CN1993092A - 皮肤皮膜形成制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于皮肤递送药物的胶粘性皮膜形成制剂。该制剂可包括药物、溶剂载体和皮膜形成剂。溶剂载体可包括具有一种或多种挥发性溶剂的挥发性溶剂系统和具有一种或多种非挥发性溶剂的非挥发性溶剂系统，其中非挥发性溶剂系统具有位于药物的可行溶解度窗内的药物溶解度以便能在持续的一段时间中以治疗有效速率递送药物。该制剂在挥发性溶剂系统蒸发前可具有适合应用于皮肤表面的粘度。当应用于皮肤时，该制剂在至少一部分挥发性溶剂系统蒸发后能形成固化可剥离层。

Description

皮肤皮膜形成制剂

                        发明领域

本发明一般性地涉及为皮肤递送药物而开发的系统。更具体地，本发明涉及具有适合应用于皮肤表面的粘度并且可在皮肤上形成持续递送药物的胶粘性固化可剥离层的胶粘性皮膜形成(peel-forming)制剂。

                        发明背景

常规的皮肤药物递送系统一般可分为两种形式：半固体制剂和皮肤贴剂剂型。半固体制剂可采用数种不同的形式，包括软膏剂、乳膏剂、糊剂、凝胶剂或洗剂，并且可局部应用于皮肤。皮肤(包括经皮)贴剂剂型也可采用数种不同的形式，包括基质贴剂结构和液体贮库贴剂结构。在基质贴剂中，活性药物被混合在涂布于背衬膜的胶粘剂中。加有药物的胶粘剂层通常被直接应用在皮肤上，既用作将贴剂固定在皮肤上的手段，又用作药物的溶剂。与此不同，在液体贮库贴剂中，通常将药物掺入由薄袋盛装的溶剂系统中，所述薄袋可以是薄的柔韧性容器。薄袋可以包括用胶粘剂涂布的渗透膜或半渗透膜表面以便将膜固定在皮肤上。该膜常被称为限速膜(但是其实际上并非在所有情况下都在递送过程中限制速度)，可将药物从薄袋内转移到皮肤以进行皮肤递送。

虽然贴剂和半固体制剂被广泛用于将药物递送入和通过皮肤，但它们都具有明显的局限性。例如，大部分半固体制剂通常含有溶剂，如水和乙醇，它们易挥发，因此在应用后不久就会蒸发。这类溶剂的蒸发可导致皮肤药物递送的显著减少或者甚至是停止，这在很多情况下可能是不希望的。另外，半固体制剂常会被“擦进”皮肤，这并不必然意味着药物制剂真正被递送入皮肤。相反，该短语常意指非常薄的一层药物制剂被应用在皮肤表面上。被应用到皮肤上的这类常规药物制剂薄层可能不含有实现长期持续递送的足量的活性药物。另外，由于与物体如衣服接触，常规半固体制剂经常会被无意识地除去，这可损害持续递送和/或不希望地弄脏衣服。半固体制剂中存在的药物还可能被无意识地递送给与用该局部用半固体制剂进行治疗的患者接触的人。

对于基质贴剂，为了被适当地进行递送，药物应当在胶粘剂中具有足够的溶解度，主要是因为只有溶解的药物才能提供渗透皮肤的驱动力。不幸的是，许多药物在胶粘剂中的溶解度都不足以高至产生足够的皮肤渗透驱动力。另外，许多能用于帮助溶解药物或增加皮肤通透性的成分例如液体溶剂和渗透促进剂不能以起效的足够量被掺入许多胶粘剂基质系统中。例如，在功能水平下，这些材料中的大多数可能有不利地改变胶粘剂的耐磨性的倾向。因而，在以胶粘剂为基础的基质贴剂中，添加剂、促进剂、赋形剂等的选择和可允许的量可能受到限制。例如，对于许多药物而言，当药物被溶解在某些液体溶剂系统中时，可以获得最佳的经皮流量，但是在通常的基质贴剂中，一薄层胶粘剂经常不能容纳在治疗上有效的足量的适宜药物和/或添加剂。而且，胶粘剂的特性如内聚力和粘性也可能由于存在液体溶剂而被显著改变。

对于液体贮库贴剂，即使药物与贴剂薄袋所携带的特定液体或半固体溶剂系统是相容性的，该溶剂系统还必须与涂布在渗透膜或半渗透膜上的胶粘剂层相容；否则胶粘剂层可能对药物产生不利影响或者药物/溶剂系统可能降低胶粘剂层的粘性。除了这些剂型考虑事项之外，与基质贴剂相比，贮库贴剂体积更庞大，并且通常制造成本更高。

许多贴剂的另一个缺点是它们通常既不具有足够的伸展性也不具有足够的柔韧性，因为背衬膜(在基质贴剂中)和薄液体袋(在贮库贴剂中)通常是由相对不具伸展性的材料制成的。如果将贴剂应用于身体运动过程中显著伸展的皮肤区域如关节，可能发生贴剂与皮肤之间的分离，从而损害药物的递送。另外，存在于皮肤表面的贴剂可能妨碍身体运动过程中皮肤的扩展并引起不适。由于这些另外的原因，对于身体运动过程中发生扩展和伸展的皮肤区域而言，贴剂不是理想的剂型。

鉴于许多目前的递送系统所具有的缺点，需要提供具有如下特性的系统、制剂和/或方法，其i)能提供长期的更持续的药物递送；ii)在应用期间不容易由于与衣服、其它物体或人接触而被无意识地除去；iii)能应用于发生伸展和扩展的皮肤区域而不引起不适或与皮肤的不良接触；和/或iv)在应用和使用后能被容易地除去。

                        发明概述

已经证明以胶粘性皮膜形成组合物或制剂的形式提供皮肤递送制剂、系统和/或方法是有利的，所述胶粘性皮膜形成组合物或制剂具有适合应用于皮肤表面的粘度，并且使用后可在皮肤上形成可被容易地剥离或除去的递送药物的固化可剥离层。据此，用于皮肤递送药物的胶粘性皮膜形成制剂可以包含药物、溶剂载体和皮膜形成剂。溶剂载体可以包含具有一种或多种挥发性溶剂的挥发性溶剂系统和具有一种或多种非挥发性溶剂的非挥发性溶剂系统，其中非挥发性溶剂系统提供药物的可行溶解度窗(windowof operable solubility)以便能在一段时间中以治疗有效量递送药物，甚至在大部分挥发性溶剂蒸发后也是如此。在至少一种挥发性溶剂蒸发前制剂可具有适合应用于皮肤表面的粘度，并且可对制剂进行进一步配置(configure)以便当应用于皮肤表面时在至少一部分挥发性溶剂蒸发后制剂形成固化可剥离层。

在一个可供选择的实施方案中，对个体皮肤递送药物的方法可包括：将胶粘性皮膜形成制剂应用于个体的皮肤表面；在一段时间中且以所需的速率从固化可剥离层皮肤递送药物；和在过去一段时间后或在已经递送了所需量的药物后从皮肤上除去固化可剥离层。胶粘性可剥离制剂可以包括药物、溶剂载体和皮膜形成剂。溶剂载体可以包含具有一种或多种挥发性溶剂的挥发性溶剂系统和具有一种或多种非挥发性溶剂的非挥发性溶剂系统，其中非挥发性溶剂系统具有位于药物的可行溶解度窗内的药物溶解度以便能在一段时间中以治疗有效量递送药物，甚至在大部分挥发性溶剂蒸发后也是如此。制剂在挥发性溶剂蒸发前可具有适合应用于皮肤表面的粘度。当制剂被应用于皮肤表面时，在至少一部分挥发性溶剂系统蒸发后制剂可形成固化可剥离层。

在另一个实施方案中，制备用于皮肤药物递送的胶粘性可剥离制剂的方法可包括以下步骤：选择适于皮肤递送的药物；选择基本上由一种非挥发性溶剂组成的具有位于可行溶解度窗内的药物溶解度的非挥发性溶剂系统；和将药物和非挥发性溶剂配制成胶粘性皮膜形成制剂。胶粘性皮膜形成制剂可包括皮膜形成剂和包括至少一种挥发性溶剂的挥发性溶剂系统。胶粘性皮膜形成制剂在挥发性溶剂系统蒸发前可具有适合应用于皮肤表面的粘度，并且可被应用于皮肤表面，在至少一部分挥发性溶剂系统蒸发后其形成固化可剥离层。在该实施方案中，在挥发性溶剂系统基本上蒸发后药物继续被以治疗有效量进行递送。

在另一个实施方案中，制备用于皮肤药物递送的胶粘性皮膜形成制剂的方法可包括以下步骤：选择适于皮肤递送的药物；通过选择至少两种非挥发性溶剂按照使药物在非挥发性溶剂系统中的溶解度位于可行溶解度窗内的比例形成非挥发性溶剂系统；将药物和非挥发性溶剂系统配制成胶粘性皮膜形成制剂。胶粘性皮膜形成制剂可以包括皮膜形成剂和包括至少一种挥发性溶剂的挥发性溶剂系统。胶粘性皮膜形成制剂还可以在挥发性溶剂系统蒸发前具有适合应用于皮肤表面的粘度，并且可被应用于皮肤表面，在至少一部分挥发性溶剂系统蒸发后形成固化可剥离层。在挥发性溶剂系统基本上蒸发后药物能继续被以治疗有效量进行递送。

在另一个实施方案中，用于递送药物的固化可剥离层可以包含药物、非挥发性溶剂系统和皮膜形成剂。非挥发性溶剂系统可包括一种或多种非挥发性溶剂，并且能为药物提供可行溶解度窗以便能以治疗有效量递送药物至少2小时。而且，可剥离层可以在至少一个方向上伸展10％而不断裂、破裂或与固化可剥离层被应用于其上的皮肤表面分离。

在另一个实施方案中，用于皮肤递送药物的胶粘性皮膜形成制剂可以包含药物、皮膜形成剂和溶剂载体。溶剂载体可以包括：包括一种或多种挥发性溶剂的挥发性溶剂系统、包括一种或多种非挥发性溶剂的非挥发性溶剂系统。胶粘性皮膜形成制剂被应用于皮肤表面后，胶粘性皮膜形成制剂形成具有第一面积尺寸的接触面的固化可剥离层。固化可剥离层可以是可伸展的以便第一面积尺寸能伸展至比第一面积尺寸大10％的第二面积尺寸而不破裂、断裂和/或与皮膜形成制剂被应用于其上的皮肤表面分离。而且，在固化可剥离层形成后和在挥发性溶剂系统基本上蒸发后，药物继续被以治疗有效量进行递送。

通过以下的详细说明和以举例方式阐述本发明的特征的附图，本发明的其它特征和优点将变得显而易见。

                        附图简要说明

图1-4是从本发明的实施方案的四种独立的固化胶粘性制剂中体外通过生物膜递送的药物的累积量-时间的图示。

                        优选实施方案详述

在对本发明的特定实施方案进行公开和描述之前，应当理解的是，本发明不局限于本文所公开的特定方法和材料，因为其可在一定程度上进行改变。还应当理解的是，本文所用的术语仅用于描述特定实施方案的目的，而并非旨在进行限制，因为本发明的范围仅由所附的权利要求及其等价物来确定。

在描述和要求保护本发明中，将使用以下术语。

除非上下文明确指示并非如此，否则单数形式包括复数指代物。因此，例如，对“一种药物”的指代包括对一种或多种这类组合物的指代。

为了方便，本文所用的多种药物、化合物和/或溶剂可以以共同列表的形式提供。但是，这些列表应理解为就如同将列表中的每个成员作为独立的和唯一的成员逐一进行鉴别。因此，在没有相反说明的情况下，不能仅仅根据它们存在于同一个组中就认为此类列表中的单个成员是同一列表中任何其它成员的实际等价物。

“皮肤”被定义为包括人的皮肤、指甲和趾甲表面以及通常至少部分暴露于空气的粘膜表面，如唇、生殖器和肛门粘膜以及鼻腔和口腔粘膜。

在本文中，浓度、量和其它数值数据可以以范围形式表示或提供。应当理解的是，使用这类范围形式仅仅是出于方便和简洁的目的，因此应当对这类范围形式进行灵活地解释，其不仅包括作为该范围限度所明确列举的数值，而且包括该范围内所包括的所有单个数值或亚范围，就如同每个数值和亚范围被明确列举一样。例如，数值范围“约0.01至2.0mm”应被解释为不仅包括所明确列举的约0.01mm至约2.0mm的值，而且包括在该指定范围内的单个数值和亚范围。因此，该数值范围包括单个值如0.5、0.7和1.5以及亚范围如0.5至1.7、0.7至1.5和1.0至1.5等。同样的原则也适用于仅列举了一个数值的范围。此外，无论范围的宽度或所描述的特征如何，均适用此类解释。

短语药物的“有效量”、“治疗有效量”或“治疗有效速率”是指无毒、但在治疗递送该药物所针对的病症中实现治疗结果的药物的足够量或递送速率。应当理解的是，各种生物学因素可以影响物质完成其预定任务的能力。因此，有效量”、“治疗有效量”或“治疗有效速率”在一些情况下可能取决于这类生物学因素。而且，虽然治疗效果的实现可由医师或其它有资格的医务人员使用本领域已知的评价方法进行测量，但是公认的是个体差异和对治疗的响应可使得治疗效果的实现成为主观决定。治疗有效量或递送速率的确定完全在药学和医学领域的普通技能范围内。

短语“皮肤药物递送”或“皮肤递送药物”将包括经皮和局部药物递送，应意指将药物递送至皮肤、通过皮肤或递送入皮肤。当经皮递送药物时，可以例如以皮肤、恰好位于皮肤下的组织、皮肤下的局部组织或器官、体循环和/或中枢神经系统为靶标。

术语“药物”是指应用于、应用入或通过皮肤以实现治疗效果的任何生物活性剂。其包括常规被鉴别为药物的组合物以及其它在传统意义上不总是被认为是“药物”但是对于某些病症可以提供治疗效果的生物活性剂，例如，过氧化物、湿润剂、软化剂等。

术语“可行溶解度窗”是指由非挥发性溶剂系统为所选择的药物提供的溶解度范围。溶解在非挥发性溶剂系统(药物的溶解度位于可行溶解度窗内)中的药物能提供可接受的皮肤渗透驱动力，包括最佳或接近最佳的皮肤渗透驱动力。本发明的胶粘性可剥离制剂中的非挥发性溶剂系统的适宜选择或配制被用于确保药物的溶解度位于产生所需的皮肤或经皮递送速率的“可行溶解度窗”内。换言之，为了实现可接受的皮肤递送或经皮流量/药物到达或进入皮肤表面的驱动力，药物在非挥发性溶剂系统中的溶解度(其是可溶解在单位体积溶剂系统中的最大药物量)应在该可行溶解度窗内，例如，不能溶解度太大，也不能溶解度太差。

一般而言，药物的经皮渗透驱动力通常随药物在非挥发性溶剂系统中的浓度的增加而增加，直至溶液饱和。与此不同，对于完全溶解的给定的药物浓度，驱动力通常随溶解度的增加或饱和度的降低而降低。这可以根据某些物理化学原理进行解释，其中药物倾向于停留在其具有更佳溶解度的溶液中。换一种说法，如果药物与溶液具有良好的亲和性(如高溶解度所反映的那样)，则药物将倾向于停留在溶液中而不是脱出溶液外并渗透入皮肤。因此，低的经皮流量不仅可能是药物在非挥发性溶剂系统中不具有足够溶解度的结果，而且也可能是药物在非挥发性溶剂系统内太“舒适”(高的药物-非挥发性溶剂亲合性)的结果。因此，为了实现可接受的药物递送，对于给定的药物存在可行溶解度窗，并且药物在非挥发性溶剂系统中的溶解度应当位于该窗内以便为药物提供足够的或所需的(其经常但不总是意指接近最大值)经皮驱动力。该可行溶解度窗对于每种药物而言通常是个体化的。但是，其总体上通常为胶粘性可剥离制剂的0.01重量％至40重量％，并且对于很多药物而言，为0.5重量％至20重量％。

为了更充分地说明该原理，可以考虑两种制剂，一种具有能在每mL溶剂中溶解100mg药物的非挥发性溶剂系统(溶解度是100mg/mL)，另一种具有对于同一药物而言溶解度为6mg/mL的非挥发性溶剂系统。如果在1mL各系统中放入5mg药物，两者均完全溶解药物，但是药物在6mg/mL非挥发性溶剂系统中的驱动力通常将比由100mg/mL非挥发性溶剂系统所提供的驱动力大得多。换言之，即使药物完全溶解在两种系统中，药物与100mg/mL的系统将具有更好的亲合性，因此将提供更低的皮肤渗透驱动力。

这还可得到热力学和扩散概念的支持，其中“可行溶解度窗”反映了将足够流量或数量的药物递送通过皮肤或粘膜所需的药物(溶质)在非挥发性溶液中的活性范围。

更定量地，渗透流量被定义为在单位长度时间(通常为一小时)中渗透通过单位面积皮肤(通常为一平方厘米)的药物量，其由下列公式给出：

                     J＝PC         (1)

其中C是所溶解的药物的浓度，P是药物通过皮肤或粘膜的渗透系数，与药物浓度无关。P与药物和制剂有关，但是，根据发明人了解的所有数据，其通常不高于10^-5cm/秒，甚至对于充分优化的经皮药物递送系统而言也是如此。

公式(1)和所观察到的P的上限提示如果药物浓度太低，则不能达到足够的流量。由于药物浓度受药物在制剂中的溶解度限制，这就意味着制剂必须对药物具有一定溶解度以便具有足够的流量。

因此，公式(1)为这样的概念提供了支持，即存在一个溶解度范围，超出该范围制剂将不能产生所需的或可行的皮肤渗透驱动力。在本发明中，利用对皮膜制剂中非挥发性溶剂系统的适宜选择和/或配制来确保溶解度位于产生所需经皮特性的该“可行溶解度窗”内。

当涉及药物的“持续递送”时，短语“基本上恒定的”可以根据体外通过人或无毛小鼠皮肤或表皮的渗透性或用由12个或更多个人类个体的集合收集到的数据进行定义，其中在规定时间段(2小时或更长)中平均药物递送速率与峰值药物递送速率相比下降不超过50％。因此，以“基本上恒定的”速率递送的组合物包括以基本上恒定的和治疗上显著的速率递送药物达持续的一段时间例如2小时、4小时、8小时、12小时、24小时等的制剂。使用具有上文所定义的可行溶解度窗的非挥发性溶剂系统可以在持续的一段时间中以治疗上显著的速率实现这种持续递送。

“挥发性溶剂系统”可以是易挥发的单一溶剂或溶剂混合物，包括水和比水更易挥发的溶剂。

“非挥发性溶剂系统”可以是比水挥发性差的单一溶剂或溶剂混合物。在挥发性溶剂系统蒸发后在固化可剥离层中应剩余大部分非挥发性溶剂系统达一段时间，该段时间足以将给定药物在一段时间中以足够的流量递送至、递送入或通过个体的皮肤从而提供治疗效果。在一些实施方案中，为了获得所需的活性药物溶解度和/或与皮膜形成剂或制剂中其它成分的相容性，可以使用两种或更多种非挥发性溶剂的混合物来形成非挥发性溶剂系统。

术语“溶剂载体”描述了包括挥发性溶剂系统和非挥发性溶剂系统的组合物。对挥发性溶剂系统进行选择以便从胶粘性可剥离制剂中快速蒸发从而形成固化可剥离层，并且对非挥发性溶剂系统进行配制或选择以便在挥发性溶剂系统蒸发后基本上与固化可剥离层一起余留从而实现药物的继续递送。通常，药物可以部分或完全溶解在溶剂载体或整体制剂中。同样，一旦挥发性溶剂系统蒸发，药物也可以部分或完全溶解在非挥发性溶剂系统中。在挥发性溶剂系统蒸发后药物仅部分溶解在非挥发性溶剂系统中的制剂具有保持更长时间持续递送的潜力，因为随着被溶解的药物在药物递送过程中从固化可剥离层中被消耗，未溶解的药物可溶解入非挥发性溶剂系统中。

“胶粘性可剥离制剂”或“胶粘性皮膜形成制剂”是指在其挥发性溶剂蒸发前具有适合应用于皮肤表面的粘度并且在至少一部分挥发性溶剂蒸发后可变成固化可剥离层(或皮膜)的组合物。

术语“干燥时间”是指使用标准测试方法测定的在标准皮肤和环境条件下制剂应用于皮肤后形成整齐的(non-messy)固化表面所需的时间。“标准皮肤”或“正常皮肤”被定义为表面温度为32℃至36℃的干燥、健康的人皮肤；标准环境条件被定义为20℃至25℃的温度和20％至80％的相对湿度。标准测试方法如下：对在标准环境条件下的标准皮肤应用约0.2mm的一层胶粘性皮膜形成制剂，测量干燥时间。干燥时间被定义为制剂形成整齐的表面以便以5至10g/cm²的压力将一块100％的棉布在制剂表面上按压5秒时制剂不会因粘着造成质量损失的时间。

当提及组合物具有“适合应用”于皮肤表面的粘度时，这意指组合物具有足够高的粘度以致于在应用于皮肤后组合物基本上不会从皮肤上脱落，而且具有足够低的粘度以致于其可以容易地铺展在皮肤上。满足此定义的粘度范围可以为100cP至3,000,000cP(厘泊)，更优选1,000cP至1,000,000cP。

“固化可剥离层”或“皮膜”描述了在至少一部分挥发性溶剂系统已经蒸发后胶粘性皮膜形成制剂的固化或干燥层。皮膜保持粘着在皮肤上，优选能在正常皮肤和环境条件下基本在整个应用期间与患者的皮肤保持良好的接触。皮膜还表现出足够的拉伸强度以便在应用结束时可以以一块或几个大块的形式从皮肤上剥离(与具有弱拉伸强度的层不同，当从皮肤上除去时具有弱拉伸强度的层断裂为许多小块或碎屑)。

了解了这些定义，本发明涉及新的制剂，其通常以半固体的初始形式存在(包括乳膏剂、凝胶剂、糊剂、软膏剂和其它粘性液体)，其可以以层的形式被容易地应用于皮肤，并且可以快速(在正常皮肤和环境条件下15秒至4分钟)至中等快速(在正常皮肤和环境条件下4分钟至15分钟)地变成固化可剥离层或皮膜，例如内聚且柔软的固体层，以进行药物递送。由此形成的固化可剥离层或皮膜能在持续的一段时间例如数小时至数十小时中以基本上恒定的速率将药物递送至皮肤、递送入皮肤、递送通过皮肤等，以便在固化可剥离层形成后递送大部分活性药物。另外，固化可剥离层通常粘着在皮肤上，但是具有固化的最小粘着的外表面，其在应用后较快地形成并且基本上不会转移到衣服或患者穿戴的或皮膜可不经意接触到的其它物体上或者弄脏它们。固化可剥离层还可以被配制以使其具有高度柔韧性和伸展性，从而能与皮肤表面保持良好的接触，即使在身体运动过程中皮肤伸展，例如在膝盖、手指、肘或其它关节处。

在选择可以使用的各种组分例如药物、挥发性溶剂系统和非挥发性溶剂系统的溶剂载体、皮膜形成剂等时，可以有各种考虑。例如，挥发性溶剂系统可以选自本领域已知的药学上或美容上可接受的溶剂。这类挥发性溶剂的实例包括水、乙醇、丙醇、乙酸乙酯、丙酮等。另外，应当对这些挥发性溶剂进行选择以便其与制剂中的其余成分相容。合乎需要的是在制剂中使用适宜重量百分数的挥发性溶剂。太多的挥发性溶剂系统会延长干燥时间。太少的挥发性溶剂系统会使得制剂难以在皮肤上铺展。对于大部分制剂而言，挥发性溶剂的重量百分数可以为约2重量％至约50重量％，更优选约4重量％至约30重量％。

也可以对非挥发性溶剂系统进行选择或配制以便其与皮膜形成剂、药物、挥发性溶剂和任何其它可能存在的成分相容。例如，可以对皮膜形成剂进行选择以便其可分散或溶解在非挥发性溶剂系统中。大部分非挥发性溶剂系统和整个溶剂载体在实验后被适宜地配制。例如，某些药物在分子量400的聚乙二醇(PEG)(PEG 400，非挥发性溶剂)中具有良好的溶解度，但是在甘油(非挥发性溶剂)和水(挥发性溶剂)中具有差的溶解度。然而，PEG 400不能有效地溶解聚乙烯醇(PVA)，因此，单独的PEG 400与PVA(一种皮膜形成剂)不是很相容。为了溶解足够量的活性药物并同时使用PVA作为皮膜形成剂，可以以适宜的比例配制包括PEG 400和甘油(与PVA相容)的非溶剂系统，从而获得折中的相容性。作为相容性的另一个实例，当Span 20被配制入含有PVA的皮膜制剂中时，观察到非挥发性溶剂/成膜剂不相容。就此组合而言，Span 20可以从制剂中析出并在皮膜表面上形成油性层。因此，在开发可行的制剂和相容性的组合中需要进行适宜的成膜剂/非挥发性溶剂选择。

可以被单独使用或被组合使用以形成非挥发性溶剂系统的非挥发性溶剂可以选自各种药学上可接受的液体，包括但不局限于甘油、重均分子量约200MW至800MW的聚乙二醇、矿物油、矿脂、蓖麻油、精油如丁子香酚、薄荷醇、桉树脑或玫瑰油、n-甲基吡咯烷酮、植物油、蜂蜜、油醇、一缩二丙二醇、脱水山梨醇酯的聚氧乙烯衍生物、饱和的聚乙二醇化C₈至C₁₀甘油酯(polyglycolyzed C₈ to C₁₀ glyceride)、聚氧乙基化脂肪酸甘油酯、油酸、二甲基亚砜(DMSO)、脂肪族醇、肉豆蔻酸异丙酯(IPM)、三醋精、油酸乙酯、异硬脂酸、中链脂肪酸和其它脂肪酸，以及它们的混合物。除了这些和其它考虑之外，非挥发性溶剂系统也可以在胶粘性可剥离制剂中用作增塑剂以便当固化可剥离层形成时，该层是柔韧的、可伸展的和/或“皮肤友善的”。

可能需要使用某些刺激皮肤的挥发性和/或非挥发性溶剂以获得所需的药物的溶解度和/或渗透性。还可能需要加入既能防止或减少皮肤刺激又与制剂相容的化合物。例如，在其中挥发性溶剂能刺激皮肤的制剂中，使用能减少皮肤刺激的非挥发性溶剂是有益的。已知能防止或减少皮肤刺激的溶剂的实例包括但不局限于甘油、蜂蜜和丙二醇。

在考虑胶粘性可剥离制剂中存在的其它组分时，也可以进行皮膜形成剂的选择。可以对皮膜形成剂进行选择或配制以使其与药物和溶剂载体(包括挥发性溶剂和非挥发性溶剂系统)相容以及一旦形成固化可剥离层即为其提供所需的物理特性。根据药物、溶剂载体和/或可能存在的其它组分，皮膜形成剂可以选自各种物质，包括但不局限于聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、角叉菜胶、明胶、糊精、明胶、瓜尔胶、聚氧化乙烯、淀粉、黄原胶、包括羟乙基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素在内的纤维素衍生物、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物和甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物如BASF的Kollicoat聚合物、以甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯为基础的聚合物如聚(甲基丙烯酸)共聚物和甲基丙烯酸甲酯共聚物，包括Rohm & Haas的Eudragit聚合物，例如Eudragit E、Eudragit RL、Eudragit RS，和具有相同或类似的化学性质但是具有通用名或具有不同的商标名或化学名的聚合物，以及它们的混合物。根据溶剂载体组分、药物和给定制剂的特定功能要求，许多其它成膜聚合物作为皮膜形成剂也可能是适合的。

非挥发性溶剂系统和皮膜形成剂应当彼此是相容性的。相容性被定义为i)皮膜形成剂基本上不会消极地影响非挥发性溶剂系统的功能；ii)皮膜形成剂能将非挥发性溶剂系统保留在固化可剥离层中以便基本上没有非挥发性溶剂从该层渗出，和iii)用所选择的非挥发性溶剂系统和皮膜形成剂形成的固化可剥离层具有可接受的柔韧性、刚性、拉伸强度、弹性和粘着性。非挥发性溶剂系统与皮膜形成剂的重量比可以为约0.01∶1至约2∶1。在另一方面，非挥发性溶剂系统与皮膜形成剂之间的比可以为约0.2∶1至约1.2∶1。

为了提供一些实用的参数，通常，活性药物在局部制剂中的浓度很少超过10重量％(按总制剂重量中活性药物的重量计)。在一个实施方案中，如果制剂中的非挥发性溶剂系统占总制剂重量的30重量％，这意味着活性药物在非挥发性溶剂系统中的浓度为约25重量％。在这类制剂中，如果非挥发性溶剂系统对于药物的溶解度大大高于25重量％，则渗透驱动力将会显著降低。在许多自然和商购可行的产品中，最大药物浓度显著低于10重量％，这又意味着对于那些系统可行溶解度窗的上限显著更低，更可能在1重量％至10重量％范围内。

对于给定的制剂和所需的药物递送考虑事项，应用于皮肤的制剂层的厚度也应当是适宜的。如果该层太薄，药物的量可能不足以在所需的时间长度中支持持续递送。如果该层太厚，形成整齐的固化可剥离层外表面可能需要太长时间。如果药物非常有效且皮膜具有非常高的拉伸强度，则0.01mm的薄层可能就足够了。如果药物具有较低的效力且皮膜具有低的拉伸强度，则可能需要2-3mm厚的层。因此，对于大部分药物和制剂而言，适宜的厚度可能为约0.01mm至约3mm，但更通常为约0.05mm至约1mm。

固化可剥离层或皮膜的柔韧性和伸展性在一些应用中可能是需要的。例如，某些非甾体抗炎剂(NSAID)可直接应用于关节和肌肉上以经皮递送入关节和肌肉。然而，关节和某些肌肉群的皮肤区域经常在身体运动过程中显著地伸展。这类运动妨碍了非伸展性贴剂保持良好的皮肤接触。由于以上列举的原因，洗剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、糊剂等也可能不适用。因此，在NSAID经皮递送入关节和/或肌肉的过程中，本发明的皮膜形成制剂能提供独特的优点和益处。应当指出的是，虽然在一些应用中可能需要良好的伸展性，但是本发明的皮膜形成制剂并不总是需要是可伸展的，因为本发明的某些应用不必然从该特性中获益。例如，如果将制剂应用于小的面部区域过夜以治疗痤疮，即使皮膜是不可伸展的，患者将经历的不适和制剂-皮肤分离也是最小的，因为面部皮肤通常在睡眠周期中伸展极小。

制剂的另一个特征与干燥时间有关。如果制剂干燥过快，使用者在制剂固化之前可能没有足够的时间将制剂在皮肤表面上铺展成薄层，从而导致差的皮肤接触。如果制剂干燥过慢，患者在重新开始正常活动(例如，穿上衣服)之前可能必须等待很长时间，所述正常活动可能去除未固化的制剂。因此，长于约15秒但短于约15分钟、优选约0.5分钟至约4分钟的干燥时间是合乎需要的。

本发明的固化可剥离层的其它益处包括存在可由材料本身形成的物理屏障。例如，局部麻醉剂和其它活性剂如可乐定可以被局部递送以治疗与神经病相关的疼痛，如糖尿病性神经性疼痛。由于许多这类患者感觉到巨大疼痛，甚至只是轻微接触他们的皮肤区域时也是如此，因此固化可剥离层的物理屏障可以防止由于与物体或其它东西偶然接触而引起的疼痛或将其降到最低程度。

这些及其它优点可以总结如下。本发明的固化可剥离层可以以易于应用的半固体剂型的初始形式加以制备。另外，在挥发性溶剂系统蒸发后，该剂型较稠并且能比常规乳膏剂、凝胶剂、洗剂、软膏剂、糊剂等的通常的层含有多得多的活性药物，而且不会被无意识地除去。在挥发性溶剂蒸发并形成固化可剥离层后，在剩余的非挥发性溶剂系统(其对药物的溶解度位于药物的可行性溶解度窗内)中的药物可在持续的一段时间中提供所需的药物递送速率。而且，由于固化可剥离层保持着粘着性并且是可剥离的，所以可以容易地除去固化可剥离层，通常不需要溶剂或表面活性剂的帮助。在一些实施方案中，材料对皮肤的粘着和其弹性使得固化可剥离层在高度可伸展的皮肤区域如关节和肌肉上的皮肤发生皮肤伸展时不会与皮肤分离。例如，在一个实施方案中，固化可剥离层可在一个方向上伸展10％或更大而不破裂、断裂和/或与可剥离层被应用于其上的皮肤表面分离。在另一个实施方案中，与皮肤接触的固化可剥离层的面积可伸展至面积增加10％而不破裂、断裂和/或与可剥离层被应用于其上的皮肤表面分离。此外，可以对固化可剥离层进行配置以有利地递送药物并保护敏感皮肤区域而不破裂或断裂。

可以由本发明的系统、制剂和方法获益的特定应用实例如下。在一个实施方案中，可以配制包括布比卡因、利多卡因或罗哌卡因的固化可剥离层以治疗糖尿病性神经痛和带状疱疹神经痛。作为替代选择，可以将地布卡因和α-2激动剂如可乐定配制在皮膜中以治疗相同的疾病。在另一个实施方案中，可以将视黄酸和过氧化苯酰组合在固化可剥离层中以治疗痤疮，或者作为替代选择，可以将1重量％的克林霉素和5重量％的过氧化苯酰组合在皮膜中以治疗痤疮。在另一个实施方案中，可以制备视黄醇皮膜形成制剂(OTC)以治疗皱纹，或者可以制备利多卡因皮膜形成制剂以治疗背痛。

另外的应用包括递送药物以治疗某些皮肤病症，例如银屑病、皮肤癌等，特别是在经皮贴剂不实用的关节或肌肉处发生的所述病症。例如，可以配制含有咪喹莫特的皮膜形成制剂以治疗皮肤癌、寻常疣和生殖器疣以及光化性角化病。可以配制含有抗病毒药如阿昔洛韦、喷昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、类固醇、山萮醇的皮膜形成制剂以治疗疱疹病毒感染如面部和生殖器部位的唇疱疹。可以配制含有非甾体抗炎药(NSAID)、辣椒素、α-2激动剂和/或神经生长因子的皮膜形成制剂以治疗软组织损伤和肌肉-骨骼痛如各种原因的关节痛和背痛。如以上所讨论的那样，在这些皮肤区域上的贴剂通常在持续的一段时间中不具有良好的接触，尤其是对于身体活动的患者，并且可导致不适。同样地，常规的半固体制剂如乳膏剂、洗剂、软膏剂等可能由于溶剂的蒸发和/或无意识的除去制剂而过早地停止药物递送。本发明的固化胶粘性制剂解决了这两种类型的递送系统的缺点。

一个实施方案涉及含有来自α-2拮抗剂类的药物的局部应用以治疗神经性疼痛的皮膜。α-2激动剂在持续的一段时间中被逐渐地从制剂中释放以提供疼痛缓解作用。该制剂可在2-4分钟后变成内聚的柔软的固体并在其应用期间保持粘着在身体表面。其在干燥后可被容易地除去而不会在皮肤表面上留下残余的制剂。

另一个实施方案涉及含有辣椒素的局部应用以治疗神经性疼痛的皮膜制剂。辣椒素在持续的一段时间中被逐渐地从制剂中释放以治疗该疼痛。该制剂可在2-4分钟后变成内聚的柔软的固体并在其应用期间保持粘着在身体表面。其在干燥后可被容易地除去而不会在皮肤表面上留下残余的制剂。

还有一个实施方案涉及含有选自NSAID类的药物如吡罗昔康、双氯芬酸、吲哚美辛的局部应用以治疗背痛、肌张力或肌筋膜痛(myofascial pain)的症状或其组合的皮膜制剂。NSAID在持续的一段时间中被逐渐地从制剂中释放以提供疼痛缓解作用。该制剂可在2-4分钟后变成内聚的柔软的固体并在其应用期间保持粘着在身体表面。其在干燥后的任何时间可被容易地除去而不会在皮肤表面上留下残余的制剂。

另一个实施方案涉及含有至少一种α-2激动剂药物和至少一种局部麻醉药物的局部应用以治疗神经性疼痛的皮膜制剂。药物在持续的一段时间中被逐渐地从制剂中释放以提供疼痛缓解作用。该制剂可在2-4分钟后变成内聚的柔软的固体并在其应用期间保持粘着在身体表面。其在干燥后的任何时间可被容易地除去而不会在皮肤表面上留下残余的制剂。

类似的实施方案可包括含有辣椒素和局部麻醉药物的局部应用于皮肤以提供疼痛缓解作用的皮膜制剂。另一个实施方案可包括含有局部麻醉剂和NSAID的组合的皮膜制剂。在上述两个实施方案中，药物在持续的一段时间中被逐渐地从制剂中释放以提供疼痛缓解作用。该制剂可在2-4分钟后变成内聚的柔软的固体并在其应用期间保持粘着在身体表面。其在干燥后的任何时间可被容易地除去而不会在皮肤表面上留下残余的制剂。

在另一个实施方案中，用于递送治疗涉及关节和肌肉的疾病的病因或症状的药物的皮膜形成制剂也可从本发明的系统、制剂和方法中获益。可以适用的这类疾病包括但不局限于骨关节炎(OA)、类风湿性关节炎(RA)、各种其它原因的关节和骨骼痛、肌筋膜痛、肌肉痛和运动损伤。可用于这类应用的药物或药物种类包括但不局限于非甾体抗炎药(NSAID)如酮洛芬和双氯芬酸、COX-2选择性的NSAID和活性剂、COX-3选择性的NSAID和活性剂、局部麻醉剂如利多卡因、布比卡因、罗哌卡因和丁卡因、类固醇如地塞米松。

递送药物以治疗痤疮和其它皮肤病症也可以由本发明的原理中获益，尤其是当递送具有低皮肤渗透性的药物时。目前，用于治疗痤疮的局部用类视色素、过氧化物和抗生素大部分以常规的半固体凝胶剂或乳膏剂的形式应用。然而，由于如上所述的缺点，在许多小时中的持续递送是不可能的。例如，克林霉素、过氧化苯酰和红霉素只有在足够的量被递送入毛囊时才是有效的。然而，半固体制剂如常见的痤疮药物benzaclin凝胶剂通常在应用后几分钟内就丧失其大部分溶剂(在benzaclin的情况下，溶剂为水)，这可能大大损害药物的持续递送。本发明的制剂通常没有这种局限性。

在另一个实施方案中，递送药物以治疗神经性疼痛也可以由本发明的方法、系统和制剂中获益。含有局部麻醉剂的贴剂如Lidoderm^TM被广泛用于治疗神经性疼痛，如由带状疱疹神经痛引起的疼痛和糖尿病诱发的神经性疼痛。由于以上所讨论的贴剂的局限性，根据本发明制备的固化可剥离层提供了一些独特的益处，并且为使用贴剂提供了一种可能更廉价的替代选择。这类应用所递送的可能的药物包括但不局限于局部麻醉剂如利多卡因、丙胺卡因、丁卡因、布比卡因、依替卡因；以及其它药物，包括辣椒素和α-2激动剂如可乐定。

在另一个实施方案中，递送药物以治疗疣和其它皮肤病症也将由长期持续的药物递送中获益。可用在本发明的制剂中的这类药物包括但不局限于水杨酸和咪喹莫特。

在另一个实施方案中，天然物质和营养物如视黄醇(维生素A)和针对美容目的用于皮肤的湿润剂或软化剂的递送也可由本发明的系统、制剂和方法中获益。

另一个实施方案涉及将抗真菌剂如环吡酮、咪唑类、咪康唑、克霉唑、益康唑、酮康唑、奥昔康唑、硫康唑和烯丙胺衍生物如布替萘芬、萘夫替芬和特比萘芬递送至皮肤以便消除或减轻各种真菌疾病。该递送可以通过本发明的系统、制剂和方法来完成。

在另一个实施方案中，递送抗病毒剂如阿昔洛韦、三氟尿苷、碘苷、喷昔洛韦、泛昔洛韦、西多福韦、更昔洛韦、伐昔洛韦、普达非洛、鬼臼毒素、利巴韦林、阿巴卡韦、地拉夫定、地达诺新、依法韦仑、拉米夫定、奈韦拉平、司他夫定、扎西他滨、齐多夫定、安泼那韦、茚地那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、金刚烷胺、干扰素、奥塞米韦、利巴韦林、金刚乙胺、扎那米韦和它们的组合。抗病毒治疗可用于治疗局部的和全身性的病毒感染。

另一个实施方案涉及用于递送局部和全身性靶向的抗感染剂如抗生素的皮膜形成制剂。

其它可以使用的药物包括湿润剂、软化剂和其它皮肤养护化合物。

出于举例目的，以下提供了某些药物和药物类别的可行溶解度窗，但是应当该注意的是特定的非挥发性溶剂系统可以在一定程度上影响这些范围。例如，局部麻醉剂可具有约50μg/g至约400mg/g、优选100μg/g至200mg/g的可行溶解度窗。抗病毒剂可具有约50μg/g至约400mg/g、优选100μg/g至200mg/g的可行溶解度窗。非甾体抗炎剂具有约200μg/g至约400mg/g、优选1mg/g至200mg/g的可行溶解度窗。咪喹莫特可具有约100μg/g至约400mg/g、优选1mg/g至200mg/g的可行溶解度窗。睾酮可具有约0.5mg/g至约400mg/g、优选1mg/g至200mg/g的可行溶解度窗。α-2激动剂可具有约10μg/g至约400mg/g、优选1mg/g至200mg/g的可行溶解度窗。抗生素可具有约10μg/g至约400mg/g、优选1mg/g至200mg/g的可行溶解度窗。辣椒素可具有约10μg/g至约400mg/g、优选100μg/g至200mg/g的可行溶解度窗。类视色素可具有约5μg/g至约400mg/g、优选100μg/g至200mg/g的可行溶解度窗。

                        实施例

以下实例阐述了本发明目前充分已知的实施方案。然而，应当理解的是，以下实施例仅仅是应用本发明原理的示范或举例。本领域技术人员可在不脱离本发明的精神实质和范围的情况下设计许多变体和作为替代选择的组合物、方法和系统。所附的权利要求旨在涵盖这类变体和排列。因此，虽然上文已经对本发明进行了详细描述，但是以下实施例针对目前被认为是本发明最实用和优选的实施方案提供了进一步的细节。

实施例1-皮肤渗透方法学

用无毛小鼠皮肤(HMS)作为本文所述的体外流量研究的模型膜。将由无毛小鼠腹部切下的新鲜分离的表皮小心地固定在Franz扩散池的供体室与接收室之间。在接收室中装入pH 7.4的磷酸盐缓冲盐水(PBS)。通过将供试制剂(实施例2-5的制剂)放在皮肤样品的角质层(SC)上开始实验。将Franz池放入37℃的加热器中并将HMS温度维持在35℃。以预定的时间间隔取出800μL等分试样并代之以新鲜的PBS溶液。由累积渗透量-时间曲线的稳态斜率确定皮肤流量(μg/cm²/h)。应当注意的是，实施例10中所述的体外流量研究用人尸体皮肤作为模型膜。所用的皮肤固定和取样技术与前述HMS研究相同。

实施例2-5-包括酮洛芬的胶粘性皮膜形成制剂和体外试验

制备用于经皮递送酮洛芬的可伸展的胶粘性可剥离制剂(其适合于经由关节和肌肉上的皮肤进行的递送)，该制剂在形成胶粘性可剥离制剂的赋形剂混合物中包括饱和量的酮洛芬(比赋形剂混合物中能溶解的酮洛芬更多的酮洛芬)，其中的一些是根据本发明的实施方案制备的。使用表1所示的成分制备赋形剂混合物，其是粘稠且透明的液体。

             表1.酮洛芬皮膜形成制剂组分

成分*	实施例
					2	3	4	5
	PVA(聚乙烯醇)	1	2	2					2
PEG-400(聚乙二醇)					1	1	0.27	1.75
	PVP-K90(聚乙烯吡咯烷酮)	1	0	0					0

甘油	1	1	1.8	0.27
					水	2.6	5.3	5.4	5.4
乙醇	3	0	0	0
					酮洛芬

^*成分以重量份表示

对实施例2-5的组合物中的每一种的酮洛芬流量进行研究，如以下表2所示：

表2.在35℃下从各种胶粘性可剥离制剂中

    通过无毛小鼠皮肤的酮洛芬稳态流量

制剂	平均流量mcg/cm2/h*
		实施例2	8±3
实施例3	21±6
		实施例4	3±1
实施例5	1±0.4

^*流量值代表三次测定的平均值和SD。

渗透通过无毛小鼠皮肤角质层的酮洛芬量-时间如图1所示。

关于实施例2中所述的制剂，乙醇和水形成了挥发性溶剂系统，而1∶1的甘油和PEG 400混合物形成了非挥发性溶剂系统。通过实验确定对于酮洛芬而言PEG 400是比甘油更好的溶剂，然而甘油与PVA的相容性比PEG400好得多。因此，一起使用甘油和PEG 400的非挥发性溶剂系统以提供适宜的药物溶解度，同时与PVA具有合理的相容性。在实施例2的制剂中，用PVA和PVP作为皮膜形成剂。而且，在该实施方案中，甘油和PEG 400还在挥发性溶剂蒸发后所形成的胶粘性可剥离制剂中用作增塑剂。在不存在甘油和PEG 400的情况下，由PVA和PVP单独形成的薄膜是刚性的和不可伸展的。从图1可以看出，累积量-时间之间的线性关系表明酮洛芬在至少一部分挥发性溶剂蒸发后的8小时中以相对恒定的速率被递送。

关于实施例3的制剂，所形成的胶粘性可剥离制剂具有与制剂1相似的物理特性，但是通过无毛小鼠皮肤的经皮流量更高。这提示实施例2中的皮膜形成剂、即1∶1的PVA∶PVP-K-90和实施例3中的纯PVA对渗透有影响。

实施例4的制剂比实施例2或3的制剂递送了更少的酮洛芬。造成该差别的一个原因可能是由于非挥发性溶剂系统中低浓度的PEG 400(酮洛芬的良溶剂)，其可导致溶解的酮洛芬量较低，从而导致较低的皮肤流量。如果这种低的皮肤流量不能支持治疗有效量的药物，则该实施例举例说明了其中溶解度低于“可行溶解度窗”的方案。

实施例5的制剂比实施例2和3的制剂递送了少得多的酮洛芬。认为造成流量减少的一个可能的原因是渗透驱动力降低，这是由非挥发性溶剂系统中高浓度的PEG 400所造成的，非挥发性溶剂系统中高浓度的PEG400导致酮洛芬的溶解度过高。这举例说明了其中溶解度高于“可行溶解度窗”的方案。因此，当试图达到皮肤流量时，太低的溶解度并不是唯一的考虑事项。在这种情况下，药物太“舒适”或在非挥发性溶剂系统中溶解性太好以致于无法提供有效的皮肤流量。因此，酮洛芬的高溶解度使药物位于可行溶解度窗外之外而不能有效。

在实施例3、4和5的制剂中唯一显著的区别分别是非挥发性溶剂系统，或者更具体地，是PEG 400∶甘油重量比。这些结果反映了非挥发性溶剂系统对皮肤流量的影响并为上述原理提供了支持，即非挥发性溶剂系统提供了位于可行溶解度窗内的药物溶解度以将治疗有效量的药物递送至、递送入或递送通过皮肤。

实施例6-包括利多卡因的胶粘性可剥离制剂和体外试验

按照本发明的实施方案制备用于经皮递送利多卡因的可伸展的胶粘性可剥离制剂，其在形成胶粘性可剥离制剂的赋形剂混合物中包括饱和量的利多卡因。该皮膜制剂由表3所示的成分制备。

表3.利多卡因皮膜形成制剂的组分

成分*	实施例
		6
	PVA		1
Eudragit E-100**		1
	PVP-K90		0.5
甘油		0.75
	PEG-400		0.75
水		2
	乙醇		2
利多卡因

^*成分以重量份表示

^**来自Rohm & Haas

表4.在35℃下从各种胶粘性皮膜形成制剂中

    通过无毛小鼠皮肤的利多卡因稳态流量

制剂	平均流量mcg/cm2/h*
		实施例6	47±3

渗透通过无毛小鼠皮肤角质层的利多卡因量-时间如图2所示。

本实施例中的利多卡因胶粘性可剥离制剂具有与实施例2-5的制剂相似的物理特性。通过无毛小鼠皮肤的经皮流量是可接受的并且在8小时中保持稳态递送。

实施例7-使用非挥发性溶剂的罗哌卡因流量

如实施例1所述在多个饱和的非挥发性溶剂中测定通过无毛小鼠皮肤的罗哌卡因碱流量。

表5.在35℃下从饱和的非挥发性溶剂系统中

    通过无毛小鼠皮肤的罗哌卡因稳态流量值

非挥发性溶剂	平均流量mcg/cm2/h*
		ISA(异硬脂酸)	1 1±2
甘油	1.2±0.7
		Tween 20	2.4±0.1
矿物油	8.9±0.6
		Span 20	26±8

^*流量值代表三次测定的平均值和SD

据估算，为了治疗皮肤神经性疼痛，流量需要在10μg/cm²/h以上。来自各种非挥发性溶剂中的罗哌卡因流量值的范围说明一些溶剂具有位于可行溶解度窗内的溶解度。

实施例8-9-含有罗哌卡因的胶粘性可剥离制剂

按照本发明的实施方案制备用于经皮递送罗哌卡因的可伸展的胶粘性可剥离制剂，其在形成胶粘性可剥离制剂的赋形剂混合物中包括规定量的罗哌卡因。该皮膜制剂含有下列组分：

      表6.罗哌卡因可剥离制剂的成分

成分*	实施例
			8	9
	Eudragit RL-100	1			1
乙醇			0.6	0.6
	ISA(异硬脂酸)	0.34			0.34
PG(丙二醇)			0.2	0.1
	三乙硝胺	0.1			0.1
甘油			0.2	0.3
	罗哌卡因	0.085			0.085

^*成分以重量份表示

如实施例1所述将这些制剂应用于HMS皮肤，并测量罗哌卡因流量。用实施例8和9的制剂进行的体外流量研究的结果的总结在表7中列出。

表7.在35℃下从各种胶粘性可剥离制剂中

    通过无毛小鼠皮肤的罗哌卡因稳态流量

制剂	平均流量mcg/cm2/h*
		实施例8	36±5
实施例9	32±2

^*流量值代表三次测定的平均值和SD

作为时间的函数的渗透通过无毛小鼠皮肤的罗哌卡因量如图3所示。关于实施例8和9中所述的制剂，用乙醇作为挥发性溶剂，用ISA、甘油和PG混合物作为非挥发性溶剂系统。通过实验，确定一起使用ISA和丙二醇以提供适宜的药物溶解度，同时与Eudragit RL-100成膜剂是相容的。而且，在该实施方案中，甘油在乙醇(挥发性溶剂)蒸发后在可剥离制剂中用作增塑剂。三乙硝胺作为pH调节剂而存在提供了位于可行溶解度窗内的药物溶解度以将治疗有效量的药物递送入皮肤。累积量-时间曲线的线性表明罗哌卡因被以相对恒定的速率递送8小时。

实施例10-包括双氯芬酸的胶粘性皮膜形成制剂

按照本发明的实施方案制备用于经皮递送双氯芬酸的可伸展的胶粘性可剥离制剂，其在形成胶粘性可剥离制剂的赋形剂混合物中包括饱和量的双氯芬酸。该皮膜形成制剂含有下列组分：

表8.双氯芬酸可剥离制剂的成分

成分*	实施例
		10
	PVA		1
水		1.5
	Eudragit E-100		1

乙醇	1
		Span 20	0.6

^*成分以重量份表示

将该制剂应用于人尸体皮肤样品，并用实施例1中所述的方法测量通过皮肤的流量，结果为5±2μg/cm²/h。渗透通过人表皮膜的双氯芬酸量-时间如图4所示。双氯芬酸的胶粘性可剥离制剂与实施例2-6以及8和9的制剂具有相似的物理特性。通过人皮肤30小时的经皮流量是可接受的。

实施例11-胶粘性可剥离制剂的柔韧性

将与实施例2组合物的制剂相似的制剂(无酮洛芬)应用至人肘关节和指关节的皮肤表面，形成薄的、透明的、柔韧性的且可伸展的薄膜。挥发性溶剂(乙醇和水)蒸发几分钟后，形成可剥离的固化可剥离层。该可伸展的薄膜具有良好的皮肤粘着性，当关节弯曲时不与关节皮肤分离，并且能容易地从皮肤上剥离。

实施例12-非挥发性溶剂系统和皮膜形成剂的相容性

在本实施例中显示了溶解度对渗透、非挥发性溶剂系统与皮膜形成剂之间的相容性的影响。经实验测定罗哌卡因碱在异硬脂酸(ISA)中的溶解度略大于1∶4，这意味着1克罗哌卡因碱可完全溶解在4克异硬脂酸中。在一项实验中，制备两种溶液：溶液A包括1份罗哌卡因碱和4份异硬脂酸。溶液B包括1份罗哌卡因碱、4份异硬脂酸和1份三乙硝胺。(所有份数均以重量计)。溶液A中所有的罗哌卡因均溶解，但溶液B中仅有一部分罗哌卡因溶解。用通常的Franz池系统测量了溶液所产生的通过无毛小鼠皮肤的经皮流量，结果如下：

   表9.通过无毛小鼠皮肤的流量，体外，μg/hr/cm²

	池1	池2	池3	平均
					溶液A	13.1	9.9	9.1	10.7
溶液B	43.2	35.0	50.0	42.7

可以看出，由溶液B产生的流量是溶液A产生的流量的约4倍。这些结果证明通过加入三乙硝胺减少罗哌卡因在异硬脂酸(非挥发性溶剂系统)中的溶解度显著地增加了经皮流量。然而，将该系统掺入以聚乙烯醇(PVA)为基础的皮膜制剂的尝试失败了，因为制剂中的PVA用作抑制三乙硝胺作用的强pH缓冲剂。加入更多的三乙硝胺以试图克服PVA的pH缓冲能力导致所需的PVA的皮膜形成特性丧失。当用另一种皮膜形成剂EudragitRL 100(Rohm & Haas)代替PVA时，三乙硝胺的作用不被抑制，并且获得了能产生约30μg/hr/cm²流量的制剂。这证明了非挥发性溶剂系统与皮膜形成剂之间的相容性的益处。

实施例13-具有罗哌卡因的胶粘性可剥离制剂

由下列成分制备用于经皮递送罗哌卡因(其适合于经由关节和肌肉上的皮肤进行的递送)的可伸展的胶粘性可剥离制剂：

表10.罗哌卡因皮膜形成制剂的组分

成分*	实施例
		13
	罗哌卡因HCl		0.096
Eudragit RL-100		1.0
	乙醇		0.7
异硬脂酸		0.34
	甘油		0.3
丙二醇		0.1
	三乙硝胺		0.15

^*成分以重量份表示

将以上所列成分按照以下方法进行混合。将Eudragit RL-100和乙醇在玻璃罐中混合并加热至约60℃直至Eudragit RL-100完成溶解。Eudragit溶液冷却至室温后，加入适宜量的罗哌卡因HCl并充分混合1分钟。向该溶液中加入异硬脂酸(ISA)并将混合物剧烈搅拌2-3分钟。一小时后，将溶液再次剧烈混合2-3分钟。向该溶液中依次加入甘油、丙二醇和三乙硝胺。在加入每种成分后，将溶液搅拌1分钟。

实施例14-罗哌卡因流量

将按照实施例13制备的制剂如实施例1所述应用在HMS上，并测量罗哌卡因流量。结果的总结如下在表11中列出：

表11.在35℃下从各种胶粘性可剥离制剂中

     通过无毛小鼠皮肤的罗哌卡因稳态流量

制剂	平均流量mcg/cm2/h*
		实施例13	43±4

^*流量值代表三次测定的平均值和SD

按照实施例13制备的罗哌卡因皮膜制剂具有可接受的应用特性，例如，从样品管上除去皮膜的容易性，铺展在预期的皮肤应用部位上的容易性等，并且在2-3分钟内形成固化薄膜。该固化可剥离层在2小时内变得更易剥离，并且皮膜保持粘贴在皮肤表面、未发生任何无意识的皮膜除去达至少12小时。在预期的使用结束后，皮膜以一个连续的块被容易地除去。

虽然已经参考某些优选的实施方案对本发明进行了描述，但是本领域的技术人员将会认识到可以在不脱离本发明的精神实质的情况下进行各种修改、变化、省略和替代。因此，本发明仅由所附权利要求的范围来限定。

Claims (62)

1.用于皮肤递送药物的胶粘性皮膜形成制剂，其包含

a)药物；

b)溶剂载体，其包含

i)包括一种或多种挥发性溶剂的挥发性溶剂系统，和

ii)包括一种或多种非挥发性溶剂的非挥发性溶剂系统，其中非挥发性溶剂系统具有位于可行溶解度窗内的药物溶解度以便可在持续的一段时间中以治疗有效速率递送药物；和

c)皮膜形成剂，

其中该制剂在挥发性溶剂系统蒸发前具有适合应用和粘着于皮肤表面的粘度，并且其中被应用于皮肤表面的该制剂在挥发性溶剂系统至少部分蒸发后形成固化可剥离层，其中在挥发性溶剂系统基本上蒸发后药物继续被递送。

2.权利要求1的制剂，其中对于所述的皮膜形成剂，非挥发性溶剂系统用作增塑剂。

3.权利要求1的制剂，其中所述的挥发性溶剂系统包含水和至少一种比水更易挥发的溶剂，其选自乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、它们的混合物，以及它们的混合物。

4.权利要求1的制剂，其中非挥发性溶剂系统包括混合在一起的多种非挥发性溶剂，这些非挥发性溶剂提供了位于可行溶解度窗内的药物溶解度。

5.权利要求1的制剂，其中非挥发性溶剂系统包含一种或多种选自下组的溶剂：甘油、重均分子量约200MW至800MW的聚乙二醇、矿物油、矿脂、蓖麻油、n-甲基吡咯烷酮、植物油、蜂蜜、油醇、一缩二丙二醇、脱水山梨醇酯的聚氧乙烯衍生物、饱和的聚乙二醇化C₈至C₁₀甘油酯、聚氧乙基化脂肪酸甘油酯、二甲基亚砜、脂肪族醇、肉豆蔻酸异丙酯、油酸乙酯、包括丁子香酚和玫瑰油在内的精油、油酸、油醇、异硬脂酸、包括中链脂肪酸在内的脂肪酸，以及它们的混合物。

6.权利要求1的制剂，其中皮膜形成剂选自下组：聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、角叉菜胶、明胶、糊精、瓜尔胶、黄原胶、重均分子量大于约5,000Mw的聚氧化乙烯、淀粉、纤维素衍生物、羟乙基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基乙烯基醚与马来酐的共聚物、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、甲基丙烯酸酯聚合物、以甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯为基础的共聚物，包括聚(甲基丙烯酸)共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物，以及它们的组合。

7.权利要求1的制剂，其中药物选自下组：非甾体抗炎药(NSAID)，包括酮洛芬和双氯芬酸；COX-2选择性的NSAID和活性剂；COX-3选择性的NSAID和活性剂；局部麻醉剂，包括利多卡因、布比卡因、罗哌卡因和丁卡因；类固醇，包括地塞米松；抗生素；类视色素；可乐定；过氧化物；视黄醇；水杨酸；咪喹莫特；湿润剂；软化剂；抗病毒药，包括阿昔洛维、喷昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦类固醇；和山萮醇；以及它们的组合。

8.权利要求1的制剂，其中药物是用于治疗疱疹感染的类固醇。

9.权利要求1的制剂，其中药物是用于治疗唇疱疹的药物。

10.权利要求1的制剂，其中药物是用于治疗生殖器疣的药物。

11.权利要求1的制剂，其中药物是用于治疗肌肉骨骼痛的药物。

12.权利要求1的制剂，其中药物是抗真菌药。

13.权利要求12的制剂，其中抗真菌药选自下组：环吡酮、咪唑类、咪康唑、克霉唑、益康唑、酮康唑、奥昔康唑、硫康唑和包括布替萘芬、萘夫替芬和特比萘芬在内的烯丙胺衍生物，以及它们的组合。

14.权利要求1的制剂，其中药物是抗病毒药。

15.权利要求14的制剂，其中抗病毒药选自下组：阿昔洛韦、三氟尿苷、碘苷、喷昔洛韦、泛昔洛韦、西多福韦、更昔洛韦、伐昔洛韦、阿昔洛韦、普达非洛、鬼臼毒素、利巴韦林、阿巴卡韦、地拉夫定、地达诺新、依法韦仑、拉米夫定、奈韦拉平、司他夫定、扎西他滨、齐多夫定、安泼那韦、茚地那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、金刚烷胺、干扰素、奥塞米韦、利巴韦林、金刚乙胺、扎那米韦，以及它们的组合。

16.权利要求1的制剂，其中固化可剥离层是充分柔韧的并对皮肤有粘着性以便当应用于人关节的皮肤时，在关节弯曲时固化可剥离层将基本上原封不动地保持在皮肤上。

17.权利要求1的制剂，其中可剥离制剂被配置成在所述固化可剥离层形成后以基本上恒定的速率递送药物至少2小时。

18.权利要求1的制剂，其中可剥离制剂被配置成在所述固化可剥离层形成后以基本上恒定的速率递送药物至少8小时。

19.权利要求1的制剂，其中非挥发性溶剂系统与皮膜形成剂的重量比为约0.2∶1至约1.2∶1。

20.权利要求1的制剂，其中挥发性溶剂系统能引起人皮肤刺激并且所述非挥发性溶剂系统中的至少一种非挥发性溶剂能减少皮肤刺激。

21.权利要求20的制剂，其中能减少皮肤刺激的非挥发性溶剂选自下组：甘油、丙二醇和蜂蜜。

22.权利要求1的制剂，其中在标准皮肤和环境条件下固化可剥离层在应用于皮肤表面15分钟内形成。

23.权利要求1的制剂，其中在标准皮肤和环境条件下固化可剥离层在应用于皮肤表面4分钟内形成。

24.权利要求1的制剂，其中该制剂在皮肤应用前具有约100至约3,000,000厘泊的初始粘度。

25.权利要求1的制剂，其中挥发性溶剂系统的重量百分数为约4重量％至约30重量％。

26.应用于皮肤表面的胶粘性皮膜形成制剂用于在持续的一段时间中以治疗有效速率将药物递送给个体的用途，所述制剂包含：

a)药物；

b)溶剂载体，其包含

i)包括一种或多种挥发性溶剂的挥发性溶剂系统，和

ii)包括一种或多种非挥发性溶剂的非挥发性溶剂系统，其中非挥发性溶剂系统具有位于可行溶解度窗内的药物溶解度以便能在持续的一段时间中以治疗有效速率递送药物；和

c)皮膜形成剂，

其中该制剂在挥发性溶剂系统蒸发前具有适合应用和粘着于皮肤表面的粘度，并且其中被应用于皮肤表面的该制剂在挥发性溶剂系统至少部分蒸发后形成固化可剥离层，其中在挥发性溶剂系统基本上蒸发后药物继续被递送。

27.权利要求26的胶粘性皮膜形成制剂的用途，其中胶粘性皮膜形成制剂被以约0.01mm至约2mm的厚度应用。

28.权利要求27的胶粘性皮膜形成制剂的用途，其中厚度为约0.05mm至约1mm。

29.权利要求26的胶粘性皮膜形成制剂的用途，其中非挥发性溶剂系统包括混合在一起以形成混合物的多种非挥发性溶剂，所述混合物提供位于可行溶解度窗内的药物溶解度。

30.权利要求26的胶粘性皮膜形成制剂的用途，其中非挥发性溶剂系统包含一种或多种选自下组的溶剂：甘油、重均分子量约200MW至800MW的聚乙二醇、矿物油、矿脂、蓖麻油、n-甲基吡咯烷酮、植物油、蜂蜜、油醇、一缩二丙二醇、脱水山梨醇酯的聚氧乙烯衍生物、饱和的聚乙二醇化C₈至C₁₀甘油酯、聚氧乙基化脂肪酸甘油酯、二甲基亚砜、脂肪族醇、肉豆蔻酸异丙酯、油酸乙酯、包括丁子香酚和玫瑰油在内的精油、油酸、异硬脂酸、脂肪酸和中链脂肪酸，以及它们的混合物。

31.权利要求26的胶粘性皮膜形成制剂的用途，其中皮膜形成剂选自下组：聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、角叉菜胶、明胶、糊精、瓜尔胶、黄原胶、重均分子量大于约5,000Mw的聚氧化乙烯、淀粉、纤维素衍生物、羟乙基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基乙烯基醚与马来酐的共聚物、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、甲基丙烯酸酯聚合物、以甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯为基础的共聚物，包括聚(甲基丙烯酸)共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物，以及它们的组合。

32.权利要求26的胶粘性皮膜形成制剂的用途，其中药物选自下组：非甾体抗炎药(NSAID)，包括酮洛芬和双氯芬酸；COX-2选择性的NSAID和活性剂；COX-3选择性的NSAID和活性剂；局部麻醉剂，包括利多卡因、布比卡因、罗哌卡因和丁卡因；类固醇，包括地塞米松；抗生素；类视色素；可乐定；过氧化物；视黄醇；水杨酸；咪喹莫特；湿润剂；软化剂；抗病毒药，包括阿昔洛维、喷昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦类固醇；和山萮醇；以及它们的混合物。

33.权利要求26的胶粘性皮膜形成制剂的用途，其中药物是用于治疗疱疹感染、唇疱疹或生殖器疣的药物。

34.权利要求26的胶粘性皮膜形成制剂的用途，其中药物是用于治疗骨骼痛的药物。

35.权利要求26的胶粘性皮膜形成制剂的用途，其中药物是选自下组的抗真菌药：环吡酮、咪唑类、咪康唑、克霉唑、益康唑、酮康唑、奥昔康唑、硫康唑和包括布替萘芬、萘夫替芬、特比萘芬在内的烯丙胺衍生物，以及它们的组合。

36.权利要求26的胶粘性皮膜形成制剂的用途，其中药物是选自下组的抗病毒药：阿昔洛韦、三氟尿苷、碘苷、喷昔洛韦、泛昔洛韦、西多福韦、更昔洛韦、伐昔洛韦、阿昔洛韦、普达非洛、鬼臼毒素、利巴韦林、阿巴卡韦、地拉夫定、地达诺新、依法韦仑、拉米夫定、奈韦拉平、司他夫定、扎西他滨、齐多夫定、安泼那韦、茚地那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、金刚烷胺、干扰素、奥塞米韦、利巴韦林、金刚乙胺、扎那米韦，以及它们的组合。

37.权利要求26的胶粘性皮膜形成制剂的用途，其中固化可剥离层是充分柔韧的并对皮肤有粘着性以便当应用于人关节的皮肤时，在关节弯曲时固化可剥离层将基本上原封不动地保持在皮肤上。

38.权利要求26的胶粘性皮膜形成制剂的用途，其中可剥离制剂被配置成在所述固化可剥离层形成后以基本上恒定的速率递送药物至少2小时。

39.权利要求26的胶粘性皮膜形成制剂的用途，其中可剥离制剂被配置成在所述固化可剥离层形成后以基本上恒定的速率递送药物至少8小时。

40.权利要求26的胶粘性皮膜形成制剂的用途，其中非挥发性溶剂系统与皮膜形成剂的重量比为约0.2∶1至约1.2∶1。

41.权利要求26的胶粘性皮膜形成制剂的用途，其中固化可剥离层在应用于皮肤表面4分钟内形成。

42.权利要求26的胶粘性皮膜形成制剂的用途，其中该制剂具有约100至约3,000,000厘泊的初始粘度。

43.制备用于皮肤药物递送的胶粘性皮膜形成制剂的方法，其包括：

a)选择适于皮肤递送的药物；

b)选择基本上由一种非挥发性溶剂组成的具有位于可行溶解度窗内的药物溶解度的非挥发性溶剂系统；和

c)将药物和非挥发性溶剂配制成胶粘性皮膜形成制剂，其还包括皮膜形成剂和包括至少一种挥发性溶剂的挥发性溶剂系统，所述胶粘性皮膜形成制剂在挥发性溶剂系统蒸发前具有适合应用于皮肤表面的粘度，并且其中被应用于皮肤表面的该制剂在至少一部分挥发性溶剂系统蒸发后形成固化可剥离层，并且其中在挥发性溶剂系统基本上蒸发后药物继续被以治疗有效速率进行递送。

44.权利要求43的方法，其中药物选自下组：非甾体抗炎药(NSAID)，包括酮洛芬和双氯芬酸；COX-2选择性的NSAID和活性剂；COX-3选择性的NSAID和活性剂；局部麻醉剂，包括利多卡因、布比卡因、罗哌卡因和丁卡因；类固醇，包括地塞米松；抗生素；类视色素；可乐定；过氧化物；视黄醇；水杨酸；咪喹莫特；湿润剂；软化剂；抗病毒药，包括阿昔洛韦、三氟尿苷、碘苷、喷昔洛韦、泛昔洛韦、西多福韦、更昔洛韦、伐昔洛韦、阿昔洛韦、普达非洛、鬼臼毒素、利巴韦林、阿巴卡韦、地拉夫定、地达诺新、依法韦仑、拉米夫定、奈韦拉平、司他夫定、扎西他滨、齐多夫定、安泼那韦、茚地那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、金刚烷胺、干扰素、奥塞米韦、利巴韦林、金刚乙胺、扎那米韦，以及它们的组合；抗真菌药，包括环吡酮、咪唑类、咪康唑、克霉唑、益康唑、酮康唑、奥昔康唑、硫康唑和烯丙胺衍生物如布替萘芬、萘夫替芬和特比萘芬，以及它们的组合。

45.权利要求43的方法，其中非挥发性溶剂选自下组：甘油、重均分子量约200MW至800MW的聚乙二醇、矿物油、矿脂、蓖麻油、n-甲基吡咯烷酮、植物油、蜂蜜、油醇、一缩二丙二醇、脱水山梨醇酯的聚氧乙烯衍生物、饱和的聚乙二醇化C₈至C₁₀甘油酯、聚氧乙基化脂肪酸甘油酯、二甲基亚砜、脂肪族醇、肉豆蔻酸异丙酯、油酸乙酯、包括丁子香酚和玫瑰油在内的精油、油酸、油醇、异硬脂酸、脂肪酸和中链脂肪酸。

46.制备用于皮肤药物递送的胶粘性皮膜形成制剂的方法，其包括：

a)选择适于皮肤递送的药物；

b)通过选择至少两种非挥发性溶剂按照使药物在非挥发性溶剂系统中的溶解度位于可行溶解度窗内的比例形成非挥发性溶剂系统；和

c)将药物和非挥发性溶剂系统配制成胶粘性皮膜形成制剂，其还包括皮膜形成剂和包括至少一种挥发性溶剂的挥发性溶剂系统，所述胶粘性皮膜形成制剂在挥发性溶剂系统蒸发前具有适合应用于皮肤表面的粘度，并且其中被应用于皮肤表面的该制剂在至少一部分挥发性溶剂系统蒸发后形成固化可剥离层，并且其中在挥发性溶剂系统基本上蒸发后药物继续被以治疗有效速率进行递送。

47.权利要求46的方法，其中药物选自下组：非甾体抗炎药(NSAID)，包括酮洛芬和双氯芬酸；COX-2选择性的NSAID和活性剂；COX-3选择性的NSAID和活性剂；局部麻醉剂，包括利多卡因、布比卡因、罗哌卡因和丁卡因；类固醇，包括地塞米松；抗生素；类视色素；可乐定；过氧化物；视黄醇；水杨酸；咪喹莫特；湿润剂；软化剂；抗病毒药，包括阿昔洛维、喷昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦类固醇；和山萮醇；以及它们的混合物。

48.权利要求46的方法，其中非挥发性溶剂系统包括选自下组的成员：甘油、重均分子量约200MW至800MW的聚乙二醇、矿物油、矿脂、蓖麻油、n-甲基吡咯烷酮、植物油、蜂蜜、油醇、一缩二丙二醇、脱水山梨醇酯的聚氧乙烯衍生物、饱和的聚乙二醇化C₈至C₁₀甘油酯、聚氧乙基化脂肪酸甘油酯、二甲基亚砜、脂肪族醇、肉豆蔻酸异丙酯、油酸乙酯、包括丁子香酚和玫瑰油在内的精油、油酸、异硬脂酸、脂肪酸和中链脂肪酸，以及它们的混合物。

49.用于递送药物的固化可剥离层，其包含

a)药物；

b)具有一种或多种非挥发性溶剂的非挥发性溶剂系统，其中该非挥发性溶剂系统为药物提供可行溶解度窗以便可以以治疗有效速率递送药物至少2小时；和

c)皮膜形成剂，

其中所述可剥离层能在至少一个方向上伸展10％而不断裂或破裂。

50.权利要求49的固化可剥离层，其中对于皮膜形成剂，非挥发性溶剂系统用作增塑剂。

51.权利要求49的固化可剥离层，其中非挥发性溶剂系统包括选自下组的成员：甘油、重均分子量约200MW至800MW的聚乙二醇、矿物油、矿脂、蓖麻油、n-甲基吡咯烷酮、植物油、蜂蜜、油醇、一缩二丙二醇、脱水山梨醇酯的聚氧乙烯衍生物、饱和的聚乙二醇化C₈至C₁₀甘油酯、聚氧乙基化脂肪酸甘油酯、二甲基亚砜、脂肪族醇、肉豆蔻酸异丙酯、油酸乙酯、包括丁子香酚和玫瑰油在内的精油、油酸、异硬脂酸、脂肪酸和中链脂肪酸，以及它们的混合物。

52.权利要求49的固化可剥离层，其中皮膜形成剂包括选自下组的成员：糊精、瓜尔胶、黄原胶、重均分子量大于约5,000Mw的聚氧化乙烯、淀粉、纤维素衍生物、羟乙基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、角叉菜胶、明胶、糊精、瓜尔胶、黄原胶、聚氧化乙烯、淀粉、纤维素衍生物、甲基乙烯基醚与马来酐的共聚物，以及它们的混合物。

53.权利要求49的固化可剥离层，其中药物选自下组：非甾体抗炎药(NSAID)，包括酮洛芬和双氯芬酸；COX-2选择性的NSAID和活性剂；COX-3选择性的NSAID和活性剂；局部麻醉剂，包括利多卡因、布比卡因、罗哌卡因和丁卡因；类固醇，包括地塞米松；抗生素；类视色素；可乐定；过氧化物；视黄醇；水杨酸；咪喹莫特；湿润剂；软化剂；抗病毒药，包括阿昔洛韦、三氟尿苷、碘苷、喷昔洛韦、泛昔洛韦、西多福韦、更昔洛韦、伐昔洛韦、普达非洛、鬼臼毒素、利巴韦林、阿巴卡韦、地拉夫定、地达诺新、依法韦仑、拉米夫定、奈韦拉平、司他夫定、扎西他滨、齐多夫定、安泼那韦、茚地那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、金刚烷胺、干扰素、奥塞米韦、利巴韦林、金刚乙胺、扎那米韦；抗真菌药，包括环吡酮、咪唑类、咪康唑、克霉唑、益康唑、酮康唑、奥昔康唑、硫康唑和包括布替萘芬、萘夫替芬和特比萘芬在内的烯丙胺衍生物；以及它们的组合。

54.用于皮肤递送药物的胶粘性皮膜形成制剂，其包含：

a)药物；

b)皮膜形成剂；和

c)溶剂载体，其包含

i)包括一种或多种挥发性溶剂的挥发性溶剂系统，和

ii)包括一种或多种非挥发性溶剂的非挥发性溶剂系统，

其中当所述胶粘性皮膜形成制剂被应用于皮肤表面时，胶粘性皮膜形成制剂形成具有接触面的固化可剥离层，所述接触面具有第一面积尺寸，所述固化可剥离层是可伸展的以便第一面积尺寸能伸展至比第一面积尺寸大10％的第二面积尺寸而不破裂、断裂或与皮肤表面分离；并且其中在所述固化可剥离层形成后和在挥发性溶剂系统基本上蒸发后，药物继续被以治疗有效速率进行递送。

55.权利要求54的制剂，其中所述挥发性溶剂系统包括选自下组的成员：水、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮，以及它们的混合物。

56.权利要求54的制剂，其中非挥发性溶剂系统包含一种或多种选自下组的溶剂：甘油、重均分子量约200MW至800MW的聚乙二醇、矿物油、矿脂、蓖麻油、n-甲基吡咯烷酮、植物油、蜂蜜、油醇、一缩二丙二醇、脱水山梨醇酯的聚氧乙烯衍生物、饱和的聚乙二醇化C₈至C₁₀甘油酯、聚氧乙基化脂肪酸甘油酯、二甲基亚砜、脂肪族醇、肉豆蔻酸异丙酯、油酸乙酯、包括丁子香酚和玫瑰油在内的精油、油酸、异硬脂酸、中链脂肪酸和其它脂肪酸，以及它们的混合物。

57.权利要求54的制剂，其中皮膜形成剂包括选自下组的成员：聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、角叉菜胶、明胶、糊精、瓜尔胶、黄原胶、重均分子量大于约5,000Mw的聚氧化乙烯、淀粉、纤维素衍生物，以及它们的混合物。

58.权利要求54的制剂，其中药物选自下组：非甾体抗炎药(NSAID)，包括酮洛芬和双氯芬酸；COX-2选择性的NSAID和活性剂；COX-3选择性的NSAID和活性剂；局部麻醉剂，包括利多卡因、布比卡因、罗哌卡因和丁卡因；类固醇，包括地塞米松；抗生素；类视色素；可乐定；过氧化物；视黄醇；水杨酸；咪喹莫特；湿润剂；软化剂；抗病毒药，包括阿昔洛韦、三氟尿苷、碘苷、喷昔洛韦、泛昔洛韦、西多福韦、更昔洛韦、伐昔洛韦、普达非洛、鬼臼毒素、利巴韦林、阿巴卡韦、地拉夫定、地达诺新、依法韦仑、拉米夫定、奈韦拉平、司他夫定、扎西他滨、齐多夫定、安泼那韦、茚地那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、金刚烷胺、干扰素、奥塞米韦、利巴韦林、金刚乙胺和扎那米韦；抗真菌药，包括环吡酮、咪唑、咪康唑、克霉唑、益康唑、酮康唑、奥昔康唑、硫康唑和包括布替萘芬、萘夫替芬和特比萘芬在内的烯丙胺衍生物；以及它们的组合。

59.权利要求54的制剂，其中非挥发性溶剂系统与皮膜形成聚合物的重量比为约0.2∶1至约1.2∶1。

60.权利要求54的制剂，其中在标准皮肤和环境条件下固化可剥离层在应用于皮肤表面15分钟内形成。

61.权利要求54的制剂，其中固化可剥离层在应用于皮肤表面4分钟内形成。

62.用于皮肤递送药物的胶粘性皮膜形成制剂，其包含：

a)选自下组的药物：非甾体抗炎药(NSAID)，包括酮洛芬和双氯芬酸；COX-2选择性的NSAID和活性剂；COX-3选择性的NSAID和活性剂；局部麻醉剂，包括利多卡因、布比卡因、罗哌卡因和丁卡因；类固醇，包括地塞米松；抗生素；类视色素；可乐定；过氧化物；视黄醇；水杨酸；咪喹莫特；湿润剂；软化剂；抗病毒药，包括阿昔洛韦、三氟尿苷、碘苷、喷昔洛韦、泛昔洛韦、西多福韦、更昔洛韦、伐昔洛韦、普达非洛、鬼臼毒素、利巴韦林、阿巴卡韦、地拉夫定、地达诺新、依法韦仑、拉米夫定、奈韦拉平、司他夫定、扎西他滨、齐多夫定、安泼那韦、茚地那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、金刚烷胺、干扰素、奥塞米韦、利巴韦林、金刚乙胺和扎那米韦；抗真菌药，包括环吡酮、咪唑、咪康唑、克霉唑、益康唑、酮康唑、奥昔康唑、硫康唑和包括布替萘芬、萘夫替芬和特比萘芬在内的烯丙胺衍生物；以及它们的组合；

b)溶剂载体，其包含：

i)包括一种或多种挥发性溶剂的挥发性溶剂系统，所述一种或多种挥发性溶剂选自下组：水、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、它们的混合物，和

ii)包括一种或多种非挥发性溶剂的非挥发性溶剂系统，其中非挥发性溶剂系统具有位于可行溶解度窗内的药物溶解度以便可在持续的一段时间中以治疗有效速率递送药物；并且所述的一种或多种非挥发性溶剂选自下组：甘油、重均分子量约200MW至800MW的聚乙二醇、矿物油、矿脂、蓖麻油、n-甲基吡咯烷酮、植物油、蜂蜜、油醇、一缩二丙二醇、脱水山梨醇酯的聚氧乙烯衍生物、饱和的聚乙二醇化C₈至C₁₀甘油酯、聚氧乙基化脂肪酸甘油酯、二甲基亚砜、脂肪族醇、肉豆蔻酸异丙酯、油酸乙酯、包括丁子香酚和玫瑰油在内的精油、油酸、油醇、异硬脂酸、包括中链脂肪酸在内的脂肪酸，以及它们的混合物；和

c)选自下组的皮膜形成剂：聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、角叉菜胶、明胶、糊精、瓜尔胶、黄原胶、聚氧化乙烯、羟乙基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基乙烯基醚与马来酐的共聚物、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、以甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯为基础的共聚物，包括聚(甲基丙烯酸)共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物；

其中该制剂在挥发性溶剂系统蒸发前具有适合应用和粘着于皮肤表面的粘度，并且其中被应用于皮肤表面的该制剂在挥发性溶剂系统至少部分蒸发后形成固化可剥离层，其中在挥发性溶剂系统基本上蒸发后药物继续被递送，其中在标准皮肤和环境条件下该制剂具有5分钟或更短的干燥时间，其中非挥发性溶剂系统与皮膜形成聚合物的重量比为约0.2∶1至约1.2∶1，并且其中固化可剥离层能在至少一个方向上伸展10％而不破裂、断裂或与皮肤分离。

Images