CN120904199A

CN120904199A - 具有稠环结构的化合物及其在医药上的应用

Info

Publication number: CN120904199A
Application number: CN202511415700.1A
Authority: CN
Inventors: 陈庚辉; 蔡亚仙; 韩自省; 蔡开明; 徐佳佳; 贾剑敏
Original assignee: Shanghai Zedeman Pharmaceutical Technology Co ltd
Current assignee: Shanghai Zedeman Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority date: 2025-09-30
Filing date: 2025-09-30
Publication date: 2025-11-07

Abstract

本公开提供具有稠环结构的化合物及其在医药上的应用，具体地，本公开的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体作为芳烃受体(AhR)调节剂的用途。本公开的化合物对治疗免疫性相关疾病提供一种新的选择。

Description

具有稠环结构的化合物及其在医药上的应用

技术领域

本公开属于医药领域，涉及一种稠环结构的化合物及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种通式(I)所示的稠环化合物、含有该类化合物的药物组合物以及其作为AhR调节剂的用途，特别是在制备用于治疗和/或预防AhR蛋白介导的疾病或病症的药物中的用途。

背景技术

芳香烃受体（Aryl hydrocarbons Receptor, AhR），也被称为二噁英受体，介导了多环芳烃、二噁英（例如TCDD）和多氯联苯等的毒性反应。因此，数十年来AhR的激活被排除考虑作为一种治疗方法。然而，现在已经了解到，AhR激活不仅作为一种环境传感器，调节环境毒素的影响，而且作为一种关键的免疫调节剂，其配体诱导各种细胞和表观遗传机制，以减轻炎症。因此，对能够激活该受体的配体化合物的进一步深入研究的出现，促使人们重新考虑其在治疗上的用途。

最近的研究表明，TCDD诱导的树突状细胞中AhR的激活是所观察到的胸腺萎缩的原因；除了通过TCDD激活AhR导致胸腺萎缩外，有报道称TCDD可以诱导细胞凋亡。值得注意的是，其他凋亡机制，如p53介导，与TCDD诱导的AhR激活相关；抗炎T调节性细胞(Anti-inflammatory T regulatory cell, Tregs)在保持对自身抗原的耐受性以及免疫介导炎症的调节机制中发挥着重要作用。许多研究表明，配体激活AhR能够增加Tregs，从而减轻炎症和改善疾病；骨髓源性抑制细胞(Myeloid-derived suppressor cells, MDSCs)是一种有效的免疫抑制细胞类型，与抑制T细胞增殖有关。实验已经证明TCDD激活AhR能够通过诱导MDSCs抑制炎症；细胞因子抑制是观察到的AhR诱导的炎症状态抑制的部分原因。TCDD诱导的AhR激活通过DNA甲基化机制逆转结肠炎中IL-17启动子的去甲基化，从而抑制Th17细胞，减轻炎症反应；研究也为AhR通过组蛋白乙酰化和甲基化参与调控染色质重塑提供了证据。DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA过程也包括了依赖TCDD激活的AhR机制。另外值得注意的是，miRNAs也被证明可以抑制AhR的表达。

考虑到AhR用于调节免疫反应的细胞和分子机制，激活这种受体在预防或治疗炎症性疾病方面显示出潜力。例如研究发现TCDD激活的AhR通路与百日咳感染、实验性自身免疫性葡萄膜炎、多发性硬化、结肠炎、特应性皮炎和银屑病等疾病有关。例如AhR调节剂本维莫德是由昆虫病原线虫的细菌共生体产生的天然衍生小分子，是全球首个上市的芳香烃受体激动剂，可用于治疗多种自身免疫性疾病，如银屑病、湿疹等。

目前，对于AhR激动剂的开发还主要局限在外用给药，用于免疫性皮肤疾病相关的治疗。因此，对于开发结构新颖、高活性的、可用于口服给药的AhR激动剂用于治疗更多的免疫性相关疾病，仍然存在巨大的临床需求。

公开的相关AhR调节剂专利申请包括WO2024107555A1，不作为本申请的一部分。

发明内容

本公开提供一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐、互变异构体或立体异构体：

其中：

X₁选自N或CR₁；X₂选自N或CR₂；X₃选自N或CR₃；X₄选自N或CR₄；X₅选自N或CR₅；X₆选自N或CR₆；X₇选自N或CR₇；X₈选自N或CR₈；

R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、CN、C(O)OH、C(O)OC1-10烷基、未被取代或被1-3个卤素取代的C1-10烷基、C1-10烷氧基；

R_a和R_b彼此独立地选自H、卤素、CN、NH2、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-10烷基-NH-、(C1-10烷基)2-N-。

进一步地，R_a和R_b彼此独立地选自H、卤素、CN、NH₂、未被取代或被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-NH-、(C1-6烷基)₂-N-；进一步地，优选自H、CN、NH₂、C1-4烷基；更进一步地，优选自H、甲基。

R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、CN、C(O)OH、C(O)OC1-6烷基、未被取代或被1-3个卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；进一步地，优选自H、卤素、CN、C(O)OH、C(O)OC1-4烷基、未被取代或被1-3个卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基；更进一步地，优选自H、卤素、CN、甲基、三氟甲基。

X₁、X₂、X₃中至多两个选自N；进一步地，X₂和X₃选自N，X₁选自CR₁；更进一步地，X₂和X₃选自N，X₁选自CH。X₅、X₆、X₇、X₈中至多两个选自N；进一步地，X₅为N，X₆、X₈选自N或CH，X₇为CR₇。

在一种优选的方案中，R_a和R_b彼此独立地选自H、C1-4烷基，X₂和X₃选自N，X₁选自CH，X₄选自CH或N，X₅选自CH，X₆、X₈选自N，X₇选自CR₇。

特别优选地，可选自以下具体化合物：

。

本公开的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的本公开通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

本公开进一步涉及通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备用于调节AhR蛋白的药物中的用途；优选在制备用于激动或拮抗AhR蛋白的药物中的用途。

本公开进一步涉及通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备AhR调节剂中的用途，优选在制备AhR激动剂或AhR拮抗剂中的用途。

本公开进一步涉及通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备用于治疗和/或预防AhR蛋白介导的疾病或病症的药物中的用途。

本公开进一步涉及通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备用于治疗和/或预防AhR蛋白介导的疾病或病症的药物中的用途，其中所述的疾病或病症选自癌症、眼科相关疾病、自身免疫性疾病、病毒感染性疾病、免疫性疾病、中枢神经系统疾病、炎性或阻塞性呼吸道疾病、炎症性疾病和其他具有免疫学因素的病症或不适。

本公开进一步涉及通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备用于治疗和/或预防皮肤病、急性肺损伤、成人/急性呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺疾病、口腔溃疡、眼部过敏、结膜炎、干眼症、葡萄膜炎、年龄相关性黄斑变性、痛风、类风湿性关节炎、糖尿病、神经退行性疾病、肝炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、炎症性肠病、肺癌、乳腺癌、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、黑色素瘤、白血病、肾癌、食管癌、脑癌、淋巴瘤、胶质瘤、宫颈癌、子宫内膜癌、大肠癌和结直肠癌。

本公开进一步涉及通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备用于治疗和/或预防皮肤病的药物中的用途。

本公开进一步涉及一种调节AhR蛋白的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物。

本公开进一步涉及一种拮抗（抑制）AhR蛋白的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物。

本公开进一步涉及一种激动AhR蛋白的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物。

本公开进一步涉及一种治疗和/或预防AhR蛋白介导的疾病或病症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物。

本公开进一步涉及一种治疗和/或预防AhR蛋白介导的疾病或病症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其中所述的疾病或病症选自癌症、眼科相关疾病、自身免疫性疾病、病毒感染性疾病、免疫性疾病、中枢神经系统疾病、炎性或阻塞性呼吸道疾病、炎症性疾病和其他具有免疫学因素的病症或不适。

本公开进一步涉及一种治疗和/或预防皮肤病、急性肺损伤、成人/急性呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺疾病、口腔溃疡、眼部过敏、结膜炎、干眼症、葡萄膜炎、年龄相关性黄斑变性、痛风、类风湿性关节炎、糖尿病、神经退行性疾病、肝炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、炎症性肠病、肺癌、乳腺癌、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、黑色素瘤、白血病、肾癌、食管癌、脑癌、淋巴瘤、胶质瘤、宫颈癌、子宫内膜癌、大肠癌和结直肠癌的方法；其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物。

本公开进一步涉及一种治疗和/或预防皮肤病的方法；其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物。

本公开进一步涉及一种治疗和/或预防银屑病、痤疮、白癜风、糖尿病足溃疡和特异性皮炎的方法；其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物。

本公开进一步涉及一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用作药物。

本公开进一步涉及一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用作AhR蛋白调节剂。

本公开进一步涉及一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用作AhR蛋白拮抗剂（抑制剂）。

本公开进一步涉及一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用作AhR蛋白激动剂。

本公开进一步涉及一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用作治疗和/或预防AhR蛋白介导的疾病或病症。

本公开进一步涉及一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用作治疗和/或预防AhR蛋白介导的疾病或病症，其中所述的疾病或病症选自癌症、眼科相关疾病、自身免疫性疾病、病毒感染性疾病、免疫性疾病、中枢神经系统疾病、炎性或阻塞性呼吸道疾病、炎症性疾病和其他具有免疫学因素的病症或不适。

本公开进一步涉及一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用作治疗和/或预防皮肤病、急性肺损伤、成人/急性呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺疾病、口腔溃疡、眼部过敏、结膜炎、干眼症、葡萄膜炎、年龄相关性黄斑变性、痛风、类风湿性关节炎、糖尿病、神经退行性疾病、肝炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、炎症性肠病、肺癌、乳腺癌、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、黑色素瘤、白血病、肾癌、食管癌、脑癌、淋巴瘤、胶质瘤、宫颈癌、子宫内膜癌、大肠癌和结直肠癌。

本公开进一步涉及一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用作治疗和/或预防皮肤病。

优选地，本公开所述的皮肤病选自银屑病、痤疮、白癜风、糖尿病足溃疡和特异性皮炎。

优选地，本公开所述的肝炎为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。

本公开所述的“芳香烃受体(AhR)调节剂”是指引起或促进由AhR受体介导的一种或多种过程、机制、效应、反应、功能、活性或途径的定性或定量变化、改变或修饰的试剂。由AhR调节剂（如本文所述的AhR的抑制剂或非组成型激动剂）介导的这种变化可指AhR活性或功能的降低或增加，如AhR组成型活性的降低、抑制或转移。

本公开所述的“AhR拮抗剂”是指AhR抑制剂，其在特异性结合AhR多肽或编码AhR的多核苷酸时本身不会引发生物反应，但是阻断或抑制激动剂介导的或配体介导的反应，即AhR拮抗剂可以结合但不激活AhR多肽或编码AhR的多核苷酸，并且该结合破坏相互作用，取代AhR激动剂，和/或抑制AhR激动剂的功能。因此，如本文所用，当结合到AhR时，AhR拮抗剂不作为AhR活性的诱导剂，即它们作为纯AhR抑制剂。

本公开所述的“AhR介导”的疾病和/或病症如本文所用意指已知AhR或其突变体起作用的任何疾病或其它有害病状。因此，本发明的另一实施例涉及治疗已知AhR或其突变体起作用的一或多种疾病或减轻其严重程度。

本公开所述的“癌症”包括但不限于以下癌症：

表皮样口腔：口腔、唇、舌、口、咽；

心脏：肉瘤（血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤）、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；

肺：支气管肺癌（鳞状细胞或表皮样、未分化小细胞、未分化大细胞、腺癌）、肺泡（细支气管）癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤样错构瘤、间皮瘤；

胃肠：食管（鳞状细胞癌、喉、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤）、胃（癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤）、胰腺（导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、血管活性肠肽瘤）、小肠（腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤）、大肠（腺癌、管状腺瘤、绒毛腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤）、结肠、结肠直肠、直肠；

泌尿生殖道：肾（腺癌、维尔姆斯瘤(肾母细胞瘤)、淋巴瘤、白血病）、膀胱和尿道（鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌）、前列腺（腺癌、肉瘤）、睾丸（精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎瘤、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤）；

肝脏：肝癌（肝细胞癌）、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤、胆道；

骨：成骨性肉瘤（骨肉瘤）、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、骨样骨瘤、巨细胞瘤；

神经系统：颅骨（骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄色瘤、畸形性骨炎）、脑膜（脑膜瘤、脑膜肉瘤、胶质瘤病）、脑（星形细胞瘤、髓母细胞瘤、胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤）、多形胶质母细胞瘤、少突胶质细胞瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、脊髓神经纤维瘤；

妇科：子宫（子宫内膜癌）、子宫颈（宫颈癌、瘤前宫颈发育不良）、卵巢（卵巢癌）、外阴（鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤）、阴道（透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤）、乳房；

血液学：血液（髓系白血病(急性和慢性)、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征）、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤毛细胞、淋巴疾病；

皮肤：恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、角化棘皮瘤、痣、发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕疙瘩、银屑病；

甲状腺：乳头状甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌、甲状腺髓样癌、未分化甲状腺癌、2A型多发性内分泌腺瘤、2B型多发性内分泌腺瘤、家族性甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤；以及成神经细胞瘤。

本公开所述的神经退行性疾病可以影响身体的许多活动，例如平衡、运动、说话、呼吸和心脏功能。神经退行性疾病可为遗传性疾病，也可以是医学疾病引起的，例如酒精中毒、肿瘤、中风、毒素、化学物质和病毒。

神经退行性疾病的非限制性实例包括阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化症（ALS或Lou Gehrig疾病或渐冻症）、弗里德赖希共济失调症、亨廷顿舞蹈病、路易体疾病、帕金森病和脊髓性肌肉萎缩症。

本公开所述的中枢神经系统（CNS）疾病或病症的非限制性实例包括脑损伤、脊髓损伤、痴呆、中风、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化症、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、多发性硬化症、糖尿病性神经病、聚谷氨酰胺(polyQ)疾病、中风、Fahr病、门克斯病、威尔逊氏病、脑缺血和朊病毒症。

如本文所用，短语“疾病”或“病症”广义地指可通过向患者施用本文所述的化合物或芳香烃受体调节剂（拮抗剂或激动剂）来治疗和/或预防上述任何疾病或病症。

本公开的化合物或其组合物可用于治疗和/或预防发炎性或阻塞性气管疾病，减少例如组织损伤、呼吸道炎症、支气管高反应性、重塑或疾病进展。本公开可适用的发炎性或阻塞性呼吸道疾病包括任何类型或成因的哮喘，包括内源性（非过敏性）哮喘和外源性（过敏性）哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管哮喘、运动诱发的哮喘、职业性哮喘和细菌感染后诱发的哮喘。哮喘的治疗还应理解为涵盖治疗例如小于4岁或5岁的展示喘鸣症状且经诊断或可诊断为“喘鸣婴儿”的受试者，此为主要医疗问题的确立的患者类别且现在常被鉴别为初期或早期哮喘患者。

本公开可适用的其它发炎性或阻塞性呼吸道疾病和/或病症且所述疾病和/或病症包括急性肺损伤(ALI)、成人/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺疾病、呼吸道或肺病，包括慢性支气管炎或与此相关的呼吸困难、肺气肿以及由其它药物疗法，尤其其它吸入型药物疗法所致的气管高反应性的恶化。

本公开还可用于治疗皮肤的发炎性或过敏性病状以及其它疾病或病状，例如具有炎性组分的疾病或病状，例如治疗眼睛疾病和病状，例如眼部过敏、结膜炎、干眼症和春季结膜炎；影响鼻子的疾病，包括过敏性鼻炎；以及涉及自体免疫反应或具有自体免疫组分或病因的炎症性疾病。可根据本公开的方法治疗的炎症性疾病选自急性和慢性痛风、慢性痛风性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、全身型幼年特发性关节炎(SJIA)、隐热蛋白相关的周期综合征(CAPS)和骨关节炎。

在一些实施例中，可根据本公开的方法治疗的炎症性疾病选自TH17介导的疾病。在一些实施例中，TH17介导的疾病选自系统性红斑狼疮、多发性硬化症和炎症性肠病(包括克罗恩氏病或溃疡性结肠炎)。

本公开所述的“受试者”和“患者”是指接受本文所述特定疾病或病症的治疗的生物体，例如人。本文使用的术语受试者或患者可以指哺乳动物，例如狗、猫、马、牛、猪、豚鼠等。例如，需要芳香烃受体拮抗剂的患者如人类患者可接受包括芳香烃受体拮抗剂的治疗，以治疗本文所述的疾病或病症，如癌症、自身免疫性疾病或炎症性疾病。

可将活性化合物制成适合于通过任何适当途径给药的形式，通过常规方法使用一种或多种药学上可接受的载体来配制本公开的组合物。因此，本公开的活性化合物可以配制成用于口服给药、注射（例如静脉内、肌肉内或皮下）给药，吸入或吹入给药的各种剂型。本公开的化合物也可以配制成持续释放剂型，例如片剂、硬或软胶囊、水性或油性混悬液、乳剂、注射液、可分散性粉末或颗粒、栓剂、锭剂或糖浆。

作为一般性指导，活性化合物优选是以单位剂量的方式，或者是以患者可以以单剂自我给药的方式。本公开化合物或组合物的单位剂量的表达方式可以是片剂、胶囊、扁囊剂、瓶装药水、药粉、颗粒剂、锭剂、栓剂、再生药粉或液体制剂。合适的单位剂量可以是0.1~1000mg。

本公开的药物组合物除活性化合物外，可含有一种或多种辅料，所述辅料选自以下成分：填充剂（稀释剂）、粘合剂、润湿剂、崩解剂或赋形剂等。根据给药方法的不同，组合物可含有0.1至99重量%的活性化合物。

片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂、造粒剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。

也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂或其中活性成分与水溶性载体或油溶媒混合的软明胶胶囊提供口服制剂。

水混悬液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂、分散剂或湿润剂。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂。

油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油，或矿物油配制而成。油悬浮液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂保存这些组合物。

本公开的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油，或矿物油或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。

本公开的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本公开化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是Deltec CADD-PLUS. TM. 5400型静脉注射泵。

本公开的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何调和固定油。此外，脂肪酸也可以制备注射剂。

可按用于直肠给药的栓剂形式给予本公开化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。

可通过加入水来制备水混悬的可分散粉末和颗粒给予本公开化合物。可通过将活性成分与分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂混合来制备这些药物组合物。

如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合、疾病的严重性等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、化合物的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。

具体实施方式

除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。

术语“烷基”指饱和的直链或带有支链的脂肪族烃基，其具有1至20个（例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个）碳原子（即C_1-20烷基）。所述烷基优选具有1至12个碳原子的烷基（即C_1-12烷基），更优选具有1至6个碳原子的烷基（即C_1-6烷基）。非限制性的实例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。

术语“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定义如上所述。非限制性的实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基等。烷氧基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。

本公开化合物可以存在特定的立体异构体形式。术语“立体异构体”是指结构相同但原子在空间中的排列不同的异构体。其包括顺式和反式（或Z和E）异构体、(-)-和(+)-异构体、(R)-和(S)-对映异构体、非对映异构体、(D)-和(L)-异构体、互变异构体、阻转异构体、构象异构体及其混合物（如外消旋体、非对映异构体的混合物）。本公开化合物中的取代基可以存在另外的不对称原子。所有这些立体异构体以及它们的混合物，均包括在本公开的范围内。可以通过手性合成、手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(-)-和(+)-异构体、(R)-和(S)-对映异构体以及(D)-和(L)-异构体。本公开某化合物的一种异构体，可以通过不对称合成或者手性助剂来制备，或者，当分子中含有碱性官能团（如氨基）或酸性官能团（如羧基）时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，得到纯的异构体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过色谱法完成。

本公开所述化合物的化学结构中，键“”表示未指定构型，即如果化学结构中存在手性异构体，键“”可以为“”或“”，或者同时包含“”和“”两种构型。

本公开的化合物可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含在本公开的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指平衡存在并且容易从一种异构形式转化为另一种异构形式的结构异构体。其包括所有可能的互变异构体，即以单一异构体的形式或以所述互变异构体的任意比例的混合物的形式存在。非限制性的实例包括：酮-烯醇、亚胺-烯胺、内酰胺-内酰亚胺等。内酰胺-内酰亚胺平衡实例如下所示：

。

如当提及吡唑基时，应理解为包括如下两种结构中的任何一种或两种互变异构体的混合物：

。

所有的互变异构形式在本公开的范围内，且化合物的命名不排除任何互变异构体。

本公开的化合物包括其化合物的所有合适的同位素衍生物。术语“同位素衍生物”是指至少一个原子被具有相同原子序数但原子质量不同的原子替代的化合物。可引入到本公开化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘等的稳定和放射性的同位素，例如分别为²H（氘，D）、³H（氚，T）、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁷O、¹⁸O、³²p、³³p、³³S、³⁴S、³⁵S、³⁶S、¹⁸F、³⁶Cl、⁸²Br、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁵I、¹²⁹I和¹³¹I等，优选氘。

相比于未氘代药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本公开的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本公开的范围之内。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换，其中氘的替换可以是部分或完全的，部分氘的替换是指至少一个氢被至少一个氘替换。

在本公开化合物中，当一个位置被特别地指定为“氘”或“D”时，该位置应理解为氘的丰度比氘的天然丰度（其为0.015%）大至少1000倍（即，至少15%的氘掺入）。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少1000倍（即，至少15%的氘掺入）。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少2000倍（即，至少30%的氘掺入）。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少3000倍（即，至少45%的氘掺入）。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少3340倍（即，至少50.1%的氘掺入）。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少3500倍（即，至少52.5%的氘掺入）。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少4000倍（即，至少60%的氘掺入）。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少4500倍（即，至少67.5%的氘掺入）。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少5000倍（即，至少75%的氘掺入）。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少5500倍（即，至少82.5%的氘掺入）。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少6000倍（即，至少90%的氘掺入）。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少6333.3倍（即，至少95%的氘掺入）。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少6466.7倍（即，至少97%的氘掺入）。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少6600倍（即，至少99%的氘掺入）。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少6633.3倍（即，至少99.5%的氘掺入）。

“任选的”或“任选”是指随后所描述的事件或环境可以但不必然发生，其包括该事件或环境发生或不发生两种情形。例如“任选被卤素或者氰基取代的烷基”包括烷基被卤素或者氰基取代的情形和烷基不被卤素和氰基取代的情形。

“取代”或“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选1~6个，更优选1~3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下（通过实验或理论）确定可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和键的碳原子（如烯）结合时可能是不稳定的。

术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。本公开化合物可表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以存在两种或多种可相互转化的种类。质子移变互变异构体来自两个原子之间共价键合的氢原子的迁移。互变异构体一般以平衡形式存在，尝试分离单一互变异构体时通常产生一种混合物，其理化性质与化合物的混合物是一致的。平衡的位置取决于分子内的化学特性。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮型占优势；而在酚中，烯醇型占优势。本公开包含化合物的所有互变异构形式。

根据其分子结构，本公开的化合物可以是手性的，因此可能存在各种对映异构体形式。因而这些化合物可以以消旋体形式或光学活性形式存在。本公开的化合物涵盖了各手性碳为R或S构型的异构体或其混合物、消旋体。本公开的化合物或其中间体可以通过本领域技术人员公知的化学或物理方法分离为对映异构体化合物，或者以此形式用于合成。在外消旋的胺的情况中，通过与光学活性的拆分试剂反应，从混合物制得非对映异构体。适当的拆分试剂的示例是光学活性的酸，例如R和S形式的酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、适当的N-保护的氨基酸(例如N-苯甲酰脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸)或各种光学活性的樟脑磺酸。借助光学活性的拆分试剂(例如固定在硅胶上的二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、三乙酸纤维素或其它碳水化合物的衍生物或手性衍生化的异丁烯酸酯聚合物)，也可有利地进行色谱对映体拆分。用于此目的的适当的洗脱剂是含水或含醇的溶剂混合物，例如，己烷/异丙醇/乙腈。

“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其可药用的盐与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如药学上可接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。

“可药用的盐”是指本公开化合物的盐，可选自无机盐或有机盐。这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。可以在化合物的最终分离和纯化过程中，或通过使合适的基团与合适的碱或酸反应来单独制备。通常用于形成药学上可接受的盐的碱包括无机碱，例如氢氧化钠和氢氧化钾，以及有机碱，例如氨。通常用于形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸以及有机酸。

针对药物或药理学活性剂而言，术语“治疗有效量”是指足以达到或至少部分达到预期效果的药物或药剂的用量。治疗有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的治疗有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。

本文所用的术语“药学上可接受的”是指这些化合物、材料、组合物和/或剂型，在合理的医学判断范围内，适用于与患者组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，具有合理的获益/风险比，并且对预期的用途是有效。

本文所使用的，单数形式的“一个”、“一种”和“该”包括复数引用，反之亦然，除非上下文另外明确指出。

当将术语“约”应用于诸如pH、浓度、温度等的参数时，表明该参数可以变化±10%，并且有时更优选地在±5%之内。如本领域技术人员将理解的，当参数不是关键时，通常仅出于说明目的给出数字，而不是限制。

以下结合实施例用于进一步描述本公开，但这些实施例并非限制着本公开的范围。

实施例

化合物的结构是通过核磁共振（NMR）或/和质谱（MS）来确定的。NMR位移（δ）以10^-6（ppm）的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜（DMSO-d₆）、氘代氯仿（CDCl₃）、氘代甲醇（CD₃OD），内标为四甲基硅烷（TMS）。

液质联用仪使用waters 2695+ZQ2000、Shimadzu MS-2020+LC-20AB和ShimadzuLC-40D XR+MS-2020。

高效液相色谱法（HPLC）分析使用Shimadzu LC-20AB、Shimadzu LC-20ADXR和Shimadzu LC-40D XR高效液相色谱仪。

手性HPLC分析测定使用Shimadzu LC-30AD 高效液相色谱仪。

高效液相制备使用Shimadzu LC-20AP和Gilson GX-281制备型色谱仪。

手性制备使用Waters 150Mgm，Waters SFC 350制备型色谱仪。

CombiFlash快速制备仪使用CH-200P（Agela & Phenomenex）。

薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法（TLC）使用的硅胶板采用的规格是0.15 mm~0.2 mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4 mm~0.5 mm。

硅胶柱色谱法一般使用烟台黄海硅胶200~300目硅胶为载体。

激酶平均抑制率及IC₅₀值的测定用NovoStar酶标仪（德国BMG公司）。

本公开的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH & Co. KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远科技（上海）有限公司（Accela ChemBio Inc）、达瑞化学品等公司。

实施例中无特殊说明，反应均能够在氩气氛或氮气氛下进行。

氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。

氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。

加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。

氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。

微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。

实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。

实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。

实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法（TLC），反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：石油醚/乙酸乙酯体系，B：二氯甲烷/甲醇体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。

在某些实施例中纯化化合物采用制备HPLC。

实施例1

(6S)-4-(1H-吲哚-2-基)-6-甲基-7,8-二氢-6H-环戊并[1,2-b][1,2,4]三氮杂环戊熳并[3,4-f]吡啶 1

第一步

参照WO2024107555中的方法合成化合物1a。

将化合物1a（0.2 g，920.71 μmol），硼酸（170.79 mg，2.76 mmol），特戊酸酐（342.96 mg，1.84 mmol），(1-叔丁氧基羰基吲哚-2-基)硼酸（480.76 mg，1.84 mmol）和三乙胺（163.04 mg，1.61 mmol）溶于二氧六环（5 mL）中，置换氮气三次，继续加入醋酸钯（10.34 mg，46.04 μmol）和4-二苯基膦基丁基(二苯基)膦（39.27 mg，92.07 μmol），用微波在160 °C下搅拌1H。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯（50 mL）稀释，用水（50 mL）和饱和食盐水（50 mL）洗涤。分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化得到粗品，继续用甲醇打浆得到化合物1。

LCMS (ESI, m/z): 289.2 [M+H]⁺。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, ppm): δ 11.71 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H),7.19-7.12 (m, 1H), 7.07-6.99 (m, 1H), 3.40-3.35 (m, 2H), 3.28-3.14 (m, 1H),2.59-2.56 (m, 1H), 1.89-1.79 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。

实施例2

(6S)-4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-甲基-7,8-二氢-6H-环戊并[1,2-b][1,2,4]三氮杂环戊

熳并[3,4-f]吡啶 2

第一步

(6S)-N-(2-氨基苯基)-6-甲基-7,8-二氢-6H-[1,2,4]三氮杂环戊熳并[3,4-f]环戊并[1,2-b]吡啶-4-甲酰胺 2a

将化合物1a（0.15 g，690.53 μmol），邻苯二胺（149.35 mg，1.38 mmol）和三乙胺（209.62 mg，2.07 mmol）溶于二氯甲烷（5 mL）中，继续加入正丁基磷酸酐（1.49 g，2.07mmol），室温搅拌1H。用乙酸乙酯（50 mL）稀释，用水（50 mL）和饱和食盐水（50 mL）洗涤。分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩得到化合物2a，直接用于下一步反应，未进行进一步纯化。

第二步

(6S)-4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-甲基-7,8-二氢-6H-环戊并[1,2-b][1,2,4]三氮杂环戊熳并[3,4-f]吡啶 2将化合物1a（0.2 g，650.73 μmol）溶于三氟乙酸（3 mL）中，置换氮气三次，加热至100 °C下搅拌3H。将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷（50 mL）稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液（50 mL）和饱和食盐水（50 mL）洗涤。分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩，残余物经制备HPLC纯化得到化合物2。

LCMS (ESI, m/z): 290.2 [M+H]⁺。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, ppm): δ 12.82 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.38(s, 1H), 7.88-7.80 (m, 1H), 7.72-7.65 (m, 1H), 7.28-7.19 (m, 2H), 3.46-3.38(m, 1H), 3.31-3.18 (m, 2H), 2.62-2.54 (m, 1H), 1.92-1.79 (m, 1H), 1.37 (d, J= 7.2Hz, 3H)。

实施例3

(6S)-4-(9H-嘌呤-8-基)-6-甲基-7,8-二氢-6H-环戊并[1,2-b][1,2,4]三氮杂环戊熳并[3,4-f]吡啶 3

第一步

(6S)-N-(5-氨基嘧啶-4-基)-6-甲基-7,8-二氢-6H-[1,2,4]三氮杂环戊熳并[3,4-f]环戊并[1,2-b]吡啶-4-甲酰胺 3a

参照实施例2中第一步的合成方法，由化合物1a和嘧啶-4,5-二胺制备得到标题产物3a。

第二步

(6S)-4-(9H-嘌呤-8-基)-6-甲基-7,8-二氢-6H-环戊并[1,2-b][1,2,4]三氮杂环戊熳并[3,4-f]吡啶 3参照实施例2中第二步的合成方法，由化合物3a制备得到标题产物3。

LCMS (ESI, m/z): 292.1 [M+H]⁺。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, ppm): δ 13.40 (br s, 1H), 9.52 (s, 1H), 9.21(s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 3.46-3.38 (m, 1H), 3.31-3.18 (m, 2H),2.62-2.55 (m, 1H), 1.92-1.85 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。

实施例4

(6S)-6-甲基-4-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-7,8-二氢-6H-环戊并[1,2-b][1,2,4]三氮杂环戊熳并[3,4-f]吡啶 4

第一步

(6S)-N-(2-氨基-5-甲基苯基)-6-甲基-7,8-二氢-6H-环戊并[1,2-b][1,2,4]三氮杂环戊熳并[3,4-f]吡啶-4-甲酰胺 4a

参照实施例2中第一步的合成方法，由化合物1a和4-甲基邻苯二胺制备得到标题产物4a。

第二步

(6S)-6-甲基-4-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-7,8-二氢-6H-环戊并[1,2-b][1,2,4]三氮杂环戊熳并[3,4-f]吡啶 4参照实施例2中第二步的合成方法，由化合物4a制备得到标题产物4。

LCMS (ESI, m/z): 304.3 [M+H]⁺。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, ppm): δ 12.70 (br s, 1H), 9.45 (s, 1H),8.36-8.33 (m, 1H), 7.73-7.48 (m, 2H), 7.09-7.05 (m, 1H), 3.46-3.37 (m, 1H),3.31-3.18 (m, 2H), 2.62-2.54 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.87-1.83 (m, 1H), 1.37(d, J = 6.8 Hz, 3H)。

实施例5

(6S)-4-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-甲基-7,8-二氢-6H-环戊并[1,2-b][1,2,4]三氮杂环戊熳并[3,4-f]吡啶 5

第一步

(6S)-N-(2-氨基-5-氟苯基)-6-甲基-7,8-二氢-6H-[1,2,4]三氮杂环戊熳并[3,4-f]环戊并[1,2-b]吡啶-4-甲酰胺 5a

参照实施例2中第一步的合成方法，由化合物1a和4-氟邻苯二胺制备得到标题产物5a。

第二步

(6S)-4-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-甲基-7,8-二氢-6H-环戊并[1,2-b][1,2,4]三氮杂环戊熳并[3,4-f]吡啶 5参照实施例2中第二步的合成方法，由化合物5a制备得到标题产物5。

LCMS (ESI, m/z): 308.2 [M+H]⁺。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, ppm): δ 9.47 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.83-7.58 (m, 2H), 7.15-7.08 (m, 1H), 3.46-3.37 (m, 1H), 3.31-3.18 (m, 2H), 2.61-2.54 (m, 1H), 1.90-1.83 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。

¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d₆, ppm): δ -119.15 (s, 0.5F), -120.83 (s,0.5F)。

实施例6

(6S)-4-(6-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-甲基-7,8-二氢-6H-环戊并[1,2-b][1,2,4]三氮杂环戊熳并[3,4-f]吡啶 6

第一步

(6S)-N-(2-氨基-5-氯苯基)-6-甲基-7,8-二氢-6H-[1,2,4]三氮杂环戊熳并[3,4-f]环戊并[1,2-b]吡啶-4-甲酰胺 6a

参照实施例2中第一步的合成方法，由化合物1a和4-氯邻苯二胺制备得到标题产物6a。

第二步

(6S)-4-(6-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-甲基-7,8-二氢-6H-环戊并[1,2-b][1,2,4]三氮杂环戊熳并[3,4-f]吡啶 6参照实施例2中第二步的合成方法，由化合物6a制备得到标题产物6。

LCMS (ESI, m/z): 324.2 [M+H]⁺。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, ppm): δ 12.95 (br s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.40(s, 1H), 7.91-7.70 (m, 2H), 7.29-7.27 (m, 1H), 3.46-3.37 (m, 1H), 3.31-3.18(m, 2H), 2.61-2.54 (m, 1H), 1.90-1.83 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。

实施例7

(6S)-6-甲基-4-[6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]-7,8-二氢-6H-环戊并[1,2-b][1,2,4]三氮杂环戊熳并[3,4-f]吡啶 7

第一步

(6S)-N-[2-氨基-5-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-7,8-二氢-6H-[1,2,4]三氮杂环戊熳并[3,4-f]环戊并[1,2-b]吡啶-4-甲酰胺 7a

参照实施例2中第一步的合成方法，由化合物1a和4-(三氟甲基)邻苯二胺制备得到标题产物7a。

第二步

(6S)-6-甲基-4-[6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]-7,8-二氢-6H-环戊并[1,2-b][1,2,4]三氮杂环戊熳并[3,4-f]吡啶 7参照实施例2中第二步的合成方法，由化合物7a制备得到标题产物7。

LCMS (ESI, m/z): 358.2 [M+H]⁺。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, ppm): δ 13.15 (br s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.44(s, 1H), 8.18-7.96 (m, 2H), 7.59-7.56 (m, 1H), 3.46-3.37 (m, 1H), 3.31-3.18(m, 2H), 2.61-2.54 (m, 1H), 1.89-1.83 (m, 1H), 1.37 (d, J = 7.2Hz, 3H)。

¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d₆, ppm): δ -58.88 (s, 3F)。

实施例8

2-[(6S)-6-甲基-7,8-二氢-6H-环戊并[1,2-b][1,2,4]三氮杂环戊熳并[3,4-f]吡啶-4-基]-3H-苯并[d]咪唑-5-甲腈 8

第一步

(6S)-N-(2-氨基-5-氰基苯基)-6-甲基-7,8-二氢-6H-[1,2,4]三氮杂环戊熳并[3,4-f]环戊并[1,2-b]吡啶-4-甲酰胺 8a

参照实施例2中第一步的合成方法，由化合物1a和3,4-二氨基苯-1-甲腈制备得到标题产物8a。

第二步

2-[(6S)-6-甲基-7,8-二氢-6H-环戊并[1,2-b][1,2,4]三氮杂环戊熳并[3,4-f]吡啶-4-基]-3H-苯并[d]咪唑-5-甲腈 8参照实施例2中第二步的合成方法，由化合物8a制备得到标题产物8。

LCMS (ESI, m/z): 315.2 [M+H]⁺。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, ppm): δ 9.52 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.27 (s,1H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.67-7.64 (m, 1H), 3.46-3.37 (m, 1H), 3.31-3.18 (m,2H), 2.61-2.54 (m, 1H), 1.91-1.81 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。

生物学评价

测试例 1：荧光素酶报告基因测试实验

本测试例利用方法一进行荧光素酶报告基因测试实验以测试本公开化合物和对照例（对照例请见WO2024107555A1）对AhR蛋白的激动活性效果。其中对照例结构如下：

1）供试细胞

表达AhR和荧光素酶的人肝癌细胞HepG2-Lucia购自InvivoGen，货号hpgl-ahr。

2）主要仪器

生物安全柜，型号307，ThermoFisher公司；

CO₂培养箱，型号CLM-240B-8-CN，ESCO公司；

细胞计数仪，型号EVE-MC2，NanoEnTeK公司；

ECHO（纳升级声波移液系统），型号655，LabCyte公司；

微孔板离心机，型号PlatePro 3200，Monad公司；

多功能酶标仪，型号PHERAstar FSX，BMG LRBTECH公司。

3）主要试剂

青链霉素，Gibco公司，货号15140-122；

EMEM培养基，ATCC公司，货号30-2003；

胎牛血清，Ausgenex，货号FBS500-S；

NEAA培养基，Gibco公司，货号11140-050；

磷酸盐缓冲液，Gibco公司，货号14190250；

DMSO(二甲亚砜)，Solarbio公司，货号D8371；

FICZ(6-甲酰基吲哚并[3,2-B]咔唑)，MCE公司，货号HY-12451；

Zeocin(博来霉素)，InvivoGen公司，货号ant-zn-1；

QUANTI-Luc Gold，InvivoGen公司，货号rep-qlcg5。

4）实验步骤

a. HepG2-Lucia AhR细胞在含有10%灭活胎牛血清、1×NEAA、青链霉素及100 µg/ml Zeocin（博莱霉素）的EMEM培养基中培养。培养温度为37℃，二氧化碳浓度为5%；

b. 细胞生长至汇合度约80%，消化细胞，离心重悬计数。接种细胞至384孔板中，每孔40μL；

c. 使用ECHO加入不同浓度的待测化合物，每孔40nL；

d. 将加入化合物的384孔板在培养箱中继续培养24h；

e. 取上清，加入QUANTI-Luc Gold检测试剂，用多功能酶标仪读取发光信号值。

5）试验结果

本公开化合物及对照例对AhR蛋白的活性EC₅₀的数据（荧光素酶标记的人肝癌细胞（HepG2-Lucia）AhR激动剂 EC₅₀(μM)）汇总如下表1。

表1

以上所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。本发明的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

Claims

1.一种具有稠环结构的化合物，其特征在于，其通式(I)如下所示：

，

其中：

R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、CN、C(O)OH、C(O)OC1-10烷基、未被取代或被一个或多个卤素取代的C1-10烷基、C1-10烷氧基；

R_a和R_b彼此独立地选自H、卤素、CN、NH2、未被取代或被一个或多个卤素取代的C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-10烷基-NH-、(C1-10烷基)2-N-。

2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R_a和R_b彼此独立地选自H、卤素、CN、NH₂、未被取代或被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-NH-、(C1-6烷基)₂-N-；进一步地，优选自H、CN、NH₂、C1-4烷基；更进一步地，优选自H、甲基。

3.根据权利要求1-2任一项所述化合物，其特征在于，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、CN、C(O)OH、C(O)OC1-6烷基、未被取代或被1-3个卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；进一步地，优选自H、卤素、CN、C(O)OH、C(O)OC1-4烷基、未被取代或被1-3个卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基；更进一步地，优选自H、卤素、CN、甲基、三氟甲基。

4.根据权利要求1-3任一项所述化合物，其特征在于，X₁、X₂、X₃中至多两个选自N；进一步地，X₂和X₃选自N，X₁选自CR₁；更进一步地，X₂和X₃选自N，X₁选自CH。

5.根据权利要求1-4任一项所述化合物，其特征在于，X₅、X₆、X₇、X₈中至多两个选自N；进一步地，X₅为N，X₆、X₈选自N或CH，X₇为CR₇。

6.根据权利要求1所述的化合物，其具有以下结构中的任意一种：

。

7.一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的根据权利要求1至6中任一项所述的通式(I)所述化合物，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。

8.根据权利要求1至6中任一项所述的通式(I)所述化合物或根据权利要求7所述的药物组合物在制备用于调节AhR蛋白的药物中的用途；优选在制备用于激动或拮抗AhR蛋白的药物中的用途。

9.根据权利要求1至6中任一项所述的通式(I) 所述化合物或根据权利要求7所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防AhR蛋白介导的疾病或病症的药物中的用途。

10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述疾病或病症选自皮肤病、口腔溃疡、急性肺损伤、成人/急性呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺疾病、眼部过敏、结膜炎、干眼症、葡萄膜炎、年龄相关性黄斑变性、痛风、类风湿性关节炎、糖尿病、神经退行性疾病、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、炎症性肠病、肺癌、乳腺癌、肝癌、非酒精性脂肪性肝炎、卵巢癌、前列腺癌、黑色素瘤、白血病、肾癌、食管癌、脑癌、淋巴瘤、胶质瘤、宫颈癌、子宫内膜癌、结直肠癌；优选地，所述皮肤病选自银屑病、痤疮、白癜风、糖尿病足溃疡和特异性皮炎；所述炎症性肠病优选为克罗恩氏病或溃疡性结肠炎。