SK288384B6 - Deriváty 3,3-difenylpropylamínov a spôsob ich výroby - Google Patents
Deriváty 3,3-difenylpropylamínov a spôsob ich výroby Download PDFInfo
- Publication number
- SK288384B6 SK288384B6 SK5024-2013A SK50242013A SK288384B6 SK 288384 B6 SK288384 B6 SK 288384B6 SK 50242013 A SK50242013 A SK 50242013A SK 288384 B6 SK288384 B6 SK 288384B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- acid
- formula
- compound
- phenyl
- diisopropylamino
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- KISZTEOELCMZPY-UHFFFAOYSA-N 3,3-diphenylpropylamine Chemical class C=1C=CC=CC=1C(CCN)C1=CC=CC=C1 KISZTEOELCMZPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 76
- -1 2- (3-diisopropylamino-1- phenylpropyl) -4-hydroxymethyl-phenyl ester Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 14
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 5
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 5
- LAGDURGUNCQADL-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C(O)=O LAGDURGUNCQADL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- DUXZAXCGJSBGDW-HXUWFJFHSA-N Desfesoterodine Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(CO)C=2)O)=CC=CC=C1 DUXZAXCGJSBGDW-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- QTBFPMKWQKYFLR-UHFFFAOYSA-N isobutyl chloride Chemical compound CC(C)CCl QTBFPMKWQKYFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 13
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GVKBRMPULOEHLO-HHHXNRCGSA-N [3-[(1r)-3-[di(propan-2-yl)amino]-1-phenylpropyl]-4-phenylmethoxyphenyl]methanol Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(CO)C=2)OCC=2C=CC=CC=2)=CC=CC=C1 GVKBRMPULOEHLO-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 5
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- HCJKKAITGYEROS-UHFFFAOYSA-N C=1C(CO)=CC=C(Cl)C=1C(CCN(C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C=1C(CO)=CC=C(Cl)C=1C(CCN(C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HCJKKAITGYEROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- CWIFYQQOFPQJEW-JOCHJYFZSA-N 2-[2-[(1r)-3-[di(propan-2-yl)amino]-1-phenylpropyl]-4-(hydroxymethyl)phenyl]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(CO)C=2)C(C)(C)C(O)=O)=CC=CC=C1 CWIFYQQOFPQJEW-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- PMPYSSMGWFNAAQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;n,n-diethylethanamine Chemical compound ClCCl.CCN(CC)CC PMPYSSMGWFNAAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKHYFMLBUSLCKG-JJMYMTGCSA-N CC(C)N(CCC([C@H]1C=C(C=CC1(O)OCC2=CC=CC=C2)C(=O)OC)C3=CC=CC=C3)C(C)C Chemical compound CC(C)N(CCC([C@H]1C=C(C=CC1(O)OCC2=CC=CC=C2)C(=O)OC)C3=CC=CC=C3)C(C)C UKHYFMLBUSLCKG-JJMYMTGCSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- CWIFYQQOFPQJEW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[3-[di(propan-2-yl)amino]-1-phenylpropyl]-4-(hydroxymethyl)phenyl]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C=1C(CO)=CC=C(C(C)(C)C(O)=O)C=1C(CCN(C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 CWIFYQQOFPQJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYRKPULJMBPDDB-UHFFFAOYSA-N 4-(2,2-dimethylpropanoyloxymethyl)benzoic acid Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 BYRKPULJMBPDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJIYEUNXPJYMJL-PWURPJGBSA-N Cl.C(C1=CC=CC=C1)OC1([C@H](C=C(C(=O)O)C=C1)C(CCN(C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1)O Chemical compound Cl.C(C1=CC=CC=C1)OC1([C@H](C=C(C(=O)O)C=C1)C(CCN(C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1)O UJIYEUNXPJYMJL-PWURPJGBSA-N 0.000 description 1
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- DKRGLAKKIKTFCY-GJFSDDNBSA-N [(3r)-3-[2-(cyclobutanecarbonyloxy)-5-(hydroxymethyl)phenyl]-3-phenylpropyl]-di(propan-2-yl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C1([C@@H](CC[NH+](C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(CO)C=2)OC(=O)C2CCC2)=CC=CC=C1 DKRGLAKKIKTFCY-GJFSDDNBSA-N 0.000 description 1
- IXLHYHCDGCDNAK-VQIWEWKSSA-N [(3r)-3-[2-(cyclopentanecarbonyloxy)-5-(hydroxymethyl)phenyl]-3-phenylpropyl]-di(propan-2-yl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C1([C@@H](CC[NH+](C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(CO)C=2)OC(=O)C2CCCC2)=CC=CC=C1 IXLHYHCDGCDNAK-VQIWEWKSSA-N 0.000 description 1
- CKNLRCWXYHPXAJ-GDLZYMKVSA-N [2-[(1r)-3-[di(propan-2-yl)amino]-1-phenylpropyl]-4-(hydroxymethyl)phenyl] 4-(2,2-dimethylpropanoyloxy)benzoate Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(CO)C=2)OC(=O)C=2C=CC(OC(=O)C(C)(C)C)=CC=2)=CC=CC=C1 CKNLRCWXYHPXAJ-GDLZYMKVSA-N 0.000 description 1
- WXQIMMHESMEGJT-AREMUKBSSA-N [3-[(1r)-3-[di(propan-2-yl)amino]-1-phenylpropyl]-4-(2-methylpropanoyloxy)phenyl]methyl 2-methylpropanoate Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(COC(=O)C(C)C)C=2)OC(=O)C(C)C)=CC=CC=C1 WXQIMMHESMEGJT-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- ZYYOQPPGPQQGCU-RUZDIDTESA-N [4-(acetyloxymethyl)-2-[(1r)-3-[di(propan-2-yl)amino]-1-phenylpropyl]phenyl] 2-methylpropanoate Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(COC(C)=O)C=2)OC(=O)C(C)C)=CC=CC=C1 ZYYOQPPGPQQGCU-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- ICYNBIXVCTXXNG-JGCGQSQUSA-N [4-(cyclohexanecarbonyloxy)-3-[(1r)-3-[di(propan-2-yl)amino]-1-phenylpropyl]phenyl]methyl cyclohexanecarboxylate Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(COC(=O)C3CCCCC3)C=2)OC(=O)C2CCCCC2)=CC=CC=C1 ICYNBIXVCTXXNG-JGCGQSQUSA-N 0.000 description 1
- WSFRISHKDDRIBV-XMMPIXPASA-N [4-acetyloxy-3-[(1r)-3-[di(propan-2-yl)amino]-1-phenylpropyl]phenyl]methyl acetate Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(COC(C)=O)C=2)OC(C)=O)=CC=CC=C1 WSFRISHKDDRIBV-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCCSDBARQIPTGU-HSZRJFAPSA-N fesoterodine Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(CO)C=2)OC(=O)C(C)C)=CC=CC=C1 DCCSDBARQIPTGU-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M fumarate(1-) Chemical compound OC(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M 0.000 description 1
- BCDGQXUMWHRQCB-UHFFFAOYSA-N glycine methyl ketone Natural products CC(=O)CN BCDGQXUMWHRQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical class C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- YRJYQILAWNHFTB-HHHXNRCGSA-N methyl 3-[(1r)-3-[di(propan-2-yl)amino]-1-phenylpropyl]-4-phenylmethoxybenzoate Chemical compound C1([C@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C=CC=CC=2)=CC(C(=O)OC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 YRJYQILAWNHFTB-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- VBYZSBGMSZOOAP-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen hydrate Chemical compound O.[H][H] VBYZSBGMSZOOAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 1
- OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N tolterodine Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C)C=2)O)=CC=CC=C1 OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 229960004045 tolterodine Drugs 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N valepotriate Natural products CC(C)CC(=O)OC1C=C(C(=COC2OC(=O)CC(C)C)COC(C)=O)C2C11CO1 BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C219/26—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
- C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/06—Anti-spasmodics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C219/26—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C219/28—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
Abstract
Opísané sú deriváty 3,3-difenylpropylamínov vo forme ich soli všeobecného vzorca (I), v ktorom R znamená C1-C6 alkylovú skupinu, C3-C10 cykloalkylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú fenylovú skupinu a X- je zvyšok fyziologicky kompatibilnej anorganickej kyseliny za predpokladu, že zlúčenina nie je 2-(3-diizopropylamino-1-fenylpropyl)-4-hydroxymetylfenyl ester hydrochlorid R-(+)-izobutánovej kyseliny a spôsob ich výroby.
Description
Predložený vynález sa zaoberá vysoko čistými, kryštalickými, stabilnými zlúčeninami derivátov 3,3-difenylpropylamínov vo forme ich soli a spôsobom výroby týchto vysoko čistých, stabilných derivátov.
Doterajší stav techniky
Nové deriváty sú známe z dokumentu PCT/EP/03212.
Tieto hodnotné proliečivá pri liečbe močovej inkontinencie a ďalších občasných a prudkých zdravotných komplikácií, ktoré prekonávajú nevýhodu doteraz účinných látok, menovite nedostačujúcu absorpciu aktívnej látky biologickými membránami alebo ich nepriaznivým metabolizmom.
Navyše tieto nové proliečivá majú vylepšené farmakokinetické charakteristiky oproti oxybutinínu a tolterodínu.
Vhodné zlúčeniny zo skupiny týchto nových derivátov 3,3-difenylpropylamínov sú estery alifatických alebo aromatických karboxylových kyselín so všeobecným vzorcom (A) opísaným nižšie,
v ktorom R symbolizuje Cj-C6 alkylovú skupinu, C3-Cjo cykloalkylovú skupinu alebo nesubstituovanú alebo substituovanú fenylovú skupinu. Tieto zlúčeniny sa môžu vyskytovať vo svojich optických izomérnych formách alebo ako racemické zmesi a vo formách jednotlivých enantiomérov.
Zlúčeniny so štruktúrou všeobecného vzorca (A) majú malú rozpustnosť vo vode. To obmedzuje ich orálnu biologickú dostupnosť.
Nakoniec monoestery štruktúry, ktorá je ukázaná na všeobecnom vzorci (A), majú tendenciu k intermolekulárnej transesterifikácii.
Počas dlhej doby skladovania môže preto množstvo zlúčenín so štruktúrou všeobecného vzorca (A) klesať a môže byť detegovaný nárast v diesteroch a voľných dioloch.
Soli zlúčenín všeobecného vzorca (A) sa môžu v podstate získať z roztokov zlúčenín všeobecného vzorca (A) (základné zložky) prečistením roztokov kyselín vo vhodných rozpúšťadlách, ale soli získané vo forme pevnej látky sa môžu prejaviť ako úplne amorfné a/alebo hygroskopické a nemôžu byť priamo kryštalizované ani z normálnych rozpúšťadiel. Také soli majú neadekvátnu chemickú stabilitu na to, aby boli vyvíjané na prirodzený liek ako hodnotné farmaceutický aktívne látky.
Podstata vynálezu
V súčasnosti bolo objavené, že spomenutým nevýhodám je možné sa vyhnúť, pokiaľ sa zlúčeniny so štruktúrou všeobecného vzorca (A) pripravia špeciálnym reakčným procesom, premenila sa na príslušnú soľ so všeobecným vzorcom (I) pomocou fyziologicky kompatibilnej anorganickej alebo organickej kyseliny všeobecného vzorca (H-X), v ktorom X vyjadruje príslušný zvyšok kyseliny.
Problémom pre predložený vynález je preto zaistiť vysoko čisté, kryštalické, stabilné zlúčeniny nových derivátov 3,3-difenylpropylamínov vo forme ich soli, pomocou ktorých sa zabráni opísaným nevýhodám a ktoré sú vhodné na použitie vo farmaceutických technických uskutočneniach a môžu sa v nich spracovať.
Ďalším problémom pre predložený vynález je zaistiť spôsob výroby týchto vysoko čistých, kryštalických, stabilných zlúčenín vo forme ich soli a rovnako tak zaistiť vysoko čisté, stabilné medziprodukty.
Posledným problémom pre predložený vynález je zaistiť spôsob výroby spomínaných zlúčenín, ktorým budú získané chemicky alebo regioselektívne vysoké výťažky produktov spracovania a príslušných medziproduktov.
Tento problém je vyriešený tým, že sú zaistené tieto vysoko čisté, kryštalické, stabilné zlúčeniny 3,3-difenylpropylamínov vo forme ich soli so všeobecným vzorcom (I),
kde R znamená Ci-Cô alkylovú skupinu, C3-C10 cykloalkylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú fenylovú skupinu a X je zvyšok fyziologicky kompatibilnej anorganickej kyseliny za predpokladu, že zlúčenina nie je 2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymetylfenyl ester chlorid R-(+)-izobutánovej kyseliny.
V súlade s návrhom vynálezu soli všeobecného vzorca (I) môžu obsahovať príslušný zvyšok kyseliny X kyselín spomínaných nižšie: kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírovodíková, kyselina dusičná.
V súlade s ďalšou navrhovanou formou vynálezu sú zaistené R-konfigurované zlúčeniny so všeobecným vzorcom (2),
Xvzorec 2 kde R znamená Ci-Cô alkylovú skupinu, C3-C10 cykloalkylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú fenylovú skupinu a X je zvyšok fyziologicky kompatibilnej anorganickej kyseliny.
V súlade s výhodne navrhnutou formou vynálezu môžu zlúčeniny vo forme svojich solí všeobecného vzorca (2) obsahovať príslušný zvyšok kyseliny X kyselín spomínaných nižšie: kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírovodíková, kyselina dusičná.
Výhodné zlúčeniny predloženého vynálezu sú soli hydrogénfnmarát R(+)-2-(3-diizopropylamino-1 -fenylpropyl)-4-hydroxymetylfenylizobutylesteru a hydrát hydrochloridu R(+)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymetylfenylizobutyrátesteru. Ďalej sú preferované zlúčeniny, v ktorých R predstavuje skupinu cyklopropánovú, cyklobutylovú, cyklopentylovú, cyklohexylovú, 4-( 1 -cy klopropyl-rnetanoyloxy (fény lovú, 4-( 1 -cyklobutyl-metanoyloxy(fenylovú, 4-( 1 -cyklohexyl-metanoyloxy (ténylovú alebo 4-(2,2-dimetyl-propanoyloxy)-fenylovú a X vyjadruje chlorid.
Zvláštna preferencia je pre [(R)-3-(2-{l-[4-(l-cyklopropyl-metanoyloxy)-fenyl]-metanoyloxy}-5-hydroxymetylfenyl)-3-fenylpropyl]-diizopropylamóniumchlorid, [(R)-3-(2-{ l-[4-(l-cyklobutyl-metanoyloxy)-fenyl]-metanoyloxy}-5-hydroxymetylfenyl)-3-fenylpropyl]-diizopropylamóniumchlorid, [(R)-3-(2-{l-[4-( 1 -cyklohexyl-metanoyloxy)-fenyl]-metanoyloxy}-5-hydroxymetylfenyl)-3-fenylpropyl]-diizopropylamóniumchlorid, [(R)-3-(2-{ l-[4-(2,2-dimetyl-propanoyloxy)-fenyl]-metanoyloxy }-5-hydroxymetylfenyl)-3-fenylpropyl]-diizopropylamóniumchlorid, {(R)-3-[2-(l-cyklobutyl-metanoyloxy)-5-hydroxymetylfenyl]-3-fenylpropyl} -diizopropylamóniumchlorid, {(R)-3-[2-( 1 -cyklopentyl-metanoyloxy)-5-hydroxymetylfenyl]-3-fenylpropyl} -diizopropylamóniumchlorid.
Pri zlúčeninách podľa predloženého vynálezu výraz alkylová skupina výhodne predstavuje priamy alebo rozvetvený reťazec s 1 až 6 atómami uhlíka. Špeciálna preferencia je pre metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, butylovú, izobutylovú, pentylovú a hexylovú skupinu. Výraz cykloalkylová skupina vyjadruje cyklickú vodíkovú skupinu, ktorá má 3 až 10 atómov vodíka, ktoré tiež môžu obsahovať vhodné substituenty na mieste vodíkových atómov.
Výraz fenylová skupina predstavuje skupinu -O,H?-, ktorá môže byť substituovaná alebo nesubstituovaná. Vhodné substituenty môžu byť napríklad alkylová, alkoxylová, halogénová, nitroskupina alebo aminoskupina. Výraz alkoxylová skupina má vzhľadom na alkylovú zložku rovnaký význam ako už uvedená alkylová skupina. Vhodné halogény sú atómy fluóru, chlóru, brómu a jódu.
Predložený vynález tiež poskytuje spôsoby výroby zlúčenín v súlade s vynálezom zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ako aj hodnotných medziproduktov.
Spôsob je charakterizovaný chemo- a regioselektivitou.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
X' (I), kde R znamená Ci-Cô alkylovú skupinu, C3-C10 cykloalkylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú fenylovú skupinu a X je zvyšok fyziologicky kompatibilnej anorganickej kyseliny organickej kyseliny, sa vyrábajú tak, že
a) zlúčenina všeobecného vzorca (III)
<W>
sa rozštiepi hydrogenačným činidlom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (V)
potom
b) sa takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (V) premení redukčným činidlom za poskytnutia zlúčeniny všeobecného vzorca (VI).
(VI), ktorá
c) sa premení acylačným činidlom za získania zlúčeniny všeobecného vzorca (A),
kde R má význam uvedený vyššie,
d) a ktorá sa premení fyziologicky kompatibilnou anorganickou alebo organickou kyselinou, aby vznikla zlúčenina všeobecného vzorca (I)
kde R znamená Cj-C6-akylovú, C3-Ci0-cykloalkylovú skupinu substituovanú alebo nesubstituovanú fenylovú skupinou a X je zvyšok kyseliny fyziologicky kompatibilnej anorganickej alebo organickej kyseliny.
V súlade s vynálezom na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (1) sú používané kyselina chlorovodíková, 5 kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírovodíková, kyselina dusičná.
V súlade s výhodným rozvojom vynálezu sú ďalej opísané spôsoby výroby R-konfigurovaných zlúčenín všeobecného vzorca (2),
(2) , kde R vyjadruje Ci-C6 alkylovú, C3-Ci0cykloalkylovú skupinu substituovanú alebo nesubstituovanú fenylovú 10 skupinou a X je zvyšok kyseliny fyziologicky kompatibilnej anorganickej alebo organickej kyseliny, tak že
a) zlúčenina všeobecného vzorca (3)
O
(3) sa rozštiepi hydrogenačným činidlom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (5)
potom
b) sa takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (V) premení redukčným činidlom za poskytnutia zlúčeniny všeobecného vzorca (6),
ktorá
c) sa premenení acylačným činidlom za získania zlúčeniny všeobecného vzorca (1),
kde R má význam uvedený vyššie,
d) a ktorá sa premení fyziologicky kompatibilnou anorganickou alebo organickou kyselinou za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (2)
kde R vyjadruje Ci-C6 akylovú, C3-Cjo cykloalkylovú skupinu substituovanú alebo nesubstituovanú fenylovú skupinou a X je zvyšok kyseliny fyziologicky kompatibilnej anorganickej alebo organickej kyseliny.
Výhodné sú na získanie zlúčenín všeobecného vzorca (II) a v súlade so spôsobom používania kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírovodíková, kyselina dusičná.
Zvlášť výhodné sú na báze kryštalického metylesteru kyseliny R-(-)-4-benzyloxy-3-(3-diizopropylamino-l-fenyl-propyl)benzoovej pripravený vysoko čistý medziprodukt metylester kyseliny R-(-)-3-(3-diizopropylaminofenyl-propyl)-4-hydroxy-benzoovej, ktorý je redukovaný na R-(+)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymetylfenyl, ktorý sa nakoniec vhodným spôsobom acyluje a potom sa premení fyziologicky kompatibilnou anorganickou alebo organickou kyselinou pomocou samovoľnej kryštalizácie na príslušnú vysoko čistú, kryštalickú stabilnú soľ.
V závislosti na použitom chloride kyseliny sa získavajú zlúčeniny všeobecného vzorca (1),
(D, kde R znamená Ci-Cô akylovú, predovšetkým izopropylovú skupinu, C3-C10 cykloalkylovú skupinu alebo nesubstituovanú alebo substituovanú fenylovú skupinu.
Aby boli získané zlúčeniny v súlade s vynálezom vo forme svojich solí, je rozhodujúci špeciálny reakčný proces cez špecifické štádiá medziproduktu a individuálne identifikovateľné medziprodukty.
V súlade s reakčným procesom vysvetleným v uskutočnení je prípravný stupeň 3 (metylester R-(-)-4-benzyloxy-3-(3-diizopropylamino-l-fenyl-propyl)-4-hydroxy-benzoovej) pripravený v kryštalický čistej forme.
S využitím bežných metód, ako je BBr3, AICI3, ale výhodnejšie cestou plynného vodíka cez Raneyov nikel v metanole ako rozpúšťadlo pri izbovej teplote (RT), prípravný stupeň 3 je rozštiepený na 5 (metylester R-(-)-3-(3-diizopropylamino-fenyl-propyl)-4-hydroxy-benzoovej). Takto sa získa vysoko čistá, kryštalická forma (bod topenia 143,7 °C).
Nakoniec je zlúčenina (V) s použitím vhodného redukčného činidla, ako je \aBH4/ĽtOH, výhodnejšie LiAIH4 redukovaný v inertnom rozpúšťadle pri nízkej teplote (-78 °C až +10 °C), a je získaná zlúčenina 6 (R-(+)-2-3-(3-diizopropylamino-l-fenyl-propyl)-4-hydroxymetylfenol). Zlúčenina 6 je získaná vo vysoko čistom stave a môže byť kryštalizovaná z vhodného rozpúšťadla, akým je etylacetát. Bezfarebný, pevný zrnitý materiál má bod topenia 102,3 °C. Toto je prekvapivé v tom, že je zlúčenina 6 v doterajšom stave techniky opísaná ako amorfná pevná látka.
Zlúčenina 6 je teraz acylovaná na fenolický ester s veľmi dobrým výťažkom a regio- a chemoselektivitou. Táto reakcia je vykonaná pri izbovej teplote alebo teplotách nižších s ekvivalentom kyslého chloridu v prítomnosti zásady vo vhodnom rozpúšťadle. Vhodné rozpúšťadlá sú etylacetát, dichlórmetán, tetrahydrofurán, acetonitril alebo toluén.
Reakcia je vhodnejšie uskutočňovaná s izobutyrylchloridom ako kyslým chloridom a trietylamínom ako zásadou, pri spomínaných teplotách. Následne získaná zlúčenina l(R-(+)-2-(3-diizopropylamino-l-fenyl-proPyl)-4-hydroxymetylfenylizobutyrátester) s 1 (R-(+)-2-(3-diizopropylamino-1 -fenyl-propyl)-4-hydroxymetylfenyl-izobutyrátester) sa vyskytuje v takej čistote, že s roztokom kyseliny fumarovej vo vhodnom rozpúšťadle začne samovoľne tvoriť hydrogénfumarátovú soľ 2a.
Táto soľ má vysoký bod topenia 103 °C, je stabilná pri izbovej teplote, nie je hygroskopická a neobsahuje kryštalické činidlá. Môže byť rekryštalizovaná tak často, ako je požadované.
Pokiaľ sa namiesto kyseliny fumarovej použije bezvodá kyselina chlorovodíková, napríklad ako éterový roztok, tvorba soli prebehne tak, že je získaný kryštalický produkt (hydrát hydrochloridu R-(+)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymetyl-izobutyrátesteru).
Po ďalšej rekryštalizácii má produkt 2b bod topenia v rozmedzí 97 až 106 °C.
Na záver môže byť produkt vzorca (2b) výhodne získaný nasledujúcimi variantmi opačného reakčného procesu, začínajúcim zlúčeninou (VI) reakčného diagramu 1. Produkt vzorca (2b) môže byť teda získaný bez prídavku externej bázy vychytávajúcej kyselinu, ako je následne vysvetlené.
Roztoky zlúčeniny vzorca (VI) (R-(+)-2-3-(3-diizopropylamino-l-fenyl-propyl)-4-hydroxymetylfenol) sú prikvapkávané do roztokov izobutyrátchloridu, a tým za vhodných podmienok polarity rýchlo vykryštalizuje bezvodý produkt vzorca (2b). Produkt vzorca (2b) je veľmi hygroskopický.
Pokiaľ je spomenutá reakcia vykonaná vo vodnom rozpúšťadle, ktoré obsahuje aspoň 1 molárny ekvivalent vody, je získaný stabilný a kryštalický, hydrát obsahujúci produkt vzorca (2b), ktorý má spomenuté charakteristiky bodu topenia.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a (2) sú v súlade s vynálezom vhodné ako materiál na zväčšenie objemu.
Najmä výhodné sú vysoko čisté zlúčeniny všeobecného vzorca (III), V, VI, 3, 5, 6 a 7, ktoré sa môžu získať.
Zlúčenina všeobecného vzorca (III)
Zlúčenina všeobecného vzorca (7)
(V)
Zlúčenina všeobecného vzorca (VI)
Zlúčenina všeobecného vzorca (3)
Zlúčenina všeobecného vzorca (8)
(6)
Zlúčenina všeobecného vzorca (7)
σι [(R)-3-(2-{ l-[4-(2,2-dimetyl-propanoyloxy)-fenyl]-metáneoyloxy}-5-{ l-[4-(2,2-dimetyl-propanoyloxy)-fenyl] -metáneoyloxy} -metáneoyloxymetyl} -fenyl-propyl] -diizopropyl-amoniumchlorid.
Spomenuté zlúčeniny (III), (V), (VI), (3), (5), (6) a (7) sú najmä vhodné na použitie v každom prípade ako vysoko čisté, kryštalické, stabilné medziprodukty pri výrobe farmaceutický užitočných zlúčenín.
Najmä prospešné sú zlúčeniny používané ako medziprodukty pri výrobe hydrogén-fumarátu R-(+)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymetyl-fenylizobutyrátesteru a hydrátu hydrochloridu R-(+)-2-(3-diizopropylamino-l-fenyl-propyl)-4-hydroxymetylfenylizobutyrátesteru.
Na záver je možné vykonať spôsob výhodnou cestou premeny zlúčeniny všeobecného vzorca 6 (pozri reakčný diagram 1) ekvivalentom izobutyrylchloridu v prítomnosti trietylamínu s využitím jedného z príslušných rozpúšťadiel etylacetátu, dichlórmetánu, tetrahydrofuránu, acetonitrilu alebo toluénu regio- a chemoselkektívne na R-(+)-2-(3-diizopropylamino-l-fenyl-propyl)-4-hydroxymetylfenyl-izobutarátester.
V súlade s vynálezom R-(+)-2-(3-diizopropylamino-l-fenyl-propyl)-4-hydroxy-metylfenyl-izobutarátester je najmä vhodný na premenu pomocou kyseliny fumarovej alebo kyseliny chlorovodíkovej s tvorbou príslušnej soli. Nasledujúce uskutočnenia vysvetľujú vynález.
1. všeobecne
Všetky zlúčeniny boli celkom charakterizované H a 13C NMR spektroskopiou (Bruker DPX 200). Stanovené chemické zámeny v 13C NMR spektre (50 MHz, ppm stanovené hodnoty) sa vzťahujú k rezonančným rozpúšťadlám CDCI3 (77,10 ppm). 1H NMR data (CDCI3, 200 MHz, ppm) sa vzťahujú k internému tetrametylsilánu.
Chromatografia na tenkej vrstve (DC, Rf dán) bola vykonaná na 5 x 10 cm E. Merc fdmoch silikagélu (60F254) a škvrny boli zviditeľnené pomocou fluorescenčného vymazania alebo pomocou postreku alkalickým roztokom manganistanu draselného.
Absorpčné systémy boli: (1), n-hexán/acetón/trietylamín/ (70/20/10, obj./obj. %, (2), toluén/acetón/metanol/kyselina octová (70/5/20, obj./obj. %).
Optická rotácia bola meraná pri vlnovej dĺžke 589,3 nm (sodíková D dráha), pri izbovej teplote s použitím etanolu ako rozpúšťadla (zariadenie: Perkin Elmer Polarimetr typ 241), body topenia nie sú upravované a boli určené na Mettler FP zariadení alebo diferenciačnou termoanalýzou (DSC) na Perkin Elmer modeli DSC7 s využitím Pyris vyhodnocovacieho softvéru.
UV/VIS merania boli vykonané na spektrofotometre model Lambda 7 (Perkin Elmer) s hrúbkou vrstvy 1 cm. Stanovená špecifická absorpcia je pre 1 % roztok (A1 % j cm).
IR spektrá boli zaznamenávané na Perkin-Elmer FTIR spektrofotometre série 1610 (rozlíšenie 4 cm1).
Plynová chromatografia hmotnostnej spektrometrie (GC-MS, m/z hodnoty a relatívna intenzita s ohľadom na (%) iónov zásady) boli vykonané Finnigan TSQ 700 trojitým hmotnostným spektrofotometrom spôsobom pozitívneho (P-CI) alebo negatívneho (N-CI) merania chemickej ionizácie s metánom alebo amoniakom ako reaktantom alebo cez ionizáciu vzniknutú účinkom elektrónov. Hydroxylové zlúčeniny boli merané ako trimetylsilyleter deriváty.
Oupled kvapalná chromatografia hmotnostnej spektrometrie (LC-MS): Waters Integrity System, Termabeam Mass Detector (El, 70 eV), m/z - hodnoty a relatívne intenzity (%) boli stanovené cez kvantitatívne rozmedzie od 50 do 500 a.m.u.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obrázok 1 predstavuje reakčný diagram 1, v ktorom je opísaná premena s R konfigurovanou zlúčeninou, ktorá by bola reštriktívna.
V tomto:
= metylester kyseliny R-(-)-4-benzyloxy-3-(3-diizopropylamino-l-fenyl-propyl)-4-hydroxy-benzoovej = R-(+)-[4-benzyloxy-3-(3-diizopropylamino-l-fenyl-propyl)-fenyl]metanol = metylester kyseliny R-(-)-3-(3-diizopropylamino-fenyl-propyl)-4-hydroxy-benzoovej = R-(+) -2-3-(3 -diizopropylamino -1 -fenyl-propyl) -4-hydroxymetylfenol = R-(+)-2-(3-diizopropylamino-l-fenyl-propyl)-4-hydroxymetylfenyl-izobutyrátester
2a = hydrogenfumarát R-(+)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymetyl-izobutyrátesteru 2b = hydrát hydrochloridu R-(+)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymetyl-izobutyrátesteru
Príklady uskutočnenia vynálezu
Arabské číslice v zátvorkách (3), (4), (5), (6) sa vzťahujú k rovnakým ustanoveniam v reakčnom diagrame 1.
Príklad 10
Roztok hydrochloridu kyseliny R-(-)-4-benzyloxy-3-(3-diizopropylamíno-1 -fenyl-propyl)-4-hydroxy-benzoovej (2.30 kg, 4,77 mol) je zahrievaný v 26,4 litroch metanolu a 0,25 litru koncentrovanej kyseliny sírovej počas 16 hodín s recykláciou. Potom je tretina rozpúšťadla oddestilovaná, ochladená a za miešania zmiešaná s 5 kg ľadu a 2,5 litrami 25 % vodného roztoku uhličitanu sodného. Zvyšok je najprv extrahovaný litrami a potom ďalšími 5 litrami dichlórmetánu. Organické fázy sú prečistené a zakoncentrované na rotačnej odparke pokiaľ nie sú vysušené. Je získané 1,99 kg (90,7 % teoreticky) tmavožltého oleja s približnou čistotou 90 % (DC, NMR). DC (1): 0,58 vun ,πλ/'ι \. on on c. < α/; oa. λι ολ. a-i oa. <1 en. -70 n. 1 1 1 no. m a í.· nc m λ n. no m.
13C-NMR (CDCIj): 20,55; 20,65; 36,83; 41,84; 43,83; 51,82; 70,12; 111,09; 122,46; 125,28; 127,49; 128,02; 128,35; 128,50; 129,22; 129,49; 133,20; 136,39; 144,51; 159,87; 167,09.
Rekryštalizácia
69,0 olejnatého surového materiálu bolo rozpustené v 150 ml vriaceho metanolu. Po pridaní 15 ml destilovanej vody ponechané stáť pri 0 °C a hneď potom sa vyzrážali bezfarebné kryštály.
Tieto boli odfiltrované, premyté malým množstvom studeného metanolu a usušené za vákua. Výťažok:
41,8 g (60,6 % oproti teórii) bezfarebných kryštálov, bod topenia 89,9 °C, [1] d2° - 30,7 (c = 1,0, etanol).
Príklad 2
Príprava R-(+)-[4-benzyloxy-3-(3-diizopropylamino-l-fenyl-propyl)-fenyl]-metanolu (4)
HO
Surový produkt (3) (28 g) je rozpustený v 230 ml čistého dietyléteru a za miešania je nakvapkaný do suspenzie 1,8 g lítiumalumínium hydridu v dietylétere (140 ml). Po 18 hodinách miešania pri izbovej teplote je pridané formou kvapkania 4,7 ml vody. Organická fáza je oddelená, vysušená bezvodým síranom sodným, filtrovaná a zakoncentrovaná na rotačnej odparke do vysušenia. 26 g (98,9 % oproti teórii). R-(+)-[4-ben10 zyloxy-3-(3-diizopropylamino-l-fenyl-propyl)-fenyl]metanol (4) je získaný ako bezfarebný olej.
DC (2): 0,32, [1] D 20 +6,3 (c = 1,0, etanol).
13C-NMR (CDCIj): 20,53; 20,61; 36,87; 41,65; 44,14; 48,82; 65,12; 70,09; 111,80; 125,77; 125,97; 126,94; 127,55; 128,08; 128,37; 128,44; 133,27; 134,05; 134,27; 137,21; 144,84.
Príklad 11
Príprava metylesteru kyseliny R-(-)-3-(3-diizopropylamino-fenyl-propyl)-4-hydroxy-benzoovej (5)
Do miešanej suspenzie 5 g Raneyovo niklu (premytého vodou a potom metanolom) v 200 ml metanolu je pridaných 10 g (21,8 mmol) metylesteru kyseliny R-(-)-4-benzyloxy-3-(3-diizopropylamino-l-fenyl-propyl)-4-hydroxy-benzoovej (3). Po krátkom zahriatí, s cieľom všetko úplne rozpustiť, je aparatúra umiestená pod atmosféru plynného vodíku. Po troch hodinách miešania za normálneho tlaku a izbovej teplote je pomocou chromatografie na tenkej vrstve preukázaná úplná premena. Zvyšok je vypláchnutý plynným dusíkom a po pridaní trochu aktívneho uhlia je filtrovaný. Po zakoncentrovaní metanolického roztoku na rotačnej odparke zostane 6,0 g (75 % oproti teórii) metylesteru kyseliny R-(-)-3-(3-diizopropylamino-fenyl-propyl)-4-hydroxy-benzoovej (5) vo forme bezfarebných kryštálov o čistote 99,6 % (HPLC).
Bod topenia 143,7 °C, DSC 144,7 °C.
[1] d20 - 26,6 (c = 0,93, etanol).
13C-NMR (CDCIj): 18,74; 19,21; 19,62; 33,12; 39,68; 42,36; 48,64; 51,42; 117,99; 120,32; 126,23; 127,81; 128,85; 129,39; 130,26; 132,21; 144,06; 162,43; 167,35.
Príklad 11
Príprava R-(+)-2-3-(3-diizopropylamino-l-fenyl-propyl)-4-hydroxymetylfenolu (6)
a) Začína sa od štádia medziproduktu (4), R-(+)-[4-benzyloxy-3-(3-diizopropylamino-l-fenyl-propyl)fenyl]metanolu. R-(+)-[4-benzyloxy-3-(3-diizopropylamino-l-fenyl-propyl)-fenyl]metanol (19,7 g, 45,7 mmol) je rozpustený v 220 ml metanole a Raneyovho niklu (5 g). Aparatúra je premytá plynným vodíkom a zvyšok je miešaný 2 dni pri izbovej teplote. Nasleduje pridanie ďalších 5 g Raneyovho niklu, miešanie po ďalšie dva dni pri izbovej teplote v podmienkach plynného vodíka. Nasleduje odfiltrovanie katalyzátora zakoncentrovanie vysušením na rotačnej odparke. Olejovitý svetložltý zvyšok je rozpustený v 100 ml dietyléteru, dvakrát premytý 100 ml vody, vysušený síranom sodným, filtrovaný a vysušením zakoncentrovaný. Je získané 14,1 g (90,4 % oproti teórii) R-(+)-2-3-(3-diizopropylamino-l-fenyl-propyl)-4-hydroxymetylfenolu vo forme amfoternej pevnej látky krémovo zafarbenej.
Rekryštalizácia pozri c).
b) Začína sa od štádia medziproduktu (5), metylester kyseliny R-(-)-3-(3-diizopropylamino-fenyl-propyl)-4-hydroxy-benzoovej. Roztok metylesteru kyseliny R-(-)-3-(3-diizopropylamino-fenyl-propyl)-4-hydroxy-benzoove j 370 mg (1,0 mmol) v 20 ml bezvodého tetrahydrofuránu je pomaly a za izbovej teploty nakvapkaný do miešanej zmesi vysušeného tetrahydrofnránu (10 ml) a IM roztoku lítiumalumíniumhydridu v tetrahydrofuráne (3 ml) (za ochranných podmienok plynného dusíka). Nadbytok hydridu je rozložený pridaním po kvapkách nasýteného roztoku uhličitanu sodného. Nasleduje oddelenie organickej fázy, tá je zakoncentrovaná na rotačnej odparke, a potom vysušená za vysokého vákua. Je získané 274 mg (74 % oproti teórii) svetložltého oleja, ktorý sa pomaly mení na amfoternú pevnú látku.
c) Rekryštalizácia:
Surový produkt 6 (1,0 g) je rozpustený v etylacetáte a opäť zakoncentrovaný na rotačnej odparke. Diol uvoľnený pri tomto spôsobe cudzích rozpúšťadiel (dietyléter alebo tetrahydrofurán, pozri vyššie) má 1,5 ml etylacetátu pridaného slabým zahriatím. Miešanie je vykonávané až po jasných výsledkoch roztoku, nasleduje chladenie na izbovú teplotu a pridanie pár očkovacích kryštálov. Tie sú získané prečistením suroviny 6 cez HPLC, zhromaždením hlavnej frakcie, jej koncentrovaním a vysušením po niekoľkých hodinách vo vysokom vákuu. Len čo definitívne začala jasná kryštalizácia, je zmes ponechaná pri -10 °C. Kryštály sú odsaté, schladené a vysušené vo vákuu. Sú získané bezfarebné kryštály s výťažkom 84 %.
Bod topenia 102,3 °C
DC (1):0,57 [1] d20 +21,3 (c= 1,0, etanol).
13C-NMR (CDCI3): 19,58; 19,96; 33,30; 39, 52; 42,10; 48,00; 65,40; 118,58; 126,31; 126,57; 127,16; 128,57; 132,63; 132,83; 144,55; 155,52.
Príklad 5
Príprava R-(+)-2-(3-diizopropylamino-l-fenyl-propyl)-4-hydroxymetylfenyl-izobutarátuesteru (1)
Roztok R-(+)-2-3-(3-diizopropylamino-l-fenyl-propyl)-4-hydroxymetylfenolu (6) (65,0 g, 19073 mmol) a trietylamínu (20,4 g, 201,7 mmol) je pridaný za podmienok miešania a chladenia do 750 ml dichlórmetánu obsahujúci roztok izobutyrátchloridu (23,4 g, 201,7 mmol) v 250 ml dichlórmetáne. Nasledujú ďalšie miešania ďalších 15 minút pri 0 °C a potom 30 minút pri izbovej teplote, a potom ďalšie po premytí vodou (250 ml) a 5 % vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza je oddelená a zakoncentrovaná na rotačnej odparke do vysušení. Je získaný R-(+)-2-(3-diizopropylamino-l-fenyl-propyl)-4-hydroxymetylfenyl-izobutarátester ako bezfarebný, viskózny olej, výťažok: 77,1 g (98,4 % oproti teórii). DC (1): 0,26, [1] D 22 + + 2,7 (c = 1,0, etanol).
13C-NMR (CDCIj): 19,01; 19,95; 20,59; 21,12; 34,28; 36, 89; 41,88; 42,32; 43,90; 48,78; 64,68; 122,57; 125,59; 126,16; 126,86; 127,96; 128,54; 136,88; 138,82; 143,92; 147,90; 175,96.
Príklad 6
Príprava hydrogénfumarátu R-(+)-2-(3-diizopropylamino-1 -fenylpropyl)-4-hydroxymetylfenylizobutyrát esteru
Roztok 41,87 g (102 mmol) R-(+)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymetylfenylizobutyrát esteru je za zahrievania pridaný do 90 ml 2-butanonu obsahujúci kyselinu fumarovú (11,81 g, 102 mmol). Po rozpustení kyseliny nasleduje pomalé pridanie cyklohexánu (20 - 30 ml) za podmienok miešania až k počiatku zákalu. Bezfarebný homogénny zvyšok je na začiatku ponechaný 18 hodín pri izbovej teplote, a potom po niekoľkých hodinách pri teplote 0 °C. Bezfarebné kryštály, ktoré vykryštalizovali, sú odsaté, premyté malým množstvom cyklohexánu/2-butanonu (90 : 10 obj.%) a vysušené za vákua pri 30 °C. Je získaných 44,6 g (83,1 % oproti teórii) hydrogén fumarátovej soli R-(+)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymetylfenylizobutyrát esteru vo forme bezfarebných vločiek.
Bod topenia 98,8 °C, druhá kryštalizácia z rovnakej zmesi rozpúšťadla poskytne produkt s bodom topenia 103 °C. [1]D 20 = + 6,0 (c = 1,0, etanol).
Elementárna analýza: Vypočítaná pre C3oH41N07 (molárna hmotnosť 527,66) C 68,29 %, H 7,83 %, N
2,65 %, O 21,2 %, nájdené C 68,29 %, H 7,9 %, N 2,72 %, O 21,0 %. UVA/IS pri Σ v nm (A1 % i cm): 191 (1306), 193 (1305), 200 (1143), 220 (456).
IR: 3380, 2978, 2939, 2878, 2692, 2514, 1756, 1702, 1880, 1618, 1496, 1468, 1226, 1040, 1019,806, ’H-NMR (CDCI3): 1,198, 1,285, 1,287 (CH3), 2,541 (CHC = O); 3,589 (NCH); 4,585 (CH2OH); 6,832 (=CH, fumarát); 6,84 - 7,62(aryl, =CH).
13C-NMR(CDCI3): 17,79, 18,95, 19, 16, (CH3), 31,63 (CH2£H), 34,09 (CH-C=O); 41,87 (OCH2); 122,23, 126,48, 126,77, 127,56, 140,46, 140,52, 142,35, 147,54 (Aryl CH); 135,54 (=CH, fumarát); 170,48 (C=O, fumarát); 175, 62 (i-Pr-C=O).
MS v priamom prívode m/z (%): 411 (1), 396 (9), 380 (1), 223 (2), 165 (2), 114 (100), 98 (4), 91 (3), 84 (3), 72 (10), 56 (7).
Príklad 7
Príprava hydrátu hydrochloridu R-(+)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymetylfenylizobutyrát esteru
Roztok R-(+)-2-(3-diizopropylamino-l-fenyl-propyl)-4-hydroxymetylfenylizobutarátesteru (8,54 g, 25,0 mmol) v 50 ml dichlórmetánu je pomaly nakvapkaný pri 0 °C do miešaného roztoku izobutyrátchloridu (2,66 g, 25,0 mmol) v 100 ml dichlórmetánu. Po hodine je odstránené chladenie, prebieha znovu miešanie ďalšiu hodinu. Nasleduje odsatie tekutých zložiek na vákuovej rotačnej odparke a zostane bezfarebná amfotérna pevná látka. Tento zvyšok je rozpustený v acetóne (17 ml), s od 0,45 do 0,50 g vody a je pridaný dietyléter (približne 20 - 25 ml), kým nevznikne jasný zákal. Po krátkom spracovaní ultrazvukom začne okamžitá kryštalizácia a za miešania je pridaných ďalších 80 ml dietyléteru. Vyzrážané bezfarebné kryštály sú odsaté a vysušené cez noc vo vákuu cez pentoxid fosforitý. Je získaných 10,5 g (93,7 % oproti teórii) hydrátu hydrochloridu R-(+)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymetylfenylizobutyrátesteru s čistotou 97 % (HPLC).
[1]D 20 + 4,3 (c = 1,03, etanol).
13C-NMR (CDCI3): 16,94; 17,35; 18,24; 18,40; 18,87; 19,05; 31,20; 33,99; 41,64; 45,41; 54,18; 54,42; 63,83; 122,25; 126,50; 126,70; 126,96; 127,34; 128,60; 133,80 140,55; 142,17; 147,68; 175,79.
Príklad 8
Fenolický monoester
Špecifikácia všeobecnej práce na výrobu fenolických monoesterov.
Do roztoku 120,3 mg (0,352 mmol) R-(+)-2-3-(3-diizopropylamino-l-fenyl-propyl)-4-hydroxymetylfenolu (6) v 5 ml dichlórmetáne je za miešania pri 0 °C nakvapkaný roztok chloridu kyseliny (0,352 mmol) v 2 ml dichlórmetáne. Potom je pridaný trietylamín-dichlórmetán (49,1 μ1/0,353 mmol - 2 ml). Po 18 hodinách pri izbovej teplote je pomocou chromatografie na tenkej vrstve zistené, že je premena dokončená. Zvyšok je postupne premytý 5 ml vody, vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, 5 ml vody, vysušený cez síran sodný a nasleduje filtrácia do vysušenia. Potom je to vysušené za vysokého vákua do konštantnej hmotnosti.
Nasledujúce zlúčeniny sú mimochodom vyrábané použitím tejto metódy:
R=CH2CH (CH3)2
2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymetylfenyl-hydrochlorid esteru kyseliny R-(+)-3-metylmaslovej
Bezfarebný olej so 70 % výťažkom a >95 % čistoty (NMR).
13C-NMR (CDCIs): 20,45; 20,59; 22, 54; 25,70; 36, 74; 42,18; 43,27; 43,96; 48,90; 64,67; 122,66; 125,60; 126,20; 126,79; 127,95; 128,37; 136,83; 138,86; 143,83; 147,82; 171,37. DC (1): 0,76.
R=CH2C(CH3)3
2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymetylfenyl-hydrochlorid esteru kyseliny R-(+)-3,3-dimetylmaslovej, voľná báza
Bezfarebný olej sa 69,7 % výťažkom a >95 % čistoty (NMR).
13C-NMR (CDCIj): 20,40; 20,53; 29,73; 30,99; 36,62; 42,17; 44,01; 47,60; 49,01; 64,65; 122,64; 125,60; 126,20; 126,80; 127,96; 128,36; 136,85; 138,90; 143,80; 147,82; 170,55. DC (1): 0,75.
R=(CH3)3C
2-(3-diizopropylamino-1 -fenylpropyl)-4-hydroxymetylfenyl-hydrochlorid esteru kyseliny R-(+)-3-pivalovej.
Bezfarebné kryštály, bod topenia 165-6 °C.
13C-NMR (DMSO-d6=39,7 ppm): 16,52; 16,68; 17,98; 18,11; 26,87; 31,46; 41,71; 45,33; 53,89; 53,98; 62,65; 122,61; 122,97; 125,94; 126,09; 126,57; 126,75; 127,87; 128,58; 131,80; 134,94; 141,02; 142,69; 147,17; 155,32; 163,92; 176,21.
R= C-C3H5
2-(3-diizopropylamino-1 -fenylpropyl)-4-hydroxymetylfenyl-hydrochlorid esteru kyseliny R-(+)-cyklopropankarboxylovej
Bezfarebná voskovitá látka.
13C-NMR (DMSO-d6 = 39,7 ppm): 173,02; 172,49; 172,37; 153,10; 147,12; 142,72; 142,03; 140,78; 136,60; 134,79; 134,35; 129,55; 129,13; 128,80; 128,67; 127,87; 126,96; 126,74; 125,94; 125,84; 124,37; 123,71; 122,80; 62,64; 53,92; 45,34; 41,65; 31,44; 18,05; 16,66; 12,84; 9,58; 9,28; 8,49; 7,89.
r=c-c4h7
2-(3-diizopropylamino-1 -fenylpropyl)-4-hydroxymetylfenyl-hydrochlorid esteru kyseliny R-(+)-cyklobutankarboxylovej
Bezfarebná voskovitá látka.
13C-NMR (DMSO-d6 = 39,7 ppm): 173,53; 147,12; 142,81; 140,74; 134,77; 128,65; 127,81; 126,74; 125,99; 125,87; 122,75; 62,63; 53,92; 45,34; 41,42; 37,38; 31,54; 25,04; 24,92; 18,03; 16,68; 16,61.
R= C-C5H9
2-(3-diizopropylamino-1 -fenylpropyl)-4-hydroxymetylfenyl-hydrochlorid esteru kyseliny R-(+)-cyklopentankarboxylovej
Bezfarebná voskovitá látka.
13C-NMR (DMSO-d6 = 39,7 ppm): 174,80; 147,22; 142,86; 140,76; 134,72; 128,66; 127,80; 126,73; 126,04; 125,88; 122,71; 62,62; 53,94; 45,37; 43,24; 41,39; 31,54; 29,78; 29,59; 25,64; 25,59; 18,07; 16,64.
R= C-C6H„
2-(3-diizopropylamino-1 -fenylpropyl)-4-hydroxymetylfenyl-hydrochlorid esteru kyseliny R-(+)-cyklohexankarboxylovej
Bezfarebná voskovitá látka.
13C-NMR (DMSO-d6=39,7 ppm): 174,08; 147,15; 142,85; 140,77; 134,78; 128,66; 127,77; 126,74; 126,06; 125,87; 122,69; 62,61; 53,91; 45,36; 42,26; 41,24; 31,53; 28,74; 28,62; 25,48; 25,04; 24,98; 18,05; 16,67, 16,60.
R=4-(C2H3CO2)-C6H4
2-(3-diizopropylamino-1 -fenylpropyl)-4-hydroxymetylfenyl-hydrochlorid esteru kyseliny R-(+)-cyklohexankarboxylovej
Bezfarebné kryštály, bod topenia 195-8 °C.
’H-NMR (DMSO-d6): 9,87 (s, 1H môže byť nahradené D2O, NH), 8,19 - 8,12 (m, 2H, fenyl-H), 7,55 (d, J = = 1,0 Hz, 1H, fenyl-H3), 7,4 - 7,13 (m, 9H, fenyl-H), 5,28 (br s, 1H môže byť substituované D2O, OH), 4,53 (s, 2H, CH2), 4,23 (t, J = 7,6 Hz, 1H, CH), 3,61 - 3,50 (m, 2H, 2xChKCH3)2), 2,97 - 2,74 (m, 2H, CH2) , 2,67 (q, J = 7,4 Hz, 2H, CH2), 2,56 - 2,43 (m, 2H, CH2), 1,23 - 1,13 (m, 15H, 2xCH (CH3)2, CH3). R=4-(i-C3H7CO2)-C6H4
2-(3-diizopropylamino-1 -fenylpropyl)-4-hydroxymetylfenyl-hydrochlorid esteru kyseliny R-(+)-4-(izopropylkarbonyloxy)benzoovej
Bezfarebné kryštály, bod topenia 202 - 4 °C.
’H-NMR (DMSO-d6): 9,73 (s, 1H môže byť nahradené D2O, NH), 8,19 - 8,12 (m, 2H, fenyl-H), 7,55 (d, J = = 1,0 Hz, 1H, fenyl-H3), 7,42 - 7,14 (m, 9H, fenyl-H), 5,27 (br s, 1H môže byť substituované D2O, OH), 4,53 (s, 2H, CH2), 4,23 (t, J = 7,6 Hz, 1H, CH), 3,61 - 3,50 (m, 2H, 2xCH(CH3)2), 2,99 - 2,78 (m, 3H, CH2, CH_(CH3)2), 2,67 (q, J = 7,4 Hz, 2H, CH2), 2,54 - 2,47 (m, 2H, CH2), 1,29 - 1,13 (m, 18H, 3xCH (CH3)2). R=4-(t-C4H9CO2)-C6H4
2-(3-diizopropylamino-1 -fenylpropyl)-4-hydroxymetylfenyl-ester kyseliny R-(+)-4-t-butylkarbonyloxybenzoovej
Bezfarebný olej.
’H-NMR (DMSO-d6): 8,19 - 8,12 (m, 2H, fenyl-H), 7,45 - 7,33 (m, 3H, fenyl-H), 7,25 - 7,09 (m,7H, fenyl-H), 5,20 (t, J = 7,5 Hz, 1H, CH), 2,95 - 2,80 (m, 2H, 2xCH(CH3)2), 2,38 - 2,25 (m, 2H, CH2), 2,09 - 2,03 (m, 2H, CH2), 1,33 (s, 9H, (CH3), 0,82 - 0,76(m, 12H, 2xCH(CH3)2). Hydrochlorid:
Bezfarebné kryštály, bod topenia 165-6 °C.
’H-NMR (CDCI3): 8,22 - 8,16 (m, 2H, fenyl-H), 8,02 (d, J = 1,8 Hz, 1H, fenyl-H), 7,27 - 7,02 (m, 9H, fenyl-H), 4,83 - 4,60 ('m', 2H, CH2), 4,01 - 3,94 (m, 1H, CH), 3,66 - 3,54 (m, 2H), 2xCH(CH3)2), 2,99 - 2,78 (m, 3H, CH2, CH.(CH3)2), 2,67 (q, J = 7,4 Hz, 2H, CH2), 2,54 - 2,47 (m, 2H, CH2), 1,29 - 1,13 (m, 18H, 3xCH(CH3)2).
R=4-(C-C3H5CO2)-C6H4
2-(3-diizopropylamino-1 -fenylpropyl)-4-hydroxymetylfenyl-hydrochlorid esteru kyseliny R-(+)-cyklopropylkarbonyloxybenzoovej
Bezfarebné kryštály, bod topenia 208 - 213 °C.
’H-NMR (DMSO-d6): 9,04 (s, 1H môže byť nahradené D2O, NH), 8,15 - 8,09 (m, 2H, fenyl-H), 7,53 ('ď, 1H, fenyl-H3), 7,42 - 7,13 (m, 9H, fenyl-H), 5,25 (br s, 1H môže byť substituované D2O, OH), 4,52 (s, 2H, CH2), 4,23 (t, J = 7,5 Hz, 1H, CH), 3,62 - 3,53 (m, 2H, 2xCH (CH3) 2), 3,05 - 2,70 (m, 2H, CH2), 2,51 - 2,37 (m, 2H, CH2), 2,01 - 1,89 (m, 1H, cyklopropyl-CH), 1,20 - 1,05 (m, 16H, 2xCH(CH3)2, 2 x cyklopropyl-CH2). 13C-NMR (DMSO-d6=39,7 ppm): 172,71; 163,93; 154,92; 147,16; 142,69; 141,03; 134,97; 131,76; 128,60; 127,86; 126,76; 126,56; 126,06; 125,94; 122,95; 122,65; 62,65; 54,00; 53,89; 45,33; 41,63; 31,49; 18,10; 17,98; 16,69; 16,51; 12,86; 9,52.
R=4-(C-C4H7CO2)-C6H4
2-(3-diizopropylamino-1 -fenylpropyl)-4-hydroxymetylfenyl-hydrochlorid esteru kyseliny R-(+)-cyklobutylkarbonyloxybenzoovej
Bezfarebné kryštály, bod topenia 201-6 °C.
’H-NMR (DMSO-d6): 9,50 (s, 1H môže byť nahradené D2O, NH), 8,17 - 8,12 (m, 2H, fenyl-H), 7,54 (d, J = = 1,4 Hz, 1H, fenyl-H3), 7,42 - 7,14 (m, 9H, fenyl-H), 5,25 (br s, 1H môže byť substituované D2O, OH), 4,52 (s, 2H, CH2), 4,23 (t, J = 7,5 Hz, 1H, CH), 3,62 - 3,47 (m, 3H, cyklobutyl-CH, 2xCH(CH3)2), 3,00 - 2,70 (m, 2H, CH2), 2,51 - 2,26 (m, 6H, CH2, 2xcyklobutyl-CH2), 2,11 - 1,59 (m, 2H, cyklobtutyl-CH2), 1,22 - 1,12 (m, 12H, 2xCH(CH3)2).
R=4-(c-C6H„CO2)-C6H4
2-(3-diizopropylamino-1 -fenylpropyl)-4-hydroxyrnetylfenyl-hydrochlorid esteru kyseliny R-(+)-4-cyklohexylkarbonyloxybenzoovej
Bezfarebné kryštály, bod topenia 212 - 217 °C.
’H-NMR (DMSO-d6): 9,34 (s, 1H môže byť nahradené D2O, NH), 8,16 - 8,12 (m, 2H, fenyl-H), 7,54 (d, J = = 1,4 Hz, 1H, fenyl-H3), 7,39 - 7,14 (m, 9H, fenyl-H), 5,26 (T, 1H môže byť substituované D2O, OH ), 4,53 (d, j = 4,2 Hz, 2H, CH2), 4,22 (t, J = 7,5 Hz, 1H, CH), 3,62 - 3,48 (m, 2H, 2xCJd(CH3)2), 3,00 - 2,60 (m, 3H, cyklohexyl-CH, CH2), 2,51 - 2,40 (m, 2H, CH2), 2,07 - 1,98 (m, 2H, cyklohexyl-CH2), 1,80 - 1,11 (m, 2 OH, 4xcyklohexyl CH2), 2xCH(CH3)2.
Príklad 9
Identické diestery
Presný opis bežného postupu pri výrobe identických diesterov
Do roztoku 7,30 g (21,4 mmol) R-(+)-2-3-(3-diizopropylamino-l-fenyl-propyl)-4-hydroxymetylfenolu (6) vo 100 ml dichlórmetáne je za miešania pri 0 °C prikvapkaný roztok chloridu kyseliny (49,2 mmol) v 50 ml dichlórmetáne.
Potom je pridaný trietylamín-dichlórmetán (6,86 ml/49,2 mmol - 50 ml). Po 1 až 3 hodinách pri izbovej teplote chromatografie na tenkej vrstve sa ukáže, že je premena hotová. Zvyšok je postupne premytý v tomto poradí 100 ml vody, vodným roztokom 0,1 N kyseliny chlorovodíkovej, 5 ml 5 % vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, 5 ml vody, vysušený cez síran sodný a nasleduje filtrácia a koncentrovanie vysušením. Potom je zvyšok usušený za vysokého vákua do konštantnej hmotnosti.
Nasledujúce zlúčeniny sú mimochodom vyrábané použitím tejto metódy:
R=metyl
2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-acetoxymetylfenyl-ester kyseliny R-(-)-octovej, voľná báza
Svetložltý olej, čistota (HPLC): 95,2 %.
13C-NMR (CDCI3): 20,36; 20,69; 20,94; 20,99; 36,41; 42,27; 43,69; 48,79; 65,89; 122,89; 126, 28; 127,17; 127,92; 128,36; 133,69; 136,95; 143,61; 148,46; 168,97; 170,76.
LC-MS: 425(15%, M+) , 410 (97 %), 382 (4 %), 308 (3 %), 266 (7 %), 223 (27 %), 195 (13%), 165(8%), 114(100%).
[a]D 20 = -33,1 (c=1,CH3CN).
DC (1): 0,79.
R=cyklohexyl
2-(3-diizopropylamino-1 -fenylpropyl)-4-cyklohexylkarbonyloxy-metylfenyl-ester kyseliny R-(+)-cyklohexankarboxylovej
Svetložltý olej, čistota (NMR):> 95 %.
13C-NMR (CDCI3): 20,30; 25,17; 25,58; 25,73; 28,97; 29,12 ; 41,70; 43,15; 44,03; 48,64; 65,37; 122,67; 125,88; 126,24; 127,06; 127,31; 127,90; 128,37; 134,03; 136,85; 143,55; 148,33; 174,20; 175,72.
DC (1): 0,96.
R=izopropyl
2-(3-diizopropylamino-1 -fenylpropyl)-4-izobutyryloxymetylfenyl-ester kyseliny R-(+)-izomaslovej
Voľná báza: svetložltý olej, čistota (HPLC):> 95,6 %.
13C-NMR (CDCI3): 18,96; 19,08; 20,59; 33, 98; 34,20; 36, 86; 41,72; 43,72; 48,72; 65,58; 122,65; 126,19; 126, 73; 127,91, 128,11; 128,36; 133,91; 136,96; 143,81, 148,41; 175,15; 176,77.
DC (1):0,74 .
Soľ hydrogénfumarát: bezfarebný sirup, 94,4 % HPLC čistota.
13C-NMR (CDCI3): 17,8 9; 18,07; 18,94; 18,97; 19,07; 31,22; 33,93; 34,13; 41,78; 45,62; 53,93; 65,33; 122,93; 126,82 ; 127, 45; 127,53; 127,91; 128,75; 134,74; 135,29; 135,42; 142,04; 148,44; 170,24; 175,71; 176,79.
R=4-(c-C6H„CO2)-C6H4
2-(3-diizopropylamino-1 -fenylpropyl)-4-(4-t-butylkarbonyloxy-metyl-benzoová kyselina hydrochloridu esteru kyseliny R-4-t-butylkarbonyloxybenzoovej
Bezfarebné kryštály, bod topenia 105-7 °C.
13C-NMR (DMSO-d6): 16,49; 16,71; 17,97; 18,06; 26,84; 31,36; 38,45; 41,70; 45,24 r 53,79; 53,96; 55,09; 66,11; 122,47; 122,62; 123,59; 126,42; 126,83; 127,21; 127,70; 127,88; 128,02; 128,62; 131,17, 131,86; 134,48; 135,64; 142,52; 148,35; 154,86; 155,39; 163,80; 165,09; 176,14; 176,19.
Príklad 10
Zmesové diestery
Presný opis bežného postupu pri výrobe zmesových diesterov
Do roztoku 5,3 mmol fenolického esteru všeobecného vzorca (A) v 40 ml dichlórmetánu je za miešania pri 0 °C prikvapkaný roztok chloridu kyseliny (5,83 mmol) v 15 ml dichlórmetánu. Potom je pridaný trietylamín-dichlórmetán (0,589 g/5,82 mmol - 15 ml). Po 18 hodinách pri izbovej teplote chromatografie sa na tenkej vrstve ukáže, že premena je hotová. Zvyšok je postupne premytý v tomto poradí 50 ml vody, vodným roztokom 0,1 N kyseliny chlorovodíkovej, 5 ml 5 % vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, 5 ml vody, vysušený cez síran sodný a nasleduje filtrácia a zakoncentrovanie vysušením. Potom je zvyšok usušený za vysokého vákua do konštantnej hmotnosti.
R'= CH(CH3)2
R = CH3
2-(3-diizopropylamino-1 -fenylpropyl)-4-acetoxymetylfenyl-ester kyseliny R-(+)-izomaslovej
Bezfarebný olej.
DC(1): 0,56.
13C-NMR (CDCIj): 19,12; 20,65; 21,05; 34,24; 37,02; 41,79; 43,79; 48,72; 65,98; 122,75; 125,98; 126,22; 127,94; 128,39; 128,84; 133,55; 137,04; 143,84; 148,58; 170,84, 175,18.
Hydrochlorid: bezfarebné kryštály 13C-NMR (CDCIj): 16,89; 17,04; 18,31; 18,92; 20, 95; 31,49; 34,07; 41,64; 46,17; 54,55, 65,49; 122,91; 126,61; 126,93; 127,48; 127,83; 128,74; 134,50; 134,88; 141,61; 148,44; 170,67; 175,63.
[ot]D 20 = +14,6 (c= 1,CHjC13).
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (16)
1. Deriváty 3,3-difenylpropylaminov všeobecného vzorca (I)
Hí (I),
Xv ktorom R znamená Ci-Cô alkylovú skupinu, C3-Cio cykloalkylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú fenylovú skupinu a X je zvyšok fyziologicky kompatibilnej anorganickej kyseliny za predpokladu, že zlúčenina nie je 2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymetylfenyl ester hydrochlorid R-(+)-izobutánovej kyseliny.
2. Deriváty 3,3-difenylpropylaminov podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že X znamená v každom prípade kyslý zvyšok kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny bromovodíkovej, kyseliny fosforečnej, kyseliny sírovej alebo kyseliny dusičnej.
3. Deriváty 3,3-difenylpropylaminov podľa nárokov 1 alebo 2 všeobecného vzorca 2
HO' kde R znamená Ci-C6 alkylovú skupinu, C3-Cj0 cykloalkylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú fenylovú skupinu a X je zvyšok fyziologicky kompatibilnej anorganickej kyseliny.
4. Deriváty 3,3-difenylpropylamínov podľa nároku 3, vyznačujúce sa tým, že X znamená v každom prípade kyslý zvyšok kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny bromo vodíkovej, kyseliny fosforečnej, kyseliny sírovej alebo kyseliny dusičnej.
5. Deriváty 3,3-difenylpropylaminov podľa nárokov 3 alebo 4, vyznačujúce sa tým, že R predstavuje cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, 4-(l-cyklopropylmetanoyloxy)fenyl, 4-(l-cyklobutyl metanoyloxy)fenyl, 4-(l-cyklohexylmetanoyloxy)fenyl alebo 4-(2,2-dimetylpropanoyloxy)fenyl a X predstavuje chlorid.
6. Deriváty 3,3-difenylpropylamínov podľa nárokov 1 až 4 v kryštalickej forme.
7. Kryštalický R-(+)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymetylfenyl-)-izobutyrát ester-chloridový hydrát.
8. Spôsob výroby derivátov 3,3-difenylpropylamínov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1
Hí (I) vyznačujúci sa tým, že
a) zlúčenina všeobecného vzorca (III) (III) sa rozštiepi hydrogenačným činidlom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (V) (V) , potom
b) takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (V) sa premení redukčným činidlom za poskytnutia zlúčeniny vzorca (VI)
10 ktorá
c) sa premení acylačným činidlom, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca (A) (A) kde R má význam vyjadrený vyššie,
15 d) a ktorá sa premení fyziologicky kompatibilnou anorganickou kyselinou za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I) (I), kde R a X sú definované vyššie.
9. Spôsob výroby podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že na výrobu derivátov 3,3-dife nylpropylamínov všeobecného vzorca (I) sa použije kyselina chlorovodíková, kyselina, bromovodíková, ky selina fosforečná, kyselina sírová alebo kyselina dusičná.
5 10. Spôsob výroby derivátov 3,3-difenylpropylamínov všeobecného vzorca (2) podľa nároku 3 kde R a X sú definované v nároku 3, vyznačujúci sa tým, že
a) zlúčenina všeobecného vzorca (3)
O (3)
10 sa rozštiepi hydrogenačným činidlom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (5) potom
b) sa takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (5) premení redukčným činidlom za poskytnutia zlú čeniny všeobecného vzorca (6) ktorá
c) sa premení acylačným činidlom za získania zlúčeniny všeobecného vzorca (1)
d) , kde R je definované vyššie
d) a ktorá sa premení fyziologicky kompatibilnou anorganickou kyselinou za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (2) kde R a X sú definované vyššie.
11. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že na výrobu derivátov 3,3difenylpropylamínov všeobecného vzorca (II) sa použije kyselina chlorovodíková, bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová alebo kyselina dusičná.
10
12. Spôsob podľa nárokov 8 až 11, vyznačujúci sa tým, že ako hydrogenačné činidlo sa použije Raneyho nikel/H2 výhodne v metanole ako rozpúšťadle.
13. Spôsob podľa nárokov 8 až 11, vyznačujúci sa tým, že ako redukčné činidlo sa použije NaBH4/EtOH, výhodne LiAlH4/THF.
14. Spôsob podľa nárokov 8 až 11, vyznačujúci sa tým, že ako acylačné činidlo sa použi15 je izobutylchlorid a ako zásada sa použije trietylamín.
15. Spôsob podľa nárokov 10 až 14, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina všeobecného vzorca (6) sa premení ekvivalentným izobutyrylchloridom v prítomnosti trietylamínu použitím jedného z príslušných rozpúšťadiel etylacetátu, dichlórmetánu, tetrahydrofuránu, acetonitrilu alebo toluénu regio- alebo chemoselektívne na R-(+)-2-(3-diizopropylamino-1 -fenylpropyl)-4-hydroxymetylfenylizobutyrát.
20 16. Spôsob výroby kryštalického R-(+)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymetylfenylizobutyrát ester chloridu hydrátu podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že fenolová esterifikácia R-(+)-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymetylfenolu (6) sa uskutoční bez ďalšej externej bázy tak, že roztoky (6) sa pridajú po kvapkách do roztokov izobutyrát chloridu, ktoré obsahujú 1 molový ekvivalent vody, na priame získanie zodpovedajúceho stabilného hydrochloridu obsahujúceho vodu.
1 výkres
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19955190A DE19955190A1 (de) | 1999-11-16 | 1999-11-16 | Stabile Salze neuartiger Derivate von 3,3-Diphenylpropylaminen |
| PCT/EP2000/011309 WO2001035957A1 (de) | 1999-11-16 | 2000-11-15 | Stabile salze neuartiger derivate von 3,3-diphenylpropylaminen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK288384B6 true SK288384B6 (sk) | 2016-08-01 |
Family
ID=7929277
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK5027-2010A SK288185B6 (sk) | 1999-11-16 | 2000-11-15 | Stabilné soli derivátov 3,3-difenylpropylamínov |
| SK657-2002A SK287430B6 (sk) | 1999-11-16 | 2000-11-15 | Stabilná soľ derivátov 3,3-difenylpropylamínov, spôsob jej výroby a stabilné medziprodukty na jej výrobu |
| SK5024-2013A SK288384B6 (sk) | 1999-11-16 | 2000-11-15 | Deriváty 3,3-difenylpropylamínov a spôsob ich výroby |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK5027-2010A SK288185B6 (sk) | 1999-11-16 | 2000-11-15 | Stabilné soli derivátov 3,3-difenylpropylamínov |
| SK657-2002A SK287430B6 (sk) | 1999-11-16 | 2000-11-15 | Stabilná soľ derivátov 3,3-difenylpropylamínov, spôsob jej výroby a stabilné medziprodukty na jej výrobu |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6858650B1 (sk) |
| EP (3) | EP1690536B1 (sk) |
| JP (6) | JP4083431B2 (sk) |
| KR (2) | KR100536095B1 (sk) |
| CN (1) | CN1215045C (sk) |
| AT (3) | ATE395056T1 (sk) |
| AU (1) | AU778132B2 (sk) |
| BR (1) | BRPI0015610C1 (sk) |
| CA (1) | CA2389749C (sk) |
| CY (2) | CY1106204T1 (sk) |
| CZ (2) | CZ302967B6 (sk) |
| DE (5) | DE19955190A1 (sk) |
| DK (3) | DK1230209T3 (sk) |
| EA (1) | EA005588B1 (sk) |
| ES (3) | ES2303708T3 (sk) |
| GE (1) | GEP20084430B (sk) |
| HK (1) | HK1045148B (sk) |
| HU (2) | HU227608B1 (sk) |
| IL (2) | IL149567A0 (sk) |
| IS (2) | IS2124B (sk) |
| MX (1) | MXPA02004603A (sk) |
| NO (2) | NO323920B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ519230A (sk) |
| PL (1) | PL201422B1 (sk) |
| PT (3) | PT1481964E (sk) |
| SI (3) | SI1690536T1 (sk) |
| SK (3) | SK288185B6 (sk) |
| UA (2) | UA73324C2 (sk) |
| WO (1) | WO2001035957A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200203315B (sk) |
Families Citing this family (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0957073A1 (en) * | 1998-05-12 | 1999-11-17 | Schwarz Pharma Ag | Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines |
| DE19955190A1 (de) * | 1999-11-16 | 2001-06-21 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Stabile Salze neuartiger Derivate von 3,3-Diphenylpropylaminen |
| DE10028443C1 (de) * | 2000-06-14 | 2002-05-29 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 3,3-Diarylpropylaminen, (R,S)- und (R)-4-Phenyl-2-chromanon-6-carbonsäure sowie (R)-4-Phenyl-2-chromanon-carbonsäure-cinchonidinsalz und deren Verwendung zur Herstellung eines rechtsdrehenden Hydroxybenzylalkohols und von pharmazeutischen Zusammensetzungen |
| DE10315878B4 (de) | 2003-04-08 | 2009-06-04 | Schwarz Pharma Ag | Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Fesoterodin und Verwendung |
| DE10315917A1 (de) * | 2003-04-08 | 2004-11-18 | Schwarz Pharma Ag | Hochreine Basen von 3,3-Diphenylpropylaminmonoestern |
| WO2005012227A2 (en) * | 2003-08-05 | 2005-02-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for preparation of 2-(3-diisopropylamino-1-phenylpropyl)-4-hydroxymethyl-phenol, a metabolite of tolterodine |
| ES2235648B1 (es) * | 2003-12-22 | 2006-11-01 | Ragactives, S.L. | Procedimiento para la obtencion de tolterodina. |
| US8034823B2 (en) * | 2005-02-22 | 2011-10-11 | Savvipharm Inc | Method of increasing drug oral bioavailability and compositions of less toxic orotate salts |
| KR100647068B1 (ko) | 2005-09-15 | 2006-11-23 | 하나제약 주식회사 | 라세믹ｎ,ｎ-디이소프로필-3-(2-히드록시-5-메틸페닐)-3-페닐프로판아민의 제조방법 |
| DK2029567T3 (da) * | 2006-05-24 | 2010-11-29 | Pfizer Ltd | Fremgangsmåde til frembringelse af benzopyran-2-ol-derivater |
| BRPI0711881B1 (pt) * | 2006-05-31 | 2016-09-27 | Schwarz Pharma Ltd | síntese de hidroximetil fenóis substituídos |
| EP1862449A1 (en) * | 2006-05-31 | 2007-12-05 | Schwarz Pharma Ltd. | A shortened synthesis of substituted hydroxymethyl phenols |
| IES20060424A2 (en) * | 2006-06-08 | 2007-10-31 | Schwarz Pharma Ltd | Accelerated synthesis of (3-Diisopropylamino-1-phenylpropyl)-4-(hydroxymethyl)phenol and its phenolic monoesters |
| US7807715B2 (en) | 2006-06-09 | 2010-10-05 | Ucb Pharma Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising fesoterodine |
| CA2648333C (en) * | 2006-06-09 | 2014-04-29 | Schwarz Pharma Ltd | Synthesis of phenolic esters of hydroxymethyl phenols |
| ATE517619T1 (de) * | 2006-06-09 | 2011-08-15 | Ucb Pharma Gmbh | Stabilisierte pharmazeutische zusammensetzung mit fesoterodin |
| IES20060435A2 (en) * | 2006-06-12 | 2007-12-12 | Schwarz Pharma Ltd | Shortened synthesis using paraformaldehyde or trioxane |
| AU2007260267B2 (en) | 2006-06-12 | 2012-09-06 | Ucb Pharma Gmbh | New chiral intermediate, process for producing the same and its use in the manufacture of tolterodine, fesoterodine, or the active metabolite thereof |
| US20100217034A1 (en) * | 2007-09-21 | 2010-08-26 | Actavis Group Ptc Ehf | Process for the Preparation of Fesoterodine |
| US20100297241A1 (en) * | 2007-10-01 | 2010-11-25 | Actavis Group Ptc Ehf | Amorphous Fesoterodine Fumarate |
| EP2294047A2 (en) * | 2008-04-04 | 2011-03-16 | Actavis Group PTC EHF | Novel mandelate salt of fesoterodine |
| US20110171274A1 (en) * | 2008-07-21 | 2011-07-14 | Actavis Group Ptc Ehf | Fesoterodine Substantially Free of Dehydroxy Impurity |
| IT1392082B1 (it) * | 2008-12-10 | 2012-02-09 | Chemi Spa | Nuove forme solide della fesoterodina fumarato |
| PL2416761T3 (pl) | 2009-05-11 | 2015-07-31 | Ratiopharm Gmbh | Desfezoterodyna w postaci soli kwasu winowego |
| IT1394217B1 (it) | 2009-05-15 | 2012-06-01 | Chemi Spa | Metodo di preparazione di fesoterodina e/o fesoterodina fumarato. |
| IT1394219B1 (it) * | 2009-05-15 | 2012-06-01 | Chemi Spa | Metodo di preparazione di fesoterodina fumarato di elevata purezza. |
| KR20120053027A (ko) | 2009-09-03 | 2012-05-24 | 테바 기오기스제르갸르 자르트쾨렌 뮈쾨되 레스즈베니타르사사그 | 페소테로딘 푸마레이트 및 페소테로딘 염기의 결정형 |
| IT1396373B1 (it) * | 2009-10-29 | 2012-11-19 | Dipharma Francis Srl | Procedimento per la preparazione di fesoterodina. |
| EP2316432A1 (de) | 2009-10-30 | 2011-05-04 | ratiopharm GmbH | Zusammensetzung enthaltend Fesoterodin und Ballaststoffe |
| US20110124903A1 (en) * | 2009-11-20 | 2011-05-26 | Actavis Group Ptc Ehf | Solid state forms of fesoterodine intermediates |
| IT1397521B1 (it) * | 2009-12-21 | 2013-01-16 | Dipharma Francis Srl | Procedimento per la preparazione di fesoterodina con un basso contenuto di impurezze. |
| IT1397920B1 (it) * | 2010-02-08 | 2013-02-04 | Dipharma Francis Srl | Forma cristallina di fesoterodina fumarato e procedimento per la sua preparazione |
| WO2011117884A1 (en) | 2010-03-22 | 2011-09-29 | Cadila Healthcare Limited | Stable pharmaceutical compositions comprising fesoterodine |
| JP5812500B2 (ja) | 2010-04-30 | 2015-11-17 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 新規なβ３アドレナリン作動性受容体アゴニスト |
| WO2011141932A2 (en) | 2010-05-11 | 2011-11-17 | Intas Pharmaceuticals Limited | Process for preparation of phenolic monoesters of hydroxymethyl phenols |
| WO2011145019A1 (en) * | 2010-05-17 | 2011-11-24 | Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Limited | Improved process for diphenylpropylamine derivatives |
| IT1401451B1 (it) | 2010-06-10 | 2013-07-26 | Chemi Spa | Nuovo processo di preparazione di 2-idrossi-4-fenil-3,4-diidro-2h-cromen-6-il-metanolo e (r)-2-[3-(diisopropilammino)-1-fenilpropil]-4-(idrossimetil)fenolo. |
| WO2011158257A1 (en) | 2010-06-18 | 2011-12-22 | Panacea Biotec Ltd | Preparation process of fesoterodine and intermediates |
| WO2012025941A2 (en) | 2010-08-25 | 2012-03-01 | Cadila Healthcare Limited | Processes for the preparation of fesoterodine |
| IT1403094B1 (it) | 2010-12-09 | 2013-10-04 | Dipharma Francis Srl | Procedimento per la preparazione di fesoterodina o un suo sale |
| WO2012098560A2 (en) * | 2011-01-17 | 2012-07-26 | Msn Laboratories Limited | Process for the preparation of muscarinic receptor antagonist |
| TWI590821B (zh) | 2011-01-18 | 2017-07-11 | 輝瑞有限公司 | 固體分子分散液 |
| EP2508175A1 (en) | 2011-04-08 | 2012-10-10 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Pharmaceutical composition comprising fesoterodine or a salt or a solvate thereof |
| EP2508173A1 (en) | 2011-04-08 | 2012-10-10 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Stabilized pharmaceutical composition comprising fesoterodine |
| US9422228B2 (en) | 2012-05-04 | 2016-08-23 | Crystal Pharma, S.A.U. | Process for the preparation of optically pure fesoterodine derivatives |
| ITMI20121232A1 (it) | 2012-07-16 | 2014-01-17 | Cambrex Profarmaco Milano Srl | Procedimento per la preparazione di 2-(3-n,n-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-idrossimetil-fenolo e suoi derivati |
| TR201721437A2 (tr) | 2017-12-25 | 2019-07-22 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Fesoterodi̇ni̇n modi̇fi̇ye salim sağlayan formülasyonlari |
| CN116472262A (zh) * | 2020-10-27 | 2023-07-21 | 威娜德国有限责任公司 | 化妆品级品质的2-甲氧基甲基-对苯二胺 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GR75395B (sk) * | 1980-11-14 | 1984-07-13 | Lilly Co Eli | |
| IL66831A0 (en) * | 1981-10-05 | 1982-12-31 | Kefalas As | Indane derivatives |
| SE8800207D0 (sv) * | 1988-01-22 | 1988-01-22 | Kabivitrum Ab | Nya aminer, deras anvendning och framstellning |
| ATE140213T1 (de) * | 1990-03-08 | 1996-07-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co | N-monosubstituierte cyclopentenylamine, ein verfahren zu ihrer herstellung, und ihre verwendung als medikament |
| JPH0483431A (ja) * | 1990-07-26 | 1992-03-17 | Seiko Epson Corp | 選択呼出受信機 |
| SE9203318D0 (sv) * | 1992-11-06 | 1992-11-06 | Kabi Pharmacia Ab | Novel 3,3-diphenylpropylamines, their use and preparation |
| SE9701144D0 (sv) * | 1997-03-27 | 1997-03-27 | Pharmacia & Upjohn Ab | Novel compounds, their use and preparation |
| EP0957073A1 (en) * | 1998-05-12 | 1999-11-17 | Schwarz Pharma Ag | Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines |
| DE19955190A1 (de) * | 1999-11-16 | 2001-06-21 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Stabile Salze neuartiger Derivate von 3,3-Diphenylpropylaminen |
-
1999
- 1999-11-16 DE DE19955190A patent/DE19955190A1/de not_active Ceased
- 1999-11-16 DE DE29923134U patent/DE29923134U1/de not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-11-15 PT PT04018487T patent/PT1481964E/pt unknown
- 2000-11-15 IL IL14956700A patent/IL149567A0/xx unknown
- 2000-11-15 UA UA2002043609A patent/UA73324C2/uk unknown
- 2000-11-15 AT AT06011207T patent/ATE395056T1/de active
- 2000-11-15 PL PL356766A patent/PL201422B1/pl unknown
- 2000-11-15 DE DE50009239T patent/DE50009239D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-15 DE DE50015163T patent/DE50015163D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-15 AT AT04018487T patent/ATE337293T1/de active
- 2000-11-15 CZ CZ20021343A patent/CZ302967B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-11-15 KR KR10-2002-7006306A patent/KR100536095B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-15 DK DK00989857T patent/DK1230209T3/da active
- 2000-11-15 JP JP2001537950A patent/JP4083431B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-15 AT AT00989857T patent/ATE286872T1/de active
- 2000-11-15 HU HU0900587A patent/HU227608B1/hu unknown
- 2000-11-15 PT PT00989857T patent/PT1230209E/pt unknown
- 2000-11-15 CA CA002389749A patent/CA2389749C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-15 DK DK04018487T patent/DK1481964T3/da active
- 2000-11-15 CN CNB008157057A patent/CN1215045C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-15 US US10/130,214 patent/US6858650B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-15 ES ES06011207T patent/ES2303708T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-15 SI SI200030998T patent/SI1690536T1/sl unknown
- 2000-11-15 SI SI200030617T patent/SI1230209T1/xx unknown
- 2000-11-15 MX MXPA02004603A patent/MXPA02004603A/es active IP Right Grant
- 2000-11-15 WO PCT/EP2000/011309 patent/WO2001035957A1/de not_active Ceased
- 2000-11-15 EP EP06011207A patent/EP1690536B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-15 DE DE50013365T patent/DE50013365D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-15 CZ CZ20060247A patent/CZ302497B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-11-15 KR KR1020057018318A patent/KR100563149B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-15 SK SK5027-2010A patent/SK288185B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-11-15 HU HU0204034A patent/HU228197B1/hu unknown
- 2000-11-15 SK SK657-2002A patent/SK287430B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-11-15 AU AU26667/01A patent/AU778132B2/en not_active Expired
- 2000-11-15 PT PT06011207T patent/PT1690536E/pt unknown
- 2000-11-15 HK HK02106545.5A patent/HK1045148B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-11-15 SK SK5024-2013A patent/SK288384B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-11-15 EA EA200200511A patent/EA005588B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-11-15 SI SI200030890T patent/SI1481964T1/sl unknown
- 2000-11-15 EP EP04018487A patent/EP1481964B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-15 NZ NZ519230A patent/NZ519230A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-15 ES ES00989857T patent/ES2236032T7/es active Active
- 2000-11-15 ES ES04018487T patent/ES2270240T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-15 EP EP00989857A patent/EP1230209B3/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-15 DK DK06011207T patent/DK1690536T3/da active
- 2000-11-15 BR BRPI0015610A patent/BRPI0015610C1/pt not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-04-19 IS IS6351A patent/IS2124B/xx unknown
- 2002-04-25 ZA ZA200203315A patent/ZA200203315B/xx unknown
- 2002-05-09 IL IL149567A patent/IL149567A/en active IP Right Grant
- 2002-05-15 NO NO20022314A patent/NO323920B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-01-17 UA UAA200500434A patent/UA77322C2/uk unknown
-
2006
- 2006-03-29 IS IS8382A patent/IS2673B/is unknown
- 2006-10-18 CY CY20061101493T patent/CY1106204T1/el unknown
- 2006-11-22 NO NO20065380A patent/NO332637B1/no not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-02-22 JP JP2007042774A patent/JP2007137895A/ja active Pending
- 2007-11-07 GE GEAP200710360A patent/GEP20084430B/en unknown
-
2008
- 2008-07-08 CY CY20081100712T patent/CY1110389T1/el unknown
-
2010
- 2010-04-22 JP JP2010098844A patent/JP5650924B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2010-04-22 JP JP2010098845A patent/JP5503393B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2011
- 2011-04-25 JP JP2011096911A patent/JP5290351B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2013
- 2013-11-05 JP JP2013229622A patent/JP5717824B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK288384B6 (sk) | Deriváty 3,3-difenylpropylamínov a spôsob ich výroby | |
| KR100486394B1 (ko) | 3,3-디페닐-프로필아민의 신규한 유도체의 안정한 염 | |
| FURUKAWA et al. | Asymmetric Synthesis of β-Amino-α, α-dimethyl-β-phenylpropionic Acid. The Reactions of Chiral Schiff Bases with Dimethylketene and with Reformatsky Reagent | |
| HK1067114B (en) | Stable salts of novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines | |
| US20090253936A1 (en) | Process for Producing (1RS,3RS,6RS)-6-dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexane-1,3-diol | |
| JP2000212139A (ja) | アミノエチルフェノキシ酢酸誘導体の結晶多形 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| QB4A | Licence contract registered or granted |
Free format text: EXCLUSIVE LICENCE Name of requester: PFIZER INC., NEW YORK, NY, US Effective date: 20060412 |
|
| TC4A | Change of owner's name |
Owner name: UCB PHARMA GMBH, MONHEIM, DE Effective date: 20180503 |
|
| MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20201115 |