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CN120058745A - 一种制备n-烷基化手性胺的方法 - Google Patents

一种制备n-烷基化手性胺的方法 Download PDF

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CN120058745A
CN120058745A CN202411730920.9A CN202411730920A CN120058745A CN 120058745 A CN120058745 A CN 120058745A CN 202411730920 A CN202411730920 A CN 202411730920A CN 120058745 A CN120058745 A CN 120058745A
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CN
China
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alkyl
membered
amino
alkoxy
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CN202411730920.9A
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温佳琳
刘向玉
展恩盛
张磊
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Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
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Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
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Abstract

本公开涉及一种制备N‑烷基化手性胺的方法。具体而言，该方法包括反应物在金属铱催化剂Ir‑L或其盐的作用下加氢反应的步骤。对映体富集的手性二级胺可以用于具有生物活性分子的不对称合成。

Description

一种制备N-烷基化手性胺的方法
技术领域
本公开属于医药合成领域，涉及一种制备N-烷基化手性胺的方法。
背景技术
α-手性胺是指氨基位于一个手性碳原子上的有机胺化合物，在生物医药领域有广泛应用。这类手性化合物有的具有一定的生物活性，有的是复杂药物分子合成中的中间体。α-手性胺的制备方法因其结构的重要性，种类较多不对称还原胺化因其简洁高效的特点成为构建α-手性胺的一种重要策略。不对称还原胺化从酮类化合物出发，历经酮和胺的缩合成为亚胺中间体和该含有C＝N键中间体构的不对称氢化反应，一锅法构建手性胺。虽然针对亚胺的不对称氢化的报道并不罕见，但是部分亚胺中间体稳定性较差，无法分离提纯，因此还原胺化依然是一种非常重要的不对称合成手性胺的方法。
利用过渡金属催化的不对称还原胺化虽然有多例报道，但是胺源往往集中于氨分子(NH3或其阳离子NH4)或者芳香胺类，烷基胺类的报道很少。将烷基胺作为胺源的成功案例多集中在双苄胺这类带有保护基的大位阻胺源(例如，Angew.Chem.Int.Ed.2016,55,5309-5312和Org.Chem.Front.2017,4,1976-1980)或者二级胺(CN 109734611 B和Chem.Sci.2019,10,4509-4514)，而在药物分子中广泛存在的N-烷基α-手性胺结构依然缺少不对称还原胺化合成方法。并且现有的方法中存在诸如溶剂昂贵、催化剂难以合成或者催化剂用量高等问题，导致生产成本的上升。
发明内容
本公开一方面提供一种式(III-A)所示化合物或其盐的制备方法，包括式(I-A)所示化合物与式(II-A)所示化合物在金属铱催化剂Ir-L或其盐的作用下加氢反应的步骤，
其中，Ir为金属铱的盐，L为配体Walphos；
环A为6至10元芳基或5至10元杂芳基；
R1选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3至10元环烷基、3至10元杂环烷基、6至10元芳基和5至10元杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个取代基团Q1所取代；
R2各自独立地选自C1-C6烷基、卤素、羟基、巯基、任选被氨基保护基保护的氨基、氧代、硫代、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-S(O)Rk、-S(O)ORk、-S(O)(O)Rk、-S(O)(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫醚基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3至10元环烷基、3至10元杂环烷基、6至10元芳基和5至10元杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个取代基团Q1所取代；
R3和R4各自独立地选自氢原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、巯基、任选被氨基保护基保护的氨基、3至10元环烷基、3至10元杂环烷基、6至10元芳基和5至10元杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选被一个或多个取代基Q1所取代，或者R3和R4和与它们连接的碳原子一起形成任选被一个或多个取代基Q1所取代的环烷基或杂环烷基；
R5选自C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，其中所述的烷基、烯基和炔基任选被一个或多个取代基团Q1所取代；
取代基团Q1各自独立地选自C1-C6烷基、卤素、羟基、巯基、任选被氨基保护基保护的氨基、氧代、硫代、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-S(O)Rk、-S(O)ORk、-S(O)(O)Rk、-S(O)(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫醚基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3至10元环烷基、3至10元杂环烷基、6至10元芳基和5至10元杂芳基；
Rk独立地选自氢原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、羟基、任选被氨基保护基保护的氨基，其中所述的烷基、烷氧基、卤代烷基任选被选自C1-C6烷基、卤素、羟基、巯基、任选被氨基保护基保护的氨基、氧代、硫代、羧基、硝基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫醚基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3至10元环烷基、3至10元杂环烷基、6至10元芳基和5至10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
m＝0、1、2、3、4或5；
n＝0、1、2、3、4、5或6。
在一些实施方案中，R1选自C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，其中所述的烷基、烯基和炔基任选被一个或多个取代基团Q1所取代。
在一些实施方案中，R1为任选被一个或多个取代基团Q1所取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R2各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、巯基、任选被氨基保护基保护的氨基、羧基、氧代、3至10元环烷基、3至10元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个取代基Q1所取代。
在一些实施方案中，R2各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、任选被氨基保护基保护的氨基和羧基，其中所述的烷基、烷氧基任选被一个或多个选自卤素、羟基和氨基的取代基所取代。
在一些实施方案中，R3和R4各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、巯基、任选被氨基保护基保护的氨基、羧基、氧代、3至10元环烷基、3至10元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个取代基Q1所取代。
在一些实施方案中，R3和R4各自独立地选自氢、C1-C6烷基、卤素、羟基、任选被氨基保护基保护的氨基和羧基。
在一些实施方案中，R5为任选被一个或多个取代基团Q1所取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，环A的例子包括但不限于
在一些实施方案中，Rk独立地选自氢原子、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6烷氧基、羟基、任选被氨基保护基保护的氨基。
在一些实施方案中，取代基团Q1各自独立地选自C1-C6烷基、卤素、羟基、巯基、任选被氨基保护基保护的氨基、氧代、硫代、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-S(O)Rk、-S(O)ORk、-S(O)(O)Rk、-S(O)(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫醚基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。
在一些实施方案中，取代基团Q1各自独立地选自C1-C6烷基、卤素、羟基、任选被氨基保护基保护的氨基、氧代、-C(O)Rk、-C(O)ORk、氰基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。
在一些实施方案中，所述式(I-A)所示化合物为其中R6为任选被氨基保护基保护的氨基。
在一些实施方案中，所述式(II-A)所示化合物为其中x为0、1、2、3、4或5。
在一些实施方案中，所述式(III-A)所示化合物为式(III-B)所示化合物，其中R6为任选被氨基保护基保护的氨基，x为0、1、2、3、4或5，
在一些实施方案中，本公开所述的氨基保护基选自对甲氧基苄基(PMB)、乙酰基、甲氧基乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、新戊酰基、甲酰基、苯甲酰基、邻苯二甲酰基，9-芴基甲氧羰酰基、叔丁氧羰基和苄氧羰基，例如对甲氧基苄基、叔丁氧羰基和苄氧羰基。
在一些实施方案中，所述金属铱的盐选自(1,5-环辛二烯)二氯化铱二聚体、氯二(环辛烯)铱二聚体、1,5-环辛二烯双(甲基联苯基磷化氢)铱六氟化磷盐、甲氧基(环辛二烯)铱二聚体、双(1,5-环辛二烯)铱六氟化锑盐、双(1,5-环辛二烯)铱四氟硼酸盐或双1,5-环辛二烯铱四(3,5-二(三氟甲基)苯基)硼酸盐，例如(1,5-环辛二烯)二氯化铱二聚体。
在一些实施方案中，配体Walphos为一类如下所示的手性二茂铁基膦配体，其中R和R’各自独立地选自C1-C6烷基、3至10元环烷基、3至10元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个选自C1-C6烷基、卤素、羟基和氨基的取代基所取代。
在一些实施方案中，配体Walphos为
在一些实施方案中，所述反应在添加剂存在下反应，所述添加剂为布朗斯特酸、钛酸酯、含碘化合物的组合。
在一些实施方案中，所述布朗斯特酸选自甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、对甲基苯甲酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、甲磺酸、硫酸、磷酸中的一种或多种。
在一些实施方案中，所述钛酸盐选自钛酸四异丙酯、钛酸四甲基酯、钛酸四已酯、钛酸四丙基酯中的一种或多种，例如钛酸四异丙酯。
在一些实施方案中，所述含碘化合物选自分子碘、碘化铵、四丁基碘化铵、碘化铋、碘化锌、N-碘代丁二酰亚胺、碘化钾、碘化钠中的一种或多种，例如碘化钾。
在一些实施方案中，反应溶剂独立地选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、甲苯、二甲苯、二甲亚砜、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙腈、丙腈、异丙醇、丙醇、乙醇、甲醇中的一种或多种，例如异丙醇、丙醇、乙醇、甲醇中的一种或多种。
在一些实施方案中，反应温度分别为-20-150℃，例如0-100℃。
在一些实施方案中，本公开的制备方法任选还包含纯化步骤，所述纯化步骤包含柱层析、溶剂打浆和重结晶的一种或多种。
本公开所述的化合物的盐可以是无机酸盐和有机酸盐，无机酸盐可以是盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、三氟乙酸盐等，有机酸可以是甲酸盐、乙酸盐、磺酸盐、任意取代的烷基磺酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、草酸盐、葡萄糖酸盐、富马酸盐、丙二酸盐、苹果酸盐等。
本公开提供一种利用过渡金属催化的一锅法还原胺化方法，高效实现从酮到N-烷基α-手性胺的制备，该方法具有一定的官能团兼容性和底物结构普适性，且具有较高的催化活性和工艺稳定性，催化剂用量少，氢化压力较小，有利于工业化生产。
本公开所述的方法可以用于多种药物的合成，例如pan KRAS抑制剂或其中间体。KARS基因编码的KRAS蛋白是一种小GTP酶(small GTPase)，属于RAS超蛋白家族。由于KRAS蛋白表面缺乏传统意义上的小分子结合位点，并对鸟苷酸具有极高亲和力而难以被小分子竞争性抑制，长久以来被认为是不可成药的药物靶点。但基于KRAS异常激活在癌症进展中的重要性和普遍性，KRAS一直并仍然是药物开发非常关注的靶点。目前已公开的pan KRAS抑制剂相关专利申请有WO2021041671A1、WO2020146613A1、WO2017172979A1、WO2020238791A1、WO2022132200A1、WO2022188729A1、WO2022194245A1、WO2022199587A1、WO2022216762A1和WO2021000885A1等。
本公开另一方面提供一种pan KRAS抑制剂的制备方法，所述方法包括本公开所述的制备式(III-A)所示化合物或其盐的步骤。
在一些实施方案中，所述的pan KRAS抑制剂选自
所述的pan KRAS抑制剂可参考WO2021041671A1、WO2020146613A1、WO2017172979A1、WO2020238791A1、WO2022132200A1、WO2022188729A1、WO2022194245A1、WO2022199587A1、WO2022216762A1、WO2021000885A1和CN202310991959.5等公开的方法制备。
本公开另一方面提供一种式(VI-B)所示化合物或其盐的制备方法，所述方法包括本公开所述的制备式(III-B)所示化合物或其盐的步骤，
其中，x为1，R6为任选被氨基保护基保护的氨基，R7各自独立地选自C1-C6烷基、卤素、羟基、任选被氨基保护基保护的氨基、羧基、氰基和C1-C6烷氧基，n1为0、1或2，R8选自氢、C1-C6烷基、卤素、羟基、任选被氨基保护基保护的氨基、羧基、氰基和C1-C6烷氧基。
在一些实施方案中，所述方法还包括将式(III-B)所示化合物或其盐与式(IV-B)所示化合物或其盐反应得到式(V-B)所示化合物或其盐的步骤，其中X为卤素，R6、R7、R8、n1的定义如前所述。
在一些实施方案中，所述方法还包括将式(V-B)所示化合物或其盐关环得到式(VI-B)所示化合物或其盐的步骤。
本公开所述的制备方法中，通过“→”连接的反应均指一步反应即得到所述的产物。
“羧基保护基”是本领域已知的适当的用于羧基保护的基团，参见文献(“Protective Groups in Organic Synthesis”，5Th Ed.T.W.Greene&P.G.M.Wuts)中的羧基保护基团，作为示例，优选地，所述的羧基保护基可以是取代或非取代的C1-10的直链或支链烷基、取代或非取代的C2-10的直链或支链烯基或炔基、取代或非取代的C3-8的环状烷基、取代或非取代的C5-10的芳基或杂芳基、或(C1-8烷基或芳基)3硅烷基；优选C1-6的直链或支链烷基，更优选C1-4的直链或支链烷基。例如，甲基、乙基、烯丙基、异戊烯基、三甲基硅基乙基等。
“羟基保护基”是本领域已知的、能用于保护羟基的基团，参见文献(《ProtectiveGroups in Organic Synthesis》，5Th Ed.T.W.Greene&P.G.M.Wuts)中的羟基保护基团。作为示例，包括但不限于作为示例，优选地，所述的羟基保护基可以是(C1-10烷基或芳基)3硅烷基，例如：三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基等；可以是C1-10烷基或取代烷基，例如：甲基、叔丁基、烯丙基、苄基、甲氧基甲基、乙氧基乙基、2-四氢吡喃基(THP)等；可以是(C1-10烷基或芳香基)酰基，例如：甲酰基、乙酰基、苯甲酰基等；可以是(C1-6烷基或C6-10芳基)磺酰基；也可以是(C1-6烷氧基或C6-10芳基氧基)羰基，可以是乙酰基(Ac)、2-甲氧基乙氧甲基醚(MEM)、甲氧甲基醚(MOM)、对甲氧基苄基醚(PMB)、甲硫甲基醚(MTM)。
“氨基保护基”是本领域已知的、能用于保护氨基的基团，参见文献(《ProtectiveGroups in Organic Synthesis》，5Th Ed.T.W.Greene&P.G.M.Wuts)中的氨基保护基团。作为示例，包括但不限于氨基甲酸酯保护基，比如2-三甲基-甲硅烷基乙氧基羰基(Teoc)、1-甲基-1-(4-联苯基)-乙氧基-羰基(Bpoc)、叔-丁氧基羰基(BOC)、烯丙氧基羰基(Al loc)、9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)和苄基氧基羰基(Cbz)；酰胺保护基，比如甲酰基、乙酰基、三氯乙酰基、苯甲酰基和硝基苯基乙酰基；磺酰胺-保护基，比如2-硝基苯磺酰基；和亚胺和环状亚胺保护基，比如苯二甲酰亚氨基和二硫杂丁二酰基。
本公开中所述化合物可药用盐可选自无机盐或有机盐。
本公开化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本公开设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本公开的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本公开的范围之内。本公开的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本公开某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本公开所述化合物的化学结构中，键表示未指定构型，即如果化学结构中存在手性异构体，键可以为或者同时包含两种构型。本公开所述化合物的化学结构中，键并未指定构型，即键的构型可以为E型或Z型，或者同时包含E和Z两种构型。
本公开的化合物和中间体还可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本公开的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇及亚胺-烯胺、内酰胺-内酰亚胺异构化。示例性含有内酰胺-内酰亚胺结构的异构化实例例如在如下所示的A和B之间。
本公开中的所有化合物可以被画成A型或B型。所有的互变异构形式在本公开的范围内。化合物的命名不排除任何互变异构体。
“任选地”或“任选”是指意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如“任选的被卤素或者氰基取代的C1-C6烷基”是指卤素或者氰基可以但不必须存在，该说明包括烷基被卤素或者氰基取代的情形和烷基不被卤素和氰基取代的情形。
术语“约”、“大约”是指数值在由本领域一般技术人员所测定的具体值的可接受误差范围内，所述数值部分取决于怎样测量或测定(即测量体系的限度)。例如，“约”可意味着在1内或超过1的标准差。或者，“约”或“基本上包含”可意味着至多20％的范围，例如1％至15％之间、在1％至10％之间、在1％至5％之间、在0.5％至5％之间、在0.5％至1％之间变化，本公开中，数字或数值范围之前有术语“约”的每种情况也包括给定数的实施方案。除非另外说明，否则当具体值在本公开中出现时，“约”或“基本上包含”的含义应为在该具体值的可接受误差范围内。
公开中数值为仪器测量值或仪器测量后计算值，存在一定程度的误差，一般而言，正负10％均属于合理误差范围内。当然需要考虑该数值所用之处的上下文，例如，总杂质的含量，该数值为测量后误差变化不超过正负10％，可以为正负9％、正负8％、正负7％、正负6％、正负5％、正负4％、正负3％、正负2％或正负1％，优选正负5％。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“赋形剂”包括但不限于任何已经被美国食品和药物管理局(FDA)批准对于人类或家畜动物使用可接受的任何助剂、载体、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增香剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
本公开中所述“有效量”或“有效治疗量”包含足以改善或预防医学病症的症状或病症的量。有效量还意指足以允许或促进诊断的量。用于特定患者或兽医学受试者的有效量可依据以下因素而变化：如待治疗的病症、患者的总体健康情况、给药的方法途径和剂量以及副作用严重性。有效量可以是避免显著副作用或毒性作用的最大剂量或给药方案。
“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、氧代、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3至6元环烷基或3至6元杂环烷基，所述烷基、烷氧基、环烷基或杂环烷基任选被卤素、羟基、硝基、氰基或氨基所取代。
“烯基”指不饱和的脂族直链或支链烃基团，且含有一个或多个碳-碳双键。例示性烯基包括C2-C8、C2-C7、C2-C6、C2-C4、C3-C12和C3-C6烯基。包括但不限于，乙烯基(即，乙烯基(vinyl))、1-丙烯基、2-丙烯基(即，烯丙基)、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基(即，巴豆基)等。在本文的任何上下文中使用的烯基任选以与烷基相同的方式被取代。
“炔基”包括具有2至12个碳原子的支链和直链炔基或含有脂族烃基的烯烃，或若规定指定碳原子数，则意指该特定数目。例如乙炔基、丙炔基(例如1-丙炔基、2-丙炔基)、3-丁炔基、戊炔基、己炔基及1-甲基戊-2-炔基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基等；多环环烷基包括螺环、并环和桥环的环烷基。环烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、氧代、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3至6元环烷基或3至6元杂环烷基，所述烷基、烷氧基、环烷基或杂环烷基任选被卤素、羟基、硝基、氰基或氨基所取代。
术语“杂环烷基(Heterocycloalkyl)”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至7个环原子。“杂环烷基”非限制性实例包括：
等等。
所述杂环烷基环可以稠合于芳基或杂芳基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环烷基，其非限制性实例包括：
等。
杂环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自卤素、羟基、氧代、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3至6元环烷基或3至6元杂环烷基，所述烷基、烷氧基、环烷基或杂环烷基任选被卤素、羟基、硝基、氰基或氨基所取代。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自卤素、羟基、氧代、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至7元环烷基或3至7元杂环烷基，所述烷基、烷氧基、环烷基或杂环烷基任选被卤素、羟基、硝基、氰基或氨基所取代。
同理，“环烷氧基”、“杂环烷氧基”中“烷硫基”同上述“烷氧基”定义。
术语“亚烷基”表示烷烃分子中去除2个氢原子后余下的部分，包括1至20个碳原子的直链和支链亚基团。含有1至6个碳原子的亚烷基，非限制性实施例包括亚甲基(-CH2-)、亚乙基(如-CH2CH2-或-CH(CH3)-)。如无特殊说明，亚烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
同理，“亚烷氧基”、“亚烯基”、“亚烯氧基”、“亚环烷基”、“亚杂环烷基”的定义如“亚烷基”。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至12元，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环烷基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、3至6元环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C3-8环烯氧基、5至6元芳基或杂芳基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、3至6元环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、3至8元环烯氧基、5至6元芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、氨基、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为6至12元，更优选为5元或6元。例如。其非限制性实例包括：咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基(oxazolyl)、异噁唑基(isoxazolyl)、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基、三唑基、吲唑基、苯并咪唑基、等。
所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环烷基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
术语“螺环”指两环共用一个原子的化合物。螺环烷基的非限制性实例包括：
术语“并环”指两个或两个以上环通过共用两个相邻的原子并合而成的化合物。并环烷基的非限制性实例包括：
术语“桥环”指两个或两个以上环状结构彼此共用两个非相邻的环原子所形成的结构。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
术语“杂环”指构成环的原子除碳原子外还有其他原子，其包括杂环烷基和杂芳环。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“氰基”指-CN。
术语“氨基”指-NH2。
术语“硝基”指-NO2。
术语“氧代”指＝O取代基。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。当取代基是酮或氧代(即，＝O)时，则原子上有两个(2个)氢被替代。
具体实施方式
以下将结合具体实例详细地解释本公开，使得本专业技术人员更全面地理解本公开具体实例仅用于说明本公开的技术方案，并不以任何方式限定本公开。
其中，Walphos的结构为
[Ir(COD)Cl]2的结构为
实施例1
将4.5kg的3-乙酰基-2-氯吡啶(28.9mol,1.0eq)溶于22.5L的DMF中，加入7.44kg双-(4-甲氧基苄基)-胺(31.8mol,1.1eq)，7.48kg二异丙基乙胺(57.9mol,2.0eq)，升至外温120～125℃，保温搅拌至反应结束。反应液冷却至内温15℃，加入90L水，用乙酸乙酯萃取2次，有机相合并后水洗3次。有机相用1N稀盐酸溶液调节pH值至6左右。室温搅拌30min，过滤，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到10kg粗品。
向10kg粗品中加入5L无水乙醇，室温搅拌30min，降温至10℃左右搅拌，抽滤后滤饼真空干燥，得6.5kg化合物2。
1H NMR(CD3Cl-d3)δppm 8.33-8.34(m,1H),7.77-7.79(m,1H),7.01-7.03(m,4H),6.80-6.84(m,5H),4.43(s,4H),3.79(s,6H),2.50(s,3H),
实施例2
[Ir(Cod)Cl]2+2Walphos→2Ir(Walphos)I2K+KCl
在充满氮气的反应瓶中，将133mg[Ir(COD)Cl]2约(0.2mmol,1eq)和294mgwalphos(0.44mmol,2.2eq)溶解于3mL的THF，搅拌10min，再加入4g KI和12mL的TBME，继续搅拌20min，待用。
实施例3
在高压反应釜中，加入73.2g的化合物2(0.2mol,1eq)，依次向反应釜中加入210mL无水THF、14.64g乙醇胺(0.24mol,1.2eq)，并缓慢加入68.16g钛酸四异丙酯(0.24mol,1.2eq)。密闭高压反应釜，保持反应釜加热温度在80～85℃，搅拌反应至反应结束。
在室温状态下，向反应液中加入约880mL无水TBME，搅拌状态下缓慢滴加30.5g冰乙酸(0.5mol,2.5eq)，然后加入6.64g的KI(0.04mmol,0.2eq)粉末。待高压反应釜冷却至室温，迅速加入实施例2中的铱催化剂(Ir比例0.1mol％)。密闭反应釜，保持釜内氢气压力20bar，夹套加热至50℃，搅拌至反应结束。
将反应液转移至10L反应釜，加入TBME约1.5L，再缓慢倒入乙酸溶液约1.2L(内含30.5g冰醋酸)搅拌。然后缓慢倒入饱和碳酸钠溶液约1.2L。持续搅拌30min。过滤，分离有机相，然后水相使用TBME萃取三次(0.5L*3)，合并有机相纯水洗涤三次(1L*3)，无水硫酸钠干燥。减压浓缩后，得到85g化合物3，收率95％,ee值为92％。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 8.18-8.15(m,1H),7.83-7.80(m,1H),7.17(d,J＝8.8Hz,4H),7.07-7.04(m,1H),6.83(d,J＝8.8Hz,4H),4.44(br,1H),4.31(q,J＝6.4Hz,1H),4.09(m,4H),3.70(s,6H),3.47-3.28(m,3H),2.38-2.31(m,1H),2.17-2.10(m,1H),1.17(d,J＝6.4Hz,3H)
实施例4
根据CN202310991959.5公开的方法，投入190g化合物3，得到化合物5共135g，两步总产率为48％。
实施例5
在高压反应釜中，加入31.1g的化合物4(0.2mol,1eq)，依次向反应釜中加入210mL无水THF、14.64g乙醇胺(0.24mol,1.2eq)，并缓慢加入68.16g钛酸四异丙酯(0.24mol,1.2eq)。密闭高压反应釜，保持反应釜加热温度在80～85℃，搅拌反应至反应结束。
在室温状态下，向反应液中加入约880mL无水TBME，搅拌状态下缓慢滴加30.5g冰乙酸(0.5mol,2.5eq)，然后加入6.64g的KI(0.04mmol,0.2eq)粉末。待高压反应釜冷却至室温，迅速加入实施例2中的铱催化剂(Ir比例0.1mol％)。密闭反应釜，保持釜内氢气压力20bar，夹套加热至50℃，搅拌至反应结束。
将反应液转移至10L反应釜，加入TBME约1.5L，再缓慢倒入乙酸溶液约1.2L(内含30.5g冰醋酸)搅拌。然后缓慢倒入饱和碳酸钠溶液约1.2L。持续搅拌30min。过滤，分离有机相，然后水相使用TBME萃取三次(0.5L*3)，合并有机相纯水洗涤三次(1L*3)，无水硫酸钠干燥。减压浓缩后，得到36.8g化合物5，收率92％,ee值为95％。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 8.29-8.05(m,1H),8.04-8.02(m,1H),7.47-7.44(m,1H),7.07-7.04(m,1H),4.52(br,1H),4.08(q,J＝6.4Hz,1H),3.45-3.40(m,2H),2.50-2.32(m,2H),1.26(d,J＝6.4Hz,3H)
由于已根据其特殊的实施方案描述了本公开，某些修饰和等价变化对于精通此领域的技术人员是显而易见的且包括在本公开的范围内。

Claims (15)

1.一种式(III-A)所示化合物或其盐的制备方法，包括式(I-A)所示化合物与式(II-A)所示化合物在金属铱催化剂Ir-L或其盐的作用下加氢反应的步骤，
其中，Ir为金属铱的盐，L为配体Walphos；
环A为6至10元芳基或5至10元杂芳基；
R1选自C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基、3至10元环烷基、3至10元杂环烷基、其中所述的烷基、环烷基和杂环烷基任选被一个或多个取代基团Q1所取代；
R2各自独立地选自C1-C6烷基、卤素、羟基、巯基、任选被氨基保护基保护的氨基、氧代、硫代、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-S(O)Rk、-S(O)ORk、-S(O)(O)Rk、-S(O)(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫醚基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3至10元环烷基、3至10元杂环烷基、6至10元芳基和5至10元杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个取代基团Q1所取代；
R3和R4各自独立地选自氢原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、巯基、任选被氨基保护基保护的氨基、3至10元环烷基、3至10元杂环烷基、6至10元芳基和5至10元杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选被一个或多个取代基Q1所取代，或者R3和R4和与它们连接的碳原子一起形成任选被一个或多个取代基Q1所取代的环烷基或杂环烷基；
R5选自C1-C6烷基、3至10元环烷基、3至10元杂环烷基、其中所述的烷基、环烷基和杂环烷基任选被一个或多个取代基团Q1所取代；
取代基团Q1各自独立地选自C1-C6烷基、卤素、羟基、巯基、任选被氨基保护基保护的氨基、氧代、硫代、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-S(O)Rk、-S(O)ORk、-S(O)(O)Rk、-S(O)(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫醚基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3至10元环烷基、3至10元杂环烷基、6至10元芳基和5至10元杂芳基；
Rk独立地选自氢原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、羟基、任选被氨基保护基保护的氨基，其中所述的烷基、烷氧基、卤代烷基任选被选自C1-C6烷基、卤素、羟基、巯基、任选被氨基保护基保护的氨基、氧代、硫代、羧基、硝基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫醚基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3至10元环烷基、3至10元杂环烷基、6至10元芳基和5至10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
m＝0、1、2、3、4或5；
n＝0、1、2、3、4、5或6。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中R1选自C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，其中所述的烷基、烯基和炔基任选被一个或多个取代基团Q1所取代，优选R1为任选被一个或多个取代基团Q1所取代的C1-C6烷基。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中R2各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、巯基、任选被氨基保护基保护的氨基、羧基、氧代、3至10元环烷基、3至10元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个取代基Q1所取代，优选R2各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、任选被氨基保护基保护的氨基和羧基，其中所述的烷基、烷氧基任选被一个或多个选自卤素、羟基和氨基的取代基所取代。
4.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其中R3和R4各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、巯基、任选被氨基保护基保护的氨基、羧基、氧代、3至10元环烷基、3至10元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个取代基Q1所取代，优选R3和R4各自独立地选自氢、C1-C6烷基、卤素、羟基、任选被氨基保护基保护的氨基和羧基。
5.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法，其中R5为任选被一个或多个取代基团Q1所取代的C1-C6烷基。
6.根据权利要求1-5任一项所述的制备方法，其中环A选自
7.根据权利要求1-6任一项所述的制备方法，其中Rk独立地选自氢原子、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6烷氧基、羟基、任选被氨基保护基保护的氨基；取代基团Q1各自独立地选自C1-C6烷基、卤素、羟基、巯基、任选被氨基保护基保护的氨基、氧代、硫代、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-S(O)Rk、-S(O)ORk、-S(O)(O)Rk、-S(O)(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫醚基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，优选取代基团Q1各自独立地选自C1-C6烷基、卤素、羟基、任选被氨基保护基保护的氨基、氧代、-C(O)Rk、-C(O)ORk、氰基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。
8.根据权利要求1-7任一项所述的制备方法，其中所述式(III-A)所示化合物为式(III-B)所示化合物，其中R6为任选被氨基保护基保护的氨基，x为0、1、2、3、4或5，
9.根据权利要求1-8任一项所述的制备方法，其中所述金属铱的盐选自(1,5-环辛二烯)二氯化铱二聚体、氯二(环辛烯)铱二聚体、1,5-环辛二烯双(甲基联苯基磷化氢)铱六氟化磷盐、甲氧基(环辛二烯)铱二聚体、双(1,5-环辛二烯)铱六氟化锑盐、双(1,5-环辛二烯)铱四氟硼酸盐、双1,5-环辛二烯铱四(3,5-二(三氟甲基)苯基)硼酸盐或者三氯化铱及其水合物，优选(1,5-环辛二烯)二氯化铱二聚体。
10.根据权利要求1-9任一项所述的制备方法，其中配体Walphos为如下所示的手性二茂铁基膦配体，其中R和R’各自独立地选自C1-C6烷基、3至10元环烷基、3至10元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个选自C1-C6烷基、卤素、羟基和氨基的取代基所取代，
优选
11.根据权利要求1-10任一项所述的制备方法，其中所述反应在添加剂存在下反应，所述添加剂为布朗斯特酸、钛酸酯、含碘化合物的组合，所述布朗斯特酸优选自甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、对甲基苯甲酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、甲磺酸、硫酸、磷酸中的一种或多种，所述钛酸酯优选自钛酸四异丙酯、钛酸四甲基酯、钛酸四已酯、钛酸四丙基酯中的一种或多种，所述的含碘化合物优选自分子碘、碘化铵、四丁基碘化铵、碘化铋、碘化锌、N-碘代丁二酰亚胺、碘化钾、碘化钠中的一种或多种。
12.一种pan KRAS抑制剂的制备方法，所述方法包括权利要求1-11任一项所述的制备式(III-A)所示化合物或其盐的步骤。
13.根据权利要求12所述的制备方法，其中所述的pan KRAS抑制剂选自
14.一种式(VI-B)所示化合物或其盐的制备方法，所述方法包括权利要求8-11任一项所述的制备式(III-B)所示化合物或其盐的步骤，
其中，x为1，R6为任选被氨基保护基保护的氨基，R7各自独立地选自C1-C6烷基、卤素、羟基、任选被氨基保护基保护的氨基、羧基、氰基和C1-C6烷氧基，n1为0、1或2，R8选自氢、C1-C6烷基、卤素、羟基、任选被氨基保护基保护的氨基、羧基、氰基和C1-C6烷氧基。
15.根据权利要求14所述的制备方法，其中所述方法还包括将式(III-B)所示化合物或其盐与式(IV-B)所示化合物或其盐反应得到式(V-B)所示化合物或其盐的步骤，其中X为卤素，R6、R7、R8、n1的定义如权利要求14所述，优选还包括将式(V-B)所示化合物或其盐关环得到式(VI-B)所示化合物或其盐的步骤，
CN202411730920.9A 2023-11-30 2024-11-29 一种制备n-烷基化手性胺的方法 Pending CN120058745A (zh)

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