CN1995029A - 一种蛇床子素的衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种蛇床子素衍生物，该衍生物可用以下通式表示：其中R为－F、－Cl、－Br、－I、－HSO3、－PO4、－HPO4、－H2PO4其中一种。本发明所述的衍生物可由蛇床子素与无机酸、无机酸盐或卤素水溶液发生亲核或亲电反应生成，具有较强的亲水性，大大提高了以蛇床子素为活性药物的制剂的载药量，可用于制备治疗各种恶性肿瘤的药物。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学领域，具体涉及一种杂环化合物，含五节环，仅有的环杂原子为直接连接在位置1的氧原子，特别是涉及蛇床子素。
背景技术
蛇床子素又名甲氧基欧芹酚，其化学名为7-甲氧基-8异戊烯基香豆素，是从伞形科植物中提取的一种香豆素类化合物，为无色柱状结晶，分子量244.24，熔点82～84℃，易溶于乙醇、甲醇等有机溶剂，微溶于水。其结构式为：
蛇床子素具有广泛的药理活性，如增强免疫功能、抗骨质疏松、抗病毒、抗突变、植物雌激素样调节、抗诱变、抗肿瘤等功效，因而受到人们的普遍关注。在抗肿瘤活性方面，KawaiiS等发现蛇床子素对肿瘤细胞显示出一定抗增殖作用(Antiproliferative effect ofisopentenylated cournarins on serral cancer cell lines，Anticancer Res，2001，3B)；周俊等通过建立建立BALB/C裸鼠的人肺腺癌和肺鳞癌模型，给予蛇床子素剂量为1.5μg/(g·d)，观察瘤体的大小、重量和动物血清中肺癌标志物DR-70的水平，结果显示蛇床子素对肺鳞癌的抑瘤率为69.7％，对肺腺癌的抑瘤率为50.0％，对DR-70也有显著降低作用(蛇床子素对肺腺癌、肺鳞癌生长抑制作用的实验研究，癌变·畸变·突变，2002年第04期)。沈秀等选择小鼠宫颈癌(U14)、肉瘤(S180)、肝癌(H22)3种瘤株以考察蛇床子素的抗肿瘤活性，并通过对胸腺、脾等多项指标综合考察蛇床子素的高抑瘤活性和低毒性特征，结果显示最佳抑瘤率分别为U14 60.0％、S180 68.2％、H22 62.1％，并且蛇床子素对小鼠的肝、脾指数和胸腺指数几乎无影响(蛇床子素对荷瘤小鼠的抗肿瘤作用，中华医学实践杂志，2006年第3期)。但蛇床子素水溶性差，几乎不溶于水，限制了蛇床子素的制剂载药量及临床使用范围。
发明内容
本发明要解决的技术问题是改进化学结构，以提高蛇床子素的水溶性，使其制剂载药量提高。
本发明解决上述技术问题的技术方案是：
一种蛇床子素的衍生物，其特征在于具有由通式(I)表示的结构：
其中R为-F、-Cl、-Br、-I、-HSO3、-PO4、-HPO4、-H2PO4其中一种，较佳是-Br、-I、-HSO3、-2HPO4、-H2PO4、-HPO4中的一种，最佳是-Br、-HSO3、-HPO4中的一种。
所述的蛇床子素与R的结合位点可以是：
(a)当R是-HSO3、-PO4、-HPO4、-H2PO4其中一种时，R可以结合在蛇床子素不饱和内酯环上的α、β位上，如式(1)所示：
(b)当R是-HSO3、-PO4、-HPO4、-H2PO4其中一种时，R还可以结合在蛇床子素不饱和内酯环上的α、β位上和异戊烯基的不饱和双键上，如式(2)所示：
(c)当R是卤素时，R结合在蛇床子素的异戊烯基的不饱和双键上，如式(3)或(4)所示：
本发明所述蛇床子素的衍生物的制备方法，该方法有以下步骤组成：
(1)将纯度98％以上的蛇床子素溶于70％～100％乙醇中，与等体积1～2倍摩尔浓度的无机酸或相应的盐溶液在80～85℃水浴回流5～10小时，然后回收乙醇至无醇味；或者将纯度98％以上的蛇床子素溶于四氯化碳中，与等量的卤素水溶液混合均匀，70～80℃水浴回流0～4小时，静置1～24小时，然后回收四氯化碳；
(2)将步骤1得到的产物冷冻干燥；
(3)将步骤2得到的干燥产物用无水乙醇进行结晶。
所述的无机酸或盐是HCl、HBr、HI、NaBr、NaI、H2SO3、NaHSO3、H3PO4、Na2HPO4、NaH2PO4、K2HPO4、KH2PO4中的一种，优选HBr、HI、、NaBr、NaI、NaHSO3、Na2HPO4、NaH2PO4、K2HPO4、KH2PO4中的一种，最好是NaBr、HBr、HI、NaHSO3、Na2HPO4、K2HPO4中的一种。
所述的卤素是F2、Cl2、Br2、I2，优选Cl2、Br2、I2，最佳是Br2。
所述的乙醇浓度最好是95％。
本发明所述的蛇床子素衍生物与蛇床子素相比，在增强免疫功能及抗肿瘤方面本发明具有同样甚至更好的效果，且克服了蛇床子素水溶性差的不足，显著增加了该药物制剂的载药量。
本发明所述的蛇床子衍生物可用于制备防治恶性肿瘤疾病的药物。
本发明所述的蛇床子衍生物与制备各种剂型所需的辅料混合，按照常规的制备方法，可以制备成各种相应的剂型，如片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、冻干粉针、注射液等。
下面将通过效果实验和实施例来证明本发明所具有的优点。
1.实验材料：
a.蛇床子素衍生物1：制备例2所述的亚硫酸氢蛇床子素钠；
蛇床子素衍生物2：制备例3所述的蛇床子素亚硫酸氢钠加成物；
蛇床子素衍生物3：制备例8所述的碘代蛇床子素；
b.生理盐水：购于广州中医药大学第一附属医院，昆明龙津药业有限公司生产，批号：20050516；
c.参麦注射液：购于广州中医药大学第一附属医院，浙江正大青春宝药业有限公司生产，批号：20040912；
d.醋酸泼尼松：购于广州中医药大学第一附属医院，浙江仙琚制药股份有限公司生产，批号：200401022；
e.5-FU(5-氟脲嘧啶)：购于广州中医药大学第一附属医院，济南明圣制药技术有限公司生产，批号：200401126。
2.蛇床子素衍生物的增强免疫作用
(一)小鼠炭粒廓清实验
取NIH小鼠，体重18～22g，随机分为5组，生理盐水组，蛇床子素衍生物注射组(2.0mg/ml)、蛇床子素衍生物口服组(3.0mg/ml)，参麦注射液组，醋酸泼尼松组。除蛇床子素衍生物口服剂组、醋酸泼尼松组灌胃给药0.2ml/10g体重外，各组均尾静脉注射给药0.1ml/10g体重。每天给药1次，连续给药5天，末次给药后30分钟，尾静脉注射墨汁(0.1ml/只)，于注射后2分钟和12分钟用毛细管(预先用肝素溶液湿润)分别从眼眶静脉丛取血50ul，溶液5ml的0.1％碳酸钠溶液中，摇匀，置于600nm比色，测定光密度(OD)。小鼠脱颈椎处死，分别称取肝、脾重量，计算廓清指数K或校正廓清指数α。
OD1、OD2为不同时间所取血样的光密度，t1-t2为取两血样的时间差。结果见表1：
表1本发明药物对小鼠炭粒廓清的影响
| 组别 | 动物数(只) | 吞噬指数(K) | 吞噬活性(α) |
| 生理盐水 | 10 | 0.007±0.001 | 23.54±3.69 |
| 蛇床子素衍生物1注射用药 | 10 | 0.021±0.002**# | 25.86±2.77 |
| 蛇床子素衍生物1口服用药 | 10 | 0.018±0.002**# | 23.45±3.41 |
| 蛇床子素衍生物2注射用药 | 10 | 0.022±0.003**# | 25.95±2.81 |
| 蛇床子素衍生物2口服用药 | 10 | 0.020±0.001**# | 24.81±2.86 |
| 蛇床子素衍生物3注射用药 | 10 | 0.021 ±0.003**# | 25.12±2.63 |
| 蛇床子素衍生物3口服用药 | 10 | 0.017±0.002**# | 24.03±1.98 |
| 参麦注射液 | 10 | 0.018±0.003**# | 23.56±3.04 |
| 醋酸泼尼松 | 10 | 0.025±0.001** | 27.78±4.50 |
注：与空白对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与醋酸泼尼松组比较，#P＜0.05，##P＜0.01；与参麦注射液组比较，★P＜0.05，★★P＜0.01。
表1结果表明，与空白对照组比较：蛇床子素衍生物注射组和口服组1、2、3，参麦注射液组，醋酸泼尼松组，均能显著提高小鼠的吞噬功能(P值均＜0.01)，提示各实验组药物均有明显的提高免疫功能的作用。与醋酸泼尼松组比较：蛇床子素衍生物注射剂组和口服剂组1、2、3，及参麦注射液组均有显著性差异(P值均＜0.05)，提示蛇床子素衍生物注射用药、蛇床子素衍生物口服用药、参麦注射液均具有提高免疫功能的作用。与参麦注射组比较：蛇床子素衍生物注射组、蛇床子素衍生物口服组均无差异(P＞0.05)，提示蛇床子素衍生物注射用药及口服用药，其提高免疫的作用强度与参麦注射液相当。
(二)体液免疫实验
取NIH小鼠，体重18～22g，随机分为5组，生理盐水组，蛇床子素衍生物注射组(2.0mg/ml)、蛇床子素衍生物口服组(3.0mg/ml)，参麦注射液组，醋酸泼尼松组。各组小鼠腹腔注射5％生理盐水鸡红细胞混悬液0.2ml进行免疫，除蛇床子素衍生物口服组、醋酸泼尼松组灌胃给药0.2ml/10g体重外，各组均尾静脉注射给药0.1ml/10g体重，每日给药1次，连续给药7天。末次给药后1小时，各组小鼠眼眶静脉取血，离心，取血清用生理盐水稀释100倍，取稀释血清1ml，与％生理盐水鸡红细胞混悬液0.5ml、10％补体0.5ml混合，在37℃恒温箱中保温30分钟后，0℃冰箱中中止反应。然后离心，取上清液于在540nm处比色，测定光密度(OD)，另设不加血清的空白对照，取其上清液作为比色时调零。以OD读数作为判定血清溶血素的指标，比较各组的差异。结果见表2。
表2本发明药物对小鼠血清溶血素生成水平的影响
| 组别 | 动物数(只) | 血清溶血素(OD) |
| 生理盐水 | 10 | 0.024±0.017 |
| 蛇床子素衍生物1注射用药 | 10 | 0.184±0.035** |
| 蛇床子素衍生物1口服用药 | 10 | 0.192±0.027** |
| 蛇床子素衍生物2注射用药 | 10 | 0.186±0.029** |
| 蛇床子素衍生物2口服用药 | 10 | 0.195±0.025** |
| 蛇床子素衍生物3注射用药 | 10 | 0.181±0.032** |
| 蛇床子素衍生物3口服用药 | 10 | 0.196±0.026** |
| 参麦注射液 | 10 | 0.186±0.023** |
| 醋酸泼尼松 | 10 | 0.180±0.015** |
注：与空白对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与醋酸泼尼松组比较，#P＜0.05，##P＜0.01；与参麦注射液组比较，★P＜0.05，★★P＜0.01。
表2结果表明，与空白对照组比较：蛇床子素衍生物1、2和3的注射组和口服组，参麦注射液组，醋酸泼尼松组，均能显著增加小鼠的红细胞抗体(P值均＜0.01)，提示各实验组药物均有明显的提高免疫功能的作用。与醋酸泼尼松组比较：蛇床子素衍生物1、2和3的注射组和口服组，及参麦注射液组均无显著性差异(P值均＞0.05)，提示蛇床子素衍生物注射用药、蛇床子素衍生物口服用药、参麦注射液均具有较高的免疫功能。与参麦注射组比较：蛇床子素衍生物注射组和口服组均无差异(P＞0.05)，提示蛇床子素衍生物注射用药及口服给药，其提高免疫的作用强度与参麦注射液相当。
(三)对小鼠免疫器官重量的影响
取NIH小鼠，体重14～18g，随机分为5组，生理盐水组，蛇床子素衍生物注射组(2.0mg/ml)、蛇床子素衍生物口服组(3.0mg/ml)，参麦注射液组，醋酸泼尼松组。除蛇床子素衍生物口服组、醋酸泼尼松组灌胃给药0.2ml/10g体重外，各组均尾静脉注射给药0.1ml/10g体重，每日给药1次，连续给药7天。末次给药后2小时，将各组小鼠全部脱颈椎处死，剖取胸腺、脾脏，把其他组织剥离干净，滤纸吸干水分后，称重。计算胸腺系数和脾脏系数(胸腺系数＝胸腺重/体重×100，脾脏系数＝脾脏重/体重×100)，结果见表3。
表3本发明药物对小鼠免疫器官胸腺、脾脏重量的影响
| 组别 | 动物数(只) | 胸腺重量系数 | 脾脏重量系数 |
| 生理盐水 | 10 | 0.324±0.118 | 0.452±0.055 |
| 蛇床子素衍生物1注射用药 | 10 | 0.624±0.075**## | 0.636±0.125**## |
| 蛇床子素衍生物1口服用药 | 10 | 0.590±0.054**## | 0.618±0.168**## |
| 蛇床子素衍生物2注射用药 | 10 | 0.618±0.065**## | 0.629±0.157**## |
| 蛇床子素衍生物2口服用药 | 10 | 0.588±0.061**## | 0.609±0.135**## |
| 蛇床子素衍生物3注射用药 | 10 | 0.631±0.049**## | 0.628±0.155**## |
| 蛇床子素衍生物3口服用药 | 10 | 0.597±0.042**## | 0.611±0.136**## |
| 参麦注射液 | 10 | 0.601±0.087**## | 0.589±0.075**## |
| 醋酸泼尼松 | 10 | 0.191±0.032** | 0.263±0.068** |
注：与空白对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与醋酸泼尼松组比较，#P＜0.05，##P＜0.01；与参麦注射液组比较，★P＜0.05，★★P＜0.01。
表3结果表明，与生理盐水对照组比较：蛇床子素衍生物1、2、3的注射组和口服组，参麦注射液组，均能显著提高小鼠胸腺系数、脾重系数(P值均＜0.01)，提示各实验组药物均有明显的提高免疫功能的作用。与醋酸泼尼松组比较：蛇床子素衍生物注射组和口服组、参麦注射液组均有显著性差异(P值均＜0.01)，提示蛇床子素衍生物和参麦注射液提高免疫功能的作用非常强。与参麦注射液组比较：蛇床子素衍生物注射组、蛇床子素衍生物口服组均无差异(P＞0.05)，提示蛇床子素衍生物注射用药及口服给药，其提高免疫的作用强度与参麦注射液相当。
3.蛇床子素衍生物的抗肿瘤作用
(1)体外抗肿瘤细胞(HepG2、LOVO、MCF-7、A549、K562、SGC-7901)试验：
采用RPMI-1640培养液，加15％新生小牛血清(FCS，56℃灭活30min)，用Hepes缓冲液调pH至约7.2，HepG2(人肝癌细胞)、LOVO(人结肠癌细胞)、MCF-7(人乳腺癌细胞)、A549(人肺腺癌细胞)、K562(人白血病细胞)、SGC-7901(人胃癌细胞)细胞株分别配成单个细胞悬液，在37℃饱和湿度、5％CO2培养箱中培养，待用。取对数生长期的以上各种细胞分别以0.25％胰蛋白酶和0.02％EDTA消化后，用上述培养液稀释至浓度4～5×104/ml，接种于96孔板，每孔加入190μl。同时设溶剂对照及空白对照，每个剂量设3个平行孔，常规培养24h后，加入不同剂量的受试药物10μl，在37℃饱和湿度、5％CO2培养箱中培养72h后，每孔加入MTT溶液(用生理盐水配制，0.2μm微孔滤膜滤过)10μl(5mg/ml)，振荡混匀后，培养箱中继续培养4h。弃去上清液，每孔加入150μl二甲基亚砜，微量振荡器振荡，约1h后，用酶标仪在570nm波长处测其OD值，计算抑制率，求IC50，测定时减去空白对照。按下列公式计算细胞毒性：
细胞毒性＝(1-实验组吸光度值/对照组吸光度值)×100％。
结果如表4所示，本发明所述蛇床子衍生物对各种瘤细胞均有较高的抑制作用。
表4本发明药物对不同肿瘤细胞株的抑制作用(％)
| 组别 | 剂量(mg/ml) | 抑制率(％) | |||||
| HepG2 | LOVO | MCF-7 | A549 | K562 | SGC-7901 | ||
| 空白组 | - | ||||||
| 5-FU | 0.05 | 61.11** | 63.03** | 63.02** | 61.37** | 65.43** | 65.13** |
| 蛇床子素衍生物1 | 0.35 | 67.81** | 66.78** | 68.14** | 70.15** | 66.54** | 69.85** |
| 0.175 | 46.92** | 42.33** | 46.92** | 47.33** | 43.35** | 47.10** | |
| 0.0875 | 27.25** | 24.71** | 25.12** | 24.04** | 31.34** | 22.41** | |
| 蛇床子素衍生物2 | 0.35 | 66.73** | 67.69** | 69.03** | 71.24** | 67.43** | 68.91** |
| 0.175 | 47.88** | 44.43** | 45.83** | 48.47** | 45.62** | 48.16** | |
| 0.0875 | 29.56** | 27.69** | 26.34** | 25.46** | 32.41** | 25.56** | |
| 蛇床子素衍生物3 | 0.35 | 68.79** | 67.91** | 67.78** | 71.18** | 69.43** | 68.33** |
| 0.175 | 48.99** | 46.38** | 48.96** | 48.39** | 44.44** | 48.27** | |
| 0.0875 | 28.34** | 25.63** | 26.56** | 25.34** | 30.11** | 24.06** | |
注：与空白对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01。
(2)体内抗肿瘤作用
取接种于昆明小鼠腹腔约7～10天的S180肿瘤细胞腹水，无菌条件下操作，根据细胞浓度加入等量的生理盐水，配制成瘤细胞悬液(最佳细胞数为1～2×107/ml)，接种于同种异体小鼠左后肢液皮下，雄性体重18～22g，雌性17～21g，每次实验均用同一性别，每只小鼠注射0.2ml或灌胃0.3ml/10g。瘤细胞接种第2天，将小鼠称重，并随机分组，10只小鼠一组，开始给试验用药、阴性对照溶剂(ip生理盐水0.2ml/d)、阳性对照药(10mg氟尿嘧啶/Kg小鼠体重)，连续给药10天。至第11天，动物称重，并剖取各组动物的肿瘤，称重，最后统计各组动物的抑瘤率。实验结果如表5所示，本发明所述的蛇床子素衍生物有较好的抗肿瘤作用。
瘤重抑制率＝(1-治疗组平均瘤重/对照组平均瘤重)×100％
表5本发明药物对S180荷瘤小鼠瘤重及体重的影响(
)
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 体重(g) | 瘤重(g) | 抑瘤率(％) | |
| 给药前 | 给药后 | ||||
| 空白组 | - | 19.6±0.7 | 30.0±4.8 | 1.13±0.27 | - |
| 5-Fu组 | 10 | 18.9±1.1 | 31.9±2.1 | 0.25±0.13 | 77.88 |
| 蛇床子素衍生物1注射用药 | 0.75 | 19.0±0.7 | 32.0±3.4 | 0.65±0.22 | 42.48 |
| 1.5 | 19.4±1.0 | 29.9±2.8 | 0.52±0.14 | 53.98 | |
| 3.0 | 19.1±0.8 | 30.4±3.0 | 0.38±0.15 | 66.37 | |
| 蛇床子素衍生物1口服用药 | 0.75 | 19.2±0.6 | 31.9±3.2 | 0.77±0.22 | 31.86 |
| 1.5 | 19.3±0.9 | 30.9±2.7 | 0.55±0.14 | 51.33 | |
| 3.0 | 19.0±0.7 | 31.4±3.1 | 0.44±0.15 | 61.06 | |
| 蛇床子素衍生物2注射用药 | 0.75 | 19.4±0.6 | 32.0±3.4 | 0.67±0.25 | 40.71 |
| 1.5 | 19.1±0.9 | 29.9±2.8 | 0.55±0.18 | 51.33 | |
| 3.0 | 19.4±1.0 | 30.4±3.0 | 0.41±0.19 | 63.72 | |
| 蛇床子素衍生物2口服用药 | 0.75 | 19.6±0.9 | 30.9±2.6 | 0.74±0.27 | 34.51 |
| 1.5 | 19.2±0.4 | 31.2±2.3 | 0.57±0.16 | 49.56 | |
| 3.0 | 19.4±0.7 | 31.1±2.1 | 0.46±0.12 | 59.29 | |
| 蛇床子素衍生物3注射用药 | 0.75 | 18.9±0.8 | 32.3±2.4 | 0.69±0.25 | 38.94 |
| 1.5 | 19.3±1.2 | 30.9±2.6 | 0.54±0.18 | 52.21 | |
| 3.0 | 19.1±0.6 | 30.5±2.1 | 0.41±0.15 | 63.72 | |
| 蛇床子素衍生物3口服用药 | 0.75 | 19.1±0.8 | 31.6±2.5 | 0.71±0.24 | 37.17 |
| 1.5 | 18.9±1.1 | 30.9±2.9 | 0.58±0.18 | 48.67 | |
| 3.0 | 19.2±0.7 | 30.6±3.0 | 0.45±0.18 | 60.18 | |
具体实施方式
制备例1
蛇床子素与亚硫酸结合生成亚硫酸蛇床子素，其化学反应过程为：
所述的亚硫酸蛇床子素的制备方法包括以下步骤：
1、将高纯度蛇床子素1.12g溶于20ml的95％乙醇中，加入含0.41g亚硫酸的水溶液20ml，80℃回流提取10小时使其至反应完全；
2、将反应产物溶液回收乙醇至无醇味后，再进行冷冻干燥；
3、将干燥产物用无水乙醇进行结晶，得到白色结晶1.50g，收率98.04％。
制备例2
蛇床子素与亚硫酸氢钠结合生成亚硫酸氢蛇床子素钠，其化学反应过程为：
所述的亚硫酸氢蛇床子素钠的制备方法包括以下步骤：
1、将高纯度蛇床子素1.12g溶于20ml的95％乙醇中，加入含0.52g亚硫酸氢钠的水溶液20ml，85℃回流提取5小时使其至反应完全；
2、将反应产物溶液回收乙醇至无醇味，冷冻干燥即可；
3、将干燥产物用无水乙醇重结晶，得到白色粉末1.60g，收率97.56％。
制备例3
蛇床子素与亚硫酸氢钠结合生成蛇床子素亚硫酸氢钠加成物，其化学反应过程为：
所述的蛇床子素亚硫酸氢钠加成物的制备方法包括以下步骤：
1、将高纯度蛇床子素1.12g溶于20ml的95％乙醇中，加入含1.04g亚硫酸氢钠的水溶液20ml，82℃回流提取7小时使其至反应完全；
2、将反应产物溶液回收乙醇至无醇味，冷冻干燥即可；
3、将干燥产物用无水乙醇重结晶，得到白色粉末2.08g，收率96.30％。
制备例4
蛇床子素与氢溴酸结合生成溴代蛇床子素，其化学反应过程为：
所述的溴代蛇床子素的制备方法包括以下步骤：
1、将高纯度蛇床子素1.12g溶于20ml的四氯化碳中，缓缓滴加含0.18g氢溴酸的四氯化碳溶液20ml，边滴加边振摇，静置1小时使其至反应完全；
2、将反应产物溶液回收四氯化碳即得。
3、产物干燥得白色粉末1.26g，收率96.92％。
制备例5
蛇床子素与溴化钠结合生成溴代蛇床子素，其化学反应过程为：
所述的溴代蛇床子素的制备方法包括以下步骤：
1、将高纯度蛇床子素1.12g溶于20ml的95％乙醇中，加入含0.29g溴化钠的水溶液20ml，85℃回流提取8小时使其至反应完全；
2、将反应产物溶液回收乙醇至无醇味后，再进行冷冻干燥；
3、将干燥产物用无水乙醇进行结晶，得白色结晶1.43g，收率95.97％。
制备例6
蛇床子素与碘化氢结合生成碘化蛇床子素，其化学反应过程为：
本发明所述的碘化蛇床子素的制备方法包括以下步骤：
1、将高纯度蛇床子素1.12g溶于20ml的四氯化碳中，缓缓滴加含0.27g碘化氢的四氯化碳溶液20ml，边滴加边振摇，静置24小时使其至反应完全；
2、将反应产物溶液回收四氯化碳即得。
3、将干燥产物用无水乙醇进行结晶，得到白色结晶1.33g，收率95.68％。
制备例7
蛇床子素与碘化钠结合生成碘化蛇床子素，其化学反应过程为：
本发明所述的碘化蛇床子素的制备方法包括以下步骤：
1、将高纯度蛇床子素1.12g溶于20ml的95％乙醇中，加入含0.38g碘化钠的水溶液20ml，80℃水浴回流10小时；
2、将反应产物溶液回收乙醇至无醇味后，再进行冷冻干燥；
3、将干燥产物用无水乙醇进行结晶，得到白色结晶1.45g，收率96.67％。
制备例8
蛇床子素与碘结合生成碘代蛇床子素，其化学反应过程为：
所述的碘代蛇床子素的制备方法包括以下步骤：
1、将高纯度蛇床子素1.12g溶于20ml的四氯化碳中，缓缓滴加含2.54g碘的四氯化碳溶液20ml，边滴加边振摇，70～80℃回流提取4小时后，静置10小时使其至反应完全；
2、将反应产物溶液回收四氯化碳即得；
3、产物干燥得到白色粉末3.48g，收率95.08％。
制备例9
蛇床子素与磷酸氢二钠结合生成蛇床子素磷酸氢二钠加成物，其化学反应过程为：
所述的蛇床子素磷酸氢二钠加成物的制备方法包括以下步骤：
1、将高纯度蛇床子素1.12g溶于20ml的95％乙醇中，加入含1.43g磷酸氢二钠的水溶液20ml，85℃回流提取10小时使其至反应完全；
2、将反应产物溶液回收乙醇至无醇味，冷冻干燥即可；
3、将干燥产物用无水乙醇重结晶，得到白色粉末2.39g，收率93.72％。
制备例10
蛇床子素与磷酸氢二钠结合生成蛇床子素磷酸氢二钠加成物，其化学反应过程为：
所述的蛇床子素磷酸氢二钠加成物的制备方法包括以下步骤：
1、将高纯度蛇床子素1.12g溶于20ml的95％乙醇中，加入含2.86g亚硫酸氢钠的水溶液20ml，80℃回流提取5小时使其至反应完全；
2、将反应产物溶液回收乙醇至无醇味，冷冻干燥即可；
3、将干燥产物用无水乙醇重结晶，得到白色粉末3.88g，收率97.00％。
应用例1(片剂)
1、活性药物：制备例1所述蛇床子素亚硫酸氢钠衍生物
2、辅料：淀粉、微晶纤维、滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁等
3、处方：蛇床子素亚硫酸氢钠衍生物70g、淀粉3.0g、微晶纤维12.5g、滑石粉1.5g、微粉硅胶2.0g、硬脂酸镁1.0g
4、制备方法：将主、辅药混合，过五号筛，混匀，压片，共制成1000片，每片含蛇床子素亚硫酸氢钠衍生物30mg。
应用例2(胶囊剂)
1、活性药物：制备例1所述蛇床子素亚硫酸氢钠衍生物
2、辅料：淀粉、糊精等
3、处方：蛇床子素亚硫酸氢钠衍生物70g、淀粉100g、糊精25g
4、制备方法：将主、辅药混合，过筛，混匀，用50％乙醇适量制粒，过七号筛，于60～70℃烘干，装胶囊，共制成1000粒，每粒含蛇床子素亚硫酸氢钠衍生物70mg。
应用例3(颗粒剂)
1、活性药物：制备例1所述蛇床子素亚硫酸氢钠衍生物
2、辅料：糖粉、糊精等
3、处方：蛇床子素亚硫酸氢钠衍生物1g、糖粉3000g、糊精1000g
4、制备方法：将主、辅药混合，过筛，混匀，用50％乙醇适量制粒，于60～80℃烘干，整粒，用12～14目筛除去大颗粒，然后用60目筛除去细粉，使颗粒均匀，密封，共制成1000袋，每袋含蛇床子素亚硫酸氢钠衍生物1mg。
应用例4(口服液)
1、活性药物：制备例1所述蛇床子素亚硫酸氢钠衍生物
2、辅料：纯净水
3、处方：蛇床子素亚硫酸氢钠衍生物100g、纯净水10000ml。
4、制备方法：将主药溶于纯净水中，搅匀，滤过，灌装，每支10ml，每支含蛇床子素亚硫酸氢钠衍生物100mg。
应用例5(注射剂)
1、活性药物：制备例1所述蛇床子素亚硫酸氢钠衍生物
2、辅料：注射用水
3、处方：蛇床子素亚硫酸氢钠衍生物30g、注射用水10000ml。
4、制备方法：将主药溶于注射用水中，搅匀，滤过，灌装，每瓶10ml，冷冻干燥，压盖密封，每瓶含蛇床子素亚硫酸氢钠衍生物30mg。
Claims (9)
1、一种蛇床子素的衍生物，其特征在于具有由通式(I)表示的结构：
其中R为-F、-Cl、-Br、-I、-SO3、-PO4、-HPO4、-H2PO4其中一种。
2、根据权利要求1所述的蛇床子素的衍生物，其特征在于R是-Br、-I、-HSO3、-2HPO4、-H2PO4、-HPO4中的一种。
3、根据权利要求1所述的蛇床子素的衍生物，其特征在于R是-Br、-HSO3、-HPO4中的一种。
4、权利要求1、2或3所述的蛇床子素的衍生物的制备方法，该方法有以下步骤组成：
(1)将纯度98％以上的蛇床子素溶于70％～100％乙醇中，与等体积1～2倍摩尔浓度的无机酸或相应的盐溶液在80～85℃水浴回流5～10小时，然后回收乙醇至无醇味；或者将纯度98％以上的蛇床子素溶于四氯化碳中，与等量的卤素水溶液混合均匀，70～80℃水浴回流0～4小时，静置1～24小时，然后回收四氯化碳；
(2)将步骤(1)得到的产物冷冻干燥；
(3)将步骤(2)得到的干燥产物用无水乙醇进行结晶。
5、根据权利要求4所述的蛇床子素的衍生物的制备方法，其特征在于所述的乙醇浓度是95％。
6、根据权利要求4所述的蛇床子素的衍生物的制备方法，其特征在于所述的无机酸是HCl、HBr、HI、H2SO3、H3PO4中的一种。
7、根据权利要求4所述的蛇床子素的衍生物的制备方法，其特征在于所述的无机酸盐是NaBr、NaI、NaHSO3、Na2HPO4、NaH2PO4、K2HPO4、KH2PO4中的一种。
8、根据权利要求4所述的蛇床子素的衍生物的制备方法，其特征在于所述的卤素是F2、Cl2、Br2、I2中的一种。
9、权利要求1或2所述的蛇床子素的衍生物在制备防治恶性肿瘤疾病的药物中的应用。
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|---|---|---|---|
| CN 200610124214 CN1995029A (zh) | 2006-12-14 | 2006-12-14 | 一种蛇床子素的衍生物及其制备方法和应用 |
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| CN 200610124214 CN1995029A (zh) | 2006-12-14 | 2006-12-14 | 一种蛇床子素的衍生物及其制备方法和应用 |
Publications (1)
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| CN (1) | CN1995029A (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008108177A1 (ja) * | 2007-03-08 | 2008-09-12 | Osaka Industrial Promotion Organization | ホスホクマリン誘導体およびそれを含む蛍光プローブ |
| CN102731458A (zh) * | 2012-07-12 | 2012-10-17 | 中国科学院南海海洋研究所 | 双异戊烯基香豆素及其制备方法和应用 |
-
2006
- 2006-12-14 CN CN 200610124214 patent/CN1995029A/zh active Pending
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