CN1293039C - [(S)－(－)－α－甲胺基苯丙酮]2·(2R,3R)－酒石酸衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]2·(2R，3R)-酒石酸衍生物的制备方法。将(±)-α-甲胺基苯丙酮、(R)-(+)-α-甲胺基苯丙酮或夹杂部分(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮的(R)-(+)-α-甲胺基苯丙酮与(2R，3R)-酒石酸衍生物在溶剂中反应成盐，然后采用常规方法，从反应产物中收集目标产物。本发明只需控制混合溶剂的比例和总量，即可获得目标产物。本发明拆分光学收率和光学纯度较高，可直接用于(1R，2S)-(-)-麻黄碱的合成。本发明还公布了一种直接加热使(R)-(-)-α-甲胺基苯丙酮消旋的方法，不需另外加入酸或碱，即可使(R)-(-)-α-甲胺基苯丙酮消旋。
Description
技术领域
本发明涉及用于制备(1R，2S)-(-)-麻黄碱的中间体：[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]2·(2R，3R)-酒石酸衍生物的制备方法。
背景技术
(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮或(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮盐是一种重要的医药中间体，可用于制备(1R，2S)-(-)-麻黄碱。
[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]2·(2R，3R)-酒石酸衍生物一般是通过拆分化合物(±)-α-甲胺基苯丙酮而制得。
中国专利CN1298867A以(1R，3S)-(+)-樟脑酸为拆分剂，将等摩尔的(±)-α-甲胺基苯丙酮与(1R，3S)-(+)-樟脑酸置于乙醇中，加热溶解，冷却结晶，分离出(R)-(+)-α-甲胺基苯丙酮(1R，3S)-(+)-樟脑酸；然后在另一种溶剂体系中析出所需要的(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮(1R，3S)-(+)-樟脑酸，需要经历加热、冷却过程，制备过程比较复杂。
中国专利CN1267664A和CN1265391A以(1R)-(-)-樟脑磺酸为拆分剂，将(±)-α-甲胺基苯丙酮与(1R)-(-)-樟脑磺酸置于水中，加热溶解，冷却结晶，得(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮(1R)-(-)-樟脑磺酸。
但α-甲胺基苯丙酮与有机酸形成的盐对温度较敏感，在加热的情况下(＞50℃)易发生副反应，降低拆分光学收率。
美国专利US2802865于室温下将(±)-α-甲胺基苯丙酮与(1S)-(+)-樟脑磺酸或(2R，3R)-(-)-二苯甲酰基酒石酸形成的盐溶于单一溶剂：醇中，然后降温至0-5℃，有晶体析出，但光学纯度不高，通常需结晶数次。由于该盐的溶解度对温度不太敏感，所以拆分效率不高，而且操作繁杂。
Takamatsu(H.Takamatsu，J.Pharm.Soc.Japan，76，1219(1956))公开了以(2R，3R)-(-)-二苯甲酰基酒石酸为拆分剂，将(±)-α-甲胺基苯丙酮与(2R，3R)-(-)-二苯甲酰基酒石酸置于乙酸乙酯中溶解，放置，析出晶体，再以无水乙醇重结晶，Takamatsu宣称已实现不对称转化。但[(±)-α-甲胺基苯丙酮]2·(2R，3R)-(-)-二苯甲酰基酒石酸难溶于乙酸乙酯，须经无水乙醇重结晶后可得目标产品，实验结果难以重现。
对于拆分母液，CN1267664A、CN1265391A以及CN1298867A均向拆分母液中加入一定量的碱，加热使α-甲胺基苯丙酮消旋。由于α-甲胺基苯丙酮不稳定，加热15-31h后，发生了副反应，α-甲胺基苯丙酮的回收率较低。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是公开[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]2·(2R，3R)-酒石酸衍生物的制备方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。
本发明的方法包括如下步骤：
将甲胺基苯丙酮与(2R，3R)-酒石酸衍生物在成盐溶剂中反应成盐，然后在混合溶剂中使[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]2·(2R，3R)-酒石酸衍生物析出，通过控制混合溶剂的比例和总量，选择性地使[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]2·(2R，3R)-酒石酸衍生物优先析出，而另一非对映异构体由于其溶解度较大，存于母液中。然后采用常规方法，从反应产物中收集[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]2·(2R，3R)-酒石酸衍生物；
所说的甲胺基苯丙酮包括：(±)-α-甲胺基苯丙酮、(R)-(+)-α-甲胺基苯丙酮或夹杂部分(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮的(R)-(+)-α-甲胺基苯丙酮；
反应温度为0～40℃，反应时间为2～48小时；所说的甲胺基苯丙酮的结构通式为：
所说的(2R，3R)-酒石酸衍生物包括：(2R，3R)-(-)-二对甲基苯甲酰基酒石酸、(2R，3R)-(-)-二对甲基苯甲酰基酒石酸一水合物、(2R，3R)-(-)-二间甲基苯甲酰基酒石酸、(2R，3R)-(-)-二间甲基苯甲酰基酒石酸一水合物、(2R，3R)-(-)-二邻甲基苯甲酰基酒石酸、(2R，3R)-(-)-二邻甲基苯甲酰基酒石酸一水合物、(2R，3R)-(-)-二苯甲酰基酒石酸、(2R，3R)-(-)-二苯甲酰基酒石酸一水合物、(2R，3R)-(-)-二乙酰基酒石酸、(2R，3R)-(-)-二乙酰基酒石酸一水合物。
所述及的成盐溶剂选自醇或含水的醇、酯或醚中的一种或其混合物；
所述及的混合溶剂选自醇与酯的混合物、含水的醇与酯的混合物、醇与醚的混合物或含水的醇与醚的混合物中的一种。
其中：所说的醇为C1-C5的醇，即C1-C5OH，酯为C1-C5的酸与C1-C5的醇组成的酯，即C1-C4COOC1-C5，醚为C1-C5的醇与C1-C5的醇组成的醚(即C1-C5OC1-C5)、四氢呋喃或二氧六环中的一种；
当采用酯或醚与醇或含水的醇的混合物为溶剂时，其体积比为：
酯或醚∶醇或含水的醇＝0.5-8.0∶1.0；
混合溶剂的体积与(±)-α-甲胺基苯丙酮的重量比为：
1.0-25.0ml/1.0g；
其反应通式如下：
其中R为：对甲基苯甲酰基、邻甲基苯甲酰基、间甲基苯甲酰、苯甲酰基或乙酰基；x为0或1。
进一步，由于拆分母液中尚有一定量的(R)-(+)-α-甲胺基苯丙酮，需将该构型的α-甲胺基苯丙酮消旋，套用于下一批的拆分。
本发明的(R)-(+)-α-甲胺基苯丙酮的消旋方法包括如下步骤：
将拆分母液在40～90℃左右加热0.5～4h，加入盐酸、硫酸或磷酸至体系的pH值为1～3左右，搅拌，分出有机层供回收拆分剂用，水层中加入碱金属或碱土金属的氢氧化物至pH值10～14，以有机溶剂萃取已消旋的α-甲胺基苯丙酮，套用于下一批的拆分。
本发明以2摩尔(±)-α-甲胺基苯丙酮与1摩尔拆分剂成盐，如果以手性樟脑酸或樟脑磺酸为拆分剂，则1摩尔拆分剂只能与1摩尔(±)-α-甲胺基苯丙酮成盐，所以本发明的拆分剂利用率较高。
研究发现：拆分结果与加料方式无关，详细情况可参见各实施例。
本发明不需要加热使成盐过程中生成的固体溶解，以及冷却被加热的溶液使固体重析出，即不需要改变体系的温度，在设定的温度下，本发明只需在投料结束后继续搅拌一段时间或搅拌后放置一段时间，过滤后，即可获得[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]2·(2R，3R)-酒石酸衍生物。
本发明另一个特点是：拆分光学收率超过理论量，可达158.7％；非对映异构体纯度(％de)经毛细管电泳法测定为97.2％，光学纯度较高，不需另行精制，表明在拆分的过程中实现了部分不对称转化。这是因为溶解度较小的[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]2·(2R，3R)-酒石酸衍生物在溶剂中析出后，打破了体系中的平衡，另一种非对映异构体中的(R)-(+)-α-甲胺基苯丙酮在本拆分条件下发生不对称转化，生成[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]2·(2R，3R)-酒石酸衍生物，使拆分光学收率超过理论量，达到158.7％。
既然在拆分的过程中可实现不对称转化，(R)-(+)-α-甲胺基苯丙酮或夹杂部分(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮的(R)-(+)-α-甲胺基苯丙酮与(2R，3R)-酒石酸衍生物在溶剂中成盐后，在适当的条件下应可形成[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]2·(2R，3R)-酒石酸衍生物，该盐的溶解度较小，可自反应液中析出，本发明称之为不对称转化法。本发明将(R)-(+)-α-甲胺基苯丙酮或夹杂部分(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮的(R)-(+)-α-甲胺基苯丙酮与(2R，3R)-酒石酸衍生物在溶剂中成盐，通过控制混合溶剂的比例和总量，使因发生不对称转化而生成的[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]2·(2R，3R)-酒石酸衍生物选择性地析出，部分未转化的[(R)-(+)-α-甲胺基苯丙酮]2·(2R，3R)-酒石酸衍生物的溶解度较大，溶于母液中。本发明在转化过程中也不需要改变体系的温度，只需在投料结束后，继续搅拌一段时间或搅拌后放置一段时间。过滤后，即可获得[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]2·(2R，3R)-酒石酸衍生物，从该盐可制备(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮。
本发明短时间加热拆分母液，便可实现α-甲胺基苯丙酮的消旋，由于加热时间短，减少了α-甲胺基苯丙酮的破坏。此外，由于α-甲胺基苯丙酮仍以盐的形式存在，比游离碱的形式稳定，α-甲胺基苯丙酮的回收率有所提高；另外，由于不需加入酸或碱，减少了物料消耗；同时，在该条件下，拆分剂水解很慢，损失较少。
具体实施方式
实施例1
(±)-α-甲胺基苯丙酮的拆分方法1
将24.2g(±)-α-甲胺基苯丙酮溶于80ml甲醇，搅拌下缓慢滴加由27.2g(2R，3R)-(-)-二苯甲酰基酒石酸和80ml甲醇组成的混合溶液，滴毕缓慢加入400ml的乙酸乙酯，放置16h，析出大量固体。过滤，以少许2∶5的甲醇与乙酸乙酯的混合溶剂洗涤，烘干，得40.3g[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]2·(2R，3R)-(-)-二苯甲酰基酒石酸盐，mp140-142℃，[α]D-102.0°(c＝1.0，CH3OH)，拆分光学收率158.7％。
将该盐置于碳酸钠水溶液中，控温小于5℃，以二氯甲烷萃取。蒸出二氯甲烷，可得(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮。
实施例2
(±)-α-甲胺基苯丙酮的拆分方法2
将24.2g(±)-α-甲胺基苯丙酮溶于400ml乙酸乙酯中，搅拌下缓慢滴加由27.2g(2R，3R)-(-)-二苯甲酰基酒石酸和160ml甲醇组成的溶液，滴加过程中便有大量固体析出，滴毕放置16h。过滤，以少许2∶5的甲醇和乙酸乙酯混合溶剂洗涤，烘干，得37.0g[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]2(2R，3R)-(-)-二苯甲酰基酒石酸盐，mp140-142℃，[α]D-102°(c＝1.0，CH3OH)。拆分光学收率145.9％。
将该盐置于碳酸钠水溶液中，控温小于5℃，以二氯甲烷萃取。蒸出二氯甲烷，可得(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮。
实施例3
(±)-α-甲胺基苯丙酮的拆分方法3
将27.2g(2R，3R)-(-)-二苯甲酰基酒石酸溶于400ml醋酸乙酯中，搅拌下缓慢滴加由24.2g(±)-α-甲胺基苯丙酮与160ml甲醇组成的溶液，滴加过程中便有大量固体析出，滴毕继续搅拌16h。过滤，以少许2∶5的甲醇和醋酸乙酯混合溶剂洗涤，烘干，得38.1g[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]2·(2R，3R)-(-)-二苯甲酰基酒石酸盐，mp140-142℃，[α]D-102°(c＝1.0，CH3OH)，拆分光学收率150.2％。
将该盐置于碳酸钠水溶液中，控温小于5℃，以二氯甲烷萃取。蒸出二氯甲烷，可得(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮。
实施例4
从(R)-(+)-α-甲胺基苯丙酮制备(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮
将2.4g(R)-(+)-α-甲胺基苯丙酮溶于8ml甲醇中，搅拌下缓慢滴加由2.7g(2R，3R)-(-)-二苯甲酰基酒石酸和20ml乙酸乙酯组成的溶液，滴加过程中便有大量固体析出，滴毕放置24h。过滤，以少许2∶5的甲醇和乙酸乙酯的混合溶剂洗涤，烘干，得2.6g[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]2(2R，3R)-(-)-二苯甲酰酒石酸盐，mp140-141℃，[α]D-102°(c＝1.0，CH3OH)，收率51.6％。
实施例5
(R)-(+)-α-甲胺基苯丙酮的消旋
将实施例1中的拆分母液在50℃左右加热1h左右，加入4N盐酸至体系的pH值为1左右，搅拌，分出有机层供回收拆分剂用。水层中加入30％NaOH水溶液至pH值14左右，以乙酸乙酯萃取已消旋的α-甲胺基苯丙酮，套用于下一批的拆分。
实施例6～13
采用与实施例1相同的方法，将24.2g(0.148mol)(±)-α-甲胺基苯丙酮溶于80ml甲醇，搅拌下分别缓慢滴加由0.074mol的(2R，3R)-(-)-二对甲基苯甲酰基酒石酸(实施例6)、(2R，3R)-(-)-二对甲基苯甲酰基酒石酸一水合物(实施例7)、(2R，3R)-(-)-二间甲基苯甲酰基酒石酸(实施例8)、(2R，3R)-(-)-二间甲基苯甲酰基酒石酸一水合物(实施例9)、(2R，3R)-(-)-二邻甲基苯甲酰基酒石酸(实施例10)、(2R，3R)-(-)-二邻甲基苯甲酰基酒石酸一水合物(实施例11)、(2R，3R)-(-)-二乙酰基酒石酸(实施例12)、(2R，3R)-(-)-二乙酰基酒石酸一水合物(实施例13)与80ml甲醇组成的混合溶液，滴毕缓慢加入400ml的乙酸乙酯，放置16h，析出大量固体。过滤，以少许2∶5的甲醇与乙酸乙酯的混合溶剂洗涤，烘干，获得[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]2·(2R，3R)-(-)-酒石酸衍生物盐，结果如下：
拆分光学收率％
实施例6 150.7％
实施例7 148.5％
实施例8 149.6％
实施例9 145.3％
实施例10 151.2％
实施例11 148.3％
实施例12 142.9％
实施例13 140.1％
Claims (5)
1.[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]2·(2R，3R)-酒石酸衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：将甲胺基苯丙酮与(2R，3R)-酒石酸衍生物在成盐溶剂中反应成盐，然后在混合溶剂中使[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]2·(2R，3R)-酒石酸衍生物析出，然后采用常规的方法收集[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]2·(2R，3R)-酒石酸衍生物；
所说的甲胺基苯丙酮包括(±)-α-甲胺基苯丙酮、(R)-(+)-α-甲胺基苯丙酮或夹杂部分(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮的(R)-(+)-α-甲胺基苯丙酮中的一种；
所述及的成盐溶剂选自醇或含水的醇、酯或醚中的一种或其混合物；
所述及的混合溶剂选自醇与酯的混合物、含水的醇与酯的混合物、醇与醚的混合物或含水的醇与醚的混合物；当采用酯或醚与醇或含水的醇的混合物为溶剂时，其体积比为：酯或醚∶醇或含水的醇＝0.5-8.0∶1.0；
其中：所说的醇为C1-5OH；所说的酯为C1-4COOC1-5；所说的醚为C1-5OC1-5、四氢呋喃或二氧六环中的一种；
混合溶剂的体积与甲胺基苯丙酮重量的比例为：
1.0-25.0ml/1.0g。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：反应温度为0～40℃，反应时间为2～48小时。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所说的(2R，3R)-酒石酸衍生物包括(2R，3R)-(-)-二对甲基苯甲酰基酒石酸、(2R，3R)-(-)-二对甲基苯甲酰基酒石酸一水合物、(2R，3R)-(-)-二间甲基苯甲酰基酒石酸、(2R，3R)-(-)-二间甲基苯甲酰基酒石酸一水合物、(2R，3R)-(-)-二邻甲基苯甲酰基酒石酸、(2R，3R)-(-)-二邻甲基苯甲酰基酒石酸一水合物、(2R，3R)-(-)-二苯甲酰基酒石酸、(2R，3R)-(-)-二苯甲酰基酒石酸一水合物、(2R，3R)-(-)-二乙酰基酒石酸、(2R，3R)-(-)-二乙酰基酒石酸一水合物。
4.根据权利要求1～3任一项所述的方法，其特征在于，还包括如下步骤：将拆分母液在40～90℃左右加热0.5～4h，加入盐酸、硫酸或磷酸至体系的pH值为1～3左右，搅拌，分出有机层供回收拆分剂用，水层中加入碱金属或碱土金属的氢氧化物至pH值10～14，以有机溶剂萃取已消旋的α-甲胺基苯丙酮。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：已消旋的α-甲胺基苯丙酮套用于下一批的拆分。
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