CS417291A3 - Cycloalkylthiazole derivatives, process of their preparation andpharmaceuticals prepared therefrom - Google Patents
Cycloalkylthiazole derivatives, process of their preparation andpharmaceuticals prepared therefrom Download PDFInfo
- Publication number
- CS417291A3 CS417291A3 CS914172A CS417291A CS417291A3 CS 417291 A3 CS417291 A3 CS 417291A3 CS 914172 A CS914172 A CS 914172A CS 417291 A CS417291 A CS 417291A CS 417291 A3 CS417291 A3 CS 417291A3
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- thiazolyl
- hydrogen
- ethenyl
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 79
- -1 3- (2- (4-cyclobutyl- 2-thiazolyl) ethenylamino) -2,2-diethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound 0.000 claims description 35
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- DHHSLSCTJALRSO-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2,2-diethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound NC(C(C(=O)O)(CC)CC)C=O DHHSLSCTJALRSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 79
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 56
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 25
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- WKRCUUPMCASSBN-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethylbutanedioic acid Chemical compound CCC(CC)(C(O)=O)CC(O)=O WKRCUUPMCASSBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 5
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WCCCDMWRBVVYCQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-cyclopropylethanone Chemical compound BrCC(=O)C1CC1 WCCCDMWRBVVYCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AJLAQYCJOFMMNP-DHZHZOJOSA-N 4-[3-[(e)-2-(4-cyclopropyl-1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]anilino]-2,2-diethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCC(CC)(C(O)=O)CC(=O)NC1=CC=CC(\C=C\C=2SC=C(N=2)C2CC2)=C1 AJLAQYCJOFMMNP-DHZHZOJOSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- QDGXIICOKBFSQX-UHFFFAOYSA-N 3-(3-nitrophenyl)prop-2-enamide Chemical compound NC(=O)C=CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 QDGXIICOKBFSQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UOCFNLNJEUFKLO-UHFFFAOYSA-N 4-cyclopropyl-2-methyl-1,3-thiazole Chemical compound S1C(C)=NC(C2CC2)=C1 UOCFNLNJEUFKLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEECGXURDPZKJJ-ZHACJKMWSA-N 2-[2-[3-[(e)-2-(4-cyclobutyl-1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]anilino]-2-oxoethyl]-3,3-dimethylbutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)C(C(O)=O)CC(=O)NC1=CC=CC(\C=C\C=2SC=C(N=2)C2CCC2)=C1 PEECGXURDPZKJJ-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- AHZSDDSAECEZSA-ZHACJKMWSA-N 2-[2-[3-[(e)-2-(4-cyclobutyl-1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]anilino]-2-oxoethyl]pent-4-enoic acid Chemical compound C=CCC(C(=O)O)CC(=O)NC1=CC=CC(\C=C\C=2SC=C(N=2)C2CCC2)=C1 AHZSDDSAECEZSA-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- OOHUXUBSOZALEX-SAPNQHFASA-N 2-[2-[3-[(e)-2-(4-cyclopropyl-1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]anilino]-2-oxoethyl]-2-hexyloctanoic acid Chemical compound CCCCCCC(CCCCCC)(C(O)=O)CC(=O)NC1=CC=CC(\C=C\C=2SC=C(N=2)C2CC2)=C1 OOHUXUBSOZALEX-SAPNQHFASA-N 0.000 description 2
- ADLIDZNESKOPIP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-cyclohexylethanone Chemical compound BrCC(=O)C1CCCCC1 ADLIDZNESKOPIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIQIZFMMQXIJTI-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-cyclopentylethanone Chemical compound BrCC(=O)C1CCCC1 CIQIZFMMQXIJTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXUAQHNMJWJLTG-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CC(O)=O WXUAQHNMJWJLTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OOACZDXFZOYZOW-BQYQJAHWSA-N 3-[(e)-2-(4-cyclobutyl-1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]aniline Chemical compound NC1=CC=CC(\C=C\C=2SC=C(N=2)C2CCC2)=C1 OOACZDXFZOYZOW-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- CZROYMKVUBONMT-DHZHZOJOSA-N 3-[[3-[(e)-2-(4-cyclopropyl-1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]phenyl]carbamoyl]-3-propylhexanoic acid Chemical compound CCCC(CCC)(CC(O)=O)C(=O)NC1=CC=CC(\C=C\C=2SC=C(N=2)C2CC2)=C1 CZROYMKVUBONMT-DHZHZOJOSA-N 0.000 description 2
- ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=O)=C1 ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWXMVRYHLZMQIG-SNAWJCMRSA-N 3-nitrocinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 WWXMVRYHLZMQIG-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 2
- WNMAATYZKLXGPD-VAWYXSNFSA-N 4-[3-[(e)-2-(4-cyclobutyl-1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]anilino]-2-cyclopentyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1CCCC1C(C(=O)O)CC(=O)NC(C=1)=CC=CC=1\C=C\C(SC=1)=NC=1C1CCC1 WNMAATYZKLXGPD-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 2
- SLVIIIVSSBLQJK-CMDGGOBGSA-N 4-cyclopentyl-2-[(e)-2-(3-nitrophenyl)ethenyl]-1,3-thiazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(\C=C\C=2SC=C(N=2)C2CCCC2)=C1 SLVIIIVSSBLQJK-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 2
- WPHQCDFBIACHPS-QPJJXVBHSA-N 4-cyclopropyl-2-[(e)-2-(3-nitrophenyl)ethenyl]-1,3-thiazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(\C=C\C=2SC=C(N=2)C2CC2)=C1 WPHQCDFBIACHPS-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 2
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 2
- MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N carbonyl bromide Chemical compound BrC(Br)=O MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 2
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 2
- OSEDKDYNLMQYJO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyano-3-ethylpent-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C#N)=C(CC)CC OSEDKDYNLMQYJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- DKXNBNKWCZZMJT-JVCRWLNRSA-N (2r,3r,4r,5r)-2,3,5,6-tetrahydroxy-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyhexanal Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O DKXNBNKWCZZMJT-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFKADJTWUGDOV-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexylethanone Chemical compound CC(=O)C1CCCCC1 RIFKADJTWUGDOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPCMSUSLCWXTKB-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopentylethanol Chemical compound CC(O)C1CCCC1 WPCMSUSLCWXTKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKENTYLPIUIMFG-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopentylethanone Chemical compound CC(=O)C1CCCC1 LKENTYLPIUIMFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVFFZQQWIZURIO-MRVPVSSYSA-N 2-Phenylsuccinic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)C1=CC=CC=C1 LVFFZQQWIZURIO-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- IUCQNDXSRHDLRW-OUKQBFOZSA-N 2-[2-[3-[(e)-2-(4-cyclobutyl-1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]anilino]-2-oxoethyl]-2-ethylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(CC)(C(O)=O)CC(=O)NC1=CC=CC(\C=C\C=2SC=C(N=2)C2CCC2)=C1 IUCQNDXSRHDLRW-OUKQBFOZSA-N 0.000 description 1
- QOTCBXBYMUCUNS-FOCLMDBBSA-N 2-[2-[3-[(e)-2-(4-cyclohexyl-1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]anilino]-2-oxoethyl]-2-methyloctanoic acid Chemical compound CCCCCCC(C)(C(O)=O)CC(=O)NC1=CC=CC(\C=C\C=2SC=C(N=2)C2CCCCC2)=C1 QOTCBXBYMUCUNS-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 1
- MFZZKJWXSWRFSX-DHZHZOJOSA-N 2-[2-[3-[(e)-2-(4-cyclopropyl-1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]anilino]-2-oxoethyl]-2-ethylpentanoic acid Chemical compound CCCC(CC)(C(O)=O)CC(=O)NC1=CC=CC(\C=C\C=2SC=C(N=2)C2CC2)=C1 MFZZKJWXSWRFSX-DHZHZOJOSA-N 0.000 description 1
- YCOGEHPHSKYRFG-JXMROGBWSA-N 2-[2-[3-[(e)-2-(4-cyclopropyl-1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]anilino]-2-oxoethyl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound CCCC(C)(C(O)=O)CC(=O)NC1=CC=CC(\C=C\C=2SC=C(N=2)C2CC2)=C1 YCOGEHPHSKYRFG-JXMROGBWSA-N 0.000 description 1
- LRYXCJRFWLWHNP-DHZHZOJOSA-N 2-[2-[3-[(e)-2-(4-cyclopropyl-1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]anilino]-2-oxoethyl]-2-propylpentanoic acid Chemical compound CCCC(CCC)(C(O)=O)CC(=O)NC1=CC=CC(\C=C\C=2SC=C(N=2)C2CC2)=C1 LRYXCJRFWLWHNP-DHZHZOJOSA-N 0.000 description 1
- GQJADSBAJNHNRF-JXMROGBWSA-N 2-[2-[3-[(e)-2-(4-cyclopropyl-1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]anilino]-2-oxoethyl]-3-methylpentanoic acid Chemical compound CCC(C)C(C(O)=O)CC(=O)NC1=CC=CC(\C=C\C=2SC=C(N=2)C2CC2)=C1 GQJADSBAJNHNRF-JXMROGBWSA-N 0.000 description 1
- ATZXOFMHUCQRDO-DHZHZOJOSA-N 2-[2-[3-[(e)-2-(4-cyclopropyl-1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]anilino]-2-oxoethyl]hexanoic acid Chemical compound CCCCC(C(O)=O)CC(=O)NC1=CC=CC(\C=C\C=2SC=C(N=2)C2CC2)=C1 ATZXOFMHUCQRDO-DHZHZOJOSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODPHLRQTQFMNJQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-cyclobutylethanone Chemical compound BrCC(=O)C1CCC1 ODPHLRQTQFMNJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FROUMWCGMNOSBK-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexylbutanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC(C(O)=O)C1CCCCC1 FROUMWCGMNOSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFKCVVFQGHCLIP-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbutanedioyl dichloride Chemical compound CCC(C(Cl)=O)CC(Cl)=O XFKCVVFQGHCLIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIBJDZLMEPZABX-UHFFFAOYSA-N 3,3-diethyloxolane-2,5-dione Chemical compound CCC1(CC)CC(=O)OC1=O LIBJDZLMEPZABX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHDRYODJMLFNRF-MDZDMXLPSA-N 3-[(e)-2-(4-cyclohexyl-1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]aniline Chemical compound NC1=CC=CC(\C=C\C=2SC=C(N=2)C2CCCCC2)=C1 VHDRYODJMLFNRF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- FLTWACZEXAVENV-CMDGGOBGSA-N 3-[(e)-2-(4-cyclopentyl-1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]aniline Chemical compound NC1=CC=CC(\C=C\C=2SC=C(N=2)C2CCCC2)=C1 FLTWACZEXAVENV-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- ZVMLTNMXBOHBBG-QPJJXVBHSA-N 3-[(e)-2-(4-cyclopropyl-1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]aniline Chemical compound NC1=CC=CC(\C=C\C=2SC=C(N=2)C2CC2)=C1 ZVMLTNMXBOHBBG-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- MKHGJICCCOBURZ-DHZHZOJOSA-N 3-[[3-[(e)-2-(4-cyclopropyl-1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]phenyl]carbamoyl]-3-ethylpentanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(CC)(CC)C(=O)NC1=CC=CC(\C=C\C=2SC=C(N=2)C2CC2)=C1 MKHGJICCCOBURZ-DHZHZOJOSA-N 0.000 description 1
- MURDANMFMCHJQO-ZHACJKMWSA-N 4-[3-[(e)-2-(4-cyclobutyl-1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]anilino]-2-ethyl-2-methyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCC(C)(C(O)=O)CC(=O)NC1=CC=CC(\C=C\C=2SC=C(N=2)C2CCC2)=C1 MURDANMFMCHJQO-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- HQNHKNJUORFFDN-ZHACJKMWSA-N 4-[3-[(e)-2-(4-cyclohexyl-1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]anilino]-2-methylidene-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)C(=C)CC(=O)NC1=CC=CC(\C=C\C=2SC=C(N=2)C2CCCCC2)=C1 HQNHKNJUORFFDN-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- LCDZDXVQOFHNFS-XBXARRHUSA-N 4-[3-[(e)-2-(4-cyclopropyl-1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]anilino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)NC1=CC=CC(\C=C\C=2SC=C(N=2)C2CC2)=C1 LCDZDXVQOFHNFS-XBXARRHUSA-N 0.000 description 1
- DASMACYIBBWRMU-BQYQJAHWSA-N 4-cyclobutyl-2-[(e)-2-(3-nitrophenyl)ethenyl]-1,3-thiazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(\C=C\C=2SC=C(N=2)C2CCC2)=C1 DASMACYIBBWRMU-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- XPQNZXRXRYFDBV-MDZDMXLPSA-N 4-cyclohexyl-2-[(e)-2-(3-nitrophenyl)ethenyl]-1,3-thiazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(\C=C\C=2SC=C(N=2)C2CCCCC2)=C1 XPQNZXRXRYFDBV-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione Chemical class N1C(=O)NC(=O)C2=C1N=C(C)N2 RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102000010918 Cysteinyl leukotriene receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050001116 Cysteinyl leukotriene receptors Proteins 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010053615 Thermal burn Diseases 0.000 description 1
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 1
- RNIPBGMVTAUWNH-UHFFFAOYSA-N [F].[I] Chemical compound [F].[I] RNIPBGMVTAUWNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- GUDMZGLFZNLYEY-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanol Chemical compound OCC1CC1 GUDMZGLFZNLYEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRCPIXYFUMFOJW-ISLYRVAYSA-N ethyl 2-[2-[3-[(e)-2-(4-cyclohexyl-1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]anilino]-2-oxoethyl]-2-methyloctanoate Chemical compound CCCCCCC(C)(C(=O)OCC)CC(=O)NC1=CC=CC(\C=C\C=2SC=C(N=2)C2CCCCC2)=C1 PRCPIXYFUMFOJW-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005496 eutectics Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 239000011539 homogenization buffer Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- LOTBYPQQWICYBB-UHFFFAOYSA-N methyl n-hexyl-n-[2-(hexylamino)ethyl]carbamate Chemical compound CCCCCCNCCN(C(=O)OC)CCCCCC LOTBYPQQWICYBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSGCRAOTEDLMFQ-UHFFFAOYSA-N nonan-5-one Chemical compound CCCCC(=O)CCCC WSGCRAOTEDLMFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 229940120904 succinylcholine chloride Drugs 0.000 description 1
- FFSBEIRFVXGRPR-UHFFFAOYSA-L succinylcholine chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(=O)CCC(=O)OCC[N+](C)(C)C FFSBEIRFVXGRPR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Chemical compound CC(N)=S YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XREXPQGDOPQPAH-QKUPJAQQSA-K trisodium;[(z)-18-[1,3-bis[[(z)-12-sulfonatooxyoctadec-9-enoyl]oxy]propan-2-yloxy]-18-oxooctadec-9-en-7-yl] sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].CCCCCCC(OS([O-])(=O)=O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(CCCCCC)OS([O-])(=O)=O)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(CCCCCC)OS([O-])(=O)=O XREXPQGDOPQPAH-QKUPJAQQSA-K 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
‘UJÍ- t)',
Deriváty cykloalkylthiazolu, způsob jejich výroby a farmaceu-tické přípravky na jejich bázi
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů cykloalkylthiazolu, způsobu jejichvýroby a farmaceutických přípravků na jejich bázi. Sloučeninypodle vynálezu jsou užitečné jako bronchopulmonární činidla.
Podstata vynálezu Předmětem vynálezu jsou deriváty cykloalkylthiazo|lu obecnéj^^
vzorce I kde R představuje vodík
| ΑΛ3Γ30 t.λΖΞΤν . .λ i&dI avyn L 6 IIX (Oty
'O!5“>C í/ L Γ T 9 0A? R^, R2, R^ a R4 nezávisle představuje vždy vodík, nižší alkyl-skupinu, nižší alkenylskupinu, cykloalkylskupinu se 3 až6 atomy uhlíku nebo fenylskupinu, popřípadě substituovanouaž 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnují-cího nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu a halogennebo R^ a R2 dohromady, spolu s atomem uhlíku, k němužjsou vázány, představují alkylenskupinu se 2 až 5 atomyuhlíku, která je popřípadě substituovaná nižší alkylskupi-nou a n představuje celé číslo s hodnotou od 0 do 3; 2 a když je odlišný od R2 a/nebo R^ je odlišný od R4, enantiome-ry, diastereomery a racemáty sloučenin obecného vzorce I a kdyžR představuje vodík, soli sloučenin obecného vzorce I s farmaceu-ticky vhodnými bázemi.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodnésoli jsou užitečné jako bronchopulmonární činidla a.je možnojich například použít pro úlevu při asthma a alergických reakcích. Předmětem vynálezu jsou také farmaceutické přípravky, způso-by používání sloučenin obecného vzorce I a meziprodukty pro jejichpřípravu.
Pod označením "nižší alkylskupina” se přednostně rozumínasycená uhlovodíková skupina s přímým nebo rozvětveným řetěz-cem obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, jako je například methyl,ethyl, propyl, isopropyl, butyl, terc.butyl, neopentyl, pentyl,heptyl apod. Pod označením "nižší alkenylskupina" se rozumí ne-nasycená uhlovodíková skupina s přímým nebo rozvětveným řetěz-cem, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, jako je například propenyl,butenyl, pentenyl, hexenyl apod. Jako příklady "alkylenovýchskupin se 2 až 5 atomy uhlíku" je možno uvést ethylen, propylen,butylen a peníylen. Pod označením "cykloalkylskupina se 3 až6 atomy uhlíku" se rozumí cyklická alkylová skupina se 3 až 6atomy uhlíku, jako je například cyklopropyl, cyklopentyl, cyklo-hexyl apod. Pod označením "halogen" se rozumí chlor, brom, joda fluor.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli se vyskytujíve formě (E) nebo trans geometrických isomerů. Pod označením"sloučeniny obecného vzorce I" se rozumějí také enantiomery,diastereomery a racemické směsi těchto sloučenin, pokud R^ jeodlišný od R2 a/nebo R3 je odlišný od R^. Přednostní skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří slou- čeniny, v nichž R představuje vodík, R^ a R2 nezávisle předsta- vuje vždy nižší alkylskupinu, R3 a je vodík a n znamená číslo od 0 do 3. 3
Ještě větší přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I,v nichž R představuje vodík, R^ a R^ nezávisle představuje vždynižší alkylskupinu, Rg a R^ představuje vždy vodík a n znamenáčíslo 1.
Ze sloučenin obecného vzorce I se největší přednost dávásloučeninám uvedeným v následujícím seznamu: (E) -4-/ o- (2- (4-cyklobutyl-2-thiazolyl) ethe n y 1) fenyl) amino/-2,2-diethyl-4-oxobutanová kyselina; (E) -4-/ (3- (2- (4-cyklopropyl-2-thiazolyl) ethenyl) fenyl) amino/-2,2-diethyl-4-oxobutanová kyselina a (E) -4-/ (3- (2- (4-cyklopentyl-2-thiazolyl) ethenyl) fenyl) aminoZ-2,2--diethyl-4-oxobutanová kyselina.
Jako příklady sloučenin obecného vzorce I podle vynálezulze uvést (E) -4-/ (3-(2-(4-cyklopropyl-2-thiazolyl) ethenyl) fenyl) aminoZ-2,2--dipropyl-4-oxobutanovou kyselinu; (E) -4-/ (3-(2-(4-cyklopropyl-2-thiazolyl) ethenyl) fenyl) amino/-2,2--dihexyl-4--oxobutanoyou kyselinu; (E) -4-/ (3-(2-(4-cyklopropyl-2-thiazolyl) ethenyl) fenyl) aminoZ-2--methyl-2-propyl-4-oxobutanovou kyselinu; (E) -4-/ (3-(2- (4-cyklopropyl-2-thiazolyl) ethenyl) fenyl) aminoZ-2--ethyl-2-propyl-4-oxobutanovou kyselinu; (E) —4—Z (3-(2-(4-cyklopropyl-2-thiazolyl)ethenyl)fenyl)aminoZ-2--butyl-4-oxobutanovou kyselinu; (E) -4-Z (3- (2- (4-cyklopropyl-2-thiazolyl) ethenyl) fenyl) aminoZ-2--(2-butyl)-4-oxobutanovou kyselinu; (E) -2-butyl-4-/ (3-(2- (4-cyklobutyl-2-thiazolyl) ethenyl) fenyl) -amino/-2-ethyl-4-oxobutanovou kyselinu; (E) -4-Z (3- (2- (4-cyklobutyl-2-thiazolyl) ethenyl) fenyl) aminoZ-2- -ethyl-2-methyl-4-oxobutanovou kyselinu; 4 (E) -4-/(3-(2-(4-cyklobutyl-2-thiazolyl)ethenyl)fenyl)amino/-2- - (1,1-dimethylethyl)-4-oxobutanovou kyselinu; (E) -4-/(3-(2-(4-cyklohexyl-2-thiazolyl)ethenyl)fenyl)amino/-2--hexyl-2-methyl-4-oxobutanovou kyselinu; • (E) -4-/(3-(2-(4-cyklobutyl-2-thiazolyl)ethenyl) fenyl)amino/-2- -(2-propenyl)-4-oxobutanovou kyselinu; (E) -4-/(3-(2-(4-cyklobutyl-2-thiazolyl)ethenyl)fenyl)amino/-2--cyklopentyl-4-oxobutanovou kyselinu; (E) -4-/ (3- (2- (4-cyklopropyl-2-thiazolyl) ethenyl) fenyl)amino/--3,3-dipropyl-4-oxobutanovou kyselinu; (E) -4-/ (3-(2-(4-cyklopropyl-2-thiazolyl)ethenyl) fenyl) amino/--3,3-diethyl-4-oxobutanovou kyselinu; (E) -4-/(3-(2-(4-cyklopropyl-2-thiazolyl)ethenyl)fenyl)amino/--2,2-dipropyl-4-oxobutanovou kyselinu; (E) -4-/ (3- (2- (4-cyklopropyl-2-thiazolyl) ethenyl) fenyl) amino/--2,2-dihexyl-4-oxobutanovou kyselinu; (E) -4-/ (3- (2- (4-cyklopropyl-2-thiazolyl) ethenyl) fenyl) amino/--2-methyl-2-propyl-4-oxobutanovou kyselinu; (E) -4-/ (3- (2- (4-cyklopropyl-2-thiazolyl) ethenyl) fenyl) amino/--2-ethy1-2-pTbpy1-4-oxobutanovou kyselinu; (E) -4-/ (3-(2-(4-cyklopropyl-2-thiazolyl) ethenyl) fenyl) amino/--2-butyl-4-oxobutanovou kyselinu; (E) -4-/ (3-(2- (4-cyklopropyl-2-thiazolyl) ethenyl) fenyl)amino/--2-(2-butyl)-4-oxobutanovou kyselinu; (E) -4-/ (3- (2- (4-cyklobutyl-2-thiazolyl) ethenyl) fenyl) antino/--2-ethyl-4-oxobutanovou kyselinu; (E) -4-/ (3- (2- (4-cyklobutyl-2-thiazolyl) ethenyl) fenyl) amino/--2-ethyl-2-methyl-4-oxobutanovou kyselinu; (E) -4-/ (3-(2- (4-cyklobutyl-2-thiazolyl) ethenyl) fenyl) amino/--2-(1,1-dimethylethyl)-4-oxobutanovou kyselinu; 5 ethylester (E)-4-/(3-(2-(4-cyklohexyl-2-thiazolyl)ethenyl)fenyl) amino/-2-hexyl-2-methyl-4-oxobutanové kyseliny; (E) -4-/(3-(2-(4-cyklobutyl-2-thiazolyl)ethenyl)fenyl)amino/--2-(2-propenyl)-4-oxobutanovou kyselinu; (E) -4-/(3-(2-(4-cyklobutyl-2-thiazolyl)ethenyl)fenyl)amino/--2-cyklopentyl-4-oxobutanovou kyselinu; (E) -4-/(3-(2-(4-cyklopropyl-2-thiazolyl)ethenyl)fenyl)amino/--3,3-dipropyl-4-oxobutanovou kyselinu; methylester (E)-4-/ (3-(2-(4-cyklopropyl-2-thiazolyl)ethenyl)-fenyl)amino/-3,3-diethyl-4-oxobutanové kyseliny; apod.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat způsobypopsanými v následujících reakčních schématech I, II, III, IVa V. 6
Reakční schéma I
kde n má shora uvedený význam a HAL představuje halogen. 7 Při postupu podle reakčního schématu I se sloučenina obec-ného vzorce II, což je sloučenina která je známá, nebo kteroulze připravit o sobě známými způsoby, halogenuje na odpovídajícísloučeninu obecného vzorce III za přítomnosti alkanolu, napří-klad methanolu a hálogenačního činidla, jako je například brom,při teplotě přibližně v rozmezí od 10°C do teploty místnosti. .Sloučeniny obecného vzorce III se může použít v následujícímreakčním stupni bez izolace "in šitu".
Sloučenina obecného vzorce IV, což je známá sloučenina,se převede na sloučeninu obecného vzorce V působením thiolač-ního činidla, například pentasulfidu fosforečného nebo Lawesso-nova reakčního činidla za přítomnosti inertního rozpouštědla,jako je například uhlovodík, jako toluen apod., při teplotě zpět-ného toku reakční směsi.
Sloučenina obecného vzorce VI se potom připraví reakcí slou-čeniny obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce V,účelně za přítomnosti inertního rozpouštědla, jako napříkladalkanolu, jako ethanolu apod. při teplotě od asi 0°C do asi 100°C 8
Reakční schéma II
kde n má shora uvedený význam a HAL představuje halogen. 9 Při postupu popsaném v reakčním schématu II se sloučeninaobecného vzorce III nechá reagovat se sloučeninou obecného vzor-ce VII, což je známá sloučenina, za vzniku odpovídající sloučeni-ny obecného vzorce VIII. Tato reakce se účelně provádí za přítom-nosti inertního rozpouštědla, například alkanolu, jako je ethanol,při teplotě v rozmezí od asi 0 do asi 100°C.
Sloučenina obecného vzorce VIII se potom nechá reagovatse sloučeninou obecného vzorce IX, což je známá sloučenina, zapřítomnosti dehydratačního činidla, například acetanhydridu apod.,při teplotě v rozmezí od asi 0 do asi 150°C, za vzniku odpovídají-cí sloučeniny obecného vzorce VI. 10
Reakční schéma III
kde R' představuje vodík a R^, R2, R-j, R4 a n mají shora uvede-ný význam 11 Při postupu znázorněném v reakčním schématu III se slouče-nina obecného vzorce VI redukuje na odpovídající sloučeninu obec-ného vzorce X působením redukčního činidla, například chloriducínatého, Raneyova niklu spolu s vodíkem apod., za přítomnostiinertního rozpouštědla, například alkanolu, jako je ethanol,při teplotě v rozmezí od asi 0 do asi 100°C.
Sloučenina obecného vzorce X se nechá reagovat se sloučeni-nou obecného vzorce XI, což je známá sloučenina nebo sloučenina,kterou lze připravit o sobě známými postupy, v inertním rozpouštědle, například halogenovaném uhlovodíku, jako je methylenchlorid,ether, jako 1,2-dimethoxyethan apod., popřípadě za přítomnostibáze, například octanu sodného, při teplotě v rozmezí od asi-10 do asi 100°C, za vzniku odpovídající sloučeniny obecnéhovzorce Ia.
Reakční schéma IV
12 kde R" představuje nižší alkylskupinu, Y představuje hydroxy-skupinu nebo odstupující skupinu, jako je halogen apod. a R^, R2, Rg a R^ a n mají shora uvedený význam. Při postupu znázorněném na reakčním schématu IV se slou-čenina obecného vzorce X acyluje sloučeninou obecného vzorceXII, kde Y představuje odstupující skupinu, jako například ha-logen, což je známá sloučenina, nebo sloučenina, kterou lze při-pravit o sobě známými postupy, v inertním rozpouštědle, napří-klad halogenovaném uhlovodíku, jako je methylenchlorid apod.,při teplotě v rozmezí od asi -10 do asi 50°C za vzniku odpoví-dající sloučeniny obecného vzorce Ib.
Sloučeninu obecného vzorce Ib je alternativní možno připra-vit acylací sloučeniny obecného vzorce X sloučeninou obecnéhovzorce XII, kde Y představuje hydroxyskupinu, což je známá slou-čenina nebo sloučenina, kterou je možno připravit o sobě známýmipostupy, v inertním rozpouštědle, jako například halogenovanémuhlovodíku, jako je methylenchlorid apod., při teplotě v rozmezíod asi -10 do asi 50°C, za přítomnosti aktivačního činidla, na-příklad dicyklohexylkarbodiimidu apod. 13
Reakční schéma V
kde R' , R^, R3, R-j/ R4 a n mají shora uvedený význam, s tou podmínkou, že alespoň jeden ze symbolů R^ a Rj a jeden ze symbolůR3 a R4 je odlišný od vodíku. 14 Při postupu znázorněném na reakčním schématu V se může slou-čenina obecného vzorce Ic transaminovat na odpovídající sloučeninuobecného vzorce Id tak, že se sloučenina obecného vzorce Ic nejprvecyklizuje působením dehydratačního činidla, například chloridukyseliny, jako je acetylchlorid apod., popřípadě za přítomnostirozpouštědla, jako je toluen nebo methylenchlorid, při teplotězpětného toku. Výsledného produktu obecného vzorce XIII se může používatbez čištění nebo je možno jej izolovat standardními postupy,jako je krystalizace apod. a potom štěpit bází, jako napříkladhydroxidem alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, napří-klad hydroxidem lithným apod., za přítomnosti vodně-organickéhorozpouštědla, jako je směs vody a methanolu apod., při teplotěv rozmezí od asi 25 do asi 100°C.
Potom se výsledná sloučenina obecného vzorce Id může pookyselení kyselinou, jako například kyselinou chlorovodíkovouapod., izolovat standardními postupy, jako například krystaliza-cí apod.
Vynález se také týká solí sloučeniny obecného vzorce I,jejich enahtxemerů, diastereomerů a racemátů, pokud R předsta-vuje vodík, kteréžto soli je možno připravovat reakcí výše uve-dených sloučenin s bází poskytující netoxický farmaceuticky vhod-ná kation. Obecně se může použít jakékoliv báze, která je schopnavytvořit sůl s karboxylovou kyselinou a jejíž farmakologickévlastnosti nezpůsobí nepříznivý fyziologický účinek po požití.Jako vhodné báze, které přicházejí v úvahu pro přípravu solípodle tohoto vynálezu, je možno uvést například hydroxidy a uhli-čitany alkalických kovů a kovů alkalických zemin, amoniak, pri-mární, sekundární a terciární aminy, jako jsou monoalkylaminy,dialkylaminy, trialkylaminy, dusíkaté heterocyklické aminy, na-příklad piperidin apod.
Sloučeniny obecného vzorce I a, pokud R představuje vodík, jejich farmaceuticky vhodné soli, jsou účinnými inhibitory 15 bronchokonstrikce, a proto jsou užitečnými bronchopulmonárnímičinidly, kterých je například možno použít pro dosažení úlevypři asthma a alergických reakcí. Užitečnou účinnost sloučeninyobecného vzorce I podle vynálezu je možno demonstrovat následu- ·jícími zkouškami:
Stanovení vazby leukotrien D4 receptoru (homogenát plic morčete) 1) Metody a) Příprava membránového homogenátu
Samci albínských morčat (Hartley, tělesná hmotnost 400 až 500 g) se usmrtí dekapitací. Zvířatům se vyjmou plíce, zmrazí se kapalným dusíkem a potom skladují až do doby použití při -70°C.
Zmrazená tkáň (5 g) se nechá roztát, rozdělí se na malé kousky a propláchne solným roztokem tlumeným fosfátovým pufrem. Potom
se tkáň umístí do 40 ml homogenizačního pufru, obsahujícího 0,25 M sacharózy, 10 mM Tris-HCl (pH =7,5) a následující inhibitory pro- teasy: inhibitor trypsinu ze sóji (5,ug/ml), bacitracin (100,ug/ml),-3 -δ ' benzamidin (10 M) a fenylmethylsulfonylfluorid (10 M) . Inhibito-ry proteasy~ae. přidávají za účelem inhibice proteolýzy v průběhuhomogenizace a odstředování. Potom se tkáň homogenizuje při tep-lotě 0 až 4°C v zařízení Brinkmann PT-20 polytron celkem po dobujedné minuty (desetisekundové pulsy při nastavení na hodnotu 6).Homogenát se odstředí (1 000 x g po dobu 10 minut) , aby se od-stranily kousky tkáně, nerozbité buňky a jádra. Supernatent serecentrifuguje při 30 000 x g po dobu 30 minut, čímž se získajípelety, které jsou považovány za surové membránové frakce. Získa-ná frakce se resuspenduje v inkubačním pufru (10 mM Pipesův pufro pH 7,5, 50 mM NaCl) homogenizuje v teflonovém homogenizérua recentrifuguje při 30 000 x g po dobu 30 minut. Nakonec sepelety resuspendují v inkubačním pufru pomocí teflonového homo-genizéru, za vzniku suspenze o koncentraci proteinu 10 až20 mg/ml. Koncentrace proteinů se stanovují za použití reagenčnísoupravy Biorad. 16 b) Stanovení vazby receptor - ligand
Optimální podmínky stanovení se zjistí pomocí zkušební směsi obsahující: Tyrodův roztok; 0,1 % hovězího sérového albuminu3 (BSA); 1 mM glycinu; 1 mM cysteinu; 3,5 nM H-LTD^ a membránový přípravek (100 až 200 ^ug proteinu) v celkovém objemu 250/Ul.
Inkubace se provádí po dobu 30 minut při 20°C. Při 20°C vazba vzrůstá lineárně s koncentrací proteinu, dosahuje rovnováhy po 20 minutách a při přidávání neznačeného LTD. je saturovatelná4 3 a reversibilní. Oddělení vázaného od volného H-LTD^ se provádírychlou filtraci na filtru z GF/C skleněných vláken a promýváníse provádí 2 čtyřmililitrovými alikvoty Tyrodova roztoku obsahu-jícího 0,1 % BSA. Radioaktivita, která zůstane zachycena na filtru se měří v 10 ml Aquasolu. Za specificky vázanou látku je považo-—6 vána látka vytěsnitelná 10 M neznačeným LTD^. Specifická vazbačiní 95 % vazby celkové.
Bronchokonstrikce indukovaná leukotrienem u morčat - zkouškas antanogisty leukotrienu (LTD) "in vivo"
Intravenózní a orální zkoušení
Samci morčat (Hartley, Charles River) o hmotnosti 300 až500 g se anestetizují urethanem (přibližně 2 g/kg) intraperito-neálním podáním a do jugulární vény se zavede polyethylenovákanyla za účelem intravenózního podávání léčiva. Zaznamenáváse tracheální tlak (v cm vodního sloupce) pomocí přístrojeStatham Pressure Transducer (P 32 AA) . Pět minut před provokacípomocí LTD se podá propranolol. Po 2 minutách se spontánní dý-chání zastaví chloridem sukcinylcholinu (1,2 mg/kg), podanýmintravenózně a ventilace u zvířat se provádí pomocí respiráto-ru pro malá zvířata Harvard (model č. 680) nastaveným na frek-venci 40 dechů na minutu při zdvihu 4,0 cm3. Jednu minutu předprovokací intravenózním podáním maximální konstrikční dávky LTD(25 yug/kg) se zvířatům podá kanylou do jugulární vény kontrolní 17 vehikulum nebo zkoušené léčivo intravenózně. U kontrolních zví-řat i u zvířat léčených zkoušenými látkami se vypočítá průměrnázměna tracheálního tlaku. Při stanovení orální účinnosti se zví-řatům podává zkoušená sloučenina nebo vehikulum 2 hodiny předprovokací LTD (25/ug/kg i.v.).
Relativní síla (hodnoty Ιϋ^θ) zkoušených sloučenin podá-vaných intravenozní a orální cestou se určí podáváním vzrůstají-cích dávek zkoušených sloučenin. Pro stanovení časového průběhuinhibice za použití různých sloučenin se mění doba mezi podánímsloučeniny a provokací pomocí LTD. časový průběh účinnosti sevypočítá jako doba, kdy inhibice poklesne na 40 %. 18
t—I as 44
Zl 3
A « E-i
A co O- 00 +1 1 +1 +1 1 i .· r-H 1 o 00 1 1 CO t- co ό « á -3 i-4 05 > +1 1 +1 +1 + 1 1 fz *?- 00 to 1 00 i—4 00 1 o 05 00 05 o i—H 43 i—4 rH Cl r-l O +< I +1 +1 +1 1 <35 1 <35 03 o 1 05 05 CO o iW • φ i ® 12 ® o ft£ 44 a > 5* 3 ®a^ 3 g *> z—\ t-4 z-\ rr CO z-*. CO co z-\ Cl r“4 O o O Ό s S 1 [ v-z s-z s«z 1 1 o ·ί 1 i—4 CO rH 1 T* lj3 r-4 +1 +1 +1 +1 ^®Ξ = 8 §-s1a 00 t- t- 05 en o 00 05 iJ Λ dP Ό ’ o > ft.4 z-\ z-s Z*S z-% ;£ fafl 00 00 rH CO t—4 o CO t-H CO o o o o «» O Φ hfl \»z +1 sz s-/ \z .2 ε ca m rH i-4 Cl o A _, Λ +1 + 1 +1 +1 •w TM Tí* CA co 00 X? CCq" *§ <33 05 <33 <33 dP Ό —' ř-f S o o O m O Cl co 00 i—4 tH co O O o o o i—4 43 o ·» * * ·» ·» ·» n m o *0« o o o o Va IC cO 1 1—» >» G. -t i 1 .s rH 2 >» 1 φ ft£? <n i as >^3+2 Q A Λ i 1 3 43 1 f—4>» 1 G- β 1 >» 1 1z^ as z-* 4-> O >» o g >» >· £ >» o 5 >» o 4-» >» O w >» 3 d ft O ř—1 44 S X O 0<W 1 Z—\ g. Φ O CM Ό3 3c > 2 G *5? Φ OO «w i44 Cl klohe l)fen >4 O Ό F- A O 44 l)fen -4-ox rZ A O F—· 44 G A e® O g ZM O >» >» 2 >» >3 >» >»Λ >» >» i O O G g o G >» ® G >» o G >» Φ G 7 1 <u _c i Φ ® ' Φ 43 • φ A ' 1 Φ a 1 <u i Λ 22 as 43 3 * 3 *· 7, 43 22 as *5* XS 22 as 43 >» s-z +2 <d g z V ** Φ cO γ ** Φ 3 Μ Φ G t fl) •'ť .RH 1 Φ "S 1 φ ·ΙΗ Í φ ·»* ·Μ t Φ ·<·* .« í o r 4 Cl ΛΌ -3 «o z-» g 05 z-s T3 3 <M z-» ŤJ ·"* 1 « Cl jz Ό ·—*O i Cl - ® .2 —* 1 V - f—« x S-* —1 1 S-Z f~* s-z t >»05 ® 1 >» 0 1 >»05 Φ 1 >»05 ® 1 >»O5 í? i >» 6 23 00 A „ >» eo *3 1 co rl » CO * r*> co rť * CO 65 , >» ® <· 44 5 ° * M C 7 1 O< I thiazono/-2ová k O 7.2~l7 3 o l -»-> £ -4-/(thiazono/-2 >» 44 •<a -4-/C thiazo no/-2ová k s«/ 1 1 thiazcno/-2ová k w 4* 1 Z-S 1 ·*« c* **> 1 «W > I •r* c! z—\ 1 *2 fi z-s 1 > w oi S ca Cd 05 S Cd ca S o Cd 05 s § Cd 05 S § Cd 05 S O s.z i 3 +* '•s i as S-Z I CO £ S-z I as s-z i as -»-» i ca G 19
Sloučenina obecného vzorce I, její enantiomer, diastereo-mer nebo racemát nebo její sůl nebo přípravek obsahující tera-peuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, jejíhoenantiomeru, diastereomeru nebo racemátu nebo její soli se můžepodávat způsoby, které jsou o sobě známé v tomto oboru. Tak semůže sloučenina obecného vzorce I, její enatiomer, diastereomernebo racemát nebo její sůl podávat bud izolovaně nebo ve spojenís jinými farmaceutickými činidly, například antihistaminy, inhi-bitory uvolňování mediátoru, methylxantiny, beta agonisty neboantiasthmatickými steroidy, jako je prednison a prednisolin,orálně, parenterálně, rektálně nebo inhalačně, například ve for-mě aerosolu, prášku rozprášeného ve formě mikročástic nebo mlhyroztoku. Při orálním podávání se může používat tablet nebo kapslí,v nichž je účinná látka smísena s mastkem, škrobem, mléčným cuk-rem nebo jinými inertními přísadami, tedy farmaceuticky vhodnýminosiči. Podávání se také může provádět za použití vodných rozto-ků, suspenzí, elixírů nebo vodně-alkoholických roztoků, v nichžjsou účinné látky smíchány s cukrem nebo jinými sladidly, příchu-těmi, barvícími látkami, zahušňovadly a jinými obvyklými farmaceu-tickými excipienty. Podávání se může provádět i parenterálněa v tomto případě se používá roztoků nebo suspenzí, napříkladve vodě nebo v podzemnicovém oleji za použití excipientů a no-sičů, které “j-aou obvyklé při tomto způsobu podávání. Při podává-ní ve formě aerosolů můhou být účinné látky rozpuštěny ve far-maceuticky vhodném rozpouštědle, jako je například ethylalkoholnebo v kombinaci vzájemně mísitelných rozpouštědel, přičemž vznik-lý roztok je smísen s farmaceuticky vhodným hnacím plynem. Tako-vé aerosolové přípravky jsou baleny v tlakových zásobnícíchopatřených aerosolovým ventilem, který se hodí pro uvolňovánínatlakovaných přípravků. Aerosolový ventil je přednostně upra-ven tak, aby se při jeho otevření uvolnila předem určená dávkaaerosolového přípravku. Při terapeutickém využití sloučenin podle vynálezu bude po-dávaná dávka sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli a frek-vence podávání záviset na síle a době účinnosti té které slou-čeniny obecného vzorce I nebo její soli, na zvoleném způsobu 20 podávání, prudkosti onemocnění, stáří ošetřovaného savce apod.
Jako obecné vodítko lze uvést orální dávku sloučeniny obecnéhovzorce I nebo její soli v rozmezí do asi 5 do asi 1 000 mg zaden, přednostně od asi 5 do asi 250 mg za den. Tato dávka sepodává bud jednorázově nebo ve formě několika dílčích dávek.
Sloučeniny obecného vzorce X podle vynálezu obsahují, pokudR^ a R£ a/nebo Rg a R^ jsou odlišné, jeden nebo dva asymetrickéatomy uhlíku a mohou se proto získávat ve formě enantiomerů adiastereomerických nebo racemických směsí. Diastereomerické směsije možno rozdělovat konvenčními postupy. Také štěpení racemátůna opticky aktivní isomery se může provádět o sobě známými po- * stupy. Některé racemické směsi je možno vysrážet ve formě eutek-tik a potom dělit. Chemickému štěpení se však dává přednost. Při této metodě se z racemické směsi sloučeniny obecného vzorceI připraví diastereomerické soli za použití opticky aktivníhoštěpícího činidla, jako je například opticky aktivní báze, napří-klad D-(+)-^-methylbenzylamin, která může zreagovat s karboxylo-vou skupinou. Vytvořené diastereomery se rozdělují selektivníkrystalizací a potom převádějí na odpovídající optické isomery.
Do rozsahu vynálezu spadají sloučeniny obecného vzorce I jakve formě racemátů, tak ve formě opticky aktivních isomerů (enan-tiomerů) . - ‘
Vynález se blíže objasněn v následujících příkladech prove-dení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsahvynálezu v žádném ohledu neomezují.
Pokud není uvedeno jinak, je teplota udávána vždy ve stupníchCelsia. Příklady provedení vynálezu Příklad 1 K roztoku 25 g (92 mmol) sloučeniny z příkladu 8 ve 100 ml ethanolu se přidá roztok 75 g (0,33 mol) dihydrátu chloridu 21 ve 100 ml ethanolu. Směs se po dobu 1,5 hodiny míchá a zahřívána teplotu zpětného toku. Potom se ochladí na teplotu místnostia silně zalkalizuje (pH » 13) přídavkem 3N hydroxidu sodnéhoa extrahuje 3 dávkami methylenchloridu. Organické extrakty sevysuší síranem hořečnatým a za vakua zkoncentrují. Zbytek sechromatografuje na oxidu hlinitém za použití ethylacetátu jakoelučního činidla. Získá se 12,6 g (53 %) (E)-3-/2—(4-(cyklopro- pyl)-2-thiazolyl)ethenyl/benzenaminu ve formě oleje.
Směs 3,5 g (20 mmol) 2,2-diethyljantarové kyseliny a 10 mlacetylchloridu se zahřívá pod refluxem po dobu 2 hodin. Po ochla-zení se směs za vakua zkoncentruje. Ke zbytku se přidá toluen,směs se znovu zkoncentruje a tento postup se ještě dvakrát opaku-je. Výsledný zbytek se rozpustí v 50 ml 1,2-dimethoxyethanu.Roztok se přidá ke směsi 2,5 g (10 mmol) surového aminu, získa-ného výše uvedeným postupem, v 50 ml 1,2-dimethoxyethanu a 4,1 g(50 mmol) bezvodného octanu sodného. Směs se zahřívá na parnílázni po dobu 2 hodin a potom se za horka přefiltruje. Filtrátse za vakua zkoncentruje a zbytek se 0,25 hodiny zahřívá spolus 500 ml vody na parní lázni. Pevná látka se oddělí a překrysta-luje z 50 ml vodného ethanolu. Získá se 2,5 g (E)-4-/(3-(2-(4--cyklopropyl-2-thiazolyl) ethenyl) fenyl) amino/-2,2-diethyl-4-oxo-butanové kyseliny v'é formě špinavě bílých jehlic. Produkt seještě 2x překrystaluje z vodného ethanolu a tak se získá 0,25 gproduktu o teplotě tání 153 až 157°C (za rozkladu).
Analýza pro C22 H26N2°3S: vypočteno: C, 66,31; H, 6,58; N, 7,03 nalezeno: C, 66,47; H, 6,60; N, 7,00 Příklad 2
Směs 2,5 g (10 mmol) (E)-3-/2-(4-(cyklopropyl)-2-thiazolyl)-ethenyl/benzenaminu připraveného způsobem popsaným v příkladu1, 1,5 g (15 mol) anhydridu kyseliny jantarové, 1,64 g (20 mmol)
L 22 bezvodého octanu sodného a 200 ml 1,2-dimethoxyethanu se 2 hodi-ny míchá a zahřívá za varu pod zpětným chladičem. Reakční směsse ochladí a za vakua zkoncentruje. Zbytek se 0,5 hodiny zahříváspolu s 200 ml vody na parní lázni. Pevná látka se oddělí apřekrystaluje z ethanolu. Získá se 1,4 g (E)-4-/(3-(2-(4-cyklopropyl-2-thiazolyl) ethenyl) fenyl) amino/-4-oxobutanové kyselinyo teplotě tání 177 až 179°C (za rozkladu) ve formě špinavě bílýchjehlic.
Analýza pro vypočteno: nalezeho: c, c, 63,14; 63,10; H, 5,30; N, 8,18 H, 5,01; N, 8,23 Příklad 3 /
Směs 5,23 g (30 mmol) 2,2-diethyljantarové kyseliny a 15 mlacetylchloridu se zahřívá pod refluxem po dobu 3 hodin. Potomse směs ochladí a za vakua zkoncentruje. Zbytek se ještě 2xzkoncentruje s toluenem a potom rozpustí v 75 ml 1,2-dimethoxy-ethanu. Vzniklý roztok se přidá ke směsi 4,06 g (15 mmol) (E)-3--/2-(4-cyklopentyl)-2-thiazolyl) ethenyl/benzenaminu v 75 ml1,2-dimethoxyethanu·' a 6,8 g (73 mmol) bezvodého octanu sodného.Směs se 2 hodiny zahřívá na parní lázni a potom se za horkapřefiltruje. Filtrát se za vakua zkoncentruje a zbytek se za-hřívá spolu se 100 ml vody čtvrt hodiny na parní lázni. Pevnálátka se oddělí a promyje vodou. Získá se 9,6 g vlhké pevnélátky. Tato pevná látka se překrystaluje ze 700 ml acetonitri-lu, čímž se získá 3,42 g (53 %) (E)-4-/(3-(2-(4-cyklopentyl-2- thiazolyl)ethenyl)fenyl)amino/-2,2-diethyl-4-oxobutanové kyseli-ny o teplotě tání 172 až 174°C.
Analýza pro C21H30N2°3S vypočteno: C, 67,58; H, 7,09; N, 6,57 nazeleno: C, 67,27; H, 7,20; N, 6,70 23 Příklad 4
Směs 9,26 g (53 mmol) 2,2-diethyljantarové kyseliny a 30 mlacetylchloridu se zahřívá 1,5 hodiny pod refluxem a potom seochladí a za vakua zkoncentruje. Zbytek se ještě 2x zkoncentru-je s toluenem a potom rozpustí ve 150 ml 1,2-dimethoxyethanu.
Ke vzniklému roztoku se přidá 7,56 g (26,4 mmol) (E)-3-/2-(4--(cyklohexyl)-2-thiazolyl)ethenyl/benzenaminu a 10,9 g octanusodného rozpuštěného ve 150 ml 1,2-dimethoxyethanu. Reakčnísměs se 3,5 hodiny zahřívá na parní lázni a potom se za vakuazkoncentruje. Zbytek se zahřívá s 600 ml vody 20 minut na parnílázni. Pevná látka se oddělí a tak se získá 10 g surového pro-duktu. Překrystalováním z ethanolu se získá 3,5 g produktu oteplotě tání 180 až 185°C. Dalším překrystalováním z methanoluse získá (E)-4-/(3-(2-(4-cyklohexyl-2-thiazolyl)ethenyl)fenyl)-amino/-2-methylen-4-oxobutanová kyselina ve formě špinavě bí-lých jehlic o teplotě tání 187 až 189°C.
Analýza pro O25H32N2O3S vypočteno: C, 68,15; N, 7,32; H, 6,36 nalezeno: C, 67,87; N, 7,15; H, 6,36 P ř í k 1 a d
Směs 8,4 g (48 mmol) 2,2-diethyljantarové kyseliny a 30 mlacetylchloridu se 2 hodiny zahřívá pod refluxem, potom se ochladía za vakua zkoncentruje. Zbytek se zkoncentruje ještě 2x s tolu-enem a potom rozpustí ve 125 ml 1,2-dimethoxyethanu. Roztokse přidá ke směsi 6,1 g (24 mmol) (E)-3-/2-(4-(cyklobutyl)-2-thiazolyl)ethenyl/benzenaminu, 9,72 g (118 mmol) octanu sodnéhoa 125 ml 1,2-dimethoxyethanu a vzniklá směs se 2 hodiny mícháa zahřívá pod refluxem. Potom se směs za horka přefiltruje afiltrát se za vakua zkoncentruje. Získá se 15,47 g oleje. Olejse trituruje s 350 ml horké vody a pevná látka se oddělí. Pře-krystalováním z methanolu se získá 1,4 g (E)-4-/3-(2-(4-cyklobu-tyl-2-thiazolyl)ethenyl)fenyl)amino/-2,2-diethyl-4-oxobutanovékyseliny ve formě špinavě bílých hranolů o teplotě tání 170 až172°C. 24
Analýza pro C23H28N2°3S vypočteno: C, 66,96; H, 6,84; N, 6,79 nalezeno: C, 66,72; H, 6,79; N, 6,67 Příklad 6
Směs 6,34 g (48 mmol) methyljantarové kyseliny a 30 mlacetylchloridu se 2 hodiny zahřívá pod refluxem, potom se ochladí a za vakua zkoncentruje. Zbytek se ještě 2x zkoncentrujes toluenem a potom rozpustí ve 125 ml 1,2-dimethoxyethanu. Roz-tok se přidá ke směsi 6,1 g (24 mmol) (E)-3-/2-(4-(cyklobutyl)--2-thiazolyl) ethenyl/benzenaminu, 9,72 g (118 mmol) octanu sod-ného a 125 ml 1,2-dimethoxyethanu a vzniklá směs se 2 hodinymíchá a zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Potom se směsza horka přefiltruje a filtrát se za vakua zkoncentruje. Získáse 14,2 g olejovitého produktu. Olejovitý produkt se triturujeve 400 ml horké vody po dobu 20 minut a potom se nechá přesvíkend stát. Pevná látka se oddělí a překrystaluje z acetonitrilu. Získá se (E)-4-/(3-(2-(4-cyklobutyl-2-thiazolyl)ethenyl)fe-nyl) amino/-2-methyl-4-oxobutanová kyselina ve formě špinavěbílých hranolů o teplotě tání 165 až 167°C.
Analýza pro C20 H22N2° 3S vypočteno: c, 64,84; H, 5,99; N, 7,56 nalezeno: c, 64,79; H, 5,92; N, 7,61 P ř í k lad 7
Směs 80 g (0,49 mol) brommethylcyklopropylketonu, 40,5 g(0,54 mol) thioacetamidu a 600 ml ethanolu se míchá a zahřívápod refluxem po dobu 4 hodin. Potom se nechá směs stát přesnoc při teplotě místnosti. Směs se zkoncentruje za vakua dosucha a potom se ještě znovu zkoncentruje s toluenem. Zbytek 25 se suspenduje v etheru a ether se dekantuje. Ke zbytku se přidáether a potom se na vzniklou směs opatrně působí nasyceným roz-tokem hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se oddělí a reextra-huje etherem. Organické fáze se spojí, promyjí roztokem chloridusodného, vysuší síranem horečnatým a za vakua zkoncentrují. Získá se 60 g jantarové zbarveného oleje. Roztok tohoto olejev methylenchloridu se přefiltruje přes filtrační vrstvu Florisilua filtrační vrstva se promyje dalším methylenchloridem. Spojenéeluáty se za vakua zkoncentrují, čímž se získá 44,1 g (65 %) 4-cyklopropyl-2-methylthiazolu ve formě žlutého oleje. Příklad 8 Příprava (E)-4-cyklopropyl-2-/2-(3-nitrofenyl)ethenyl/thiazolu a) z 4-cyklopropyl-2-methylthiazolu a m-nitrobenzaldehydu
Směs 41,7 g (0,3 mol) 4-cyklopropyl-2-methylthiazolu, 45,3 g(0,3 mol) m-nitrobenzaldehydu a 15 ml acetanhydridu se 17 hodin4pod dusíkem míchá a zahřívá na 145 až 165°C. Reakční směs seochladí a za vakua zkoncentruje. Zbytek se rozdělí mezi vodua methylenchlorid. Organická vrstva se oddělí, vysuší síranemsodným a za^akua zkoncentruje. Získaný černý olej se rozpustív ethylacetátu a roztok se nanese na 1 kg Florisilu, který sepotom eluuje ethylacetátem. Eluáty se za vakua zkoncentrují,čímž se získá 30 g (37 %) surového produktu o teplotě tání 90až 95°C. Překrystalováním z ethylacetátu se získají žluté jeh-lice o teplotě tání 92 až 94°C.
Analýza pro ci4Hi2N2°2S vypočteno: C, 61,75; H, 4,44; N, 10,29 nalezeno: C, 61,71; H, 4,49; N, 10,19 b) z thioamidu m-nitroskořicové kyseliny (m-nitrothiocinriamidu)a bromacetylcyklopropanu
Směs 16 g (0,098 mol) bromacetylcyklopropanu, 100 ml ethanolu 26 a 11,2 g (0,054 mol) m-nitrothiocinnamidu se 20 minut vaří podzpětným chladičem. Po této době se pomocí TLC (25 % ethylacetátuv hexanu na silikagelových deskách) zjistí, že v reakční směsijiž není přítomen žádný thioamid. Reakční směs se 0,5 hodinymíchá a potom za vakua zkoncentruje. Zbývající pevná látka sevyjme za použití etheru. Pevná látka se rozdělí mezi vodu, amo-niak a ether. Vodná fáze se extrahuje 100 ml etheru. Spojenéorganické extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného,vysuší síranem sodným a za vakua zkoncentrují. Zbývající pevnálátka se nechá vykrystalovat z. hexanu, čímž se získá 10,55 g(71 %) (E)-4-cyklopropyl-2-/2-(3-nitrofenyl)ethenyl/thiazolu ve formě surového produktu. Příklad 9
Směs 11 g (62 mmol) bromacetylcyklobutanu, 12,9 g (62 mmol)m-nitrothiocinnamidu a 110 ml ethanolu se míchá a refluxujepo dobu 0,5 hodiny. Reakční směs se za vakua zkoncentruje. Zby-tek se suspenduje v etheru a pevná látka se oddělí. Tato pevnálátka se třepe s vodou a etherem. Vodná fáze se zalkalizujepřídavkem koncentrovaného hydroxidu amonného. Organická fázese oddělí a^jrodná fáze se extrahuje etherem. Spojené organickéfáze se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síra-nem sodným a za vakua zkoncentrují. Získá se 14,67 g (82 %)surového produktu. Překrystalováním malého vzorku z acetonitri-lu se získá (E)-4-cyklobutyl-2-/2-(3-nitrofenyl)ethenyl/thiazoluve formě světle žlutých jehlic o teplotě tání 78 až 80°C.
Analýza pro C15H14N2°2S vypočteno: C, 62,92; H, 4,93; N, 9,78 nalezeno: C, 62,74; H, 4,88; N, 9,71 27 Příklad
Směs 11 g (57 mmol) surového bromacetylcyklopentanu, 10 g(48 mmol) m-nitrothiocinnamidu a 75 ml ethanolu se asi 5 minutzahřívá na parní lázni. Po této době přejde thiocinnamid z většíčásti do roztoku. Po vysrážený pevné látky se reakční směs nechá2 dny stát při teplotě místnosti. Pevná látka se oddělí a promyjeethanolem, čímž se získá 14 g surového vlhkého hydrobromidu.
Tato sůl se rozdělí mezi 100 ml methylenchloriďu a 50 ml nasy-ceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, k němuž bylo přidánoněkolik mililitrů koncentrovaného hydroxidu amonného. Organickávrstva se oddělí, vysuší síranem sodným a za vakua zkoncentruje.Zbytek se překrystaluje z hexanu, čímž se získá 10,6 g (73 %)surového produktu o teplotě tání 65 až 70°C. Pfekrystalovánímz acetonitrilu se získá (E)-4-cyklopentyl-2-/2-(3-nitrofenyl)-ethenyl/thiazol ve formě žlutých tyčinek o teplotě tání 68 až70°C.
Analýza pro ^ΐβΗΐ5Ν2°23 vypočteno: C, 63,98; H, 5,37; N, 9,33nalezeno: C, 63,94; H, 5,25; H, 9,28 Příklad
Směs 5,02 g (24,5 mmol) m-nitrothiocinnamidu, 5,6 g (27 mmol) hanolu se mícháí na tenké vrstvěxanu a silikageluá se.další 5 mlobu 0,5 hodinyoamidu. Reakční surového brommethylcyklohexylketonu a 40 ml eta refluxuje po dobu 5,3 hodiny. Chromatografi(TLC) za použití 25% roztoku ethylacetátu v hese zjistí, že je ještě přítomen thioamid. Přidsurového bromketonu. Bromketon se přidává po dod analýzy, kterou se zjistila přítomnost thi směs se ochladí, za vakua zkoncentruje a potom znovu zkoncentru-je s přídavkem toluenu. Výsledná žlutá pevná látka se suspendujev etheru a oddělí. Získaná pevná látka se rozdělí mezi ethera vodu a zalkalizuje přídavkem koncentrovaného hydroxidu apionného, 28
Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem sodným a za vakuazkoncentruje. Zbytek se vyjme do hexanu, čímž se získá 5,6 g(73 %) produktu ve formě žluté pevné látky. Překrystalovánímz hexanu se získá (E)-4-cyklohexyl-2-/2-(3-nitrofenyl)ethenyl/--thiazol ve formě žlutých jehlic o teplotě tání 102 až 104°C.Analýza pro C17H18N2°2S vypočteno: c, 64,94; H, 5,77; N, 8,91 nalezeno: c, 65,01; H, 5,68; N, 8,81 P ř í. k 1 ad 12
Směs 19,3 g (0,1 mol) m-nitroskořicové kyseliny, 80 mlthionylchloridu a 0,5 ml dimethylformamidu se 5 hodin vaří podzpětným chladičem a potom se nechá přes noc stát při teplotěmístnosti. Reakční směs se za vakua zkoncentruje do sucha apotom se znovu zkoncentruje po přídavku toluenu. Pevný zbytekse suspenduje v etheru a oddělí, přičemž se získá 20,4 g suro-vého chloridu kyseliny. Tato pevná látka se pomalu za míchánípřidá ke 200 ml koncentrovaného hydroxidu amonného. Směs semíchá po dobu 0,5 hodiny, pevná látka se oddělí a vysuší navzduchu, čímž* se zí’ská 18,13 g (94 %) amidu m-nitroskořicovékyseliny (m-nitrocinnamidu) o teplotě tání 189 až 191°C. Příklad 13 a) Směs 40,38 g (0,21 mol) amidu m-nitroskořicové kyseliny, 42,5 g (0,105 mol) Lawessonova reakčního činidla (tj. 2,4-bis-(4-methoxyfenyl)-l,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4-disulfidu) a500 ml 1,2-dimethoxyethanu se míchá a zahřívá k varu podzpětných chladičem po dobu 2 hodin. Potom se směs ochladína teplotu místnosti a za vakua zkoncentruje do sucha. Zby-tek se suspenduje ve 300 ml methylenchloridu a potom oddělí.Získá se 24,61 g (56 %) thioamidu m-nitroskořicové kyseliny,o teplotě tání 196 až 197°C. 29 Překrystalováním tohoto produktu z acetonitrilu se získáanalytický vzorek ve formě oranžových jehlic o teplotě tání200 až 202°C.
Analýza pro CgHgHjC^S vypočteno: C, 51,91; H, 3,87; N, 13,45nalezeno: C, 51,85; H, 3,82; N, 13,52 b) Směs 3,4 g (17,7 mmol) amidu m-nitroskořicové kyseliny, 1,96 g(8,8 mmol) pentasulfidu fosforečného, 1,5 g (17,7 mmol) hydro-genuhličitanu sodného a 100 ml acetonitrilu obsahujícího5 kapek pyridinu se 3 hodiny míchá a refluxuje a potom nalijedo ledové vody. Po jedné hodině míchání se pevná látka oddělí.Tak se získá 2,75 g (75 %) surového thioamidu m-nitroskořico-vé kyseliny o teplotě tání 187 až 189°C. Příklad 14
Směs 3,5 g (20 mol) 2,2-diethyljantarové kyseliny a 10 mlacetylchloridu se 2 hodiny zahřívá pod refluxem a potom se směsochladí, za vakua zkoncentruje a 3x znovu zkoncentruje s přídav-kem toluenu?*Surového anhydridu 2,2-diethyljantarové kyselinyse použije bez dalšího čištění. Příklad 15 K míchané směsi 186 g (1 mol) ethyl 2-kyano-3,3-diethyl-akrylátu a 800 ml 50% vodného ethanolu se přidá 98 g (2 mol)kyanidu sodného. Kyanid sodný se ve směsi pomalu rozpouští(exotermická reakce). Směs se 0,5 hodiny míchá při teplotě míst-nosti a potom se vzniklý roztok 5 minut zahřívá na parní lázni.Roztok se ochladí, zředí 2 1 vody a okyselí přídavkem koncentro-vané kyseliny chlorovodíkové. Směs se extrahuje 3 jednolitrovýmidávkami methylenchloridu. Organické extrakty se spojí, vysušísíranem sodným a za vakua zkoncentrují. Získá se 200 g oleje. 30
Olej se pod refluxem zahřívá přes noc spolu s 800 ml koncentro-vané kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se ochladí a 3x extrahuje s třetinovým objemem etheru. Etherové extrakty se spojí,vysuší síranem hořečnatým a za vakua zkoncentrují. Zbytek senechá vykrystalovat ze směsi etheru a hexanu. Získá se 86 g(49 %) surového produktu. Tato látka se suspenduje v 500 mlhexanu. Získá se 76 g (44 %) 2,2-diethyljantarové kyseliny oteplotě tání 106 až 109°C. Příklad 16
Směs 473 g (5,5 mol) 3-pentanonu, 565 g (5 mol) ethyl kyano-acetátu, 60 g (1 mol) kyseliny octové, 38,5 g (0,5 mol) octanuamonného a 500 ml toluenu se míchá a zahřívá za použití Dean-Star-kova oddělovače vody po dobu 7 hodin. Potom se směs nechá 2dny stát při teplotě místnosti. Reakční směs se 3x promyje jednímlitrem vody a zkoncentruje v rotační odparce při nízké teplotě.Zbytek se za vakua předestiluje a tak se získá 460 g ethyl 2-kyano--3,3-diethylakrylátu o teplotě varu 118 až 120°C (za tlaku 1,1 kPa) Příklad 17 K roztoku 35 g (0,35 mol) trioxidu chromového v 50 ml vodyochlazenému ledovou lázní se přidá 30,5 ml koncentrované kyselinysírové. Kyselina se přidává pomalu za míchání reakční směsi.Vzniklá sraženina se rozpustí přídavkem 100 ml vody a tak sezíská přibližně 200 ml roztoku, který se ochladí ledovou láznína 5°C.
Směs 25 g (0,22 mol) 1-cyklopentylethanolu a 120 ml aceto-nu se ochladí na 5°C a potom se k ní přidá 90 ml shora uvedenéhoroztoku kyseliny chromové. Roztok kyseliny choromové se přidávátakovou rychlostí, aby teplota nepřekročila 20°C. Celková dobapřidávání je asi 10 minut. Reakční směs se 1 hodinu míchá při20 až 25°C a potom se k ní přidá hydrogensiřičitan sodný, kterým 31 se neutralizuje přebytek kyseliny chromové,směsi se oddělí. Spodní vrstva se extrahujese přidá k původní horní vrstvě. Spodní vrstse přidá k původní spodní vrstvě a výslednácelkem 150 ml pentanu ve 3 dávkách. Spojenévrstvy se promyjí 100 ml roztoku chloridu sokách), 100 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodkách) a znovu 100 ml roztoku chloridu sodnéhVzniklý roztok se vysuší síranem sodným a peza atmosférického tlaku přes kolonu VigreuxZbytek se předestiluje za vakua vodní vývěvy
Horní vrstva reakčnípentanem a extraktva, která vznikne|fáze se extrahujeorganické (horní)dného (ve dvou dáv-ného (ve dvou dáv-□ (ve dvou dávkách).ntan se oddestiluje(vpichovanou kolonu).. Získá se 16,1 g
acetylcyklopentanu o teplotě varu 90 až 93 C Příklad hylketonu v 625 mlledu se pomalu přidáse chladící lázeňčasného vzrůstudy, převrství etheremhydrogenuhličitanudávkami etheru,loridu sodného,í. Získá se 80 g K roztoku 42 g (0,5 mol) cyklopropylmetmethanolu ochlazenému na 0 až 5°C v lázni z29 ml (0,6 mol) bromu. Po skončení přídavkuodstaví. Zbarvení reakční směsi zmizí za souteploty na 40°G. Roztok se zředí 3 objemy vca neutralizuje přídavkem nasyceného roztokusodného. -Vo^gá fáze se oddělí a extrahuje 2
Organické fáze se spojí, promyjí roztokem ch.vysuší síranem sodným a za vakua zkoncentruj surového brommethylcyklopropylketonu ve formě oleje· Příklad 19 opentapu ve 175 mlůběhu 5 ! minut přidáechá ohřát na 10 itostndu aplikacio, dokud se reakčnísměs $e 0,5 hodinyčástečně neutralizu-uhličitanu draselného K roztoku 16,1 g (0,143 mol) acetylcykmethanolu ochlazenému ledovou lázní se v pr 7,7 ml (0,15 mol) bromu. Reakční směs se naž 15°C a při této teplotě se udržuje příleledové lázně po dobu 45 minut, tj. tak dlouhsměs neodbarví. Potom se přidá 100 ml vodymíchá při teplotě místnosti. Reakční směsje opatrným přidáním 10 g (72 mmol) pevného se 32 zředí 200 ml vody a extrahuje 4 x 150 ml etheru. Spojené organic-ké extrakty se promyjí 2 x 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 3 x 100 ml vody, vysuší síranem horečnatýma za vakua zkoncentrují při teplotě místnosti. Získá se 30 glátky v olejovité formě, jejíž spektrum NMR ukazuje, že se jed-ná převážně o požadovaný bromacetylcyklopentan. Příklad 20 K roztoku 63,1 g (0,5 mol) acetylcyklohexanu v 625 ml metha-nolu ochlazenému ledovou lázní na 5°C se v průběhu asi 5 minutpřidá 29 ml (0,6 mol) bromu. Chladící lázeň se odstaví a teplotavzroste na 37°C. Reakční směs pomalu vytvoří čirý roztok. Tentoroztok se nalije do 1 litru vody, směs se zalkalizuje přídavkemnasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje 500 mletheru ve dvou dávkách. Organické fáze se spojí, promyjí 200 mlvody a 200 ml roztoku chloridu sodného, vysuší síranem sodnýma za vakua zkoncentrují. Získá se 108,4 g světlého oleje, jehožspektrum NMR ukazuje, že produkt obsahuje poněkud více než 50 %bromacetylcyklohexanu. Příklad 21 K horkému roztoku 8,6 g (28,6 mmol) (E)-4-cyklopentyl-2--/2-(3-nitrofenyl)ethenyl/thiazolu v 50 ml ethanolu se přidáhorký roztok 21 g (93,1 mmol) dihydrátu chloridu cínatého v50 ml ethanolu. Dojde k exotermické reakci. Potom se reakčnísměs 45 minut zahřívá na parní lázni. Směs se nechá poněkudzchladnout a přidá se k ní 150 ml 3N roztoku hydroxidu sodného, 50 ml vody a 100 ml methylenchloridu. Vznikne hnědá pryskyřice.Vodná fáze se oddělí a 2x extrahuje 100 ml methylenchloridu.Organické fáze se spojí, promyjí 200 vody ve dvou dávkách, vy-suší uhličitanem draselným a za vakua zkoncentrují. Zbytek senechá vykrystalovat z hexanu, čímž se získá 7,3 g (94 %) (E)-3- -/2-(4-(cyklopentyl)-2-thiazolyl) ethenyl/benzenaminu o teplotě tání 59 až 61°C. 33 enyl/thiazolu se1)ethenyl/benzpn-
Za použití shora uvedeného postupu se t^ké připraví nesle-dující sloučeniny: a) z (E)-4-cyklobutyl-2-/2-(3-nitrofenyl)eth^získá (E)-3-/2-(4-(cyklobutyl)-2-thiazolyJamin a b) z (E) -4-cyklohexyl-2-/2-(3-nitrofenyl)ethany!)thiazolu sezíská (E) -3-/2- (4-cyklohexyl-2-thiazolyl) ethenyl/benzenjamin. Příklad ové kyseliny a, 5 mlchladičem po dobuní odparce a njásled- se vždy vyjmej dotokem 1,0 g (Ej)-3-enaminu ve 25 jalna parní lázni,terý se odfiltruje— (2 — (4-cykloij4fcyl- -l-cyklopent4n-l-anolou se získá
Směs 0,756 g 1-karboxy-l-cyklopentanoctacetylchloridu se zahřívá k varu pod zpětným2 hodin. Potom se směs zkoncentruje v rotačně se 2x propláchne toluenem, přičemž zbytek25 ml toluenu. Vzniklý roztok se spojí s roz-/2-(4-(cyklobutyl)-2-thiazolyl)ethenyl/benztoluenu. Vzniklý roztok se 30 minut zahřívá
Po ochlazení se získá krystalický produkt, ka promyje etherem. Získá se 1,1 g (E)-/2-((3-2-thiazolyl) ethenyl) fenyl) amino) -2-oxoethyl/karboxylové kyseliny. Překrystalováním z eth,produkt o teplotě tání 188 až 190°C. Příklad
Směs 5,0 g (E)-4-/(3-(2-(4-cyklobutyl-2fenyl) amino/-2,2-diethyl-4-oxobutanové kyselchloridu se zahřívá k mírnému zpětnému tokujReakční směs se potom zahustí v rotační odpa:vyjme do methylenchloridu. Roztok se promyjegenuhličitanu sodného až do neutrální reakceroztokem chloridu sodného, vysuší síranem 3v rotační odparce. Ze získaných 4,3 g zbytkutí . spolu s 0,357 g monohydrátu hydroxidu thiazolyli) etilienyl) -iny a 100 mlj^cetyl- l ' 1' po dobu 1,5 · L IĚ: i: rce a zbytekj^e5% roztokem ijjydro-a potom ňa$í ’<jenýmodným a zkoncéi|trujese 2,0 g roí^us-lithného v 50 jrill 34 směsi vody a methanolu (objemově 1 : 4). Vzniklý roztok se 1hodinu vaří pod zpětným chladičem a potom se v rotační odparceodpaří do sucha. Ke zbytku se přidá 50 ml vody, směs se přefiltruje a filtrát se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Získá se 1,7 g (E)-3-/((3-(2-(4-cyklobutyl-2-thiazolyl)ethenyl)-fenyl)amino)karbonyl/-3-ethylpentanové kyseliny o teplotě tání129 až 131°C po překrystalování z acetonitrilu. Příklad 24
Ethylsukcinylchlorid (0,56 ml) se přidá k roztoku obsahují-címu 1,0 g (E)-3-/2-(4-(cyklobutyl)-2-thiazolyl)ethenyl/benzen-aminu, 0,6 ml triethylaminu a 10 ml methylenchloridu, kterýžtoroztok je ochlazen ledovou lázní. Po jedné hodině se reakčnísměs zředí methylenchloridemapromyje zředěnou kyselinou chlo-rovodíkovou, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se oddělí a vysuší síranem sodným. Potom se organickáfáze odpaří v rotační odparce, přičemž se získá 1,5 g ethyleste-ru (E)-4-/(3-(2-(4-cyklobutyl-2-thiazolyl)ethenyl)fenyl)amino/--4-oxobutanové kyseliny o teplotě tání 98 až 100°C, po překry-stalování z ethylacetátu. Příklad 25 V 10 ml ethanolu se rozpustí tri (hydroxymethyl) aminomethan(121,4 mg) a (E)-4-/(3-(2-(4-cyklobutyl-2-thiazolyl)ethenyl)fe-nyl) amino/-2,2-diethyl-4-oxobutanová kyselina (412,5 mg). Vznik-lý roztok se zkoncentruje v rotační odparce, přičemž se získásůl tri(hydroxymethyl)aminomethanu s (E)-4-/3-(2-(4-cyklobutyl--2-thiazolyl)ethenyl)fenyl)amino/-2,2-diethyl-4-oxobutanovoukyselinou ve formě pevné sypké látky o teplotě tání 80 až 87°C(po trituraci v chladném acetonitrilu). 35 Příklad
Směs 1,0 g 2-cyklohexyljantarové kyseliny, 10 ml aeetý3|chlo-ridu se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs s0izkon-centruje v rotační odparce s toluenem (2x). Zbytek a 1,28·^ !Ě j (E)-3-/2-(4-(cyklobutyl)-2-thiazolyl)ethenyl/benzenaminu 40 ' j· rozpustí v 50 ml toluenu a vzniklý roztok se 0,5 hodiny zátyří-vá na parní lázni. Po ochlazení na teplotu místnosti vzniknepevný produkt. Tento produkt se odifiltruje a překrystalu^z acetonitrilu. Získá se 1,65 g (E)-4-/(3-(2-(4-cyklobutyÍ-Í2- -thiazolyl) ethenyl) fenyl) aminó/-2-cyklohexyl-4-oxobutanov4seliny o teplotě tání 205 až 207°C. ky- Příklad
Směs 1,0 g 2-fenyljantarové kyseliny a 10 ml acetylcljtiori-du se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Potom se reakčftí ií i. směs zkondenzuje v rotační odparce spolu s přídavkem toluěnu(2x) . Zbytek se spolu s 1,4 g (E)-3-/2-(4-(cyklobutyl)-2’-|:ftia-zolyl) ethenyl/benzenaminu rozpustí v 50 ml toluenu a vznijclýroztok se 0,5 hodiny zahřívá na parní láznij Po ochlazení!ha : · 1 II · teplotu místnosti se vzniklá pevná látka odfiltruje a překjcy-staluje z acetonitrilu. Získá se 1,65 g (E)-4-/(3-(2-(4-c^clo-butyl-2-thiazolyl) ethenyl) fenyl) amino/-2-fenyl-4-oxobutanpjrékyseliny o teplotě tání 202 až 203°C. i Příklad í ] li Přípravek ve formě tablet (granulace za vlhka)
Vyrobí se tablety obsahující účinnou složku v množ100 nebo 500 mg. stjvíí
II
I I 36
Složka mg/tableta 100 mg 500 1. (E)-4-/(3-(2-(4-cyklopropyl-2- -thiazolyl)ethenyl)fenyl)amino/--2,2-diethyl-4-oxobutanová kyselina 100 500 2. laktóza 30 150 3. předželatinovaný škrob 6 30 4. mikrokrystalická celulóza 30 150 5. stearan hořečnatý 1 6 Celkem 167 836 Výrobní postup: 1) smísí se složky 1., 2., 3. a 4. a směs se granuluje zapoužití vody
2) granulát se vysuší při 50°C 3) granulát se nechá projít vhodným mlecím zařízením 4) přidá se složka 5. a směs se 3 minuty mísí a potom slisujeve vhodném lisu na tablety ‘ Příklad Přípravek ve ‘formě B kapslí Vyrobí se kapsle obsahující účinnou složku v množství 100 nebo 500 mg. S 1 o ž k a mg/kapsle 100 mg 500 mg 1. (E)-4-/(3-(2-(4-cyklopropyl-2--thiazolyl)ethenyl)fenyl)aminoZ--2,2-diethyl-4-oxobutanová kyselina 100 500 2. kukuřičný škrob (předželatinovaný) 8 40 3. modifikovaný škrob 4 20 - 37 - 4. mastek 5. stearan hořečnatý
Celkem 117 20 2 82 granulují s
i 45°C ?P“ Výrobní postup: 1) smísí se složky 1., 2. a 3. a za vlhka sužitím vody; granulát se suší přes noc p 2) granulát se rozmělní průchodem přes vhodné sítovhodného rozmělňovacího zařízení 3) přidají se složky 4. a 5. a směs se 5 mi 4) směsí se naplní vhodná kapsle nut mísí Příklad CPřípravek ve formě kapsli
Složka 1. (E)-4-/(3-(2-(4-cyklopropyl-2--thiazolyl)ethenyl)fenyl)amino/--2,2-diethyl-4-oxobutanová ky-selina 2. laktóza (vodná) 3. kukuřičný škrob 4. mastek 5. stearan hořečnatý
Celkem 0,01 168,99 20,0 10,0 1,0 200,0 za mg/kaps 0,5 165,5 20,0 10,0 1,0 200,0 Výrobní postup: 1. ve vhodném mísiči se 30 minut mísí složky 1., 2 le 5,0 159,0$5,00, 1, 200, 0 -I*’ ití 25,0 123,0 35,0 15,0 2,0 200,0 38 2. ke směsi se přidají složky 4. a 5. a směs se 3 minuty mísí 3. směsi se naplní vhodná kapsle
Příklad D Přípravek ve formě tablet (granulace za vlhka)
Složka mg/tableta 1. (E)-4/(3-(2-(4-cyklopropyl-2-thiazolyl)ethenyl)fenyl)amino/--2,2-diethyl-4-oxobutanová kyselina 0,01' 0,5 5,0 25,0 2. laktóza (bezvodá) 106,99 106,5 102,0 118,0 3. Avicel PH 102 15,0 15,0 15,0 25,0 4. modifikovaný škrob 7,0 7,0 7,0 10,0 5. stearan hořečnatý 1,0 1,0 1,0 2,0 Celkem 130,0 130,0 130,0 130,0 Výrobní postup: 1) složka l?**se rozpustí ve vhodném rozpouštědle, jako je alkohol 2) roztok získaný ve stupni 1) se rozdělí na složce 2. a směsse vysuší 3) přidají se složky 3. a 4. a vzniklá směs se 10 minut mísí 4) přidá se stearan horečnatý, směs se mící 3 minuty a potomse z ní lisují tablety ve vhodném lisu 39 vhodná rozidizí
Příklad E
Krém (0,5%)
Složka 1. (E)-4-/(3-(2-(4-cyklopropyl--2-thiazolyl)ethenyl)fenyl) -amino/-2,2-diethyl-4-oxobu-tanová kyselina glyceryl monostearát S.E.Polysorbate 60cetylalkoholpetrolatummethylparabenpropylparaben 8. propylenglykol 9. přečištěná voda g/kg 5,150 100,00 20,00 50,00 70,00 1,50 0,50 200,00 568,05
Celkem ' 1 015,20 -H- i láO25 0 0 1, 0, 150 475 R" H l· H 2i " 5·' 1,75 0,6 Výrobní postup:
1) (E) -4-Z(3-(2-(4-cyklopropyl-2-thiazolyl-2,2-diethyl-4-oxobutanová kyselina sekolu, přidá se methylparaben, propylparabeni a voduse zahřeje na 70°C 2) roztaví se petrolatum, glyceryl monostearát S.Ealkohol, směs se zahřeje na 70°C, přidáa vzniklá směs se promísí ethenyl) f^ylozpustí '£rp á imino/-i; 'lenglyrdhěs se Polysotbat^ yl- 80 3) roztok ze stupně 2) se při 70°C přidá k x/ roztoku sit^nda vzniklá směs se za míchání ochladí na teplotu mís 3 % přebytek 40
Příklad F Přípravek ve formě inhalačního aerosolu (roztok)
Složka 1. (E) -4-/(3-(2-(4-cyklopropyl-2-thia-zolyl)ethenyl)fenyl)amino/-2,2-di-ethyl-4-oxobutanová kyselina 2. ethanol 3. kyselina askorbová 4. freon 12 5. freon 114 % hmotnostní 1,0 30,0 O,5 54,8 13,7
Celkem 100,0 % Výrobní postup: 1) složky 1. a 3. se rozpustí ve složce 2. 2) roztok ze stupně 1) se umístí do vhodné skleněné nádoby,vloží se ventil a obroubením se nádoba uzavře 3) nádoba se pod tlakem naplní směsí složek 4. a 5. v poměru80 : 20-^
Poznámka: může se použít vhodného ventilu, který při spuštěníuvolní objem 25 až 100/Ul
Příklad G Přípravek ve formě inhalačního aerosolu (suspenze)
Složka % hmotnostní 1. (E)-4-/(3-(2-(4-cyklopropyl-2-thia-zolyl)ethenyl)fenyl)amino/-2,2-di- ethyl-4-oxobutanová kyselina (mikronizovaná) 1,0 2. sorbitan trioleát 0,5 41 3. freon 12 64,0 4. freon 11 18,5 5. freon 114 16,0
Celkem 100,0 Výrobní postup: vzniklá smě s s 4 ho-
i I hoddob: 1) složky 1. a 2. se zamísí do složky 4. amogenizuje 2) koncentrovaná suspenze ze stupně 1) se převede do kplechové nádoby, vloží se ventil a obroubením se n|^·uzavře
li . I 3) do nádoby se pod tlakem uvede směs složek 3. a 5. V pťftěru80 : 20
Poznámka: může se použít vhodného ventilu,uvolní objem 25 až lOOyul který p: •ři [í ipu; i ,ění
Claims (11)
- I Ρ A Τ Ε NTOVÉ NÁROKY1. Deriváty cykloalkylthiazolu obecného vzorce kde»1500 £ / C I Q ft JR představuje vodík nebo nižší alkylskupinu; R^, R2, R^ a R^ nezávisle představuje vždy vodík, nižší alkyl-skupinu, nižší alkenylskupinu, cykloalkylskupinu se 3 až6 atomy uhlíku nebo fenylskupinu, popřípadě substituovanouaž 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnují-cího nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu a halogennebo R^ a R2 dohromady, spolu s atomem uhlíku, k němužjsou vázány, představují alkylenskupinu se 2 až 5 atomyuhlíku, která je popřípadě substituovaná nižší alkylskupi-nou a_ n představuje celé číslo s hodnotou od 0 do 3; a když R^ je odlišný od R2 a/nebo R^ je odlišný od R^, enantiome-ry, diastereomery a racemáty sloučenin obecného vzorce I a kdyžR představuje vodík, soli sloučenin obecného vzorce I s farmaceu-ticky vhodnými bázemi.
- 2. Deriváty podle nároku 1, kde R představuje vodík nebonižší alkylskupinu, R^, R2, R3 a R4 nezávisle představuje vždyvodík, nižší alkylskupinu, nižší alkenylskupinu nebo cykloalkyl-skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku a n představuje celé číslo shodnotou od 0 do 3. II
- 3. Deriváty podle nároku 1, kde R představuje! voúa R2 nezávisle představuje vždy nižší alkylpředstavuje vodík a n znamená číslo od Ó do Skupinu, 3. ík, a
- 4. Deriváty podle nároku 1, kde R představuje vod) ' I R2 nezávisle představuje vždy nižší alkyl^kupinu, Rpředstavuje vodík a n představuje číslo 1. 5. (E)-4-Z(3-(2-(4-cyklobutyl-2-thiazo|yl)etheny'amino/-2,2-diethyl-4-oxobutanová kyselina. fei!i fl) - 6. (E) -4-Z (3- (2-(4-cyklopropyl-2-thiazolyl) etherrpjl.) fjamino/-2,2-diethyl-4-oxobutanová kyselina. yl)- 7. (E) -4-Z (3-(2-(4-cyklopentyl-2-thiazolyl) ethen; El) ίμ iyl)-aminoZ-2,2-diethyl-4-oxobutanová kyselina. 8. (E)-72-((3-(2-(4-cyklobutyl-2-thiazpamino) -2-oxoethyl/-l-cyklopentan-l-karboxyl lyl) ethentoíqS$yl) -ová kyselila,
- 9. Deriváty podle kteréhokoliv v nárokjů. 1 až ‘ 8 pfo g^žitíterapeupticky účinné látky.
- 10. Deriváty podle kteréhokoliv z nároků 1;až 8jako bronchopulmonární činidla. re II žití
- 11. Způsob výroby derivátů podle kteréhokoliv1 až 8, vyznačující se tím,žé a) acyluje sloučenina obecného vzorce X •s -------- á|í I(X) III kde n má význam uvedený v nároku 1, sloučeninou obecnéhovzorce XI nebo XIIn, .cOjR· (XII) kde R^, Rg, Rg a R4 mají význam uvedený v nároku 1, R" před-stavuje nižší alkylskupinu a Y představuje hydroxyskupinunebo odstupující skupinu, nebo se b) hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce XIII(XIII) kde Rg, R^ a n mají význam uvedený v nároku 1 s tou podmín-kou, že alespoň jeden ze symbolů Rg a R4 je odlišný od vodíku,působením báze a c) získaná sloučenina obecného vzorce I, kde R představuje vodík,se popřípadě převede na svou sůl s farmaceuticky vhodnoubází.
- 12. Farmaceutický přípravek, vyznačující setím, že obsahuje derivát podle kteréhokoliv z nároku 1 až 8a terapeuticky inertní nosič.
- 13. Farmaceutický přípravek pro léčení bronchopulmonárních konstrikcí, vyznačující se tím, že obsahuje derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8 a terapeuticky inert- ní nosič. IV ΜΡ-1281-91-ΗΟ
- 14. Použití derivátů podle kteréhokolivpro výrobu farmaceutických přípravků určenýjrtpulmonárních konstrikcí. 15. vitelné způsobemkým ekvivalent
- 16. Depři léčení ní účinného množství ttakové léčení.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US22611288A | 1988-07-15 | 1988-07-15 | |
| US33904689A | 1989-04-17 | 1989-04-17 | |
| US07/366,097 US5001140A (en) | 1989-04-17 | 1989-06-13 | Cycloalkylthiazoles |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS417291A3 true CS417291A3 (en) | 1992-09-16 |
Family
ID=27397563
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS914172A CS417291A3 (en) | 1988-07-15 | 1991-12-30 | Cycloalkylthiazole derivatives, process of their preparation andpharmaceuticals prepared therefrom |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0355353B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0737454B2 (cs) |
| KR (1) | KR960010352B1 (cs) |
| AR (1) | AR247737A1 (cs) |
| AU (1) | AU626308B2 (cs) |
| BG (1) | BG60765B2 (cs) |
| CA (1) | CA1333906C (cs) |
| CS (1) | CS417291A3 (cs) |
| DE (1) | DE68913856T2 (cs) |
| DK (1) | DK350989A (cs) |
| ES (1) | ES2052825T3 (cs) |
| FI (1) | FI93953C (cs) |
| HU (2) | HU203087B (cs) |
| IE (1) | IE64011B1 (cs) |
| IL (1) | IL90958A0 (cs) |
| MC (1) | MC2049A1 (cs) |
| MX (1) | MX9203632A (cs) |
| NO (1) | NO175476C (cs) |
| NZ (1) | NZ229928A (cs) |
| PH (1) | PH27275A (cs) |
| PT (1) | PT91179B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5273986A (en) * | 1992-07-02 | 1993-12-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Cycloalkylthiazoles |
| US5508408A (en) * | 1993-09-10 | 1996-04-16 | Ciba-Geigy Corporation | Quinoline compound |
| EP0643045B1 (de) * | 1993-09-10 | 2000-03-08 | Novartis AG | Chinolin-Verbindungen als Leukotriene Antagonisten |
| WO1996008479A1 (en) * | 1994-09-13 | 1996-03-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | A process of making (e)-4-[3-[2-(4-cycloalkyl-2-thiazolyl)ethenyl]phenyl]amino-2,2-alkyldiyl-4-oxobutanoic acid |
| WO1996027592A1 (en) * | 1995-03-03 | 1996-09-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Polymorphic b form of (e)-4-[[3-[2-(4-cyclobutyl-2-thiazolyl)ethenyl]phenyl]amino]-2,2-diethyl-4-oxobutanoic acid |
| WO1996033181A1 (en) * | 1995-04-21 | 1996-10-24 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Ethynylthiazole derivative |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62142168A (ja) * | 1985-10-16 | 1987-06-25 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | チアゾ−ル誘導体及びそれを有効成分とするロイコトリエンきつ抗剤 |
-
1989
- 1989-07-07 ES ES89112455T patent/ES2052825T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-07 DE DE68913856T patent/DE68913856T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-07 EP EP89112455A patent/EP0355353B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-13 KR KR1019890009945A patent/KR960010352B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-13 JP JP1179194A patent/JPH0737454B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-13 CA CA000605532A patent/CA1333906C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-13 NZ NZ229928A patent/NZ229928A/xx unknown
- 1989-07-13 MC MC892065A patent/MC2049A1/fr unknown
- 1989-07-13 IL IL90958A patent/IL90958A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-07-14 PH PH38942A patent/PH27275A/en unknown
- 1989-07-14 AR AR89314395A patent/AR247737A1/es active
- 1989-07-14 IE IE229489A patent/IE64011B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-07-14 PT PT91179A patent/PT91179B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-07-14 HU HU893564A patent/HU203087B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-07-14 DK DK350989A patent/DK350989A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-07-14 AU AU38280/89A patent/AU626308B2/en not_active Ceased
- 1989-07-14 NO NO892914A patent/NO175476C/no unknown
- 1989-07-14 FI FI893434A patent/FI93953C/fi not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-12-30 CS CS914172A patent/CS417291A3/cs unknown
-
1992
- 1992-06-26 MX MX9203632A patent/MX9203632A/es unknown
-
1994
- 1994-02-24 BG BG098546A patent/BG60765B2/bg unknown
-
1995
- 1995-06-19 HU HU95P/P00258P patent/HU211268A9/hu unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2494700C (en) | Calcium receptor modulating compound and use thereof | |
| AU667107B2 (en) | Thiazolylvinylphenyl derivatives | |
| EP0793660B1 (en) | 2-substituted 1,2,5-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxides and compositions and method of use thereof | |
| CS621585A2 (en) | Method of analynprolinone derivatives production | |
| EP0641770B1 (en) | Novel compound with platelet aggregation inhibitor activity | |
| BRPI0408365B1 (pt) | compostos heterocíclicos de imunomodulação | |
| JPH05345772A (ja) | 新規複素環化合物 | |
| US6214838B1 (en) | Thienodipyridine derivatives, production and use thereof | |
| CS417291A3 (en) | Cycloalkylthiazole derivatives, process of their preparation andpharmaceuticals prepared therefrom | |
| JP2007527904A (ja) | グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤としてのピロロピリジン−２−カルボン酸ヒドラジド化合物 | |
| KR920006419B1 (ko) | 옥소프탈라지닐 초산 및 그의 유사체의 제조방법과 그의 제조를 위한 중간체 | |
| NZ250416A (en) | Thienotriazolodiazepine derivatives, preparation, intermediates and pharmaceutical compositions thereof | |
| US5001140A (en) | Cycloalkylthiazoles | |
| US6392040B2 (en) | Cyclopentene compounds useful as antagonists of the motilin receptor | |
| US4902688A (en) | 4-(3-Coumarinyl)-thiazole-derivatives with anti-allergic, anti-anaphylactic and anti-arthritic activity and compositions containing them | |
| KR20140103150A (ko) | 이소티아졸로피리딘-2-카복사미드, 및 약제로서의 그의 용도 | |
| US4829077A (en) | Benzopyran[4,3-d]-thiazole-derivatives with anti-allergic, anti-anaphylactic and anti-arithritic activity and compositions containing them | |
| SI8911402A (sl) | Derivati cikloalkiltiazola | |
| JPS63227579A (ja) | アルフア−メルカプトメチルベンゼンプロパンアミドの新規なｎ‐置換誘導体、それらの製造法、薬剤としての用途及びそれを含有する組成物 | |
| AU723180B2 (en) | Novel compound with platelet aggregation inhibitor activity | |
| JPH07285951A (ja) | ３（ｓ）−アミノ−４−シクロヘキシル−２（ｒ）−ヒドロキシ−ブタン酸または４−シクロヘキシル−（２ｒ，３ｓ）−ジヒドロキシブタン酸または関連するジオール類似体若しくはヒドロキシケトン類似体を含む、及びｌ−セリンまたは関連するｐ２位での類似体を編入する環状レニン阻害剤 | |
| CA2957566A1 (en) | Indoline sulfonamide inhibitors of dape and ndm-1 and use of the same | |
| JPS63198680A (ja) | ４ｈ−キノリジン−４−オン誘導体 | |
| CS252466B2 (cs) | Způsob výroby fenothiazinů |