CZ122996A3 - 2-(pyrazol-3-yl)carbapenem derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof - Google Patents

Description

2-(^r/razol-3-yl) karbapenemové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem

Oblast techniky

- -- -Vynález·' se týká-2--( pyrazol-ů-yH-karbapenemových-de--* rivátů jako antibakteriálních Látek, způsobu výroby těchto látek a farmaceutických prostředků pro použití v Lidském i veterinárním lékařství, které tyto látky obsahují.

Dosavadní stav techniky

Karbapenemcvé deriváty, například imipenem vzorce A.

(A) .

mají široké spektrum antibakteriální účinnosti -a současně . jde o velmi účinné látky, popsané například v US 3 950 357 a US 4 194 Q47 (Merck). Tyto karbapenemové deriváty však mcnou podléhat hydrolýze působením enzymu dehydropeptidázy-1, DKP-I z ledvin, čímž dochází k omezení jejich žádoucího účinku. V případe imipenemu je tento problém možno překonat současným podáváním inhibitoru DKP-1.

Stabilita proti působení DHP-L může být rovněž zvýšena chemickou mcdifikac-í karbapenemové skupiny, například zařazením methylové skupiny jako substituentu do polohy lbeta, například v meropenemu vzorce 0

C^H (B) který byl popsán v publikacích Shih D, H. a další, Heterocycleš, 1934, 21, 29'a Sunagáwá'M. a další? J An tib iotios·, 1990, 43, 519. V poslední době bylo zjištěno, že je možno v uvedené poloze použít také jakoukoliv aminoalkylovou skupinu, jak je uvedeno v Z? 433 59 (3ristoi-Meyers Squibb).

Dalším způsobem pro zvýšení- stability proti působení DHP-i je způsob, pri němž dochází k substituci karbapenencvýcn derivátů na uhlíkovém atomu v poloze 2, jde například o 2-aryl-, 2-heteroaryi- a 2-heteroaromatické karbapenemové deriváty, které byly popsány v US 4 543 257, US 4 250/ 527,

US 4 962 10.1, US 4 ?7z 659, Z? 14 493, E? 414 439, Z? 10 215 a E? 30 032 (Merck)', a také c 2-( substi tuované )meihy.ikarbapenemové deriváty, které byly popsány v publikaci Schmidt a další, J. Antibiotics, 41, 1933, 780.

V britském patentovém spisu č. 1 593 524 (M-erck and Co.) se popisuje celá řada karbape.nemových derivátů s pětičlennýmheteroaromatidkým-kruhem-včetně diazolyLových a - _ tetrazolylových sloučenin. Avšak v případě pyrazolyiových derivátů je heterocyklická Část sloučeniny vázána ha karbapenemové jádro přes uhlíkový atom v poloze 4.

Další strukturní modifikace v poloze 2 zahrnují substituovanou vinylovou skupinu obecného vzorce -{R )=CHR, ,· kde například R znamená atom vodíku nebo methyl a R. znacL U mená atom vodíku nebo nižší alkyl podle Z? 330 103 (Eujisawa) nebo se a ?.,_Q velí ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl, aminokardonyl, nižší alkoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina a nižší alkoxykarbcnyl podle E? Č. 430 037 (3anyu Rhamaceutical CO.). V případě, že molekula neobsahuje methylovou skupinu v poloze leeta, však tato modifikace patrně vůbec neovlivní stálost molekuly při působení enzymu DR?-1.

Nyní bylo zcela r.eocskavane zjištěno, ze vyhocne jsou také některé další modifikace struktury v poloze 3.

podstata vynálezu

* 1 h* I

Ί.Γ» I kde

R znamená skupinu kde _xR^a

5Γ-5Γ

Or’, a Ί y*

R “ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, popřípadě substituován;? nebo aryl, popřípadě substituovaný,

ΟΘ tcL

R znamená atom vodíku, alkyl o 1 az 5 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný r.ebo aryl,' popřípadě substituovaný nebo ^a7a _a ^beta _Sp₀]__eg_ng tvoří heterocykli 5 nebo 6 členech, popřípadě‘šubsti popřípadě obsahující další heteroe ký kruh o u o váný a- omy, r! znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný atomem fluoru, hydroxyskupir.cu, popřípadě chráněnou snadno odšteoitelnou běžně užívanou ochrannou skupinou, nebo aminoskupinou., pocřícadě chráněnou snadno odšteoitelnou ochrannou skupinou,

R znamena atom vodíku nebo methyl, skupina

-CO-.?/ 'znamená karboxyiovou skupinu nebo karboxylátový anion “ 3 ‘ nebo v ní skupina R znamená snadno odštěpí telnouochrannou skupinu na karboxylové skupině.

Sloučeniny obecného vzorce mají široké spektrum antíbakteriální účinnosti a současně mají také velmi dobrou stálost proti působení DHF-1.

h uhlíku ve alkylové skumým i rozvětveisoo ropyl,

Vhodné alkylové skupiny o 1 až 6 atomeo.

» 3.iícL Óetel * * významu symbolu R a'R jsou například piny s uvedeným počtem uhlíkových atomů s pří ným řetězcem, jako methyl, ethyl,· η-propyl a výhodný je zejména ethyl a methyl.

Jako příklady skupin R možno uvést zejména případy, měnají methyl nebo ethyl, ve „alfa - , „beta

R znamena etnyl a R alfa „beta , _ a R v tom v nichž obě uvede zvláště výhodném znamená methyl.

to významu né skupiny provedení j’^s zna5

Vhodnými případnými substituenty na alkylové skupině o 1 az S atomech uhlíku ve významu symoolu R a R , jsou například atom halogenu, hydroxyskupina, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, karboxylové skupina a její soli, alkoxykarbonylová skupina o 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxylové části, karbamoylová skupina, mono- nebo di-alkylkaroamoylová skupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech, suifamcylová skupina, mono- a di-áíkylsulfámdýiÓvá skupina o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech, aminoskupina, mono- a di-alkylaminoskupina vždy o 1 až. 6 atomech uhlíku v alkylových částech, acylaminoskupina o 1 až 6 atomech uhlíku v acylo*vé části, ureidoskuoina, alkoxykarbony1aminoskupina o 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxylové části, aminokarbonyloxyskupina, mono- a dialkylaminokarbonyloxyskupina o 1 až c atomech uhlíku v alkylových částech, 2,2,2-·. -trichlorethoxykarbonylaminoskúpina, aryl, heterocyklický zbytek, 'oxoskupina, acyl, heteroaryl·,,' alkyl thio'skupiná^: o 1 až 6 atomech uhlíku, arylthioskupina, heterocyklylthioskupina, alkansulfinylová skupina o 1 az 6 atomech uhlíku, arylsulf inyl, alkansulforiyl o 1 až 5 atomech uhlíku, arylsulfonyl, alkoxyiminoskupiná o 1 až δ atomech uhlíku, hydroxyiminoskupina, hydrazonová skupina, benzohydroxyimoyl, a 2-thicíenkarbohydroxyimoyl. Výhodnými substituenty jsou zejména karbamoyl, aryl, zvláště fenyl a he-teroaryl.

Vhodné alkylové ‘skupiny o 1 až 5 atomech uhlíku ve významu R^ zahrnují alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem s uvedeným počtem uhlíkových atomů. Výhodnými alkylovými skupinami jsou methyl, ethyl, isopropyl a zvláště ethyl. ¹

S výhodou nese alkylová skupina o 1 až 6 atomech uhlí_t 1 ku ve významu R jako substituent hydroxyskupinu, atom fluoru nebo aminoskupinu, a to s výhodou v poloze 1 alkylové skupiny. Výhodným významem pro symbol R^ je (R)-1-hydroxyethylová skupina. . _t

Vhodným významem pro R je atom vodíku.

Pojem aryl znamená fenyl nebo naftyl.

Tato arylová skupina, to znamená fenylová nebo nafty-lcvá skupina, může být popřípadě substituována až pěti, s výhodou až třemi substituenty; ‘ · - - ...... ...............

V případě, že R nebo R znamenají arylové skupiny, je vhodným příkladem fenyl.

Vhodnými případnými substituenty na arylové skupině jsou atom halogenu, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, arylalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyalkyl o 1 až 5 atomech uhlíku v každé části, halogenalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupina, aminoskupina, mono- a di-N-alkylaminoskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových Částech, acylaminoskupina, karboxylové skupina a její soli nebo estery, karbamoylová skupina, mono- a di-N-alkylokarbamoylová skupina o 1 až. 6 atomech uhlíku v alkylové části, alkoxýkařbonyl''-nebo alkoxykarboxylát vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxylové části, aryloxykarbonyl, alkoxykarbonylalkylaryl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxylové· i-alkylové, části , „oxyskupýny ,· ureidoskupina, guanidinová skupina, sulfonylaminoskupina, aminosulfonyl, alkylthioskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylsulfinyl nebo alkylsulfonyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, heterocyklický zbytek, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku. Mimoto 'mohou být dva sousední atcmy uhlíku v kruhu vázány alkylenovým řetězcem o 3 až 5 atomech uhlíku za vzniku dalšího uhlíkového kruhu.

Pojem heteroatom zahrnuje jeden nebo větší počet atomů ze skupiny kyslík, dusík a síra.

Pojem heteroaryl zahrnuje aromatické jednoduché i kondenzované kruhy, obsahující v každém kruhů až 4 heteroatomy ze skupiny kyslík, dusík a síra, tyto kruhy jsou popřípadě- substituovány až třemi substituenty. Každý heteroarylový kruh může obsahovat 5 nebo 6 atomů. Kondenzovaný heteroarylový kruh může zahrnovat i sloučeniny, které mají pouze jeden heteroarylový kruh, kondenzovaný s uhlíkovými . kruhy.

Pod pojmem heterocyklický zbytek jsou zahrnuty aromatické i nearematicke, samostatné i kondenzované kruhy, obsahující y každém kruhu až 4 heteroatomy ze skupiny kyslík, dusík a síra, přičemž tyto kruhy jsou popřípadě substituovány například až třemi substituenty. Každý hererocyklický kruh může obsahovat 4 až 7, s výho.dou 5 nebo 6 atomů v kruhu. .Kondenzovaný heterocyklický kruhový systém může obsahovat pouze jediný heterocyklický kruh, kondenzovaný s uhlíkovými kruhy.

Substituent pro heteroarylovou nebo heterocyklickou <

skupinu .se volí ze-skupiny atom halogenu, alkyl b 1 až-6 atomech uhlíku, arylalkylalkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxylové části, alkcxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v každé Části, halogenalkyl o 1 až δ atomech uhlíku, hydroxyskupina, aminoskupina, mcno- a di-N-alkylaminoskupina o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech, acylaminoskupina, soli a estery karboxylové skupiny, karbamoyl, mono- a tíí-N-alkylkarbonyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkylové části, alkoxykarboxylát o 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxylové části, aryloxykarbonyl, alkoxykarbonylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxylové i v alkylové části, aryl, oxyskupiny, ureidoskupina guanidinová skupina,sulfonylaminoskupina, aminosulfonyl, alkylthioskupina o 1 až Ó atomech uhlíku, alkylsulfinylskupina o 1 až δ atomech uhlíku, alkylsulfcnylskupina o 1 až 6 atomech.uhlíku, heterocyklyl a heterocyklylalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové Části.

Vhodnými ochrannými skupinami na hydroxyskupině a na aminoskupině pro použití ve významu R jsou známé a běžně užívané skupiny, které je možno odstranit za obvyklých podmínek bez nežádoucího .ovlivnění zbytku molekuly. Vyčerpávající diskusi o postupech, kterými je možno chránit hydroxyskupinu a amínoskupinu, jakož i o způsobech odštěpení ochranných skupin z 'výsledných chráněných derivátů je možno nalézt například v publikaci Proteotive C-roups ir. Organic Chemistry_; T. '.i. C-reene, Wiley-Intersc ie.nce, ?íew York, 2. vyd. , 1991.' Zvláště vhodnými ochrannými skupinami na hydroxylové skupině jsou například tricrgancsilylové skupiny, jako trialkylsilyl a také organookxykarbonylové skupiny, jako allyloxykarbcnyl, trichlo.rethyloxykarbcnyl, 4-methoxybenzyloxykarbonyl a --nitrobenzyloxykarbonyl. Zvláště vhodnými ochrannými skupinami, na aminoskupině jsou například alkoxykarbonyl, 4^33-330xybenzylcxykarbonyl a

Vzhledem k tomu, nálezu jsou určeny pro výhodnými sloučeninami jsou Jatky,_ které jsou to znamená sloučeniny

4-n.itrobenzyLoxykarbonyl..

'že karbapenemové deriváty; podle · vy-., farmaceutické použití, je zřejmé, že , které spadají do obecného vzorce I, z farmaceutického hlediska přijatelné, obecného vzorce la

(Ta) '2 , -kde R, R a R mají svrchu uvedený význam, jakož i soli těchto látek, přijatelné z farmaceutického hlediska nebo farmaceuticky přijatelné, in vivo hydrolyzovatelné estery..

Ty soli sloučenin obecného vzorce I, které nejsou farmaceuticky- při-jatelné -a_v ..nichž-.RT. znamená, atom vodíku,., mají..

své primární použití jako meziprodukty pro výrobu těch siou3 cenin obecného vzorce I, v nichž R znamená atom vodíku a jejich farmaceuticky přijatelných solí. Tyto soli sloučenin obecného vzorce ΐ je možno připravit běžným způsobem výměnou skupiny, tvořící sůl.

Podobně také deriváty obecného vzorce Z s chráněnou ^· karboxylovou skupinou, to znamená ty sloučeniny obecného ?

v 3 - - vzorce I., v nichž R znamena snacno ods.tepitelnou ochran- __;i nou skupinu na karboxylové skupině, je možno použít k příί pravě sloučenin obecného vzorce Z, v nichž R^J znamená atom vodíku nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí. Ze snadno odštěpí zelných ochranných skuoin na karboxylové sku, ’ _.3 . - , pme ve významu R je možno uvést zejmena esterove skupiny včetně farmaceuticky přijatelných, in vivo hydrolyzovatelných esterových skupin.

Vhodné, snadno odstranitelné ochranné skupiny na karboxylové skupině pro použiti ve skupině -CO^R^ zahrnuji skupiny, vytvářející esterové deriváty karboxylové kyseliny včetně esterů, které jsou hydrolyzovatelné in vivo. S výhodou se použijí takové deriváty, z nichž je možno esterovou skupinu snadno odštěpit.

Vhodnými esterovými skupinami pro použití jako ochranné skupiny na karboxylové skupině jsou tedy takové skupiny, které je možnc odstranit za běžně užovaných podmínek. Z tech- 3 to skupin pro použiti ve významu R je možno uvést ben.zyl,

4-methoxybenzyl, benzoylmethyl, 4-nitrobenzyl, 4-pyridylmethyl, 2,2,2-trichlorethyl, 2,2,2-tríbromechyl, terc.butyl, terc.amyl, allyl, difenylmethyl, trifehylmethyl, adamantyl, 2-benzyloxyfenyl, 4-methylthiofenyl, tetrahydrcfuran-2-yl, tetrahydropyran-2-yl, pentachicrf-enyl, acetonyl, p-toluensulfonylethyl, methóxymethyl, silyl, stannyl nebe skupina s obsahem fosforu, .oximevý zbytek obecného vzorce -N=CHR^X, v němž R^x znamená aryl, heterocyklickou skupinu nebo in vivo hydrolyzovatelný esterový zbytek tak, jak bude dále .podrobněji definován.........

Karboxylovou skupinu je možno regenerovat z kteréhokoliv ze svrchu uvedených esterů běžnými postupy, které . jsou vhodné pro skupinu R , která byla použita, může jít například o hydrolýzu, katalyzovanou kyselinou nebo zásadou, o enzymaticky katalyzovanou hydrolýzou nebo o fotochemické postupy, všechny tyto postupy je nutno provádět za podmínek, při jejichž použití zůstane zbytek molekuly v podstatě beze změny.

Ochrannou skupinou, vytvářející ester s karboxylovou skupinou, je s výhodou 4-methoxybenzyl, který je možno snadno odstranit působením chloridu hlinitého a anisolu, dále 4-nitrobenzyl·,· který-je-možno -snadno· odstranit půso.b.ením _ práškového železa a ÍM roztoku chloridu amonného nebo také' hydrogenací při použití paladia na aktivním uhlí jako kataly zátoru nebo také působením práškového· zinkala fosfátového pufru způsobem podle publikace Heterocycles,‘1993’*36(2) 1727, použít je možno také allylovou skupinu, kterou je možno snadno odstranit působením tetrakisítrifenylfosfinjpaladia a trifenylfosfinu.

S výhodou se ochranné skupiny na hydroxyskupině, amino skupině a karboxylové skupině volí tak, aby je bylo možno

Τ' odstranit za stejných podmínek a v jediném reakční stupni. Například allyloxykaroonylovou ochrannou skupinu na hydroxyskupine a allyiovou skupinu na karboxylové skupině je možno odstranit současně působením tetrakis(trifenylfosfin)paladia a trifenylfosfinu. Další vhodnou kombinací je trialkylsilylová skupina na hydroxyskupině a 4-methoxybenzylová skupina na karboxylové skupině. Tyto skupiny js rovněž možno odstranit současně působením chloridu hlinitého a anisolu.

Příkladem vhodných, z farmaceutického hlediska přijatelných, in vivo hydrolyzovatelných esterových skupin mohou být takové skupiny, k jejichž odštěpení snadno dochází v lidském organismu za vzniku původní kyseliny nebo její soli.

Vhodné esterové skuoinv zahrnuli naoříklad skuoinv oarciál. . ... ...

ního obecného vzorce a až d ··?* <CbCHíR^a)O.CO.R°

-COoRCNRCÍRe <OoCHoOR^r* (a) (b) (c)

-CO2CH(Ra)O.CO.C6H₄YCOCH(RS)NH2 (d) kde £

R znamená atom vodíku, alkyl o L až 5 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, methyl nebo fenyl,

R znamená alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až δ atomech uhlíku, cykloalkyloxyskupinu o 3 až ý atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, o 1 až 6 atomech uhlíku'.v alkyl.ov.é atomech uhlíku v cykloalkylové části, fenyl, benzyl, a lky Ic y k 1 o a 1 ky 1 části a 3 az 7 aminoalkyi o alkyl o 1 až nebo až 6 atomech uhlíku nebo 1-alk.ylaminc6 atomech uhlíku v alkylových částech,

a. Id «>^r «

R. a R společně tvoří 1,2-fenylenovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma methoxyskupinami, ' R^c znamená alkylenovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíků, popřípadě substituovanou methylovou nebo ethylovou skupinou,

R a R , stejné nebo různé znamenají alkylové skupiny o 1 až 6 atomech uhlíku, r

R znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

R° znamená atom vodíku nebo fenyl, popřípadě substituovaný až třemi substituenty ze skupiny atom halogenu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkoxyskupina o 1 až 5 atomech uhlíku, a

Y.._ _ znamená atom kyslíku nebo skupinu NH.

Jako příklady vhodných farmaceuticky přijatelných in-vivo hydrolyzovatelných esterových skupin je možno uvést acyloxyalkylové- skupiny, jako-acetoxyméthyl,„pivaloyloxyjp~ methyL, alfa-acetoxyethyl, alfa-pivaloyloxyethyl, l-(cyklchexyloxykarbohyloxy)ethyl nebo (1-aminoethyl)karbonyloxy- methyl, dále alkoxykarbonyloxyalkylové skupiny, jako ethoxykarbonyloxymethyl, nebo alfa-ethoxykarbonyloxyethyl, cyklcalkoxykarbonyloxyalkylové skupiny, například cyklohexyloxykarbonyloxymethyl (hexmetil) a l-(cyklohexyLoxykarbonyloxy)ethyl (hexetil), dále dialkylaminoalkylové skupiny, zvláště

JÍ

-i

diethylaminoethyl, laktonová skupiny, jako ftalidy1 a dime thoxyftalidy1 a esterové skupiny, vázané na druhé antibiotikum beta-laktamového typu nebo na inhibitor beta-laktamázy.

R

O .0

II

až 5 atomech uhlíku

vápenaté nebo hořečnaté a amonné soli nebo substituované amon

aminem, bis-(2-hydroxyethyL)aminem nebo tris-(2-hydroxyethyl) aminem, soli s cykloalkylaminy, například s dicyklohexalaminem a dále soli s prokainem, dibénzylaminem,N,N-dibenzylethylendiaminem, i-efenaminem, N-methylmorfolinem, N-ethylpiperidinem, N-benzyL-be.ta-fenethylaminem, děhydroabietylaminem, N,N -bis-dehydroabietylaminem, ethylendiaminem nebo N-methylglukosmainem a také solis bazickými aminokyselinami, například lysinem nebo argininem nebo s bázemi pyridinového typu, například pyridinem, kolidinem nebo chinolinem a soli s dalšími aminy, které se užívají pro tvorbu solí se známými penicilinovými a cefalosporinovými deriváty. Další použitelné soli- zahrnují lithnou a stříbrnou sůl.

Vzhledem k tomu, že karbapenemové deriváty podle vynálezu jsou určeny-pro farmaceutické použití, je zřejmé, že je zapotřebí je získat v co nejčistší formě, například s čistotou alespoň 50 %, vhodněji nejméně 75 % a s výhodou nejméně 95 % hmotnostních. -Materiály s malou čistotou výsledné látky je nutno zpracovat na čistší formy, použitelné ve farmaceutických prostředcích. I když je čistota meziproduktů pro použití při výrobě výsledných látek podle vynálezu méně kritická, je samozřejmé, že výhodnější je použití v podstatě čisté formymeziproduktu, stejně jako tomu je v případě výsledných karbapenemových sloučenin. Tam, kde to je možno, se sloučeniny podle vynálezu s výhodou připravují v krystalické formě.

V případě, že se některé deriváty podle vynálezu nechají krystalizoval nebo překrystalovat z organického rozpouštědla, může být rozpouštědlo, použité pro tuto krystalizaci přítomno ve výsledném krystalickém produktu. Vynález takové solváty zahrnujeNěkteré z derivátú-podle vynálezu-mohou--krysí talizovat nebo mohou být překrystalóvány z rozpouštědel, která obsahují vodu. V takovém případě může být hydratační

....... .voda přítomna y krystalickém produktu. Vynález zahrnuje hydráty s obsahem stechiometrického množství vody i materiály s obsahem odlišného množství vody, které mohou být připraveny jinými postupy, například lyofilizací.

Jako specifické sloučeniny podle vynálezu je možno uvést následující výsledné látky, jejich farmaceuticky přijatelné soli a jejích in vivo hydrolyzovatelné estery:

kyselina (5R,65)-5-/(R)-l-hydroxyethyl/-2-(1,5-dimethylpyrazol-3-yl’)karbapen-2-em-3-karboxylová, kyselina (5R, 65) -5-/1R) -hydroxyethyl/-2-( l-fenylpyrazol-3-yl)karbapen-2-em-3-karboxylová, kyselina (5R, 6S)-6-/(lR)-hydroxyethyl/-2-(1-methylpyrazcl-3-yl )karbap en-2-enr- 3 -karboxyl o vá, kyselina (5R, 63)-6-/(R)-l-hydroxyethyl/-2-(5-methyl-l-fenethylpyrazol-3-yl)karbapen-2-em-3-karboxylové, kyselina (5R, 6S)-6-/(R)-l-hydroxyethyl/-2-/l-(2-fenethyl)pyrazo1-3-y1/karbapen-2-em-3-karboxy1ová, kyselina (5R, 63;-6-/(R)-l-hydroxyethyl/-2-/4,5,5,7-tstrahydrcpyridino-( i , 2-b) -pyrazol-2-yl/karbapen-2-em-3-karboxylová, kyselina (5R,63)-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-2-(5-methyl-l-fenylpyrazoI-3-yl)karbapen-2-sm-3-karboxylová, kyselina (3R,65)-2-/5,5-dihydro-4H-pyrrolo(1,2-b)pyrazol-2-yl/-5-/(R)-l-hydroxyethyl/karbapen-2-em-3-karboxylová,

i.

kyselina (5R,63)-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-2-(1,5-diethylpyrazol-3-yl)karbapen-2-em-3-karboxylové, kyselina (5R,65)-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-2-(l-ethyl-5-methylpyrazol-3-yl)karbapen-2-em-3-karboxylová, kyselina (5R,63)-5-/(R)-1-hydroxyethyl/-2-/1-(2-hydroxyethyl) -5-methylpyrazol-3-yl/karbapen-2-em-3-karboxylová, kyselina (5R,63)-6-/(R)-l-hydroxyethyl/-2-/l-{2-meth.oxyethyl)-5-methylpyrazcl-3-yl//karbapen-2-em-3-karboxylová, kyselina (5R,63)-5-/( R)-1-hydroxyethyl/-2-(5-benzyl-l-methylpyrazol-3-yl)karbapen-2-em-3-karboxylová, kyselina (5R,63)-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-2-/5-methy1-1-/2-(1-me thy 1 tetrazol-5-ylthio) ethyl /pyrazol-3-yl) kar’oapen-2-em-3-kar'ooxylová, kyselina (5R,6S)-2-/1-(2-acetamidoethyl)-5-methyloyrazol-3-yl/-6-/ (IR)-l-hydroxyethyl/karbapen-2-en-3-karboxylová.

kyselina (SR,6S)-2-/1(2-methylthioethyl)-5-methyipyrazol-3-yl/-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/karbapen-2-em-3-karboxylová.

kyselina. (SR,6S)-6-/(1(R)-1-hydroxyethy1/-2-(1-methyl-5-ethyIpyrazol-3-y1)karbapen-2-em-3-karboxylové, kyselina (SR,63)-5-/(IR)-1-hydroxyethy1/-2-/5-methy1-1-(2-methylsulfonylethyl)pyrazol-3-yl/karbapen-2-em-3-karboxylová a kyselina (SR,63)-2-/1-(2-(Ν,Ν-dimethylaminokarbonyloxy)ethyl/-5-metnylpyrazol-3-yl/-6-/(IR)-l-hydroxyethyl/karbapen-2-em-3 karboxylové.

Karbapenemcvé deriváty podle vynálezu s antibiotickým účinkem je možno zpracovat na lékové formy pro jakýkoliv vhodný způsob podání v lidském i veterinárním.lékařství r.azákladě známých postupů, běžně užívaných pro jiná antibiotika. Podstatu vynálezu tedy tvoří také farmaceutické’ prostřed- ky, které obsahují antibiotickou sloučeninu podle vynálezu, například sloučeniny obecného vzorce Ia nebo jejich farma- ,

- ceuticky. při j.atelné soli„nebo.in vivo hydrolyzovatelné estery spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo pomocnou látkou. Farmaceutické prostředky mohou být zpracovány na formy, vhodné pro podání- různými cestami, například perorálně, parenterálně nebo místně. Farmaceutické prostředky mohou mít formu tablet, kapslí, prášků, granulátů, koso.čtverečr.ých tablet, krémů nebo kapalných prostředků, například pro-perorální podání nebo formu sterilních roztoku nebo suspenzí pro parenterální podání. Tablety a kapsle pro perorální podání mohou obsahovat jednotlivou dávku spolu s běžnými pomocnými prostředky, jako jsou pojivá, například akaciový sirup, želatina, sorbitol, tragakant nebo polyvinylpyrrolidon, plniva, jako jsou laktosa, sacharosa, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol nebo glycin, kluzné Látky pro usnadnění lisování tablet, jako stearan horečnatý, mastek, polyethylenglykol nebo oxid křemičitý, desintegrační látky, jako brambordvý Škrob nebo přijatelná smáčedla, jako laurylsírán sodný.

i Tablety je možno povlékat v souladu s běžnými farmaceutickými postupy. Kapalné prostředky pro perorální podání mohou mít například formu suspenzí, roztoků nebo emulzí ve vodě nebo v oleji, sirupů nebo elixírů, nebo mohou být dodávány jako suché látky, určené pro rekonstituci ve vodě nebo v jiném vhodném nosném prostředí bezprostředně před použitím. Takové kapalné prostředky mohou obsahovat běžné přísady, například suspenzr.í činidla, jako jsou sorbitol, methylceluloza, glukosový sirup, želatina, hydroxyethyIceiuiosa, karboxymethylcelulosa, gel stearanu hlinitého nebo hydrogenované jedlé oleje, dále emulgátory, jako lecithin, sorbitanmonooleát nebo akaciový sirup, nosné prostředí nevcdné povahy včetně jedlých olejů, jako jsou mandlový olej, estery typu olejů, glycerol, propylenglykol a také ethylalkohol, dále . konzervační činidla, jako jsou methyl- nebo procyl- p-hydro,. xybenzoát nebo kyselina sorbcvá a popřípadě látky pro úpravu chuti nebo barviva. Čípky budou obsahovat běžné baze pro výrobu čípků, například kakaové máslo 'nebo jiné glyoeridy.

Pro parenterální podání je možno vyrobit lékové formy s obsahem jednotlivé dávky při použití účinné látky a sterilního nosného prostředí, výhodná je zvláště voda. Použitá látka může být v závislosti na nosném prostředí a na své koncentraci v nosném prostředí uvedena do suspenze nebo rozpuštěna. Při přípravě roztoku je možno účinnou látku rozpustit ve vodě pro injekční podání, sterilizovat filtrací a pak plnit do vhodných lahviček nebo ampulek, které je pak možno uzavřít nebo zatavit. S výhodou je v nosném prostředí možno rozpustit také pomocné látky, například látky pro místní umrtvení, konzervační látky nebo pufry. Ke zvýšení stálosti je možno prostředek po naplnění do nádobky zmrazit a vodu. pak odstranit ve vakuu. Suchý lyofilizovahý prášek se pak v nádobce uzavře a .pro rekonstituci v kapalině je možno v další lahvičce přiložit vodu pro injekční podání, v níž se účinná látka před podáním‘rozpustí. Suspenze pro parenterální podání- se-připravují v podstatě stejným způsobem s tím rozdílem, že se účinná látka nerozpouští, nýbrž se uvádí do suspenze a sterilizaci pak není možno uskutečnit filtrací. .Sterilizace je možno dosáhnout působením ethylenoxidu před uvedením do suspenze ve sterilním nosném prostředí. S výhodou i . tento typ prostředku obsahuje smáčedlo, tak, aby došlo k rovnoměrnému rozptýlení účinné látky.

Farmaceutický prostředek může obsahovat 0,1 až 99,5, s výhodou 10 až 50 % hmotnostních účinné látky v závislosti na způsobu podání. V případě·, že se prostředek podává ve formě, obsahujícíc jednotlivou dávku, bude každá jeho jednotka s výhodou obsahovat 50 až 500 mg účinné složky. Dávkování pro dospělého Člověka se bude pohybovat v rozmezí ' 100mg áz‘ g-denně v případě dospělého člověka s průměrnou hmotností 70 kg a v závislosti na způsobu podání, například 1500 mg denně. 'Toto -množství -odpovídá„1,5„,až, 170_mg/kg jdenně_w._Běžné^ dávky se pohybují v rozmezí 1 až 6 g denně.

Uvedená denní dávka se obvykle podává rozděleněněkolikrát v průběhu 24 hodin. V typických případech se podává 150 mg účinné látky 4x denně, i když se celková dávka a frekvence podávání budou u jednotlivých případů měnit v závislosti na věku, hmotnosti a celkovém stavu nemocného, v jednotlivých případech může ošetřující lékař zvolit i vyšší nebo nižší dávky a odlišnou frekvenci jejich podávání.

V případě, že se karbapenemové deriváty podle vynálezu obecného vzorce la nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydrolyzovatelné estery podávají ve svrchu uvedeném rozmezí dávek, není mošno pozorovat žádné

.............._p.ro jevy. ..to xi.c i.ty. účinných _l.á.t.ek_.. , ......... .. ________.___________

Uvedené farmaceutické prostředky je možno použít k léčení bakteriálních 'infekcí u Člověka i u jiných živočichů, podává se účinné množství sloučeniny obecného vzorce la nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydrolyzovatelného esteru těchto látek.

Vynález zahrnuje také použití derivátů obecného vzorce la nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo .in vivo hydrolyzovatelných esterů pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení bakteriálních infekcí.

Deriváty podle vynálezu obecného vzorce la nebo jejich.

’ .pí* farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydrolyzovatelné estery jsou látky, účinné proti široké škále gram-positivních a gram-negativních bakterií a mohou být použity '-k léčení velς kého množství bakteriálních infekcí, a to i u nemocných s omezenou funkcí imunitního systému.

Sloučeniny obecného vzorce la podle vynálezu nebo jejich soli nebo in vivo hydrolyzovatelné estery mají své použití při léčení kožních onemocnění, onemocnění měkkých tkání, dýchacích cest a močových cest u člověka, mimoto je možno je použít také k léčení zánětu'.mléčné žlázy u Skotu.

Specifickou výhodou antibakteriálně účinných sloučenin podle vynálezu je jejich stálost proti působení enzymů typu 'oeta-laktamázy, takže je tyto látky cích, které jsou vyvolány organismy -laktamázu.

možno použít oři infek produkujícími betaVynález se rovněž týká způsobu výroby karbapenemových derivátů obecného vzorce I, tento postup spočívá v tom, že se na sloučeninu obecného vzorce II ·

cm kde

R_t a* a a mají svrchu uvedený význam, οΗ je snadno odštěpitelná ochranná skupina na karboxyLoví skupině,

4=5

X’ znamená atom-ky-s-l-íku nebo skupinu.??. ____

5 5 «

Η , Η a a , stejné nebo různé znamenají alkyl o' L az o atomech uhlíku, popřípadě substituovaný nebo aryl, popřípadě* substituovaný , -s výhodou, n-bu ty Lovqunebo^ fenylovou skupinu, podmínkami, při nichž dochází ke tvorbě karbapenemovéhokruhu, načež se popřípadě provede jeden nebo všechny následující stupně/ odstraní se kterákoliv z ochranných skupin, ' skupina a^- s obsahem hydroxy Levého substituentu se «1 převede na skupinu a , obsahující amínoskupinu něco atom fluoru a/nebo výsledný produkt se převede na některou ze svých solí.

Podmínky, při nichž dochází ke tvorbě karbapenemového kruhu jsou v oboru dobře známé.

V případě, že. X znamená atom kyslíku, působí se na .. s 1 o.učen inu _ ope c ného v z o r c e. 11 o r g an i ck ou _s1o uče n in ou trojmocného fosforu obecného vzorce lil

------ . PR⁷(0R⁸)(0R⁹) ' ' (III) kde

R zr.amena alkyl o 1 az 4 atomech uhlíku, alkoxyskupinu c 1 až 3 atomech uhlíku nebo fenyl, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku,

R a R , stejné nebo různé znamenají alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, allyl, benzyl nebo fenyl·, popřípadě substituovaný alkylovou nebo alkoxylovou skupinou vždy o 1 až 3 atomech uhlíku.

Postup se provádí způsobem, popsaným v ΞΡ.476 649-A (Hoechst AG) . ’'/hodným reakčním činidlem obecného vzorce III je trimethylfosfit, triethylfosfit, dimethylmethylfosfonit a diethylmethylfosfonit. Reakce se s výhodou provádí v organickém rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu, ethylacetátu nebo v aromatickém rozpouštědle, například v benzenu, toluenu, xylenu nebo mesitylenu nebo také v halogenovaném uhlovodíku, například v dichlormethanu, trichlormethanu nebo 1,1,2-trichlorethanu při teplotě v rozmezí 50 až 130, s výhodou 70 až 155 °C.

5 5

V případe, ze X znamena skupinu PR R R , je moz.no sloučeniny obecného vzorce I připravit známým Wittigovým postupem pro přípravu karbapenemových derivátů podle publikace Guthikonda a další, J. Med, Chem,, 1937, 30, 871.

5 6

Například v případě, že R , R a R znamenají fenylové zbytky, spočívá postup v uzavření kruhu při. eliminaci trifenylfosfinové skupiny. Uzavření kruhu je možno dosáhnout tak, že se sloučenina obecného vzorce II, v níž X znamená svrchu uvedenou skupinu·, zahřívá na teplotu v rozmezí 40 až 145, s výhodou 80 až 140 °C v inertním rozpouštědle, například benzenu, toluenu nebo xylenu, s výhodou za bezvodých podmínek a v atmosféře inertního plynu, popřípadě v přítomnosti látky,' která váže volné radikály, jako hydrochinonu. V případě, že R , R i R znamenají n-butylové skupiny, je možno cyklizaoi uskutečnit při nižších teplotách, například nad 50 °C analogicky s postupem, popsaným ve zveřejněné mezinárodní patentové přihlášce WO 92/01695 (3eecham Group) pro výrobu analogických penemových derivátů.

V případě, že se v substituentu R^ nachází hydroxylcvá skupina nebo aminoskupina, je mošno tyto skupiny chránit. Vhodnou ochrannou skupinou pro hydroxyskupinu je organosilylová skupina, například trialkylsilylová skupina, jako trimethylsilyl nebe terč.butyldimethylsilyl, nebo také trichlorethyloxykarbonyl, 4-nitrobenzyloxykarbonyl, 4-methoxybenzyioxykarbonyl a allyloxykarbonyl. Vhodnou ochrannou skupinou na amir.oskupině je například aloxykarbonyl, 4-methoxybenzyloxykarbcnyl a 4-nitrobenzyloxykarbonyl.

- - · -- - ......3

Ochranná skupina ve významu R je například'allyl, -

4-methoxybenzyl a 4-nitrobenzyl. Podmínky, které je nutno použít pro odstranění ochranné skupiny se budou měnit v závislosti na povaze této skupiny. Například v případe, Že R^ znamená 4-methoxybenzyl, je možno použít chlorid hlinitý a anisol v dichlormethanu při teplotě -30 až -70 °C a v prípa,dě, že R znamená allyl (prop-2-en-l-y1), je možno použit směs trifenylfosfinu a 2-ethylhexanoátu sodného v ethylacetátu ve směsi s MDC a 3 případě, že R pv pří temnosti pal; ve vodném rozpous -dioxanu, THF nebí

----------Sloučeniny -<

se užívají jako m< ného vzorce I.

Uvedené mez: součást podstaty

Sloučeniny : atom kyslíku, je sloučenina obecné?

tetrakís-(trifenylfesfin)paladia (0), v nitrebenzyl, je možno použít hydrogenací adia na aktivním uhlí jako katalyzátoru tedle, například ve směsi vody a 1,4t ethanolu.

obecného--v-zorce- • I-L-j-sou-acv-š·-Látky ,· která íziprodukty v průběhu výroby derivátů obec- « >

iprodukty obecného vzorce II tvoří revn /ynálezu.

(LK ztečného vzorce II, v nichž X znamená možno připravit tak, že se uvede do reakce o vzorce IV .

kde jednotlivé syn se sloučeninou ctí •3 kde R” znamená oc? snadno cdszpůsob je analogie Letters, 25, 1934, (IV) ťooly mají svrchu uvedený význam, *cného vzorce V

C1COCO₂R³ (v)

'.rannou skupinu na karboxylové skupině, zranitelnou za acylačních podmínek, :ký postupu, který byl popsán v Tetrahedron , 2395.

Sloučeniny obecného vzorce IV jsou rovněž nové látk použitelné jako meziprodukty pro přípravu sloučenin obecného vzorce II,

Nové meziprodukty obecného vzorce iV rovněž tvoří součást podstaty vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce II, v nichž X. znamená

5 6 * skupinu PR R R , je možno připravit ze svrchu uvedené í ceniny obecného vzorce IV v následujících stupních:

a) sloučenina obecného vzorce IV se uvede do reakce s derivátem kyseliny glyoxylové, s vhodnou ochrannou skupinou nebo s funkčním ekvivalentem., například hy rétem tohoto derivátu obecného vzorce VI (0HC)C0₂R³ (VI) q „ kde R~ je snadno odstepitelna ochranr.a skupina na karboxylové skupině, za podmínek, při nichž dochází k odštěpení vody, například azeotropním odstraněním vody,

b) na meziprodukt ze stupně a) se působí halogenacním činidlem, například thionyLchloridem v přítomnosti * .

vhodné baze, například 2,6-lutidinu a

c) na meziprodukt ze stupně b) se působí reakčním Činidlem, obsahujícím fosfor, obecného vzorce VII ?R⁴R⁵R⁵ * (VII) kde R⁴, R⁵ a R^ó mají svrchu uvedený význam, v přítomnosti vhodné baze, například 2,6-lutidinu.

/

Sloučeniny obecného vzorce IV je možno připravit tak že se na sloučeninu obecného vzorce VIII

(VUT) kde R a R~ mají svrchu uvedeny vyznám, působí sloučeninou obecného vzorce IX

Η Η «

(IX) kde

R¹ má svrchu uvedený význam li

R ~ znamena acylovou skupinu, v přítomnosti baze, například lithiumhexameťhyldisilazidu, LHMDS, postupuje se způsobem, popsaným v publikaci Tetraí hedrcn Lett., 1937, 23, 507 a Can. J. Chem., L938, 56, 1537.

Sloučeniny obecného vzorce 17 je možno připravit také tak, že se na sloučeninu obecného vzorce Vlila rl naoříklad acetvl.

(vma) kde ο , ,

R a R mají svrchu uvedeny vyznám a

Sír|⁴ znamená trialkyisiiyl, například trimethylsilyl nebe terč.butyldimethylsilyl, působí sloučeninou obecného' vzorce IXa -

(Ka) kde

11', ,

R a R mají svrchu uvedeny vyznám a znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na aminoskupině,. například trialkyisiiyl, jako trimethylsilyl, v přítomnosti lewisovy kyseliny, například, chloridu zinečnatého nebo trimethylsilyltrifLuormethansuifonátu ’/ inertním organickém rozpouštědle, -například .halogenovaném, .uhlovodíku jako dichlormethanu při teplotě místnosti.

y obecného vzorce Vlila je možno připravit ioučeninu obecného vzorce VIII působí triidem nebo trialkyisiiyltriflátem a triethylSloučenin tak, že se na s alkylsilyichlor aminem v MDC.

V případě, že je ochrannou skupinu R^³ na amihoskupi*· ne vs sloučenině .IXa nutno po dovršení reakce odstranit, je toto odštěpení možno uskutečnit běžným způsobem, například .slabou kyselinou, jako methane levým roztokem kyseliny chlorovodíkové nebe cvridinium-o-toluensuiionácen v oříoadě, ]_2 že R znamená trimezhylsiiylovcu skupinu.

Sloučeniny obecného vzorce VIZI jsou známá Látky, které je možno připravit běžnými postupy, jak bude popsáno v příkladové části.

známá. látky., íklad podle roxvethví) - ------- - -S^LiouČeni-ny-- obec něho- -vzo ros. X. js.ou.. rovněž....:

které je také možno získat známými postupy, nap? publikací Het. , 1932, 17, 201, (R'znamená-l-hyc nebo podle Ξ? 234 agu (r¹ znamená i-fluorethyi'.

Sloučeniny obecného vzorce v nichž alkyl, substituovaný amine skup lnou nebo cykloa no snadno připravit z odpovícajících látek obe: I, v nichž R^l obsahuje hydrcxyskucinu, náhradc piny, azidovou- skupinou podle Mitsuncby s násie· tickcu redukcí podle publikace J. Chem. Soc. ?^: 1332, SCI!.

o — r — hydroky skutou kataiy•kin I, ,

Sloučeniny obecného vzorce 1 je také mcz.no priprav: tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce X

i i w

O I :

CO-?.

(X) kde

12. , * a R^- mají svrchu uvedený význam,

S je snadno odstranitelná ochranná skupina na karboxylově skuoiné a

X^L je odšzěoitelná skupina, se sloučeninou obecného vzorce XI kde R má svrchu uvedený význam , a ;e sxu na, obsahující kov, vaznou reakcí v případě katalyzátoru této reakce, který se velí.podle povahy skupiny M.^načez se popřípadě odstraní jakékoliv ochranné skupiny a/nebo se získaný produkt převe: de na některou ze svvch solí.

Vhodným významem pro ochrannou .sxupmu u-mezrcxvberzvi nebe u-.-.itrcbenzvl.

^:e nazrixiac

Jako přiklad ccscŠpitelné skupiny X“ je možno uvést t r i c1uc rm e t h an s u1d o n y1o xy s k up i n u, m e t n an s u 1:o n y 1 o xy skupinu, 4-zoluensulf or.yloxysku? inu, dluorsulfonyloxyskupinu, atom chloru, bromu nebo jodu a diísncxytosforyloxyskupir.u.

Vhodné kovy pro použití ve skupině M jsou známé a zahrnují cín, hliník, zinek, bor, rtut a zirkon.

Jako příklady použitelné skupiny M je možno uvést i i i - iί , * 4 15 - .

Η Η’?.Ί , -3(0R;. a ZnCl, kde 3* ,. R a ?.* , stem.e neoo n 2 různé znamenají alkylové skupiny o 1 až δ atomech uhlíku.

S výhodou obsahuje skupina M cín a je možno ji vyjádřit'

LA vzorcem R”’R^_R Sn, kde každý z uvedených symbolu znamená methyl nebo n-outyl, přičemž s výhodou mají tyto symboly stejný význam.

Vhodné katalyzátory pro tu.to vazbu jsou známé,, jde například o sloučeniny paladia, zejména dvojmcone.no paladia a kovového paladia, tak jak byly popsány například v publiI kaci Palladium Reagens in Organic Synthes Academie Press Led., 1935. Jako příklady t možno uvést tris( dibenzylidenace ton) dipalakís(trifenylfosfin)paladium (0), transdime fosfin)paladium (II), a také paladiumacetá bis( trifenylfosfin) paladíumchlorió (LI) a fin)paladiumdichlord (LI). Tato reakční či! -paladi-a je-s výhodou- možno .použit. _v..kontoinj logenidu, například chloridu zinečnatého r.ho' a popřípadě'v přítomnosti fošfinové vazr ladium, například typu t-riarylf osf inu, jak·;

'fenyl)fosfinu nebo tris(.2,4,6-trinethoxyfe.’ typu triheteroárylíosfinu, jako trifurylfc; triarylarsinu, jako trife.oylarsiru.

V případě, že M znamená organickou s? i a 7 e i g ,

Ci-nu vzorce R. R. H Sr.-, je vyhopnym...kata: trisídibenzylidenaceton)dipaladium (0) a ts v ořítomnosti chloridu zinečnatého a fosfor

V případě, že ?! znamená ZnCl, je výhodným 1 trisídibenzylidenaceton)dipaladium (0) a r = v ořítomnosti fošfinové sloučenin··/.

Reakce se obvykle provádí'v inertním, lárním koordinačním rozoouštědle, napříklat k

ránu,diethyletheru, dioxanu, 2-dimethoxyetř > lu, dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu a tomr.csti vody a v atmosféře inertního plynu * nu. obvykle se reakce provádí z počátku při například --73 ^cC, konečná fáze reakce pak p tě místnosti.

Analogický postup je popsán také v I? a Ξ? 4jQ 037 (3anyu Rharmaceutical Co.). .

is, RF Heck, ech to látek je dium (0), tetrachy Ibis (trif er.yvt (II), benzyloisíťrifenylfosrídla s obsahem spi ,se_zdrojem haϊ’οο chloridu Ithr.été skupiny pro pa; tris(4-methoxytyl)fosfinu nebo jfinu nebo také íupinu s obsahem .ytickým systémem ‘akce se provádí •.o.vé sloučeniny, katalyzátorem ‘akce se provádí· aprotickém pok tetrahydrofu;anu, acetonitripodobně v nepří.·, například argonižší teplotě, roo íhá při teplo444 ggg (Merck)

Sloučeniny obecného vzorce X jsou známé látky, které je možno získat způsoby podle Ξ? 444 839-(Merck), E? 430 037 (Banyu Pharmaceutical Co.) a Hano a další, Tet. Letcers,

1990, 31, 2853.

Sloučeniny obecného vzorce XT jsou známé látky, které je možno připravitpodle publikace Keterpcycles, 1992, 32(2), 813.

Praktické- provedení' vynálezu bude 'osvětleno následujíčími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu. V těchto příkladech byly roztoky sušeny bezvodým síranem horečnatým a rozpouštědla byla odstraněna odpařením za sníženého tlaku při použití rotačního odpařovače. Chromáttogratie byla prováděna na sloupci silikagelu při použití Merck silioa gel 50 s průměrem částic menším než 0,053 mm.

Příklady orovedení vvr.álezu·

Příklad 1 (SP,5Ξ)-5-/ (P)-1-hydroxyethyl/-2-(1,5-dimethylpyrazol-3-y) karbapen-2-en-3-karboxylát sodný .....

Příprava 1 . Ethyl-1,S-dlmethyIpyrazoL-3-karboxylát co, a

co, a

5,6 ml, 40 m?! ethyI-2,4-dioxovalerátu se rozpustí ve 35 ml ledová kyselin.;/ octové- a pak se teplota reakční směsi sníží r.a 3 až 10 °C. Pak se přidá po kapkách 2,0 ml, 33 mil roztoku methylhydrazinu tak, aby teplota reakční směsi ne-, překročila 15 °C. Směs se míchá ještě 90 minut při teplotě místnosti a pak se vlije do směsi ethylacetátu a vody. Orga-n.ická_.fáz.e_;,se _.prcmyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, načež“’ se vysuší síranem hořečnatým. Produkt se^Čistí chromatografií na sloupci sílikagelu s rozměrem 10 x *,5 cm, na vrchol sloupce se nanese roztok produktu v dichlormethanu a jako eluční Činidlo se užije 50% ethylacetát v hexanu. Odpařením rozpouštědla se získá výsledný produkt jako zabarvený olej, který stáním krystalizuje, získá se 4,59 g produktu.

max (CHLCld.): 1717 a 1223 cm,

X X _c.. (CDC1,): 1,33 (3H, t, J = 7,13 Η) , 2,30 (3H, 5 (3H, s), 4,39 .(2H, c, i = 7,21 Hz), 6,57 (-H, s).

153 (25 %).

Příorava 2

3-acety1-1,5-dime thylpyrazol

CO,£i

Me N (

Me <bt

3,59 g, 21,4 mmol ethyi-1,5-dimethylpyrazol-3-karbcxylátu se rozpustí v 70 ml bezvodého tetrahydrofuranu a roztok se zchladí v argonové atmosféře na -100 °C, Pak se rychle po kapkách přidá 13,5 ml, 107 mmol trimethylsily1chloridu a bezprostředně potom se co kapkách přidá jest

77,7 mi, 1,1 M roztoku methyllithia v diethyletheru (35,3 mmol; tak, aby vnitřní teplota reakční směsi nepřekročila -35 ''O. Po skončeném přidávání se heterogenní reakční směs nechá zteplat na teplotu místnosti. Většina rozpouštědla se odpaří ve vakuu,-načež se- přidá 6-ml ethanoLu a pak ještě δ mi vody. Směs se 5 minut energicky míchá a pak se zředí ethylacetátem a vodou. Pak se pH upraví na 7 přidáním nasyceného rozteku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí, promyje se nasyceným, roztokem chloridu stáného a pak se vysuší síranem hořečnatým. Produkt se Čistí chromatografií na silikagelu na sloupci 12 x 4_f-25 cm, produkt se rozpustí v dichlormethanu, jako eluční činidlo se užije nejprve 4g% a pak 50% ethylacetát v hexanu. Odpařením rozpouštědla se získá výsledný produkt'jako zabarvený olej, který stáním při teplotě místnosti tuhne. Získá se

1,42 g produktu..

(CH-C1-): 1379. Ú551, 144S a 1373 cm’”.

ΓΠ SLX c d c_H (OOC1₃): 2,30 (3H, s) , 2,54 (3K, s), 3,34 (3H?s), 5,33 ( 1K, d, J — 0 , ;; rtz).

E.Z.jn/e 133 93 %) , NP^DCi m/e 139 / 100 %).

Příorava 3 (33,4p)-/(R)-l-oerc.butyldimethylsilyloxye chyl/-4-/(1,5-dimethyIpyrazcl-3-x-karbonylJmethyl/azetidin-2-on

Me

. - ...0,770 g, 5,1 mmol 3-acetyl-l,.5-dimethylpyrazolu se rozpustí v 10 ml bezvodého THF v argonové atmosféře. Roztek se zchladí na -73 °C a pak se po kapkách rychle přidá 5,1 ml IM roztoku lithiumhexamethyldisilazidu v hexanu (5,1 mmol). Směs se ještě 30 minut míchá při teplotě -73 0 a pak se přidá 10 ml roztoku ^-acetoxy-3-/(R)-l-terc .buryldinethyIsilyloxyethyl/-azetidin-2-onu v THE. Rak se směs míchá ještě 2 fj hodiny při teplotě -73 ^WC. K reakční směsi se přidá nasycsný roztok chloridu amonného a pak ještě ethylacetát. Organická fáze se nechá zteplat na teplotu místnosti, pak se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, načež ^,s se vysuší síranem hořečnatým. Produkt se čistí chromatografií na sloupci silikagelu 10 x 3 cm v dichlormethanu, jako eluční činidlo se užije 70% ethylacetát v hexanu. Tímto způsobem se získá 0,539 g výsledného produktu v pryzovité formě.

J (CH.C1-): 3411, L7S1 a 1579 cm¹, max z z í_H (CDCL₃): 0,03 (57 s), 0,36 (57 s), 1,21 (3H, d, J =

6,23 Hz), 2,31 (37 sb 2,89 (17 dď, J = 4,34 _a 2,37 Hz),

3,13 (IH, dd, J = 12,12 a 10,05 Hz), 3,43 (17 dd, J = 17,10 a 3,41 Hz), (A3X), 3,34 ( 3K, s), 4,09 (IH, dt, j = 9,13 a 2,45 Hz), 4,13 - 4,25 (LH, m), 6,09 (IH, bs), 6,54 ( LH, s).

'V'» ·&

•i .«A ,Vi m/e- přó vypočteno 365,2135 nalezeno 365,2134.

Příprav* 4

Allyl /*(3S ,4R)-/(R)-l-terc .butyldimethyls ilyloxyethy1/-4-/(1,5-dimethyipyrazoI-3-ylkarbonyl)methyl/-2-oxoazitidín-l-y ζ/trifenylfosforanýlidenacstát

CXCHjCH-CH,

A

0,736 g, 2,0 mmol (3S,4R)-3-/(R)-l-terc.butyldimethylsilyloxyethyl/-4-/{1,5-dimethylpyrazol-3-ylkároony1)methyl 'azetidin-2-onu’áΌ,662 g “5,0 mmol”áliylglýoxýláťmoHohydrátu se rozpustí ve 25 ml benzenu a směs se vaří pod zpětným chladičem za azeotropního odstraňování vody v argonové atmosféře. Var pod zpětným chladičem trvá 1 hodina, pak se směs nechá zchladnout na teplotu místnosti. Přidají se čtyři kapky triethylaminu a reakční směs se míchá při teplotě místnosti dalších 1.5 hodin. Pak se rozpouštědlo odpaří za sní néno tlaku a odparek se rozpustí v 70% ethylacetátu v hexanu.

Produkt se čistí chromatografií na silikagelu při rozměru sloupce 12 x 3 om, jako eluční činidlo se užije 70% ethylacetát v hexanu. Tímto způsobem se získá .0,933 g výsledného rjt produktu ve formě žlutého oleje jako diastereomerní směs hemiamínalů v poměru 1:1.

< (CH_OC1_O) : 3533, 3517 (široký), 1757, 1577 a 1375 cm^-í. ΓΠ3.Χ. c

K roztoku 0,933 g, 2,0 mmol diastereomerní směsi hemiaminalú v 15 ml THF se přidá 0,357 ml, 3,3 mmol 2,6-lutidinu -a--Qjγ2·2·5 -ml-,--3-,-0--mmcl-th.ionylchlor.i.du...p.ř.i.„te.pLotě .-10..^cC v argonové atmosféře. Směs se 1 hodinu míchá oři teplotě -10°C a pak se k heterogenní směsi přidá toluen a směs se zfiltru- je přes ínfusoriovou hlinku. Rozpouštědlo se odpaří za snízeného tlaku. Odparek se rozetře s toluenem a roztok se zfiltruje přes ínfusoriovou hlinku. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku se získá diastereomerní směs chloridu ve formě žlutého cle je v celkovém množství 1,264 σ.

Uvedený produkt se rozpustí v 6 ml dioxanu a k roztoku se přidá 2,15 g, 3 mmol trifenylfosfinu a 0,252 ml, 2,2 mmol 2,6-lutidinu v argonové atmosféře. Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidá ethylacetát a organická fáze se postupně promývá vodným roztokem kyseliny citrónové, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Roztok se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří·. Surový produkt se čistí chromatograf i í na sloupci silikagelu 10 x 4,5 cm v dichlormethanu, jako eluční činidlo se užije 70% ethylacetát v hexanu. Tímto způsobem se získá l,ol g výsledného produktu vs formě pěny.

(CH_OC1.) : 1736, 1573 a 1510 cm^-1, max 2 2 m/e (NH₃DCI) 724 (MH*), (El) 723 (M*).

Příprava 5

Allyl J (5R,63)-5-/(R)-l-terc.’outyldimethylsilyloxyethyl/-2- (1, 5-dimethylpyrazol-3-yl) | kareapen-2-em-3-karboxylát

0,75 g, fos.fcran.u. z.přípravy 2 a .í nvaroecmnonu se rozpustí v 75 ml bezvodého toluenu' v argonové atmosféře Reakční směs se zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladí čem a míchá se 5 hodin. Po zchlazení se rozpouštědlo odpař a produkt se čistí chromatografií na sloupci silikagelu 7 x 3 cm v dichlormethanu; jako eluční činidlo se užije, ne prve 50% ethylacetát v hexanu.'a pak Čistý ethyl acetát / Tím to způsobetrse získá 0,314 g produktu ve formě krystalické pevné látky‘s teplotou tání 119 °C po překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu·... . ......... ...........

max (ck₂ci₂)

2931, 1773, 1716, 1600 a _H (CDC1₃) : o 6,2' Hz);-2; 27 (6 Η, (3H',s)

s) , 0,36 (9H, -.s) , 3, 12“ (IH ,’ dd','' J ,27 (3H, d, J = ,53 a 2“) 74' Hz))

3,23 (IH, dd, J = 13,44 a 9,06 Hz), 3,54 (LH, dd, J = 13,37 a 9,'93 Hz), (A3X), 3,77 (3H,s), 4,u _ 4,27 (2H, m) 4,67 - 4,So (2H, m) , 5,25 (1K, dd, J = 10,54 a 1,21 Hz), 5,45 (IH, dd, J = 17,25 a 1,53 Hz), 5,91 - 6,07 (IH, m), 7,02 (IH, s).

m/e pro i vypočteno 445,2397 nalezeno 445,2395.

Příprava δ

Allyl-(5R,33)-5-/(R)-1-hydroxyethyl/-2-(i,5-dimethylpyrazol-3-yl)kar'oapen-2-em-3-karboxy lát

0,355 g, 0,53 mmol terč.butyldimethylsilyLetheru z přípravy 3 se rozpustí ve 40 ml bezvodého THF a k rozteku se přidá 0,411 mg ledové kyseliny octové a 2,05 ml, 1,2 H roztok .

roztoku	tetra-n-butylamoniumfluoridu	v THF, načež	se rc
míchá 24	hodin pří teplotě místnosti.	Pak se směs	£ V·» {3 Γ» '
ethylace	tátem a promyje se'nasyceným	vozrokem hyd	roger.ú

citaru sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Org a- t. nicka vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sn.íže-._r ného tlaku. Odparek se čistí chromatografií na sloupci sílí-, kagelu 4 χ 2,5 cm ve 2% ethanolu v ethylacetátu, jako eluční činidlo se užije ethylacetát a pak 2% ethanol v ethylacetátu. Rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 0,071 g krystalického oevného oroduktu.

(CHMCIJ: 3603, 3505, 2973, 1774, 1719 (hrb) a max .22 cm

,, (d.-aceton) : 1,23 H o	i 3 , d , J	= 6,3 Hz) ,	2,22 (3H, s), 2,94
-3,34 (2H, m) , -3,52	(IH, dd,	j = 13,5 a	10,1 Hz) , 3,73 (3H,
s), 4,05 - 4,25 (2H,	m), 4,64	- 4,33 (2H,	.m), 5,L3 - 5,24
(1H, m), 5,43 - 5,52	IH, m),	5,92 - 5,05	(IH, m), .6,95
(IH, s).
m/e pro '	vypočteno	331,1532
	nalezeno	331,1534.

- 22 (5R,53)-8-/ (R) -1-hydroxye thy1/-2-( 1,5-dímethyIpyraze1-3-yl) k arbapen-2-em-3-k arbo xy1á t sočný morava

Ml

Roztok 0,017 z, Z.21 mmol allvLesteru z přípravy 4,

L

0,003 g. Z,021 mmol trifenylfosf lnu, 0,425 ml, .0,2 ;·' roztoku 2-ethylhexar.cátu v ethylacetátu a 0,003 mg, 0,005 mmol .roztoku tetrakis(trifenylfosfin)palacia (0) v 5 ml směsi dichlormethanu a ethylacetátu I : 1 se 1 hodinu míchá v arsoncvé atmosféře. Rozpouštědlo se odpařuje ve vakuu a do vzniku sraženiny a výsledná heterogenní..směs' se tak přenese do zkumavky prc odstředivku, “řidá se ether, směs se rozetře, odstředí a supernatant se oddělí. Řevný podíl· se opět rozetře s etherem a pak se pevný' podíl izčlu je odstředěním a slitím. Řevná látka se suší v proudu argonu a pak se znovu rozpustí ve vodě a roztok se zfiltruje (C-F/F, 0,7 mikrometrů). Výsledný produkt,se oddělí, jako vločkovitá, pevná látka, po lycfílizaci se získá 0,044 g produktu.

Attx 237,5 Γ..Τ, (, . 8759

Vmax ^{ii3c) 1?}”’ ¹⁷⁷¹’ ^{1512 a 1555 cm} Λ (D„0): 1,28 (3H, d, J = 3,4? Hz), 2,23 (3H, s) ,. 2,15 a l —

2,21 (2H, m), 3,47 (ÍH, dd, J = 5,53 a 2,85 Hz), 2,70 (3H, £) , 4,21 - z,28 (2H, m) , 5,42 (ÍH, s) .

m/e (thioglycerol, FA3) 314 (Mm/), 335 (MNa’).

- 39 Příklad 2 (5R,63)-5-/(iR)-hydroxyethyl/-2-(i-fenylpyrazol-3-yl)karaaper.-2-em-3-karboxylát sodný

Příprava 1

-ρ-n-i-t-ro 5-snz-y 1 - (-5-3-,- δ 3 )--.6 -/(.13..) -hydr o x ve thyl. / -_2 - (1 -? eny ipyrazol-3-yl) karbapen-2-em-3-karboxylát

K roztoku 460 mg, 1,32 mmol p-nitrobenzyl-(3R,.5P,S3)-5-/(IP.)-hydroxyethyl/-2-oxokarbapenem-3-karboxylátu ve 14 ml THF, zchlazenému na lázni s acetonem a suchým ledem se v argonové atmosféře přidá 215 mikrolitrů, 1,53 mmol diisoprcpyiamiru a po 5 minutách’ ještě 255 mikrolitrů, 1,52 mmol anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové. Výsledný žlutý roztok se míchá-za současného chlazení ještě 30 minut.

Mezitím se přidá 42 mg, 0,14 mmol trifenylarsinu k roztoku 53 mg, 0,07 mmol Pd₇(dba), v 5 mí THF. Směs se míchá 5 minut při teplotě místnosti, pak se sytečervený roztok přidá ke svrchu připravenému roztoku surového triflátu a nádoba se propláchne 2 ml THF. Ke směsi se přidá 2,76 ml, 1,0 M roztoku chloridu zineČnětého v etheru (2,7-6 mmol) a' 117 mg, 2,75 mmol pevného chloridu Lítaného a pak ještě roz tok 600 mg, 1,33 mmol 1-fenyl-3-tributylstannylpyrazolu (připraveného podle publikace T. Sakamcto, F. Shiga, 0. Uchiyama, Y. Kondo a H. Yamanaka, Heterocycles, 1992, 23, 313) v 10 ml THF. Reakční směs se odstraní z chladící lázně a ještě 3 hodiny se míchá. Pak se směs odpaří, chromatografuje se- na silikagelu při použití směsi ethylacetátu a 'noxa nu a částečně čištěný produkt se rozetře s etherem, Čímž se ve výtěžku 57 % získá 417 mg produktu.

- 40 - !

ϊ ί

ΐ ί

''/ax ^(CH2^C12^{,: 1776}· ¹⁷⁷² j _r ί

C_H (CDC1₃): 8.24 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,92 (IH, d, J = 2,7 (

Hz), 7,70 (4H, m), 7,47 (3H, m), 7,32 (IH, t, J = 7,3 Hz), ί i

5,56 (IH, d, J = 13,9 Hz), 5,30 (IH, d, J = 13,9 Hz), 4,21 i

Ϊ (2H, m), 3,78 (IH, dd, J = 18,8 a 10,0 Hz), 3,45 (IH, dd, j

J = 18,8 a 9,0 Hz), 3,23 (IH, dd, 1 = 6,4 a 2,3 Hz), 1,74 j

ClH, d, J = 4,9 Hz), 1,41 (3H, d, J = 6,3 Hz).

ť m/z pro ^C25^H22^?í4°6 ^vYP°čteno 474,1535 (M*) nalezeno 474-,1-545^-........ - . Příprava 2 (5R,6S)-5-/(IR)-hydroxyethy1/-2-(l-fenylpyrazol-3-yl)- j karbaoen-2-em-2-karboxvlát sodný 1 l

206 mg, 0,43 mmol produktu z přípravy I se uvede dc í suspenze v 1 ml THF a přidá se 5 ml směsi THF a 0,35 M >

i fosfátového pufru o pH 5 v poměru 1:3a pak ještě 2 g, j

0,03 mol práškového zinku. Směs se pak 2 hodiny energicky s míchá při teplotě místností. Pak se směs zfiltruje a pevný j ?

podíl se důkladně promyje vodou. Filtrát se upraví na pH 7 } a pak se promyje ethylacetátem. Vodná fáze se.odpaří na.0 jem přibližně 10 ml a surový produkt se čistí chromatcgrafií v reverzní fázi při použití HP20SS a směsi THF a vody.

Frakce s obsahem produktu se zahustí a lycfilizují, čímž se ve výtěžku 46 % získá'72 mg· produktu. ’ ' *·

UV (H-0)4 , 307 nm (16027), ' ,· d max / (K3r disk) 1750 cm \ max .

i (D₂0): 8,02 (IH, d, J = 2,5 Hz), 7,61 (2H, d, J - 8,2 Hz), j

7,49 (2H, t, J = 7.,6 Hz), 7,36 (IH, t, J = 6,9-Hz), 6,82 í

L (IH, d, J = 2,5 Hz), 4,23 (2H, m), 3,48 (IH. dd, J = 5,4, i

2,4 Hz), 3,27 (2H , Č, 3 = 9,0 Hz). 1,27 (3H, d, J = 5,3 Hz). * ] m/z (thioglycerol) 384 (MN*), 362 (MH*). .

i {

.í :O*

Příklad 3 (5R,53)-6-/(lR)-hydroxyethyl/-2-( Ι-σιεϋίν/Ιργ^ζοΙ-Ο-γΩ^ΗΓΌαρβη^-βπι- 3-karboxylát sodný

Příprava 1 p-nitrobenzyl-(5R,53)-5-/ (IR)-hydroxyethy1/-2-( ΐ-methylpyrazol-3-ryl) karbapen-2-em-3-karboxylát

135 mg výsledné látky při výtěžku 65 % je možno získat

způsobem podle př	ípravý 1 příkladu 2.
L ÍCH-Cl.}: 17 max 2 2	75, 1713 cm \
J (d.-aceton): 3	,25 (2H, d, J = 3,7 Hz), 7,	2 *	(2H,	d,
J = 3,7 Hz), 7,51	• IH, d, J = 2,3 Hz), 7,22	(IH	, d,	J' =
2,3 Hz), 5,58 (IH	, d, J = 14,2- Hz) , 5,37 (1H	, d	·, J	= 14	,2
Hz), 4,23 (IH, td	, j — 3,6 a 2,6 Hz), 4,19 (	IH,	kvintet	»
J = 6,1 Hz), 3,92	(3H, s), 3,60 (IH, dd, J =	13	,7 a	9,9	Hz)
3,39 (1H, dd, J =	13,7 a 9,0 Hz), 3,36 (1H,	4* ·*»	J =	6,3	a
3,0 Hz), 1,47 (1H	, d, .7 = 6,1 Hz) , 1,31 (3H,		J =	5,2	Hz)
m/z pro C20H20?J40	. vypočteno 412,1334
	nalezeno 412,1389 (M+).

Příprava 2 (5R,53)-6-/( IR)-hydroxyethy1/-2-(l-methylpyrazol-3-yl)karbapen-2-em-3-karboxylát sodný

Produkt z přípravy 1 se zbaví ochranných skupin způsobem podle přípravy 2 příkladu 2, čímž se ve výtěžku 13 % získá 16,7 mg produktu.

UV (HO) Λ 296 nm 2 max

V (X3t disk) 1751

ΓΠ v (7413) cm , z* (D₂0) 7,54 (IH, d, J = 2,4 Hz), 6,65 (IH, d, J = 2,4 Hz),

4,23 (2H, m), 3,86 (31-1, s), 3,50 (IH, m), 3,23 (IH, dd,

J = 17,0 a 8,6 Hz), 3,13 (IH, dd, 3 = 17,0 a 9,7 Hz), 1,31 (3H, d, J = 6,5 Hz).

Příklad 4 (SR,63)-6-/(R)-l-hydrtxyethyl/-2-(5-methyl-l-fenethylpyr=zoL-3-yl)karbapen-2-em->3-karboxylát sodný .....................

Příprava 1

3',9’2”g, 0,029 mel produktu bylo připraveno' při použití fe.nethylhydrazinu, popsaného v US 3 000 903 (J. K.

Bisí) a při použití 4,55 g, 0,029 M ethyl-2,4-dioxovalerátu způsobem podle_přípravy „1, p.říkladu-1-ve-výtéžku· 52jako ''' 3,84 g žlutého oleje.

^(CK2^C12> ¹⁷²⁰ (CBClj): 1,40 (3K, 7, J = 7 Hz), 1,90 (3K. s), 3,14 (2?:, t, U = 7 Hz), 4,30 (2H, c, J = 7 Hz), a,41 (2H, q, J = 7 Hz),

6,43 (IH, s), 6,97 - 5,09 (2H, m), 7,20 - 7,37 (3H,'m).

Ε.ΐ. m/e 253.

Příprava 2

Kyselina 5-tne thyl-l-f sne thylpyrazol-3-karbcxy Lová

3,34 g, 1^,9 mmol ethyl-5-ímethy 1-1-:e.oethyiryrazci-3-karboxylátu ve 30 mi ethanolu s 0,6 g, 14,9 mmol hydroxidu sodného se míchá 3 dny při teplotě místnosti. Pak’se směs zředí ethylacetátem a vodou a vrstvy se oddělí. Organická fáze se extrahuje vodou. Vodné,extrakty se spojí, okyselí se na p4 2,0 přidáním 34 kyseliny chlorovodíkové a směs se extrahuje dichlcnmethanem. Organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří, čímž se ve výtěžku 95 % získá

3,24 g výsledného produktu.

V (CH-C1-) 1759 a 1599 cm“¹, max 2 2 '4 S — (24, :,3 = 7 4z) , 6,54 (14, s) , 6,.93 - 7,10 (2.4, m) , (CDC1₃): 1,91 (3K, s) , 3,16 (2.4, t, J = 7 Hz), 4,31 (24, t, J = 7 Hz), S 7,20 - 7,3 (34, m).

Příorava 3

5-methy1-1-fenethyIpyrazclyl-(N-methoxy-M-methyl)karboxamid

0¼

3,24 g, 14,1 mmcl 5-methyl-l-fenethylpyrazol-3-karboxyláťu v 50 ml dichicrmethanu s jednou kapkou'dimethyiformamidu se smísí s 1,4 mi, 15,9 mmol oxalylchicridu. Směs se míchá 1,5 hodiny do vzniku čirého roztoku, který se pak odpaří do sucha. Odparek se rozpustí v toluenu a roztek se znovu odpaří.. Vzniklý, chlorid, kyseliny .se. rozpustí v 75 ml chloroformu a přidá se 1,5 g, 15,4 mmol V,O-dimethyihydrcxyiaminu. Rak se směs zchladí na teplotu nižší, než, 5 O a na teto teplotě se udržuje a současně se přidává 2,5 ml, 2.3 mmol pyridinu. ?o skončeném přidávání se. směs ještě i, ainy mícha.pri ^lotě místnosti, načež, se odoaři. Získaný odparek se rozpustí ve směsi, dichlormethanu:,„diethylsthe.ru =r. a nasyceného rozteku chloridu sodného. Organická fáze se oddělí, vysuší se síranem horečnatým a odpaří. Odparek se čistí na sloupci silikagelu, jako eluční činidle se_užije 50 až 67% ethylacetát v hexanu, čímž se ve výtěžku 83.% získá

3,37 g produktu ve formě Špinavě bílé pevné látky.

(CH-Cl.): 1541 cm.'¹. ' max_ ,2 ,_2 __„ ______„ . „._____ _.....

(CDC1J: 1,93 (3K, s),.3,14 (2K, t, J = 7 Hz), 3,44' (3K, s),.3,76 (3K, s), 4,28 (2H, t,’ J = 7 Hz), 6,43 (1H, s),. 7,00 - 7,10 (2K, m) , 1,15 - 7,35 (3H, m).

NH₃DCI m/e 274 (100 %).

Příprava 4

?íi

-fenethylpyrazol

3,37 g,L2,3 mmol 5-methyl-l-fenethylpyrazol-3-yl(M-methcxy-N-meohyl)karboxamidu ve 30 ml tetrahydrofuranu · se zchladí na teplotu nižší než 0 °C a na této teplotě se udržuje a současně se přidává- 8,5 ml, 3,Clí roztoku methylmagnesiumbromidu v tetrahydrofuranu (25,5 mmol) pomalu a po kapkách. Pák se směs míchá pri teolote 0 C ješte 1,75 hodiny, načež se vlije do 5% roztoku kyseliny chlorovodíkové. v ethanolu, chlazeného ledem. Směs se zředí směsí dichlormethanu, dichlcretheru a .nasyceného roztoku chloridu sodného. Vodná vrstva se extrahuje směsí dichlormethanu a diethy etheru v poměru 1:1, organické extrakty se spo.jí, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Odparek se čistí chromatogr fií na silikagelu, Čímž se ve výtěžku 94 % získá 2,55 g výsledného produktu.

(CH Cl ) : 153 max 2 2 cm í (CDC1₃): 1,91 (3H, s), 2,53 (3H, s), 3,15 (2H, t, J = 7 Hz), 4,23 (2H, t, 7 = 7 Hz), 6,44 (IH, s); 6,96 - 7,07 (2H, m) 7,13 - 7,37 (3H, m).

E.I. m/e 228 (93 %).

Příprava 5 (3S,4R)-/(R)-i--r₅-_c ,butyldime-hyisiiyloxyethyi/-4-/(5-methyL-i-fenefhyipyrazol-3-ylkarbonyL )methyi/azetidin-2-or.

_ fc

OSiMe.su

l ?Λ

2,53 g, 11,5 mmol 3-acetyi-5-methyl-l-f er.ethylpyrazolu v 53 ml THF se zchladí na -70 °C a přidá se 11,5 ml. 1M roztoku hexamethyldisilazidu lithného v hexanu. Směs se míchá půl hodiny při teplotě -70 °C, a pak se přidá 20 mi roztoku 4-3cetoxy-5-/ (?.)-1-tero .'outyldimezhyisilyloxyethyl azetidir..-2-onu v THF. Směs se-míchá ještě 3 hodiny při teplote -70 O, pak se přidá nasycený roztok chloridu amonného' a ethylacetát. Pak se směs nechá zteplat’ na. teplotu místnosti, organická fáze se oddělí, promyje se vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Odparek se Čistí chromatografií na silikagelu při eluci 50%. ethylacetátem v hexanu, čímž se ve výtěžku 30 % získá 2,Ll g· produktu ve formě oleděžluté pevné látky.

max ’(K3r)

1734 a ’16'80‘ cm o_H (CDCi₃) : 0,05 <5H, s) , 0,88 <9H, s), '1,23 (3H, d, J = ·.

Hz), 1,91 (3H, s), 2,92 (IH, dd, J = 5 a 2 Hz), 3,03 - 3,29 (3H, m), 3,53 (IH, dd, J = 3 a 17 Hz), 4,05 - 4,24 (4H, m) , 6,13 (IH, brs), 6,45 (IH, s), 6,95 - 7,07 (2H, m),

7,13 - 7,28 (3H, m).

NH₃DC1 m/e 456 (34 %).

Příprava 6

Allyl 3S,4R)-/(R)-1-terc.butyldimethylsilyloxyethy1/-4-/(5-methyl-1-fenethylpyraze 1-3-ylkarbonyl)methyl/-2-osoazetidin-l-yl7 tributylfosíoranýiiden acetát

;y, «» -V

2-,11 g, 4,54 mmol (3S ,4R)-/ (R)-1-terc .butyLdimethylsiÁ lyloxyethy 1/-4-/ (5-methyl-l-fenéthylpyrazol-3-yl-kar'oonyl) -methyl/azetidin-2-onu a l,2g,-9,l mmol allylglyoxylátmcnchydrátu se rozpustí ve 175 ml toluenu a směs se zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem v přítomnosti zařízení pro azeotropní odstranění vody v. argonové atmosféře. Po 14 hodinách se směs nechá zchladnout na teplotu místnosti, odpaří se na nízký objem a koncentrovaný roztok se Čistí chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije 50% . ethylacetát v hexanu. Tímto způsobem se ve výtěžku 56 % získá' 1,47 g produktu ve formě žLutého oleje.

NH^DCI m/e 455 (50 %) .

- 49 1,1 g, 1,93 mmol diastereoisomerní směsi hemiaminalů v 50 ml THF se zchladí pod argonem na teplotu -10 °C a pak · se ke směsi postupně přidává 0,33 ml, 2_TS mmol 2,5-lutidinu a 0,22 ml, 2,5 mmol thionylchloridu. Směs se míchá 0,75 hodiny při teplotě -5 až -10 °C a pak se zředí toluenem, zfiltruje přes vrstvu celitu a odpaří. Získaný odparek se rozpustí v 10 ml dioxanu a k roztoku se v argonové atmosféře přidá 1,1 ml, 5,5 mmol tributylfosfinu. Pak se směs míchá ještě 1,5 hodiny, načež se zředí ethylacetátem a postupně se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Odparek se čistí chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije 33 až 5% ethylacetát v hexanu, čímž se ve výtěžku. 70 % získá 1,015 g produktu ve formě čirého .oleje.

^max ¹⁷³⁷' ^1S77’ ^L5’⁰⁴ '

Příorava 7

Allyl | (5R,6S)-6-/(R)-i-hydroxyethyl/-2-(5-methyl-l-fenethylpyrazol-3-yI)|karba?en-2-em-3-karboxylát

o

0,7 g, 0,9 mmol allyl !(3R,4p)-/(H)_i_terc-butyidimet jylsilyicxyethyi/-4-/(5-methyl-i-fenethyIpyrazoi-3-yikarbonyi)methyl/-2-oxoazetidin-l-yl | tributylfosforaniliden acetátu se rozpustí ve 30 ml methanolu, k roztoku se přidá

8,1 ml 2M roztoku kyseliny chlorovodíkové a směs se 2 hodiny míchá. Vzniklý roztok se odpaří napialý objem a dvakrát se extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se spojí,

P.romy.j.í. _se ...nasyceným... v.odným„r.oz.tokem ..ch.l.c.r_idu _so.dnéh.o_,_..vy_r^__ suší se síranem horečnatým a pak se odpaří. Odparek se zředí 5 ml toluenu a směs se opět odpaří.'Pak se' odparek rozpustí ve 30 ml toluenu, roztok se vaří 2 hodiny pod zpětným chladičem, načež se nechá zchladnout a pak se odpaří na malý objem. Koncentrovaný roztok se čistí chromatografií na sloupvýtěžku cl silikageiu tri eluci ethylacetátem, cxmz se ve 42 % získá 0,154 g produktu ve formě oleje.

Ůaz “ΥΨ ¹⁷⁷⁴ » (CDC1₃): 1,37 (3H, d, J = 5 Hz), 1,93 (3H, s), t, 3 = 7 Hz), 3,22 (IH, m), 3,32 (IH, dd, j = 9 a

3,54 (IH, dd, J = 10 a 19 Hz), 4,12 - 4,37 (4H, m)

4,90 (2H, m), 5,29 (IH, dd, J = 1 a 9 Hz), 5,4? (1 J = 1,5 a 15 Hz), 5,90 - 5,10 (IH, m), 5,94 (IH, s - 7,09 (2H, m), 7,15 - 7,35 (3H, m).

3,09 (3H, L9 Hz), , 4,54 H, dt, j, 5,97 i, m/e pro C₂₄H₂₇?I₃0₄ vypočteno 421,2002 nalezeno 42L, 2001.

Příprava 3 |(5P,53)-5-/(P)-l-hydroxyethy1/-2-(5-methy1-1-fsnethyIpyrazoL-3-yl)Ikarbapen-2-em-3-karboxyIát

0,21 g, 0,43 mmol allyl | (53,65)-6-/(?.'-1-hydrcxy_e thyl / -2-(5-me thy 1-1- f ene thy Ipyrazo 1-3 -y 1) .j.ksrbaóen-2-em-. -3-karboxylátu ve směsi dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1 se smísí s roztokem 0,014 g, 0,35 mol trifer/. fosfinu a 0,073 g, 0,04 mmol 2-eth.ylhexanoátu sodného v

1,5 ml ethylacetátu a přidá se 0,022 g, 0,01? mmol kis( trifenylfos: irjpaiadia. Směs se míchá 20 minu tě místnosti, pak se odpaří na malý objem a přenese do zk^-. mavky pro odstředivku. Zbývající rozpouštědl: se odstraní průchodem proudu argonu nad povrchem směsi. Odparek se rozetře s diethyletherem, roztek se odstředí a supernatant ; odloží. Postup se dvakrát opakuje, výsledná pevná oranže·/: Látka se cis.tí na sloupci pryskyřice Diaion 3-.P20S3 při. el:. směsí vody a tetrahydrofuranu. Ve výtěžku 4Ξ % se lyofíli· žací získá 0,087 g výsledného produktu ve formě 'oleděžlutvločkovité pevné látky,· --- ........... -........·’* - - — et:loΛ. _ 298,5 nm (e 8611),

ΓΠΰΙΧ c ý (K3r) 1752 cm max _H (D₂0): 1,28 (3H, d, J % 6,4 Hz), 1,77 (3H, s), 2,04 (2H t, J = 6,5 Hz), 3,17 (2H, m), 3,45 (IH, m), 4,22 (4H, m) ,

6,28 (LH, s), 6,90 - 7,08 (2H, m) , 7,23 (3H, m) .

m/e (glycerol, FA3) 404 (MH*), 426 (MWn*).

	Příklad 5
5	(5R,6S)-6-[(R)-1-hydroxyetyl]-2-[1-(2-fenyietyl)- pyrazol-3-yl]-karbapen-2-em-3-karboxylát sodný
tsf— - --· 10 tí '	Příprava 1: · 4-Nitrobenzyl-2-zenyletylglycin Směs 4,51 ml (36 mmol) fenyletylaminu ve 100 ml dichlormetanu. a 5,51 ml (39,6 mmol) tri-
15	etylaminu se zchladí v ledové tříšti, a pak se na ní po kapkách působí roztokem 9,9 g (35 mmol) 4-nitrobenzylbromacetátu v 50 ml dichlormetanu. Směs se 2,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným, roztokem chloridu sodného, suší se nad- síranem hořečnatým a vzniklý zbytek se odpařuje. Po
20	absorbci na silikagel se produkt čistí při eluci 30-100% roztokem etylacetátu v hexanu za vzniku 7,23 g oranžového oleje výsledné sloučeniny s výtěžkem 64%.
ΐ.	μ^ (CH2C1;) 1766, 1608 a 1526 cm'L; (¾ (CDClj) 2,73 - 2,95 (4H, m) , 3,52 (2H, s), 5,24 (2H, S), 7,16 - 7,39 (5H, m) , 7,50 (2H, d, J = 3Hz) a 8,22
25 -5 4 r	(2H, d, J = 8Hz); El m/e 315 (MH’) .
30	Příprava 2: 3-(2-fenyletyl)-1,2,3-oxadiazol-5-on Za přítomnosti 0,4 g 10% roztoku paladia ňá aktivním uhlí se hydrogenuje roztok 7,23 g (23 mmol) 4-nitrobenzyl-2-fenyletylglycinu v 50 ml etanolu a 20 mi nasyceného vodného roztopku

hydrogenuhličitanu sodného. Po 1,25 hodině se směs zředí 20 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a filtruje se pře celit. Etanol se odstraní za sníženého tlaku, směs se promyje dichlormetanem a odpařuje se dcsucha. Na vzniklý zbytek se působí 5M roztokem kyseliny chlorovodíkové. Sraženina jako bílá pevná látka se filtruje a promyje 1M roztokem kyseliny chlorovodíkové.

.......... , ..Vytvořená, kyselina .se..uvede. do..suspenze ve...

200 mi 12% roztoku kyseliny chlorovodíkové, na kterou se působí 3,6 g (52 mmol) dusitanu sodného. Směs se zahřívá přes noc na teplotu 60°C, odpařuje se dosucha a vzniklý zbytek se rozetře s acetonem.. Nerozpustný, pevný podíl se odstraní' filtrací a· filtrát se odpařuje za vzniku 2,6 g N-nitroso-2-fenylétyíglycinu s výtěžkem 54%.

(CH.Cl,) 1726 a 1461 cm'¹;

cl, (CDCÍj) 3,04 (2H, t., J = 7,5 Hz),·4,23 (2H,. s), 4,40 (2H, z, j= 7,5 Hz), 7,29 (5H, m) a 1290 (1tí, br.s).

Rozcok 2,6 g (12,4 mmol) N-nitroso-2-fenylětylgiýcinu vě 25’ml'dichiormetaňu še zchladí*v ledové tříšti, a pak se na něj po kapkách působí 2,6 ml (18,4 mmol) anhydridu kyseliny trifíuoroctové. Směs se '25 minut chladí a míchá, pak'se-neutralizuje přidáním pevného hydrogenuhličitanu sodného a velmi malého možství vody. Podíly se oddělí a vodný podíl se extrahuje dichlormetanem. Sloučené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se. naďsíranem horečnatým a odpařují se za vzniku 1,79 g oleje výsledné sloučeniny s výtěžkem 76%.

μ^ (CH-C1.) 1752 a 1424 cm¹;

d* (CDClj) 3,25 (2H, t, J = 7 Hz), 4,49 (3H, t, J = 7 Hz), 6,12 (IH, s), 7,10 - 7,42 (5H, El) ;

El m/e 190 {83%).

Příprava 3: 1-(2-fenyletyl)-3-(tributylstanyl)-pyrazol . ......................... Roztok 1,79 g.. (.9, 4 mmci; 3- O-fenyig etyl)-1,2,3-oxadiazol-5-onu ve 20 ml xylenu a 5,56 ml — —i · * _ ... ·ι₊ *···.' ' ·- ti (19,2 mmol) etynyltributylcínu se '18 hodin zahřívá pod refluxem. Směs se nechá zchladit a čistí se po absorbci na silikagel při eluci 0-20% roztokem dietyleteru v hexanu za vzniku 2,0 g výsledné sloučeniny s výtěžkem 46%.

μ^ (CH.C1.) 1425	cm'1;	dH .. s
(CDClj) 0,89 (9H,	t, J - 7 Hz) ,..1.,03. -. 1,16	.(6H,	m)., .	•k
1, 25 - 1, 42 (cH,	m), 1,52 - 1,71 (6H, m), 3,	16 i	OH, t,
J = 7 Hz), 4,41 (	2H, t, J = 7 Hz), 6,25 (IH,	d,	J =
2Hz), 7,01 - 7,08	(2H, m), 7,16 - 7,35 (4H,	m);

NHjDCl m/e 463 (25%).

Příprava 4:

4-nitrobenzyl (SR,6S)-6-[(R)-1hvdroxyetyl]-2-[1-(2-fenyletyl)pyrazol-3-yl]-karbapen-2-em-3-karboxylát

Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v příkladě 2, přípravě 1 za použití 2,0 g (4,3 mmol) 1-(2-fenyletyl)-3-(tributylstanyl)-pyrazolu'jako výchozí sloučeniny. Vznikne 1,57 g výsledné sloučeniny s výtěžkem 73%.

(K3r) 1769, 1740, 1604 a 1523cm‘¹;

, da (CDClj) 1,40, (3H, d, J = 6,5 Hz), 3,15 (3H, t, J = 7 Hz}, 3,26 (IH, m), 3,36 (IH, dd, J = 9 Hz a 19 Hz),

3,63 (IH, dd, J = 10 Hz a 19 Hz), 4,20-4,41 (4H, m), . 5,2-3 a 5,54 (2H, A3q, J = 14 Hz), 7,03 - 7,39 (5H, tn) , 5 7,69 (2H, d, J = 3,5 Hz), 8,23 (2H, d, J = 3,5 Hz);

m/e 502.1853 (C.₇H_:íN₄O_s vypočteno 502, 1852).

.Příprava 5: (5R,63}-6-[(R)-1-hydroxyetylj-2- [1-(2-fenyletyl)-pyrazol-3-yl]-ka'rbapen-2-em-3-karboxylát sodný

Za přítomnosti 0,10 q 10% roztoku paladia na aktivním uhlí se hydrogenuje roztok 0,20 g (0,4 mmol) 4-nitrobenzyl (5R,6S)-6-[(R)-1-hydroxyetyl]-2-[1-(2-fenyietyi)pyrazol-3-yl]-karbapen-2-em-3-karboxylátu v 15 mi tetrahydrofuranu a 15 ml 0,2 M roztoku fosforečnanového pufru o pH 7,0 v 0,066 g (0,79 mmol) hydrogenuhličitanu sodného. Po 3,5 minutách se směs filtruje přes celit a pevný podíl se promyje vodou a roztokem- hydrogenuhličitanu sodného. Filtrát se promyje dietyieterem, odpaří se na malý objem a po absorbci na pryskyřici Diaion, HP.20SS s.e čistí .při .eluci . 0-2% roztokem tetrahydrofuranu ve vodě za vzniku 0,051 g lyofilizované bílé pevné látky výsledné sloučeniny s výtěžkem 33%.

(K.0) 297,5 (ε 9961);

1753, 1603 a 1591 cm'¹;

δκ (D.O) 1,36 (3H, d, J = 6,5 Hz), 3,17 (2H, t, J = 6,5

30	Hz),	3,20 - 3,35 ('2H,	m) ,	3,	55 (IH,	m) , 4,25 - 4,40
	(2H,	m), 4,43 (2H, t,	J =	6,	5 Hz) ,	6,57 (IH, d, J = 2,5.
	Hz) ,	7,12 - 7,21 (2H,	m) ,	7,	25 - 7,	41 (4H, m);

m/e (thioglyceroi, FAS) 390 (MH*) .

Příklad 6 xylat sodný

Příprava 1:

10. .

(5R,65)-6-[(R)-1-hydroxyetyl]-2-[4,5,6,7-tetrahydro5 pyridine- (1,2-b) -pyrazol-2-yl] karbapen-2-em-3-karbo4,5,6,7-tetrahydropyridino-{1,2-c)- (-1,.2.,.3.).-oxadiazolon.. ___________

Na roztok 1,82 g (11/5 mmol) kyseliny

N-nitrosopipekolinové (jejíž .přípravu popsali W.Lijinsky, L.Xeefer a J. Loo v Tetrahedron 1970, 26, 5137) v 15 mi dichlormetanu chlazeného v lázni ledu se působí se 1,62 ml (11,5 mmol) kyseliny trifluoroctové.

Směs se za stálého míchání chladí 6 hodin, zředí se dichlormetaném a promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného do vzniku promývacích podílů s neutrální hodnotou pH. Organický podíl se suší nad síranem hořečnatým a odpařuje se za vzniku 1,12 g ²0 . žlutého oleje výsledné sloučeniny s výtěžkem 76%.

_Vmx (CH.C1,) 1732 cm’¹;

(CDC1J 1,90 - 2,02 (2H, m) , 2,04 - 2,19 (2H, m), 2,63 (2H, t, J = 6 Hz) a 4,25 (2.H, t, J = 6 Hz); * El ^ς m/e 140 (93%).·

Příprava 2: 4,5,6, 7-tetrahydropyridino-2-tributylstanyl(1,2-b)-pyrazol

Výsledná sloučenina se připraví z 1,12 g (3,3 mmol) 4,5,6,7-tetrahydropyridíno-(l,2-c)(i,2,3)-oxazolcnu podie postupu uvedného v přípravě 3 příkladu 5. Vznikne 0,453 g výsledné sloučeniny s výtěžkem 13%.

(CHjClJ 1326 a 1485 cm“¹;

δπ (CDC1J 0,34 - 1,01 (9K, m) , 1,02 - 1,12 (6H, m) ,

1,25 - 1,41 (6H, m), 1,50 - 1,72 (6K, m) , 1,79 - 1,90 (2H, m), 1,96 - 2,09 (2H, m), 2,80 (2H, t, J = 6 Hz),

4,21 (2H, t, J= 6 Hz) a 6,05 (lH,'s);

NHjDCl m/e ME’ 413 [100%) .

Příprava 3: 4-nitrobenzyl (5R, 6S)-6-[(R)-1-hydroxyetyl]-2-[4,5,6,7-tetrahydropyridino(1,2—b)-pyrazol-2-yl]karbapen-2-em-3-karboxylát

Podle postupu uvedeného v přípravě' 1 příkladu 2 a za použití 0,458 g (1,11 mmcl' 4,5,6,7-tetrahydropyridium-2-trihutylstanyl(1,2-b)-pyrazolů vznikne 0,38 g výsledné sloučeniny s výtěžkem 76%. v_a4X (,<3r)' 1773, 1714, 1597, 1539 a 1519. cm’-; δ_Η (CDC1₃) 2,39 (3H, d, J = 6 Hz), 1,53 (3H, s),

1,78 - 1,92 (2E, m), 1,99 - 2,12 (2H, m), 2,79.(2H, t, J = 6 Hz), 3,21 - 3,25 (1H, m), 3,31 (1H, dd, J = 9 Hz a 13,5 Hz), 3,63 (1H, dd, J = 10 Hz a 13,5 Hz),

4,13 (2H, t, J = 6 Hz), 4,17 - 4,36 (1H,' ml,

5,27 a 5,54' (2H,’ASc, J = 14 Hz) ,'6,'97 (1H, s) ,

7,69 (2H, d, J = 9 Hz), 3,23 (2H, d, J = 9 Hz); m/e 452.1699;

pro C^H.^Qs vypočteno: 4 52.1696.

/

Příprava 4: (5R,63)-6-[(R)-1-hydroxyetyí]-2-[4,5, 6,7-tetrahydropyridi.no-(1, 2-b)-pyrazol-2-yl]karbapen-2-em-3-karboxyíát sodný

Výsledná sloučenina se připraví za použití 0,20 g (0,44 mmol) 4-nitrobenzyl (5R,63). —6—[(R)-1-hydroxyetyi]-2-[4,5,6,7-tetrahydropyridino10 (1,2-b)-pyrazol-2-yl]karbapen-2-em-3-karboxylátu jako výchozí sloučeniny a podle postupu uvedeného v přípravě 5 příkladu 5. Vznikne 0,099 g Ivořilizované špinavě bílé pevné látky výsledné sloučeniny s výtěžkem 66%.

(H,0) 293 nm (ε 7241) ;

,¹⁵ (K3r) 1752, 1603 a 1575 cm'^;;

(D_;O) 1,26 (3H, d, u = 6,5 Hz), 1,77 (2H, m), 1,93 (2H, m), 2,73 (2H, t, J = 6 Hz), 3,OS - 3,22 (2H, m),

3,36 - 3,48 (IH, m), 4,00 (2H, t, J = 6 Hz), 4,12 4,28 (2H, m), 5,39 (IH, s) ;

_m/_e 313 (MH) .

Příklad 7 i

(5R, 6S)-6-[(IR)-i-hydroxyetyl]-2-(5-metyl-l-fenylpyrazol-3-yl)karbapen-2-em-3-karcoxylát sodný

Příprava 1: 5-metyi-2-fenyl-3-(tri-n-butyl30 stanyl]pyrazol

Na 825 mg N-fenylalaninu ve 20 ml

1,2-dimetoxyetanu se působí 0,64 ml n-butylnitritu a vzniklá směs se 2,5 hodiny míchá. Rozpouštědlo se odstraní za vzniku surového N-nitroso-N-fenvlalaninu. Vzniklá směs se rozpustí v 10 ml dichlormetanu a .15.

i zchladí se v lázni ledu. Po působení 1,05 mí anhydridu kyseliny trifluoroctové se-směs míchá 1 hodinu, rozpouštědla se odstraní a přidaný toluen se odstraní použitím rotačního odpařovacího' zařízení. Vzniklý zbytek se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci směsí etanolu a chloroformu ža vzniku 1 g .sydnonu. ........ ......__.....................................

(CH.C1J 1303' (hrb), 1763 (hrb), 1763 (hrb), 1734, 1435, 1243 a 1065 cm*¹;

(CDC1₃) 2,16 (3H, s), 7,51 - 7,73 (5H, m) ; nalezeno m/z 176.0590; pro C₉H_SN.O;. vypočteno 17 6.053 6 .

Na roztok sydnonu v 8 ml xylenu se působí etynyltributylstananem a vzniklá směs -se 8 hodin zahřívá pod refluxem. Směs se nechá 16 hodin stát při teplotě místnosti, a pak se ředí 15. ml hexanu. .Po absorbci na ί

silikagel a eluci 10-0 ml hexanu, a pak směsmi, hexanu a etylacetátu vznikne 602 mg 5-metyi-2-fenyi-3-(tri-n- butylstanyl)pyrazolu. ... .. . . ........ ........- ..

5h (CDCIj) 0, 87 - 1,76 (27H, m), 2,35 (3H, s), 6,25 (ΪΗ, s), 7,26 - ,7, 47 (5H, m) ;

nalezeno m/z 443.1900;

pro C_;IH_3SN-Sn v;,-počteno 448.1900 .

Příprava 2:

p-nitrobenzyl (5R,6S)-δ-[{IR)-1-hydroxyetyl] -2-(5-metyl-l-fenylpyrazol-3-vl)karbapen-2-sm-3-karboxylát

V atmosféře argonu se zchladí na teplotu -73°C roztok 250 mg p-nitrobenzyl <5R,6S)-6-({IR)-1-hydroxyetyl)-2-oxokarbapenam-3-karboxylátu v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu,^k a pak se přidá _0,ll ml Ν,Ν-dlisopropyíaminu. Vzniklá smés se 5 minut míchá, přidá se 0,13 ml anhydridu kyseliny trifluormetansulfonové á směs se dalších 30 minut míchá za'vzniku p-nitrobenzyl (SR, 6S)-o-((IR)-1-hydroxyetyl] -2-trifluormetyisulfonyloxy-karbapen-2-em-3karboxylátu. Do této sloučeniny se v proudu argonu přidá pevná směs 22 mg trifenylarsénu a 33 .mg tris(dibenzylidenacetonjpaladia (0) a 50 mg chloridu lithného. Po přidání 322 mg 5-metyl-2-fenyl-3-(tri-n-butylstanyl)pyrazoiu se vzniklá směs promyje 3 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Přidá se 1,44 ml ÍM roztoku chloridu zinečnatého v dietyíeteru a směs se ohřeje na teplotu místnosti za použití lázně vlažné vody. Směs se míchá 17 hodin a po působení, roztoku etylacetátu ve vodě a přidání malého množství nasyceného roztoku chloridu sodného se podíly oddělí. Vodná vrstva se extrahuje etylacetátem a sloučené etylacetátové podíly se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se . nad síranem horečnatým a odpařují se. Vzniklý zbytek se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci směsmi etylacetátu a hexanu. Podíly obsahující výslednou sloučeninu se sloučí za vzniku produktu s příměsí cínu. Následující chromatografií, rozetřením- s eterem a filtrací vznikne 247 mg p-nitrobenzyl (5R,6S)-6-[(IR}-1-hvdroxyetyl]-2-(5-metyl-l-fenylpyrazol-3-yl) -karbapen-2-em-3-karboxylátu.

(CH₂C1_:) 3603, 1775, 1724, 1600, 1525, 1501, 1350, 1315, 1267 a 1184 cm'¹;

5h (CDC13) 1,37 (3H, .d, J = 6,3 Hz), 1,82	(1H, d, J =
4,9 Hz), 2,33 (3H, s), 3,25 (1H, dd, J =	2,7 Hz a 6,3
Hz), 3,38 (ÍH, dd, J = 5., 9 Hz a 18,8Hz),	3,70 (ÍH, dd,
J = 9,9HZ, 13,8Hz), 4,22' - 4,33 (2H, m) ,	5,30 (ÍH, d,
J = 13,9 Hz), 5,56 (1H, d, J = 13,9 Hz),	7,19 (ÍH, s),

7,37 - 7,52 (5H, m), 7,71 (2H, d, J = 8,7 Hz),

8,24' (2H, d, J = 8,8Hz);.............

Xjuj (EtOH)/nm 326, 5 (ε/dm¹ mol*¹ cm'¹ 17,137),

260,5 (ε 12,621);

nalezeno: C 63.75, H 5.1, N 11.1, m/z 443.1698; pro C₂₆H₂₄N₂Q₆ vypočteno: C 63.9, H 4.95,' N 11.5, m/z 448.1696 .

Příprava 3: (5R,5S)-6-[(IR)-1-hvdroxyetyl]-2-(5-metyl-í-fenylpyrazoi-3-yi)-karbapen-2-em-3-karboxylát sodný

............... .. -Na roztok 122 mg. .p-ni.trobenzyl.- . —. .

(5R,6S)-6-[(IR)-1-hvdroxyetyl]-2-(5-metvl-l-fenylpyrazol-3-yl)-karbapen-2-em-3-karboxylátu v 10 ml „tetrahydrofuranu^a-lO. ml „vody se.působí.42 mg .(10.mi) _ hydrogenuhličitanu sodného a 50 mg 3% roztoku paladia na aktivním uhlí. Vzniklá směs se hydrogenuje 5-10 minut při atmosferickém tlaku. Směs se filtruje přes inřusiorovou hlinku a pevný podíl se promyje vodou a etylacetátem. Sloučený filtrát a promývací kapalina se v rotačním odpařovacím zařízení odpaří na malý objem a j

čistí se po absorbci na 2 x 10 cm sloupec pryskyřice Diaion HP2QS5 o velikosti chromatografií a při eluci 200 ml vody, a pak postupně 100 ml 2, 3, 4 a 6% roztoků vody a tetrahydrofuranu. Podíly obsahující požadovanou výslednou sloučeninu se určí UV spektrometrií a vysokofrekvenční kapalinovou chromatografií, sloučí se a odpaří na nižší - objem. Po lyofilizaci vznikne 30 mg (5R, 63)-5-[(IR)-1-hydroxyetyl]-2-(5-metyl-l-fenylpyrazol-3-yl)karbapen-2-em-3-karboxylátu sodného.

(K3r) 1786, 1756, 1583, 1501,. 1412, 1383, 1359, . 1288, '1246, 1223 a 1145 cm¹; , (H₂0)/nm 300, 0 (s/dit^mol*¹ cm¹ 13,232),

236,5 (ε 7,027) ;

5a (D,0) 1,26 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,20 (3H, s), 3,1 15 3,29 (2H, m), 3,45 (1K, dd, J = 2,9 Hz a 5,9 Hz), 4,15

- 4,23 (2H, m), 6,69' (IH, s) , 7,39 - 7,57 (5H, m) .

Příklad 8 (5R,63)—2—[5 z6-dihydro-4H-pyrolo(1,2-b)-pyrazol-2-yl]-6-[(R)-1-hydroxyetyl]karbapen-2-em-3-karboxylát sodný i

Příprava 1: ' 2-tributylstanyi-5,6-dihydro-4H-pyrolo(1,2-b)pyrazol

Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě 3 příkladu.5 za použiti

3° 5,6-dihydro-4H-pyrolo-[1, 2-c](l, 2,3]oxadiazolonu (jehož příprava je popsána v Tetrahedron Letters, 24, (10),

1067, 1983) a etynyltributylcínu jako výchozích sloučenin., ί

Λ (CDClj) 0,8 - 1,7 (27Η, π), 2,62 (2Η, q), 2,85 (2Η, .t), 4,17 (2Η, t), 6,02 (IH, s).

Příprava 2; p-nitrobenzyl 2-Γ5, 6-dihyc.ro-4H-pyrolo-(1,2-b)-pyrazol-2-yl]-6-[(R)-1-hydroxyetyl]karbacen-2-em-3-karboxylát i

Λ t

i í

i i

T-í

A

Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného’ v~prípřavě”l přikladu2 'za“ použiti“

2-tributylstanyl-5,6-dihydro-4H-pyrolo{1,2-b)pyrazolu a p-nitrobenzyl {3R,5R,6Ξ)-6-[(IR)-hydroxyetyl] -2-oxokarbapenam-3-karboxylátu jako výchozích sloučenin. Vznikne výsledná,.sloučenina.;o.;..tepl.otě „tání/1.87-19O.°C (EtOAc), (KBr) 3285, 1790, 1706, 1608, 1583 a 1522 cm'¹;

X^.(EtOH)/nm 325 { 15, 262),

255 (ε 12,654); .

i25 (d-6 DMSO) 1,16 (3H, d, J .= 6,2Hz), 2,.45 - 2,6 (3H, m) , 2,82 {2H, t) , 3,23 - 3, 52”(3H, m),.3,91- 4,25 (4H, m), 5,06 (IH, dd, J = 3,9 Hz), 5,41 (2H, q) , 6,79 (IH, “sj·,7/73 (2Ή; ď, -J = '8','5 Ήζ’), -8/23 ”{2Η, ď/ J= 3/5 Hz)’;~ nalezeno: C 60.0, H 5.0, N 12.7%, pro C₂₂H₂₂N₄0_s vypočteno: C 60.25, H 5.05, N 12.3%.

Příprava 3: (5R,53)-2-(5,6-dihydro-4H-pyrolo-{1,2-b)-pyrazol-2-yl]-6-[(R)-1-hydroxyetyl]karbapen-2-em-3-karboxvlát sodný

Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě 5 příkladu 5 za použití í

í i

ΐ p-nitrobenzyl 2-(5,o-dihydro-4K-pyrolo(1,2-b}pyrazol·2-ylJ-6-[(R)-1-hydroxyetyl] karbapen-2-em-3-karboxylátu jako výchozí sloučeniny.

(K3r) 3420, 1743, 1602, 1573 cm'¹;

⁵ ku (H.QJ/nm 300 (ε 3,753), ž\, (D₂O) 1,29 (3H, d, J = 6,5 Hz),. 2, 43 - 2, 63 {2H, m), 2,35 (2H, t), 3,1 - 3,3 {2H, m) , 3,43 (IH, dd, J = 5,9 a 2,3 Hz), 4,05 (2H, t),. 4,15 - 4,3 (2H, m) , 6,41 (IH, sj .' ' ' ' '· ’ '· -.......... - - · 10 k f a

Příklad 9 (5R,6S)-6- [ (R!-1-hydroxyetyl]-2-(1,5-dietyípyrazoi-3-yl)karbapen-2-em-3-karboxylát sodný 1 b v

Příprava 1: styl 1,5-diety±pyrazol-3-karboxylát

Na chlazený roztok 21·, 5 g etyl 70

2,4-dioxohexancátu ve 125 ml ledové kyseliny octové v lázni ledu se 15 minut působí 13,75 g N-etyihydrazinoxalátu. yPo ukončení adice se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Odpařováním ve vakuu se odstraní ⁴ kyselina octová a vzniklý zbytek jako olej se rozpustí 25 v etylacetátu. Roztek se opakované promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a jedenkrát nasyceným roztokem chloridu sodného. Po sušení nad síranem horečnatým se rozpouštědlo odstraní odpařováním ve vakuu za vzniku 20,7 g 1,5-dietylpyrazoi-3-karbo³⁰ xylátu jako oleje.

Sh (CDC1₃) 1,25 - 1,45 (9H, 3x3H, t, J = 7 Hz), 2,62 (2H, q, J = 7 Hz), 4,17 (2H, q, J = 7 Hz), 4,38 (2H, q, J = 7 Hz) , 6,57 (IH, s) porn.

Příprava 2:

kyselina 1,5-dietylpyrazol-3-karboxylová

Do roztoku 20,7 g etyl 1,5-dietylpyrazol-3-karbcxylátu ve 250 mí etanolu se přidá

50,6 ml 2,5 M vodného roztoku hydroxidu sodného a vzniklá reakční směs se přes noc míchá. Po přidání dalších 4,2 ml. 2,5 M vodného roztoku hydroxidu sodného se směs míchá další 1 hodinu. ,Po vlití 'směsi do roztoku .etylacetátu ve vodě se reakční směs energicky protřepává a vodný podíl se odstraní. Přidáním 1M vodného roztoku kyseliny chloro- vodíkové se přivede hodnota pH vodného podílu na pH 2,0 a směs se nasytí roztokem chloridu sodného. Vodný podíl se extrahuje pětkrát 100 ml směsí 20% roztoku toluenu = 30% roztoku tetrahydrofuranu. Sloučené· organické extrakty se suší nad síranem'horečnatým a odpařují se ve-vakuu.. Vzniklý zbytek se rozetře se směsí hexanu a dietyleteru za vzniku 14,69 g výsledné kyseliny jako pevné látky. v_aax (CH.Ci.) 34-50, 2750., 2596, 1697 cm'¹; δπ (CDC1J 1,31 (3n, t, J = 7 Hz), 1,44 (3H, t, J = 7 Hz), 2,64 (2H, q, J = 7 Hz), 4,20 (2H, q, J = 7 Hz),

6,64 (IH, s) ppm.

Příprava 3: N-metoxy-N-metyl-1,5-dietylpyrazol-3-karboxamid

Do roztoku 14,69' g 1,5-dietylpyrazol-3-karboxylové kyseliny ve 130 ml bezvodého dichlormetanu, obsahujícího 7 kapek N,N-dimetylformamidu se přidá·8,38 ml oxalylchloridu. Vzniklá reakční směs se 2,25 hodiny míchá v atmosféře argonu. Rozpouštědlo se odstraní odpařováním ve vakuu. Vzniklý zbytek se znovu rozpustí v čerstvě připraveném bezvodém dichlormetanu a znovu odpaří ve vakuu tak, aby vzniklý zbytek neobsahoval žádnou příměs kyseliny chlorovodíkové nebo oxalylchloridu. Vzniklý chlorid kyseliny se rozpustí v chloroformu a přidá se 9,37 g N,Q-dimetyl’ hydroxylaminhydrochloridu. Vzniklá reakční směs se v atmosféře argonu zchladí v lázni ledu, a po kapkách se přidá 15,6 ml pyridinu. .Směs se nechá 1 hodinu míchat,.

; zředí se etylaceťátem^^promyje^se m-asyceným-vcdným,---------------------—- 10 roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 0,5 M’vodným j roztokem kyseliny chlorovodíkové a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organický podíl se suší nad síranem horečnatým a odpařuje se za vzniku oleje, který se čistí po absorbci na sloupec silikagelu v dichlormetanu

L5 a při eluci směsmi etylacetátu a hexanu. Po odpařování podílů obsahujících výslednou sloučeninu vznikne

10,1 g hydroxamátu jako oleje. ' (CH.C1J 1641, 1487, 1461, 1444 a 1331 cm'¹; , (CDC1₃) 1,28 (3x4, t, J = 7 Hz), 1,43 (3H, t, J = 7 Hz),

2, 62 (2H, q, J = 7 Hz), 3,43 (3H, s) , 4,12 (2H, q, J =

Hz), 6,52 (IH, s) ppm.

i Příprava 4: 3-acetyl-l,5-dietylpyrazol ;

í

Roztok 10,1 g N-metoxy-N-metyl-1,5- J

-dietylpyrazol-3-karboxamidu ve 130 ml bezvodého ¹ ·, tetrahydrofuranu se zchladí v lázni ledu a během 10 minut se do něho po kapkách přidá 20,63 ml 3,0 M roztoku metylmagnesiumbromidu v eteru. Po 1 hodině míchání se do směsi přidá 5 ml etanolu a 1 ml 5M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Směs se zředí etylacetátem a vodou, organický podíl se oddělí, vodný

- DO podíl se dvakrát extrahuje etylacetátem a sloučené organické extrakty se suší nad síranem hořečnatým a odpařují se ve vakuu. Vznikne olej, který se po absorbci na siíikagel v dichlormetanu čistí chromato5 grafií při eluci směsemi.etylacetátu a hexanu. Po odpařování podílů obsahujících výslednou sloučeninu vznikne 8,08 g výsledné sloučeniny jako oleje.

(CDCIj) 1,29 (3H, t, J = 7 Hz), 1,45 (3H, t, J = 7 Hz), 2,55 (3H, s), 2,64 (2H, q, J = 7 Hz), 4,14 (2H, q,

J = 7 Hz), 6,55* (IH, -s) ppm.

Příprava 5: (3S,4R)-4-[(1,5-dietylpyrazol-3-yl)-karbonylmetyl]-3-((R)-1-terc.butyl15 dimetylsilyloxyetyl]azetidin-2-on

A

V atmosféře argonu se v lázni směsi acetonu a suchého ledu chladí roztok 1,65 g.3-acetyi-1,5-dietvlpyrazolu v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Do roztoku: se přidá 19,8 ml ÍM roztoku bis(trimetylsilyDamidu lithného. a. vzniklá .reakční směs se 45 minut míchá. 3ěhem přibližně 1 minuty se injekční stříkačkou přidá roztok 2,84 g (3R,4R)-4-acetoxy-3{(R)-1-terc butyldimetylsiiyloxyetyl]azetidinonu v 10 ml bezvodého

2* tetrahydrofuranu. Vzniklá reakční směs se 5 hodin míchá v chladu, pak se přidá, nasycený vodný roztok chloridu amonného a~následně eťylacétáť.Podíly se oddělí'a'' vodný podíl se extrahuje etylacetátem. Sloučené etylacetátové podíly se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se a odpařují se. Vzniklý zbytek se po absorbci na siíikagel čistí chromatografií při eluci směsí etylacetátu a hexanu za vzniku l,82.g výsledné sloučeniny.

(CH₂C1₂) 3412, 2957, 2885, 2857, 1761, 1677, 1473 a

137 6 cm'¹;

(CDClj) 0,078 (6H, s) , 0,83 (9H, s), 1,21 (3H, d, J =

6,3 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,45 (3H, t, J = 7,3

Hz), 2,63 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,90 (IH, dd, J - 1.6 a 4.9 Hz), 3,15 (IH, dd, J = 10.0, 17.0 Hz), 3,50 (IH, dd, J = 3.6, 17.0 Hz), 4,06 - 4,25 (4H, ra), 6,09 (IH, s), 6,56 (IH, s) .ppm;

_________________ _ ____ ___ *

Nalezeno.* m/z 393,2445;

Pro Cj₀H₃₅NjOjSí vypočteno: m/z 393,2448 .

Příprava 6: Alyl (2R a 2S)-2-{(3S, 4R) -4-[(1,5-dietylpyrazol-3-yl)karbonylmetyl]...15 -3-ί (R) -1-terc.butyldimetyisilyloxyetyl]-2-oxoazetidinyl}-2-hydroxyacetát

V atmosféře argonu se 16* hodin pod . ·,Λΐ.

__ refluxem v Dean-3tarkově přístrojí zahřívá reakční směs

1,7 g (35,4R)-4-í(1,5-dietylpyrazol-3-yl)-karbonylmetyl] -3-[(R)-1-terc.butyldimetylsilyloxyeryl]azetidin2-onu a roztoku 535 mg alylglyoxaláthydrátu v.50 ml toluenu. Po zchlazeni se reakční směs ředí 50 ml hexanu .

i __ a čistí se chromatografií na slouoci silikagelu při 25 eluci směsemi etylacetátu a hexanů. Vznikne 1,91 g výsledné sloučeniny, jako směsi dvou diasizereoisomerů.

Isomer 1: (CDC1₃) 0,064 (6H, s), 0.,-87 (9H, s),

1,21 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,5 Hz), _3Q 1,45 (3K, t, J = 7,3 Hz), 2,63 (2H, q, ,J = 7,3 Hz),

2,98 (IH, dd, u = 2.7, 9.4 Hz), 3,39 (IH, dd, J = 9.6,

R ··**. ·· -J.

13.8 Hz), 3,54 (IH, dd, J = 3.1, L3.3 Hz), 4,0 - 4,71 (6H, m), 4,97 (IH, d, J » 10.7 Hz), 5,13 - 5,28 <2H,

	m), 5,54 (IH,	d, J -	10,7 Hz), 5,72 - 5,88 (2H, m),
	6,57 (IH, s);
	Isomer 2:	(CDClj)	0,036 (3H, s), 0,061 (3H, s), 0,85
	(9H, s), 1,20	- 1,33	(6H, m), 1,45 {3H, t, J =7,3 Hz) ,
5	2,63 (2H, q, J	= 7,5	Hz), 2,98 (IH, dd, J = 2.5, 16.3
	U-τ \ Ί 71 f 1H	,T f -W	= 8.5, 4.0 Hz), 3,61 (IH, dd, -J =
	3.2,. 16.1 Hz) ,	4,08 -	4,26 (4H, m), 4,71 {2H, d, J =
	5.6 Hz) , 4,81 *	(IH, d,	J = 8,2 Hz), 5,24 - 5,39 (2.H, m) ,
	5,56 (IH, d, J	= 3,2	Hz), 5,34 - 6,00 (IH, m), 6,60
10	(IH, s);

Příprava 7: Alyl 2-((35,4R)-4-[(1,5-díetylpyrazol-3-yl)karbonylmetyl]-3-[(R)-1-terc.butyldimetylsilyloxyetyl]-2-oxoazetidinyl }-2-(tri-n-butylfosforanyliden)acetát

V atmosféře argonu se na teplotu -:20^oC zchladí roztok 1,83 g alyl {2R a 2S)-2-((35,4R)-4-((1,5-dietylpyrszol-3-yl)karbonylmetyl]-3-[(R)-1-terc.butyldimetylsilyloxyetyl]-2-oxoazetidinyl] -2 - -hydroxyaeetátu v-50-ml~-bezvodého tetr.ahydro.furanu.,....a. ..

pak se přidá 0,53 ml 2,6-lutidinu a následné 0,39 ml thionvichloridu. Vzniklá reakční směs se 30-minut míchá

..při.teplotě -200,. nechá..„se ohřát .najteplotu .místnosti, filtruje se a .vzniklý zbytek se promyje tetrahydrofuranem. Filtrát se odpaří ve vakuu, přidá se 20 ml toluenu a odstraní se ve vakuu. Vzniklý zbytek jako olej se suší ve vakuu, .rozpustí se ve 20 ml 1,4t

-dioxanu v atmosféře argonu a přidá se 1,0 ml tri-n- , . -butylfosfinu. Reakční směs se 1 hodinu míchá, pak-se přidá 0,50 ml 2,6-lutidinu a směs se dalších 10 minut míchá. Po zředění etylacetátem, promytí vodou a následně nasyceným roztokem chloridu sodného se suší nad síranem horečnatým a etyiacetát se odstraní. Surový produkt se po absorbci na sílikagel čistí chromatogra5 řií při eiuci směsmi etyiacetátu a hexanu za vzniku fosforanu.

v^ (CH-CIJ 1737, 1676, 1605, 1465 , 1374, 1090 a 835 ¥

Příprava 8: Alyl 2-{(3S,4R)-4-[(1,5-dietylpyrazol-3-yl)karbonylmetyl·]-3-((R)-1-hydroxyetyl]-2-oxoazetidinyl]-2-{tri-n-butylfosforanyliden)acetát

Do výsledné sloučeniny předchozí přípravy 7 tohoto příkladu jako roztoku ve -30 ml 1,4-dioxanu se přidá 10 ml 5M roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po 30 minutách se na reakční směs opatrně působí přebytkem nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a následně nasyceným roztokem chloridu sodného. Směs se dvakrát extrahuje etylacetátem a sloučené organické podíly se suší nad síranem hořečnatým a odpařují se. Vzniklý zbytek se po absorbci na sílikagel čistí chromatografií při eluci směsmi etyiacetátu a hexanu za vzniku 1,2 g hydroxy sloučeniny jako výsledné sloučeniny.

(CH.CIJ 3452, 1737, 1666, 1506, 1465 , 1374, 1085 a 1047 cm'¹.

Příprava 9: alyl (5R, 6S)-6-[(IR)-1-hydroxyetyl]-2-(1,5-dietylpyrazol-3-yl)karbapen-2-em-3-karboxylát

Roztok 1,2 g alyl 2-{(3S,4R)-45 — [ {1,5-dietylpyrazol-3-yl)karbonylmetyl]-3-((R) -1-.

-hydroxyetyl]-2-oxoazetidinyl}-2-{tri-n-butylfosforanylidér.) acetátu v 60 ml toluenu, obsahujícího mg hvdrochinonu se v atmosféře argonu 6,5 hodiny 'zahřívá ood refluxem. Směs se zchladí a co absorbci na 10 “ sloupec silikagelu o. velikosti .4 x.,.15 „cm a s velikostí _ částic 0,040 - 0,063 mm se čistí při eluci etylacetátem í i

a následně směsí etylacetátu a etanolu v poměru 9:1.

Vznikne výsledných 40-6 mg karbapenemu.

₁₅ V-λχ (CH-C1J. 3604, 3424, 2977, 1773, 1716 ,1311 a 1136 cm’^:.

δ._Η (CDClj) : 1,29 (9H, t, J = 7,4 Hz), 1,36 (9H, d,

J = 6,3 Hz), 1,40 (9H, t, J = 7,3 Hz), 1,36 (IH, d,

J -5,0 Hz), 2,62 (2H, q, Jaši 7,4 Hz), 3,19 (IH, dd, J = 2.S, 6,7 Hz), 3,29 (IH, dd, J = 9,0, 13,5 Hz),

3,62 Í1H, dd, J - 9,9, 18,5 Hz), 4,08 (2H, σ, J = 7,2 Hz), 4,16 - 4,30 (2H, m) , 4,68 - 4,90 (2H, m), 5,27 . . . JIH, m, přibližně d, J asi 13 Hz), 5,46 { m, přibližně d, J asi 17 Hz), 5,93 - 6,06 (IH, m), 7,01 (IH, s) ppm;

i.

nalezeno: m/z 359.1840;

vypočteno pro m/z 359,1485.

’ ' ' ‘ ........ - ........i-Příprava 10: (5R,6S)-6-[(IR)-l-hydroxyetvl]-2-(1,5-dietylpyrazol-3-yl)karbapen -2-em-3-karboxylát sodný

Do roztoku 267 mg alyl (5R,6S)-6-[(IR)-1-hydroxyetyl]-2-(1,5-dietylpyrazcl-3-yí)karbapen-271 —

Ιο t

-em-3-karboxylátu ve 2 ml dichlormetanu a 2 ml etylacetátu se v atmosféře argonu přidá 135 mg 2-etylhexanoátu sodného, pak 17,5 mg trifenylfosfinu a následné

23,3 mg tetrakis(trifenylfosfin)paladia(0) a vzniklá reakční směs se 45 minut míchá. Po přidání 100 ml dietyleteru a 30 minutách míchání se směs centrifuguje. Vzniklý zbytek jako pevná látka se promyje dietyleterem a suší se v proudu argonu. Pevná látka se přenese do malého množství vody -a- -po-absorbci- na -pryskyřici. D.iaio.n. HP2QSS se čistí chromatografií při eluci vodou a následně postupně 2%, 3%, 4% a 6% vodnými roztoky tetrahydrofuranu. Podíly se oddělí při použití vysokofrekvenční kapalinové chromatografie a podíly obsahující požadovanou sloučeninu se sloučí, jejich objem se sníží a lyofiiizují se za vzniku 169 .mg (5R, 53)-6-[(IR)-1-hydroxyetyl]-2-(1, 5-dietylpyrazol-3-yl)karbapen-2-em-3-karboxylátu sodného jako pevné látky.

(K3r) 1752, 1593, 1433, 1332, 1283 a 1253 cm'¹; (H₂0)/nm 298 (ε/dm³ mol'¹ cm'¹ 9,031),

2Ó0(hrb) (ε 5353);

5a (D_ZO) 1,19 (9H, t, J = 7,6 říz), 1,27 (9H, d, J asi

6,8 Hz), 1,23 (9H, d, u asi 7,3 Hz), 2,60 (2H, q,

J = 7,5 Hz), 3,18 (2H, d, J = 9,8 Hz), 3,46 ( 1H, dd,

J = 2.7, 5.9 Hz), 4,05 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,14 - 4,25 (2H, mj, 6,4 3 (1H, s) ppm;

nalezeno (ros): m/z 342 (MH).

*'*•4

Příklad 10 (5R,63)-6-((R)-1-hydroxyetyl]-2-(l-etyl-5-metylpyrazol-3-yl)karbapen-2-em-3-karboxylát sodný

Příprava'1: Etyl l-etyl-5-metylpyrazol-3- * karboxylát

i.

Na chlazený roztok 12 g N-etylhydrazinoxalátu ve 100 ml ledové kyseliny octové v lázni ledu se působí 11,24 ml etyl 2,4-dioxovalerátu. Vzniklá reakční směs se asi 45 minut míchá při teplotě......

místnosti, a pak se směs zahřívá do rozpuštění etylhvdrazinoxalátu. Směs se další 2 hodiny míchá, vlije se do směsi přibližně 300 mi vody a asi 700 ml etylacetátu a opatrně se za stálého mícháni.přidá pevný uhličitan draselný do hodnoty pH neutrální. Po oddělení se vodný podíl extrahuje etylacetátem. Sloučené etylacetátové podíly se suší nad síranem hořečnatým a ... odpařují se za odstranění rozpouštědla. Vzniklý zbytek jako olej se po absorbci na. silikagel ve směsi metyleňchloridu a hexanu čistí chromatografií při eluci gradientem poměrů směsi etylacetátu a hexanu od 2:3 do 1:1. Vznikne 13,2 g výsledné'sloučeniny jako'oleje: ” (CH.C1₂) 1717, 1446, 1389 a 1219 cm¹;

5a {CDCljí 1,33 (3H, t, J = 7,2 Hz.), 1,42 (3H, t, J =

7,3 Hz) 7 2730' (3H7 s) 4,17’(2H, -q,-J = 7,3-Hz·)·, 4,38- - (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,55 (IH, s) ;

nalezeno: m/z 132.1055;

pro C₉H_uN₂O₂ vypočteno: m/z 182.1055.

i?

ι

Příprava 2 l-etyl-5-metylpyrazol-3-karboxylová kyselina

Do roztoku 10,93 g etyl i-etyí-5-metylpyrazoi-3-karboxylátu v 70 ml etanolu se přidá 3,69 g hydroxidu draselného, a pak 30 ml vody a vzniklá reakční směs se 6 hodin míchá a zahřívá pod refluxem. V rotačním odpařovacím zařízení se odstraní etanol a

--přidá.-.s.e._raz.tok, etylacetátu^a_vody. 'Směs _se přivede, na pH 3,0 a podíly se oddělí. Vodný podíl se extrahuje etylacetátem a sloučené etylacetátové podíly se extrahují přebytkem vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vzniklý extrakt se vlije do přebytku kyseliny. Po přivedení na hodnotu pH 3 se přidá do roztoku chlorid sodný. Reakční směs se znovu extrahuje etylacetátem a -sloučené extrakty se suší nad síranem hořečnatým a .odpařují se. Vzniklý zbytek se rozetře s dietyleterem za vzniku 5,65 g kyseliny jako výsledné sloučeniny.

(CH,C1.) 2754, 2593, 1698, 1498, 1464,

1337 a 1233 cm¹;

5a (CDClj) 1,40 (3K, t, J = 7,3 Hz), 2,32 (3H, s), 4,19 (2H, q, J = 7,3 Hz), 6,61 (IH, s) ppm; nalezeno: m/z 154.0740;

pro C,H.₀N_:O_; vypočteno: m/z 154.0742.

.·£·

Příorava 3:

N-metoxy-N-metyl-l-etyl-5-metylpyrazol-3-karboxamid

Do roztoku 5,25 g l-etyl-5-metylpyrazol-3mkarboxylové kyseliny ve 100 ml bezvodého dichlormetanu, obsahujícího 0,26 ml N,N-dimetylformamidu a chlazeného v lázni ledu se přidá po kapkách • <

roztok 3,27 ml oxalylchloridu ve 25 ml dichlormetanu.

Vzniklá reakčni směs se v chladu 25 minu“ míchá, a pak se nechá ohřát na teplotu místnosti při vývoji plynu.

Po 10 minutách se rozpouštědlo odstraní odpařováním ve vakuu a dvakrát se přidá a odstraní toluen k zajištění úplného odstranění kyseliny chlorovodíkové a oxalylchloridu. Vzniklý kyselý chlorid se znovu rozpustí v bezvodém dichlormetanu a přidá se 3,61 g N,O-dimetylhydroxylaminhydrochloridu. Vzniklá reakční áměs se zchladí v lázni ledu a přidá se 6,0 ml pyridinu. Směs

- se nechá-í> 5 hodiny míchat- při ^teplotě-místnost-iy- z-ředí- ----— se 100 ml eteru a promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného. Organický podíl se suší nad síranem hořečnatým- a odpařuje se za' vzniku oleje, který se čistí po .absorbci_na/slo.up;ec,.sil.i.kage.lu„v .dichlormetanu .... a při eluci směsmi, etylacetátu.a<hexanu. Po odpařování., frakcí obsahujících.výslednou sloučeninu, vznikne 5,2 g hydroxamátu jako pevné látky.

(CH,C1.) 2982, 2937, 1641.,. 1489,. 14.45,

137 9 a 975 cm'¹,5h (CDC1J 1,43 (3H, t, J=7,3Hz), 2,29 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,76 (3H, s) , 4,13 (2H, q, J =-7,3 Hz), 6,49 · -(IH, s)· ; ...... - ...........----------------- ·.................... _: i, nalezeno: m/z 197.1164;

pro CgH^NjO; vypočteno: m/z 197.1164.

Příprava 4: 3-acetyl-l-etyl-5-metylpyrazol

Roztok 3,12 g N-metoxy-N-metyl-l-etyl-5-metyi?yrazol-3-karboxamidu v 60 ml bezvodého tetrahydrofuranu se zchladí v lázni ledu a přidá se do něho 11,08 mi 3,0 M roztoku metylmagnesiumbromidu v eteru.

Po 1,5 hodině míchání se směs vlije do směsi 100 ml metanolu a 10 ml 5M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové umístěné v lázni ledu. Směs se odpaří na malý objem a přidá se dichíormetan,· voda a nasycený roztok.

chloridu sodného. Po oddělení se vodný podíl extrahuje dichlormetanem a sloučené organické extrakty se suší nad síranem hořečnatým a odpařují se. Vznikne 2,26 g oleje, který stání tuhne..

' (CH.Cl.) 1630, 1445, 1425, '13307 13247 1208,

945 cm'¹;

(CDC1J 1,44 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,30 (3H,- s),

2,53 (3H, s), 4,13 (2H, g, J = 7,3 Hz), 6,51 (IH, s); nalezeno: m/z 152.0949;

» pro CjH.JHO vypočteno: m/z 152.090.

A

Příprava 5: (3S, 49.) -4-((l-etyl-5-metylpyrazol-3-yií karbonylmetyl]-3-((R)-1-terc.butyldimetylsilyloxyetyl]20 -azetidin-2-on

V atmosféře argonu se v lázni směsi acetonu a suchého ledu chladí roztok 3,51 g 3-.acetyl-l-etyl-5-metylpyrazolu ve 150 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Do roztoku se přidá 50' ml 1M roztoku * * bis(trimetylsiíyí)amidu lithného a'vzniklá reakční směs se 45 minut míchá. V atmosféře argonu se přidá 6,6 g (3R, 4R) -4-acetoxy-3- [ (IR) -1-terc.butyldímetylsilyloxyetyi]azetidinonu jako pevné látky.Vzniklá reakční směs se 3,5 hodin míchá v chladu, pak se přidá nasycený vodný roztok chloridu amonného a následně etylacetát. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a po přidání malého množství vody se podíly oddělí a vodný podíl se extrahuje etylacetátem. Sloučené etylacetátové extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se a odpařují se. Vzniklý zbytek se po absorbci na šili- kagei čistí chromatografií při eluci směsmi etylacetátu a hexanu za vzniku 3,65 g výsledné sloučeniny.

(CH.C1J 3411, 1761, 1673, 1376, 1151 a 333 cm’¹;

(CDClj) 0,064 (6H, s), 0,86 (9H, s), 1,20 (3H, d, J =

6,3 Hz), 1,44 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,31 (3H, s), 2/89 (IH, dd, J = 1.3, 4.9 Hz), 3,15 (IH, dd, J = 10.0, 17.1

....... Hz], 3,50 .(IH, dd/· ’ = 3.5, 17.0 Hz), 4,06.4,25 .(4H,.

m), 6,11 (IH, s), 6,53 (IH, s) ;

nalezeno: m/z 379,2296;

pro C_:9H₃₃N₃O₃Si vypočteno: m/z 379,2291.

Příprava 6: Aiyl (2R a 2S) -2-( (33, 4R) -4L;i-etyl-5-metylpyrazol-3-yl)karbonylmetyl]-3-((R)-i-terc.20 butyldimetylsilyloxyetyi]-2-oxoazetidinyl}-2-hydroxyacetát

V atmosféře argonu se v Dean-Starkové přístroji 3,5 hodiny pod refluxem zahřívá reakční směs ₂₅ 3,6 g (33,4R)-4- -[(l-etyl-5-metyipyrazol-3-yl·) karbonylmetyl]-3-[(R)-1-terc.butyldimetyísiíyloxyetyl]azetidir.-2-onu a roztoku 1,66 g alviglyoxalát-~ hydrátu ve 100. ml toluenu. Chromatografie na tenké vrstvě porkáže téměř dokončenou reakci. Po přidání ₃θ dalších 190 mg alylglyoxaláthydrátu.se směs pod reflexem zahřívá 45 minut. Po zchlazení se odstraní toluen za vzniku surového aiyl (2R a 2S)-2-((3S,4R)-4-((l-etyl-5-metylpyrazol-3-yl)karbonylmetyl] -3-[ (R) 77

-1-terc.butyldimetylsilyloxyetyl]-2-oxoazetidinyl}-2-hydroxyacetátu, který se použije v dalším postupu syntézy.

(CHjCIJ 2531, 3513, 1753, 1676, 1443, 1376; 1326,

1209, 1148, 1092, 954 a 836 cm'¹;

(CDCIj) mimo jiné 0,035 (6H, s), 0,061 (5H, s), 0,853 (9H, S), 0,365 (9K, s), 1,21 (3Ή, d, 6,2 Hz), 1,24 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,44 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,31 (3H, s)7'2, ^-^3700^(/7 m)73\25’'-’7'64 ’(2H7^J m)7’6,53 (s), 6,56 (s) ppm. .

řjl

Příprava 7: Alyl 2-{(33,4R)-4-[(l-etyí-5-metylpyrazol-3-yl)karbonylmetyl]-315 (R)-1-terc.butyldimetylsilyloxyetyl]s

-2-oxoazetidinyl}-2-(tri-n-butyl* . . · -t:

řosforanyliden)acetát

Vatmosféře argonu se na teplotu -20^eC .....5.

zchladí roztek surové sloučeniny předchozí části 6, í alyi (2R a 25!-2-í(3S,4R)-4-((l-etyl-5-metylpyrazol- '> *

-3-yl)karbonylmetyl]-3-[(R)-1-terc.butyldimetylsilyloxyetyl] -2-oxoazetidinyl}-2-hydroxvacetátu ve.,125 ml .

bezvodého tetrahydrofuranu, a pak se přidá 1,93 ml „_r 2,6-lutidinu'a následně 1,24 ml thionylchloridu.

£»25 .

Vzniklá reakční směs se 30 minut míchá při teplotě -2Q’C, nechá se ohřát na teplotu místnosti, filtruje se a vzniklý zbytek se promyje 20 ml tetrahydrofuranu.

Filtrát se odpaří ve vakuu, přidá se 70 ml toluenu, ' který se odstraní ve vakuu. Vzniklý'zbytek jako olej se suší ve vakuu, rozpustí se ve 40 ml 1,4-dioxanu v atmosféře argonu a přidá se 3,11 mí tri-n-butylfosfinu.

Reakční směs se 1 hodinu míchá, pak se přidá 1,59 ml

2,6-lutidinu a směs se dalších 30 minut míchá. Po zředění etylacetátem, promytí vodou a následné nasyceným roztokem chloridu sodného se suší nad síranem hořečnatým·a etvlacetát se odstraní. Surový produkt se po ahsorhci na silikagel čistí chromatografií při eluci směsmi etylacetátu a hexanu za vzniku fosforanu, který se použije v další části syntézy.

Příprava 8: Alyl 2-{<3S,4R)-4-[(l-etyl-5-metylpyřazdl-S-^ýi) kárbonýlmětylj- ' -----

-3-[(R)-1-hydroxyetyl]-2-oxoazetidinyl)-2-(tri-n-butylfosforanyliden) aceízát

Do výsledné sloučeniny předchozí’ přípravy 7 tohoto příkladu jako roztoku v 60 ml ·

1,4-dioxanu se přidá 20 ml 5M roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po 1 hodině se na reakční směs.opatrně působí přibližně 40 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a následně, pevným hydrogenuhličitanem sodným za vzniku mírně alkalického pH ______ .. .směsi.·.. Po^přidání nasyceného roztoku chloridu sodného se směs se dvakrát- extrahuje etylacetátem a sloučené i

organické podíly se suší nad síranem hořečnatým a , .^.odpařuji se. Vzniklý zbytek se po 'absorbci na silikagel * čistí chromatografií při eluci směsmi etylacetátu a hexanu za vzniku 2,60 g hydroxy-sloučeniny jako , výsledné sloučeniny.

íCH.Clj) 3454, 1741, 1667, 1606, 1448 , 1403, 1379,

1155, 1087,. 553 a 811 cm'¹.

Příprava 9: alyl (5R,6S)-6-C(IR)-1-hydroxyetyl]-2-(l-etyl-5-metylpyrazol-3-yl)-karbapen-2-em-3-karboxylát . Roztok 2, 6 g aíyl 2-{(33,4R)-4-[(l-etyl-5-metylpyrazol-3-yl)karbonylmetyl]-3-[(R)-1-hydroxyetyl]-2-oxoazetidinyl}-2-(tri-n-butylřosforanyliden)acetátu ve 120 ml toluenu, obsahujícího mg hydrochinonu seV ’atmos’féře”argonu· 4-hodiny-......zahřívá pod refluxem. Směs se nechá stát 64 hodin, a zahřívá se pod refluxem další 2 hodiny. Po zchlazení a absorbci na sloupec silikagelu o velikosti 4,5 x 12 cm a s velikostí částic 0,040 - 0,063 mm se čistí vždy 250 ml směsí etylacetátu a hexanu různých poměrů: 1:1, 6:4, 7:3, 3:2, 9:1, vždy 250 ml. Po eluci etylacetátem vznikne výsledných 436 mg karbapenemu.

(CH.Cl.) 3604, 2976, 1774, 1716 , 1600, 1546, 1311 a 1139 cm'¹;

(EtQH)/nm 321,5 (ε/dm⁵ mol'¹ cm¹ 14,856); δκ (CDClj) : 1,36 (5H, d, J = 6,3 Hz), 1,39 (5H, t, J =

7,3 Hz), 1,80 (IH, d, J = 5,0 Hz), 2,23 (3H, s), 3,19 (IH, dd, J = 2.7, 6.7 Hz), 3,28 (IH, dd, J = 9.0, 13.6 Hz), 3,60 (IH, dd, 9.9, 18.5 Hz), 4,08 (2H, σ, J =

7,3 Hz), 4,16 - 4,30 (2H, m), 4,68 - 4,90 <2H, m), 5,27 (IH, m, přibližně d, J asi 12 Hz), 5,45 ( m, přibližně d, J asi 17 Hz), 5,93 - 6,03 (IH, m), 7,00 (IH, s) ppm; nalezeno: m/z 345.1693;

vypočteno pro C₁₃H_;jNjO₄: m/z 345.1639.

Příprava 10: (5R,6S)-5-[(IR)-1-hydroxyetyl]-2-(l-etyl-5-metylpyrazol-3-yl)-karbapen-2-em-3-karboxylát sodný

Do roztoku 267 mg alyl (5R,65)-6-[(IR)-l-hydroxyetyll-2-(l-etyl-5-metylpyrazoÍ-3-yl)karbapen-2-em-3-karboxylátu ve 3 ml dichlormetanu a 3 ml etylacetátu se v atmosféře argonu přidá 133 mg 2-etylhexanoátu, pak 24 mg trifenylfosfinu a následně 35 mg tetrakis(trifenylfosfin)paladia(0) a vzniklá reakční směs se 45 minut míchá.' Po přidání 100 ml— --* dietyleteru a 90 minutách míchání se směs centrifuguje. Vzniklý zbytek jako pevná látka se promyje dietyleterem a suší se v proudu argonu, a pak v desikácoru. Pevná látka se přenese do vody s obsahem chloridu sodného a po absorbci.na pryskyřici Diaion HP20SS se čistí chromatografií při eiuci vodou a následně 1%, 2% a 3% vodným roztokem tetrahydrofuranu. Podíly obsahující výslednou sloučeninu se určí vysokofrekvenční kapalinovou chromatografií a po jejich sloučení se jejich objem se sníží. Po lyofilizaci vznikne 168 mg {5R, 6S)-6-[(IR)-1-hydroxyetylJ-2-(l-etyl-5-metylpyrazol- 3-ýl)kárbapen-2-em-3-karboxylátu· sodného-jako pevné látky.

(K3r) 1761, 1608, 1577, 1381, 1225 cm'¹;

’{H,O) /nm” 298 (ε/dm³ mol'¹ cm'¹-8,531) ; - ~ - 0« (D.O) 1,26 (5H, d, J asi 6Hz), 1,27 (5H, d, . J asi 7 Hz), 2,23 (3K, s), 3,17 (2H, přibližně d, J asi 9 Hz),

3,44 (IH, dd, J = 2.9, 6.0 Hz), 4,04 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,15 - 4,25 (2H, m), 6,41 (IH, s) ppm.

Si

Příklad 11 (5R,63í-6-[(R)-1-hydroxyetyl]-2-(1-(2-hydroxyetyl)5 -5-metylpyrazci-3-yl)karbapen-2-em-3-karboxyíáú sodný

Příprava 1: Styl 1-(2-hydroxyetyl)-5-metylpyrazol-3-karboxylát

Za použití 3,64 mg (50 mmol) hydroxy¹⁰ etylhydrazinu a 8,5 mg (50 .mmol). etyl 2,4-dioxovalerátu jako výchozích sloučenin se podle postupu uvedeného v přípravě 1 příkladu 1 vyrobí 9,39 g bezbarvého oleje výsledné sloučeniny s výtěžkem 95%.

(CH.C1J 1700 cm'¹;

P (CDClj) '1,39 -2H, t, J = 7Hz), 2,40 (3H, s), 2,98 (2H, t, J = 7 Hz), 4,33 - 4,43 (4H, m) , 6,39 (1H, s) ; E.I. m/e = 19S (95%).

Příprava 2: etyl 1-(2-terc.butyldimetylsilyloxyetyl) -5-metylpyrazoi-3-karboxylát

Roztok 9,39 g (47,4 mmol) etyl. 1-(2i -hydroxyetyl)-5-metylpyrazol-3-karboxylátu ve 150 ml dichiormetanu se -zchladí na teplotu pod 0°C a přidá se 7,19 ml (52 mmol) trietylaminu a následně 7,35 g (52 mmol) t-bityldimetylsilylchloridu. Vznikláreakční směs se 3 dny míchá při teplotě místnosti. Pak se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpařuje se. Po absorbci na sloupec silikagelu se produkt čistí při eluci 50% roztokem etyiacetátu v hexanu za vzniku bledéžluté pevné látky výsledné sloučeniny s kvantitativním . výtěžkem.

( film ) 1719, 1472 a 1388 cm'¹;

5h (CDClj) -0,03 (SH, si, 0,81 (9H, s), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 2,33 (3H, 5), 3,93 (2K, t, J = 5 Hz), 4,21 (2H, t, J = 5 Hz), 4,39 (2H, q, J = 7 Hz), 6,53 (1H, s) ; NHjDCI m/e 313 (100%)'.

'Příprava 3: kyselina 1-(2-terc.butyldimetylšilyi10 oxyetyl)-5-metylpyrazol-3-karbóxylová

Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě 2 příkladu 4 za použití 16,08 g (51,5 mmol) etyl 1-(2-terc.butyldimetylsilyioxvetvl·) -5-metylovrazol-3-karboxvlátu jako· výchozí sloučeniny. Vznikne 10,5 g bílé pevné látky výsledné sloučeniny s výtěžkem 72%.

( K3r ) 1633, 1643, 1533 a 1505 cm'¹;

(CDClj) -0,10 (SK, s), 0,31 (9H, s), 2,35 (3H, s), _2Q 4,00 (2H, t, J = 5 Hz), 4,24. (2H, t, J = 5 Hz), 6,50 (1H, s) ;

NHjDCI m/e 285 (100%).

b řÍDrava 4:

3-acetyl-l-(2-t-butyldimetylsilyloxyetyl)-5-metylpyrazol

Roztok 5,6 g (19,7 mmol) kyseliny 1-(2-terc.butyldimecylsilyloxyetyl)-5-metylpyrazoi3-karboxvlové ve 100 mi díetyleteru se chladí na teplotu 0 - 5°C. Do reakční směsi se přidá 3,3 ml (23,6 mmol) trietylaminu, a pak se přidá 2,8 mi (21,7 mmcl) isobutylchloroformáíu. Směs se za stálého chlazení míchá 0/5 hodiny, a pak se filtruje. Na 3,94 g

.....10 ,25 (39,4mmol) dimetylhydroxylaminhydrochloridu se působí 10% roztokem hydroxidu sodného a směs se míchá 15 minut. Vzniklá směs se. extrahuje dvakrát dichlormetanem a extrakty se suší nad síranem hořečnatým. Ke vzniklému zbytku se přidá roztok obsahující anhydrid a reakční směs se 2 hodiny míchá. Reakční směs se promyje nasyceným roztokem chloridu' sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpařují sa. Vzniklý zbytek se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci etylacetátem -za· vzniku 1,87 g .1-(2-t-buty.ldimetylsilyloxyetyl)-5-metylpyrazol-3-yl-(N-metoxy-N-metyl)karboxamidu jako bezbarvého oleje.

( CH.Cl.) 1721, 1703 a 1604 cm'¹;

NHjDCI m/e 328 (10,0%) .

Roztok 1,37 g (5,7 mmol) 3-acetyl-l-(2-t-butyldimetyisilyloxyetyl)-5-metyIpyrazol-3-yl-(N-metoxy-Nmetyl) karboxamidu v 50 mí tetrahydrofuranu se chladí na teplotu -10°C a přidá se 4,0 ml (12 mmol) 3M roztoku metylmagnesiumbromidu. Vzniklá reakční směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě 0’C, a pak se přidá ledově chladný 5% roztok, kyseliny chlorovodíkové v 30 ml metanolu. Směs se odpařuje za odstraněnímetanolu, a pak se extrahuje dichlormetanem. Extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnazým a odpařuji 'šě

Vznikne‘Γ, 61''g olej výsledné sloučeniny s výtěžkem 100%.

( CH.C1J 1631 a 1422 cm'¹;

St, (CCCi₃) -0,10 (6H, s), 0,80 (9H, s), 2,33 (3H, d, J = 0,7 Hz), 2,54 (3H, s), 4,00 (2H, t, J = 5 Hz) , 4,19.' (2H, t, J = 5 Hz), 6,50 (IH, s) ;

NHjDCI m/e 283 (100%).

Příprava 5: (33, 4R)-[(R)-1-t-butyldimetylsilyloxyetyl]-4-{(l-(2-t-butyldimetylsilyloxystyl]-5-metylpyrazol-3-ylkarbonyl]metyl}azetidin-2-on

Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě 5 příkladu 4 za použití 1,42 g (5,04 mmol) 3-ace-tyl-l-(2-t-butyldimetylsiIvloxvetyi)-5-metylpyrazolu jako výchozí sloučeniny. Vznikne 1,02 g bílé pevné látky výsledné sloučeniny s„. výtěžkem 80%. - .

^v«x (K3r) ^{1735 a 1679} cm*¹;

Sa (CDClj) -0,01 (6H, S), 0,07 (6H, s) , 0,SI (9K, s), 0,97 (9tT, s), 1,22 .(3H, d, J = 5 Hz), 2,33 (3H, s),

2,33 - 2,93 (IH, m), 3,13 (IH, dd, J = 10 a 17 Hz),

3,50 (IH, dd, J = 3,5 a 17 Hz), 3,94 - 4,25 (6H, m), 6,03 (IH, s), 6,51 (IH, s) Z nalezeno: m/e 509,3099;.

pro C.₅H₄₇N₃O₄Si. vypočteno: 509, 3105.

Příprava 6: Alyl {(33,4R)-[(R)-1-t-butyldimetylsilyloxyetyl]-4-([1-(2-t-butyldimetyl. silyloxyetyl)-5-metylpyrazol-3-ylkarbonyl]metyl)-2-oxoazetidin-l-yl}tributylfosřoranylidenacetát

Výsledná sloučenina se připraví podle postupu, uvedeného v přípravě 6 příkladu 4 za použití 1,02 g (2,0 mmol) (35,4R)-[(R)-1-t-butyldimetylsilyl-, oxvetvl]-4-([1-(2-t-butyldimetylsilyloxystyl)-5-metylpyrazol-3-yl-karbonyl]metyl}azetidin-2-onu jako výchozí sloučeniny. Vznikne 1,05 g žlutého oleje výsledné sloučeniny s výtěžkem 65%.

(CH_;C1₂) 1736, 1678 a 1605 cm'¹.

Příprava 7: Alyl {(5R,6S)-6-[(R)-1-hydroxyetyl] -2-(1-(2-hydroxyetyl)-5-metylpyrazol-3-yl]}-karbapen-2-em-3-karboxylát

Výsledná sloučenina se připraví podle θ postupu uvedeného v přípravě 7 příkladu 4 za použití

Alyl {(3S,4R)- i(R)-1-t-butyldimetylsilyloxyetyl]-4-{[1-(2-t-butyldimetylsilyloxyetyl)-5-metylpyrazol-3-ylkarbonyl]metyl}-2-oxoazetidin-l-yl}-trioutylfosforanylidenscetát jako výchozí sloučeniny. Vznikne 0,246 g výsledné sloučeniny s výtěžkem 52%.

^vm« {CH;C1.) 1774 cm'¹;

(CDCIJ 1,36 (3?:/ d, J = 6 Hz), 2,29 (3H, s), 3,18 3,40 Í2H, m), 3, 43 - 3,70 (IH, m), 3,95 - 4,40 (6H, m), 4,67 - 4,95 (2H, m) , 5,21 - 5,54 (2H, m), 5,90 - 6,10 ₃ (IH, m ), 7,00 (IH, s) ;

NHjDCT m/e 362 '70%).

Příprava 8: { (5R,-6S)-6-[(R)-1-hydroxyetyl.]-.........

-2-[1-(2-hydroxyetyl)-5-metyl** pyrazol-3-yl]}-karbapen-2-em-3’.....-- - - - - karboxylát .sodný. r. _ „

Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě 8 příkladu 4 za použití 0,246 g (0,63 mmol) alyl {(5R,6S)-6-[(R)-1-hydroxyetyl]-2-(1-(2-hydroxyetyl-5-metylpyrazol-3-yl] }karbapen-2-em-3-karboxylácu jako výchozí sloučeniny. Vznikne 0,05 g bledě žluté lyofilízované pevné látky s výtěžkem 21%.

(KBr) 1752, 1590 a 1389 cm'¹;

(Kj0)/nm 297 (ε 8223);

5a (D.O) : 1,31 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,29 (3H, s) , 3,13 - 3,30’(2H, m), 3,42 - 3,5o (IH, m), 3,83 (2H, t, J = 5

Hz), 4,18 (2H, t, J = 5,0 Hz), 4,05 - 4,30 (2H, m),

6,45 (IH, s); m/e 344 (MH⁺) .

Příklad 12 í (SR, 6S) -6- [ (R) -1-hydroxyetyl] -2- [1- (2-raetoxyetyl) -5-metylpyrazol-3-yl] }-karbapen-2-em-3-kařboxylát sodný

Příprava 1: 3-acetyi-l-(2-hydroxyetyl)-5-metyl'1*5 pyrazol

Do rozteku 1, 6 g (5,7 mmol) 3-acetyl-l-^-í-butyldineiylsilylcxyetyl)-5-metylpyrazolu v 50 ml metanolu se přidá 10 mi 2M roztoku kyseliny chloro2Q vodíkové a po 0,5 hodině míchání se směs odpařuje za odstranění metanolu. Vzniklý zbytek jako olej se opakovaně extrahuje dichlormetanem a etylacetátem za vzniku 0,633 g bezbarvého oleje výsledné sloučeniny s i výtěžkem 66%.

\ (CDClj) 2,30 (3K, s), 2,43 (3H, s), 3,98 - 4,09 (2K,

m), 4,12 - 4,21 (2H, m), 6,49 (IH, s).

Příprava 2: 3-acetyí-l-(2-metoxyetyl)-5-metyl30 pyrazol

Do roztoku 0,63 g (3,77 mmol) 3-acetyl-1-(2-hydroxyetyl)-5-metyloyrazolu v 10 ml etylenglykoldimetyieteru se přidá 0,37 g (3,77 mmol) oxidu stříbra a 0,28 ml (4,5 mmol) metyljodidu. Po přidáni 0,17 g (4,14 mmol) 60% disperze hydridu sodného v oleji se vzniklá reakční směs 2 hodiny míchá, a pak se filtruje přes celit a odpařuje se. Čištění porbího na silikagelu při eluci etylacetátem za vzniku 0,157 g výsledné sloučeniny s výtěžkem 22%.

1681 cm'¹ ;

5η (CDClj) 2,32 (3H, s), 2,50 (3K, s) , 3,30 (3H, s), 3,78 (2H, t, J = 5,4 Hz), 4,25 (2K, t, J = 5,4 Hz),

-10 - - -6,51 (IH, s) ; ...... ..........

El m/e 182 (65%).

Příprava 3: (3S,4R)-[(R)-1-t-butyldimetylsilyl75 oxyezyl]-4-[[1-(2-metoxyetyl)-5metylpyrazol-3-ylkarbonyl]metyl}azetidin-2-on

Výsledná sloučenina se připraví podle 2Q postupu uvedeného v přípravě 5 příkladu 4 za použití

0,67 g (3,73 mmol) 3-acetyi-l-(2-metoxyetyl)-5-metylpyrazolu jako výchozí sloučeniny. Vznikne'0,53 g bílé pevné látky výsledné sloučeniny s výtěžkem'76¾.

i (K3r) 1761 a 1679 cm'¹;

₂₅ 5a (CDClj) 0,07 (6H, s), 0,87 (9H, s), 1,21.(3H, d, J =

Hz), 2,33 (3H, s)’2,89'(IH, m),^;3'.12, 3.19 ( IH,-dd,J = 10 Hz), 3,48 (IH, dd, J = 3,5 a 17 Hz)., 3,76 (2H, t, J = 5 Hz), 4,03 - 4,28 <4K, m), 6,12 (IH, s), 6,52 (IH, s) ;

NHjDCI m/e 410 (100%).

Příprava 4: Alyl ((3S, 4R)-[(R)-1-t-butvidímetylsilyloxyetyl]-4-([1-(2-metoxyetyl]-5-metylpyrazol-3-yl-karbonyl]metyl}-2-oxoazstidin-l-yl}-tribuzyi5 řosforanylidenacetát

Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného.v přípravě 5 příkladu 4 za použití

1,02 g (2/O mmoíj (ŘŠ,TR)-T(R)’-l'-ť-butyldimetylš'íiyl·-----------oxyetyl]-4-{[1-(2-metvloxyetyl]-5-metylpyrazol-3-ylkarbonyl]metyl}azetidin-2-onu jako výchozí sloučeniny. Vznikne 0,51 g žlutého oleje výsledné sloučeniny s výtěžkem 49%.

v, (CH-C1-.) 1739, 1678 a 1605 cm*^{1 * * * 5}.

Příprava 5: Alyl f(5R, 6S)-6-[(R)-1-hydroxyetyl]-2-.[l- (2-metoxyetyl) -Srměcyipyrazol—3-yl]}-karbapen-2-em-3-karbcxylát

Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě 6 příkladu 4 za použití Alyl {(3S,4R)-l(R)-1-t-butyldimetylsilyloxyetyl]-4-([1-(2-metoxyetyl]-5-metylpyrazol-3-ylkarbohyl]¹ ' metyl}-2-oxoazetičín-l-yl}-tributyífosforanyliden^} acetát jako výchozí sloučeniny. Vznikne 0,33 g žlutého oleje výsledné sloučeniny s výtěžkem .26%.

(CHjCl·,) 1773, 1720 cm“¹;

Óa (CDC1₃) 1,36 (3H, d, J = 6 Hz), 2,30 (3K, s), 3,14 3,23 (IH, m), 3,30 (4H, m), 3.59 (IH/ dd, J = 10 a 19 ⁵ Hz), 3,72 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4,13 - 4,40 (4H, m),

4,60 - 4,91 (2H, m) , 5,24 - 5, 50 {2H, m), 5,73 - 6,09 (IH, m), 6,99 (IH, s) ;

m/e 375.1793;

pro CuíLsNjOs vypočteno · 375.1794 .

⁵ Příprava 6: ( (5R,6S)-6- [ (R)-1-hydroxyetyl] -2-[1-(2-metoxyetyl)-5-metylpyrazol-3-yl] }-karbapen'-2-em-3karboxylát sodný *

θ Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě 7 příkladu 4 za použití 0,83 g (0,22 mmol) alyl {(5R,6S)-6-[(R)-1-hydroxyetyl] -2-(1-(2-metoxyetyl)-5-metylpyrazol-3-yl] }karbapen-2-em-3-karboxylátu jako výchozí sloučeniny.

_ Vznikne 0.,.037 g bledě žluté, lyof ili.zo.vané pevné látkv 5 výtěžksm. 47%.

(KBr) 1750. a 1701 cm'¹;

(H_;0)/nm' 297,5' (ε 5931);

5h (D_:0) : 1,29 (3H, d, J= 6,5,Hz), 2,26 (3K„ s) , 3,23 (5H, mj , 3, 44 - 3,50 (IH, m), 3,73 (2H, t, J = 5 Hz.), 4,05 - 4,38 (4H, m), 6,43 (IH, s);

m/e 336 (MH⁺) .

Příklad,13 (5R,65)-6-[(R)-1-hydroxyetyl]-2-{5-benzvl-l-metylpyrazol-3-yl) karbapen-2-em-3-'karboxylát

I * ¹

Příprava 1: 4-benzyl-3-metyl-l,2,3-oxadiazol-5-on

Do suspenze 2,-50 g N-metyl-L-zenylaíaninu ve 25 ml vody se za stálého míchání přidá 1 mi koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vzniklý roztok se zchladí na teplotu 5°C a do míchaného roztoku se přidá 1,35 g dusitanu sodného jako pevné látky. Po 1 hodině míchání pří teplotě 5’C se reakční směs rozdělí do dichlormetanu a vody. Organický roztok ss promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem hořečnatým. Po filtrači se rozpouštědlo odpaří _x za vzniku N-nitro-N-metyl-L-fenyialaninu jako bílé pevné látky.

~ ____________ .Takto.‘yz_nikia pevná látka se rozpustí 've 250 ml dietyleteru a po přidání 1,95 ml anhydřidu kyseliny trifluroctové se reakční směs míchá 16 hodin ?

při teplotě'místnosti'. Rozpouštědlo se odstraní - t f

odpařováním za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se ] rozdělí do etylacetátu a nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organický podíl se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad ^k

.. . síranem horečnatým a odpařuje se za vzniku 0,619 g bílé pevné látky výsledné sloučeniny.

ós (CDClj) 3,81 (3H, s), 3,90 (2H, s), 7,15 - 7,45 (5H, ^Λ* -Wl.

.

m) .

*

Příprava 2: 5-benzyl-l-metyl-3-(tri-n-butylstanyl)pyrazol ‘ ί i

V 10 ml xylenu se rozpustí 0,600 g

4-benzyl-3-metyi-l,2,3-oxadiazol-5-onu a 2,5 ml etylnyltri-n-butylcínu. Reakční směs se zahřívá 16 _; hodin v atmosféře argonu na teplotu 140’C. Rozpouštědlo se odstraní odpařováním a vzniklý zbytek se po absorbci ₃₀ na silikagei čistí chromatografií při eluci gradientem koncentrací roztoku acetonu v toluenu od 0 do 10% za vzniku 0,139 g žlutého oleje výsledné sloučeniny.

Sa (CDCIJ 0,8 - 1,7 (27H, m), 3,77 (3H, s), 4,00 (2K, s), 6,09 (IH, s), 7,10 - 7,40 (5H, m) .

Příprava 3: p-nitrobenzyl (5R,6S)-6-[(3)-1hydroxyetyl]-2-(5-benzyl-l-metylpyrazol-3-yl)-karbapen-2-em-3-karboxylát

Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě 1. příkladu 2 za použití p-nitrobenzyl (3R,5R,6S)-6-[(R)-1-hydroxyetyl1-2-oxokarbapenam-3-karboxylátu jako výchozí sloučeniny. Po chromatografií na.sloupci silikagelu.při- eluci směsmi acetonu, a. toluenu, vznikne .surová .výsledná...sloučenina jako bílá, pevná látka .s výtěžkem .3%...

^vaax (CH-C1J 3603, 1773, 1720 a 1603 ca'¹;

Sh. (CDCIJ 1,39 (3H, d, J = 6,3 Hz)', 1,73 (IH, d, J =

4,9 Hz), 3,25. (IH, dd, J = 2.8. , 6.5 Hz), 3,32 (1H,_; dd J = 9.0 a 13.7 Hz), 3,53 (4H, dd + s, J = 9,7 a 13,6 Hz), 3,99 (2H, s), 4,15 - 4,33 (2H, m), 5,23 (IH, d, J = 13,3 Hz), 5,53 (IH, d, J = 13,8 Hz), 7,05 - 7,4 (6H, m), 7,63 (2H, d, J = 8,3 Hz), 3,21 (2H, d, J = 3,3 Hz); . m/z 502.1863 (M’) ;

pro C_;.H.₅N₄O_s vypočteno 502.1852.

Příprava 4: (5R,6S)-6-[(R)-1-hydroxyetyl] -2-(5-benzy1-1-metyIpyrazo1-3-yl)-karbapen-2-em-3-karboxylát sodný

Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě 5 příkladu 5 za použití p-nitrobenzyl {5R,65)-6-[(R)-1-hydroxyetyi]-2-(592

-benzyl-1-metylpyrazol-3-yl) -karbapen-2-em-3-karboxylátu jako výchozí sloučeniny, (K3r) 3423 (široké), 1750 a 1605 cm'¹;

(H_;0)/nm 297 (ε,, 6660);

5a (D_;0) : 1,39 <3H, d,· J = 6,3 Hz), 3,22 - 3, 33 (2H, x dd, J = 8.6, 9.6 a 17 Hz), 3,53 (1H, dd J = 2,8 a

5,9 Hz), 3,76 (3H, 3), 4,15 (2H, s), 4,23 - 4, 39 (2H, v,_______ . m) , 6, 63. (1H, s).,' 7,31 - 7,52 (5H,_t m) .

*10 - . --Příklad 14 (5R,6S)-6-[(R)-1-hydroxyetyl]-2-(5-metvl-l-[2-(1metyltětrazol-o-vlthio! etyl] pyrazol-3-yl)-karbapen,_ -2-em-3-karboxylát sodný ló

Příprava 1: 3-acetyl-5-metyl-l-[2-(1-metyltetrazol-5-ylthio)etyl]pyrazoi ,

Ve 125 ml bezvodeho tetrahydrořuranu se rozpustí 1,74 g 3-acetyl-5-metyl-l-(2-hydroxyezyl)pyrazolu, 4,071 g trifenylfosfinu a 3,605 g 5-merkapto-1-metyltetrazolu a vzniklá reakční směs se v atmosféře argonu zchladí na teplotu 5°C. Do míchaného a chlaze 25 ného reakčního roztoku se přidá po kapkách roztok 2,70 , g dietylazodikarboxylátu ve 25 ml tetrahydrofuranu a směs se 4 hodiny míchá pří teplotě 5^0. Reakční směs se rozdělí do etylacetátu.a vody. Organický roztok se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným ³⁰ roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpařuje se. Po chromatografií na sloupci silikagelu se získá 1,25 g výsledné sloučeniny.

(CHjClj) 1633 cm'¹;

(CDClj) 2,30 [3Η, s), 2,55 (3H, s) , 3,30 (2H, t) ,

3,92 (3H, s), 4,59 (2H, t), 6,51 (1H, s); m/z 265.0953 (M*) ;

pro C₁₀H₁₄N₆ÓS vypočteno 2 6 6.0950.

.

Příprava 2: - (3S,4R)-3-[(R)-I-t-butyldimetylsilyl- óxyetyl]-4-((5-metyl-l-Γ2-(1-metyltetrazol-5-ylthio)etyl]oyrazol-310 ______ _______ ______ ___-ylkarbonyl) metyl) gazetidlng^gon __________

Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě 3 příkladu 1 za použití

4-acetoxy-3-[(R)-l-t-butyldimetyisiíyloxyětyl]azetidin, „ 2-onu a výsledné sloučeniny··, o ř zoravy 1 .t ohoto.. oři kladu... lo * ' (CHjCi,) 3410, 1761 a 1632. cm;

(CDClj) 0,09 (6H, s), 0,88 (9K, s), 1,27 (3H, d, J =

6,2 Hz), 2,34 (3H, s), 2,90 (1H, dd), 3.15 (1K, dd, J = 10,0 a 17,1 Hz), 3,43 (1H, dd, J = 2,5 a 17,1 Hz), 3,75 _2Q - 3,84 (2H, m), 3,93 (3H, s}, 4,05 - 4,29 <2K, m),

4,60 (2H, t), 6,10 (1H, s), 6,5“ (1H, s) ; m/z 493.2290 (M*);

' vypočteno“pró-ClJijjhtOjSSi“ 4 9’3.22911' ' ” ’ i

Příprava'3 : '' ' Alyl’ 2-[(3S7 4R)'-4”[ ('S-metyl-l-' ¹

-[2-(l-metyltetrazol-5-ylthio)etyl]pyrazol-3-ylkarnonyl)metyl]-3-[(R)-1-t-cutyldimetyisilyloxyetyl]-2-oxo₃q azetidin-l-yl]-2-(tri-n-butylfoszoranyliden)acetát

Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě 6 a 7 příkladu 10 za použití výsledné sloučeniny předchozí přípravy 2 jako výchozí sloučeniny. Vznikne výsledná sloučenina s výtěžkem 63%.

v_aas (CH₂C1₂) 1735, 1632 a 1505 cm'¹.

Příprava 4: Alyi (5R, 6S)-6-[(R)-1-hydroxyetyl]> »

.. ...... -2_-(-5-met-yl—1—-[-2—!--i--met-y-Lterrazo.l-- —

-5-ylthio)etyl]pyrazol-3-yi-karbapen

10. -2-em-3-karboxylát i

Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravách 3 a 9 příkladu 10 za použití výsledné sloučeniny předchozí přípravy 3 jako výchozí sloučeniny. Vznikne výsledná sloučenina s výtěžkem 60%.

(CH,Clj) 3605, 1774, 1713 cm'¹; δ._Η (CDClj) 1,39 (3H, d, ’J = 6,3 Hz), 1,73 (IH, d, J =

4,9 Hz), 2,29 (3H, s), 3,22 (IH, dd, J = 2,9 a 6,7 Hz) 3,23 (IH, dd, ~ = 9 a 13,6 Hz), 3,53 (IH, dd J = 9,3 a

13,5 Hz), 3,73 (2H, t), 3,91 (3H, s), 4,17 - 4,35 (2K, m), 4,52 (2H, t) , 4, 63 - 4,92 (2H, m), 5,24 - 5,52 (2H m), 5,92 - 6,1 (1Η, m), 7,01 (IH, s) ;

m/z 459.1639ÍM’) pro C_;oH.₅N₇0₄S vypočteno 459.1689.

Příprava 5: (5R,65)-6-[(R)-l-hydroxyetyi].-2-{5-metyl-l-[2-(1-metyltetrazol-5-ylthio)etyl]pyrazol-3-yl)-karbapen-2-em-3-karboxyiát sodný

Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě 10 příkladu 9 za použití výsledné sloučeniny předchozí přípravy 4 jako výchozí sloučeniny.

(K3r) 3425 (široké), 1760 a 1608 (hrb) a 1577 cm'¹;

(H_:0)/nm 299(^12,167);

5	5h (D.O)	: 1,35	(3H, d, J	= 6,4 HZ), 2,34 (3K, s),	3,02
	- 3,22	(2H, m),	3,53 (IH,	dd, J = 2,85 a 5,95 Hz)	, 3,78
	- 3,87	(2ří, m),	3,93 (3H,	s), 4,25 - 4,33 (2H, m)	/
	4,4 -	4,55 (2H	, m), 6,42	(IH, s).

Příklad 15 (5R,63)-2-[1-(2-acetamidoetyl)-5-metylpyrazol-3-yl] -6-[(R)-1-hydroxyetyi]karbapen-2-en-3-karboxylát sodný

Příorava 1:

3-acetyl-l-: (2-hydroxyetyi) -5-metvl· ovrazol

20'

Do míchaného .roztoku 5,93 g·

3-acetyl-l-(2-t-butyldimetylsilyloxyetyi)-5-metylpyrazolu. (výsledné sloučeniny .přípravy 1 příkladu 11.) ve 100 ml metanolu se přidá při teplotě místnosti 39 ml IM vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a po 1,5 hodině míchání se reakční. směs neutralizuje př-idáním hydrogenuhličitanu sodného. Po filtraci a promytí pevné látky metanolem se filtrát a promývací kapalina zahustí za vzniku olejovité pevné látky, která se 1 hodinu suší při teplotě místnosti ve vakuu. Po přidání'75 ml acetonu' se směs 0,25 hodiny míchá, nerozpuštěný pevný podíl se oddělí filtrací a promyje se 20 ml acetonu. Filtrát se zahustí za vzniku pevné látky, suší se i hodinu ve vakuu při teplotě místnosti, a pak se za stálého míchání přidá 100 ml hexanu. Nerozpuštěný pevný podíl jako 3,4 g výsledné sloučeniny o teplotě tání

78-79°C a s výtěžkem 95% se oddělí filtrací.

8a (CDClj) 2,32 (3H, S), 2,53 (3H, s), 3,12 (IH, t, J = 5,2), 4,05 - 4,11 (2H, m), 4,16 - 4,20 (2H, m), 6,55 (IH, s);

nalezeno: C 57.26, H 7.30, N 16.26%;

pro C₃H₁₂N-O. vypočteno : C 57.13, K 7.19, N 16,66%.

'Příprava 2 :

1-5 i

3-acetyl-l-(2-metansulfonyloxyětyl)-metylpyrazol

Do míchaného roztoku 1,86 g 3-acetyl1-(2-hydroxyetyl)-5-metylpyrazolu (příprava 1 příkladu 15) v 19 ml bezvodého pyridinu se po kapkách přidá v atmosféře argonu a při teplottě 0°C 0,86 mi metansulfonylchioridu. Vzniklý reakční rozzok se během 3 hodin nechá ohřát na teplotu místnosti', zahustí se za vzniku pevné látky, která se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci směsmi acetonu a toluenu za vzniku 2,55 g bílé pevné látky výsledné sloučeniny s výtěžkem 93%. Teplota tání výsledné sloučeniny je 108 109°C.

(CH.Cl.) 3021, 1683 a 1367 cm'¹;

Sa (CDC1₃) 2,35 (3H, s), 2,53 (3H, s), 2,37 (3H, s),

4,41 (2H, t, J = 5,4 Hz), 4,66 (2K, t, J = 5,4 Hz),

6,54 (IH, s);

nalezeno: C 44.02, H 5.85, N 11.47%;

pro C₉H₁₄N.O₄S vypočteno : C 43.89, H 5.73, N 11.37%;

EX m/z 246 (M⁺, 83%), 231 (M* -CH₃, 100%), 167 (M*-SO_:CH_3ř 95%) .

Příprava 3: 3-acetyl-l-(2-azidoetyl)-5-metylpyrazol·

Směs 2,54 g 3-acetyl-l-(2-metansulfonyloxyetyi)metyipvrazolu, připraveného v předchozí 5 přípravě 2 tohoto příkladu, 3,4 g azidu.sodného a ...

roztoku 3,53 g hydrogensiřičitanu tetrabutylamonhého v' ml N, N-dimetylf ormamidu se 9 hodin míchá v atmosféře ' argonu při teplotě 60°C. Reakční směs se zahustí na oiejovitou pevnou látku, která se rozdělí do 100 ml

-- dichlormetanu· a-100 mi nasyceného roztoku’*chlOridu*'~ .......' .··-·-.

sodného. Podíl se znovu extrahuje 50 ml dichlormetanu a sloučené organické podíly se suší nad síranem sodným a zahustí se za vzniku oleje, který se po absorbci na silikage.1...čistí. chromatografiínpři eiuci směsmi .acetonu.

a toluenu za., vzniku i, 91 .g bezbarvého oleje výsledné... sloučeniny s výtěžkem 96%.

(CHC1J 3014, 2105 a 1632 cm’^L; δ., (CDCiJ 2,34 (3H, s)., 2,54 (3H, s), 3,79 (2H, t, u =

5,46'Kz), 4,21 (2H, t,. J = 5,5 Hz), 6,54 (IH, S); nalezeno: m/z 193.0963;

pro C₈H,,N_sO vypočteno 193.0964;

.......... El m/z 193- -(M*·, · 26% !·,· 137 · (CH.N₃,--100 ) .-...................----------- - - i ²⁵

... ---Příprava Λ : — - -(3S, 4R) - [(R)-1-t-butyldimetylsilyi-'----------oxvetyl]-4-{[1-(2-azidoetyl)-5 »J' metylpyrazol-3-ylkarbonyl]metyl}* azetidin-2-on

3° Do míchaného roztoku 1,9 g 3-acetyl-1-(2-azidoetyi)-5-metylpyrazolu, jehož příprava je popsána v předchozí přípravě 3 příkladu· 15, ve 30 mi bezvodého tetrahydrofuranu se v atmosféře argonu a při ·' 25 teplotě -78°C během 5 minut přidá 9,8 ml 1M roztoku bis(trimetylsilyl)amidu lithnéno v tetrahydrofuranu. Vzniklý reakční roztok se 0,5 hodiny míchá při stejné teplotě, a pak- se přidá během 10 minut roztok 2,83 g 4-acetoxy-3-.[ (R) -1-t-butyldimetylsilyloxyetyl] azetídin-2-onu v 15 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Roztok se 0,75 hodiny míchá při teplotě -73^JC, a pak se nechá p_ři_ teplotě'-20°C 15 hodin. Reakce se ukončí přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného. Za stálého míchání se během 2 minut přidá 300 ml etylacetátu a vodný podíl se oddělí a extrahuje 100 ml etylacetátu. Sloučené organické podíly se suší nad síranem sodným a zahustí se za vzniku oleje, který se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci směsmi acetonu a toluenu. Vznikne 1,79 g výsledné sloučeniny s výtěžkem 43%.

(CHClj) 3411, 3055, 2955, 2105, 1761 a 1632 cm'¹; (CDCIj) 0,08 (6H, s),.0,87 (9H, s), 1,21 (3H, d, J =

6.3 Hz), 2,36 (3H, s), 2,89 (IH, dd, J = 2.4, 4.8 Hz), 3.15 (1H, dd, J = 10,0 a 17,3 Hz), 3,50 (IH, dd, J =

3.4 a 17,3 Hz), 3,79 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,10 (1H, dt, J = 3,2 a 10,0), 4,21 (3H, t, J = 5,9), 6,03 (IH, s),

6,55 (IH, s) ;

NH₃DC1 m/z 421 (MK\ 43%), 91 (100);

nalezeno: m/z 420.2301;

pro C_i9H₃.N_sSiO₃ vypočteno: 420.2305.

Příprava. 5: (3S,4R)-((R)-1-t-butyldimetylsilyloxyetyl]-4-([1-(2-acetamidoetyl-5-metylpyrazol-3-yl-karbonyl]metyl}-azetidin-2-on

V roztoku 1,47 g výsledné sloučeniny ' přípravy 4 příkladu 15 ve 100 ml tetrahydrofuranu a

0,66 ml anhydřidu kyseliny octové se uvede do suspenze 500 mg 3% roztoku paladia na aktivním uhlí. Směs se' θ protřepává 3 hodiny s vodíkem při atmosferickém tlaku a - · —při- teplotě- místnosti. -Po- filtraci-přes celit-se -^j---------filtrát zahustí za vzniku oleje, který se po absorbci na sloupec silikagelu čistí chromatografií při eluci směsmi acetonu a toluenu, a následně metanolu a ” dichlormetanu .za. vzniku .6.31. mg...pěny. výsledné., sloučenin?/ 5 s výtěžkem 45%.

(CKClj) 3455, 3417, 3017, 1757 a 1677 cm’¹;

(CDCiý	i 0,07 (6H,	s), 0,37 (9H, s	), 1/22	(3H, d, J =
6,2	Hz) ,	1,97 (3H,	s), 2,30 {3H, s)	, 2,89	(IH, ,dd, J =
3-.0,	5.1	Hz), 3.15	{IH, dd, J = 10.	1. a 17.	1 ), 3,45
(1K,	dd,	J = 3,4 a	17,1 Hz), 3,71 (	2H, g,	J = 5,8 Hz).,
4,09	(IH,	dt, J = 3	,1 a 10,1), 4,16	- 4,25	(3H, m),

------ -- 5,-94 -(_:1H·, -široké-s)·, - 6,15 (-1H, · s),-6,55 -4-1H, s)-—

NHjDCI m/z- 437 (MH⁺, 73%).

i

Příprava 6:' Alyi {(3S,4R)-3-[(R)-l-hydroxyetyl]-4-[(5-metyl-l-acetamidoetylpyrazol-3-ylkarbonyl)metyl]-2-oxoazetidin-l-yl}-tributylfosforanylidenacetát

Do roztoku 675 mg (3S,4R)-[(R)-1-t-butyldimetylsiiyloxyetyl]-4-{[L-(2-acetamidoetyl]100

-5-metylpyrazol-3-yl-karbony1]metyl}azetidin-2-onu, jehož příprava je popsána v přípravě 5 příkladu 15, ve 20 ml toluenu se přidá 246 mg alylglyoxálátmonohydrátu a vzniklá reakční směs se 1 hodinu zahřívá v atmosféře argonu pod refluxem s azeotropicky zajištěným odstraňováním vody. Po zchlazení na teplotu místností ’se přidá 43 μί trietylaminu a roztok se 15 hodin míchá. Zahuštěním vznikne olej, který se rozpustí v 50 ml < . toluenu a znovu se zahustí za vzniku diasteroisomerické směsi hemiaminaiů jako oleje (Rf = 0,19, 0,26 aceton/ /toluen 1:1). · .....

V atmosféře argonu·se na teplotu -10°C zchladí roztok směsi hemiaminaiů v 15 ml bezvodého tetrahydrofuranu, á pak se přidá během 2 minut 270 μΐ 2, 6-lutidinu a následně během 5 minut 136 μί thionylchloridu. Vzniklá reakční ’směs se' 20 minut' míchá při teplotě -10°C, ředí se 15 ml toluenu a filtruje se. Filtrací se oddělí nerozpustná pevná látka, která se promyje toluenem. Filtrát a prcmvvací kaoalina se sloučí a zahustí se za vzniku oleje (Rf - Q,35, aceton/toiuen 1:1). Tento olej se suší ve vakuu 1 hodinu a při teplotě místnosti, a následně se uvede do suspenze přidáním 5 ml 1,4-dioxanu v atmosféře argonu. Po přidání se 1,14 ml tri-n-butylfosfinu v atmosféře argonu se reakční směs 1,5 hodinv 25 míchá při teplotě místnosti v atmosféře argonu. Do reakční směsi se přidá 0,2 ml 2,6-íutidinu a směs se další 1 hodinu míchá. Po zředění 50 ml etylacetátu, . promytí 50 ml 0,2 M vodného roztoku kyseliny chlorovo30 dikové, 50’ ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 50 mi nasyceného roztoku chloridu sodného se organické extrakty suší nad síranem hořečnatým. Po zahuštění vznikne olej (Rf = 0,16, aceton/tolen 1:1) je {(3S,4R)-3-((R)-1-t-butyldimetylsiiyloxyetyl]-4- [(5101

-metyl-l-acetamidoetylpyrazol-3-ylkarbonyl)metyl]-2oxoazetidin-l-yi}tributylfosforanyliden acetátu.

Do roztoku tohoto oleje ve 20 ml metanolu se přidá 5 mi 2M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a vzniklý reakční roztok se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného se směs neutralizuje, a pak se extrahuje třikrát 20 mí etylacetátu. Sloučené organické podíly se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného,

.....suší se nad síranem horečnatým'a' zahustí 'se.‘ Vzniklý olej jako zbytek se po absorbci na silikagel Čistí chromatografií při eluci směsmi dichlormetanu a metanolu za·vzniku 243 mg pěny výsledné sloučeniny s celkovým výtěžkem 26%.

1?

Rf = 0,38, metanoi/dichlormetan 1:9; .

' (CHCij) 3454 (široké), 3013, 1739, 1670 cm^-1;

(CDC1₃) 0,9 - 0,96 (9H, m), 1,24 - 1, 46. (21H, m),

1,94 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,83 (IH, široké s), 3,5 3,7 (4H, m), 4,05 - 4,20 (4H, mj,.4,4 - 4,5 (2H, m),

5,1 - 5,34 (IH, m), 5,3 -6,1 {2H, m), 6,52 (IH, s); NH₃DCI m/z 621 (MH*, 3%), 203 (? (C„H₉) ₃H⁺, 100).

⁴ Příprava 7: alyl ((5R,6S)-6-((R)-1-hydroxyetyl] 25 -2-(l-acetamido-5-metylpyrazol-3-yl) }-karbapen-2-em-3-karboxyiát

Do míchaného roztoku 274 mg azetidiononu, jehož příprava je popsána v přípravě 6 příkladu 15, ve 2 ml dichlormetanu se postupně přidá 83 μΐ trietyíaminu, 5 mg 4-dimetylaminopyridinu a 76 μΐ trimetylsilylchíorídu. Vzniklý reakční roztok se 0,75 hodin míchá při 'teplotě místnosti a v atmosféře argonu,

102 pak se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a zahustí se za vzniku oleje. Do roztoku tohoto oleje- v 50 ml toluenu, který předtím byl eluován přes zásaditý oxid hlinitý, se přidá 5 mg nydrochínonu. Vzniklý roztok se 2,5 . hodiny zahřívá pod refluxem v atmosféře argonu a zahustí se za vzniku oleje. Po rozpuštění oleje v 10 ml __ tetrahydrofuranu.se do roztoku dodá 5 ml 0,05 M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Roztok se 1,5. hodiny * míchá při teplotě místnosti, přidáním.nasyceného . „ 'roztoku hydrogenuhličitanu sodného se neutralizuje a.

dvakrát se extrahuje 20 ml dichlormetanu. Sloučené organické podíly se -suší nad síranem sodným a zahustí se. Vzniklý zbytek jako olej se po absorbci na sílikagel čistí chromatografií při eluci směsmi acetonu a toluenu za vzniku bílé pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 149 - 151°C.

(CHC1₃) 3452 (široké), 3375, 3019, 2963 , 1774,

1713, 1570 cm'¹;

20	(C	DCi3) : 1,33 (3H, d,	J = 6,3	Hz) ,	1,36 (IH, d, J =
	4,9 i	iz) , 1, 98 (3H, s) , 2,	26 (3H,	s) ,	3,21 (IH, dd,' J =
	2.3,	6.9 Hz), 3,25 (IH, d	d, J = 9.0,	13.4 Hz), 3,53
	(ΪΗ,	dd, J = 9.9, 18.4 Hz	), 3,69	(2H,	q, J = S, 9 Hz) ,
i	4,13	(2H, t, J = 5,6 Hz),	4,19 -	4,31	(2H, m),4,69 -
25	4,90	(2H, m) , 5,25 -5,50	(2H, m)	5,	93 - 6, 06 (IH, m)
	6,21	(IH, široké s), 6,90	(IH, s)	f
	NH3DC	I m/z 407 (MH\ 33%) ,	359 (M*	- co<	3Hj, 100).

103

Příprava 8: (5R,6S)-2-[1-(2-acetamidoetyl)-5-metylpyrazol-3-yl]-6-[(IR)-1-hydroxyetyl]karbapen-2-em-3-karboxylát sodný

Do roztoku 114 mg výsledného alylesteru přípravy 3 příkladu 15 ve 2 ml směsi etylacetátu a dichlormetanu v poměru 1:1 se v atmosféře argonu přidá postupně 51 mg 2-etylhexanoátu sodného, 7 mg trifenylfosfinu a 9,7 mg tetrakis(trifenylfosfin)paladia a ' vzniklá*'reakční směs se 1'hodinu'míchá'při'teplotě ”^L místnosti a v atmosféře argonu. Směs se zahustí za vzniku pevné látky, která se 0,25 hodiny míchá společně se 4' ml bezvodého dietyíeteru. Nerozpuštěný pevný podíl se oddělí. filtrací a rozpustí, .se. v 5. mí vody. Roztok se po absorbci na pryskyřici.Diaion HP2055 čistí chromatografií při eluci směsmi vody a tetrahydrofuranu. Podíly obsahující požadovanou sloučeninu se sloučí a lyofilizují se za vzniku 70 mg výsledné sloučeniny jako pevné'látky s výtěžkem 65%.

2,9 Hz), 3,50 (2Η, dd, J = 6,1 a 5,0 Hz), 4,12 (2H, dd = 5,0-a 6,1 Hz)·, 4,19 - -4,29. Í2H, m)., 6,39 (IH, s);..

m/z : 385 (MNa⁺, 100%) 363 (MH⁺ , 10) .

104

Příklad 16 (5R,6S)-2-[l-(2-metylthioetyl)-5-metylpyrazol-3-yl·]-6-[ÍR)-1-hydroxyetyl]karbapen-2-em-3-karboxylát sodný

Příprava 1: 3-acetyl-l-(2-metylthioetyl)-5-metylpyrazol

Do míchaného roztoku 1,0 g výsledné sloučeniny pří pr a vý2 příkladu i 5 v -ΙΘ-m-l- -bezvodého----Ν,Ν-dimetylřormamidu se při teplotě 0°C a v atmosféře argonu přidá po částech ,480 mg thiometoxidu sodného. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, a pak se dále míchá 1,5 hodiny. Po zahuštění ve vakuu se vzniklý zbytek rozpustí ve 100 mí etyacetátu a vzniklý roztok se promyje třikrát 50 ml vody a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po sušení nad síranem sodným a zahuštění vznikne zbytek jako olej', který se po absorbci na silikagel čistí chromatografií pří eluci roztoky etylacetátu a hexanu za vzniku 753 mg oleje

20	výsledné sloučeniny s výtěžkem 94%. Υωχ fC7Cl,) 1681 , 1505 cm'L;
	(CDCIj) 2,04 (3H, s), 2,35 (	3H, s) , 2, 53 (3H, s) ,
	2,96 (2H, t, J = 7,2 Kz), 4,27	(2H, t, J = 7,2. Hz) ,
i	6,52 (IH, s);	1
25	m/z (El) ’198 (M*, 55%); '
nalezeno: 198.0833;

pro C_sH„N.OS vypočteno 193.0827.

Příprava 2: (3S, 4R)-[(R)-1-t-butyldimetylsilyioxyetyl]-4-f[1-(2-metylthioetyl)30

105

-5-metylpyrazol-3-ylkarbonyl]metyl}-azetidin-2-on

1,5

Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě 4 příkladu 15 za použití roztoku 590 mg výsledného thioeteru přípravy 1 příkladu · ve 35 ml bezvodého tetrahydrofuranu a 2,99 ml bis(trimetylsiiyi)amidu lithného a roztoku 430 mg azetidinonu ve 4 ml tetrahydrofuranu jako výchozích sloučenin. Po zpracování a čištění chromatografií na sloupci -sil-i-kage-lu - při- eluci- směsmi - etylacetátu a----------------hexanu vznikne 386 mg výsledné sloučeniny jako oleje s výtěžkem 61%.

(CH.Cl.j 3410, 1760, 1630 cm'¹;

5-, (CDC1₃) 0,-06 (6H, .s), 0,36 (9H,. s), 1,21 (3H, d, J.=

6,3 Hz),. 2,05. (3H, s), 2.,36 (3H, s), 2,89 (IH, m) , 2,96 (3H, t, J = 7,1 Hz),. 3.14 (IH, dd, J = 10 a 17 Hz),

3,48 (IH, dd, o = 3,5 Hz), 4,0-4,3 (2H, m) , 4,28 (2H, t, J = 7,1 Hz), 6,10 (IH, s), 6,54 (IH, s) 20

Příprava 3: Alyl {(3S,4R)-3-[(R)-1-hydroxy............ .......ety-1]-4-[ (S-mety-l-l-metylthio------etylpyrazol-3-ylkarbonyl)metyl]-2-oxoazetidin-l-yl)-tributylfosforanylidenReakce .se provádí.poule stejného postupu jako v přípravě 6 příkladu 15 za použití 550 mg výsledného azetidinonu přípravy 2 příkladu 16, do kterého se přidá roztok 324 mg monohydrátu alylglyoxylátu v 50 ml toluenu. Vznikne 544 mg meziproduktu, na

- 106 který se působí 103 μϊ thionylchloridu a roztokem'176 μΐ 2,6-lutidinu v 15 ml tetrahydrofuranu. Vznikne surový diastereomerický chlorid jako meziprodukt- Na tento meziprodukt sé působí 0,753 ml tri-n-butyifosfinu a 7 ml 1,4-dioxanu za vzniku surového tributylfosforanylidenového meziproduktu jako oleje, do kterého se přidá 5 ml 2M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové v

---------.15. ml .metanolu. _Po.„čištění surového_ produktu chromatografií na sloupci silikagelu při eluci směsmi etylacetátu a hexanu vznikne 393 mg- pryže výsledné sloučeniny s celkovým výtěžkem 53%.

(CH.Clj) 3459, 1741, 1667, 1636 a 1605 cm^-1; m/z (El) 609 (M⁺), m/z (NH₃DCI) 510 (MH*) .

i * 25

Příprava 4.: . alyl [ (5R, 53)-5-.(.(19,)-1-hydroxyetyl]-2-(5-metyi-l-metylthioetylpyrazol—3—yl)}-karbapen-2-em-3-karboxylát

Roztok 392 mg výsledné sloučeniny přípravy 3 příkladu 16 ve 150 ml toluenu se zahřívá pod refluxem 4 hodiny v atmosféře argonu. Roztok se zahustí za vzniku zbytku jako oleje, který se čistí pc^ absorbci na sloupec silikagelu chromatografií při eluci směsmi etylacetátu a hexanu za vzniku 163 mg pevné látky ¹ výsledné sloučeniny s výtěžkem 67%.

(CH.C1J 1773, 1716, 1600 cm’¹;

83 (CDClj) : 1,35 (IH, d, u
2,32	(3H, s), 2,90 (IH, t,
3,26	(IH, dd, u = 8.3, 13.4
13.4	Hzj , 4,1-4,3 (4H, m)
(IH,	dd, J = 10.5, 1.3 Hz),

= 6,3 Hz), 2,03 (3H, s),

J = 6.9 Hz), 3,2 (1K, m) ,

Hz) , 3,53 (IH, dd, J = 9.8, , 4, 6 4, 9 (2H„ m) / 5,26

5,4 6 (IH,’ dd, J = 17.3, 1.3

107

Hz), 6,0 (IH, m), 7,00 (IH, s) ;

NH₃DCI m/z 392 (MH*) ; nalezeno m/z: 391.1565; pro C₁₉H.₅N₃O₄S vypočteno: 391.1566.

Příprava 5:

(5R,6S)-2-[1-(2-metyltnioetyl·)-ó-metylpyrazol-3-yl]-6-[(IR)-1-hydroxyetyl]karbapen-2-em-3-karboxylát sodný

Podle postupu uvedeného v přípravě 8 přikladu 15 se zpracuje 60 mg výsledné sloučeniny přípravy 4 příkladu 16. Na sloučeninu se působí 4 mg triřanyi.řosřinu,. 2.8. mg .2-etylhexanoátu. sodného .a .5,„8 mg.u tetrakis(trifenylfosfin)paiadia„ve. 2 ml. směsi, diohlor-.. metanu a etylacetátu v poměru 1:1. Po čištění chromatografií při absorbci na pryskyřici Diaion HP20SS a při eluci roztoky. te.trahydro.řuranuua·.: vody vznikne- 38 mg iyofiiizo.vané. amorfní, pevné látky, s výtěžkem·' 66% v„„ (K3rj 3416 (široké), 1752, 1608, 1537 cm'¹;

(H.OJ/nm 296 (ε/dm³ mol'¹ cm'¹ Θ950),

- Sh -(0.0)- 1,26 (3H,-d, (3H, s), 2,89 (2H, t, (IH, m), 3,44 (IH, m)

-m/z-:--374- (MH*, -70%) .

J- =-6,-3-Hz), I; 9-6—(-3H/- s);,-2y3o—---------J = 6, 5 Hz), 3,12 (IH, m), 3,19 , 4,23 (4H, m), 6,42 (IH, s);

Příklad 17 (5R, 65)-6-[(IR)-1-hydroxyetyl]-2-(l-metyi-5-ecylpyrazol -3-yi]karbapen-i-em-3-karboxylát sodný

103

Příprava 1:

Etyl· 5-etyl-l-metylpyrazol-3karboxylát

Na- chlazený roztok 12 g etyl 2,4-dioxohexanoátu v 75 ml ledové kyseliny octově v lázni ledu se 5-10 minut po kapkách působí 3,21 g metylhydrazinu. Po ukončení.adice se ledová lázeň odstraní a žlutý homogenní roztok se přibližně 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Odpařováním ve vakuu se odstraní kyselina octová a vzniklý zbytek jako olej se rozpuszí v přibližně 100 mí etylacetátu. Roztok se třikrát promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a jedenkrát nasyceným roztokem chloridu sodného. Po sušení nad bezvodým síranem hořečnatým se rozpoušzědlo odstraní odpařováním. Vzniklý zbytek se po absorbci na silikagel čisti chromatografií při eluci 20 - 70% roztoky etylacetátu v hexanu za vzniku 6, 356 g bledě žlutého oleje výsledné sloučeniny s výtěžkem 52%. 5h (CDC1J 1,23 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,33 (3H, t, J =

7,1 Hz), 2,61 (2H, q, J - 7,6 Hz), 3,34 (3H, s),

4,39 (2H,. q, J - 7,1 Hz), 6,53 (ÍH, s) .

Příprava'2: kyselina 5-etyl-l-metylpyrazol-3-karboxylová

Do roztoku 6,35 g etyl 5-etyl-l-metyipyrazol-3-karboxylátu v 70 ml etanolu se přidá roztok 1,53 g hydroxidu sodného ve 30 ml vody a reakční směs se zahřívá pod refluxem 6 hodin. Roztok se zahustí

109

Ί’5 a vodný podíl se promyje etylacetátem a následně se přidá 50 ml dichlormetanu. Roztok se okyselí přidáním 5M roztoku kyseliny chlorovodíkové a směs se dostatečně extrahuje dichlormetanem. Zůstávající nerozpustná pevná látka se oddělí filtrací, uvede se do suspenze ve vodě a přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného se přivede na pH 6. Roztok se znovu extrahuje dichlormetanem. Sloučené organické podíly se suší nad 'bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se za vzniku 2,72 g bílé-pevné látky výsledné sloučeniny s výtěžkem 47%..

(CH_;C1,) 3639 , 1760 cm*¹;

I5h (CDClj) 1,30 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,64 (2H, q, J =

7,4 Hz), 3,88 (3H, s), 6,65 (IH, s); nalezeno. 154.. 0742 (M*) ;

pro C₇H_í0N_;O. vypočteno: . 154.0742 (M) .

Příprava 3:

N-metoxy-N-metyl-5-etyl-l-metylpyrazol-3-karboxamid.'

Do roztoku 2,5 g 5-etyl-l-metyIpyrazol-3-karbcxylové kyseliny v 50'ml dichlormetanu se přidá 0,12 ml DMF ( N,N-dimetylformamidu) a vzniklá reakční směs se zchladí v ledové lázni a v atmosféře argonu. Do roztoku se po kapkách přidá roztok 2,2 g oxaiyichloridu ve 25 ml dichlormetanu. Vzniklá reakční směs se 25 minut míchá při teplotě 0^eC, a pak se nechá ohřát na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se odstraní odpařováním. Vzniklý zbytek se znovu rozpustí ve 100 ml toluenu a znovu zahustí. Surový chlorid kyseliny se rozpustí 50 mí dichlormetanu a po přidání 1,72 g N, O-dimetylhydroxylaminhydrochloridu se vzniklá reakční směs zchladí v lázni ledu a přidá se 2,8 6 ml pyridinu.

no

Směs se nechá 2 hodiny míchat při teplotě místnosti, a pak se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného. Po sušení nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštění vznikne olej, který se čistí po absorbci na sloupec silikagelu rychlou chromatografií. Vznikne 2, 995 g žlutého oleje výsledné sloučeniny s výtěžkem 94%.

(CHjjCIJ 1540, 1484, 1374 cm'¹;

Sfc (CDCIJ 1,28 (3K-, t, J = 7,5 Hz), 2,62 (2H, q, J =

7,5 Hz), 3,43 (3H, s), L3?7 673h77T7’3,' 33'’ (3H, 's !, 6,72 .r-T- 10 (IH, s);

-nalezeno : 197.1167 (M⁺); pro C₉H₁₅N₃O₂ vypočteno: 197.1164 (M) .

Příprava 4: 3-acetvl-5-etyl-l-metyipyrazol , Roztok 2,9 g N-metoxy-N-metyl-5-etyl-l-metylcyrazol-3-karboxamidu ve 100 mi bezvodého tetrahydrofuranu se zchladí na teplotu -20°C v atmosféře argonu a přidá se 9,8 ml 3 M roztoku metylmagnesiumbromidu v eteru·. Nejprve se vytvoří sraženina, která se rozpustí po ukončení přidávání. Po 2 hodinách míchání při teplotě 0°C se reakční směs vlije do nasyceného· roztoku chloridu amonného. Vodný podíl se *

„_c extrahuje etylacetátem a sloučené organické extrakty se >« 2 5 promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuszí se. Vznikne hnědý olej, který se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při.eluci 50% roztokem etylacetátu v v·

3Φ hexanu. Vznikne 1,97 g bledě hnědého oleje výsledné - sloučeniny s výtěžkem 88%.

VaJ (CH.C1J 1693, . 1472 1376 a 1352 cm'¹;

5« (CDCIJ .1,28 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,54 (3H, S) ,

111

2,51 {2H, q, J = 7,4 Hz), 3,34 {3H, s), 6,56 (IH, s);

nalezeno : 152.0950 (M*) ;

pro CjHj-NjO vypočteno: 152.0950 (M) .

Příprava 5: (33,4R)-3-[(R)-1-terc.butyldimetylsilyloxyetyl]-4-[2-(5-etyl-l-metyl- pyrazol-3-yl)-2-oxoeoyl]azetidin-2-on

V atmosféře argonu se na teplotu -78°C zchladí roztok 1,96 g 3-acetyl-5-etyI-l-metylpyrazolu v 70 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Do roztoku se po kapkách přidá 12,9 ml 1M roztoku bis(trimetylsilyl)amidu lithnéhc a vzniklá reakční směs se 30 minut míchá při teplotě Injekční stříkačkou se. přidá roztok ml (3R,4R)-4-acetoxy-3[(IR)-1-terc.butyldimetylsilvloxyetyl]azeridin-2-onu v bezvodém tetrahydrofuranu. Vzniklá reakční směs se 4 hodiny míchá při stejné teplotě, a pak se reakce· ukončí přidáním 100 ml .5% roztoku kyseliny citrónové* Reakční. rozcok se nechá ohřát na teplenu místnosti. Vodný podíl se oddělí a extrahuje etylacetátem. Sloučené organické podíly se promyji nasyceným roztokem chloridu sódného, suší sě nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se. Vzniklý zbytek jako bledě žlutá pryž s'e po absorbci na silikagel čistí’chromatografií při eluci 50,70 a'90% roztoky etylacetátu v hexanu. Eluci se nejprve oddělí 0,434 g výchozí sloučeniny s výtěžkem 25%, a pak se získá 2,24 g bezbarvé pryže výsledné sloučeniny s výtěžkem 46%.

(CH.C1,) 3410, 1760, 1678 cm'¹;· ' (CDCij) 0,06 (6H, s), 0,86 (9H, s), 1,20 (3K, d, J =

6,2 Hz), 2,62 (2H, q, J = 6,2 Hz), 2,39 (IH, dd, J = 1.8, 4.9 Hz), 3,14 (IH, dd, J =10.0, 17.1 Hz), 3,43

112 (IH, dd, J = 3.4, 17.1 Hz}, 3,84 (3H, s), 4,11 (IH, m), 4,20 (IH, m), 6,11 (IH, široké s), 6,56 (IH, s) ; m/z (Cl, + ion, amoniak) 330 (ΜΗ*¹);

nalezeno m/z: 379.2292 (M*);

pro C_lřH₃₇N₃O₃Si vypočteno: 379.2291 (M) .

—- —.-----Příprava.. -6.:....... Alyl... 2—.{_ í 3.R _a_ .4 S_).^3[J R )_-l -1 erc /put vL-T— dimetylsilyloxyetyl]-4-[2-(5-etyl-i10 metylpyrazol-3^Jyl·)-2-oxoetyl]azetidin-2-on-l-yl}-2-hydroxyacetát

Pod refluxem se v Dean-Starkově přístroji 4 hodiny zahřívá reakční směs 2,19 g . (35,4R)-3-[(R)-1-terc.butyldimetylsiiyloxyetyl]-4- [2-(5-etyl-l-metylpyrazol-3-yl)oxoetyi]azetidin-2-onu a roztoku 1,67 g álylglyóxaláthydrátu v 70 ml toluenu. Chromatografií na tenké vrstvě se prokáže zpracování výchozích sloučenin a vzniklý reakční roztok se zahustí

2_Q odpařováním. Vzniklý zbytek se rozpustí v 70 ml etylacetátu, pětkrát se promyje 50 mi vody a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po sušení nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštění vznikne zbytek -.jako P^ryž, která se čistí chromatografií na tenké vrstvě.

Vznikne 2,994 g výsledné’sloučeniny s kvantitativním výtěžkem.

(CH.Cl.) 3523 (w), 1759 a 1675 cm'¹; m/z (Cl, + ion, amoniak) 494 (MH⁺), 511 (MNH/).

Příprava 7: Alyl 2-((3R a 4S)-3-[(R)-1-terc.butvldimetylsilyloxyetyl]-4-[2-(5-etyl-l30

113 metylpyrazol-3-yl)-2-oxoetylj azetidin-2-on-l-yl}-2-(tri-n-butylfosforanyliden) acetát

V atmosféře argonu se na teplotu -10C zchladí roztok 1,943 g alyl 2-((3R a 4S)-3-[(R)-l-terc.butyldimetylsilyloxyetylj-4-(2-(5-etyl-l-metylpyrazol-3-yl)-2-oxoetyl]azetidin-2-on-l-yl}-2-hydroxyacetátu v 70 ml bezvodého tetrahydrofuranu, a pak se přidá 0,69 ml 2,6-lutidinu a následně 0,43 ml thionyl_1O._.............................. .. - _ _ ... _____________ __________,____________ chloridu za vzniku bílé sraženiny. Po 1 hodině se reakční směs zředí toluenem, filtruje se přes infusiorovou hlinku a zahustí se dosucha. Po přidání další části toluenu se směs znovu odpaří. Vzniklý surový chlorid'se rozdusti; v 15 ml.1,4-dioxanu.a ořidá

1/* * - * se 2,9 ml tri-n-butylřosřinu. Reakční směs se 2 hodiny míchá při tepíorě místnosti, a pak se chromatografií na tenké vrstvě prokáže zpracování výchozích sloučenin.· Po zředění etylacetátem, .promytí. nasyceným .roztokem· hydrogenuhličitanu :..sodnéhora. nas ycenýmr roz tokem chloridu'sodného se suší nad bezvodýmsíranemhořečnatým. Roztok se zahustí za vzniku žlutého oleje. Surový fosforan se rozpustí v 50 mí metanolu a_ na i roztok se 1 hodinu při teplotě místnosti působí 2M roztokem kyselinv chlorovodíkové.·Přidá se ODarrně 2_5_ nasycený “roztok‘hydrogenuhličitanu sodného‘k hodnotě pK 8 a směs se extrahuje dvakrát 100 ml etylacetátu. Po promytí nasyceným roztokem chloridu sodného, sušení a zahuštění se vzniklý zbytek po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci etylacetátem, 2,5% roztokem etanolu v etylacetátu, a pak 5% roztokem etanolu v etylacetátu za vzniku 1,94 g žlutooranžové pryže výsledné sloučeniny s výtěžkem 60%.

(CH.Ci.) 3676, 3599, 1740, 1668 a 1605 cm’¹;

114 nalezeno : 563.3493 (Μ*);

pro C_3eH_S0N₃O₅P vypočteno: 563.3488 (M) .

Příprava 8: alyl (5R,63)-2-(5-etyl-l-metylpyrazol-3-yl)-6-[(IR)-1-hydroxy* etyl]karbapén-2-em-3-karboxylát

Roztok í;9TVaTyT~2-r(’3R’a -4-Sj--3--—

-[(R)-I-terc.butyldimetylsilyloxyetyl]-4-[2-(5-etylu +

-l-metylpyrazol-3-yl)-2-oxoetyl]azetidi'n-2-on-l-yl}-2-(tri-n-butyífosforanyiiden)acetátu v 650 ml (3 mg/ml) toluenu se 7 hodin zahřívá pod refluxem. Chromatografií na tenké vrstvě se prokáže jen malé množství výchozí sloučeniny. Reakční roztok se zahustí a po absorbci na sloupec silikagelu se čistí chromatografií při eluci 5%, a pak 10% roztokem acetonu v etylacetátu. Vznikne špinavě bílá krystalická pevná látka, která se rozetře s eterem. Po filtraci vznikne

35,6 mg bezbarvých krystalů výsledné sloučeniny s výtěžkem 30%.

(CH,C1.) 3603, 1774/1716, 1599 (w) a 1542 (w) cm'¹. {CDCIJ : 1,23 (3K, t, J = 7,4 Hz), 1,36 (3H, d, J = i ' 6,3 Hz), 1,85 (IH, d, J = 5,0 Hz), 2,61 (2H, d, J = 7,4 Hz), 3,19 (IH, dd, J = 2.8 a 6,7 Hz), 3,27 (IH, dd, J = 9,0 a 18,5 Hz), 3,59 (IH, dd, J = 9.8, 18.5 Hz), 3,84 (3H, s), 4,24 (2H, m), 4,79 (2H, m), 5,27 (IH, m),

6,01 (IH, m), 7,02 (IH, s);

nalezeno: 345.1639 M*;

vypočteno pro C_l3Hj₃NjO₄: 345.1639 (M) .

115

Příprava 9: (5R,6)-2-(5-etyl-l-metylpyrazol-3-yl)-6-[(R)-1-hydroxyetyl]-karbapen-2-em-3-karboxylát sodný

Do roztoku 343 mg alyl (5R,6S}-2- (5-etyl-l-metylyrazol-3-yl) -6- [ (R) -1-hydroxyetyl] karbapen-2-em-3-karboxylátu v 8 ml směsi dichlormetanu a etylacetátu v poměru 1:1 se v atmosféře argonu postupně přidá 198 mg 2-etylhexanoátu sodného, 27 mg trifenylfosfinu a 38 mg tetrakis(trifenylfosfin)pala*'dÍá'(O)'. Během několika'sekund' se vytvoří špinavě bílá -------15 sraženina. Vzniklá reakční směs se 30 minut míchá přiu teplotě místnosti. Chromatografií na tenké vrstvě při eluci 20% roztokem acetonu v etylacetátu se prokáže úplné zpracování, výchozích, sloučenin. .Rozpouštědlo se odstraní odpařováním ve vakuu .a vzniklá pevná-látka se smísí se 20 mi dietyleteru. Vzniklá bílá pevná látka se oddělí filtrací, promyje eterem a suší se. Pevná látka se rozpustí v 10 ml· vody a po absorbci;na pryskyřici Diaion HP20S5 .se. čistí, chromatografií při 100 ml eluci 1-5% roztoku tetrahydrofuranu.ve vodě. Podíly obsahující požadovanou sloučeninu se oddělí při použití vysokofrekvenční kapalinové chromatografie·,· sloučí - se -a jejich objem se sníží. Po lyofilizaci vznikne 314 mg výsledné sloučeniny jako amorfní bledě žluté pevné ' látky -s-výtěžkem -95%·.— - .

v^ (K3r) 1755, 1614, 1586 a 1386 cm¹;

(D.O) 1,17 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,26 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,55 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,16 <2H, m), 3,44 (IH, dd, J = 2.3 a 6.0 Hz), 3,63 (3H, s), 4,21 (2H, m) a 6,47 (IH, s) ;

nalezeno: m/z 323 (MH*) , 350 (MNa*j, 633 (2MNa⁺, volná kyselina), 655 (2MH⁺),' 677 (2MNa^f).

115

Příklad 18 t-butyloxykarbonyloxymetyl (5R,6S)-2-(1,5-dimetylpyrazol-3-yl)-6-[(R)-1-hydroxyetyl]karbapen-2-em-3karboxylát

V atmosféře argonu se rozpustí 270 mg (0,36 mmol) výsledné sloučeniny'příkladu 1 v 5 mi

N-metylpyrolidin-2-onu. Po přidání 560 mg (1,72 mmol) t-butyloxykarbonyloxyoxymetyljodidu se vzniklá reakční směs 15 minut míchá při teplotě místnosti. Po zředění etylacetátem a promytí třikrát vodou se organický podíl suší nad síranem hořečnatým. Vzniklý zbytek se po . - absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci 72 etylacetátem. Vzniklý hnědý olej se rozetře s hexanem, ”· ...··.!

zbytek se rozpustí v dichlormetanu a rozpouštědlo se ’”'r odstraní ve vakuu za vzniku 220 mg pěny výsledné sloučeniny s výtěžkem 50%. '

Příklad 19 cyklohexylcxykarbonyioxymetyl {5R,6S)-2-{1,5-dimetylpyrazol-3-yl)-6-[(R)-1-hydroxyetyl]karbapen-2-em-3kaťooxylát

117

V atmosféře argonu se rozpustí 126 mg (0,40 mmol) výsledné sloučeniny příkladu 1 ve 2 ml N-metylpyrolidin-2-onu. Po přidání 228 mg (0,80 mmol) cyklohexyloxykarbonyloxymetyljodidu se vzniklá reakční směs 15 minut míchá při teplotě místností. Další postup syntézy výsledné sloučeniny je popsán v příkladě 18. Vznikne 108 mg pěny výsledné sloučeniny s výtěžkem 54%.

(CHjCIJ 2943, -1773, 1594 a 1549 cm'¹;

.¾ (CDCIj) 1,35 (3H, d, J = 3,3 Hz), 1,40 - 16,0 {6H, m), 1,70 - 1, 80 (2H, m), 1, 85 - 1,95 (2H, m),

2.28 <3H, s), 3,17 (IH, dd, J = 6.5 a 2.7 Hz),

3.28 (IH, dd, J = 18,7 a 9,0 Hz), 3,60· (IH, dd,

J = 9,9 a 18,7 Hz), 3,78 (3H, s), 4,17 - 4,26 (2H, m) ,

4,65 - 4,71 (IH, m), 5,92 a 5,94 (2H, A3q, J = 5,7 Hz),

7,05 (IH, S) .

nalezeno m/z: 447.2006 (M⁺) ; pro C..H_;5N₃O_? vypočteno: 4 47.200 6.

Příklad 20 cyklcnexyloxykarbonyioxymetyl (5R,63)~2-(L-etyl ' -5-metyipyrazoi-3-yl)-6-((R) -1-hydroxyetyi] - - ·karbapen-2-em-3-karboxylát c

V atmosféře- argonu se rozpustí 174 mg (0,53 mmol) výsledné sloučeniny příkladu 10 ve 2 mi N-metylpyrolidin-2-onu. Po přidání 302 mg (1,06 mmol) cyklohexyloxykarbonyioxymetyljodidu v 0,5 ml N-meťylpyrolidin-2-onu se vzniklá reakční směs 20 minut míchá

3° při teplotě mísznoszi. Další postup syntézy výsledné sloučeniny je popsán v příkladě 18. Vznikne 176 mg pěny výsledné sloučeniny s výtěžkem 72%. Krystalizací z dietyleteru vznikne 137 mg bezbarvých krystalů výsledné

118 sloučeniny o teplotě tání 124 - 126°C s výtěžkem 56%. (CH₂C1₂) 3603 (w), 1772, 1735 (hrb], 1596 a

154 6 cm '^l;

(CDCIJ 1,21 - 1,90 (17H, m) , 2,29 (3H, s), 3,13 (1H, 5 dd, J = 6.5 a 2.7 Hz), 3,29 (ÍH/ dd, J = 13,8 a 9,1

Hz), 3,64 (ÍH, dd, J = 9,3 a 13,8. Hz) , 4,03 <2H, q, J =

7,2 Hz), 4,15 - 4,30 (2H, m) , 4,62 - 4,72 (ÍH, m), 5,92 __a_5.,_9.5 {2H,_A2q...j .= 57'Hz)_,___7_,_05 (ÍH, s)_Λ_______________·_ 'nalezeno: 4 61.2151 (M⁺) ;

pro C₂₃H₃₁N₃O₇ vypočteno: 461.2162 (M) .

Příklad 21 (5R,6S)-6-[(IR;-1-hvdroxvetyl]-2-(5-metyl-1- (2-metylsulřonyietyl) pyra.zol-3-yl] -karbapen-2-em-3-karboxylát sodný ₉q Příprava 1: Alyl ((5R,63)-6-[(IR)-1-hydroxyetyl] -2-[5-metyi-l-(2-metylsulřonyletyl)pyrazol-3-yl]}-karbapen-2-em-3-karboxylát i

Do roztoku 55 mg výsledné sloučeniny přípravy 4 przxiadu 16 ve 2 ml dichlormetanu se v atmosféře argonu a při teplotě 0°C přidá 30 mg kyseliny m-chlorperoxybenzoové (80% čistota). Po 0,5 hodině míchání se přidá.dalších 25 mg a 3 mg kyseliny m-chlórperoxyter.zoové v 0,5 hodinových intervalech. Vzniklá reakční směs se celkem míchá 2 hodiny, pak se filtruje, ředí etylacetátem a promyje se roztokem

119 siřičitanu sodného, vodným roztokem uhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokám chloridu sodného. ?o sušeni a odpařováni se vzniklý zbytek po absorbci na silikagel čistí chromatccrařií při eluci směsmi etylacetátu a hexanu a směsmi etanolu a etylacetátu. Vznikne 15 mg oleje výsledné sloučeniny s výtěžkem 25%.

(CK.CIJ 3505, 1775, 1719, 1502, 1314 a 1139 cm‘^L; (CDCIj) ppm : 1,3.5 (3H, d, J = 5,3 Kz) , 2,34 (3K, S),

2,50 (3H, s), 3,15 - 3,30' (2K ta), 3,55 (1K, dd, J = 19 a 9.9 Hz), 3,63 (2K, t, J = 6 Hz), 4,2 - 4,3 (2H, m), 4,43 (2H, ť, J = 6 Hz),‘4,64 - 4,9 (2K,' m) / 5,'25¹(1V ' dd, J = 10.5 a 1.2 Hz), 5,45 (IH, dd, J =· 17.3 a 1.5 Hz), 5,9 - 6,1 (1K, m), 6,99 (IH, s)·.

Přicrava 2:

(5R,63)-5-Γ(R)-1-hydroxyetylj-2-(5-metyl-l-(2-mecyisulřonyLetyi; pyrazol-3-ylIkarbapen-2-sm-3-karbcxvlát sodnv '

Výsledná sloučenina se .připraví podle postupu uvedeného v přípravě 3 příkladu 15 za použití 15 mg výsledného alylssteru přípravy 1 přikladu 21 jako výchozí sloučeniny. .

Příklad 22 (5R,53)-2-[1-l2-(N,N-dimetylaminokarbonyloxy)etyl] -5-metvlpyrazoi-3-yl]-5- [ (IR)-1-hydroxyetyl]karbapen2-em-3-karboxylát sodný

120

Příprava 1: 3-acetyi-l-[2-(chlor karbony ioxy)styl]-5-metylpyrazol ' ^—·“ “'Na-rottok-535-mg—3—acety-l-l—(-2-----------hydroxyetyl)-3-metyípyrazolu, jehož příprava je popsána v přípravě 1 příkladu 12, v 5 ml bezvodého dichlormetanu se v atmosféře argonu působí 5,22 mi 12,5 % vodným roztokem fosgenu v toluenu a vzniklá reakční směs se 1,5-hodiny míchá. ?c odstranění rozpouštědel se přidá dichiormetan, který se odstraní v rotačním odpařovacím zařízení za vzniku 3-acetyi-l-(2-chiorkarbonvloxyetyi)-5-metyipyrazoiu.

(CH.Clj) 1777, 1634 cm’¹;

Příprava 2: 3-acetyi-l-Γ2-(Ν, N-dimezyianinckarbcnyloxy) etyl] -5-meíylpyrazci

Na roztok 3-acetyl-l-(2-chiorkarbonyl·oxyetyl)-5-metyipyrazoiu ve 20 ml bezvodého dichlormetanu se púsočí 367 mg dímetylaminhydrochíoridu a 712 mg pyridinu. Vzniklá reakční směs se 1,5 hodiny míchá. Směs se rozdělí do etylacetátu a LM vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Oddělený organický podíl se promyje ÍM vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpařuje se. Vzniklý zbytek se po * absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci

121 směsmi etylacetátu v hexanu 2a vzniku 222 mg 3-acetyl-1- [2- (N, N-dimetylaminokarbonyloxy) etyl] -5-metylpyrazolu jako výsledné sloučeniny.

(K3r) 1697, 1633 cm'¹;

Óh (CDCl₃) 2,31 (3H, s), 2,53 (3H, S), 2,32 (3H, s),

2,91 (3H, s), 4,4 (4H, m);

nalezeno m/z: 239.1-273 pro C₁₁H₁₇N₃O₃ vypočteno: 23 9.127.

10______ _ .......

Příprava 3: (3S,4R,-4-[l-[ [2-(N,N-dimetylaminokarbonyloxy)· etyl] -5-metylpyrazol—3—yl·]karbonylmetyl]-3-[(R)-1-terc.butyidimetylsilyloxyetyi]azetidin-2-on

Výsledná sloučenina se připraví podle., postupu uvedeného v přípravě 5 příkladu 4 za použití 473 mg 3-acetyl-l-[2-(N,N-dimetylaminokarbonyloxy)etyl]-5-metylpyrazolu jako výchozí sloučeniny. Vznikne 393 mg (3S, 4R)-4-[1-í[2-(N,N-dimetylaminokarbonyloxy)etyl]-5-metylpyrazol-3-yl]karbonylmetyl]-3-[(R) -1-terc.butyldimetylsilyloxyetyl]azetidin-2-onu jako “výsledné’ sloučeniny s' výtěžkem''42%............. ' i (CH,C1.) 1761 , 1704, 1259 a 1139 cm'¹;

_oc (CDCIJ 0,05 (6H, s), 0,87 (9H, s), 1,20 (3H, d, J = ”-----2 Hz), “2; 31 -(3ΗΓ s)y ’2; '81 (3K; s )·,--2,89 ~(3H,-s) 2,90(IH, m), 3.14 (IH, dd, J.= 9.9 a 17 Hz), 3,48 (IH, dd,

J = 3,5 a 17 Hz), 4,13-(1H, m), 4,22 (1K, m), 4,34 (2H, t, J = 5,2 Hz), 4,45 (2H, t, J = 5,2 Hz), 6,11 (IH, s), 6,53 (IH, s) .

122

Příprava 4: aiyl [(3S,4R)-4-(1-([2-(N,N-dimetylaminokarbonyloxy)etyl]-5-metylpyrazol -3-yl] karbonylmetyl] -3- [ (?.) -1-terc. -butyldimetylsilyloxyetyi]-2-oxo5 azetídin-l-yl]trifenylřosforanyliden) acetát

Výsledná sloučenina se připraví podle * 7 postupu uvedeného v přípravě 6 příkladu 4 za použití'

2,39 g (3S,4R)-4-[l-[[2-(N,N-dimetylaminokarbonyl4 ¹⁰ oxy)etyl]-5-metylpyrazol-3-yl]karbonylmetyl]-3-[(R)-1-terc.butyldimetylsilyloxyetyi]azetldin-2-onu jako výchozí sloučeniny. Vznikne 2,69 g aiyl [(3S,4R)-4-[1-[[2-(N,N-dimetylaminokarbonyloxy)etyl]-5-metylpyrazol-3-yl]karbonylmetyl]-3-[(R)-1-terc.-butyl15 dimetylsiiyloxyetyl]-2-oxoazetidin-l-yl]trifenylřosforanyliden} acetátu s výtěžkem 64%.

(CH.C1J- 1736, 1703, 1275 a 1190 cm’¹.

Příprava 5: Aiyl l(SR, 6S)-2-[1-[2-(N,N-dimetyl^f aminokarbonyloxy)etyl]-5-metylpvrazol-3-yi]]-6-[(R)-1-hydroxyetyl]karbapen-2-em-3-karboxylát * -25 Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě 7 příkladu 4 za použití 2,64 g aiyl [ (3S, 4R)-4-[1-[. [2-(N,N-dimetylaminokarbonyloxy) etyl]-5-metylpyrazol-3-yl]karbonylmetyl]-3-[(R)-1-terc.-butyldimetylsilyloxyetyi]-2-oxcazetidin-l-yl]trifenylfosforanylidenacetátu. Vznikne 235 mg.aiyl (5R,63)-2-[1-(2-(N, N-dimetylaminokarbonyloxy)etyl]-5-metylpyrazol-3-yl] -6-((R)-1-hydroxyetyl]- karbapen-2-em-3-karbcxylátu jako výsledné sloučeniny s

123

......—10.....

výtěžkem 20%.

Vaax (CH₂Cl₂) 1774, 1703, 1311, 1275, 1137 cm’¹;

5a (CDCIj) : 1,3δ (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,9 (IH, d, u=4,6Hz), 2,28 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,90 (3H, s),

3,19 (IH, dd, J = 2,8 a 6,7 Hz), 3,27 (IH, dd, J = 18 t ....

a 9 Hz), 3,59 (IH, dd, J = 10 a 18 Hz), 4,2 (IH, m),

4,28 (2K, m), 4,40 (2H, m), 4,43 (IH, m), 4,80' (2Ή, m),

5,27 (IH, dd, u ''1.3 a 9.2 Hz), 5,47 (IH, m), 6,0 (IH, m), 7,03 (IH, s);

m-/z -(E-I)-432-.- -------------------------- —·-------.--i---------------.........

Příprava 6 (5R,cS)-2-/l/2-(N,N-dimethylaminokarbonyloxy)ethyl/-5-methylpyrazoi-3-yl/-6-/(18)-hydroxyethyI/karbapen-2-em-3-karboxylát sodný

Výslednou látku je možno připravit z allyl /(5R, 63)-2-/1-/2-(Ν,Ν-dimethylaminokarbonyloxy)ethyl/-5-methylpyrazoi-3-yl//-5-/ (R) -1-hydr.oxy ethyl/karbapeh-2-em-kar-’ boxylátu způsobem, podle přípravy 8, příkladu.4,

Claims (17)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. 2-(pyrazol-3-yl)karbapenemové deriváty obecného

   Λ' vzorce i nad ' * Λ ' JAXOINISVTA ^: CH sAhtS AW Q'dd cva o i 7“

   9 S jlA Έ 0I ’ oisca

   I - 9 0 9 8 í^{7 0} po alfa

   R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až δ atomech uhlíku, popřípadě substituovaný nebo aryl; popřípadě substituovaný, ^be^a _2naínená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný nebo aryl, popřípadě substituovaný nebo *** β t á

   R a V společně tvoří heterocyklický kruh o

   5 nebo 6 členech, popřípadě substituovaný a popřípadě obsahující další heteroatomy,

   125

   1 „, „

   R znamená alkyl o 1 až δ atomech uhlíku, popřípadě substituovaný atomem fluoru, hydroxyskupinou, popřípadě chráněnou snadno odštěpíte lnou běžně užívanou ochrannou skupinou, nebo aminoskupinou, popřípadě chráněnou snadno odštěpítelnou ochrannou skupinou,

   R znamená atom vodíku nebo methyl, skupina

   -C0₂?.“ znamená karboxylovou skupinu nebo .karboxy Lato vý anion nebo v ní skupina R^ znamená snadno odštěpítelnou........

   ochrannou skupinu na karboxylové skupině.
2. 2. 2-(pyrazol-3-yl)karbápenemmové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce La (la)

   1 ? . .

   kde R, R a R“ mají význam, uvedeny v nároku L,

   - nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a..farmaceuticky přijatelné, in vivo hydrolyzovateLné estery. '
3. 3. 2-(pyrazol-3-yl)karbapenemové deriváty podle nároku 1 nebo 2, v nichž alkylové skupiny o 1 až 6 atomech uhlíku ve významu R a R' mají přímý nebo rozvětvený řetězec.
4. 4. 2-(pyrazoL-3-yl)karbapenemové deriváty podle náro ku 1, 2 nebo 3, v nichž R a R , stejné nebe různé znamenají methyl, ethyl, n-propyl nebo isopropyl.

   L2S
5. 5. 2-(pyrazol-3-yL)karbapenemové deriváty podle někte rého z nároků 1 až v nichž R^al^^a znamená ethyl a znamená methyl.

   5. 2-(pýrazoL-3-yl)karbapenemové deriváty podle někte rého z nároků 1 až 5, v nichž aryl znamená fenyl nebo nafty popřípadě substituovaný až pěti substituenty.

   k
6. 7. 2-(pyrazol-3-yl)karbapenemové deriváty podle někte rého z nároků 1 až 6, v nichž R¹ znamená skupinu (R)-l-hydroxyethyl.

   3. 2-(pyrazol-3-yl)karbapenemové deriváty podle někte· rého z nároků 1 až 7, v nichž R“ znamená atom vodíku.

   3. Způsob výroby 2-(oyrazol-3-y1)karbapenemových derivátů obecného vzorce i podle nároku i kde

   R znamená skut inu

   5Γ—Jí _r kle

   L27

   E znamená atom vodíku, aíkyí o 1 až 5 atomech uhlíku, cooříoadě substituovaný nebo aryl, popřípadě substituovaný,

   V ’ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný nebo aryl, ocoříbadě substituovaný nebo.

   Π.

   ^a a E‘'^e’^!=· sooíečně tvoří heterocvkl

   Τ ' ’

   S nebo S členech, popřípadě subst popřípadě obsahující-další.hetero ký kruh o uovaný a omv,_________

   -X#j· znamená ailstítucvar.ý chráněnou = nou sxuoi:

   o 1 až S atomech uhlík' •oněm fluoru, hydroxysku; dno odštěpíte lne u b Šžně nebe amineskup incu., po; .ocelnou ochrannou skupí;

   , popřípadě subinou, popřípadě užívanou ochranřipadě chráněnou ou.

   zr.amer.a atom vc-cixu něco metný., sxuptna l znamená karboxylovou skupinu nebo karboxylátový an.ion nebo v ní skupina znamená snadno cdštěpitelncu ochrannou skus inu. na karboxylové skuoine.

   v y né ho :nacuji'ci vzorce II t i m , že se na sloučeninu ooec2 cro

   128

   -£··· «Ί kde

   R, a mají svrchu uvedený význam,

   T *

   R je snadno odštěpitelná ochranná skupina na karboxylové skupině, znamená atom kyslíku'nebo skupinu ?RR’

   R', R⁵ a R°, stejné nebo různé znamenají alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný nebo aryl, . popřípadě substituovaný, s výhodou n-butylovou nebo fenylovou skupinu, podmínkami, při nichž dochází ks tvorbě karcapenemového kruhu, načež se popřípadě provede jeden nebo všechny následující stupně:

   odstraní se kterákoliv z ochranných skupin·, skupina R s obsahem .hydroxylového substituentu se převede na skupinu R¹, obsahující aminoskupinu nebo atom fluoru a/nebo .ΓΛ výsledný prcdukc se převede na některou ze svých solí.
7. 10. Způsob podle nároku 9, vyznačuj íc í se t í tn , že se užije sloučenina obecného vzorce 17, v němž R , R a. R znamenají fenylové zbytky.
8. 11. Způsob podle nároku 9, vyznačuj íc í se t í m , že se užije sloučenina obecného vzorce II. --456 v nemz R , R a R znamenají n-butylové skupiny.

   129
9. 12. Způsob výroby 2-(pyrazol-3-yl)karbapenemových rivátů obecného vzorce I podle nároku 1 onamer.a skupinu

   2Γ- <oe-oeta znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný nebo aryl, popřípadě substituovaný, znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný nebo aryl, popřípadě substituovaný nebo

   ---a _ p-s.a _SÚ0L_ex_ng tvoří heterocyklický'kruh o

   5 nebo S členech, popřípadě substituovaný a popřípadě obsahující další heteroatomy,

   130

   -Vr1»Ί

   -1 ..... -- -.rt znamena aikyi o i az o atomech umixu, zopripace suoszituovaný atomem fluoru. hydroxyskup í.ncu, pcprípad chráněnou snadno odštěpitelnou běžně užívanou ochrannou skupinou, nebo amineskupinou, popřípadě chráněnou snadno odštěp i ze lnou ochrannou skupinou,

   -2 . - . . ....

   rt znamena azem vocruxu něco metnyi. sxupma

   -CO-?/ znamená kari o xv Lovou skuoinu nebo karzoxvlátovv ar.ic. ✓ * · - * nebo v ní skupina R^J znamená snadno odstěžitelnou ochrannou skupinu na karboxylové skupině,.

   vyznačující se tím, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce X i ¹ 3-?CX) kde i 3 , ,

   R“ a ? mají svrchu uvedený význam,

   R je snadno odstranitelná ochranná skupina na karooxyLové skupině a je odštěpitelná skupina, se sloučeninou obecného vzorce XI (XJ kde R má svrchu uvedený význam a >t je skupina, obsahující kov,

   131 vaznou reakcí v případě katalyzátoru táto reakce, který ~e volí podle povahy .skupiny M, načež se popřípadě odstraní jakékoliv ochranné skupiny a/nebo se získaný produkt převede na některou ze svých solí.
10. 13. Způsob podle nároku 12, vyznačující. . se t í m , že se -užije sloučenina obecného vzorce X, v němž X* znamená trifluormethansulfonyloxyskupinu, metha.rsulfonyLoxyskupinu, 4-toluensuLfonyloxyskupinu, fluorsuifonyloxyskupínu, atom chloru, bromu nebo jodů nebo dlfenyícxyfosforyloxyskupinu.
11. 14.

    se t í v němž '4 kde R‘, zbytky o

    Způsob podle nároku 13, vyznačuj íc í m , že se užije sloučenina obecného vzorce XI, znamená skupinu R^⁴R¹⁵R^3n, 3(0R)_? nebo ZnCl,

    R a R , stejné nebo různé znamenají alkylové 1 až 6 atomech uhlíku.

    .3. Způsob podle nároku 14, vyznačuj íc í í m , že se užije sloučenina obecného vzorce Xi v němž ’4 znamená skupinu R • μ = R = methyl nebo n-butyl.

    ,15

    R^_03n, kde R'
12. 15. Způsob podle některého z nároků 12 až 15, vy značující se tím, že se užije sloučenina obsela 15 15 ného vzorce XX, v němž M znamená skupinu R 7 R 3n, kde R^·⁴'=R^^ *=' r!°'= rHethyl' nebo n-butýl· .- - -··- - — ...
13. 17. Způsob podle některého nároků 12 až lo, vyznačující se tím, že se jako katalyzátor užije sloučenina paladia.

    13. 2-(pyrazol-3-yl)karbapenemové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 ze skupiny

    132 (5R,6S)-6-/(R)-1-hydroxyethy1/-2-(1,5-dimethyIpyrazol-3-yl )-karbapen-2-em-3-karboxylát sodný, (5R,6S)-6-/(IR)-hydroxyethy1/-2-(1-fenyIpyrazol-3-yl)karbapen-2-em-3-karboxylát sodný, (5R,6S)-5-/(IR)-hydroxyethyl/-2-(1-methylpyrazol-3-yl)-karba.P én-2- em-3 -karb_oxy l.á.t.. ,.s o.dný.,.. —— (5R,63)-5-/(R)-1-hydroxyethy1-2 X 5-methyl-l-fenethylparazol-3-yl)karbapen-2-em-3-karboxylát sodný, (5R,63)-6-/(R)-l-hydroxyethyl)/-2-/1-(2-fenethyl)pyrazol-3-yl/karbapen-2-em-3-karboxylát sodný, (5R,63)-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-2-(4,5,6,7-tetrahydropyridino* -(l,2-b)-pyrazol-2-yl/karbapen-2-em-3-karboxylát sodný, (5R,SS)-6-/(1Ř)-1-hydroxyethyl/-2-(5-methyl-l-fenethylpyrazol -3-yl)karbapen-2-em-3-karboxylát sodný, (5R,6S)-2-/5,6-dihydro-4H-pyrrolo(1,2-b)-pyrazol-2-yl/-6-/(R)-l-hydroxyethyl/karbapen-2-em-3-karboxylát sodný, (5R,63)-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-2-(1,5-díethylpyrazol-3-yl)-karbapen-2-em-3-karboxylát sodný, (5R,63)-6-/(R)-1-hydroxyethy1/-2-(ethy1-5-methylpyrazol-3-yk)karbapen-2-em-karboxylát sodný, (5R,6S)-6-(R)-l-hydroxyethyl/-2-/l-(2-hydroxyethyl)-5-methylpyrazol-3-yl/karbapen-2-em-3-karboxylát sodný, ( 5R, 63)-6-/ (R).-1-hydroxyethyl/-2-/ 1-methoxyethyl) -5-methy1pyrazol-3-yl//karbapen-2-em-3-karboxylát sodný, (59,63)-6-/(R)-1-hydroxye thy1/-2-(5-benzy1-1-methyIpyrazol-3-yl)karbapen-2-em-3-karboxylát sodný, (5R,63)-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-2-/~2-(l-methyltetrazoL-5yl^hio) ethyl/pyrazol-3-yl _7^L_-_<^_rj-_)ap_en_2__ern_3_i_<ar.{_;icXy Lát sodný,

    133 (5R,6S)-2-/1-(2-acetamidoethyl)-5-methylpyrazol-3-y1/-6-/(IR)-1-hydroxyethyl/karbapen-2-en-3-karboxylát sodný,

    Í-5R, 63) -2-/1-( 2-methylthioethyl )-5-methylpyrazol-3-yl/-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/karbapen-2-em-3-karboxylát sodný, (5R,6S)-6-/( IR)-l-hydroxyethy1/-2-(l-methyl-5-ethylpyrazol-3-yl)karbapen-2-em-3-karboxylát sodný, terč.butyloxykarbonyloxymethy1 (5R,63)-2-(1,5-dimethylpara* ......... -· ...... . . ..... s . . . . zol-3-yl)-6-/(R)-l-hydroxyethyl/karbapen-2-em-3.karboxylát, cyklohexyloxykarbonyloxymethyl (5R,63)-2-(1,5-dimethylpyrazol-3-yl)-6-/(R)-l-hydroxyethyl/karbapen-2-em-3-karboxylát, cyklohexyloxykarbonyloxymethyl (5R,oS)-2-(l-ethyl-5-methylpyrazol-3-yl)-6-/(R)-1-hydroxyethyl/karbapen-2-em-3-karboxylát, (5R, 63) -6-/ (l.R) -1-hydroxye thy 1/-2-/5-methyl-l-( 2-me thy Isulfonylethyl)pyrazol-3-yl/karbapen-2-em-3-carboxylát sodný, ( 5R, 5S )-2-/l-/'2-(N, N-dime thy laminokarbonyloxy) ethyl/-5-methylpyrazol-3-yl/-6-/(IR)-1-hydroxyethyl/karbaúen-2-em-3-karboxylát sodný.
14. 19. Farmaceutický prostředek, v y z n a č”u j 'í c í se t í m , že jako svou účinnou složku obsahuje 2-(pyrazol-3-ylJkarbapenemový derivát obecného vzorce la podle nároku 2-spolu s farmaceuticky, přijatelným nosičem. _
15. 20. 2-(pyrazol-3-yl)karbapenemové^:deriváty obecného * vzorce la podle nároku 2 pro použití k léčebným účelům.
16. 21. 2-(pyrazol-3-yl)karbapenemové deriváty obecného vzorce la podle nároku 2 pro použití pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení bakteriálních infekcí i u nemocných s porušeným imunitním systémem.

    134
17. 22. Způsob léčení ba\teriálnýčh infekcí u člověka i u jiných živočichů, v y z n \č rfjící se tím, že se Člověku nebo.Živočichům/cbdává léčebně účinné množství 2-(pyrazol-3-yl)karbapenemových derivátů obecného vzorce la podle nároku 2/hebo farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin /íebo farmaceuticky přijatelných, in vivo hydrolyzovatelných esterů těchto láteí