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CN1791390A - 口服的可持续释放的药用组合物 - Google Patents

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CN1791390A CNA2004800138891A CN200480013889A CN1791390A CN 1791390 A CN1791390 A CN 1791390A CN A2004800138891 A CNA2004800138891 A CN A2004800138891A CN 200480013889 A CN200480013889 A CN 200480013889A CN 1791390 A CN1791390 A CN 1791390A
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Abstract

本发明涉及一种口服的可持续释放的药用组合物，所述组合物包含大量粒径不超过1000μm的颗粒，所述的每一个颗粒包括含有贝拉普罗钠的核心颗粒和包衣剂，所述包衣剂组成了至少两个表皮层，所述的两个表层包括(1)含有相对不溶于水的大分子物质的表层和(2)含有热熔融低熔点物质的表层，所述核心颗粒用所述的包衣剂包衣。

Description

口服的可持续释放的药用组合物
技术领域
本发明涉及包含贝拉普罗钠作为活性成分的药用组合物，所述组合物可以调节贝拉普罗钠的释放，从而使贝拉普罗钠能稳定的可持续释放。
背景技术
贝拉普罗钠是一种化学稳定的前列腺素(这里简称为“PGI”)衍生物，具有很强的抑制血小板凝集的活性和很强的血管扩张活性。它广泛用于多种疾病如外周循环紊乱的治疗，因此其药理作用十分广泛。
另一方面，对其它药物的可持续释放剂型的研究也十分活跃。特别是，正着手进行以给药后具有较短的生物学半衰期的药物的可持续释放为目的的研究，并以减小以最大药物浓度依赖方式给药时可能会出现副作用的药物的副作用为目的的研究，或是以通过减少给药次数来改善依从性为目的的研究。
已知的可持续释放药物剂型包括用水溶性大分子物质作为可持续释放基质的可持续释放水凝胶剂型、利用疏水性大分子的可持续释放基质剂型、利用疏水表层的可持续释放颗粒，等等，并采用可获得适合各个药物持续释放的方法(Int.J.Phann.，15(1983)25-35；J.ControlledRelease，14(1990)1-10；Drug Develo.Ind.Pharm.，16(1990)1375-1389；Int.J.Pharm.，68(1991)167-177；日本公共专利申请(Kokai)No.7-145056；日本公共专利申请(Kohyo)No.2001-515030；和日本公共专利申请(Kokai)No.2000-103732)。
贝拉普罗钠的生物半衰期非常短。因此，为使通常的药物制剂(注射溶液、口服药物或局部用药)保持药理作用，必须在一天之内频繁给药。这样，为保持药理作用、降低副作用和改善依从性，近来进行了口服的可持续释放的药物剂型的研究工作(WO98/41210和日本公共专利申请(Kokai)No.2-225416)。
然而，由于药物在消化道中释放稳定性的问题，及贝拉普罗钠在药物制剂中的含量仅为1mg甚至更低的事实等诸如此类的问题，现有的为实现持续释放所采用的技术所得到的药物制剂并不能获得令人满意的持续释放特点。
而且，由于贝拉普罗钠有非常强的药理活性，其以很小的剂量就能产生药效并有副作用。因此，为产生持续的药效同时避免副作用的发生，贝拉普罗钠比其它药物更需要对药物释放量进行更加精确地控制。但是，通过常规的为得到持续释型放剂所采用的技术，药物释放速率随消化液的量和pH值的变化(依赖于药物在消化道中的位置)而波动，因此药物血药水平的分布在不同个体间以及同一个体的不同位置间差异很大。特别地，持续释放的片剂在消化道中的位置会发生变化，并且药物的持续释放会受消化道运动和饮食的影响。因此，要考虑到血药水平的波动、利用度的降低及持续时间(在这段时间内保持药理作用)的缩短。这样，就需要能稳定释放并且药物在整个消化道都能被吸收的口服的可持续释放制剂。为了克服这些问题，现在提出了这样的可持续释放制剂，如在WO98/41210中所述的，其中用一种吸水后可膨胀的水凝胶聚合物作基质，这样即使在消化道较低的位置也可保持充分的药物释放和吸收。但是，此种优势只适用于片剂，并且受饮食的影响，而且为获得稳定释放所进行的控制释放程度有限。
日本公共专利申请(Kokai)No.2-225416公开了通过将PGI衍生物与肠溶性物质或水不溶性物质组合而得到持续释放的剂型的方法。但是，仅仅通过捏合或用肠溶性物质或水不溶性物质包衣PGI衍生物来获得充分持续释放的性质是非常困难的。例如，包衣物质在量上的的很小差异就会大大影响药物释放速率，因此，很难保持连续释放的稳定速率。
发明内容
本发明人对所述问题进行了深入研究，发现具有稳定药物释放和吸收性质的持续释放制剂可以通过设计含有大量粒径不超1000μm的颗粒的口服持续释放药物制剂获得，其中依赖于整个消化道位置的释放的波动是很小的，也就是说，所述的释放与消化道的pH值无关，所述制剂的持续时间和生物利用度非常好(药物的完全释放)，每一个所述的颗粒都包括含有贝拉普罗钠的核心颗粒和包衣剂，所述的包衣剂构成了至少两个表层，所述的两个表层包括(1)含有相对不溶于水的大分子物质的表层，和(2)含有热熔融低熔点物质的表层，所述核心颗粒用所述的包衣剂所包衣。
也就是说，本发明提供了一种口服的可持续释放的包含大量粒径不超过1000μm的颗粒的药用组合物，，每一个所述颗粒都包括含有贝拉普罗钠的核心颗粒和包衣剂，所述的包衣剂组成了至少由两个表层，所述的两个表面层包括(1)含有相对不溶于水的大分子物质的表层，和(2)含有热熔融低熔点的物质的表层，所述核心颗粒用所述的包衣剂所包衣。
本发明药用组合物中贝拉普罗钠的含量可以是任何治疗有效的量，例如可以是0.1-50,000μg/剂，优选是1-1000μg/剂，更为优选是10-500μg/剂。
在本发明中，构成表层的相对水不溶性的大分子物质是那些具有形成表层特性的及具有控制药物释放能力的水不溶性大分子物质。包衣的方法和添加剂的选择并无特别限制。相对水不溶性大分子物质的例子包括水不溶性烷基纤维素醚衍生物(例如，乙基纤维素、丁基纤维素、聚乙烯醋酸酯)、水不溶性乙烯类衍生物(例如，聚乙烯丁酸酯)和水不溶性丙烯酸类聚合物衍生物(例如，丙烯酸-异丁烯酸共聚物)，以及它们当中的两种或两种以上的混合物。优选的水不溶性大分子物质是丙烯酸-异丁烯酸共聚物。
构成表层的热熔融低熔点物质是那些熔点相对较低的热熔融物质，优选熔点不超过70℃，更优选是室温至70℃，其具有控制药物释放的能力。包衣的方法和添加剂的选择并不特别限制。热熔融低熔点物质的例子包括高级脂肪酸(例如硬脂酸、羊脂酸酸、月桂酸、肉豆寇酸和软脂酸)、高级醇(例如，硬脂醇、肉豆寇醇、月桂醇和鲸蜡醇)、高级脂肪酸甘油酯(例如，软脂酸油酸甘油酯、甘油一油酸酯、甘油一硬脂酸酯、甘油一肉豆寇酸酯、甘油一山榆酸酯、甘油三肉豆寇酸酯和甘油三山榆酸酯)、蜡(例如，腊棕榈蜡)、饱和烃类物质(例如，石蜡烃)以及它们中的两种或两种以上的混合物。优选的热熔融低熔点物质包括鲸蜡醇、硬脂酸、软脂酸油酸甘油酯、甘油一油酸酯、甘油一硬脂酸酯、甘油一肉豆寇酸酯、甘油一山榆酸酯、甘油三硬脂酸酯、甘油三肉豆寇酸酯和甘油三山榆酸酯。
对含有相对水不溶性大分子物质的(1)表层和含有热熔融低熔点物质的(2)表层的重量比及颗粒的表层比率并不特别加以限制，可按所用的药物、有效剂量等适当选择。通常，该比率范围为1∶9-9∶1，优选为3∶7-7∶3。
本发明药用组合物的表层可以包含药学可接受的添加剂。所述添加剂的例子包括增塑剂如丙二醇、聚乙二醇(这里简称为“PEG”)1500、PEG4000、PEG6000、PEG20000、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇(PEP101TM、PLURONICTM)、丙三醇、枸橼酸三乙酯、枸橼酸三丁酯、三醋精、月桂基硫酸钠、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇(PEP101TM、PLURONICTM)、丙三醇、山梨醇、聚乙烯吡咯烷酮和聚山梨酯80。增塑剂的用量会根据所用化合物的类型的不同而不同。以包衣物质的总干重计，可商购的药用增塑剂的有效量在1-30％范围内变化。
作为降低包衣层膜弹性的添加剂的脆性诱导试剂的例子包括滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙和气溶胶二氧化钛。脆性诱导试剂的有效量是依赖于所使用的脆性诱导试剂的类型而变化。例如，以包衣物质的总干重计，滑石粉的有效量的范围为10％-70％，气溶胶为1％-40％，硬脂酸镁为1％70％。
对混合加入到含有贝拉普罗钠的核心颗粒中的添加剂并不加以限制，只要其为药学上可接受的物质即可。
优选的添加剂包括粘合剂、载体、稳定剂、增溶剂或缓冲剂。
粘合剂的例子包括羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、硬脂酸和丙二醇。载体的例子包括乳糖、蔗糖、D-甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、玉米淀粉、明胶、聚维酮、葡聚糖、PEG-1500、PEG-4000、PEG-6000、PEG-20000和聚氧乙烯聚氧丙烯二醇(PEP101TM、PLURONICTM)。该包含贝拉普罗钠的核心颗粒可以通过用药学活性物质及粘合剂来布衣传统的中性球(neutral sphere)如NONPAREILTM(蔗糖)、SUGLETSTM(蔗糖)或ETISPHERESTM(微晶纤维素)来制备。另外，包含贝拉普罗钠的核心颗粒可以通过将贝拉普罗钠与载体混合并粒化所得混合物来制备。稳定剂的例子包括丁基羟基甲苯、丁羟基茴香醚、抗坏血酸、丙基没食子酸酯、二丁基甲酚、硫代硫酸钠和二氧化钛。有效量随着药物活性物质而变化。增溶剂的例子包括环糊精、聚乙烯硬化型蓖麻油、聚乙二醇单硬脂酸酯、泊洛沙姆和聚山梨酯80。有效量随药物活性物质而变化。缓冲剂的例子包括碱性反应试剂，如MgO，或酸性反应试剂，如有机酸如枸橼酸或酒石酸。
在本发明中，颗粒的粒径不超过1000μm，优选为100-850μm，更优选为300-750μm。
本发明的可持续释放制剂是由大量粒径不超过1000μm的颗粒构成，每个颗粒都具有持续释放的性质。通过将颗粒的大小控制在上述范围，便可在消化道较低位置维持稳定释放。最终的药物剂型并不受限制，可以是例如片剂、颗粒剂、粒剂、胶囊、悬浮剂等，它们可口服。
对人和动物均可给药本发明的制剂。
本发明口服可持续释放的药用组合物的具有代表性应用是用于需要活性物质持续起效的药物中如血管扩张药、抗血小板药、平喘药(支气管扩张药)、止吐药、强心药、镇痛药、抗炎药、抗溃疡药、抗风湿药、镇定药、抗抑郁药、抗心绞痛药和降压药。
本发明的制剂是稳定的并具有良好的持续释放性质。因此，通过每日口服一至两次本发明的制剂就可以得到较长时间的稳定的药效和良好的生物利用度，并且给药十分容易。
实施例
以下通过实施例、对比实施例、表1-4和附图1-4来更为详细地描述本发明。应该指出，本发明并不限于这些实施例。
附图说明
附图1为说明口服的可持续释放的药用组合物组成方案的图。可持续释放表层(1)：热熔融低熔点物质。可持续释放表层(2)：相对水不溶性大分子物质。
附图2为说明对比实施例1(comp.ex.)以及配方实施例(form.ex.)16-18的组合物的释放特性的图。在图中，闭合的环表示第一溶液(pH1.2)的洗脱液的状态，开放的环表示第二溶液(pH6.8)的洗脱液的状态。
附图3为说明对比实施例2(comp.ex.)以及配方实施例(form.ex.)16的组合物的释放特性的图。在图中，闭合的环表示第一溶液(pH1.2)的洗脱液的状态，开放的环表示在第二溶液(pH6.8)的洗脱液的状态。
附图4对人口服给药对比实施例1和2(comp.ex.)和配方实施例(form.ex.)16的制剂后的血药水平-时间图。
表1说明配方实施例1-15的组合物和组成。
表2说明配方实施例16-18的组合物和组成。
表3说明对比实施例1和2的组合物和组成。
表4说明口服对比实施例1和2以及配方实施例16的制剂后的药代动力学参数。
实施例1
根据以下制备方法1-4制备所述的药物制剂，并使用下列表1、2和3所示组分。
制备方法1
利用离心流化型包衣装置，进行以下所述的布衣操作。
1.载药步骤：
用溶解了贝拉普罗钠的水溶液来包衣微晶纤维素(ETHISPHERERTM、500-700μm)的球形颗粒，通过喷雾来包衣PEG-6000和HPMC2910，从而得到载药的颗粒。
第一表层步骤(热熔融低熔点物质的膜)
热熔融低熔点物质和滑石粉加热至熔融，并进行包衣。
第二表层步骤(相对水不溶大分子物质的膜)
最外层用含有相对水不溶性的大分子物质、滑石粉和聚山梨酯80的水溶液包衣，并且要包衣物质具有明确的重量。
2.老化步骤：
在40℃使之固化一天，成膜，随后分散滑石粉得到可持续释放颗粒。
3.胶囊化步骤：
向每一个2号胶囊中包封含120μg贝拉普罗钠的可持续释放颗粒，得到表1所示的配方实施例1-15的制剂。
制备方法2
应用离心流化型包衣装置，进行以下所述的布衣操作。
1.载药步骤：
通过喷雾包衣，用溶解了贝拉普罗钠、PEG-4000和泊洛沙姆188(LutrolTM F68)的水溶液包衣中性球(SUGLETSTM、500-600μm)，得到载药的颗粒。
第一表层步骤(屏障层)
颗粒用HPMC603(PharmacoatTM603)和滑石粉的水溶液进行保护性包衣。
第二表层步骤(热熔融低熔点物质的薄膜)
将作为热熔融低熔点物质的甘油棕榈酸酯(PreciolTM ATO5)与滑石粉加热至熔融，并进行包衣。
第三表层步骤(相对水不溶性大分子物质的薄膜)
最外层用作为相对水不溶性的大分子物质的EudragitTM RS30D、精滑石粉、乙酰单甘油酯(MyvacetTM 9.45)和聚山梨酯80的水溶液包衣，并且要包衣物质具有明确的重量。
2.老化步骤：
在40℃下固化一天，成膜，随后分散滑石粉得到可持续释放颗粒。
3.胶囊化步骤：
向每一个2号胶囊中包封含120μg贝拉普罗钠的可持续释放颗粒载药，得到表2所示的配方实施例16-18的制剂。
对比实施例
制备方法3
应用离心流化型包衣装置，进行以下所述的包衣操作。
1.载药步骤：
通过喷雾包衣，用溶解了贝拉普罗钠和HPMC的水溶液包衣对中性球(NonpareilTM)包衣，得到载药的颗粒。
2.胶囊化步骤：
向每一个2号胶囊中包封含120μg贝拉普罗钠的快速释放颗粒，得到对比实施例1的制剂(见表3)。
制备方法4
应用离心流化型包衣装置，进行以下所述的包衣操作。
1.载药步骤：
通过喷雾包衣，用溶解了贝拉普罗钠、PEG-6000和HPMC2910的水溶液对中性球(NonpareilTM，1000-1180μm)包衣，得到载药的颗粒。
第一表层步骤(相对水不溶性大分子物质的膜)
颗粒用含EudragitTM RS-100、EudragitTM RS-100L、三乙基柠檬酸和滑石粉的水溶液进行包衣，并且要包衣物质具有明确的重量，形成含有水不溶性大分子物质的表层。
2.老化步骤：
在40℃下固化一天，成膜，随后分散滑石粉得到可持续释放颗粒。
3.胶囊化步骤：
向每一个2号胶囊中包封含有120μg贝拉普罗钠的可持续释放颗粒，得到对比实施例2的制剂(见表3)
检测实施例1  溶解测定：对检测用介质的pH值对药物释放的影响的评估
溶解测定方法
为研究检测介质的pH值的影响，通过日本药典中的溶解测定的浆式溶出试验对药物的释放进行评估，并使用日本药典所述的崩解试验中的第一流体和第二流体。药物释放到检测介质中的浓度用HPLC测定(荧光法)。
溶解测定条件：浆式方法
转浆的周期：100rpm；检测介质：日本药典中所述的崩解试验中的第一流体(pH1.2)和第二流体(pH6.8)；介质体积：500ml；温度：37℃。
结果：
见附图2和3。
如附图2所示，同对比实施例1的快速释放制剂相比，配方实施例16、17和18的制剂显示出可持续的释放特性，其释放速率能够通过控制包衣层的厚度来任意调节。而且，如附图3所示，如对比实施例2所述，对于具有较大的粒径(不小于1000μm)的单层包衣的可持续释放颗粒，可以观察到依赖于检测介质pH值变化的释放速率的波动，这是由于贝拉普罗钠的溶解特性。相反，对于本发明配方实施例16-18的包衣颗粒，证实了其可保持稳定的释放速率，没有受pH值变化的影响。
检测实施例2  贝拉普罗钠制剂的人口服吸收测定
检测实施例1证实了本发明的贝拉普罗钠的可持续释放制剂具有不受pH值影响的稳定连续释放。为证实贝拉普罗钠在体内的连续释放和吸收，通过人(健康成年男性)进行口服吸收试验，并评估其血药水平-时间特征。
检测条件
受试者：健康成年男性；给药方法：在禁食中，120μg/人(以贝拉普罗钠的量计)，并饮用50ml水；测定血浆药物水平的方法：放射免疫测定法(RIA)。
血浆药物水平-时间图见附图4，药物的药代动力学参数见表4。
通过给予配方实施例11的可持续释放颗粒，Tmax延迟了，并且与给药对比实施例1的快速释放片剂相比，血药水平的持续时间更长。通过给药配方实施例11的持续释放颗粒，相比于对比实施例2制备的具有较大粒径(不小于1000μm)的单层包衣颗粒，前者可维持更高的血药水平，这样本发明可获得更好的持续释放特性和更高的生物利用度。通过这些结果可以说明本发明的制剂在pH值波动较大的整个消化道中可以以稳定的释放速率在消化道内移动。
发明的效果
如通过体外溶解试验和人口服吸收试验所示，证实了需要在较大pH值波动的整个消化道内能稳定进行药物释放的可持续释放的药物制剂可通过用热熔融低熔点物质表层和含有相对水不溶性大分子物质表层包衣核心颗粒制备出相对小的可持续释放布衣颗粒而得到。还证实了血药水平可以维持在较长时间并具有优良的生物利用度的药用组合物可以通过本发明的方法获得可持续释放性质。这说明维持稳定的药效和降低副作用是可能的。因此，本发明的制剂作为高安全、有效持续释放制剂可用于多种疾病的治疗。

Claims (6)

1.一种口服的可持续释放的药用组合物，所述组合物包含大量粒径不超过1000μm的颗粒，所述的每一个颗粒包括含有贝拉普罗钠的核心颗粒和包衣剂，所述包衣剂至少构成了两个表层，所述的两个表层包括(1)含有相对不溶于水的大分子物质的表层和(2)含有热熔融低熔点物质的表层，所述核心颗粒用所述的包衣剂包衣。
2.根据权利要求1所述的口服的可持续释放的药用组合物，其中所述的相对不溶于水的大分子物质是选自下列物质中的至少一个：水不溶性烷基纤维素醚衍生物、水不溶性丙烯酸类聚合物衍生物和水不溶性乙烯树脂类衍生物。
3.根据权利要求1或2所述的口服的可持续释放的药用组合物，其中所述的热熔融低熔点物质的软化点不高于70℃。
4.根据权利要求1-3任一所述的口服的可持续释放的药用组合物，其中所述的热熔融低熔点物质是选自下列物质中的至少一种：高级醇、高级脂肪酸、高级脂肪酸甘油酯、蜡和饱和烃。
5.根据权利要求1-4任一所述的口服的可持续释放的药用组合物，其中所述的(1)含水不溶性大分子物质的表层与(2)含热熔融低熔点物质的表层的重量比为1∶9至9∶1，优选为3∶7至7∶3。
6.一种制备口服的可持续释放的药用组合物的方法，所述组合物包含大量粒径不超过1000μm的颗粒，所述的每一个颗粒包括含有贝拉普罗钠的核心颗粒和包衣剂，所述的包衣剂组成至少两个表皮层，所述的两个表皮层包括(1)含有相对不溶于水的大分子物质的表层，和(2)含有热熔融低熔点的物质的表层，所述核心颗粒用所述的包衣剂包衣。
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