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CN1997652A - 稳定的非晶形头孢地尼 - Google Patents

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CN1997652A
CN1997652A CNA2005800183001A CN200580018300A CN1997652A CN 1997652 A CN1997652 A CN 1997652A CN A2005800183001 A CNA2005800183001 A CN A2005800183001A CN 200580018300 A CN200580018300 A CN 200580018300A CN 1997652 A CN1997652 A CN 1997652A
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CN
China
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cefdinir
amorphous
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compound
stable amorphous
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CNA2005800183001A
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English (en)
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N·E·塞尔弗
D·劳
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Abbott Laboratories
Original Assignee
Abbott Laboratories
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Abstract

本发明涉及稳定的非晶形7－[2－(2－氨基噻唑－4－基)－2－羟基亚氨基乙酰胺]－3－乙烯基－3－头孢烯－4－羧酸(顺式异构体)及其制备方法，以及包含稳定的非晶形7－[2－(2－氨基噻唑－4－基)－2－羟基亚氨基乙酰胺]－3－乙烯基－3－头孢烯－4－羧酸(顺式异构体)的药用组合物。

Description

稳定的非晶形头孢地尼
技术领域
本发明涉及稳定的非晶形7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰胺]-3-乙烯基-3-头孢烯(cephem)-4-羧酸(顺式异构体)、其制剂、它们的制备方法和含有所述稳定的非晶形化合物的药用组合物。
发明背景
抗菌剂7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸(顺式异构体)(下文中称为″头孢地尼″)是头孢菌素族系中的半合成口服抗菌素。头孢地尼在美国以Omnicef胶囊剂和口服悬液剂的形式出售。Omnicef有效抗广谱细菌，包括金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、化脓性链球菌(Streptococcus pyogenes)、流感嗜血菌(Hemophilusinflunzae)、粘膜炎莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis)、大肠杆菌(E.coli)、克雷伯氏菌属(Klebsiella)和奇异变形菌，(Proteus mirabilis)。头孢地尼的制备首先公开于1985年12月17日授予的美国专利系列号4,559,334，而市售形式的头孢地尼(晶体A)的制备首先公开于1990年6月19日授予的美国专利系列号4,935,507，二者皆在此引入作为参考。
美国专利系列号4,559,334中的头孢地尼的制备叙述了晶状的非晶形原料。然而，所述非晶形原料不纯且不稳定。
本发明提供稳定的非晶形头孢地尼及其制剂、它们的制备方法以及其药用组合物和应用。包含头孢地尼的药用组合物可用于治疗细菌例如肺炎链球菌和流感嗜血菌的感染。
附图简述
图1：头孢地尼一水合物的X射线衍射图
图2：非晶形头孢地尼X射线图
图3：非晶形头孢地尼的FTIR
图4：保持25℃等温期间，非晶形头孢地尼的TGA差示热分析图
图5：Eudragit EPO单体的分子结构
图6：含Eudragit EPO的非晶形头孢地尼X射线图
图7a：采用所述纯组分的去褶合峰的头孢地尼/EPO谱的拟合
图7b：采用1612cm-1处的附加峰的头孢地尼/EPO谱的拟合
图8：保持25℃等温期间，Eudragit EPO中的非晶形头孢地尼的TGA差示热分析图。
图9：PVP的分子结构
图10：非晶形头孢地尼/PVP、非晶形头孢地尼和PVP的FT-IR谱
图11：保持25℃等温期间，PVP中非晶形头孢地尼的TGA差示热分析图。
发明概述
本发明涉及稳定的非晶形7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰胺]-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸(顺式异构体)及其制备方法和包含稳定的非晶形7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰胺]-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸(顺式异构体)的药用组合物。
发明详述
本发明涉及稳定的非晶形7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰胺]-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸(顺式异构体)及其制备方法和包含稳定的非晶形7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰胺]-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸(顺式异构体)的药用组合物。
本发明还涉及通过将非晶形头孢地尼于溶剂例如但不限于水中混合，由非晶形头孢地尼制备头孢地尼(晶体A)。
本发明还涉及与任何阳离子聚合物结合的、稳定的非晶形7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰胺]-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸(顺式异构体)。本发明还涉及与任何非晶形中性聚合物或共聚物结合的、稳定的非晶形7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰胺]-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸(顺式异构体)。本发明还涉及与酸解离常数大于2的任何非晶形阳离子聚合物结合的、稳定的非晶形7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰胺]-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸(顺式异构体)。
也可用阳离子聚合物制备稳定的非晶形头孢地尼。尤其是，稳定的非晶形头孢地尼可与酸解离常数大于2的非晶形阳离子聚合物结合。适用的阳离子聚合物包括但不限于Eudragit E系列的聚合物。
也可用中性聚合物或共聚物制备稳定的非晶形头孢地尼。适用的中性聚合物或共聚物包括但不限于PVP类、PVA类、PVP-PVA共聚物(copovidon)、HEC、HPMC、HPMCP(羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯)。通过蒸发甲醇溶液制备和分离含PVP的非晶形头孢地尼。所述非晶形原料物理稳定。
也可用阴离子聚合物制备稳定的非晶形头孢地尼。适用的阴离子聚合物包括但不限于Eudragit L系列的聚合物和carbapols。
也可用大分子制备稳定的非晶形头孢地尼。适用的大分子包括但不限于糊精(葡萄糖聚合物)和麦芽糖糊精。
本发明还涉及与任何非晶形聚合物结合的、稳定的非晶形7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰胺]-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸(顺式异构体)。本发明还涉及与聚乙烯吡咯烷酮或其它任何非晶形聚合物例如HPMC结合的、稳定的非晶形7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰胺]-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸(顺式异构体)。
本发明还涉及稳定的非晶形7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰胺]-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸(顺式异构体)，它是通过将头孢地尼水合物混合于有机溶剂中，再蒸发所述溶液而制成的。
采用装有2kW普通焦点(normal focus)X射线管和Peltier冷却锗固态检测器的XDS-2000/X射线衍射计(Scintag Inc.，Sunnyvale，CA)进行粉末X射线衍射(PXRD)。用DMSNT软件(1.37版)处理数据。X射线源是以45kV和40mA运作的铜丝。采用刚玉(Corundum)标准，每天检查测角计的校准。样品呈薄层置于零本底板上，在2-40°2θ范围内以每分钟2°2θ的速度被连续扫描。
粉末X射线衍射图的峰位以角位(2θ)与±0.1°的允许变异性描述。所述允许变异性详述于美国药典(1995)的1843-1884页。当比较两幅粉末X射线衍射图时，打算采用±0.1°的变异性。实际上，如果一图中的衍射峰被确定为所测峰位±0.1 °的角位(2θ)范围，且如果这些峰位范围重叠，那么这两个峰被认为具有相同的角位(2θ)。例如，如果一图中的衍射图峰经测定峰位为5.2°，为了比较，允许变异性则允许所述峰被确定在5.1°-5.3°范围的位置。如果另一衍射图中的对比峰经测定峰位为5.3°，为了比较，允许变异性则允许所述峰被确定在5.2°-5.4°范围的位置。因为这两个范围的峰位(即5.1°-5.3°和5.2°-5.4°)间有重叠，所以这两个被比峰被认为具有相同的角位(2θ)。
采用配有Nicolet NIC-PLAN显微镜的傅里叶变换红外光谱计(FTIR)(Nicolet Magna750 FT-IR光谱计，Nicolet InstrumentCorporation，Madison，WT)得到所述固体的变换红外光谱。所述显微镜具有MCT-A液氮冷却过的检测器。样品被卷在13mm×1mm BaF2圆盘样品架上；以4cm-1分辨度采集64次扫描。
在TA装置TG2950(TA Instruments，New Castle，DE)中进行热解重量分析(TGA)。在60mL/分的干燥氮气吹扫下，以10℃/分扫描所述样品。
简而言之，头孢地尼的制备方法详述如下。
于-3°至-5℃，向二氯甲烷(70ml)和乙酸(25ml)混合物中的7-(4-溴代乙酰乙酰氨基)-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(10g)溶液逐滴加入亚硝酸异戊酯(3.5ml)。-5℃下，搅拌所述混合物40分钟，接着于5℃加入乙酰丙酮(4g)并搅拌30分钟。向所述反应混合物中加入硫脲(3g)并搅拌3小时，再逐滴加入乙酸乙酯(70ml)和二异丙醚(100ml)。经过滤收集所生成的沉淀并真空干燥，得到7-[2-(-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯氢溴酸盐(顺式异构体)。5°-7℃下，所述产物被分批加至2，2，2-三氟乙酸和苯甲醚的混合物。5℃下搅拌1小时后，将反应混合物逐滴加至二异丙醚(150ml)。经过滤收集所生成的沉淀，并溶解于四氢呋喃(10ml)和乙酸乙酯(10ml)混合物中。用含水碳酸氢钠萃取有机层。用乙酸乙酯洗涤所述含水萃取物，同时维持pH值为5，再用10％盐酸调整至pH2.2。于0℃搅拌所述溶液1小时，过滤收集所得到的晶体，真空干燥，得到7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸(顺式异构体)。
作为选择，10℃下，向苯甲醚(20ml)和乙酸(5ml)的混合物中的7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(顺式异构体)(5g)溶液逐滴加入醚合三氟化硼(5ml)。10℃下搅拌20分钟后，将反应混合物倾入四氢呋喃(100ml)、乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)的混合物中，然后用20％氢氧化钠水溶液调整pH至6.0。在维持pH值为6.0下，分离所生成的含水层并用乙酸乙酯洗涤。所述溶液经氧化铝层析。
各级分用3％乙酸钠水溶液洗脱，经收集，用10％盐酸调整至pH4.0。所述溶液再经非离子吸收树脂″Diaion HP-20″(商标，由MitsubishiChemical Industries生产)层析。用20％丙酮水溶液洗脱级分，收集，真空浓缩，用10％盐酸调整至pH2.0。过滤收集所生成的沉淀，真空干燥，得到7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸(顺式异构体)。可进行进一步纯化程序以得到适用产物。
头孢地尼晶体A
可通过室温或温热下酸化含有头孢地尼的溶液，借此使晶体从所述溶液分离出，从而得到纯头孢地尼。
含有头孢地尼的溶液的适用实例可包括例如头孢地尼的碱金属盐的水溶液。如需要，在含头孢地尼的溶液经活性碳、非离子吸收树脂、氧化铝、酸性氧化铝层析后，酸化所述溶液。可优选在室温至40℃，更优选15°-40℃的温度范围，通过加入酸例如盐酸等进行酸化步骤。要加入的酸的量优选使所述溶液的pH值从约1至约4。
也可通过溶解所述头孢地尼于醇(优选甲醇)中，于温热(优选低于40℃)下继续缓慢搅拌所述溶液，优选在被温热到与所述溶液的温度几乎相同的温度的水加入后，再冷却所述溶液至室温，并放置，得到纯A头孢地尼。
在头孢地尼结晶期间，优选维持所述量略微过饱和。可经过滤收集根据前述方法所得到的头孢地尼，并用常规方法干燥。
可将7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸(顺式异构体)(29.55g)加至水(300ml)中，用饱和碳酸氢钠溶液调节所述混合物至pH6.0。所生成的溶液可经活性碳柱层析，并用20％丙酮溶液洗脱。合并所述级分，浓缩至500ml体积。于35℃用4N盐酸调节所生成的溶液的pH至1.8。过滤收集所生成的沉淀，用水洗涤，干燥，得到7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸(顺式异构体)。
作为选择，35℃下，可向7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸(顺式异构体)(0.5g)的甲醇溶液(10ml)逐滴加入温水(35℃；1.5ml)，缓慢搅拌所生成的溶液3分钟，再于室温下放置。过滤收集所生成的晶体，用水洗涤，再干燥，得到7-[2(2-3-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸(顺式异构体)晶体。
头孢地尼水合物
头孢地尼水合物的一种制备方法涉及：使约0.1g头孢地尼悬浮于乙醇∶乙酸乙酯为1∶1的2mL溶液中。向所述悬液中加入约2滴浓H2SO4，经间歇声波振荡，得到透明溶液。经蒸发部分浓缩所述溶液，然后小心地用60mL水(或大量过量的水)稀释。让所述透明溶液静置。一个小时内观察到晶体产生。可采用从所述溶液中分离出的晶体，或者室温或者75℃下干燥所述晶体，经干燥的晶体可用于制备非晶形头孢地尼。
非晶形头孢地尼
经蒸发头孢地尼水合物的甲醇溶液分离非晶形头孢地尼。所述非晶形物质是物理稳定的。
在圆底烧瓶中，混合2ml甲醇(HPLC级)和0.05g头孢地尼一水合物。混合(旋涡和声波振荡)所述溶液直到透明。用室内空气来蒸发溶剂并干燥烧瓶的内容物。所生成的产物是烧瓶底部的粒状粉末。
头孢地尼一水合物的粉末X射线衍射图(以2°/分钟，2°-40°)示于图1。
经显微镜和PXRD检验上文分离出的粉末。用装有交叉极面(crosspolars)的显微镜进行的显微镜分析表明，所述颗粒呈玻璃状并不表现出双折射。
对于粉末X射线衍射图，以2°/分钟的速度从2°至40°扫描所述样品。所述X射线图无晶体特征峰，并表现出符合非晶形物质的晕环(图2)。
FT-IR光谱是4cm-1分辨度下64次扫描的均值。图3比较了晶状和非晶形头孢地尼粉末的光谱。所述光谱表明各位置的峰与晶状物质一致，这表明非晶形物质与晶体头孢地尼化学上类似。正如所料，非晶形物质中的峰不大尖锐。
经25℃下保存样品于TGA中1小时，可除去残余溶剂(图4)。于该小时结束时，重量达到恒定值，所述样品重量损失5％。从这个数据推断出所述非晶形物质含有5％残余溶剂。
对高压液相色谱(HPLC)而言，经蒸发甲醇分离所述样品，并经HPLC分析效能。在考虑了5％(重量)残余溶剂后，所得到的非晶形物质具有98％的效能。
经热释电流光谱学测定的玻璃化转变温度(Tg)为67℃。67℃的值远高于室温，根据经验，对于室温下的稳定性而言高Tg值是理想的。
含Eudragit EPO的非晶形头孢地尼
也可用阳离子聚合物制备稳定的非晶形头孢地尼。尤其是，稳定的非晶形头孢地尼可与酸解离常数大于2的非晶形阳离子聚合物结合。适用的阳离子聚合物包括但不限于Eudragit E系列的聚合物。
经蒸发甲醇溶液制备并分离稳定的含Eudragit EPO的非晶形头孢地尼。所述非晶形物质物理稳定。
在圆底烧瓶中，合并0.05g头孢地尼一水合物和2ml HPLC级甲醇。在圆底烧瓶中混合(旋涡和声波振荡)所述溶液直到透明。加入与头孢地尼的摩尔比为1∶1的Eudragit EPO。Eudragit EPO(0.036g)先溶解于0.5ml甲醇中，再加至所述头孢地尼溶液。一加入EudragitEPO，立即生成白色沉淀。蒸发甲醇，所生成产物是烧瓶表面的白色薄膜。分析所述薄膜。
含Eudragit EPO的非晶形头孢地尼的表征
用显微镜和PXRD检验上文分离出的粉末。用装有交叉极面的显微镜进行的显微镜分析表明，颗粒呈玻璃状并未表现出双折射。
对于粉末X射线衍射图，以2°/分的速度从2°至40°扫描所述样品。所述X射线图缺乏晶体的特征峰，并表现出符合非晶形物质的晕环(图6)。
对于FT-IR光谱，所述光谱是4cm-1分辨度下64次扫描的均值。头孢地尼-Eudragit EPO光谱看来既不同于非晶形头孢地尼也不同于Eudragit EPO，因此将所述光谱的峰去褶合(图7a)。所生成的光谱的特征不足以拟合所述混合物的光谱。需要1612cm-1处的附加峰改善图7b中所示的拟合。所述附加峰的位置与盐形成一致。因此，FT-IR数据分析不支持Eudragit EPO和头孢地尼间形成络合物。预期这类特有的相互作用为所述非晶形相提供增强的稳定性。
可经25℃下保存样品于TGA中1小时，除去残余甲醇(图8)。于该小时结束时，重量达到恒定值，所述样品重量损失10％。从这个数据推断出所述非晶形物质含有10％残余溶剂。
对于HPLC分析，经蒸发甲醇而分离出的样品经HPLC分析效能。在考虑了10％(重量)残余溶剂后，所得到的非晶形物质具有99％的效能。
经热释电流光谱学测定的玻璃化转变温度(Tg)是102℃。有趣的是，非晶形头孢地尼和Eudragit-EPO的Tg各为67℃和84℃，而含有这两种组分的分散体的Tg更高(102℃)。相对于各个组分而言，对所述头孢地尼-EPO样品观察到更高的Tg，进一步证实了特有的相互作用。
含PVP的非晶形头孢地尼
也可用中性聚合物或共聚物制备稳定的非晶形头孢地尼。适用的中性聚合物或共聚物包括但不限于PVP类、PVA类、PVP-PVA工共聚物(copovidon)、HEC、HPMC、HPMCP(羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯)。
经蒸发甲醇溶液制备含PVP的非晶形头孢地尼。所述非晶形物质物理稳定。
在圆底烧瓶中，合并2ml甲醇(HPLC级)和0.05g头孢地尼一水合物。混合(旋涡和声波振荡)所述溶液直到透明。加入与头孢地尼的重量比为80∶20的聚乙烯基吡咯烷酮K15(PVP)。首先溶解0.2g PVP于0.2g甲醇中，再加至所述头孢地尼溶液。所述溶液保持透明。用室内空气蒸发甲醇并干燥烧瓶的内容物。所生成的产物是烧瓶表面上的透明薄膜。用刮铲刮下所述薄膜。
合PVP的非晶形头孢地尼的表征
用显微镜和PXRD检验上文分离出的沉淀。用装有交叉极面的显微镜进行的显微镜分析表明，颗粒呈玻璃状并未表现出双折射。
对于FT-IR分析而言，所述光谱是4cm-1分辨度下64次扫描的平均值。晶体头孢地尼和非晶形头孢地尼/PVP样品的比较显示于图10。所述光谱是类似的，证实了非晶形物质中头孢地尼的存在。所述头孢地尼/PVP粉末在多个位置显示出的峰与非晶形头孢地尼和PVP两者一致。由于大量PVP存在(80％)(重量)，非晶形头孢地尼/PVP的光谱更相似于PVP的光谱。
可经25℃下保存样品于TGA中1小时，除去残余甲醇(图11)。于该小时结束时，重量达到恒定值，所述样品重量损失7％。从这个数据推断出所述非晶形物质含有7％残余溶剂。
经热释电流法光谱学测认玻璃化转变温度(Tg)为95℃。
稳定的非晶形头孢地尼的制备方法是重要的。采用头孢地尼水合物和甲醇的组合带来快速溶解速度，避免化学降解。所述溶剂也有益于所述聚合物，因此人们可以透明溶液开始从而使分离所述非晶形的机会最大化。
根据本发明的治疗方法和药用组合物，可单独或与其它药剂一起给予所述化合物。当使用所述化合物时，对任何特定患者而言的具体治疗有效剂量水平将取决于多种因素，例如，要治疗的疾病和疾病的严重性；所用特定化合物的活性；所用具体组合物；患者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；给药时间；给药途径；所用化合物的排出速度；治疗的持续时间；和与所用化合物联用或同时使用的药物。可以含有载体、辅助剂、稀释剂、赋形剂或其组合的单位剂量制剂形式，经口、胃肠道外、鼻内、直肠、阴道或局部给予所述化合物。术语″胃肠道外″包括输液和皮下、静脉内、肌内和胸骨内注射。
可用分散剂、润湿剂或悬浮剂配制所述化合物的胃肠外给予的含水或含油悬液。注射用制剂也可为稀释剂或溶剂中的注射用溶液或悬液。所采用的可接受的稀释剂或溶剂中有水、盐水、林格氏液、缓冲液、甘油单酯、甘油二酯、脂肪酸例如油酸和固定油例如甘油单酯或甘油二酯。
可通过降低释放速度而延长胃肠道外给药的化合物的作用。降低特定化合物释放速度的一个途径是，给予包含所述化合物的难溶晶体形式或者不溶于水形式的悬液的注射用贮库制剂形式。所述化合物的释放速度取决于其溶解速度，溶解速度又取决于其物理状态。降低特定化合物释放速度的另一途径是，给予包含作为含油溶液或悬液的所述化合物的注射用贮库制剂形式。降低特定化合物释放速度的又一途径是，给予注射用贮库制剂形式，它包含包封在脂质体或可生物降解的聚合物例如聚乙交酯-聚丙交酯、聚原酸酯类或聚酐类内的所述化合物的微胶囊基质。根据药物与聚合物之比和所述聚合物的组成，可以控制药物的释放速度。
透皮贴剂也可提供控制释放的化合物。可通过采用速度控制膜或将所述化合物包密在聚合物基质或凝胶内，降低释放速度。相反，吸收增强剂可用来增加吸收。
口服给药用的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和粒剂。这些固体剂型中，所述活性化合物可任选包含赋形剂，例如蔗糖、乳糖、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、滑石粉、二氧化硅、聚乙烯吡咯烷酮、  淀粉羟乙酸钠、硬脂酸镁等。胶囊剂、片剂和丸剂还可包含缓冲剂，可用肠溶衣或其它控释包衣制备片剂和丸剂。散剂和喷雾剂也可包含赋形剂，例如滑石粉、二氧化硅、蔗糖、乳糖、淀粉或它们的混合物。喷雾剂可另含常规推进剂例如含氯氟烃或其替代物。
口服给药用的液体剂型包括含有惰性稀释剂例如水的乳剂、微乳剂、溶液剂、悬液剂、糖浆剂和酏剂。这些组合物也可包含辅助剂例如润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、矫味剂和增香剂。液体剂型也可包含在软弹性胶囊内。
局部用剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、散剂、溶液剂、喷雾剂、吸入剂和透皮贴剂。如需要，在无菌条件下，使所述化合物与载体和所需的任何防腐剂或缓冲剂混合。这些剂型也可包括赋形剂例如动物和植物油脂、油、蜡、石蜡、淀粉、西黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、滑石粉和氧化锌或它们的混合物。可通过使所述化合物与适用的非刺激性赋形剂例如可可脂或聚乙二醇(它们在常温下各为固体而在直肠或阴道内为流体)混合，制备直肠或阴道给药用栓剂。包括滴眼剂、眼膏剂、散剂和溶液剂的眼用制剂也打算包括在本发明的范围内。
包含非晶形头孢地尼的组合物在本发明范围内。此外，包含所述非晶形物质和聚合物例如但不限于PVP和Eudragit的制剂，和稳定的非晶形头孢地尼及其制剂的制备方法也在本发明的范围内。
前文仅用于说明本发明，而非旨在限制本发明于所公开的实施方案。对本领域技术人员而言是显而易见的变化和改变，将包括在所附权利要求书所限定的本发明的范围和性质中。

Claims (18)

1.稳定的非晶形7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸(顺式异构体)。
2.一种药用组合物，它包含稳定的非晶形7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸(顺式异构体)。
3.一种治疗哺乳动物细菌感染的方法，其采用权利要求2的药用组合物。
4.包含权利要求1的化合物的药用组合物，其中所述稳定的非晶形头孢地尼与聚合物或共聚物结合。
5.包含权利要求1的化合物的药用组合物，其中所述稳定的非晶形头孢地尼与非晶形阳离子聚合物结合。
6.权利要求5的药用组合物，其中的阳离子聚合物的酸解离常数大于2。
7.权利要求5的药用组合物，其包含聚合物Eudragit。
8.包含权利要求1的化合物的药用组合物，其中所述稳定的非晶形头孢地尼与非晶形聚合物、共聚物或大分子结合。
9.一种药用组合物，其包含与中性聚合物或共聚物结合的权利要求1的化合物。
10.权利要求9的药用组合物，其中所述中性聚合物或共聚物选自PVP类、PVA类、PVP-PVA共聚物(copovidon)、HEC(羟丙基纤维素)、HPMC和HPMCP。
11.一种药用组合物，其包含与阴离子聚合物结合的权利要求1的化合物。
12.权利要求11的药用组合物，其中所述阴离子聚合物选自Eudragit L系列聚合物和carbapols。
13.一种药用组合物，其包含与大分子结合的权利要求1的化合物。
14.权利要求13的药用组合物，其中所述大分子选自糊精和麦芽糖糊精。
15.制备稳定的非晶形头孢地尼的方法，其包括使头孢地尼水合物混合于甲醇溶液中，再蒸发所述溶液。
16.制备稳定的非晶形头孢地尼的方法，其包括使头孢地尼一水合物混合于有机溶剂中，其中头孢地尼一水合物在该有机溶剂中的溶解度大于0.5mg/ml；再蒸发所述溶液。
17.制备头孢地尼晶体A的方法，其包括使非晶形头孢地尼混合于溶剂中。
18.权利要求17的头孢地尼晶体A的制备方法，其中所述的溶剂是水。
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