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DE60029954T2 - Dermale anästhetika - Google Patents

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DE60029954T2
DE60029954T2 DE60029954T DE60029954T DE60029954T2 DE 60029954 T2 DE60029954 T2 DE 60029954T2 DE 60029954 T DE60029954 T DE 60029954T DE 60029954 T DE60029954 T DE 60029954T DE 60029954 T2 DE60029954 T2 DE 60029954T2
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L. Jan Worcester CHEN
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Description

  • Technischer Bereich
  • Diese Erfindung betrifft neue chemische Einheiten der allgemeinen Formel 1 wie unten gezeigt, eine Zusammensetzung enthaltend die genannten chemischen Einheiten und Verfahren zur Verwendung der genannten chemischen Einheiten zur Vorbeugung und Behandlung von Schmerz,
    Figure 00010001
    (Formel 1) oder ein optisch aktives Isomer davon, wobei n gleich 0, 1, 2 oder 3 ist, Z zwei Wasserstoffatome oder ein Sauerstoffatom darstellt, die (CH2)n Gruppe eine gerade Kette hat, B Wasserstoff, einen Alkoxyrest, enthaltend 1 bis 3 Kohlenstoffatome, oder eine Gruppe der Formel
    Figure 00010002
    darstellt, wobei R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Methoxy, Ethoxy, einem niederen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest, enthaltend 1 bis 3 Kohlenstoffatome, wobei R1 auch Wasserstoff darstellen kann, A ein 2-Pyridylrest ist, ein unsubstituierter Phenylrest oder ein Phenylrest, substituiert mit zumindest einem Substituenten in der ortho-, meta- und/oder para-Position, E ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl oder Hydroxybutyl, und wobei der Piperidinkern in der 2-, 3- oder 4-Position angebracht ist, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  • Vorzugsweise ist n = 1, 2 oder 3.
  • Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind:
    • (a) 2-[(N-Phenyl-N-2-indanyl)-aminomethyl]-piperidin (TAC 28) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon,
    • (b) 1-Butyl-2-[(N-phenyl-N-2-indanyl)-aminomethyl]-piperidin (TAC 50) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon,
    • (c) 1-Methyl-2-[(N-phenyl-N-2-indanyl)-aminomethyl]-piperidin (TAC 29) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon,
    • (d) 1-(2-Hydroxyethyl)-2-[(N-phenyl-N-2-indanyl)-aminomethyl]-piperidin (TAC 31) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon,
    • (e) 2-[(N-Phenyl-N-2-indanyl)-aminoethyl]-piperidin (TAC 34) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon,
    • (f) 1-Butyl-2-[(N-phenyl-N-2-indanyl)-aminoethyl]-piperidin (TAC 51) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon,
    • (g) 1-(2-Hydroxyethyl)-2-[(N-phenyl-N-2-indanyl)-aminoethyl]-piperidin (TAC 40) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  • Die chemischen Verbindungen dieser Erfindung haben pharmakologische Eigenschaften, welche die genannten Verbindungen geeignet machen bei der Vorbeugung und Behandlung von Schmerz. Die Verbindungen können auch verwendet werden, um Zustände zu behandeln, aufweisend Krämpfe, Schluckauf und Herzrhythmusstörungen, und können verwendet werden, um Natrium- und Kaliumionenflüsse über Zellmembranen in den Körper zu verhindern.
  • Vorbeugung und Behandlung von Schmerz unter Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann erreicht werden durch Anwenden der Zusammensetzungen, enthaltend die genannten chemischen Einheiten, auf die Haut oder durch Anwenden von Zusammensetzungen, enthaltend die genannten chemischen Einheiten, auf Schleimhautmembranen, oder durch Injektion von Lösungen der genannten chemischen Einheiten, um biologische Gewebe mit den genannten Lösungen zu infiltrieren, oder durch Injizieren von Lösungen der genannten chemischen Einheiten in die anatomische Umgebung von Nerven, wobei man die genannten chemischen Einheiten in die biologischen Gewebe eindringen und Hautanästhesie, topische Anästhesie, Infiltrationsanästhesie und Nervenblockaden verursachen lässt.
  • Die Erfindung betrifft auch Zusammensetzungen, die zumindest eine der genannten chemischen Einheiten und Kombinationen der vorliegenden chemischen Einheiten mit verschiedenen anderen chemischen Einheiten und mit verschiedenen, das Eindringen beschleunigenden Vorrichtungen, enthalten.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Von membranstabilisierenden Mitteln, wie zum Beispiel Lidocain, Prilocain, Mepivacain und Bupivacain wurde gezeigt, dass sie lokale anästhetische Wirkungen besitzen und sie werden weit verbreitet verwendet für Infiltrationsanästhesie und zum Erzeugen von Nervenblockaden. Diese Verbindungen haben eingeschränkte Verwendungen als Hautanästhetika, da sie in hohen Konzentrationen gegeben werden müssen, was das Risiko von Gewebeirritation und Gewebezerstörung erhöht. Andere Verbindungen, wie z.B. Tetracain, sind besser geeignet für Hautanästhesie, da sie besser durch die Gewebe hindurchdringen können. Jedoch sind Tetracain und ähnliche Arzneimittel Ester und sind dafür bekannt, Gewebeirritation zu verursachen und im menschlichen Körper instabil zu sein, wo praktisch alle Gewebe Esterasen enthalten.
  • Aufgaben der vorliegenden Erfindungen sind, Verbindungen zu erhalten, die potente membranstabilisierende Mittel mit einer verlängerten Wirkung als Lokalanästhetika und topische Anästhetika, sowie Hautanästhetika sind, und die vorteilhafte Eindringeigenschaften haben und die dazu fähig sind, die Augengewebe sowie Schleimhautgewebe, einschließlich Rektalgeweben, zu durchdringen und auch durch menschliche Haut nach topischer dermaler Anwendung hindurch zu dringen. Demzufolge stellen die erfindungsgemäßen Verbindungen kurze Startzeit und lange Dauer der lokalen Anästhesie, topischen Anästhesie und Hautanästhesie sicher.
  • Es ist auch eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren für lokale, topische und Hautanästhesie zu Verfügung zu stellen, das sicher ist, wirksam und ein Minimum an Nebeneffekten hat.
  • Der Mechanismus der Wirkung von membranstabilisierenden Mitteln, wenn sie als lokalanästhetische oder topische anästhetische Arzneimittel verwendet werden, ist, Ionenkanäle in Nerven zu inaktivieren und dabei neuronale Impulsleitung zu inhibieren. Um dies zu tun ist es notwendig, dass die membranstabilisierende Verbindung die lokalen Eindringbarrieren überwindet und die Nervenstruktur in einer Konzentration erreicht die hoch genug ist, um die therapeutische Aufgabe zu erreichen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die Fähigkeit, solche Gewebepenetrationsbarrieren wirksam zu überwinden.
  • Die Bezeichnung topische Anästhesie wird in diesem Dokument definiert als lokale Anästhesie von Schleimhautmembranen, wie z.B. solchen des Auges, des Ohrs, des Mundes, der Nase, des Rektalbereiches und des Urogenitaltraktes. Die Bezeichnung Hautanästhesie ist in diesem Dokument definiert als lokale Anästhesie der Haut. Infiltrationsanästhesie und Nervenblockaden von afferenten oder efferenten Nerven wird in diesem Dokument lokale Anästhesie genannt.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue nervenmembranstabilisierende Verbindungen wie oben beschrieben und Verfahren zum Einbringen von lokaler, topischer oder Hautanästhesie durch Verabreichung einer Zusammensetzung, enthaltend zumindest eine solche chemische Einheit, die solche Penetrationseigenschaften hat, dass sie in einem kurzen Zeitraum die Wirkungsstelle an dem Nervenende oder einem Nerv in einer Konzentration erreicht, welche die Aktivierung oder Leitung von Nervenimpulsen blockiert. Es wurde gefunden, dass Zusammensetzungen, die zumindest eine der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, besonders geeignet sind für Okular- und Hautanästhesie und für andere Formen von lokaler Anästhesie, wie z.B. Infiltrationsanästhesie und Nervenblockaden. Diese erfindungsgemäßen Verbindungen sind geeignet für die Vorbeugung von Schmerz in Zusammenhang mit Einsetzen von Injektionsnadeln, chirurgischen Verfahren und zur Behandlung von Schmerz in Zusammenhang mit den oben genannten medizinischen Prozeduren, Insektenstichen, Sonnenbrand und für die Behandlung von Gürtelrose und Urogenitalschmerz, einschließlich Hämorrhoiden.
  • Demzufolge stellt die vorliegende Erfindung wirksame Verfahren zur Behandlung von Menschen und Tieren mit topischen, dermalen und lokalen anästhetischen Zusammensetzungen zur Verfügung, während unerwünschte Nebeneffekte, z.B. lokales Brennen und Ätzen und insbesondere Gewebetoxizität, die zu Nekrose führt, reduziert werden.
  • Eingehende Beschreibung der Erfindung
  • Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, Verbindungen, die topische, dermale und lokale anästhetische Wirkungen haben und die entweder durch Injektionen oder durch topische oder dermale Anwendung verabreicht werden und die eine kurze Startzeit und eine lang anhaltende Wirkung besitzen, zu erhalten.
  • Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der unten angegebenen Formeln solche Eigenschaften besitzen.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen sind solche der allgemeinen Formel 1
    Figure 00060001
    (Formel 5) wobei n gleich 1, 2 oder 3 ist, Z zwei Wasserstoffatome oder ein Sauerstoffatom darstellt, die (CH2)n-Gruppe eine gerade Kette hat, B Wasserstoff, einen Alkoxyrest, enthaltend 1 bis 3 Kohlenstoffatome, oder eine Gruppe der Formel
    Figure 00060002
    (Formel 6) darstellt, wobei R3 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt werden können aus der Gruppe bestehend aus Methoxy, Ethoxy oder einem niederen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest, enthaltend 1 bis 3 Kohlenstoffatome, wobei R3 auch Wasserstoff darstellen kann, A ein 2-Pyridylrest ist, ein unsubstituierter Phenylrest, oder ein Phenylrest substituiert mit zumindest einem Substituenten in der ortho-, meta- und/oder para-Position,
    wobei R1 Wasserstoff, einen niederen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest, enthaltend 1 bis 3 Kohlenstoffatome darstellt, R2 einen niederen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest, enthaltend 1 bis 3 Kohlenstoffatome, oder einen niederen Alkenyl- oder Alkinylrest, enthaltend 2 oder 3 Kohlenstoffatome darstellt, wobei R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und auch zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring bilden können, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Piperidino-, Pyrrolidino-, Morpholino- und Piperazino-Ringen, und D eine Piperidin-Gruppe darstellt, wobei der Stickstoffsubstituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl oder Hydroxybutyl und wobei der Piperidinkern in der 2-, 3- oder 4-Position angebracht ist.
  • Figure 00070001
    (Formel 7)
  • Verbindungen der Formel 1 oben können gemäß den folgenden Verfahren hergestellt werden:
    • a) durch Reaktion einer Verbindung der Formel 3
      Figure 00070002
      (Formel 3) mit einer Verbindung der Formel 4
      Figure 00070003
      (Formel 4) wobei E und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit der Ausnahme, dass E kein Wasserstoff sein kann und X ein Halogen ist (Cl, Br oder J) oder eine reaktive veresterte Hydroxygruppe, um eine Verbindung der Formel 1 zu bilden, und
    • b) durch Hydrieren einer Verbindung der Formel 1, wobei E ein Rest ist, der durch Reduktion entfernbar ist und n die Bedeutung wie oben angegeben hat, um eine Verbindung der Formel 1 zu ergeben, bei der E kein Wasserstoff ist,
    • c) durch Hydrolysieren einer Verbindung der Formel 1
      Figure 00080001
      (Formel 1) wobei E ein Rest ist, der durch Hydrolyse entfernbar ist und n die Bedeutung hat wie oben angegeben, um eine Verbindung der Formel 1 zu bilden, wobei R Wasserstoff ist.
  • Die Reaktionen werden in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Benzol oder Toluol, in der Gegenwart einer starken Base, wie z.B. Natriumamid oder Natriumhydrid, durchgeführt.
  • In dem oben angegebenen Verfahren a) kann X Halogen (Cl, Br oder J) sein oder eine reaktive veresterte Hydroxygruppe, d.h. eine Hydroxygruppe, verestert mit einer starken organischen Säure, wie z.B. Trifluormethansulfonsäure, Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Brombenzolsulfonsäure oder 4-Toluolsulfonsäure.
  • In Verfahren c) oben kann ein mittels Hydrolyse entfernbarer Rest z.B. ein Acylrest sein, der, falls vorhanden, eine funktionell variierte Carboxygruppe ist, z.B. Oxycarbonyl- oder Alkoxycarbonylreste, wie z.B. tert-Butoxycarbonylrest oder Ethoxycarbonylrest, ein Aralkoxycarbonylrest, wie z.B. Phenyl, substituiert mit niederem Alkoxycarbonylrest, z.B. einem Carbobenzyloxyrest, ein Halogencarbonylrest, z.B. ein Chlorcarbonylrest, ein Arylsulfonylrest, wie z.B. Toluolsulfonyl- oder Brombenzolsulfonylreste, ein halogenierter, z.B. fluorierter niederer Alkanoylrest, wie Formyl-, Acetyl- oder Trifluoracetylrest, oder ein Benzylrest, eine Cyanogruppe oder ein Silylrest, wie z.B. Trimethylsilylrest.
  • Die Hydrolyse wird in bekannter Art und Weise ausgeführt, z.B. in der Gegenwart eines Hydrolysierungsmittels, z.B. in der Gegenwart eines sauren Mittels, z.B. verdünnter Mineralsäure, z.B. Schwefelsäure oder Halogenwasserstoffsäure, oder in der Gegenwart eines basischen Mittels, wie z.B. eines Alkalimetallhydroxids, wie z.B. Natriumhydroxid.
  • Oxycarbonylreste, Arylsulfonylreste und Cyanogruppen können in einer geeigneten Art und Weise mittels eines sauren Mittels wie z.B. Halogenwasserstoffsäure, geeigneterweise Bromwasserstoffsäure, abgespalten werden. Vorzugsweise tritt die Abspaltung auf unter Verwendung von verdünnter Bromwasserstoffsäure, möglicherweise in einer Mischung mit Essigsäure. Cyanogruppen werden vorzugsweise mittels Bromwasserstoffsäure bei einer erhöhten Temperatur abgespalten, wie mit siedender Bromwasserstoffsäure, gemäß dem „Cyanogenbromidverfahren" (v. Braun). Weiterhin kann ein tert-Butoxycarbonylrest unter wasserfreien Bedingungen mittels einer Behandlung mit einer geeigneten Säure, wie z.B. Trifluoressigsäure, abgespalten werden.
  • Im Verfahren b) oben ist ein mittels Reduktion entfernbarer Rest z.B. ein alpha-Arylalkylrest, wie z.B. ein Benzylrest, oder ein alpha-Aralkoxycarbonylrest, wie z.B. ein Benzyloxycarbonylrest, der in einer bekannten Art und Weise mittels Hydrogenolyse, insbesondere durch katalytisch aktivierten Wasserstoff, abgespalten werden kann, wie durch Wasserstoff in der Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z.B. Raney-Nickel oder Palladium auf Kohlenstoff. Andere mittels Reduktion entfernbare Reste sind 2-Halogenalkoxycarbonylreste, wie 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylreste oder 2-Jodethoxy- oder 2,2,2-Tribromethoxycarbonylreste, die in einer bekannten Art und Weise, geeignet mittels einer metallischen Reduktion (sogenanntem nascierendem Wasserstoff) abgespalten werden können. Nascierender Wasserstoff kann durch Einwirkung von Metall oder Metalllegierung, wie z.B. Amalgam, auf Verbindungen, die Wasserstoff abgeben, wie z.B. Carboxysäuren, Alkohole oder Wasser, erhalten werden, wobei insbesondere Zink oder Zinklegierungen zusammen mit Essigsäure verwendet werden können. Abspaltung von 2-Halogenalkoxycarbonylresten können ähnlich unter Verwendung von Chrom oder Chrom(II)-Verbindungen, wie Chrom(II)-chlorid oder Chrom(II)-acetat stattfinden.
  • Ein durch Reduktion entfernbarer Rest kann auch eine solche Arylsulfonylgruppe sein wie eine Toluolsulfonylgruppe, die in einer bekannten Art und Weise durch Reduktion unter Verwendung von nascierendem Wasserstoff abgespalten werden kann, d.h. mittels eines Alkalimetalls, wie z.B. Lithium oder Natrium, in flüssigem Ammoniak und geeigneterweise von einem Stickstoffatom abgespalten werden kann. Wenn ein Rest durch Reduktion entfernt wird muss man dafür Sorge tragen, Reduktion von anderen reduzierbaren Gruppen in dem Molekül zu vermeiden.
  • Das Stickstoffatom in dem Piperidinkern kann auch mit einem Rest substituiert sein, der mittels Ammonolyse, Pyrolyse und Fermentation entfernbar ist, um eine Verbindung der Formel 1 zu bilden, bei der R Wasserstoff ist.
  • Durch Ammonolyse abspaltbare Reste sind insbesondere die Halogencarbonylreste, wie die Chlorcarbonylreste. Die Ammonolyse kann ausgeführt werden in einer üblichen Art und Weise, z.B. mittels eines Amins, dass zumindest ein Wasserstoffatom enthält, das an das Stickstoffatom gebunden ist, wie ein niedriges Mono- oder Dialkylamin, z.B. Methylamin oder Dimethylamin, oder insbesondere Ammoniak, vorzugsweise bei einer erhöhten Temperatur. Anstelle von Ammoniak kann man ein Mittel verwenden, das Ammoniak erzeugt, wie Hexamethylentetramin.
  • Durch Pyrolyse abspaltbare Reste, insbesondere Reste, die von dem Stickstoffatom abspaltbar sind, sind in den auftretenden Fällen substituierte, vorzugsweise unsubstituierte Carbamoylgruppen. Geeignete Substituenten sind z.B. niedrige Alkyl oder niedrige Aryl-Alkyl, wie Methyl oder Benzyl, oder Aryl, wie Phenyl. Die Pyrolyse wird in üblicher Art und Weise ausgeführt, wobei man dafür Sorge tragen muss, Pyrolyse von anderen thermisch empfindlichen Gruppen zu vermeiden.
  • Mittels Fermentation abspaltbare Reste, insbesondere Reste, die von dem Stickstoffatom abspaltbar sind, sind in den auftretenden Fällen substituierte, jedoch vorzugsweise unsubstituierte Carbamoylgruppen. Geeignete Substituenten sind z.B. niedrige Alkyl oder niedrige Aryl-Alkyl, wie Methyl oder Benzyl, oder Aryl wie Phenyl. Die Fermentation wird in üblicher Art und Weise ausgeführt, z.B. mittels des Enzyms Urease oder Sojabohnenextrakt bei etwa 20°C oder bei einer leicht erhöhten Temperatur.
  • Die Piperidin enthaltenden erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche der allgemeinen Formel 2, wobei E ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl oder Hydroxybutyl, und wobei A, B, Z und n wie oben angegeben sind. Ausgangsmaterial und Verbindungen der Formel 6 oben wurden hergestellt.
  • Figure 00110001
    (Formel 1 wobei B = H)
  • Beispiele für synthetische Routen: Beispiel 1. Synthese von Ausgangsmaterial (SM).
    Figure 00110002
  • Synthese von 1-Benzyl-2-chlormethylpiperidin.
    Figure 00110003
  • Eine Mischung aus 2-Piperidinmethanol (24.5 g, 0,21 mol), Benzylbromid (27,5 ml, 0,23 mol), Kaliumcarbonat, (58 g, 0,42 mol) in Acetonitril (250 ml) wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach Konzentration im Vakuum wird der Rest mit Wasser behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und das Filtrat wird eingedampft. Das restliche Öl wird unter Hochvakuum getrocknet (43 g Alkohol). Thionylchlorid (16 ml) wird tropfenweise zu einer Lösung aus dem oben genannten Alkohol (43 g) in Chloroform (70 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach Rühren am Rückfluss für drei Stunden wird die Lösung abgekühlt und im Vakuum konzentriert und der Rückstand wird mit Wasser behandelt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird mit wässrigem Natriumbicarbonat und Salzlake gewaschen und über Nacht über Natriumsulfat getrocknet. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand wird auf Silicagelsäule gereinigt. Elution mit Ethylacetat:Petrolether (1:9) ergibt 1-Benzyl-2-chlormethylpiperidin (44 g) als Öl.
  • Beispiel 2 2-[(N-Phenyl-N-2-indanyl)aminomethyl]piperidinhydrochlorid (TAC 28)
    Figure 00120001
  • N-Phenyl-2-aminoindan, d.h. SM (13,2 g, 67 mmol) wird in trockenem Toluol (220 ml) gelöst und Natriumamid (4,5 g, 115 mmol) wird zu der gerührten Lösung bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 3 Stunden wird 1-Benzyl-2-chlormethylpiperidin (15 g, 63 mmol) zugegeben und die Mischung wird am Rückfluss 20 Stunden gerührt. Die Mischung wird in Wasser gegossen und mit Diethylether extrahiert. Die Etherschicht wird mit Wasser und Salzlake gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rest auf einer Silicagelsäule mit Ethylacetat:Petrolether (1:9) als Eluent gereinigt. Das Produkt als die freie Base (21 g, 79%) wird als ein Öl isoliert.
  • Eine Lösung der freien Base (19 g) in Ethanol (300 ml) wird mit Salzsäure in Methanol auf pH 4 angesäuert. Die Mischung wird bei Raumtemperatur bei 50 psi unter Verwendung von Pd/C (10%, 0,5 g) als Katalysator hydriert. Die Mischung wird filtriert und konzentriert und der Rückstand wird aus Acetonitril umkristallisiert, um 10,2 g (56%) TAC 28 als das Hydrochlorid zu ergeben.
  • Beispiel 3 1-Butyl-2-[(N-phenyl-N-2-indanyl)aminomethyl]piperidin HCl (TAC 50)
    Figure 00130001
  • n-Butyljodid (9,2 g, 50 mmol) wird zu einer Mischung aus SM (5,8 g, 50 mmol) und Kaliumcarbonat (7,0 g) in Acetonitril (200 ml) zugegeben. Nach Rühren über Nacht wird die Mischung im Vakuum konzentriert und der Rückstand wird mit Wasser behandelt und mit Ethylacetat (1:1) als Eluent extrahiert, um 1-Butyl-3-piperidinmethanol (7,3 g, 85%) als ein Öl zu ergeben.
  • Thionylchlorid (3,2 ml, 42 mmol) wird tropfenweise zu einer gerührten Lösung aus diesem Intermediat (7,3 g, 42 mmol) in Chloroform (20 ml) zugegeben. Nach Rühren bei Rückfluss für 3 Stunden wird die gekühlte Lösung im Vakuum konzentriert und der Rückstand wird mit wässrigem Natriumbicarbonat behandelt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit wässr. Natriumbicarbonat und Salzlake gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und der Rückstand auf eine Silicagelsäule gereinigt. Die Ausbeute an 1-Butyl-2-(chlormethyl)piperidin ist 3,8 g (48%).
  • Figure 00130002
  • Reaktion dieses Intermediats (3,8 g, 20 mmol) mit SM (4,4 g, 22 mmol) und Natriumamid (1,5 g, 38 mmol) in Toluol (70 ml) wie oben in b beschrieben, ergeben 4,6 g der freien Base i-Butyl-2-[(N-phenyl-N-2-indanyl)aminomethyl]piperidin. Die Verbindung wird in das Hydrochlorid überführt. (5,1 g).
  • Beispiel 4: 1-Methyl-2-[(N-phenyl-N-2-indanyl)aminomethyl]piperidin HCl (TAC 29)
    Figure 00140001
  • Die Behandlung von 1-Methyl-2-piperidinmethanol (12,9 g, 0,1 mol) mit Thionylchlorid (7,6 ml) in Chloroform (40 ml), wie in Beispiel 3 beschrieben, ergibt 1-Methyl-2-(chlormethyl)piperidin (5,0 g, 34%).
  • Figure 00140002
  • Reaktion dieses Intermediats (5,0 g, 34 mmol) mit SM (7,8 g, 37 mmol) und Natriumamid (2,5 g, 62 mmol) in Toluol (120 ml), wie oben in Beispiel 3 beschrieben, ergibt 9,9 g (91%) der freien Base 1-Methyl-2-[(N-phenyl-N-2-indanyl)aminomethyl]piperidin. Behandlung mit Chlorwasserstoff in Dioxan ergibt farblose Kristalle des Chlorwasserstoffsalzes, 11,0 g.
  • Beispiel 5: 1-(2-Hydroxyethyl)-2-[(N-phenyl-N-2-indanyl)aminomethyl]piperidin HCl (TAC 31)
    Figure 00140003
  • 2-Bromethanol (2,8 g, 22,5 mmol) wird zu einer Mischung aus TAC 28 (5,1 g, 15 mmol), Natriumjodid (1 g, 6 mmol) und Kaliumcarbonat (15 g) in Acetonitril (100 ml) zugegeben. Nach Rühren für 3 Tage bei Raumtemperatur wird die Mischung im Vakuum konzentriert und der Rückstand wird mit Wasser behandelt, mit Ethylacetat extrahiert und der Rückstand auf einer Silicagelsäule gereinigt. Elution mit Ethylacetat:Methanol:Triethylamin (9:1:0,3) ergibt das freie Basenprodukt (4,9 g, 93%) als ein Öl. Behandlung der freien Base mit Chlorwasserstoff in Dioxan ergibt 5,4 g TAC 31-Hydrochlorid als farblose Kristalle.
  • Beispiel 6: Ausgangsmaterial 1-Benzyl-2-(2-chlorethyl)piperidin.
    Figure 00150001
  • 2-Piperidinethanol (25,8 g, 0,2 mol), Benzylbromid (26,2 ml) und Kaliumcarbonat (55,3 g) in Acetonitril (250 ml) wie oben beschrieben, ergeben 1-Benzyl-2-piperidinethanol (43,8 g, 100%).
  • Behandlung dieses Intermediats mit Thionylchlorid (15,3 ml, 0,2 mol) in Chloroform (150 ml), wie in Beispiel 2 oben beschrieben, ergibt 1-Benzyl-2-(2-chlorethyl)piperidin (36,7 g, 75%) als ein Öl.
  • Beispiel 7: 2-[2-(N-Phenyl-N-2-indanyl)aminoethyl]piperidin HCl (TAC 34)
    Figure 00150002
  • 1-Benzyl-2-(2-chlorethyl)piperidin (36,7 g, 0,15 mol), SM (34,3 g, 0,16 mmol) und Natriumamid (11 g, 0,28 mol) in Toluol (500 ml), wie in Beispiel 3 oben beschrieben, ergeben 27 g (44%) der freien Base 2-[2-(N-Phenyl-N-2-indanyl)aminoethyl]piperidin.
  • Hydrierung der freien Base, wie im Beispiel oben beschrieben, ergibt 19,5 g (55%) TAC 34 als das Hydrochlorid.
  • Beispiel 8: 1-Butyl-2-[(N-phenyl-N-2-indanyl)aminoethyl]piperidin HCl (TAC 51)
    Figure 00160001
  • 2-Piperidinethanol (15 g, 0,12 mol), n-Butyljodid (23,5 g, 0,13 mol) und Kaliumcarbonat (32,1 g, 0,23 mol) in Acetonitril (250 ml), wie in Beispiel 3 oben beschrieben, ergeben 1-Butyl-2-piperidinethanol (16,2 g, 75%).
  • Dieses Intermediat und Thionylchlorid (6,7 ml) in Chloroform (250 ml), wie in Beispiel 3 oben beschrieben, ergeben 1-Butyl-2-(2-chlorethyl)piperidin (11,9 g, 68%).
  • Figure 00160002
  • 1-Butyl-2-(2-chlorethyl)piperidin (10,7 g, 53 mmol), SM (12,1 g, 58 mmol) und Natriumamid (3,8 g, 96 mmol) in Toluol (250 ml), wie in 2c oben beschrieben, ergeben die freie Base 1-Butyl-2-[(N-phenyl-N-2-indanyl)aminoethyl]piperidin. Behandlung der freien Base mit Chlorwasserstoff in Dioxan, wie in 2c oben beschrieben, ergibt TAC 51 (7,6 g, 35%) als farblose Kristalle.
  • Beispiel 9: 1-(2-Hydroxyethyl)-2-[2-(N-phenyl-N-2-indanyl)aminoethyl]piperidinhydrochlorid (TAC 40)
    Figure 00170001
  • TAC 34 (10 g, 28 mmol), 2-Bromethanol (3,9 g), Natriumjodid (1,7 g) und Kaliumcarbonat (11,6 g) in Acetonitril (200 ml), wie in Beispiel 3 oben beschrieben, ergeben 4,0 g (40%) der freien Base 1-(2-Hydroxyethyl)-2-[2-(N-phenyl-N-2-indanyl)aminoethyl]piperidin. Behandlung der freien Base mit Chlorwasserstoff in Dioxan ergibt 4,2 g des Hydrochlorids von TAC 40 als farblose Kristalle.
  • Demzufolge können die Piperidin enthaltenden Verbindungen der vorliegenden Erfindung gemäß den folgenden Verfahren hergestellt werden:
    • a) Durch Reaktion einer Verbindung der Formel 7:
      Figure 00170002
      (Formel 3) mit einer Verbindung der Formel 8
      Figure 00170003
      (Formel 4) wobei R und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit der Ausnahme, dass R kein Wasserstoff und X Halogen oder eine reaktive veresterte Hydroxygruppe ist, um eine Verbindung der Formel 1 zu bilden, und
    • b) durch Hydrieren einer Verbindung aus Formel 1
      Figure 00180001
      (Formel 1, wobei B = H) wobei E ein Rest ist, der mittels Reduktion entfernbar ist und n die Bedeutung wie oben angegeben hat, um eine Verbindung der Formel 1 oben zu erhalten, wobei R Wasserstoff ist und
    • c) durch Hydrolyse einer Verbindung der Formel 1, wobei E ein Rest ist, der durch Hydrolyse entfernbar ist, und n die Bedeutung wie oben angegeben hat, um eine Verbindung der Formel 1 zu bilden, wobei R Wasserstoff ist.
      Figure 00180002
      (Formel 1, wobei B = H)
  • Die Reaktionen werden in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Benzol oder Toluol, in der Gegenwart einer starken Base, wie z.B. Natriumamid oder Natriumhydrid, durchgeführt.
  • In dem Verfahren a) oben kann X ein Halogen, wie z.B. Cl, Br oder J sein, oder eine reaktive veresterte Hydroxygruppe, d.h. eine Hydroxygruppe die mit einer starken organischen Säure, wie z.B. Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Brombenzolsulfonsäure oder 4-Toluolsulfonsäure verestert ist.
  • In Verfahren c) oben kann ein mittels Hydrolyse entfernbarer Rest z.B. ein Acylrest sein, der, falls vorhanden, eine in der Funktionalität variierte Carboxygruppe ist, z.B. Oxycarbonyl- oder Alkoxycarbonylreste, wie z.B. tert-Butoxycarbonylrest oder Ethoxycarbonylrest, ein Aralkoxycarbonylrest, wie z.B. Phenyl substituierter niedriger Alkoxycarbonylrest, z.B. ein Carbobenzyloxyrest, ein Halogencarbonylrest, z.B. ein Chlorcarbonylrest, ein Arylsulfonylrest, wie z.B. Toluolsulfonyl- oder Brombenzolsulfonylreste, ein halogenierter, z.B. fluorierter, niedriger Alkanoylrest, wie Formyl-, Acetyl-, oder Trifluoracetylrest, oder ein Benzylrest, eine Cyanogruppe oder ein Silylrest, wie z.B. Trimethylsilylrest.
  • Die Hydrolyse wird ausgeführt in einer bekannten Art und Weise, z.B. in der Gegenwart eines Hydrolysierungsmittels, z.B. in der Gegenwart eines sauren Mittels, wie z.B. verdünnter Mineralsäure, z.B. Schwefelsäure oder Salzsäure, oder in der Gegenwart eines basischen Mittels, wie z.B. einem Alkalimetallhydroxid, z.B. Natriumhydroxid. Oxycarbonylreste, Arylsulfonylreste und Cyanogruppen können in geeigneter Art und Weise mittels sauren Mitteln, wie z.B. Halogenwassersäure, geeigneterweise Bromwasserstoffsäure, abgespalten werden. Vorzugsweise findet die Aufspaltung unter Verwendung von verdünnter Bromwasserstoffsäure statt, möglicherweise in einer Mischung mit Essigsäure. Cyanogruppen werden vorzugsweise mittels Bromwasserstoffsäure bei einer erhöhten Temperatur, wie z.B. in siedender Bromwasserstoffsäure abgespalten, gemäß dem „Cyanogenbromidverfahren" (v. Braun). Weiterhin kann ein tert-Butoxycarbonylrest unter wasserfreien Bedingungen mittels der Behandlung mit einer geeigneten Säure, wie z.B. Trifluoressigsäure, abgespalten werden.
  • Im Verfahren b) oben ist ein mittels Reduktion entfernbarer Rest z.B. ein alpha-Arylalkylrest, wie z.B. ein Benzylrest, oder ein alpha-Aralkoxycarbonylrest, wie z.B. ein Benzyloxycarbonylrest, der in bekannter Art und Weise mittels einer Hydrogenolyse abgespalten werden kann, insbesondere durch katalytisch aktivierten Wasserstoff, wie durch Wasserstoff in der Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren, z.B. Raney-Nickel oder Palladium auf Kohlenstoff. Andere mittels Reduktion entfernbare Reste sind 2-Halogenalkoxycarbonylreste, wie 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylreste, oder 2-Jodethoxy- oder 2,2,2-Tribromethoxycarbonylreste, die in einer bekannten Art und Weise abgespalten werden können, geeignet mittels einer metallischen Reduktion (sogenannter nascierender Wasserstoff). Nascierender Wasserstoff kann erhalten werden durch Einwirkung von Metall oder Metalllegierung wie Amalgam auf Verbindungen, die Wasserstoff abgeben, wie z.B. Carboxysäuren, Alkohole oder Wasser, wobei insbesondere Zink oder Zinklegierungen zusammen mit Essigsäure verwendet werden können. Abspaltung von 2-Halogenalkoxycarbonylresten kann ebenfalls unter Verwendung von Chrom oder Chrom(II)-Verbindungen wie Chrom(II)-chlorid oder Chrom(II)-acetat stattfinden.
  • Ein durch Reduktion entfernbarer Rest kann auch eine solche Arylsulfonylgruppe wie eine Toluolsulfonylgruppe sein, die in einer bekannten Art und Weise durch Reduktion unter Verwendung von nascierendem Wasserstoff abgespalten werden kann, z.B. mittels eines Alkalimetalls, wie z.B. Lithium oder Natrium, in flüssigem Ammoniak, und die geeigneterweise von einem Stickstoffatom abgespalten werden kann. Wenn ein Rest durch Reduktion entfernt wird muss man dafür Sorge tragen, Reduktion von anderen reduzierbaren Gruppen in dem Molekül zu vermeiden.
  • Das Stickstoffatom in dem Piperidinkern kann auch mit einem Rest substituiert sein, der mittels Ammonolyse, Pyrolyse und Fermentation entfernbar ist, um eine Verbindung der Formel 1 zu bilden, wobei R Wasserstoff ist.
  • Reste, die durch Ammonolyse abspaltbar sind, sind insbesondere Halogencarbonylreste wie der Chlorcarbonylrest. Die Ammonolyse kann in gewöhnlicher Art und Weise ausgeführt werden, z.B. mittels eines Amins, das zumindest ein Wasserstoffatom, gebunden an das Stickstoffatom enthält, wie ein niederes Mono- oder Dialkylamin, z.B. Methylamin oder Dimethylamin, oder insbesondere Ammoniak, vorzugsweise bei einer erhöhten Temperatur. Anstelle von Ammoniak kann man ein Mittel verwenden, welches Ammoniak abgibt, wie Hexamethylentetramin.
  • Mittels Pyrolyse abspaltbare Reste, insbesondere Reste, die von dem Stickstoffatom abspaltbar sind, sind in den auftretenden Fällen substituierte, vorzugsweise nicht substituierte Carbamoylgruppen. Geeignete Substituenten sind z.B. niederes Alkyl oder niederes Aryl-Alkyl, wie Methyl oder Benzyl, oder Aryl wie Phenyl. Die Pyrolyse wird in einer gewöhnlicher Art und Weise ausgeführt, wobei man darauf achten muss, Pyrolyse von anderen thermisch empfindlichen Gruppen zu vermeiden.
  • Mittels Fermentation abspaltbare Reste, insbesondere Reste, die von dem Stickstoffatom abspaltbar sind, sind in den auftretenden Fällen substituierte, jedoch vorzugsweise unsubstituierte Carbomoylgruppen. Geeignete Substituenten sind z.B. niedere Alkyl oder niedere Aryl-Alkyl, wie Methyl oder Benzyl, oder Aryl wie Phenyl. Die Fermentation wird in einer gewöhnlichen Art und Weise ausgeführt, z.B. mittels des Enzyms Urease oder Sojabohnenextrakt bei etwa 20°C oder bei leicht erhöhter Temperatur.
  • Abhängig von den Verfahrensbedingungen und den Ausgangmaterialien wird das Endprodukt entweder als die freie Base oder als das Säureadditionssalz erhalten, von denen beide innerhalb des Umfangs der Erfindung eingeschlossen sind. Demzufolge können basische, neutrale oder gemischte Salze erhalten werden, sowie Hemi-, Mono-, Sesqui-, oder Polyhydrate. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in einer Art und Weise, die per se bekannt ist, in freie Basen unter Verwendung von basischen Mitteln, wie z.B. Alkali oder mittels Ionenaustausch umgewandelt werden. Auf der anderen Seite können die freien Basen aus Salzen mit organischen und anorganischen Säuren erhalten werden. Bei der Herstellung von Säureadditionssalzen werden vorzugsweise solche Säuren verwendet, die geeignete, therapeutisch akzeptable Salze bilden. Solche Säuren beinhalten Kohlenwasserstoffsäuren, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter- und Perchlorsäuren, aliphatische, alicyclische, aromatische, heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie z.B. Essig-, Ameisen-, Propion-, Succin-, Glycol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Embon-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Methansulfon-, Ethansulfon-, Hydroxyethansulfon-, Ethylensulfon-, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphtylsulfon- oder Sulfoanilinsäuren, Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
  • Diese und andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.B. Pikrate, können als Reinigungsmittel für die erhaltenen freien Basen dienen. Salze der Basen können gebildet werden, aus der Lösung abgetrennt werden, und dann kann die freie Base aus der neuen Salzlösung in einem reineren Zustand wiedergewonnen werden. Aufgrund des Zusammenhangs zwischen den neuen Verbindungen in Form von freier Base und ihren Salzen soll verstanden werden, dass die korrespondierenden Salze innerhalb des Umfangs der Erfindung enthalten sind.
  • Die Ausgangmaterialien sind bekannt oder können, wenn sie neu sein sollten, gemäß per se bekannten Verfahren erhalten werden.
  • Bei der klinischen Verwendung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen durch Injektion, transdermal, topisch oder epidermisch in der Form einer pharmazeutischen Zubereitung verabreicht, die zumindest eine erfindungsgemäße Verbindung, entweder als eine freie Base oder als ein pharmazeutisch akzeptables, nicht toxisches Säureadditionssalz enthält, so wie z.B. Hydrochlorid, Lactat, Acetat, Sulfamat, in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger. Gewöhnlich liegt die Menge der aktiven Verbindung zwischen 0,05 und 10 Gew.-% der Zubereitung, zwischen 0,05 und 2,5 Gew.-% in Zubereitungen für Verwendungen am Auge, zwischen 0,5 und 10 Gew.-% in Zubereitungen für Hautanästhesie, zwischen 0,5 und 5 Gew.-% in Zubereitungen für topische Verwendung nicht am Auge (ausschließlich oral, nasal, rektal, urethral, vaginal, etc.), zwischen 0,25 und 3% für Injektionen und zwischen 0,1 und 3% für Infusionen (ausgenommen für Epidural-, Spinal- oder Regionalanästhesie). In jedem Fall wird die Menge der Arznei, die verabreicht werden soll, auf einer individuellen Basis bestimmt und basiert auf der pharmakologischen Stärke der Arznei, der Route der Verabreichung und zumindest zum Teil auf Überlegung bezüglich der Größe des Individuums, der Ernsthaftigkeit der Symptome, die behandelt werden sollen, und den angedachten Ergebnissen. Im Allgemeinen werden Mengen einer erfindungsgemäßen Verbindung verabreicht die ausreichen, um den unerwünschten Zustand zu eliminieren. Die aktuelle Dosierung (Konzentration und Volumen) und die Anzahl der Verabreichungen pro Tag werden von den pharmakokinetischen Eigenschaften der Arznei und dem Verfahren der Arzneiverabreichung abhängen, z.B. durch topische Dosierungen in das Auge.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können topisch in das Auge z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Salben verabreicht werden. Der augenkompatible Träger, der erfindungsgemäß verwendet werden kann, beinhaltet z.B. eine wässrige Lösung, wie z.B. eine Salzlösung, Öllösung oder Salben, enthaltend augenkompatible Konservierungsmittel, Tenside, Puffer und Mittel wie z.B. Polymere, um die Viskosität zu erhöhen. Diese Zusammensetzungen können auch Stabilisierungsmittel, antibakterielle Mittel, Puffermittel enthalten und können in verschiedenen Dosiseinheiten hergestellt werden, geeignet für die Verabreichung ins Auge. Auch Arzneimitteleinsätze, entweder löslich oder unlöslich, können verwendet werden.
  • Lösungen zur Injektion oder Infusion können als wässrige Lösungen eines wasserlöslichen, pharmazeutisch akzeptablen Salzes der aktiven Verbindung, vorzugsweise in einer Konzentration von 0,1 bis 3,0% hergestellt werden. Diese Lösungen können auch Stabilisierungsmittel, antibakterielle Mittel, Puffermittel enthalten und können in verschiedenen Dosierungseinheitsampullen oder -flaschen hergestellt werden.
  • Dosierungseinheiten für die rektale Verabreichung können in der Form von Salben oder Suppositorien hergestellt werden, welche die aktive Substanz in einer Mischung mit einer neutralen Fettbasis enthalten, oder sie können in der Form von rektalen Gelatinekapseln hergestellt werden, die die aktive Verbindung in einer Mischung mit z.B. einem Pflanzenöl oder Paraffinöl enthalten. Salben, Suppositorien oder Cremes, die zumindest eine der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, sind geeignet für die Behandlung von Hämorrhoiden, und erfindungsgemäße Verbindungen, die topische anästhesierende Wirkungen in Kombination mit gefäßverengenden Effekten haben, sind insbesondere geeignet für die Behandlung von Hämorrhoiden.
  • Dosisformen für Hautanästhesie können z.B. als Lösung, Salbe oder Creme hergestellt werden. Die dermale Zusammensetzung kann auch Emulgatoren (z.B. Polyoxyethylenfettsäureester), Verdickungsmittel (z.B. Carboxypolymethylen), pH-einstellende Mittel (z.B. Natriumhydroxid), Konservierungsmittel, Eindringen beschleunigende Mittel (z.B. Hydroxypolyethoxydodecan, DMSO, DMAC, etc.) enthalten. Die dermale Zusammensetzung kann ein oder mehrere aktive Verbindungen enthalten und die Verbindungen können als Basen oder Salze hergestellt werden, um die Hautdurchdringung zu vereinfachen. Die Zusammensetzung kann auf die Haut unter verschließendem Wundverband oder als Bestandteil eines an die Haut abgebenden Systems („Patch" etc.) aufgebracht werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zusammen mit einer oder mehreren anderen Verbindungen verabreicht werden. Z.B. können injizierbare Lösungen einen Gefäßverenger (z.B. Epinephrin oder Vasopressin) enthalten, eine Lösung zur Infusion oder für regionale Anästhesie kann Glukose oder Dextrose enthalten, ein Gel für urogenital-topische Prozeduren kann Verdickungsmittel (z.B. Hydroxypropylmethylcellulose) enthalten, eine Zubereitung für die topische oder dermale Anwendung kann Eindringen beschleunigende Mittel (z.B. Hydroxypolyethoxydodecan, DMSO, DMAC) enthalten, Sprays für topische Anästhesie des Mundes und Mundrachenraumes können Saccharin und Alkohol enthalten, Salben für zugängliche Schleimhautmembranen können ein Gleitmittel enthalten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zusammen mit anderen Membranstabilisatoren (Lokalanästhetika) verabreicht werden, z.B. um eutektische Mischungen zu bilden.
  • Biologische Untersuchung.
  • A. Topische anästhetische Aktivität.
  • Gleiche Mengen (0,25 ml) Testlösungen werden in den Konjunktivalsack von sich bei Bewusstsein befindenden Kaninchen (jedes Geschlechts, 2–4 kg) eingebracht und die Augenlider werden für etwa 20 Sekunden geschlossen gehalten. Der Hornhautreflex wird vor der Anwendung der Testlösung und alle 5 Minuten danach untersucht. Um den Hornhautreflex zu untersuchen, wird die Hornhaut sechs Mal mit einer gestielten elastischen Borste berührt. Die Dauer der Anästhesie wird berechnet als die Zeitdauer von dem Zeitpunkt, wenn das Tier keine der sechs Berührungen mit der Borste fühlt, bis zu dem Zeitpunkt, wenn das Tier wieder auf drei von sechs Berührungen reagiert. Um die Reversibilität des topischen anästhetischen Effekts zu verifizieren, wird die Untersuchung wiederholt, bis das Tier auf alle sechs Berührungen der Borste für zumindest 15 Minuten reagiert.
  • B. Dermale anästhetische Aktivität.
  • Etwa 18 bis 24 Stunden vor jedem Experiment wird die Haut auf dem Rücken von männlichen Meerschweinchen rasiert und mit kommerziell erhältlichem Haarentferner enthaart. Die anästhetische Wirkung von jedem Mittel, folgend auf dermale Anwendung, wird bestimmt unter Verwendung eines „Nadelstich"("pin-prick")-Verfahrens, wie von Aberg (Acta Pharmacol Toxicol, 1972, 31: 273–286) beschrieben. Vor und bei verschiedenen Intervallen nach Behandlung wird der Bereich der Haut auf die Gegenwart oder Abwesenheit eines Hautzuckens als Antwort auf sechs standardisierte Hautproben mit einem spitzen Metall „Algesimeter" bei einer zuvor bestimmten maximalen Belastung von 10 g untersucht. Die mittlere Anzahl an Proben, die keine Hautzuckantwort erzeugen, wird als die „anästhetische Punktzahl" bezeichnet. In diesem System stellen sechs Antworten auf sechs Stimulationen „keine anästhetische Aktivität" dar und keine Antwort auf sechs Stimulationen stellen eine „maximale anästhetische Aktivität" dar. In Experimenten auf die dermale anästhetische Aktivität wird ein einzelner Bereich Haut mit 1 Inch im Quadrat auf der Mitte des Rückens von jedem Tier markiert. Dieser Bereich wird mit einem 1 Inch im Quadrat 16-lagigen Gaze-Pad bedeckt, auf welches 0,45 ml einer 10%igen Lösung des Testmittels in Wasser mit DMSO abgelagert werden. Das Gaze-Pad wird mit einem 1,5 Inch im Quadrat Blatt aus Saran WrapTM bedeckt, das auf der umgebenden Haut mit Klebeband befestigt wird. Die Gesamtfläche wird dann durch Umwickeln einer elastischen Bandage um den Rumpf des Tieres bedeckt. Nach einer vorbestimmten Behandlungsdauer werden die Abdeckungen entfernt und die Haut auf die Gegenwart von Anästhesie wie oben beschrieben bewertet. Dermale Anästhesietests werden in 10 Minuten-Intervallen durchgeführt, um die Startzeit und die Dauer der dermalen anästhetischen Aktivität zu messen. Vergleiche werden mit Referenzverbindungen und Trägern hergestellt. Alle Testverbindungen sind in der Basisform und in DMSO/Wasser gelöst, wenn sie auf dermale Anästhesie untersucht werden.
  • C. Lokale (infiltrations)anästhetische Aktivität.
  • Etwa 18 bis 24 Stunden vor jedem Experiment wird die Haut auf dem Rücken von männlichen Meerschweinchen rasiert und mit kommerziell erhältlichem Haarentferner enthaart. Die anästhetische Wirkung von jedem Mittel, folgend auf intradermale Injektionen, wird bestimmt unter Verwendung eines „Nadelstich"-Verfahrens, wie von Aberg (Acta Pharmacol Toxicol, 1972, 31: 273–286) beschrieben. Vor und bei verschiedenen Intervallen nach Behandlung wird die Fläche der Haut auf die Gegenwart oder Abwesenheit eines Hautzuckens als Antwort auf sechs standardisierte, die Haut betreffende Proben mit einem spitzen Metall „Algesimeter" bei einer vorherbestimmten Maximalkraft von 20 g bestimmt. Die mittlere Anzahl von Proben, die keine Hautzuckantwort erzeugen, wird als die „anästhetische Punktzahl" benannt. In diesem System stellen sechs Antworten auf sechs Stimulationen „keine anästhetische Aktivität" dar und keine Antwort auf sechs Stimulationen stellen eine „maximale anästhetische Aktivität" dar. In Experimenten mit intradermaler Injektion von Mitteln werden die Rücken der Meerschweinchen unter Verwendung eines Markierungsstiftes in vier Bereiche unterteilt und Injektionen von 0,1 ml mit 0,25%, 0,5%, und 1,0% Lösungen der Testverbindungen in physiologischer Kochsalzlösung, Träger (physiologische Salzlösung) und zumindest eine Referenzverbindung werden vorgenommen, mit jeweils einer Injektion in die vier definierten Bereiche.
  • Alle Testverbindungen sind in Salzform (üblicherweise Hydrochloride) und in physiologischer Kochsalzlösung gelöst, wenn sie auf Infiltrationsanästhesie untersucht werden.
  • D. Akute intravenöse Toxizität in Mäusen.
  • Mäuse (männlich) des NMRI-Stammes, die 20 bis 22 g wiegen, werden nach einer Stabilisierungsperiode von zumindest zehn Tagen in der Testeinrichtung und zumindest einer Stunde in dem Labor verwendet. Futter, aber nicht Wasser, wurde für alle Tiere 16 Stunden vor dem Test zurückbehalten. Den Tieren wird beginnend zwei Stunden nach der Arzneimittelverabreichung, die üblicherweise um 09.00 Uhr vormittags stattfand, wieder freier Zugang zu Futter gegeben. Alle Tiere werden täglich für 7 Tage nach der Dosierung beobachtet.
  • Äquivalente
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch für andere Indikationen verwendet werden, so wie z.B. zur Verhinderung oder Behandlung von Spasmen der glatten Muskulatur, Herzrhythmusstörungen, Krämpfen und Schluckauf. Die Verwendung eines einzelnen Isomeren kann den Vorteil haben, dass Seiteneffekte, die den anderen Isomeren inne wohnen, vermieden werden können. Demzufolge können Nervensystem-Nebeneffekte, wie z.B. Effekte auf Atmung, sowie kardiovaskuläre Nebeneffekte, wie z.B. negative inotropische Effekte, negative chronotropische Effekte, und negative dromotropische Effekte vollständig oder teilweise durch Verwendung eines einzelnen Isomeren vermieden werden.

Claims (23)

  1. Eine Verbindung mit der Formel 1
    Figure 00270001
    (Formel 1) oder ein optisch aktives Isomer davon, wobei n gleich 0, 1, 2 oder 3 ist, Z zwei Wasserstoffatome oder ein Sauerstoffatom darstellt, die (CH2)n-Gruppe eine gerade Kette hat, B Wasserstoff darstellt, einen Alkoxyrest, enthaltend 1 bis 3 Kohlenstoffatome, oder eine Gruppe der Formel
    Figure 00270002
    wobei R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt werden können aus der Gruppe bestehend aus Methoxy, Ethoxy, einem niederen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest, enthaltend 1 bis 3 Kohlenstoffatome, wobei R1 auch Wasserstoff darstellen kann, A ein 2-Pyridylrest ist, ein unsubstituierter Phenylrest oder ein Phenylrest, der mit zumindest einem Substituenten in der ortho-, meta- und/oder para-Position substituiert ist, E ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl oder Hydroxybutyl und wobei der Piperidinkern an 2-, 3- oder 4-Position angebracht ist, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  2. Die Verbindung aus Anspruch 1, wobei n gleich 1, 2 oder 3 ist.
  3. Die Verbindung aus Anspruch 1, wobei die Verbindung: (a) 2-[(N-Phenyl-N-2-indanyl)-aminomethyl]-piperidin (TAC 28) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, (b) 1-Butyl-2-[(N-phenyl-N-2-indanyl)-aminomethyl]-piperidin (TAC 50) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, (c) 1-Methyl-2-[(N-phenyl-N-2-indanyl)-aminomethyl]-piperidin (TAC 29) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, (d) 1-(2-Hydroxyethyl)-2-[(N-phenyl-N-2-indanyl)-aminomethyl]-piperidin (TAC 31) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, (e) 2-[(N-Phenyl-N-2-indanyl)-aminoethyl]-piperidin (TAC 34) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, (f) 1-Butyl-2-[(N-phenyl-N-2-indanyl)-aminoethyl]-piperidin (TAC 51) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, (g) 1-(2-Hydroxyethyl)-2-[(N-phenyl-N-2-indanyl)-aminoethyl]-piperidin (TAC 40) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist.
  4. Die Verbindung aus Anspruch 1, wobei n gleich 0, 1, 2 oder 3 ist, Z zwei Wasserstoffe ist, A ein Phenylring ist und B Wasserstoff ist.
  5. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, charakterisiert durch a) Reagieren lassen einer Verbindung gemäß Formel 3
    Figure 00290001
    (Formel 3) mit einer Verbindung gemäß Formel 4
    Figure 00290002
    (Formel 4) wobei E die gleichen Bedeutungen hat wie in Anspruch 1 angegeben, mit der Ausnahme, dass E nicht Wasserstoff sein kann und X eine reaktive veresterte Hydroxygruppe ist, um eine Verbindung der Formel 1 zu bilden, wobei n gleich 1, 2 oder 3 ist und b) Hydrieren einer Verbindung der Formel 1, wobei E ein Rest ist, der durch Hydrogenolyse entfernbar ist, um eine Verbindung der Formel 1 zu ergeben, wobei E Wasserstoff ist und c) Hydrolysieren einer Verbindung der Formel 1, wobei E ein Rest ist, der durch Hydrolyse entfernbar ist, um eine Verbindung der Formel 1 zu bilden, wobei E Wasserstoff ist, und Transformieren der erhaltenen freien Basen in ihre Salze, oder Transformieren der erhaltenen Salze in ihre Basen.
  6. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, charakterisiert durch einen Beginn mit einer Verbindung der Formel 1
    Figure 00300001
    (Formel 1) wobei E die gleichen Bedeutungen hat wie in Anspruch 1, mit der Ausnahme, dass E nicht Wasserstoff sein kann, um eine Verbindung der Formel 1 zu bilden, bei der n gleich 1, 2 oder 3 ist und B = H und a) Hydrieren einer Verbindung der Formel 1, wobei E ein Rest ist, der durch Hydrogenolyse entfernbar ist, um eine Verbindung der Formel 1 zu ergeben, wobei E nicht Wasserstoff ist und b) Hydrolysieren einer Verbindung der Formel 1, wobei E ein Rest ist, der durch Hydrolyse entfernbar ist, um eine Verbindung der Formel 1 zu bilden, wobei E Wasserstoff ist, und Transformieren der erhaltenen freien Basen in ihre Salze oder Transformieren der erhaltenen Salze in ihre Basen.
  7. Das Verfahren gemäß Ansprüchen 5 oder 6, wobei die freie Base durch Säurezugabe unter Verwendung von organischen oder anorganischen Säuren, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenwasserstoffsäuren, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter-, Perchlor-, aliphatischen, alicyclischen, aromatischen, heterocyclischen, Carboxy- oder Sulfonsäuren, sowie jede Kombination davon, in das Salz transformiert wird.
  8. Eine pharmazeutische Zusammensetzung zum Einbringen einer lokalen Betäubung, enthaltend als ein wirksames Mittel ein Lokalanästethikum, welches ein wirksame Menge von zumindest einer Verbindung aus Formel 5 einbringt
    Figure 00310001
    (Formel 5) wobei n gleich 0, 1, 2 oder 3 ist, Z zwei Wasserstoffatome oder ein Sauerstoffatom darstellt, die (CH2)n-Gruppe eine gerade Kette hat, B Wasserstoff darstellt, einen Alkoxyrest, enthaltend 1 bis 3 Kohlenstoffatome, oder eine Gruppe der Formel
    Figure 00310002
    bei welcher R3 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt werden können aus der Gruppe bestehend aus Methoxy, Ethoxy, einem niederen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest, enthaltend 1 bis 3 Kohlenstoffatome, wobei R3 auch Wasserstoff darstellen kann, A ein 2-Pyridylrest ist, ein unsubstituierter Phenylrest oder ein Phenylrest, der mit zumindest einem Substituenten in der ortho-, meta- und/oder para-Position substituiert ist, und D eine Piperidingruppe darstellt, wobei der Stickstoff-Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl und Hydroxybutyl, und wobei der Piperidinkern an der 2-, 3- oder 4-Position angebracht ist, oder einem optisch aktiven Isomeren davon und einem pharmazeutisch akzeptablen Salz oder Base davon, in einer medizinisch wirksamen Konzentration, zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger.
  9. Die Zusammensetzung aus Anspruch 8, wobei n gleich 0, 1, 2 oder 3 ist, Z zwei Wasserstoffe ist, A ein Phenylring ist und B Wasserstoff ist.
  10. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 8, wobei n gleich 1, 2 oder 3 ist.
  11. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 8, wobei die genannte Verbindung eine Verbindung ist gemäß Anspruch 3 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  12. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 8, wobei die Zusammensetzung geeignet ist für topische Verabreichung.
  13. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 12, wobei die Verbindung von etwa 0,05 bis etwa 10 Gew.-% der Zusammensetzung für dermale oder topische Anästhesie enthält.
  14. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 8, wobei die Verbindung von etwa 0,25 bis etwa 3 Gew.-% der Zusammensetzung für Injektionsanästhesie enthält.
  15. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 14, wobei die Zusammensetzung geeignet ist für die Verabreichung durch Injektion oder Infiltration.
  16. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 14, wobei die Zusammensetzung topisch als eine Lösung, Suspension, Salbe, Creme, Spray, Patch, Verschlussverband oder Suppositorium verabreicht wird.
  17. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 8, wobei die Zusammensetzung ein zusätzliches aktives Mittel enthält.
  18. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 17, wobei das zusätzliche aktive Mittel ein gefäßverengendes Mittel ist.
  19. Verwendung einer Verbindung für die Herstellung einer Zusammensetzung zum Einbringen von lokaler Anästhesie in Säugetiere, einschließlich Menschen, aufweisend die Verabreichung einer therapeutischen Menge der Verbindung oder pharmazeutisch akzeptablem Salz davon, welche die allgemeine Formel 5 hat
    Figure 00330001
    (Formel 5) oder ein optisch aktives Isomer davon, wobei n gleich 0, 1, 2 oder 3 ist, Z zwei Wasserstoffatome oder ein Sauerstoffatom darstellt, die (CH2)n-Gruppe eine gerade Kette hat, B Wasserstoff darstellt, einen Alkoxyrest, enthaltend 1 bis 3 Kohlenstoffatome oder eine Gruppe der Formel 6
    Figure 00330002
    (Formel 6) in welcher R3 und R4 unabhängig von einander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Methoxy, Ethoxy, einem niederen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest, enthaltend 1 bis 3 Kohlenstoffatome, wobei R3 auch Wasserstoff darstellen kann, A ein 2-Pyridylrest ist, ein unsubstituierter Phenylrest oder ein Phenylrest, der mit zumindest einem Substituenten in der ortho-, meta- und/oder para-Position substituiert ist, und D eine Piperidingruppe darstellt, wobei der Stickstoff-Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl und Hydroxybutyl, und wobei der Piperidinkern an der 2-, 3- oder 4-Position angebracht ist.
  20. Die Verwendung gemäß Anspruch 19, wobei n gleich 1, 2 oder 3 ist.
  21. Die Verwendung gemäß Anspruch 19, wobei die genannte Verbindung eine Verbindung gemäß Anspruch 3 ist.
  22. Die Verwendung gemäß Anspruch 19, wobei die Zusammensetzung geeignet ist für topische Anästhesie, Infiltrationsanästhesie und Nervenblockadeanästhesie.
  23. Die Verwendung gemäß Anspruch 19, wobei die Zusammensetzung für die Behandlung von Schmerz ist, der mit medizinischen und chirurgischen Prozeduren, Insektenstichen, Sonnenbrand, Gürtelrose, Urogenitalschmerz, Hämorrhoiden, lokaler Verbrennung und Juckreiz, sowie Gewebevergiftung aufgrund von Nekrose in Zusammenhang steht, sowie jede Kombination des vorhergenannten.
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