Obdržený vyčištěný produkt se zpracuje teplým isopropanolem s obdržením 0,28 g sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě bílé tuhé látky.
Sumární vzorec C27H26N2°3' teplota tání 129 až 130 °C, molekulová hmotnost 426,52, [a]D 20 = -41,2 (c = 0,5, MeOH).
Elementární analýza (%): vypočtené množství C 76,03, H 6,14, N 6,57, nalezené množství C 76,02, H 6,17, N 6,58.
IČ (KBr): 3240, 3060, 2980-2920, 1625, 1550 cm1.
300 MHZ 1H-NMR (DMSO-άθ): δ 9,30 (d, IH), 8,07-7,90 (m, 3H), 7,76-7,67 (m, IH), 7,60-7,49 (m, 5H), 7,45 (d, 2H), 7,39 (dd, 2H), 7,29 (dd, IH), 5,08 (dt, IH), 4,57 (t, IH), 3,69 (m, 2H), 3,34 (dt, 2H), 1,82 (m, 2H), 0,99 (t, 3H).
Hmotnostní spektrometrie (El, TSQ 700, zdroj 180 C,
V, 200 μΑ): 426 (M+), 397, 292, 264.
Příklad 3 (S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-7-methyl-2-fenylchinolin• · • ·
-4-karboxamid
0,5 g (1,8 mmol) kyseliny 3-hydroxy-7-methyl-2-fenylchinolin-4-karboxylové se rozpustí pod dusíkovou atmosférou v 35 ml suchého tetrahydrofuranu a 20 ml acetonitrilu. K roztoku se přidá 0,25 g (1,8 mmol) (S)-α-ethylbenzylaminu a 0,45 g (3,4 mmol) N-hydroxybenzotriazolu, roztok se ochladí na 0 °C a po kapkách se přidá 0,41 g (2,0 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu rozpuštěného ve 12 ml suchého dichlormethanu. Směs se míchá po dobu 1 hodiny při 0 °C, po dobu 2 hodin při teplotě místnosti a po dobu 2 hodin při 40 °C. Po ochlazení se odfiltruje vysrážená dicyklohexylmočovina a filtrát se odpaří ve vakuu do sucha. Odparek se rozpustí v dichlormethanu a promyje 20% kyselinou citrónovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří ve vakuu do sucha. Surový produkt se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu s rozměrem částice 0,038 až 0,063 mm (230 až 400 mesh) elucí s dichlormethanem obsahujícím 0,5 % hydroxidu amonného (28 %). Produkt se dále čistí preparativní vysokotlakou kapalinovou chromatografií s poskytnutím 30 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě bílé tuhé látky.
Sumární vzorec C26H24N2°2' teplota tání 111 až 114 °C, molekulová hmotnost 396,48.
IČ (KBr): 3310, 3100-3020, 2980-2820, 1625, 1578, 1555, 1540 cm“1.
300 MHz 1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,60 (široký s, 1H), 9,02 (široký s, 1H), 7,96 (široký d, 2H), 7,76 (široký s, 1H), 7,54-7,24 (m, 10H), 5,05 (dt, 1H), 2,47 (s, 3H), 1,80 (m, • · · · • · • » • · · · · ·« ·« · · · · · *·»· ··*· · · ·
- 57 2H), 0,95 (t, 3H).
Hmotnostní spektrometrie (El, TSQ 700, zdroj 180 C, 70 V, 200 μΑ): 396 (M+), 367, 278, 261, 233.
Příklad 4 (S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-fluor-2-fenylchinolin-4-karboxamid
0,54 g (4,0 mmol) (S)-Ν-α-ethylbenzylaminu a 0,7 ml (5,0 mmol) triethanolaminu se rozpustí pod dusíkovou atmosférou v 10 ml suchého dichlormethanu. Po kapkách se přidá 1,14 g (4,0 mmol) 3-fluor-2-fenylchinolin-4-karbonylchloridu (obdrženého z odpovídající karboxylové kyseliny reakcí s oxalylchloridem v dichlormethanu při teplotě místnosti), rozpuštěného ve 20 ml směsi suchého dichlormethanu/dimethylformamidu 1:1 a reakce se udržuje při teplotě místnosti přes noc.
Reakční směs se odpaří ve vakuu do sucha a odparek se rozpustí v ethylacetátu a promyje vodou, 5% roztokem kyseliny citrónové, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří ve vakuu do sucha. Zbývající olejovitá kapalina se vyčistí gradientovou mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu s rozměrem částice 0,038 až 0,063 mm (230 až 400 mesh) s použitím hexanu jako počátečního elučního činidla a směsi hexan/ethylacetát 9:1 jako konečného elučního činidla s obdržením 0,5 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Sumární vzorec C25H21FN2°' teplota tání 67 až 68 °C, molekulová hmotnost 384,46, [a]D 20 = -22,8 (c = 0,5, MeOH).
• · • · «· « ··«« ···· • · · · · ·· « · ···« · ···· · · · · · · <
- 58 IČ (KBr): 3250, 3060, 2960, 2930, 1640, 1600, 1550 cm-1.
300 MHz 1H-NMR (DMSO-dg): δ 9,50 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,01 (m, 2H), 7,81 (dd, 1H), 7,76-7,66 (m, 2H) , 7,64-7,56 (m, 3H), 7,46-7,35 (m, 4H), 7,29 (dd, 1H), 5,10 (dt, 1H), 1,88-1,74 (m, 2H), 0,99 (t, 3H).
Hmotnostní spektrometrie (El, TSQ 700, zdroj 180 C, 70 V, 200 μΑ) : 384 (M+), 355, 250, 222.
Příklad 5 (S)-N-(α-ethylbenzyl)-3-[2-(2-isoindolinyl)ethoxy]-2-fenylchino1in-4-karboxamiddihydrochlorid
1,5 g (3,5 mmol) (S)-N-(a-ethylbenzyl)-3-(2-aminoethoxy)-2-fenylchinolin-4-karboxamidu (sloučenina z popisu 5) a 1,0 g (3,9 mmol) α,a'-dibrom-o-xylénu se rozpustí ve 150 ml dimethylformamidu. K reakční směsi se přidá 1,1 ml (7,8 mmol) triethanolaminu a katalytické množství jodidu draselného a směs se zahřeje a udržuje při teplotě 80 °C po dobu 3 hodin. Reakční směs se odpaří ve vakuu do sucha, rozpustí v 10% kyselině chlorovodíkové a promyje hexanem. Potom se alkalizuje 20% roztokem hydroxidu sodného a extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří ve vakuu do sucha. Odparek se vyčistí mžikovou sloupcovou chromatografii na silikagelu s rozměrem částice 0,038 až 0,063 mm (230 až 400 mesh) elucí směsí hexan/ethylacetát 7:3 obsahující 0,5 % hydroxidu amonného (28%). Produkt se dále čistí preparační vysokotlakou kapalinovou chromatografií, rozpustí v ethylacetátu a roztok se okyselí směsí kyselina chlorovodíková/diethylether s poskytnutím 100 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě šedé tuhé látky.
Sumární vzorec C35H33N2O2.2HC1, teplota tání 95 °C s rozkladem, molekulová hmotnost 600,59.
IČ (KBr): 3700-3100, 3080-3020, 2980-2820, 2740-2020, 1650, 1550 cm“1.
300 MHZ ^-NMR (DMSO-dg): δ 11,38 (široký s, IH) , 9,49 (d, IH), 8,10 (d, IH), 7,95 (m, 2H), 7,78 (ddd, IH), 7,67-7,55 (m, 5H), 7,48-7,22 (m, 9H), 5,06 (dt, IH), 4,50-3,50 (m, 2H), 4,30-4,12 (m, 2H), 4,12-3,97 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 1,98-1,72 (m, 2H), 0,94 (t, 3H).
Hmotnostní spektrometrie (El, TSQ 700, zdroj 180 C, 70 V, 200 μΑ): 527 (M+), 525, 383, 249.
Příklad 6 (S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-(2-homoftalimidoethoxy)-2-fenylchinolin-4-karboxamid
0,95 g (2,2 mmol) sloučeniny z popisu 5 a 0,47 g (2,9 mmol) homoftalanhydridu se rozpustí ve 20 ml toluenu. Přidá se trochu triturovaných molekulárních sít a roztok se vaří pod zpětným chladičem při použití magnetického míchání a oddestiluje se vytvářená voda pomocí Dean-Starkovova nástavce.
Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 13 • · ·· · ···· ···· • * ·»» ·· · · 4 4 · · · · · · «··· · · »
- 60 hodin, poté se ochladí, molekulární síta se odfiltrují a filtrát se odpaří ve vakuu do sucha. Odparek se rozpustí v dichlormethanu a promyje vodou, 20% kyselinou citrónovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, odfiltruje a odpaří ve vakuu do sucha. Surový produkt se vyčistí gradientovou mžikovou sloupcovou chromatografii na silikagelu s rozměrem částice 0,038 až 0,063 mm (230 až 400 mesh) s použitím směsi hexan/ethylacetát 70:30 obsahující 0,5 % hydroxidu amonného (28%) jako výchozího elučního činidla a směsi hexan/ethylacetát 50:50 obsahující 0,5 % hydroxidu amonného (28%) jako konečného elučního činidla. Surový produkt se trituruje teplou směsí diisopropylether/isopropanol s poskytnutím 0,55 g sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě bílé tuhé látky.
Sumární vzorec C36H31N3O4, teplota tání 159 až 161 °C, molekulová hmotnost 569,67, [a]D 20 = -29,7 (c = 0,5, MeOH).
Elementární analýza (%): vypočtené množství C 75,90, H 5,48, N 7,38, nalezené množství C 75,73, H 5,45, N 7,36.
IČ (KBr): 3360, 3100-3020, 2980-2820, 1715, 1668, 1610, 1510 cm-1.
300 MHz 1H-NMR (DMSO-dg): δ 9,25 (d, IH), 8,05 (d,
IH) , 8,00 (d, IH), 7,79 (m, 2H), 7,71 (m, 2H), 7,58-7,35 (m,
8H) , 7,27-7,23 (m, 4H) , 4,98 (dt, IH), 4,09-3,79 (m, 6H),
1,79 (m, 2H), 0,93 (t, 3H) .
Hmotnostní spektrometrie (El, TSQ 700, zdroj 180 C, 10 V, 200 μΑ): 569 (M+), 382, 187.
·· · ···· · · • · ··· «· · ♦ ···· ···· · » · · · ·
- 61 Příklad 7 (S)-N-(α-Ethylbenzyl)-2-fenyl-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl) ethoxy ] chinolin-4-karboxamidhydrochlorid
0,5 g (1,2 mmol) (S)-N-(a-ethylbenzyl)-3-formylmethoxy-2-fenylchinolin-4-karboxamidu (sloučenina z popisu 6) a 0,3 ml (2,4 mmol) 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu se rozpustí pod dusíkovou atmosférou v 10 ml acetonitrilu. Přidá se trochu triturovaných molekulárních sít a roztok se udržuje za míchání při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Potom se přidává během 30 minut 0,2 g (3,2 mmol) natriumkyanborhydridu. Reakčni směs se udržuje při teplotě místnosti přes noc, potom se reakce ukončí 15% roztokem hydroxidu sodného, míchá se po dobu 20 minut a odpaří se ve vakuu do sucha. Odparek se rozpustí v 10% kyselině chlorovodíkové, promyje diethyletherem, zalkalizuje 15% roztokem hydroxidu sodného a extrahuje diethyletherem. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří ve vakuu do sucha. Odparek se vyčistí mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu s rozměrem částice 0,038 až 0,063 mm (230 až 400 mesh), elucí směsí hexan/ethylacetát 7:3 obsahující 0,5 % hydroxidu amonného (28%) s obdržením 140 mg produktu, který se rozpustí v methanolu a okyselí směsí kyselina chlorovodíková/ethylether. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu do sucha a odparek se trituruje teplou směsí diisopropylether/ isopropanol s obdržením 120 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Sumární vzorec C36H35N3O2.HC1, teplota tání 120 až 130 °C (za rozkladu), molekulová hmotnost 578,16, [a]D 20 = -14,8 (c = 0,5, MeOH).
• ·
- 62 IČ (KBr): 3700-3100, 3080-3000, 2980-2820, 2800-2020, 1670-1640, 1550 cm“1.
300 MHz 1H-NMR (DMSO-dg): 5 10,89 (široký s, 1H), 9,60 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,78 (ddd, 1H), 7,65-7,52 (m, 5H), 7,44-7,22 (m, 8H), 7,08 (Široký d, 1H), 4,30-4,00 (m, 4H), 3,50-2,90 (m, 6H), 1,80 (m, 2H), 0,90 (m, 3H) .
Hmotnostní spektrometrie (El, TSQ 700, zdroj 180 C, 70 V, 200 μ,Α): 541 (M+), 383, 247, 159, 146, 132.
Popis 7 (R, S)-N-[a-(1-Hydroxyethyl)benzyl]-3-hydroxy-2-fenylchino1in-4-karboxamid
Připraví se podle popisu 2 z 0,98 g (3,7 mmol) kyseliny 3-hydroxy-2-fenylchinolin-4-karboxylové (CAS [485-89-2]), 1,5 g (3,9 mmol) l-amino-l-fenyl-2-propanolu (směs diastereomerů) [(Viscontini, M., Helvetica Chimica Acta, 71, 631 (1961)], 0,95 g (7,1 mmol) N-hydroxybenzotriazolu, 0,51 ml (4,6 mmol) N-methylmorfolinu a 0,84 g (4,1 mmol) dicyklohexylkarboxdiimidu v 50 ml směsi tetrahydrofuranu a acetonitrilu 2:1.
Reakční směs se zpracuje stejným způsobem, jako je popsán v popisu 2. Zbývající olejovitá kapalina se vyčistí mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu s rozměrem částice 0,038 až 0,063 mm (230 až 400 mesh) eluci směsí ethylacetát/methanol 98:2 obsahující 0,5 % hydroxidu amonného (28%) s obdržením surového produktu, který se trituruje isopropanolem s obdržením 690 mg sloučeniny pojmenované
- 63 v nadpisu.
Sumární vzorec ^25Η22Ν2°3Ζ molekulová hmotnost 398,46.
IČ (KBr): 3410, 3320, 3100-3000, 1635, 1580 cm-1.
300 MHz ^H-NMR (DMSO-dg): δ 9,70 (široký s, 1H), 9,15 (široký s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,98 (dd, 2H), 7,67 (m, 1H), 7,59-7,42 (m, 7H), 7,35 (dd, 2H), 7,28 (dd, 1H), 5,16 (dd, 1H), 4,99 (Široký S, 1H), 4,02 (dq, 1H), 1,10 (d, 3H).
Hmotnostní spektrometrie (El, TSQ 700, zdroj 180 C,
V, 200 μΑ): 398 (M+), 354, 248, 106.
Popis 8 (S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-[2-(2'-hydroxymethylfenylacetyl)amino-ethoxy]-2-fenylchino1in-4-karboxamid
0,7 g (4,7 mmol) isochromanonu se rozpustí ve 25 ml absolutního ethanolu. Přidá se 2,0 g (4,7 mmol) (S)-N-(a-ethylbenzyl)-3-(2-aminoethoxy)-2-fenylchinolin-4-karboxamidu (sloučenina z popisu 5) a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin. Přidá se dalších 0,3 g (2,0 mmol) isochromanonu a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Přidá se dalších 0,5 g (3,4 mmol) isochromanonu a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 10 hodin. Po ochlazení se směs odpaří ve vakuu do sucha a odparek se čistí gradientovou mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu s rozměrem částice 0,038 až 0,063 mm (230 až 400 mesh) s použitím směsi hexan/ethylacetát 50:50 obsahující 0,5 % hydroxidu amonného (28%) jako výchozího elučního činidla a směsi hexan/ethylacetát 20:80 • ·
- 64 obsahující 0,5 % hydroxidu amonného (28%) jako konečného elučního činidla. Takto obdržený surový produkt se trituruje směsi diisopropylether/isopropanol s poskytnutím 1,8 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Sumární vzorec C36H35N3O4, teplota tání 160 až 163 °C, molekulová hmotnost 573,69, [a]D 20 = -31,5 (c = 0,5, MeOH).
Elementární analýza (%): vypočtené množství C 75,36, H 6,15, N 7,32, nalezené množství C 75,09, H 6,14, N 7,34.
IČ (KBr): 3600-3100, 3100-3000, 1641, 1558 cm-1.
300 MHz 1H-NMR (DMSO-dg): δ 9,30 (d, IH), 8,08 (d,
IH) , 7,98 (m, 2H) , 7,89 (široký t, IH), 7,73 (ddd, IH),
7,59 (m, 2H) , 7,57 -7,48 (m, 3H), 7,45 (m, 2H) , 7,41-7,33 (m,
3H) , 7,28 (dd, IH) , 7,19 (dd, IH), 7,15 (dd, IH), 7,09 (dd,
IH) , 5,09 (t, IH) , 5,08 (dt, IH), 4,48 (d, IH ), 3,70-3,59
(m, 2H) , 3,37 (S, 2H), 3,12-2,92 (m, 2H), 1,9 0-1,75 (m,
2H) , 0,99 (t, 3H) .
Hm otnos ;tní spektrometrie (El, TSQ 700, zdroj 180 C,
70 V , 200 μΑ): 555 , 438, 411, 382, 247, 218, 192, 174, 119.
Popis 9 (S) -N-(α-Ethylbenzyl)-3-[2-(3-karboxypropanoyl)aminoethoxy]-2-fenylchinolin-4-karboxamid
2,0 g (4,7 mmol) (S)-N-(a-ethylbenzyl)-3-(2-aminoethoxy)-2-fenylchinolin-4-karboxamidu (sloučenina
- 65 z popisu 5) a 0,6 g (6,2 mmol) sukcinanhydridu se rozpustí v 50 ml toluenu. Přidá se malé množství triturovaných molekulárních sít a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem Dean-Starkovým nástavcem po dobu 4 hodin. Reakční směs se odpaří ve vakuu do sucha, rozpustí ve 100 ml dichlormethanu a promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, 20% kyselinou citrónovou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se suší síranem sodným a odpaří ve vakuu do sucha s poskytnutím 2,3 g surového produktu, který se vyčistí mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu s rozměrem částice 0,038 až 0,063 mm (230 až 400 mesh) elucí nejprve směsí dichlormethan/methanol 9:1 a poté směsí dichlormethan/me- thanol 8:2. Obdržená surová tuhá látka se trituruje směsí diisopropylether/isopropanol, filtruje, promyje a vysuší s poskytnutím 1,4 g sloučeniny podle nadpisu.
Sumární vzorec C31H31N3O5, teplota tání 118 až 122 °C, molekulová hmotnost 525,60, [a]D 20 = -32,1 (c = 0,5, MeOH).
IČ (KBr): 3600-3120, 3100-3000, 1740-1700, 1680-1600 -1 cm .
300 MHz XH-NMR (DMSO-dg): δ 11,98 (Široký s, 1H),
9,28 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,99 (dd, 2H), 7,73 (ddd, 1H), 7,66 (široký t, 1H), 7,61-7,48 (m, 5H), 7,46 (d, 2H), 7,39 (dd, 2H), 7,30 (dd, 1H), 5,05 (dt, 1H), 3,69-3,57 (m, 2H) , 3,12-2,91 (m, 2H), 2,34 (m, 2H), 2,21 (m, 2H), 1,90-1,75 (m, 2H), 1,00 (t, 3H).
Hmotnostní spektrometrie (FAB POS, thioglycerolová matrice, FAB plyn Xe, 8 kV, zdroj 50): 526 (MH+), 383, 291.
• · · · • · · · · ·
- 66 Popis 10 (S,Z)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-[2-(3-karboxypropenoyl)aminoethoxy]-2-f enylchino1in-4-karboxamid
2,0 g (4,7 mmol) (S)-N-(α-ethylbenzyl)-3-(2-aminoethoxy)-2-fenylchinolin-4-karboxamidu (sloučenina z popisu 5) a 0,61 g (6,2 mmol) anhydridu kyseliny maleinové se rozpustí v 50 ml toluenu. Přidá se malé množství molekulárních sít a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Po ochlazení se reakční směs odpaří ve vakuu do sucha, odparek se rozpustí v dichlormethanu a promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, 20% kyselinou citrónovou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu do sucha. Surový produkt se vyčistí mžikovou sloupcovou chromatografii na silikagelu s rozměrem částice 0,038 až 0,063 mm (230 až 400 mesh), elucí směsí diisopropylether/ ethylacetát 70:30 obsahující 0,5 % 85% kyseliny mravenčí a poté se trituruje diisopropyletherem s poskytnutím 2,0 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Sumární vzorec c3iH29N3°5' teplota tání 158 až 162 °C, molekulová hmotnost 523,59, [a]D 20 = -38,6 (c = 0,5, MeOH).
Elementární analýza (%): vypočtené množství C 71,11, H 5,58, N 8,03, nalezené množství C 70,90, H 5,56, N 7,95.
IČ (KBr): 3280, 3150-3000, 1710, 1640-1620 cm-1.
300 MHz XH-NMR (DMSO-dg): 8 14,80 (široký s, 1H),
9,30 (d, 1H), 9,08 (Široký t, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,94 (dd, • ·
2H), 7,79-7,70 (m, 1H), 7,60
7,29 (dd, 1H), 6,32 (d, 1H),
3,76-3,64 (m, 2H), 3,28-3,00 1,00 (t, 3H).
7,52-7,38
1H), 5,07
1,90-1,74 (m, 7H), (dt, 1H), (m, 2H),
Hmotnostní spektrometrie (El, TSQ 700, zdroj 180 C,
V, 200 μΑ): 425, 407.
Popis 11 (S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-(2-aminoacetylaminoethoxy)-2-fenylchinolin-4-karboxamid
3,0 g (7,1 mmol) (S)-N-(a-ethylbenzyl)-3-(2-aminoethoxy)-2-fenylchinolin-4-karboxamidu (sloučenina podle popisu 5) se rozpustí pod dusíkovou atmosférou v 60 ml dichlormethanu. Přidá se 1,2 ml (8,5 mmol) triethanolaminu. Roztok se ochladí na 0 °C a po kapkách se přidává 2,7 g (8,5 mmol) (9-fluorenylmethoxykarbonylJglycinylchloridu (FMOC-glycinylchlorid) rozpuštěného v 60 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin a potom se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, 20% kyselinou citrónovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu do sucha. Surový produkt se vyčistí gradientovou mžikovou sloupcovou chromatografii na silikagelu s rozměrem částice 0,038 až 0,063 mm (230 až 400 mesh) s použitím směsi hexan/ethylacetát 1:1 jako počátečního elučního činidla a směsi ethylacetát/methanol 9:1 jako konečného elučního činidla. Produkt (5,0 g) se rozpustí ve 100 ml 10% roztoku diethylaminu v dimethylformamidu a míchá se při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Reakční směs se potom odpaří ve vakuu a čistí gradientovou mžikovou • · ·
sloupcovou chromatografií na silikagelu s rozměrem částice 0,038 až 0,063 mm (230 až 400 mesh) s použitím směsi ethylacetát/methanol 9:1 jako počátečního elučního činidla a směsi ethylacetát/methanol 7:3 jako konečného elučního činidla s obdržením 0,6 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Sumární vzorec c29H30N4°3' teplota tání 55 až 60 °C
O A (za rozkladu), molekulová hmotnost 482,58, [a)D = -33,7 (c = 0,5, MeOH).
Elementární analýza (%): vypočtené množství C 72,12, H 6,27, N 11,61, nalezené množství C 70,12, H 6,45, N 10,81.
IČ (KBr): 3500-3110, 3100-3000, 1680-1650, 1638 cm-1.
300 MHz 1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,29 (d, 1H), 8,06 (d,
1H), 7,98 (dd, 2H), 7,74 (ddd, 1H), 7,68 (široký t, 1H), 7,60-7,38 (m, 9H), 7,30 (dd, 1H), 5,09 (dt, 1H), 3,70-3,55 (m, 2H), 3,18-3,00 (m, 2H), 2,99 (s, 2H), 1,90-1,78 (m, 2H), 1,00 (t, 3H).
Hmotnostní spektrometrie (El, TSQ 700, zdroj 180 C,
V, 200 μΑ): 482 (M+), 382, 291, 264, 247, 219, 190, 141, 119, 101, 91.
Popis 12 (S)-N-(α-Ethylbenzyl)—3—[2—(S)-a-aminofenylacetylaminoethoxy]-2-fenylchino1in-4-karboxamid
Reakce pro obdržení sloučeniny jmenované v nadpisu chráněné 9-fluorenylmethoxykarbonylovou skupinou (FMOC) se provede podle popisu 11 s použitím 2,8 g (6,7 mmol) • · • ·
(S)-Ν-(α-ethylbenzyl)-3-(2-aminoethoxy)-2-fenylchinolin-4-karboxamidu (sloučenina z popisu 5) jako výchozí látky, 1,1 ml (8,0 mmol) triethanolaminu a 3,1 g (8,0 mmol) (S)-FMOC-fenylglycinylchloridu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 hodin a zpracuje podle popisu 11 s poskytnutím 4,5 g sloučeniny pojmenované v nadpisu chráněné FMOC, z které se odstraní chránící skupina reakcí s 90 ml 10% roztoku diethylaminu v dimethylformamidu probíhající při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Reakční směs se potom odpaří ve vakuu a čistí gradientovou mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu s rozměrem částice 0,038 až 0,063 mm (230 až 400 mesh) s použitím ethylacetátu jako výchozího elučního činidla a směsi ethylacetát/methanol 9:1 jako konečného elučního činidla s poskytnutím, po trituraci s diisopropyletherem, 1,4 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Sumární vzorec C35H34N4O3, teplota tání 140 až 145 °C, molekulová hmotnsot 558,68, [a]D 20 = -17,0 (c = 0,5, MeOH).
Elementární analýza (%): vypočtené množství C 75,25, H 6,13, N 10,03, nalezené množství C 72,70, H 6,11, N 9,80.
IČ (KBr): 3440-3110, 3100-3000, 1650-1630, 1585 cm
IH) ,
300 MHz
7,97 (dd, 1H-NMR (DMSO-dg): δ 9,30 (d, IH), 8,08 (d,
2H), 7,92 (široký t, IH), 7,72 (dd, IH),
7,60-7,48 (m, 5H), 7,45 (d, 2H) ,
7,38 (dd, 2H), 7,30-7,20 (m,
6H), 5,09 (dt, IH), 4,21 (s, IH), 3,65 (t, 2H), 3,07 (dt, 2H), 2,10 (široký s, 2H), 1,90-1,75 (m, 2H), 0,95 (t, 3H) .
Hmotnostní spektrometrie (El, TSQ 700, zdroj 180 C,
V, 200 μΑ): 541, 453, 382, 292, 291, 247, 219, 106.
• · · ·
Popis 13 (S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-[2-(R)-a-aminofenylacetylaminoethoxy]-2-fenylchino1in-4-karboxamid
Reakce se provede přesně jak je popsáno v popisu 12 s použitím (R)-FMOC-fenylglycinylchloridu místo formy (S). Použijí se stejná množství všech reakčních činidel. Obdrží se 0,8 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Sumární vzorec C35H34N4O3, teplota tání 92 až 94 °C, molekulová hmotnost 558,68, [a]D 20 = -52,8 (c = 0,5, MeOH).
Elementární analýza (%): vypočtené množství C 75,25, H 6,13, N 10,03, nalezené množství C 74,15, H 6,19, N 9,91.
IČ (KBr): 3440-3110, 3100-3000, 1670-1630 cm1.
300 MHZ XH-NMR (DMSO-άθ): δ 9,30 (d, 1H), 8,07 (d,
1H), 7,96 (d, 2H), 7,90 (široký t, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,60-7,50 (m, 5H), 7,44 (d, 2H), 7,38 (dd, 2H), 7,29-7,19 (m, 6H), 5,09 (dt, 1H), 4,20 (s, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,16-2,91 (m, 2H), 2,11 (široký S, 2H), 1,90-1,75 (m, 2H), 0,96 (t, 3H).
Hmotnostní spektrometrie (El, TSQ 700, zdroj 180 C,
V, 200 μΑ): 541, 453, 382, 292, 291, 247, 219, 106.
Popis 14
2-Ethoxykarbonylmethyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin
6,0 g (45,0 mmol) 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu se ·· ···· • · · · · ·· · ·· ·· ·· '·
- 71 rozpustí pod dusíkovou atmosférou v 60 ml suchého tetrahydrofuranu. Přidá se 17,34 g uhličitanu draselného a 5,0 ml (45,2 mmol) ethylbromacetátu a reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Anorganické soli se odfiltrují a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu do sucha. Odparek se rozpustí v dichlormethanu a promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, 5% kyselinou citrónovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se suší síranem sodným a odpaří ve vakuu do sucha s poskytnutím 6,6 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, která se používá bez dalšího čištění.
Sumární vzorec C13H17NO2, molekulová hmotnost 219,28.
IČ (KBr): 3100-3000, 1752 cm“1.
Popis 15
2-(2-Hydroxyethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
1,9 g (50,0 mmol) lithiumaluminiumhydridu se suspenduje pod dusíkovou atmosférou ve 100 ml suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se ochladí na 0 °C a po kapkách se přidává 5,0 g (22,8 mmol) 2-ethoxykarbonylmethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (sloučenina z popisu 14) rozpuštěného ve 100 ml suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, ochladí v ledové lázni a přidá se 2,5 ml vody, 7,5 ml 15% roztoku hydroxidu sodného a 2,5 ml vody a směs se míchá po dobu 30 minut a zfiltruje. Filtrát se odpaří ve vakuu do sucha, odparek se rozpustí v dichlormethanu a promyje nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se suší síranem sodným a odpaří ve • · vakuu do sucha s poskytnutím 3,9 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, která se používá bez dalšího čištění.
Sumární vzorec C11 Hi5N°/ molekulová hmotnost 177,24.
IČ (KBr): 3700-3100, 3100-3000, 1586 cm1.
Popis 16
2-(2-Hydroxyethyl)-3,4-dihydro-l(2H)-isochinolinon
3,8 g (21,4 mmol) 2-(2-hydroxyethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (sloučenina z popisu 15), 20,0 g (53,6 mmol) dihydrátu dvojsodné soli kyseliny ethylendiamintetraoctové a 17,1 g (53,6 mmol) octanu rtuťnatého se rozpustí v 95 ml vody. Přidá se 65 ml 2N roztoku hydroxidu sodného a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Po ochlazení se směs extrahuje dichlormethanem, promyje 5% kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří ve vakuu do sucha s poskytnutím 2,6 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, která se používá bez dalšího čištění.
Sumární vzorec C-L1H13NO2, molekulová hmotnost 191,23.
IČ (KBr): 3700-3100, 1633, 1604, 1576 cm1.
300 MHZ 1H-NMR (CDC13): S 8,10 (d, 1H), 7,40-7,10 (m, 3H), 3,90 (široký s, 2H), 3,85-3,60 (m, 4H), 3,20 (široký s, 1H), 3,05-2,95 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie (El, TSQ 700, zdroj 180 C, • · · · • · • · • ·
V, 200 μΑ): 191 (M+), 173, 160.
Popis 17
2- (2-Chlorethyl) -3,4-dihydro-l(2H)-isochinolinon
2,5 g (13,1 mmol) 2-(2-hydroxyethyl)-3,4-dihydro-
-1(2H)-isochinolinonu (sloučenina z popisu 16) se rozpustí ve 150 ml chloroformu. Po kapkách se přidává 1,24 ml (17,0 mmol) thionylchloridu rozpuštěného ve 30 ml chloroformu a reakční směs se udržuje po dobu 2 hodin při teplotě 55 °C a potom se odpaří ve vakuu do sucha. Odparek se rozpustí v ethylacetátu, zalkalizuje nasyceným roztokem uhličitanu draselného, extrahuje a promyje dvakrát nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se suší síranem sodným a odpaří ve vakuu do sucha s poskytnutím 2,7 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, která se používá bez dalšího čištění.
Sumární vzorec Ο-^Η^ΟΙΝΟ, molekulová hmotnost 209,67.
IČ (KBr): 3700-3300, 1647, 1605, 1582 cm“1.
300 MHz 1H-NMR (CDC13): δ 810 (d, IH), 7,45-7,10 (m, 3H), 3,85-3,60 (m, 6H), 3,00 (t, 2H).
Hmotnostní spektrometrie (El, TSQ 700, zdroj 180 C,
V, 200 μΑ): 209 (M+), 174, 160.
Popis 18
3- (N-Benzyl-N-methylamino)methyl-2-fenylchinolin-4-karboxylová kyselina • · « ·
10,0 g (37,98 mmol) 3-methyl-2-fenylchinolin-4-karboxylové kyseliny (CAS [43071-45-0]) se rozpustí v 500 ml dichlorethanu. Přidá se 13,7 g (76,12 mmol) N-bromsukcinimidu a 1,0 g (3,85 mmol) dibenzoylperoxidu a roztok se vaří pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin. Reakční směs se odpaří ve vakuu do sucha a odparek se rozpustí v 250 ml tetrahydrofuranu. Přidá se 20 ml (155,50 mmol) N-benzyl-N-methylaminu a roztok se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Vysrážený materiál se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu do sucha. Odparek se rozpustí v 300 ml 10% roztoku uhličitanu draselného a odpaří ve vakuu do sucha. Tmavá olejovitá kapalina se rozpustí v 200 ml acetonu, sraženina se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu do sucha. K odparku se přidá 100 ml vody a roztok okyselený 6N kyselinou chlorovodíkovou se odpaří ve vakuu do sucha. Odparek se rozpustí ve 28% hydroxidu amonném a roztok se odpaří ve vakuu do sucha. Surový produkt se vyčistí mžikovou chromatografií na silikagelu s rozměrem částice 0,038 až 0,063 mm (230 až 400 mesh) eluci směsí ethylacetát/methanol 85:15 obsahující 1,5 % 28% hydroxidu amonného s poskytnutím 8 g sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě bílé tuhé látky.
Sumární vzorec C25H22N2°2' teplota tání >250 °c, molekulová hmotnost 382,46.
IČ (KBr): 3650-3200, 1700, 1660, 1627 cm-1.
300 MHz 1H-NMR (CDC13): δ 8,45 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,70-7,05 (m, 12 H), 4,20 (široký s, 2H), 3,70 (široký s, 2H), 3,40 (široký s, 1H), 2,00 (s, 3H).
Příklad 8 • · · · • · • · · · · · · ·· • « «·· * ♦ ·· ···♦ • · 9 · · * · · · ·
- 75 (R, S)-N-(α-Acetylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolin-4-karboxamid
Připraví se jak je popsáno v popisu 6 z 0,24 ml (2,8 mmol) oxalylchloridu, 0,4 ml (5,6 mmol) dimethylsulfoxidu, 0,69 g (1,7 mmol) (R,S)-N-[a-(l-hydroxyethyl)benzyl]-3-hydroxy-2-fenylchinolin-4-karboxamidu (sloučenina z popisu 7) a 1,7 ml (12,2 mmol) triethanolaminu.
Reakční směs se zpracuje stejným způsobem jako je popsáno v popisu 6. Odparek se vyčistí mžikovou sloupcovou chromatografii na silikagelu s rozměrem částice 0,038 až 0,063 mm (230 až 240 mesh) s počáteční elucí směsí petrolether/ethylacetát 80:20 obsahující 0,5 % hydroxidu amonného (28%) a poté směsí petrolether/ethylacetát 70:30 obsahující 0,5 % hydroxidu amonného (28%) s obdržením surového produktu, který se trituruje diisopropyletherem s obdržením 96 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě bílé tuhé látky.
Sumární vzorec c25H20N2°3' tePl°ta tání 163 až 166 °C, molekulová hmotnost 394,45.
IČ (KBr): 3400-3000, 1725, 1630, 1570, 1550 cm-1.
300 MHZ 1H-NMR (DMSO-dg): 5 9,75 (Široký s, IH), 9,55 (široký s, 1H), 7,95 (m, 3H), 7,82 (m, 1H), 6,60-6,32 (m, 10H), 5,82 (d, 1H), 2,19 (s, 3H).
Hmotnostní spektrometrie (El, TSQ 700, zdroj 180 C, 70 V, 200 μΑ): 396 (M+), 353, 248, 220, 106.
Příklad 9 (S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-(3-ftalimidopropoxy)-2-fenylchinolin-4-karboxamid
4,0 g (10,5 mmol) (S)-N-(a-ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolin-4-karboxamidu (produkt z popisu 2) se rozpustí ve 450 ml tetrahydrofuranu. Přidá se 13,8 g (54,1 mmol) N-(2-brompropyl)ftalimidu rozpuštěného v 35 ml tetrahydrofuranu, 4,21 g (30,5 mmol) chloridu draselného a 0,53 g jodidu draselného a suspenze se vaří pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin.
Anorganické soli se odfiltrují a reakční směs se odpaří ve vakuu do sucha, odparek se rozpustí v dichlormethanu a promyje vodou. Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu do sucha. 2,0 g odparku se vyčistí mžikovou sloupcovou chromatografii na silikagelu s rozměrem částice 0,038 až 0,063 mm (230 až 400 mesh) elucí nejprve směsí hexan/ethylacetát 8:2 obsahující 0,5 % hydroxidu amonného (28%) a potom směsí hexan/ethylacetát 3:2 obsahující 0,5 % hydroxidu amonného (28%). Takto obdržená surová tuhá látka se trituruje diisopropyletherem, zfiltruje, promyje a suší s poskytnutím 1,1 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Sumární vzorec C36H31N3O4, teplota tání 125 až 128 °C, molekulová hmotnost 569,60, [a]D 20 = -38,2 (c = 0,5, MeOH).
Elementární analýza (%): vypočtené množství C 75,91, H 5,49, N 7,38, nalezené množství C 75,53, H 5,50, N 7,26.
IČ (KBr): 3400-3120, 3100-3000, 1770, 1740-1700, • · • ·
- 77 1635, 1580 cm-1.
300 MHZ ^H-NMR (DMSO-dg): δ 9,23 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,89 (dd, 2H), 7,86 (m, 4H), 7,72 (ddd, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,40 (m, 4H), 7,30 (m, 3H), 7,16 (dd, 1H), 5,03 (dt, 1H), 3,61 (t, 2H), 3,31 (dt, 2H), 1,90-1,58 (m, 4H), 0,96 (t, 3H).
Hmotnostní spektrometrie (El, TSQ 700, zdroj 180 C, 70 V, 200 μΑ): 569 (M+), 188, 160.
Příklad 10 (S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-[2-/3-(R,S)-hydroxy-3,4-dihydro-1(2H)-isochinolinon-2-yl/ethoxy]-2-fenylchinolin-4-karboxamid (diastereomerní směs)
2,5 g (4,4 mmol) (S)-N-(a-ethylbenzyl)-3-(2-homoftalimidoethoxy)-2-fenylchinolin-4-karboxamidu (sloučenina z příkladu 6) se rozpustí pod dusíkovou atmosférou ve 25 ml methanolu, roztok se ochladí na 0 °C a přidá se 0,25 g (6,6 mmol) natriumborhydridu. Směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti a po 20 minutách se přidá dalších 0,25 g (6,6 mmol) natriumborhydridu a reakční směs se udržuje za míchání po dobu 1 hodiny a 15 minut. Přidá se dalších 0,5 g (13,2 mmol) natriumborhydridu a reakční směs se ponechá stát při teplotě místnosti přes noc. Přidají se 2 ml 30% roztoku hydroxidu sodného, organické rozpouštědlo se odpaří při sníženém tlaku a vodný roztok se extrahuje dichlormethanem, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší síranem sodným a odpaří ve vakuu do sucha. Surový produkt se čistí gradientovou mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu s rozměrem částice 0,038 až 0,063 mm (230 až 400 mesh)
s použitím směsi petrolether/ethylácetát 7:3 obsahující 0,5 % hydroxidu amonného (28%) jako počátečního elučního činidla a směsí petrolether/ethylácetát 3:7 obsahující 0,5 % hydroxidu amonného (28%) jako konečného elučního činidla. Takto obdržená tuhá látka se trituruje diisopropyletherem, zfiltruje, promyje a suší s poskytnutím 1,2 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Sumární vzorec Ο36Η33Ν3Ο4, teplota tání 100 až 110 °C, molekulová hmotnost 571,68.
Elementární analýza (%): vypočtené množství C 75,64, H
5,82, N 7,35, nalezené množství C 74,44, H 5,95, N 7,12.
IČ (KBr): 3600-3200, 3100-3000, 1732, 1635, 1610, 1580 cm1.
300 MHz 1H-NMR (DMSO-dg): δ 9,29 a 9,25 (d, 1H),
8,05 (d, 1H)
7,56-7,22 (m
3,99-3,81 (m
1,90-1,65 (m
7,92 (m, 2H), 7,86 (dd, 1H), 7,70 (ddd, 1H), 13H), 5,96 a 5,92 (d, 1H), 5,09-4,84 (m, 2H) , 2H), 3,24-3,05 (m, 2H), 2,90-2,80 (m, 2H) , 2H), 0,92 a 0,78 (t, 3H).
Hmotnostní spektrometrie (El, TSQ 700, zdroj 180 C,
V, 200 μΑ): 553, 382, 219, 190, 172.
Příklad 11 (S) -N-(α-Ethylbenzyl)-3-(3-aminopropoxy)-2-fenylchinolin-4-karboxamidhydrochlorid
4,1 g (7,4 mmol) (S)-N-(a-ethylbenzyl)-3-(3-ftalimidopropoxy) -2-fenylchinolin-4-karboxamidu (sloučenina • · » · · · · ·· • · · · « ·· · · · · · · ···· «··· · *
- 79 z příkladu 9) se rozpustí ve 200 ml 96% ethanolu a přidá se 0,71 ml (13,65 mmol) hydrazinhydrátu do vroucího roztoku. Reakčni směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin, potom se přidá dalších 0,71 ml (13,65 mmol) hydrazinhydrátu a roztok se vaří pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Po ochlazení se reakčni směs odpaří ve vakuu do sucha. Přidá se 50 ml vody a roztok se okyselí na pH 1 37% kyselinou chlorovodíkovou. Směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny, nerozpustný materiál se odfiltruje a přidává se 30% roztok hydroxidu sodného do dosažení pH 10. Roztok se extrahuj e ethylacetátem, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří do sucha ve vakuu. Surový produkt se vyčistí gradientovou mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu s rozměrem částice 0,038 až 0,063 mm (230 až 400 mesh) s použitím směsi ethylacetát/methanol 95:5 obsahující 0,5 % hydroxidu amonného (28%) jako počátečního elučního činidla a směsi ethylacetát/methanol 85:15 obsahujícího 0,5 % hydroxidu amonného (28%) jako konečného elučního činidla.
Takto obdržená surová pevná látka se trituruje teplou směsí diisopropylether/ethylacetát, zfiltruje, promyje a suší s poskytnutím 1,4 g sloučeniny pojmenované v nadpisu jako volné báze. 0,9 g této volné báze se rozpustí v ethylacetátu, okyselí směsí kyselina chlorovodíková/diethylether, odpaří ve vakuu do sucha a trituruje směsí ethylacetát/aceton s poskytnutím 0,8 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Sumární vzorec C28H29N3°2‘HC1' teplota tání 160 °C až 165 °C (za rozkladu), molekulová hmotnost 476,02, [a]D 20 = - 28,6 (c = 0,5, MeOH).
IČ (KBr): 1653, 1550 cm-1.
300 MHZ ^H-NMR (DMSO-dg): δ 9,32 (d, 1H), 8,08 (d,
1H), 7,92 (m, 2H), 7,80-7,70 (m, 4H), 7,60-7,50 (m, 5H), 7,47-7,39 (m, 4H), 7,31 (dd, 1H), 5,08 (dt, 1H), 3,57 (t,
2H), 2,50 (m, 2H), 1,91-1,60 (m, 4H), 0,99 (t, 3H).
Hmotnostní spektrometrie (El, TSQ 700, zdroj 180 C, 70 V, 200 μΑ): 439 (M+), 394, 383, 304, 277, 261, 248, 219, 119.
Příklad 12 (S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-[2-(1-(2H) -isochinolinon-2-yl)ethoxy])-2-fenylchinolin-4-karboxamid
0,8 g (1,4 mmol) (S)-N-(a-ethylbenzyl)-3-[2-/3- (R,S)-hydroxy-3,4-dihydro-l(2H)-isochinolinon-2yl/ethoxy]-2-fenylchinolin-4-karboxamidu (sloučenina z příkladu 10) se rozpustí ve 20 ml suchého dichlormethanu. Roztok se ochladí na -10 °c, přidá se 0,21 ml (1,5 mmol) triethanolaminu a po kapkách se přidá roztok 0,12 ml (1,5 mmol) methansulfonylchloridu ve 2,5 ml dichlormethanu. Směs se ponechá ohřát na 25 °C a reakční směs se míchá přes noc. Přidá se 5 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, organická vrstva se extrahuje, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu do sucha. Surový produkt se vyčistí mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu s rozměrem částice 0,038 až 0,063 mm (230 až 400 mesh) elucí směsí hexan/ethylacetát 7:3 obsahující 0,5 % hydroxidu amonného (28%). Takto obdržená surová tuhá látka se trituruje teplou směsí diisopropyletheru, zfiltruje, promyje a suší s poskytnutím 0,4 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.
• *
Sumární vzorec C3gH31N3O3, teplota tání 60 °C (za rozkladu), molekulová hmotnost 553,67, [a]D 20 = +9,7 (c = 0,5, MeOH).
Elementární analýza (%): vypočtené množství C 78,09, H 5,64, N 7,59, nalezené množství C 76,86, H 6,05, N 7,00.
IČ (KBr): 3350-3120, 3100-3000, 2968, 2874, 1653, 1594 cm'1.
300 MHz 1H-NMR (DMSO-dg): δ 9,29 (d, IH), 8,14 (d, IH), 8,03 (d, IH), 7,79-7,68 (m, 5H), 7,60 (m, 2H), 7,52 (dd, IH), 7,48-7,39 (m, 4H), 7,29 (dd, IH), 7,11 (dd, IH), 7,00 (m, 3H), 6,57 (d, IH), 5,03 (dt, IH), 3,95-3,74 (m, 4H), 1,89-1,71 (m, 2H), 0,90 (t, 3H).
Hmotnostní spektrometrie (El, TSQ 700, zdroj 180 C, 70 V, 200 μΑ): 553 (M+), 249, 172.
Příklad 13 (S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-[(S)-a-ethylbenzyl]aminomethyl-2-feny1chino1in-4-karboxamidhydrochlorid
5,0 g (15,50 mmol) terc.butyl-[3-methyl-2-fenylchinolin-4-karboxylátu] (obdrženého reakcí 3-methyl-2-fenylchinolín-4-karbonylchloridu s terč.butanolem), 3,0 g (17,00 mmol) N-bromsukcinimidu a katalytické množství dibenzoylperoxidu se rozpustí ve 100 ml tetrachlormethanu a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Přidá se 1,5 g (8,43 mmol) N-bromsukcinimidu a suspenze se vaří pod zpětným chladičem další 2 hodiny. Potom se suspenze odpaří ve • · • ·
vakuu do sucha s poskytnutím 11,1 g surové látky. 1,0 g tohoto odparku se rozpustí ve 30 ml absolutního ethanolu. Přidá se 1,0 g (7,40 mmol) (S)-(-)-a-ethylbenzylaminu a roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny.
Reakční směs se odpaří ve vakuu do sucha. Surový produkt se čistí gradientovou chromatografií na silikagelu s rozměrem částice 0,063 až 0,22 mm (70 až 230 mesh) elucí směsí dichlormethan/methanol (od 0 do 2 %) s poskytnutím 0,6 g sloučeniny pojmenované v nadpisu jako volné báze. Ta se rozpustí v diethyletheru a roztok se okyselí směsí kyselina chlorovodíková/diethylether s poskytnutím odpovídajícího hydrochloridu, který se rekrystaluje z ethylacetátu s obdržením 0,25 g sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě bílého prášku.
Sumární vzorec C35H35N30.HCl, teplota tání 193 až 195 °C, molekulová hmotnost 550,15, [a]D 20 = -59,8 (c = 0,5, MeOH).
Elementární analýza (%): vypočtené množství C 76,41, H 6,60, N 7,64, Cl 6,45, nalezené množství C 76,03, H 6,66, N 7,52, Cl 6,53.
IČ (KBr): 3441, 3173, 3056, 2968-2582, 1665, 1649, 1539 cm-1.
300 MHZ ^H-NMR (DMSO-dg, 373 K na volné bázi): S 8,88 (široký d, IH), 8,02 (d, IH), 7,80-7,65 (m, 4H), 7,55-7,28 (m, 9H), 7,20-7,10 (m, 3H), 7,00 (d, 2H), 5,12 (dt, IH), 4,60 (d, 2H), 3,20 (m, IH), 2,00-1,80 (m, 3H),
1,65-1,30 (m, 2H), 1,00 (t, 3H), 0,68 (t, 3H).
• ·
Hmotnostní spektrometrie [Cl, plynné isobutanové činidlo, P 533,288 Pa (4000 mTorr), zdroj 150 C]: 514 (MH+), 394, 379, 349, 136.
Příklad 14 (S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-[2-(1,4-dihydro-3(2H)-isochino1inon-2-y1)ethoxy]-2-feny1chino1in-4-karboxamid
1,2 g (2,1 mmol) (S)-N-(a-ethylbenzyl)-3-[2-(2'-hydroxymethylfenylacetyl) aminoethoxy ]-2-fenylchinolin-4-karboxamidu (sloučenina z popisu 8) se rozpustí ve 30 ml chloroformu. Upraví se kyselost roztoku na pH 4 přídavkem směsi kyselina chlorovodíková/diethylether a po kapkách se přidává 0,2 ml roztoku (2,7 mmol) thionylchloridu v 6 ml chloroformu. Reakční směs se zahřívá po dobu 5 hodin na 50 °C. Přidá se další 0,1 ml (1,4 mmol) thionylchloridu a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Směs se odpaří ve vakuu do sucha, rozpustí v ethylacetátu, promyje nasyceným roztokem uhličitanu draselného, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu do sucha s poskytnutím 1,3 g (S)-N-(α-ethylbenzyl)-3-[2-(2'-chlormethylfenylacetyl)aminoethoxy]-2-fenylchinolin-4-karboxamidu ve formě bílé tuhé látky. Tento produkt se rozpustí ve 25 ml suchého tetrahydrofuranu a přidává se po kapkách k suspenzi 100 mg (4,2 mmol) natriumhydridu v 10 ml suchého tetrahydrofuranu a 1 ml
1,3-dimethyl-2-imidazolidinonu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 4 hodin a potom se reakce ukončí přídavkem vody, směs se odpaří ve vakuu do sucha, odparek se rozpustí v ethylacetátu a promyje nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu do sucha. Surový produkt se čistí mžikovou
« · sloupcovou chromatografií na silikagelu s rozměrem částice 0,038 až 0,063 mm (230 až 400 mesh) elucí směsí hexan/ ethylacetát 1:1 s poskytnutím 113 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Sumární vzorec C36H33N3O3, teplota tání 153 až 156 °C, molekulová hmotnost 555,68, [a]D 20 = -20,8 (c = 0,5, MeOH).
IČ (KBr): 3300-3100, 3100-3000, 1660, 1640, 1550 cm”1.
300 MHz 1H-NMR (DMSO-dg): δ 9,30 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,72 (ddd, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,46-7,36 (m, 5H), 7,31-7,22 (m, 6H), 7,16 (m, 1H), 5,05 (dt, 1H), 4,26 (Abq, 2H), 7,80-7,70 (m, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,34 (m, 2H), 1,89-1,72 (m, 2H), 0,94 (t, 3H).
Hmotnostní spektrometrie (El, TSQ 700, zdroj 180 C, 70 V, 200 μΑ) : 382, 264, 247, 219, 172, 119, 91.
Příklad 15 (S) -N-(α-Ethylbenzyl)-3-(2-sukcinimidoethoxy)-2-fenylchino1in-4-karboxamid
0,8 g (S)-N)-(a-ethylbenzyl)-3-[2-(3-karboxypropanoyl)aminoethoxy]-2-fenylchinolin-4-karboxamidu (sloučenina z popisu 9) a 4 ml tetrahydronaftalenu se zahřívají na 140 °C po dobu 2,5 hodin a následně na 200 °C po dobu 2 hodin. Po ochlazení se přidá 80 ml ethylacetátu a roztok se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 20% kyselinou citrónovou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se • · · · • · • · • · ··· · · ·· · · · · · • · · · ···· · · · síranem sodným a odpaří ve vakuu do sucha. Zbytek se vyčistí mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu s rozměrem částice 0,038 až 0,063 mm (230 až 400 mesh) elucí směsí hexan/ethylacetát 1:1 s poskytnutím 148 mg látky pojmenované v nadpisu.
Sumární vzorec ύ31Η29Ν3Ο4, teplota tání 80 °C s rozkladem, molekulová hmotnost 507,59, [a]D 20 = -25,4 (c = 0,5, MeOH).
IČ (KBr): 3280, 3100-3000, 1710-1690, 1670-1635, 1530 -1 cm .
300 MHz 1H-NMR (DMSO-dg): 5 9,29 (d, IH), 8,05 (d, IH), 7,84 (dd, 2H), 7,73 (ddd, IH), 7,58 (m, 2H), 7,56-7,50 (m, 3H), 7,47 (d, 2H), 7,40 (dd, 2H), 7,28 (dd, IH), 5,08 (dt, IH), 3,77-3,70 (m, 2H), 3,46-3,32 (m, 2H), 2,54 (s, 4H), 1,90-1,78 (m, 2H), 1,00 (t, 3H).
Hmotnostní spektrometrie (El, TSQ 700, zdroj 180 C, 70 V, 200 μΑ): 507 (M+), 478, 374, 221, 126.
Příklad 16 (S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-(2-maleimidoethoxy)-2-fenylchino1in-4-karboxamid
0,3 g (5,73 mmol) (S,Z)-N-(a-ethylbenzyl)-3-[2-(3-karboxypropenoyl)aminoethoxy]-2-fenylchinolin-4-karboxamidu (sloučenina z popisu 10) se rozpustí ve 3 ml acetonu. Přidá se 1,6 ml (11,5 mmol) triethanolaminu a reakční směs se uvede do varu pod zpětným chladičem. Po kapkách se přidává 0,82 ml (8,6 mmol) acetanhydridu do • 9 vroucího roztoku a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 22 hodin. Po ochlazení se reakční směs vylije na led, míchá po dobu 30 minut a poté se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, 20% kyselinou citrónovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří ve vakuu do sucha. Odparek se vyčistí gradientovou mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu s rozměrem částice 0,038 až 0,063 mm (230 až 400 mesh) s použitím směsi hexan/ethylacetát 80:20 jako počátečního elučního činidla a ethylacetátu jako konečného elučního činidla a po trituraci s diisopropyletherem poskytne 100 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Sumární vzorec c3iH27N3°4' teplota tání 74 až 78 °C, molekulová hmotnost 505,57, [a]D 20 = -21,7 (c = 0,5, MeOH).
Elementární analýza (%): vypočtené množství C 73,65, H 5,38, N 8,31, nalezené množství C 72,50, H 5,59, N 7,81.
IČ (KBr): 3400-3100, 3100-3000, 1710 1660-1625 cm“1.
300 MHz XH-NMR (DMSO-dg): δ 9,27 (d, IH), 8,05 (d, IH), 7,31 (dd, 2H), 7,73 (ddd, IH), 7,58 (m, 2H), 7,48-7,38 (m, 7H), 7,29 (dd, IH), 6,95 (s, 2H), 5,05 (dt, IH), 3,80-3,70 (m, 2H) , 3,51-3,35 (m, 2H), 1,88-1,78 (m, 2H), 0,99 (t, 3H).
Hmotnostní spektrometrie (El, TSQ 700, zdroj 180 C,
V, 200 μΑ): 505 (M+), 476, 372, 220, 124.
Příklad 17
- 87 • · ···· ·· • · · · · · · • · · · · · · • · ··· ·· · • ·· · · · · · (S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-[2-(2,2-dimethyl-4-oxo-3-imida z o1idiny1)ethoxy]-2-fenylchino1in-4-karboxamid
0,5 g (1,0 mmol) (S)-N-(a-ethylbenzyl)-3-(2-aminoacetylaminoethoxy)-2-fenylchinolin-4-karboxamidu (sloučenina z popisu 11) se rozpustí ve 100 ml n-butanolu. Přidá se 3,5 ml acetonu a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 30 minut. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu do sucha a surový produkt se čistí gradientovaou mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu s rozměrem částice 0,038 až 0,063 mm (230 až 400 mesh) s použitím směsi ethylacetát/ methanol 9:1 jako výchozího elučního činidla a směsi ethylacetát/methanol 6:4 jako konečného elučního činidla s poskytnutím, po trituraci diisopropyletherem, 0,36 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Sumární vzorec C32H34N4O3, teplota tání 160 až 162 °C, molekulová hmotnost 522,65, [α]ρ20 = -50,0 (c = 0,5, MeOH).
Elementární analýza (%): vypočtené množství C 73,54, H 6,56, N 10,72, nalezené množství C 72,87, H 6,60, N 10,63.
IČ (KBr): 3285, 3100-3000, 1679, 1650-1625, 1587 cm-1.
300 MHz 1H-NMR (DMSO-dg): δ 9,28 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,93 (dd, 2H), 7,74 (ddd, 1H), 7,61-7,49 (m, 5H), 7,47 (d, 2H), 7,39 (dd, 2H), 7,29 (dd, 1H), 5,10 (dt, 1H), 3,64 (t, 2H), 3,10 (Široký S, 2H), 3,10-2,90 (m,2H), 2,79 (Široký S, 1H), 1,90-1,75 (m, 2H), 1,00 (t, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,95 (s, 3H).
Hmotnostní spektrometrie (El, TSQ 700, zdroj 180 c,
- 88 70 V, 200 μΑ): 522 (M+), 383, 360, 248, 141.
Příklad 18 (S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-[3-/4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl/propoxy]-2-fenylchino1in-4-karboxamiddihydrochlorid
1,0 g (2,6 mmol) (S)-N-(a-ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolin-4-karboxamidu (sloučenina z popisu 2), 1,0 g (3,7 mmol) 1-(2-methoxyfenyl)-4-(3-chlorpropylJpiperazinu a 1,6 g (11,7 mmol) uhličitanu draselného se suspenduje ve 20 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 17 hodin. Přidá se dalších 1,1 g (4,1 mmol) l-(2-methoxyfenyl)-4-(3-chlorpropyl)piperazinu a katalytické množství jodidu draselného a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Anorganické soli se odfiltrují, filtrát se odpaří ve vakuu do sucha a čistí mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu s rozměrem částice 0,038 až 0,063 mm (230 až 400 mesh) elucí směsí dichlormethan/methanol 98:2 obsahující 0,5 % hydroxidu amonného (28%) s obdržením 0,6 g volné báze, která se rozpustí v methanolu a okyselí na pH 1 směsí kyselina chlorovodíková/ diethylether. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a produkt se trituruje teplým ethylacetátem s poskytnutím 0,6 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Sumární vzorec C3gH42N4O3.2HC1, teplota tání 151 až 155 °C, molekulová hmotnost 687,71, [a]D 20 = -7,7 (c = 0,5, MeOH).
IČ (KBr): 3600-3300, 3300-3100, 3100-3000, 2800-2000, 1659 cm“1.
• ·
300 MHz 1H-NMR (DMSO-dg): δ 10,85 (široký s, 1H), 9,36 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,76 (ddd, 1H), 7,66-7,53 (m, 5H), 7,48-7,41 (m, 4H), 7,31 (dd, 1H), 7,08-6,90 (m, 4H), 5,11 (dt, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,69 (m, 2H) , 3,45 (široký d, 2H), 3,28 (široký dd, 2H), 3,08-2,89 (m, 4H), 2,86-2,70 (m, 2H), 1,91-1,76 (m, 4H), 1,02 (t, 3H).
Hmotnostní spektrometrie (El, TSQ 700, zdroj 180 C, 70 V, 200 μΑ): 614 (M+), 599, 452, 382, 317, 268, 247, 205, 190, 136.
Příklad 19 (S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-(2-/2-(R,S)-fenyl-4-oxo-3- imida z o1idinyl/ethoxy]-2-fenylchino1in-4-karboxamid (diastereomerní směs)
0,8 g (1,7 mmol) (S)-N-(α-ethylbenzyl)-3-(2-aminoacetylaminoethoxy)-2-fenylchinolin-4-karboxamidu (sloučenina z popisu 11) se rozpustí v 8 ml methanolu. Přidá se 0,25 ml (2,5 mmol) benzaldehydu a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 10 hodin. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu do sucha a odparek se čistí gradientovou mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu s rozměrem částice 0,038 až 0,063 mm (230 až 400 mesh) s použitím směsi hexan/ethylacetát 1:1 jako výchozího elučního činidla a směsi ethylacetát/methanol 9:1 jako konečného elučního činidla s poskytnutím 0,52 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Sumární vzorec C3gH34N4O3, teplota tání 80 až 85 °C s rozkladem, molekulová hmotnost 570,69, (a]D 20 = -45,6 (c = 0,5, MeOH).
• ·
IČ (KBr): 3400-3120, 3100-3000, 1710-1685, 1680-1650, 1650-1630 cm“1.
300 MHz 1H-NMR (DMSO-dg + TFA): δ 9,20 a 9,10 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,80-7,70 (m, 3H) , 7,60-7,20 (m, 15H) , 5,88 a 5,80 (s, 1H), 4,95 (dt, 1H), 4,00 (dd, 1H), 3,85 (dd, 1H), 3,75-3,63 (m, 1H), 3,61-3,40 (m, 3H), 1,80-1,68 (m, 2H), 0,91 a 0,81 (t, 3H).
Hmotnostní spektrometrie (El, TSQ 700, zdroj 180 C, 70 V, 200 μΑ) : 570 (M+), 467, 435, 408, 383, 334, 305, 264, 247, 219, 189, 118, 91.
Příklad 20 (S)-N-(α-Ethylbeňzyl)-3-[2-/2,2-dimethyl-5-(S)-fenyl-4-oxo-3-imidazolidinyl/ethoxy]-2-fenylchinolin-4-karboxamid
0/5 g (0,9 mmol) (S)-N-(a-ethylbenzyl)-3-[2-(S)-a-aminofenylacetylaminoethoxy]-2-fenylchinolin-4-karboxamidu (sloučenina z popisu 12) se rozpustí v 10 ml n-butanolu. Přidá se 3,5 ml acetonu a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 17 hodin. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu do sucha a odparek se trituruje diisopropyletherem s obdržením 440 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Sumární vzorec C38H3gN4O3, teplota tání 167 až 168 °C, molekulová hmotnost 598,74, [a]D 20 = -42,2 (c = 0,5, MeOH).
IČ (KBr): 3280, 3100-3000, 1690-1670, 1660-1640, 1581 cm“1.
300 MHz 1H-NMR (DMSO-dg): δ 9,29 (d, 1H) , 8,06 (d, • ·
1H) , 7,94 (dd, 2H), 7,73 (ddd, 1H), 7,62-7,20 (m, 15H),
5,09 (dt, 1H), 4,49 (d, 1H), 3,70 (t, 2H), 3, 29 (d, 1H) ,
3,06 (t, 2H), 1,90-1,74 (m, 2H), 1,12 (s, 3H) , 1,02 (s,
3H) , 0,96 (t, 3H).
Hm otnostní spektrometrie (El, TSQ 700, zdroj 180 C,
70 V, 200 μΑ): 598 (M+), 583, 463, 452, 436, 146.
Příklad 21 (S)-N—(α-Ethylbenzyl)-3-[2-/2,2-dimethyl-5-(R)-fenyl-4-oxo-3-imidazolidinyl/ethoxy]-2-fenylchinolin-4-karboxamid
0,5 g (0,9 mmol) (S)-N-(a-ethylbenzyl)-3-[2-(R)-a-aminofenylacetylaminoethoxy]-2-fenylchinolin-4-karboxamidu (sloučenina z popisu 13) se rozpustí v 10 ml n-butanolu. Přidá se 3,5 ml acetonu a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 17 hodin. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu do sucha a odparek se vyčistí gradientovou mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu s rozměrem částice 0,038 až 0,063 mm (230 až 400 mesh) s použitím směsi hexan/ethylacetát 1:1 jako počátečního elučního činidla a ethylacetátu jako konečného elučního činidla s obdržením 0,41 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Sumární vzorec C38H38N4O3, teplota tání 147 až 150 °C, molekulová hmotnost 598,74, [a]D 20 = -42,4 (c = 0,5, MeOH).
IČ (KBr): 3272, 3100-3000, 1700-1670, 1660-1630, 1586 cm'1.
300 MHz 1H-NMR (DMSO-dg): 8 9,30 (d, 1H), 8,08 (d,
1H), 7,95 (dd, 2H), 7,74 (ddd, 1H), 7,62-7,22 (m, 15H),
5,09 (dt, 1H) , 4,46 (d, 1H), 3,78-3,65 (m, 2H), 3,23 (d,
1H) , 3,19- -3,08 (m, 1H), 3,05-2,93 (m, 1H), 1,90-1,75 (m,
2H) , 1,10 (s, 3H), 1,03 (s,3H), 0,99 (t, 3H).
Hmotnostní spektrometrie (El, TSQ 700, zdroj 180 C, 70 V, 200 μΑ) : 598 (M+), 583, 463, 452, 436, 146.
Příklad 22 (S)-N-(a-Ethylbenzyl)-3-[2-(3,4-dihydro-l(2H)-isochinolinon-2-yl)ethoxy]-2-fenylchinolín-4-karboxamid
1,0 g (2,61 mmol) (S)-N-(a-ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolin-4-karboxamidu (sloučenina z popisu 2) se rozpustí pod dusíkovou atmosférou ve 12 ml suchého tetrahydrofuranu. Potom se přidá 1,1 g uhličitanu draselného a 130 mg jodidu draselného a po kapkách se přidává 1,1 g (5,2 mmol) 2-(2-chlorethyl)-3,4-dihydro-l(2H)-isochinolinonu (sloučenina z popisu 17) rozpuštěného v 9 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin, zfiltruje a odpaří ve vakuu do sucha. Odparek se rozpustí v dichlormethanu a promyje nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se suší síranem sodným a odpaří ve vakuu do sucha. Surový produkt se čistí gradientovou mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu s rozměrem částice 0,038 až 0,063 (230 až 400 mesh) s použitím směsi hexan/ethylacetát 1:1 jako počátečního elučního činidla a ethylacetátu jako konečného elučního činidla s obdržením 1,2 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Sumární vzorec C3gH33N3O3, teplota tání 71 °C s rozkladem, molekulová hmotnost 556,67, [a]D 20 = -24,2 (c = 0,5, MeOH).
• * · · · · · · · · · • » «·· ·· ·· ···· · ···· ···· ···
- 93 IČ (KBr): 3360-3120, 3100-3000, 1660, 1650-1610, 1600, 1580 cm”1.
300 MHz 1H-NMR (DMSO-dg): δ 9,29 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,84 (d, 1H), 7,71 (ddd, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,49 (dd, 1H), 7,44-7,24 (m, 10 H), 4,99 (dt, 1H), 3,90-3,78 (m, 2H), 3,60-3,49 (m, 1H), 3,40-3,25 (m, 3H), 2,81 (t, 2H), 1,88-1,67 (m, 2H), 0,87 (t, 3H) .
Hmotnostní spektrometrie (El, TSQ 700, zdroj 180 C, 70 V, 200 μΑ): 555 (M+), 393, 174.
Příklad 23 (S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-(N'-benzyl-N'-methylamino)methyl-2-fenylchino1in-4-karboxamid
8,0 g (20,90 mmol) 3-(N-benzyl-N-methylamino)methyl-2-fenylchinolin-4-karboxylové kyseliny (sloučenina podle popisu 18), 5,7 g (41,8 mmol) (S)-(-)-α-ethylbenzylaminu a 5,7 g (41,80 mmol) N-hydroxybenzotriazolu se rozpustí v 60 ml dichlormethanu. Přidá se 11,9 g (57,90 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu rozpuštěného ve 20 ml dichlormethanu a roztok se míchá při teplotě místnosti přes noc.
K reakčni směsi se přidá 50 ml 20% kyseliny citrónové a roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Vysrážená dicyklohexylmočovina se odfiltruje a suspenze zalkalizovaná pevným uhličitanem draselným se zředí 50 ml vody a 50 ml dichlormethanu. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu do sucha.
• · • · · · • ·
- 94 Surový produkt se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu s rozměrem částice 0,038 až 0,063 mm (230 až 400 mesh) elucí směsí hexan/ethylacetát 8:2 s poskytnutím 4,5 g surového materiálu, který se zpracuje diethyletherem. Vysrážená sloučenina podle nadpisu se odfiltruje, trituruje pentanem a opět filtruje s poskytnutím 1,6 g čisté sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě bílého prášku.
Sumární vzorec C34H33N3O, teplota tání 76 až 78 °C, molekulová hmotnost 499,65, [a]D 20 = -43,1 (c = 1,2, MeOH).
IČ (KBr): 3290, 3061, 3029, 2970-2789, 1633, 1537 cm1.
300 MHz 1H-NMR (DMSO-dg): 5 8,90 (d, IH), 8,05 (d, IH), 7,80-7,05 (m, 16H), 6,85 (d, 2H), 5,15 (m, IH), 3,75 (s, 2H), 3,15 (s, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,65 (s, 3H), 0,95 (t, 3H) .
Hmotnostní spektrometrie (El, TSQ 700, zdroj 180 C, 70 V, 200 μ,Α): 408, 380, 273.
Příklad 24 (-)-N-(α-Acetylbenzyl)-3-methyl-2-fenylchinolin-4-karboxamid
3,8 g (10,0 mmol) (-)-a-aminoacetofenon-D-lO-kafrsulfonátu [Benjamin B. Μ., Collins, C. J., J. Am. Chem. Soc. 83., 3662 (1961)] se rozpustí v 1000 ml 96% ethanolu. Přidá se 270 mg oxidu platičitého a reakční směs se hydrogenuje v Parrově aparatuře při tlaku 69 kPa (10 psi) po dobu 10 minut. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se • · · · • · odpaří ve vakuu do sucha s poskytnutím 4,0 g odpovídajícího l-amino-l-fenyl-2-propanol-D-10-kafrsulfonátu. 1,5 g (3,9 mmol) této sloučeniny se rozpustí ve směsi dichlormethan/ acetonitril 1:1. Přidá se 1,36 ml (9,7 mmol) triethanolaminu a reakční smés se ochladí na -15 °C. Po kapkách se přidává
1,32 g (4,7 mmol) 3-methyl-2-fenylchinolin-4-karbonylchloridu [získaného z odpovídající karboxylové kyseliny (CAS (43071-45-01)] reakcí s oxalylchloridem v dichlormethanu při teplotě místnosti) rozpuštěného v 50 ml směsi dichlormethan/ dimethylformamid 1:4 s udržováním teploty pod 10 °C. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při 0 °C a potom se udržuje při teplotě místnosti přes noc. Anorganické soli se odfiltrují, filtrát se odpaří ve vakuu do sucha, rozpustí v dichlormethanu a promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 20% kyselinou citrónovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu do sucha. Surový produkt se vyčistí gradientovou mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu s rozměrem částice 0,038 až 0,063 mm (230 až 400 mesh) s použitím směsi dichlormethan/methanol 99:1 obsahující 0,5 % hydroxidu amonného (28%) jako počátečního elučního činidla a směsi dichlormethan/methanol 98:2 obsahující 0,5 % hydroxidu amonného (28%) jako konečného elučního činidla s obdržením 0,86 g N-[a-(l-hydroxyethyl)benzyl]-3-methyl-2-fenylchinolin-4-karboxamidu.
0,24 ml (2,8 mmol) oxalylchloridu se rozpustí pod dusíkovou atmosférou v 6 ml suchého dichlormethanu. Roztok se ochladí na -55 °C a po kapkách se přidává 0,40 ml (5,6 mmol) dimethylsulfoxidu rozpuštěného v 1,1 ml suchého dichlormethanu s udržováním teploty pod -50 °C. Reakční směs se míchá při -55 °C po dobu 9 minut, potom se přidá 0,69 g (1,7 • ·
- 96 mmol) Ν-[α-(l-hydroxyethyl)benzyl]-3-methyl-2-fenylchinolin-4-karboxamidu rozpuštěného ve 20 ml suchého dichlormethanu s udržováním teploty mezi -50 a -55 °C. Po 30 minutách při -55 °C se přidá 1,7 ml (12,2 mmol) triethanolaminu bez překročení teploty -40 °C, potom se reakční směs ponechá, aby dosáhla teploty místnosti a míchá po dobu dalších 15 minut.
Reakce se ukončí přídavkem 5 ml vody a směs se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se promyje vodou, 20% kyselinou citrónovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu do sucha. Zbývající olejovitá kapalina se vyčistí gradientovou mžikovou sloupcovou chromatografii na silikagelu s rozměrem částice 0,038 až 0,063 mm (230 až 400 mesh) s použitím směsi petrolether/ethylacetát 8:2 obsahující 0,3 % hydroxidu amonného (28%) jako počátečního elučního činidla a směsi petrolether/ethylacetát 6:4 obsahující 0,5 % hydroxidu amonného (28%) jako konečného elučního činidla s obdržením 0,44 g sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě amorfní tuhé látky.
Sumární vzorec C26H22N2°2' teplota tání 55 až 88 °C, molekulová hmotnost 394,48, [a]D 20 = -96,0 (c = 0,5 MeOH), e.e. = 74 % (chirální HPLC).
IČ (KBr): 3420-3120, 3100-3000, 1730, 1670-1630, 1580 cm-1.
300 MHz ^H-NMR (DMSO-dg): 8 9,51 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,81 (široký m, 1H), 7,71 (ddd, 1H), 7,58-7,32 (m, 11H) , 5,95 (d, 1H), 2,28 (široký s, 3H), 2,18 (s, 3H).
« · · · · · · ···· ·· · ···· · · · · • · ··· » · ·· ···· · ···· · · · · · * ·
Hmotnostní spektrometrie (El, TSQ 700, zdroj 180 C,
V, 200 μΑ): 394 (M+), 351, 246, 217.
Příklad 25 (+)-N-(α-Acetylbenzyl)-3-methyl-2-fenylchinolin-4-karboxamid
Připraví se jak je popsáno v příkladu 24. Množství 1,69 g (+)-α-aminoacetofenonhydrochloridu [Benjamin B. Μ., Collins C. J., J. Am. Chem. Soc., 83, 3662 (1961)] se převede na 1,7 g odpovídajícího l-amino-l-fenyl-2-propanolhydrochloridu a 1,6 g (8,5 mmol) této sloučeniny se acyluje s 2,9 g (10,2 mmol) 3-methyl-2-fenylchinolin-4-karbonylchloridu v přítomnosti 3 ml (21,2 mmol) triethanolaminu s poskytnutím
1,9 g N-[a-(l-hydroxyethyl)benzyl]-3-methyl-2-fenylchinolin-4-karboxamidu a 1,9 g (4,8 mmol) této sloučeniny se oxiduje za podmínek podle Swerna popsaných v příkladu 24 (0,7 ml oxalylchloridu, 1,16 ml dimethylsulfoxidu, 3,5 ml triethanolaminu) s poskytnutím 1,4 g sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě amorfní pevné látky.
Sumární vzorec C26H22N2°2' teplota tání 72 až 95 °C, molekulová hmotnost 394,48, [a]D 20 =+83,7 (c = 0,5 MeOH), e.e. = 60 % (chirální HPLC).
IČ (KBr): 3420-3120, 3100-3000, 1730, 1670-1630, 1580 cm-1.
300 MHz 1H-NMR (DMSO-dg): 5 9,51 (d, IH), 8,00 (d,
IH), 7,81 (širokým, IH), 7,71 (ddd, IH), 7,58-7,32 (m, 11H), 5,95 (d, IH), 2,28 (široký S, 3H), 2,18 (s, 3H).
Hmotnostní spektrometrie (El, TSQ 700, zdroj 180 C, • ·
V, 200 μΑ): 394 (M+), 351, 246, 217.
Příklad 26 (R,S)-N-[a-(Methoxykarbonyl)-a-(methyl)benzyl]-2-fenylchinolín-4-karboxamid
Připraví se jsk je popsáno v popisu 2 z 1,0 g (4,0 mmol) 2-fenylchinolin-4-karboxylové kyseliny, 0,9 g (4,2 mmol) methyl-a-methylfenylglicinathydrochloridu (obdrženého z odpovídající kyseliny [Steinger R. E., Organic Synthesis. Coll., svazek 3, 88] reakcí s methanolem a thionylchloridem), 1,0 g (7,7 mmol) N-hydrobenzotriazolu, 0,55 ml (5,0 mmol) N-methylmorfolinu a 0,92 g (4,4 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu v 50 ml směsi tetrahydrofuranu s acetonitrilem 2:1.
Reakčni směs se zpracuje způsobem jak je popsáno v popisu 2. Odparek se vyčistí gradientovou mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu s rozměrem částice 0,038 až 0,063 mm (230 až 400 mesh) s použitím směsi petrolether/ethylacetát 9:1 obsahující 0,3 % hydroxidu amonného (28%) jako počátečního elučního činidla a směsi petrolether/ethylacetát 8:2 obsahujícího 0,5 % hydroxidu amonného (28%) jako konečného elučního činidla s poskytnutím, po trituraci s diisopropyletherem, 38 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Sumární vzorec C26H22N2°3' teplota tání 154 až 157 °C, molekulová hmotnost 410,48.
IČ (KBr): 3400-3100, 3100-3000, 1740, 1660, 1600 cm-1.
300 MHZ XH-NMR (DMSO-dg): δ 9,48 (s, 1H), 8,31 (d, • · • · · ·
- 99 • · ··· · · ·· ···· ···· · · · · · ·
2H) , 8,20 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,14 (S, 1H), 7 ,84 (dd,
1H) , 7,69 (dd, 1H), 7,63-7,51 (m, 5H) , 7,41 (dd, 2H), 7,35
(dd, 1H) , 3,77 (s, 3H), 2,00 (s, 3H) .
Hmotnostní spektrometrie (El, TSQ 700, zdroj 180 C,
V, 200 μΑ): 410 (M+), 351, 232, 204.
Příklad 27 (R, S)-N-[a-(Methoxykarbonyl)-a-(methyl)benzyl]-3-methyl-2-f enylchino1in-4-karboxamid
5,9 g (27,4 mmol) methyl-a-methylfenylglycinathydrochloridu (viz odkaz na literaturu v příkladu 26) se rozpustí ve 100 ml suchého diethyletheru. Přidá se 9,6 ml (68,9 mmol) triethanolaminu a roztok se ochladí na 0 °C. Po kapkách se přidává 8,6 g (30,4 mmol) 3-methyl-2-fenylchinolin-4-karbonylchloridu (obdrženého z odpovídající karboxylové kyseliny (CAS [43071-45-0] reakcí s oxalylchloridem v dichlormethanu při teplotě místnosti) rozpuštěného ve 180 ml směsi dichlormethan/dimethylformamid 1:1 s udržováním teploty pod 5 °C. Reakční směs se potom udržuje při teplotě místnosti přes noc. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu do sucha, odparek se rozpustí v dichlormethanu a promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 20% kyselinou citrónovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, odpaří se ve vakuu do sucha a odparek se vyčistí gradientovou mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu s rozměrem částice 0,038 až 0,063 mm (230 až 400 mesh) s použitím směsi petrolether/ethylacetát 8:2 obsahující 0,3 % hydroxidu amonného (28%) jako počátečního elučního činidla a směsi petrolether/ethylacetát 7:3 obsahujícího 0,3 % • · · · • *
- 100 - hydroxidu amonného (28%) jako konečného elučního činidla s poskytnutím, po trituraci s diisopropyletherem, 23 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Sumární vzorec C27H24N2O3, teplota tání 192 až 195 °C, molekulová hmotnost 424,50.
IČ (KBr): 3400-3100, 3100-3000, 1741, 1658 cm“1.
300 MHz XH-NMR (DMSO-dg): δ 9,50 (s, 1H), 8,03 (d,
1H), 7,76 (dd, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,60-7,49 (m, 8H), 7,42-7,31 (m, 3H), 3,78 (široký s, 3H), 2,40 (široký s, 3H), 2,05 (široký s, 3H).
Hmotnostní spektrometrie (El, TSQ 700, zdroj 180 C,
V, 200 μΑ): 424 (M+), 365, 246, 217.
Příklad 28 (R, S)-N-[a-(Acetyl)-a-(methyl)benzyl]-3-methyl-2-fenylchinolin-4-karboxamid
265 mg (0,78 mmol) Bu4NHSO4 se suspenduje v 1,5 ml dichlormethanu. Přidá se 250 mg (0,63 mmol) (R,S)-N-(a-acetylbenzyl)-3-methyl-2-fenylchinolin-4-karboxamidu (racemát z příkladu 24), 0,1 ml (1,6 mmol) methyljodidu a 0,6 ml 10% roztoku hydroxidu sodného a reakční směs se ponechá stát při teplotě místnosti přes noc. Poté se reakční směs promyje dvakrát nasyceným roztokem chloridu amonného a potom nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu do sucha. Odparek se rozpustí ve směsi hexan/ethylacetát 1:1 a nerozpustné anorganické soli se odfiltrují. Filtrát se odpaří ve vakuu do sucha a potom se
- 101 -
čistí gradientovou mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu s rozměrem částice 0,038 až 0,063 mm (230 až 400 mesh) s použitím směsi petrolether/ethylacetát 8:2 obsahující 0,3 % hydroxidu amonného (28%) jako počátečního elučního činidla a směsi petrolether/ethylacetát 7:3 obsahující 0,4 % hydroxidu amonného (28%) jako konečného elučního činidla a dále se vyčistí preparační vysokotlakou kapalinovou chromatografií s poskytnutím, po trituraci s diisopropyletherem, 17 ml sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Sumární vzorec C27H24N2°2' teplota tání 167 až 169 °C, molekulová hmotnost 408,50.
IČ (KBr): 3290, 3100-3000, 1720, 1641, 1580 cm-1.
300 MHz ^H-NMR (DMSO-dg): δ 9,43 (široký s, IH),
8,04 (d, IH), 7,88 (široký S, IH), 7,77 (dd, IH), 7,67 (dd, IH), 7,62-7,49 (m, 7H) , 7,42 (dd, 2H), 7,34 (dd, IH), 2,40 (Široký s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,01 (s, 3H).
Hmotnostní spektrometrie (El, TSQ 700, zdroj 180 C,
V, 200 μΑ): 408 (M+), 365, 246, 217.
t O 2. • ·
Tabulka 1
Tabulka 1 (pokračování)
c CM «X Q * 0 v? “ c? 11 o 1 t -28,6 r* o? *r OO cxv XA t 00 K o CM i vT CM 1 r-^ CM 1 - 50,0 r* r* 1
Teplota tání °C O ó Q xn XO Ó X© Ξ N £ o Ό VA CA i m Cx O VA » m xn -2 N £ oK 00 oo r- 1 ’Τ r* CM x© O X© UA xn t VA
Molekulový vzorec 'T O m Z m XO m o O CM o CA Z OX ^ch **< oo CH υ m O m Z *xo m O ΰ •M O Γ*Ί Z ITi ΓΊ *T* V-l ΓΊ O m O m Z m m Z xo m O xr O m Z CA CM C*A o O m Z r* CM *T« m O m O •^r Z tt CA m* CM m O o C4 CA O rr Z CM r* X OX m O
♦ CA z-s oo <✓ w Z“\ 00 s> z—\ co z—\ 00 '««Z z*s c/o /—s. CO s^z
r** •T = - z z MM Z MM
CH CX Š^z^o O CM ·** ž CM u CM u CM -T* u o & 3 ΞΣ z—\ ω ·«« o z JH O z-s 00 o ř o O >λο o 9° o5 > 1 xo
•M cc = = — - = Z *T* - -
cx 5 UJ u ** w ** UJ s - w S
u < Ζ» ΞΣ £ SZ ΞΖ cZ Ξ MM
>u o — CH m <r xn \o r* 00
tOS• ·
Tabulka 1 (pokračování)
A W CM w «i d uf T o X©* un '’Τ 1 CM ΤΓ 1 •«r *. CM i - 24,2 % r*T rr » - 96,0 r** mv oo 4- 1 t I 1 1
Teplota tání °C 3 ! oo ó co 00 x© r^ \c O tO r* TF Ξ ! r** 00 r* 1 X© r* OO oo 1 vn vo Cx CM C** r* iO TF v> <O O CM cx X© l r*· x©
Molekulový vzorec Γ*Ί O ΤΓ Z rr m X χο m u m O TF Z oe m sXs co cn O m o -*r Z oo m Z oo m O m O m Z m >—s x© m O o r* Z cr σ-ι Z T rO CM ΟΊ cm Zj CMi CM 7ó CM O CM O CM Z CM CM x© CM u re O CM Z CM CM M xc CM o rr o CMI Z *r* CM O CM O CM Z ^CN CM O
♦ V} co z—s CO Z“s CO z—\ co 1 •ř z“s co Cí S—/ co £ z—S CO £sf
X Z u« WS MS — z m u CX u r*x w· o
Γ4 Gi crý·0 o -S> O .Q y>o / O & 9 čZ CM O m O z _£N O r*·' u rx >sS o z s£P O C*X o
κ = Ξ X = Z — = w· *r· X
rs/ ΰΰ s ω w ί- Ο o o re O o o Γ*Ί M o CM O O re □ et O u rr o o o
U Σ ΞΣ JZ cu sz o. Cm Qm Cm C_ a.
Ok o CM CM CM CM m CM tt CM %n CM x© CM r* CM oo CM
= 1,2, MeOI I
Podle syntetických postupů popsaných v příkladech 1 až 28 se připravily sloučeniny uvedené v následující tabulce:
(N
Λ «J
o o II Q oo m 1 ’Τ 1 oC t \O K l r** r> <
• r—1
Jd
s m O o N
OO r* Γ) 0
« u OO •γ —· —· M
a 0 r· CM ó ό O-
oo Ό CM 00
«4 «Μ
lová st o O Γ* O m o
3 2i ΙΛ o Os
OČ s i) ·** σΓ O cm’ ·» ΓΜ
-s o m C\ r*·
Mo hni Ό MS Ό
_
-—· tj r)
o *Y*
•T* |4m
kulový c o Γ·Ί Z O rr Z o m en CM O ΤΓ CM CM O z LQ CM CS O rr
E E z oo u z
.o o O Ό O\ o
S £ m O m O m m Z
m oo oo
o m u m
z—s Z“X
♦ co CO <Z) CO co
^r ! - *P* r l
Mtf
(A
«Μ
O
JI.
k-M
u
OJ
CM Pí o í^l • 5 9
r* 1 »
►—a .2,
O z T 0 Q y % y
<o
u O
»7* *r
E *>*«
tí, . .
LU LU LU LU LU
u JK
-< —E a. a. a. &.
Ox O CM ΓΊ
04 CM m m m
·
MM « ξ ΓΜ X α II Q o? xo o 1 <*T 1 oo Ό 1 -29,8 00 o 1 1 oo*' 1 m (A m
o£ ož a
CS . ΙΖΛ N Q N o o g 3 o v->
•Μ m U U r* O £ u */x O
« U Ο ο iA J oo% r***· t o oo « o un* O*· o 1 o
— CM CM xo r*· O <r ’Τ o
ο “· —· —* —· MM · M* MM
ti
Μβ
ο ** o O 'T t/x σχ xo cx •'T
— 2 rr m Μ» Tj“ oo TF cx χη m
2 9 —. — r* c\ r- O °S. CM XO
« 1 CM cm” r* cx oo CO** r* CM Μ«Τ'
*S 2 O o\ oo oo o MM r* MM r*·
s 1 XO XO Ό xo XO \o xo xo ΧΛ
y y o y o o *r· o
CM CM VX MM ux ’Τ
kuloví c CM O tf Z fM O CM Z CM r*X O ΤΓ CM CM O o TF Z rx CM O TF ri O (N O m o XCi z GX
ole ore o CJ z <M TF Z z XO XO z Z xn CM
S £ C\ m o ΤΓ *r· CM rm m 00 cx ”^r rn
MM . CX Z u CM X oo o
OO 00 r*x Cx cn xo C*X
m o rO o o m O o ΓΊ o O
X z*x Z—\
< (Z) 00 CO 00 oo 00 00 00 00
' 'm*' 'm'
rr t , _
*- ~ MM
•
Q s •
o s
—- 1 1 1 3 3
rv A A A ó 9 ó n
CM AA AA AA AA o o Z^ Z
/W T Φ J , Φ J T Φ J T 0 J υ ó i o Φ J Y J 8 J fr~\ 3 Z 3=^2^=0 φ
ζ k k ζ c ς c
►M ·“* W-M M. M MM M «Μ
ILI M
w OJ Cil cu ω • ω Ol ÍL! ω
U Z-,
< 0. c- CO. co. co. co. co. Om co.
>u •^r XO Γ-* oo O\ o _ CM
A* m cn m CX m m •«r T ΤΓ
• ·
o ? *Ίΰ s ”3* o? II CJ -23,9 -27.7 - 25,3 - 10,4
m CA to to
*>* ΓΊ -o rr
« o CM 1 < t *T
o 0 CM to TF o
m Ό T7 —
cm — — —
H
O w O o o
— Ví to co 00
* 1 -X C5 — CM^ o
Φ tí Ό CM CM o
” 2 XT to CM
o rr to o to
ϋ o ΰ
·** aX« X ΖΣ
‘F Q O cm CM CM
Ή Z o O O
lek rec JN r*A z r* 2 CT z
O Φ r** o to
S 5 cm O m X ►ΣΓ taM rr
rr to,
CO Tf cn
o u 0
z**\ __ /-*x
« <ZI 00 co 00
TF
fií
rq Ξ
Α» ^CM
rq O cu ΓΜ taM O -Ξ4
rq *sz 0 ž u z ϋ
o o JN ^CM O Z CM
CM 0
o o o o z4 o
o
taM
a ·— “““
ω ω UJ LJ
u
< a. c_ G- —
>u m TF to o
A< tf TF TF
• ·
103
Tabulka 3
Analytické a spektroskopické údaje o sloučeninách podle příkladů 29 až 46
— XO* C\
vx
cn
XO ΛΓ s
C\
<2 ú-T CM éC
a CM cn
CM ·— vn —
O O vn
cn un
o o
o m
—· xo
m —
ó ó
o r*·
>· xo
m «—«
xb ΤΓ
OO
od
z z
• «k • ·*
TF —*
un Ά
xd xd
*· MM
• ·» . ·»
*—· cx
r* XO
CM MD
ό Ά
o m o xd
oo o
u xo N ud
0 £ o z o
e «· a
>u £U
© © to o — o CA CM ó ó a-’ O to T A- A- to η (N —
Ós ©
OQ z‘
OX to
CM ca
·< a· •c •Ό XmZ oo 1 to Cx
MM 00 MM et
XO *<T ď
MM
O1 CA CM
CM •o
A“ τΓ ca 33
1 Ci *>-/ 1 cx ca
V o Α»
t<· A·* ca ca
/*—S Z—X £
*r< MM MM
Μ» MM CM,
to ca MM
•c
22 22 •c •c
•m/ X—Z
ca XO o cx
•Q CM CM^
A* r~> to“ ca
1 o CA =
1 r~e
MM 33
Ό 'mZ
MM to
A* ΤΓ =1
Ax s XO
c w
5* —
•Ό A* C/T
-SmZ Ó o
00 A- to. © •x
A> A-* A*
Ax Z—S
►m M Z
M cm. to. CM,
Ξ *2
XmZ
oo o —·
to
A** A^ A-
aca ca \o Ό ca + s 'T* oo to to αχό o CM
AT
CA ΓΜ
o O OO O O Ό
CM
I
O CO
to to
MM Ό
ca —
• · • «
o O
to O
MM o
CA CM
Ó O OO
O to CA
Α- A- to
ΓΑ CM —
čxóx*
CMOO
OOA2Z“ tt4r cnrr \o%o *A·—·
CMC\ toOX r*ττ xoxo u~ z ω íu <->Š
g. “-3-.
£ O do* ca
O o to Cx
oo to
CM MM
1
O TF
to to
MM Ό
CA —·
« ·> • M
O O
to O
mm O
CA CM
O Ó Os
O to CA
Α- A- to
ΓΑ CM —
éx o oo z‘ A-* © ca oo > z~ xn
ΤΓ o
XO ”5T Cx to xo^
O \o ca to o — (L F £u óx* oo
T xo u d z
XO oo ca’ o
ca • · • · · · • · • · tA cs κ
CM s—/ » OO νϊ
O XG oo'' r**'
O
CM*
r* r*i
XO
-u s ..
ό Z <2
+ □ < Q
GO
Γ) CQ cm
>
XO *3 o o<
Q 2
a cm
o ΤΓ
CM >u
O v> rr o o I/Λ CM XO o o
«ΖΪ
O XO XO ó? °. od z r-’ C\
CM* oo wn
Z* CM*
CM <3
Ó7
O\
1/Ί r-7 oo
OO r*^
Z Z
.»
V) o
rr r-
o' m5
“·
. «k . Λ
Ό
—( Ό
od ό’
Ό O
ω — rn O od Γ*ζ
.u Ó 13 g 1 —
> o ζ Ο
CM* r?
— νη
οο
z“ ζ
ο υ-Γ
•Ζϊ χΟ
ΧΟ^ χο*
»·*
. Α • «»
CA ο
ΟΟ ιζ\
Γ*· ΤΓ
χο VO
<υ 4ρ* Ο
οο σ\
χ> CM Ν CM
0 ω
Ř *3
£ ω Ζ CJ
un m
- 4-íl-
*· O
w CA
·* Ό
O
r-
CA
>Q CM
o O CM m
x© χη
ΓΊ χ© ο* Cx
Ó?
ΓΜ
I ο χο χ© ©Ο CM Γ*ο
c“) ♦
ο χη νη © χο X© ο m CM <*Χ
CM
© οο m
Γ*· CM ώ* ο
Γ* m χ©
CM
OO Ό G\
CM
V> V) QO r*-> — xn
Γ*Ί —
OO O C\ XT) Ty KO m —
Ή3 • · • · · ·
Mm XO _r s. __ o
© Γ** S- o
•Q cř\ — ·*» m M
O rz\ XO 00 s. °- <ZT m
• « • ·
Tabulka 4
Farmakologické údaje
Příklad č.
Vazebná afinita v hNK-3-CHOa
IC50(nM)
2 1,6
5 1,2
6 0,8
9 3,2
11 2,6
14 1,7
17 3,4
18 0,4
21 0,9
22 1,3
30 1,1
31 3,3
33 0,7
34 0,8
40 1,1
42 2,7
ahNK-3-CHO = receptory lidského neurokininu-3 exprimované v buněčných liniích CHO; použitým radioligandem byl [125I]-[Me-Phe7]-NKB.

Claims (20)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce I (I) ve kterém
    Ar je případně substituovaná arylová skupina nebo C5_7 cykloalkdienylová skupina nebo případně substituovaná aromatická heterocyklické skupina s jednotlivým nebo kondenzovaným kruhem,
    R je C^-g alkylová skupina, C3_7 cykloalkylová skupina, c3-7 cykloalkylalkylová skupina, případně substituovaná fenylová skupina nebo fenyl-C1_6 alkylová skupina, případně substituovaný pétičlenný heteroaromatický kruh zahrnující až čtyři heteroatomy zvolené z atomů kyslíku a dusíku, hydroxy-C^g alkylová skupina, amino-C^_g alkylová skupina, alkylaminoalkylová skupina, di-C^_6 alkylaminoalkylová skupina, 01-6 acylaminoalkylová skupina, 01-6 alkoxyalkylová skupina, 01-6 alkylkarbonylová skupina, karboxyskupina, • · · · • ·
    - 116 alkoxykarbonylová skupina, Cj.-g alkoxykarbony1ci-6 alkylová skupina, aminokarbonylová skupina, cl-6 alkylaminokarbonylová skupina, di-C-^g alkylaminokarbonylová skupina, halogen-C1_g alkylová skupina nebo je R skupina vzorce -(CH2)p~, kde p je 2 nebo 3, a kde tato skupina vytváří kruh s atomem uhlíku skupiny Ar,
    R-L představuje atom vodíku nebo až čtyři možné substituenty zvolené ze seznamu zahrnujícího C-^-g alkylovou skupinu, C-]__g alkenylovou skupinu, arylovou skupinu, cl-6 alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, karboxamidoskupinu, sulfonamidoskupinu, C^_g alkoxykarbonylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, acyloxyskupinu, ftalimidoskupinu, aminoskupinu nebo mono- a di-C1_6 alkylaminoskupinu,
    R2 je atom vodíku, 01-6 alkylová skupina, hydroxyskupina, atom halogenu, kyanoskupina, aminoskupina, mono- nebo di-Cj^g alkylaminoskupina, alkylsulfonylaminoskupina, mono- nebo di-C-^g alkanoylaminoskupina, kde kterákoliv alkylová skupina může být případně substituovaná aminoskupinou nebo mono- či dialkylaminoskupinou nebo je R2 zbytek vzorce -X-(CH2)n-Y, kde X je vazba nebo -0- a n je celé číslo od 1 do 5, s podmínkou, že když X je -Ο-, n je pouze celé číslo od 2 do 5 a
    Y je skupina NY^Y2, kde Y-l a Y2 jsou nezávisle zvoleny ze souboru • · • · • ·
    117 zahrnujícío atom vodíku, C]__6 alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aryl-C-^g alkylovou skupinu nebo
    Y je hydroxyskupina, atom halogenu nebo případně substituovaná heterocyklická skupina s jednoduchým či kondenzovaným kruhem připojeným pomocí atomu dusíku,
    R3 je rozvětvená nebo přímá C1-6 alkylová skupina, C3_7 cykloalkylová skupina, C4_7 cykloalkylalkylová skupina, případně substituovaná arylová skupina nebo případně substituovaná heterocyklická skupina s jednotlivým nebo kondenzovaným aromatickým kruhem a
    R4 je atom vodíku nebo alkylová skupina, nebo její sůl nebo solvát.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, ve které Ar je fenylová skupina.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo nároku 2, ve které R je ethylová skupina.
  4. 4. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, ve které R2 je zbytek vzorce -X-(CH2)n-Y.
  5. 5. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, ve které zbytek vzorce -X-(CH2)n-Y je zbytkem obecného vzorce a (a) ve kterém
    118
    T představuje C1-6 alkylovou skupinu, Cj_6 alkoxykarbonylovou skupinu, arylovou nebo aromatickou heterocyklickou skupinu a bud
    X znamená atom kyslíku a n je 2 nebo 3 nebo
    X znamená vazbu a n je 1, 2 nebo 3.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 5, ve které T představuje methylovou skupinu.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 5, ve které T představuje fenylovou skupinu substituovanou alespoň jednou alkoxyskupinou.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 5, ve které T představuje pyrimidylovou skupinu.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 1, ve které skupina vzorce -X-(CH2)n-Y je zbytkem obecného vzorce b ve kterém (b) je atom kyslíku nebo vazba, n j e 1, 2 nebo 3, • · · · • · · · · · • · · · • · · · • · ··· · · · · · · · ♦ ···· · · · · ··
    - 119 • ·
    Tj a T 2 představují každý nezávisle na sobě hydroxyskupinu, cl-6 alkoxykarbonylovou skupinu, C^g alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo jednoduchou či kondenzovanou kruhovou aromatickou heterocyklickou skupinu nebo tvoří T1 a T2 spolu s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny, karbocyklický kruh a tyto arylové či aromatické heterocyklické skupiny jsou případné substituované jednou nebo dvěma C1-6 alkylovými skupinami, alkoxyskupinami, hydroxyskupinami, atomy halogenu, halogenalkylovými skupinami nebo je jeden z Tj a T2 oxoskupina a druhý z těchto substituentů je zvolen vhodným způsobem ze skupin definovaných výše.
  10. 10 . Sloučenina podle nároku 9, ve které a T2 spolu s atomy uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří karbocyklický kruh.
  11. 11. Sloučenina podle nároku 9, ve které R2 je celé číslo 1 nebo 2.
  12. 12. Sloučenina podle nároku 1, ve které Ar je fenylová skupina, R je ethylová skupina, R^ je atom vodíku, R2 je zbytek vzorce -X-(CH2)n-Y, ve kterém X je atom kyslíku, n je 1, 2 nebo 3 a Y je zbytek obecného vzorce a vymezeného v nároku 5 nebo zbytek obecného vzorce b vymezeného v nároku 9.
  13. 13. Sloučenina podle nároku 1, jak se zde popisuje v příkladech 1 až 46 nebo její sůl nebo solvát.
  14. 14. Sloučenina podle nároku 1, jak se zde popisuje v • · • ·
    - 120 - příkladech 18, 30, 33 a 40 nebo její sůl nebo solvát.
  15. 15. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli a/nebo jejího solvátu, vyznačuj ící se t í m, že se sloučenina obecného vzorce III
    H Ar’
    XXr· r;
    (III) ve kterém
    R' , R4' a Ar' jsou R, R4 a Ar ve významu daném definicí pro obecný vzorec I nebo skupiny či atomy, které lze převést na na R, R4 a Ar, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce II (II) ve kterém
    R'lz R'2 a R'3 jsou Rlz R2 a R3 ve významu daném definicí pro obecný vzorec I nebo skupiny, které lze převést na Rlz R2 a r3 ·
    121 nebo s jejím aktivním derivátem, za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ib (Ib) ve kterém
    Ar', R', R'iz R*2' r,3 a r*4 mají význam jak je definován výše, a poté se případně provede alespoň jeden z následujících kroků:
    (i) převedení kterékoliv skupiny Ar', R', R'lz R'2, R'3 a R'4 na Ar, R, Rlz R2, R3 nebo R4, podle potřeby, s obdržením sloučeniny obecného vzorce I, (li) převedení sloučeniny obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I a (iii) příprava soli sloučeniny obecného vzorce I a/nebo jejího solvátu.
  16. 16. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její farmaceuticky přijatelný solvát a farmaceuticky přijatelnou nosnou látku.
  17. 17. Způsob léčby a/nebo prevence primárních a • · • · • ·
    - 122 - ·· · ···· ···· • · ··· ·· · ♦ · · · · · ···· ···· · · · sekundárních stavů u savců, vyznačující se tím, že se podává tomuto savci, který potřebuje tuto léčbu a/nebo prevenci, účinné netoxické množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího farmaceuticky přijatelného solvátu.
  18. 18. Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její farmaceuticky přijatelný solvát pro použití jako účinná terapeutická látka.
  19. 19. Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její farmaceuticky přijatelný solvát pro použití při léčbě a/nebo profylaxi primárních a sekundárních stavů.
  20. 20. Použití sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny nebo jejího farmaceuticky přijatelného solvátu při přípravě léku pro léčbu primárních a sekundárních stavů.
CZ981580A 1995-11-24 1996-11-22 Chinolin-4-karboxamidové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a použití jako antagonistů receptorů neurokininu 3(NK-3) a 2(NK-2) CZ158098A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT95MI002462 IT1276171B1 (it) 1995-11-24 1995-11-24 Derivati chinolinici
ITMI961688 IT1307330B1 (it) 1996-08-02 1996-08-02 Derivati chinolinici

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ158098A3 true CZ158098A3 (cs) 1998-10-14

Family

ID=26331327

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ981580A CZ158098A3 (cs) 1995-11-24 1996-11-22 Chinolin-4-karboxamidové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a použití jako antagonistů receptorů neurokininu 3(NK-3) a 2(NK-2)

Country Status (26)

Country Link
US (1) US20020068827A1 (cs)
EP (1) EP1019377A1 (cs)
JP (1) JP2000513325A (cs)
KR (1) KR19990071598A (cs)
CN (1) CN1207729A (cs)
AP (1) AP9801238A0 (cs)
AR (1) AR004735A1 (cs)
AU (1) AU1031897A (cs)
BG (1) BG102557A (cs)
BR (1) BR9611757A (cs)
CA (1) CA2238328A1 (cs)
CZ (1) CZ158098A3 (cs)
DZ (1) DZ2128A1 (cs)
EA (1) EA001771B1 (cs)
HU (1) HUP9901016A3 (cs)
IL (1) IL124418A0 (cs)
MA (1) MA24011A1 (cs)
MX (1) MX9804108A (cs)
NO (1) NO311213B1 (cs)
OA (1) OA11011A (cs)
PL (1) PL326928A1 (cs)
SK (1) SK66898A3 (cs)
TR (1) TR199800883T2 (cs)
TW (1) TW409123B (cs)
UY (2) UY24375A1 (cs)
WO (1) WO1997019926A1 (cs)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4444375B2 (ja) * 1997-03-14 2010-03-31 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規キノリン−およびナフタレンカルボキサミド、医薬組成物およびカルパインの阻害方法
AU8209898A (en) * 1997-05-23 1998-12-11 Smithkline Beecham Spa Quinoline-4-carboxamide derivatives as nk-2 and nk-3 receptor antagonists
US6339089B2 (en) 1997-08-13 2002-01-15 Fujirebio Inc. Pyrimidine nucleus-containing compound and a medicament containing the same for a blood oxygen partial pressure amelioration, and a method for preparing the same
US6262070B1 (en) 1998-11-04 2001-07-17 Darwin Discovery Ltd. Heterocyclic compounds and their therapeutic use
GB9825554D0 (en) 1998-11-20 1999-01-13 Smithkline Beecham Spa Novel Compounds
US6780875B2 (en) * 1998-11-20 2004-08-24 Smithkline Beecham S.P.A. Quinoline-4-carboxamide derivatives as NK-3 and NK-2 receptor antagonists
CA2351865A1 (en) * 1998-11-20 2000-06-02 Smithkline Beecham S.P.A. Quinoline-4-carboxamide derivatives as nk-3 and nk-2 receptor antagonists
ES2226622T3 (es) * 1999-02-24 2005-04-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de 4-fenil piridina y su empleo como antagonistas del receptor nk-1.
US7037922B1 (en) 2000-03-10 2006-05-02 Neurogen Corporation Aryl fused 2,4-disubstituted pyridines: NK3 receptor ligands
AU4007900A (en) * 1999-03-11 2000-10-16 Neurogen Corporation Aryl fused 2,4-disubstituted pyridines: nk3 receptor ligands
EP1165542B1 (en) 1999-03-29 2003-08-20 Neurogen Corporation 4-substituted quinoline derivatives as nk-3 and/or gaba(a) receptor ligands
WO2000064877A1 (en) * 1999-04-26 2000-11-02 Neurogen Corporation 2-aminoquinolinecarboxamides: neurokinin receptor ligands
TWI259180B (en) * 2000-08-08 2006-08-01 Hoffmann La Roche 4-Phenyl-pyridine derivatives
AU2001276556A1 (en) * 2000-08-11 2002-02-25 Smithkline Beecham P.L.C. Novel pharmaceutical use of quinnoline derivatives
EP1334089A1 (en) * 2000-11-13 2003-08-13 GlaxoSmithKline S.p.A. Quinoline derivatives as nk-3 and nk-2 antagonists
GB0028964D0 (en) * 2000-11-28 2001-01-10 Smithkline Beecham Spa Novel compounds
US6540733B2 (en) 2000-12-29 2003-04-01 Corazon Technologies, Inc. Proton generating catheters and methods for their use in enhancing fluid flow through a vascular site occupied by a calcified vascular occlusion
GB0109122D0 (en) * 2001-04-11 2001-05-30 Smithkline Beecham Spa Novel compounds
JP2004525184A (ja) * 2001-04-11 2004-08-19 グラクソスミスクライン・ソシエタ・ペル・アチオニ Ｎｋ−３およびｎｋ−２受容体アンタゴニストとしての３−置換キノリン−４−カルボキサミド誘導体
MY134211A (en) * 2001-05-18 2007-11-30 Smithkline Beecham Corp Novel use
WO2004002484A1 (ja) * 2002-06-26 2004-01-08 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. ホスホジエステラーゼ阻害剤
GB0312609D0 (en) 2003-06-02 2003-07-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP2007521276A (ja) * 2003-06-25 2007-08-02 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｎｋ−２およびｎｋ−３として用いるための４−カルボキサミドキノリン誘導体
US7288658B2 (en) 2003-07-15 2007-10-30 Hoffmann-La Roche Inc. Process for preparation of pyridine derivatives
SE0302139D0 (sv) * 2003-07-28 2003-07-28 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0318727D0 (en) * 2003-08-08 2003-09-10 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0425077D0 (en) * 2004-11-12 2004-12-15 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
EP1891012A2 (en) * 2005-06-03 2008-02-27 AstraZeneca AB Quinoline derivatives as nk3 anatgonists
AU2006259890A1 (en) * 2005-06-23 2006-12-28 Astrazeneca Ab Quinoline 3 -sulfonate esters as NK3 receptor modulators
GB0515580D0 (en) 2005-07-29 2005-09-07 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
EP1915363A1 (en) * 2005-08-11 2008-04-30 AstraZeneca AB Oxopyridyl quinoline amides as nk3 receptor modulators
CN101287723A (zh) * 2005-08-11 2008-10-15 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为nk3受体调节剂的酰胺烷基吡啶基喹啉
EP1915361A1 (en) * 2005-08-11 2008-04-30 AstraZeneca AB Alkylpyridyl quinolines as nk3 receptor modulators
AR058051A1 (es) * 2005-09-21 2008-01-23 Astrazeneca Ab Quinolinas de alquilnitrilo.proceso de obtencion y composiciones farmaceuticas.
AR057130A1 (es) 2005-09-21 2007-11-14 Astrazeneca Ab Quinolinas de alquilsulfoxido y una composicion farmaceutica
TW201018662A (en) * 2005-12-12 2010-05-16 Astrazeneca Ab Alkylsulphonamide quinolines
PE20091225A1 (es) 2007-03-22 2009-09-16 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina como antagonistas del receptor p2x7
PE20091036A1 (es) 2007-11-30 2009-08-15 Astrazeneca Ab Derivado de quinolina como antagonista del receptor p2x7
CN102924375B (zh) * 2012-06-21 2015-02-18 江苏恩华药业股份有限公司 Talnetant中间体及其制备方法和应用
AU2014255512A1 (en) 2013-04-19 2015-11-12 Astrazeneca Ab A NK3 receptor antagonist compound (NK3RA) for use in a method for the treatment of polycystic ovary syndrome (PCOS)
WO2016037954A1 (de) 2014-09-09 2016-03-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n,2-diarylchinolin-4-carboxamide und ihre anti-inflammatorische verwendung
US10117864B2 (en) 2015-03-18 2018-11-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted N-bicyclo-2-aryl-quinolin-4-carboxamides and use thereof
WO2017072629A1 (en) 2015-10-29 2017-05-04 Cadila Healthcare Limited Pharmaceutical combination of nk3 receptor antagonist and biguanides
WO2017153234A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-2-arylchinolin-4-carboxamide und ihre verwendung
WO2017153235A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-3-aryl-1-naphthamide und ihre verwendung
WO2017153231A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-2-arylisochinolinon-4-carboxamide und ihre verwendung
EP3609869A1 (de) * 2017-04-10 2020-02-19 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte n-arylethyl-2-arylchinolin-4-carboxamide und ihre verwendung
TWI770157B (zh) * 2017-04-10 2022-07-11 德商拜耳廠股份有限公司 經取代之n-芳基乙基-2-胺基喹啉-4-甲醯胺及其用途

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2538388B1 (fr) * 1982-12-24 1985-06-21 Pharmuka Lab Nouveaux derives de naphtalene- ou azanaphtalenecarboxamide, leurs procedes de preparation et leur utilisation comme medicaments
DK623586A (da) * 1985-12-27 1987-06-28 Eisai Co Ltd Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne
NO179904C (no) * 1992-09-04 1997-01-08 Takeda Chemical Industries Ltd Kondenserte heterocykliske forbindelser og deres anvendelse
CA2191352C (en) * 1994-05-27 2001-01-30 Carlo Farina Quinoline derivatives as tachykinin nk3 receptor antagonists
IT1270615B (it) * 1994-07-14 1997-05-07 Smithkline Beecham Farma Uso di derivati di chinolina

Also Published As

Publication number Publication date
EA199800538A1 (ru) 1998-12-24
EA001771B1 (ru) 2001-08-27
JP2000513325A (ja) 2000-10-10
US20020068827A1 (en) 2002-06-06
AU1031897A (en) 1997-06-19
AP9801238A0 (en) 1998-06-30
NO982333L (no) 1998-07-22
WO1997019926A1 (en) 1997-06-05
TR199800883T2 (xx) 2000-12-21
CN1207729A (zh) 1999-02-10
MA24011A1 (fr) 1997-07-01
BR9611757A (pt) 1999-04-06
SK66898A3 (en) 1998-12-02
NO982333D0 (no) 1998-05-22
PL326928A1 (en) 1998-11-09
UY24375A1 (es) 1997-05-22
OA11011A (en) 2003-03-06
MX9804108A (es) 1998-09-30
DZ2128A1 (fr) 2002-10-26
NO311213B1 (no) 2001-10-29
IL124418A0 (en) 1998-12-06
EP1019377A1 (en) 2000-07-19
KR19990071598A (ko) 1999-09-27
AR004735A1 (es) 1999-03-10
CA2238328A1 (en) 1997-06-05
HUP9901016A2 (hu) 2000-03-28
BG102557A (bg) 1999-03-31
TW409123B (en) 2000-10-21
HUP9901016A3 (en) 2002-01-28
UY24555A1 (es) 2001-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ158098A3 (cs) Chinolin-4-karboxamidové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a použití jako antagonistů receptorů neurokininu 3(NK-3) a 2(NK-2)
US6277862B1 (en) Quinoline derivatives
WO1997021680A9 (en) Quinoline derivatives
JP2002530377A (ja) Ｎｋ−３およびｎｋ−２受容体アンタゴニストとしてのキノリン−４−カルボキシアミド誘導体
EP1377555B1 (en) A dioxino[2,3-g]quinoline-9-carboxylic acid derivative as nk3 receptor antagonist
EP0983262B1 (en) Quinoline-4-carboxamide derivatives as nk-2 and nk-3 receptor antagonists
EP1385839B1 (en) 3-substituted quinoline-4-carboxamide derivatives as nk-3 and nk-2 receptor antagonists
EP1131294B1 (en) Quinoline derivatives as nk-2 and nk-3 receptor ligands
JP2004513165A (ja) Ｎｋ−３およびｎｋ−２受容体アンタゴニストとしてのキノリン−４−カルボキサミド誘導体
JP2004517062A (ja) Ｎｋ−３およびｎｋ−２アンタゴニストとしてのキノリン誘導体
Luca et al. PCT WORLD) INTELLECTUAL PROPERTY ORGANIZATION
AU757836B2 (en) Quinoline derivatives
AU1031797A (en) Quinoline derivatives
AU4263200A (en) Quinoline-4-carboxamide derivatives, their preparation and their use as neurokinin 3 (NK-3)- and neurokinin 2 (NK-2) receptor antagonists
HUP9903427A2 (hu) Kinolinszármazékok, eljárás előállításukra, valamint a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
NZ500371A (en) NK-2/NK-3 antagonists and their use in treating respiratory disease
CZ416199A3 (cs) Chinolin-4-karboxamidové deriváty jako antagonisté receptoru pro NK-2 a NK-3
KR20010012823A (ko) Ｎｋ-2 및 ｎｋ-3 수용체 길항제로서의퀴놀린-4-카르복스아미드 유도체
ITMI961688A1 (it) Derivati chinolinici

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic