CN1814589A

CN1814589A - 皮肤麻醉剂

Info

Publication number: CN1814589A
Application number: CN 200510128652
Authority: CN
Inventors: A·K·G·阿贝里; G·L·赖特; J·L·陈
Original assignee: Bridge Pharma Inc
Current assignee: Bridge Pharma Inc
Priority date: 1999-06-10
Filing date: 2000-06-06
Publication date: 2006-08-09

Abstract

本发明涉及新型氨基茚满哌啶化合物，以及使用氨基茚满化合物作为局部麻醉剂的方法，所述化合物以及含有所述化合物的组合物在用作哺乳动物(包括人)的皮肤和表面麻醉剂时，具有特别有价值的性能。

Description

皮肤麻醉剂

本申请是申请日为2000年6月6日、申请号为00808753.9的专利申请的分案申请。本申请要求美国专利60/138353和美国专利60/179267的优先权益，并将这两篇专利的全部内容引入作为参考。

技术领域

本发明涉及具有通式1(如下所示)的新型化学实体，含有所述化学实体的组合物以及使用该化学实体预防和治疗疼痛的方法。

(式1)

其中n为1，2或3，A代表一个芳香族取代基，如苯基或有取代的苯基，Z代表二个氢原子或者一个氧原子，(CH₂)n基团有直链的或支链的，B代表氢原子、含1到3个碳原子的烷氧基或如下式所示的一种基团，

其中R₁和R₂可以独立地选自甲氧基、乙氧基、含1-3个碳原子的低级烷基或羟烷基，D代表如下式所示的一种基团，

其中R₃代表氢、含1-3个碳原子的低级烷基或羟烷基，R₄代表含1-3个碳原子的低级烷基或羟烷基或含2-3个碳原子的低级烯基或炔基，其中R₁和R₂可以相同也可以不同，并且还可以与邻近的氮原子一起形成一个含氮杂环，它可以是N-哌啶环、N-吡咯烷环、N-吗啉环和N-哌嗪环。D也可以代表哌啶基，其中氮取代基选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、羟乙基、羟丙基或羟丁基，并且哌啶核在2-，3-或4-位连接。

本发明的化合物具有药理学特性，使所述化合物可用于预防和治疗疼痛。这些化合物也能用于治疗以下情况，包括惊厥、呃逆和心律不齐，还可用于抑制体内钠和钾离子跨细胞膜流动。

可以有多种方式用本发明的化合物预防和治疗疼痛，如将含有所述化学实体的组合物涂到皮肤上，或将含有所述化学实体的组合物涂到粘膜上，或注射所述化学实体的溶液使其渗入生物组织或将所述化学实体的溶液注射到神经的解剖学旁侧位置，从而使所述化学实体进入生物组织，导致皮肤麻醉、表面麻醉、浸润麻醉或神经阻滞。

本发明也涉及含有至少一种所述化学实体的组合物，以及本发明化学实体与多种其它化学实体和多种渗透促进装置的结合。

发明背景

膜稳定剂如利多卡因、丙胺卡因、甲哌卡因和丁哌卡因都表现出具有局部麻醉作用，并广泛用于浸润麻醉和诱导神经阻滞。这些化合物用作皮肤麻醉剂却受到限制，因为它们必须给以高浓度，这使组织刺激和组织损伤的风险增加。其它化合物，如丁卡因更适用于皮肤麻醉，因为它们可以更好地渗入组织。但丁卡因及类似药物是酯类物质，已知它们能导致组织刺激，同时由于人体所有组织都会有酯酶所以它们在体内不稳定。

本发明的目的是获得一类化合物，它们是有效的膜稳定剂，具有更长的局部麻醉、表面麻醉和皮肤麻醉作用，而且具有很好的渗透性，除粘膜组织(包括直肠组织)外还能渗透到眼组织，皮肤外用后也能渗入人体皮肤。因此，当用于局部麻醉、表面麻醉和皮肤麻醉时，本发明的化合物将确保起效时间短且持效时间长。

此外本发明的另一个目的是提供一种局部、表面和皮肤麻醉方法，这种方法安全、有效，且副作用最小。

膜稳定剂用作局部麻醉或表面麻醉药的作用机理，是使神经中的离子通道失活，从而抑制神经元冲动的传导。为了达到这一目的，膜稳定化合物需要克服局部的渗透障碍并以足够达到治疗目的的浓度到达神经结构。本发明的化合物具有有效克服这种组织渗透障碍的能力。

本文中表面麻醉是指粘膜的局部麻醉，如眼、耳、嘴、鼻、直肠区和泌尿生殖道的局部麻醉，本文中皮肤麻醉是指皮肤的局部麻醉，本文中浸润麻醉和传入传出神经的神经阻滞被称为局部麻醉。

发明概述

本发明涉及如上所述的新型神经膜稳定化合物，还涉及使用含有至少一种此化学实体的组合物而导致局部、表面或皮肤麻醉的方法，这种化学实体具有很好的渗透性能，使之可以在很短时间内到达神经末梢或神经的作用位点并仍能保持足够的浓度以阻断神经冲动的产生或传导。已经发现含有至少一种本发明化合物的组合物特别适用于眼和皮肤麻醉以及其它形式的局部麻醉，例如浸润麻醉和神经阻滞。本发明的化合物适用于预防与注射针插入、外科操作相关的疼痛，治疗与上述医学操作、昆虫咬伤、阳光灼伤相关的疼痛，以及治疗带状疱疹和泌尿生殖痛，包括痔疮。

由此，本发明提供了用表面、皮肤和局部麻醉组合物使人和动物麻醉的有效方法，同时还能减少不希望的副作用，例如局部烧伤和瘙痒，尤其是可导致坏死的组织毒性。

发明详述

本发明的目的是获得具有表面、皮肤和局部麻醉作用的化合物，它可以由注射方式或者由表面或皮肤涂敷来给药，还具有起效时间短和持效时间长的特点。

现已发现以下结构的化合物具有此种性质。

本发明的化合物是具有通式1的化合物，

(式1)

其中R₁和R₂可以独立地选自甲氧基、乙氧基、含1-3个碳原子的低级烷基或羟烷基，同时R₁也可以是氢，A是2-吡啶基、未取代的苯基或在邻、间和/或对位被至少一个取代基取代的苯基，D代表如下式所示的一种基团，

其中R₃代表氢、含1-3个碳原子的低级烷基或羟烷基，R₄代表含1-3个碳原子的低级烷基或羟烷基或含有2-3个碳原子的低级烯基或炔基，其中R₃和R₄可以相同也可以不同，也可以与邻近的氮原子一起形成一个含氮杂环，它可以是N-哌啶环、N-吡咯烷环、N-吗啉环和N-哌嗪环。D也可以代表哌啶基，其中氮取代基E选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、羟乙基、羟丙基或羟丁基，并且哌啶核可在2-，3-或4-位连接。

(式2)

上面式2的化合物可以通过以下方法制备：

a)将式3的化合物

(式3)

与式4的化合物

(式4)

反应以生成式5的化合物，其中除R不能是氢外，R和n的意义如上所述，X是卤族元素(Cl，Br或I)或者是活化的酯化羟基；和

b)氢化式2的化合物，其中E是可通过还原反应除去的残基，n意义同上，生成式5的化合物，其中E不是氢；

c)水解式5的化合物，其中E是可通过水解反应除去的残基，n意义同上，以得到式5的化合物，其中R是氢。

(式5)

在强碱如氨基钠或氢化钠存在下，反应在惰性有机溶剂如苯或甲苯中进行。

在上述方法a)中，X可以是卤族元素(Cl，Br或I)或者是被强有机酸如三氟甲磺酸、三氟乙酸、三氨乙酸、苯磺酸、4-溴苯磺酸或4-甲基苯磺酸酯化的活化羟基。

在上述方法c)中，可水解除去的残基可以是，如酰基，当其存在时，它是功能多变的羧基，如氧代羰基或烷氧羰基如叔丁氧羰基或乙氧羰基；芳烷氧羰基如苯代低级烷氧羰基，如苯甲氧甲酰基；卤代羰基如氯代羰基；芳磺酰基如甲苯磺酰基或溴苯磺酰基；卤代如氟代低级烷酰基如甲酰、乙酰或三氟乙酰基；苯甲基、氰基或甲硅烷基如三甲基硅烷基。

水解按已知方法进行，如在水解剂存在下，如酸性剂如稀无机酸如硫酸或氢卤酸的存在下，或者碱性剂如碱金属氢氧化物如氢氧化钠的存在下进行。氧羰基、芳磺酰基和氰基可以通过酸性剂如氢卤酸(优选氢溴酸)以一种适当的方法将其解离。优选用稀氢溴酸解离，可能的话可混合一些乙酸。根据v.Braun的“溴化氰法”，氰基优选通过氢溴酸在较高温度下，如沸腾的氢溴酸中使其解离。此外，叔丁氧羰基可以在无水条件下用适当的酸如三氟乙酸处理使其解离。

在上述方法b)中可还原除去的残基是，如α-芳烷基如苯甲基，或α-芳烷氧羰基如苯甲氧羰基，可按已知的方法通过氢解尤其是催化氢化使其解离，如在氢化催化剂如雷尼镍或活性炭钯存在下由氢还原完成。其它可还原除去的残基是2-卤代烷氧羰基如2，2，2-三氯乙氧羰基或2-碘乙氧或2，2，2-三溴乙氧羰基，这些基团可由已知方法解离，优选通过金属还原法(所谓初生态氢)。初生态氢可以由金属或合金如汞齐作用于给氢化合物如羧酸、醇或水而获得，尤其是锌或锌合金与乙酸的反应。2-卤代烷氧羰基同样可以用铬或者二价铬化合物如氯化铬或乙酸铬使之解离。

可还原除去的残基也可以是芳磺酰基如甲苯磺酰基，它可以用已知方法通过使用初生态氢来还原解离，如在液体氨中用碱金属如锂或钠的方法，以及适当的方法从氮原子上解离。当用还原法除去残基时，必须注意避免分子中其它可还原基团被还原。

哌啶核中的氮原子也可被残基取代，这个残基可由氨解、热解和发酵的方法去除，以形成式1的化合物，其中R是氢。

可氨解解离的残基尤其是卤代羰基，如氯代羰基。氨解可以按常规方法，优选在较高温度下进行，如使用含有至少一个与氮原子结合的氢原子的胺，如单-或二-低级烷胺，如甲胺或二甲胺，或尤其是氨来进行。也可用产氨的试剂如六次甲基四胺来代替氨。

可热解解离的残基，尤其是可从氨原子上解离的残基是氨甲酰基，在某些实例中它被取代，优选未取代的氨甲酰基。适当的取代基是低级烷基或芳代低级烷基，如甲基或苯甲基，或芳基如苯基。热解可按常规方法进行，其中必须注意避免其它热敏感基团的热解。

可发酵解离的残基，尤其是可从氮原子上解离的残基是氨甲酰基，在某些实例中被取代，但优选未取代的氨甲酰基。适当的取代基是低级烷基或芳代低级烷基，如甲基或苯甲基，或芳基如苯基。发酵可按常规方法进行，如在约20℃或稍高的温度下，用脲酶或大豆抽提物来进行。

本发明中的含哌啶化合物是具有通式2的化合物，其中E选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、羟乙基、羟丙基或羟丁基，且A，B，Z和n意义如前所述。起始物和式6的化合物已经制备。

(式6)

合成路线的实施例：

实施例1

起始物(SM)的合成：

1-苯甲基-2-氯甲基哌啶的合成

哌啶甲醇(24.5g，0.21mol)、苄基溴(27.5ml，0.23mol)、碳酸钾(58g，0.42mol)与250ml乙腈混合后室温搅拌过夜。真空浓缩后，残留物用水处理，然后用乙酸乙酯抽提。有机层用硫酸钠干燥，过滤后蒸发滤液，残留的油状物在高真空下抽干(43g乙醇)。室温下将16ml亚硫酰氯逐滴加入含有上述乙醇(43g)的氯仿(70ml)溶液中。回流搅拌3小时，溶液冷却后真空浓缩，残留物用水处理后，再用二氯甲烷抽提。有机层用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥过夜。蒸发滤液，残留物过硅胶柱纯化。用1∶9的乙酸乙酯和石油醚混合液洗脱得到油状1-苯甲基-2-氯甲基哌啶(44g)。

实施例2

2-[(N-苯基-N-2-茚满基)氨甲基]哌啶盐酸盐(TAC28)

N-苯基-2-氨基茚满，即SM(13.2g，67mmol)溶于220ml无水甲苯中，室温下将氨基钠(4.5g，115mmol)边搅拌边加入上述溶液中。3小时后，加入1-苯甲基-2-氨甲基哌啶(15g，63mmol)，并回流搅拌混合物，20小时后将混合物倒入水中并用乙醚抽提。醚层用水和盐水洗涤后加入硫酸钠干燥。溶剂蒸发后，残留物过硅胶柱，用1∶9的乙酸乙酯和石油醚混合液洗脱纯化。分离得到游离碱(21g，79％)形式的油状产物。

将游离碱19g溶于300ml乙醇中，用盐酸的甲醇溶液酸化到pH为4.0。在室温下用Pd/C(10％，0.5g)作为催化剂在50psi下氢化此混合物。混合物过滤浓缩后，残留物用乙腈结晶，得到10.2g(56％)TAC28盐酸盐。

实施例3

1-丁基-2-[(N-苯基-N-2-茚满基)氨甲基]哌啶盐酸盐(TAC 50)

正丁基碘(9.2g，50mmol)加入含SM(5.8g，50mmol)和碳酸钾(7.0g)的200ml乙腈溶液中。室温搅拌过夜后，混合物真空浓缩，残留物用水处理，并用乙酸乙酯(1∶1)抽提并洗脱得到油状的1-丁基-3-哌啶甲醇(7.3g，85％)。

将该中间产物(7.3g，42mmol)溶于20ml氯仿中，然后将亚硫酰氯(3.2ml，42mmol)逐滴边搅拌边加入其中。回流搅拌3小时后，溶液冷却并真空浓缩，残留物用碳酸氢钠水溶液处理后，二氯甲烷抽提。有机层用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，残留物过硅胶柱纯化，得到1-丁基-2-(氯甲基)哌啶3.8g(48％)。

如上述方法b中所述，将此中间产物(3.8g，20mmol)与SM(4.4g，22mmol)和氨基钠(1.5g，38mmol)在70ml甲苯中反应得到4.6g的游离碱1-丁基-2-[(N-苯基-N-2-茚满基)氨甲基]哌啶。将其转换成盐酸盐(5.1g)。

实施例4

1-甲基-2-[(N-苯基-N-2-茚满基)氨甲基]哌啶盐酸盐(TAC 29)

如实施例3中所述，用含7.6ml亚硫酰氯的40ml氯仿处理1-甲基-2-哌啶甲醇(12.9g，0.1mol)，得到1-甲基-2-(氯甲基)哌啶(5.0g，34％)。

如实施例3中所述，将此中间产物(5.0g，34mmol)与SM(7.8g，37mmol)和氨基钠(2.5g，62mmol)在120ml甲苯反应，得到9.9g(91％)的游离碱1-甲基-2-[(N-苯基-N-2-茚满基)氨甲基]哌啶。在二氧杂环已烷中用盐酸处理后得到11.0g无色的盐酸盐晶体。

实施例5

1-(2-羟乙基)-2-[(N-苯基-N-茚满基)氨甲基]哌啶盐酸盐(TAC31)

将2-溴乙醇(2.8g，22.5mmol)加入到含有TAC 28(5.1g，15mmol)、碘化钠(1g，6mmol)和碳酸钾(15g)的100ml乙腈溶液中，室温搅拌3天后，将混合物真空浓缩，残留物用水处理，然后用乙酸乙酯抽提，残留物过硅胶柱纯化，用9∶1∶0.3的乙酸乙酯、甲醇和三乙胺混合液洗脱得到油状游离碱产物(4.9g，93％)。在二氧杂环己烷中用盐酸处理后得到无色的盐酸盐晶体TAC31 5.4g。

实施例6

起始物1-苯甲基-2-(2-氯乙基)哌啶

2-羟乙基哌啶(25.8g，0.2mol)，苄基溴(26.2ml)和碳酸钾(55.3g)与250ml乙腈混合，如上所述进行反应，得到1-苯甲基-2-羟乙基哌啶(43.8g，100％)。

该中间体在150ml氯仿中用亚硫酰氯(15.3ml，0.2mol)按实施例2所述进行处理后得油状的1-苯甲基-2-(2-氯乙基)哌啶(36.7g，75％)。

实施例7

2-[2-(N-苯基-N-2-茚满基)氨乙基]哌啶盐酸盐(TAC 34)

在500ml甲苯中，1-苯甲基-2-(2-氯乙基)哌啶(36.7g，0.15mol)、SM(34.3g，0.16mmol)和氨基钠(11g，0.28mol)，如实施例3中所述进行反应得到27g(44％)游离碱2-[2-(N-苯基-N-2-茚满基)氨乙基]哌啶，按上面实施例中所述的方法将游离碱氢化后得到盐酸盐TAC 34(19.5g，55％)。

实施例8

1-丁基-2-[(N-苯基-N-2-茚满基)氨乙基]哌啶盐酸盐(TAC 51)

2-羟乙基哌啶(15g，0.12mol)，正丁基碘(23.5g，0.13mol)和碳酸钾(32.1g，0.23mol)在250ml乙腈中如实施例3中所述进行反应，得到1-丁基-2-羟乙基哌啶(16.2g，75％)。

在250ml氯仿中该中间体与6.7ml亚硫酰氯按实施例3中所述进行反应，得到1-丁基-2-(2-氯乙基)哌啶(11.9g，68％)。

1-丁基-2-(2-氯乙基)哌啶(10.7g，53mmol)、SM(12.1g，58mmol)和氨基钠(3.8g，96mmol)在250ml甲苯中如上述2c所述反应，得到游离碱1-丁基-2-[(N-苯基-N-2-茚满基)氨乙基]哌啶，在二氧杂环己烷中用盐酸如上述2c所述处理游离碱后，得到无色的盐酸盐晶体TAC 51(7.6g，35％)。

实施例9

1-(2-羟乙基)-2-[2-(N-苯基-N-2-茚满基)氨乙基]哌啶盐酸盐(TAC 40)

TAC34(10g，28mmol)、2-溴乙醇(3.9g)、碘化钠(1.7g)和碳酸钾(11.6g)在200ml乙腈中如实施例3中所述进行反应，得到4.0g(40％)游离碱1-(2-羟乙基)-2-[2-(N-苯基-N-2-茚满基)氨乙基]哌啶，游离碱在二氧杂环己烷中用盐酸处理后，得到4.2g无色的盐酸盐晶体TAC 40。

因此，本发明的含哌啶化合物可根据以下方法合成：

a)将式7的化合物

(式7)

和式8的化合物反应

(式8)

以生成式1的化合物，其中除R不能是氢外，R和n意义同上，X是卤族元素或者是活化的酯化羟基；和

b)氢化式9的化合物

(式9)

其中R¹是可还原除去的残基，n意义同上，以生成R是氢的上式1的化合物；和

c)水解式10的化合物生成R为氢的式1的化合物，其中R²是可水解除去的残基，n意义同上。

(式10)

反应在强碱如氨基钠或氢化钠存在下于惰性有机溶剂如苯或甲苯中进行。

在上述方法a)中，X可以是卤族元素(Cl，Br或I)或者是被强有机酸如甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、4-溴苯磺酸或4-甲基苯磺酸酯化的活化羟基。

在上述方法c)中，可水解除去的残基可以是，如酰基，当其存在时，它是一个功能多变的羰基，如氧代羰基或烷氧羰基如叔丁氧羰基或乙氧羰基；芳烷氧羰基如苯代低级烷氧羰基如苯甲氧甲酰基；卤代羰基如氯代羰基；芳磺酰基如甲苯磺酰基或溴苯磺酰基；卤代如氟代低级烷酰基如甲酰、乙酰或三氟乙酰基；或苯甲基、氰基或甲硅烷基如三甲基硅烷基。

水解按已知方法进行，如：在水解剂存在下，如酸性剂如稀无机酸如硫酸或氢卤酸的存在下，或者碱性剂如碱金属氢氧化物如氢氧化钠的存在下进行。氧羰基、芳磺酰基和氰基可以通过酸性剂如氢卤酸(优选氢溴酸)以一种适当的方法将其解离。优选用稀氢溴酸解离，可能的话可混合一些乙酸。根据v.Braun的“溴化氰法”，氰基优选通过氢溴酸在较高温度下，如沸腾的氢溴酸中使其解离。此外，叔丁氧羰基可以在无水条件下用适当的酸如三氟乙酸处理使其解离。

在上述方法b)中可还原除去的残基是，如α-芳香烷基如苯甲基，或α-芳烷氧羰基如苯甲氧羰基，可按已知的方法通过氢解尤其是催化氢化使其解离，如在氢化催化剂如雷尼镍或活性炭钯存在下由氢还原完成。其它可还原除去的残基是2-卤代烷氧羰基如2，2，2-三氯乙氧羰基或2-碘乙氧或2，2，2-三溴乙氧羰基，这些基团可由已知方法解离，优选通过金属还原法(所谓初生态氢)。初生态氢可以由金属或合金如汞齐作用于给氢化合物如羧酸、醇或水而获得，尤其是锌或锌合金与乙酸的反应。2-卤代烷氧羰基同样可以用铬或者二价铬化合物如氯化铬或乙酸铬使之解离。

可还原除去的残基也可以是芳磺酰基如甲苯磺酰基，它可以用已知方法通过使用初生态氢来还原解离，如在液体氨中用碱金属如锂或钠的方法，以及适当地方法从氮原子上解离。当用还原法除去残基时，必须注意避免分子中其它可还原基团被还原。

可氨解解离的残基尤其是卤代羰基，如氯代羰基。氨解可以按常规方法优选在较高温度下进行，如使用含有至少一个与氮原子结合的氢原子的胺，如单-或二-低级烷胺，如甲胺或二甲胺，或尤其是氨来进行。也可用产氨的试剂如六次甲基四胺来代替氨。

可热解解离的残基，尤其是可从氮原子上解离的残基，是氨甲酰基，在某些实例中它被取代，优选来取代的氨甲酰基。适当的取代基是低级烷基或芳代低级烷基，如甲基或苯甲基，或芳基如苯基。热解可按常规方法进行，其中必须注意避免其它热敏感基团的热解。

根据合成条件和起始物，获得的最终产物可以是游离碱也可以是加酸盐，二者都包括在本发明范围内。同样也能获得半个、一个、一个半或多个水的水合物以及碱性、中性或混合盐。此新型化合物的加酸盐可以按已知方式用碱性试剂如碱或用离子交换法转化成游离碱，而另一方面游离碱也可以通过使用有机或无机酸生成盐。制备加酸盐时优选使用生成治疗可接受盐的酸，这类酸包括氢卤酸、硫酸、磷酸、硝酸和高氯酸；脂肪酸、脂环酸、芳香酸、杂环羧酸或磺酸，如：乙酸、甲酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、丙酮酸、苯乙酸、苯甲酸、对氨基苯甲酸、邻氨基苯甲酸、对羟基苯甲酸、水杨酸或对氨基水杨酸、甲磺酸、乙磺酸、羟基乙磺酸、乙烯基磺酸、卤代苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸或对氨基苯磺酸；甲硫氨酸、色氨酸、赖氨酸或精氨酸。

该新型化合物的这些盐和其它盐如苦味酸盐可以用作游离碱的纯化剂。这些碱的盐可从溶液中生成和分离，然后从新的盐溶液中以更纯的状态回收游离碱。由于游离碱形式的该新型化合物与盐之间的这种关系，可以理解相应的盐也包括在本发明的范围内。

起始物是已知的，或者如果它们是新的，可以通过前述已知方法获得。

临床上本发明的化合物以药物制剂的形式通过注射、透皮、局部或表皮来给药，其中含有至少一种以游离碱或以合乎制药要求的无毒加酸盐形式的本发明的化合物，如盐酸盐、乳酸盐、乙酸盐、氨基磺酸盐，并辅以合乎制药要求的载体。通常活性化合物占制剂重量的0.05-10％，其中用于眼时为制剂重量的0.05-2.5％，用于皮肤麻醉时为制剂重量的0.5-10％，用于眼部以外(如口、鼻、直肠、尿道、阴道等)的表面麻醉时为制剂重量的0.5-5％，用于注射时为0.25-3％，输液(如硬膜外麻醉、脊椎麻醉或区域麻醉)时用0.1-3％。无论如何，用药量取决于个体差异，并基于药物的药效、用药途径，并至少部分地考虑个体的大小、症状的轻重程度和想要的结果。一般来说，本发明化合物的用量应足以消除不利条件。每天实际的给药剂量(浓度和体积)和次数将取决于药物的药物动力学特点和给药方式，如眼睛的局部外用。

在本方法中，本发明的化合物可以局部地用于眼睛，如以溶液、悬浮液或药膏的形式。可用于本发明的适合于眼睛的载体包括，例如水溶液如盐水、油性溶液或药膏，其中含有适合于眼睛的防腐剂、表面活性剂、缓冲液和试剂如提高粘度的聚合物。这些组合物中也可含有稳定剂、抗菌剂、缓冲剂，并可以制成适用于眼部给药的不同剂量单位。也可使用可溶或不溶的插入药物。

用于注射或输液的溶液可以制备成水溶的、合乎制药要求的活性化合物盐的水溶液，优选浓度为0.1-3.0％。溶液中也可含有稳定剂、抗菌剂、缓冲剂，并可制成不同剂量单位的安瓿或瓶。

直肠的给药形式可以制成药膏或药栓，其中活性物质混合在中性脂肪基质中，或者制成直肠明胶胶囊，其中的活性物质混合在如植物油或石蜡油中。含有至少一种本发明化合物的药膏、药检或乳膏可用于治疗痔疮；结合血管收缩剂的作用，具有表面麻醉作用的本发明的化合物对治疗痔疮有效。

皮肤麻醉的给药形式可以制成，如溶液、药膏或乳膏。皮肤用组合物中也可含有乳化剂(如聚氧乙烯脂肪酸酯)、增稠剂(如羧基聚亚甲基)、pH值调节剂(如NaOH)、防腐剂、渗透促进剂(如十二烷基聚乙氧基醚、DMSO、DMAC等)。皮肤用组合物可以含有一种或多种活性化合物，且这些化合物可制成碱或盐以便渗透表皮。该组合物可封闭涂敷在皮肤上，或作为表皮传递体系(″片块″等)的组分涂于皮肤上。

在本发明的方法中，本发明化合物可以与一种或多种其它化合物一起使用，如注射液可含有血管收缩剂(如肾上腺素和血管加压素)；输液或区域麻醉液可含有葡萄糖或右旋糖；泌尿生殖道粘膜用软膏可含有增稠剂(如羟丙基甲基纤维素)；表面或皮肤用制剂可含有渗透促进剂(如十二烷基聚乙氧基醚、DMSO、DMAC等)；口和咽表面麻醉用喷剂可含有糖精和乙醇；用于可接触到的粘膜的软膏可含有润滑剂。本发明的化合物还能与其它膜稳定剂(局部麻醉药)一起使用，如形成低共熔混合物。

生物学测试

A.表面麻醉活性

0.25ml待测溶液滴到清醒兔子(雄性或雌性，体重2-4Kg)的结膜囊，眼睑闭合约20秒。加待测溶液前检查角膜反射，其后每5分钟一次。用有高茎弹性的刚毛接触角膜6下，以测试角膜反射。从动物对6次刚毛接触都没有反应的时间点到动物再次对6次接触中的三次有反应的时间点所持续的时间，计为麻醉持续时间。为确证表面麻醉作用的可逆性，测试一直持续到动物对刚毛的6次接触都有反应后至少15分钟才结束。

B.皮肤麻醉活性。

在每次实验前约18-24小时，用市售脱毛器将雄性豚鼠背部皮肤上的毛剃掉。用“针刺法”检测皮肤用药后每种待测剂的麻醉作用，参照Aberg(Acta Pharmacol Toxicol，1972， 31.273-286)。在用药前和用药后的不同间隔，用预设最大负荷为10克的点状金属“测痛计”测试皮肤区域是否存在对6次标准皮肤探试产生反应的皮肤颤搐。不产生皮肤颤搐反应的平均探试次数定义为″麻醉值″。在本测试系统中，6次刺激6次反应代表“无麻醉活性”，6次刺激全无反应代表“最大麻醉活性”。在皮肤麻醉实验中，在每只动物的背部中央1平方英寸的单一皮肤区域标上记号，然后将16层1平方英寸的纱布护垫覆盖在上面，其中滴入0.45ml的10％待测试剂的含DMSO的水溶液。再在纱布护垫上覆盖一张1.5平方英寸的Saran Wrap^TM，用胶带将其固定到周围皮肤上。最后用弹性绷带缠绕动物躯干以覆盖整个区域。预设处理完后，除去覆盖物，按上述方法评价皮肤是否麻醉。本测试以十分钟为时间间隔来测量皮肤麻醉活性的起效时间和持续时间，并与参照化合物和载体作比较。当用于皮肤麻醉测试时，所有待测化合物都以碱形式存在并溶于DMSO/水中。

C.局部(浸润)麻醉活性

在每次实验前约18-24小时，用市售脱毛器将雄性豚鼠背部皮肤上的毛剃掉。用“针刺法”检测皮下注射后每种待测剂的麻醉作用，参照Aberg(Acta Pharmacol Toxicol，1972， 31.273-286)。在用药前和用药后的不同间隔，用预设最大负荷为20克的点状金属“测痛计”测试皮肤区域是否存在对6次标准皮肤探试产生为反应的皮肤颤搐。不产生皮肤颤搐反应的平均探试次数定义为″麻醉值″。在本测试系统中，6次刺激6次反应代表“无麻醉活性”，6次刺激全无反应代表“最大麻醉活性”。在皮下注射实验中，用记号笔将豚鼠的背部分成四个部分，并注射0.1ml的0.25％，0.5％和1.0％待测试剂的生理盐水溶液、载体(生理盐水)和至少一种参照化合物，所有四个设定区域都注射一次。

用于浸润麻醉测试时，所有待测试剂都是盐形式(通常是盐酸盐)并溶于生理盐水中。

D.小鼠的急性静脉内毒性

用于实验的小鼠为NMRI系雄性小鼠，重20-22g。实验前在实验设施内有至少10天且在实验室内有至少1小时的稳定期。所有动物在实验前16小时除水外不进食，用药后2小时可以随便进食，通常在上午9:00用药。用药后每天观察持续7天。

等效物

仅通过常规实验，本领域的一般技术人员能够识别出、或能够确认，此处描述的本发明特定实体的许多等效物。因而，式2中的哌啶结构可以用氮杂二环结构取代，且可以连接在邻位、间位或对位。本发明的化合物也能用于其它适应症，如预防或治疗平滑肌痉挛、心律不齐和呃逆。使用单一异构体的优点是能够避免另一种异构体引起的副作用，因此使用单一异构体可以完全或部分地避免神经系统的副作用，例如对呼吸系统和心血管系统的副作用，例如心肌收缩力减弱、变时作用减弱或传导作用减弱。所有等效物都包括在以下权利要求书的范围内。

Claims

1.下式1所示的一种化合物

(式1)

或其光学活性异构体，或其药物可接受盐，其中n为0、1、2或3，Z代表二个氢原子或者一个氧原子，(CH₂)_n基团为直链，B代表氢原子、含1到3个碳原子的烷氧基或如下式所示的一种基团，

其中R₁和R₂可以独立地选自甲氧基、乙氧基、含1-3个碳原子的低级烷基或羟烷基，同时R₁也可以是氢，A是2-吡啶基、未取代的苯基或在邻、间和/或对位被至少一个取代基取代的苯基，E选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、羟乙基、羟丙基或羟丁基，且其中哌啶核连接在2-，3-或4-位上。

2.权利要求1所述的化合物，其中n为1、2或3。

3.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是

(a)2-[(N-苯基-N-2-茚满基)氨甲基]哌啶(TAC 28)或其药物可接受的盐；

(b)1-丁基-2-[(N-苯基-N-2-茚满基)氨甲基]哌啶(TAC 50)或其药物可接受的盐；

(c)1-甲基-2-[(N-苯基-N-2-茚满基)氨甲基]哌啶(TAC 29)或其药物可接受的盐；

(d)1-(2-羟乙基)-2-[(N-苯基-N-2-茚满基)氨甲基]哌啶(TAC 31)或其药物可接受的盐；

(e)2-[(N-苯基-N-2-茚满基)氨乙基]哌啶(TAC 34)或其药物可接受的盐；

(f)1-丁基-2-[(N-苯基-N-2-茚满基)氨乙基]哌啶(TAC 51)或其药物可接受的盐；

(g)1-(2-羟乙基)-2-[(N-苯基-N-2-茚满基)氨乙基]哌啶(TAC 40)或其药物可接受的盐。

4.权利要求1所述的化合物，其中n为0、1、2或3，Z为两个氢；A是苯环，B是氢。

5.制备根据权利要求1的化合物的方法，其特征在于

a)将式3的化合物

(式3)

与式4的化合物

(式4)

反应生成式1的化合物，其中除E不能是氢外，E的含义与权利要求1给出的含义相同，X是活化的酯化羟基；其中n是1、2或3；和

b)氢化式1的化合物，其中E是可通过氢解除去的残基，生成上述式1的化合物，其中E是氢；和

c)水解式1的化合物，其中E是可通过水解反应除去的残基，以得到式1的化合物，其中E是氢；

以及将所得游离碱转化成其盐或将所得盐转化成其碱。

6.制备根据权利要求1的化合物的方法，其特征在于

由式6起始物生成式1的化合物，

(式6)

其中除E不能是氢外，E的含义与权利要求1给出的含义相同；其中n是1、2或3；和

a)氢化式1的化合物，其中E是可通过氢解除去的残基，生成上述式1的化合物，其中E不是氢；和

b)水解式1的化合物，其中E是可通过水解反应除去的残基，以得到式1的化合物，其中E是氢；

以及将所得游离碱转化成其盐或将所得盐转化成其碱。

7.根据权利要求5或6的方法，其中使用有机或无机酸转化游离碱为其酸加成盐，所述有机或无机酸选自氢卤酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸、脂肪酸、脂环酸、芳香酸、杂环酸、羧酸或磺酸和它们的任意组合。

8.一种引起局部麻醉的药用组合物，其中作为活性试剂含有至少一种式5的化合物，其含量为能引起局部麻醉作用的有效用量，

(式5)

或此化合物的一种光学活性异构体和其药物可接受的盐或其碱，其中n为0、1、2或3，Z代表二个氢原子或者一个氧原子，(CH₂)_n基团为直链，B代表氢原子、含1到3个碳原子的烷氧基或式6的基团，

其中R₃和R₄可以独立地选自甲氧基、乙氧基、含1-3个碳原子的低级烷基或羟烷基。同时R₃也可以是氢，A是2-吡啶基、未取代的苯基或在邻位、间位和/或对位被至少一个取代基取代的苯基，D代表式7的基团，

(式7)

其中R₁代表氢、含1-3个碳原子的低级烷基或羟烷基，R₂代表含1-3个碳原子的低级烷基或羟烷基或含有2-3个碳原子的低级烯基或炔基，其中R₁和R₂可以相同也可以不同，并且可以与邻近的氮原子一起形成一个含氮杂环，该杂环选自哌啶子基、吡咯烷基、吗啉基和哌嗪基的环，或哌啶基，其中氮取代基选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、羟乙基、羟丙基或羟丁基，且其中哌啶核连接在2-，3-或4-位上，以有效的医用浓度与药用载体一起使用。

9.权利要求8所述的化合物，其中n为0、1、2或3，Z为两个氢；A是苯环，B是氢。

10.权利要求8所述的组合物，其中n为1、2或3。

11.权利要求8所述的组合物，其中所述化合物是权利要求3的化合物或其药物可接受的盐。

12.权利要求8所述的组合物，其中所述组合物适于局部给药。

13.权利要求12所述的组合物，其中所述化合物包含约0.05-约10重量％的用于皮肤或局部麻醉的组合物。

14.权利要求8所述的组合物，其中所述化合物包含约0.25-约3重量％的用于注射麻醉的组合物。

15.权利要求14所述的组合物，其中所述组合物适于通过注射或浸润给药。

16.权利要求14所述的组合物，其中所述组合物可以局部地如以溶液、悬浮液、软膏、乳剂、喷雾剂、补片、闭合敷料或栓剂的形式给药。

17.权利要求8所述的组合物，其中所述组合物进一步包含额外的活性试剂。

18.权利要求17所述的组合物，其中所述额外的活性试剂是血管收缩剂。

19.一种化合物在制备用于致使哺乳动物，包括人在内，局部麻醉的组合物中的用途，其包括给予治疗量的化合物或其药物可接受的盐，其具有下述通式5的化合物，

(式5)

或此化合物的一种光学活性异构体，其中n为0、1、2或3，Z代表二个氢原子或者一个氧原子，(CH₂)_n基团为直链，B代表氢原子、含1到3个碳原子的烷氧基或式6的基团，

(式6)

(式7)

其中R₁代表氢、含1-3个碳原子的低级烷基或羟烷基，R₂代表含1-3个碳原子的低级烷基或羟烷基或含有2-3个碳原子的低级烯基或炔基，其中R₁和R₂可以相同也可以不同，并且可以与邻近的氮原子一起形成一个含氮杂环，该杂环选自哌啶子基、吡咯烷基、吗啉基和哌嗪基的环，或哌啶基，其中氮取代基选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、羟乙基、羟丙基或羟丁基，且其中哌啶核连接在2-，3-或4-位上。

20.权利要求19的用途，其中n是1、2或3。

21.权利要求19的用途，其中所述化合物是权利要求3的化合物。

22.权利要求19的用途，其中所述组合物对于局部麻醉、浸润麻醉和神经阻滞麻醉是有用的。

23.权利要求19的用途，其中所述组合物用于治疗药物和对外科介入、昆虫咬伤、阳光灼伤、带状疱疹、泌尿系统疼痛、痔疮、局部烧伤和瘙痒、可导致坏死的组织毒性以及其任意组合引起的疼痛。