CN113699120A - 耐热保护剂及其应用以及可室温保存的活病毒的保存方法 - Google Patents
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Abstract
本申请公开了一种耐热保护剂及其应用，以及可室温保存的活病毒的保存方法。所述耐热保护剂可以由以下组分组成：水解酪蛋白0.5％‑2％(w/v)，山梨醇2％‑3％(w/v)，海藻糖2％‑4％(w/v)以及明胶1％(w/v)。所述耐热保护剂还包括注射用水。利用以上耐热保护剂进行保存的活病毒，可以在较高温度下长时间保持病毒活性。
Description
技术领域
本申请涉及生物技术领域，特别涉及一种耐热保护剂及其应用以及可室温保存的活病毒的保存方法。
背景技术
微生物(例如，病毒)对热敏感，在温度较高的环境下不易存活。而一些生物制品(例如，疫苗)是以活病毒为基础进行制备的。通常情况下微生物耐冷不耐热，可以在低温环境下进行保存。
传统的对于活病毒的保存方法是将活病毒放置于-80℃的环境中进行保存。但此种方法资源耗费巨大。因此需要一种能使活病毒能够在较高温度下长时间稳定保存的方法，可以减少活病毒保存成本。
发明内容
本申请的目的在于提供一种耐热保护剂及其应用以及可室温保存的活病毒的保存方法，以降低活病毒存储条件的要求，减少存储成本。
本申请一方面提供了一种耐热保护剂，所述耐热保护剂由质量体积百分含量计的以下组分组成：水解酪蛋白0.5％-2％，山梨醇2％-3％，海藻糖 2％-4％以及明胶1％，其余为注射用水。
在一些实施例中，所述耐热保护剂由质量体积百分含量计的以下组分组成：水解酪蛋白1％，山梨醇3％，海藻糖4％以及明胶1％，其余为注射用水。
在一些实施例中，所述耐热保护剂由质量体积百分含量计的以下组分组成：水解酪蛋白2％，山梨醇3％，海藻糖4％以及明胶1％，其余为注射用水。
本申请又一方面提供了一种包含有如上所述的耐热保护剂的活病毒冻干样品。
在一些实施例中，在制备完成后保存于第一环境温度下的所述活病毒冻干样品，第一时间段后活病毒的滴度值小于第一阈值。
在一些实施例中，所述第一环境温度至少为37℃，所述第一时间段至少为十天。
本申请又一方面提供了一种制备上述活病毒冻干样品的方法，所述方法包括：将所述耐热保护剂与活病毒液按预设体积比例混合，以获取混合液；冻干所述混合液，获取所述活病毒冻干制剂。
在一些实施例中，所述预设体积比例为1：1～4；或者，所述预设体积比例为1：3.15。
在一些实施例中，所述活病毒液为出血热活病毒液。
本申请又一方面提供了一种耐热保护剂在制备可室温保存的活病毒方面的应用。
具体实施方式
如本申请和权利要求书中所示，除非上下文明确提示例外情形，“一”、“一个”、“一种”和/或“该”等词并非特指单数，也可包括复数。一般说来，术语“包括”与“包含”仅提示包括已明确标识的步骤和元素，而这些步骤和元素不构成一个排它性的罗列，方法或者设备也可能包含其它的步骤或元素。用于本申请的数值范围是为了简明扼要表述包括在该范围的每一个数值。
本申请所公开的耐热保护剂可以由蛋白质、糖、醇、聚合物中的一种或以上组成。示例性的蛋白质可以包括酪蛋白、乳白蛋白、卵白蛋白、卵磷蛋白、白蛋白、肌蛋白、大豆蛋白、麦谷蛋白、谷蛋白等中的一种或以上。示例性的糖可以包括蔗糖、海藻糖、半乳糖、乳糖、葡萄糖、棉籽糖、甘露糖、果糖、麦芽糖、核糖、木糖等中的一种或以上。示例性的醇可以包括山梨醇、肌醇、甘露醇、叔丁醇、木糖醇中的一种或以上。示例性的聚合物可以包括羟乙基淀粉、右旋糖酐、聚蔗糖、阿拉伯树胶、凝胶、纤维素、甲基纤维素、果胶、明胶、PVP(聚乙烯吡咯烷酮)、VitE TPGS(维生素E聚乙二醇琥珀酸酯)、PEG300、PEG400、其他分子量的PEG、聚维酮、麦芽糊精、羟丙基β环糊精、磺丁基β环糊精、其他环糊精中的中的一种或以上。在一些实施例中，所述耐热保护剂还可以包括其他物质。例如，氨基酸。示例性的氨基酸可以包括脯氨酸、4-羟基脯氨酸、甘氨酸、精氨酸、L-丝氨酸、β-丙氨酸、肌氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、苹果氨酸中的一种或以上。
在一些实施例中，所述耐热保护剂可以由水解酪蛋白、山梨醇、海藻糖以、明胶等组成。在一些实施例中，所述耐热保护剂可以是溶液，可以由质量体积百分含量计的以下组分组成：水解酪蛋白0.5％-2％，山梨醇2％-3％，海藻糖2％-4％以及明胶1％，其余为注射用水。在一些实施例中，水解酪蛋白的含量可以是0.6％-2％。可选地，水解酪蛋白的含量可以是 0.7％-2％。可选地，水解酪蛋白的含量可以是0.8％-2％。可选地，水解酪蛋白的含量可以是0.9％-2％。可选地，水解酪蛋白的含量可以是1％-2％。在一些实施例中，山梨醇的含量可以是2.1％-3％。可选地，山梨醇的含量可以是2.2％-3％。可选地，山梨醇的含量可以是2.3％-3％。可选地，山梨醇的含量可以是2.4％-3％。可选地，山梨醇的含量可以是2.5％-3％。可选地，山梨醇的含量可以是2.6％-3％。可选地，山梨醇的含量可以是2.7％-3％。可选地，山梨醇的含量可以是2.8％-3％。可选地，山梨醇的含量可以是 2.9％-3％。可选地，山梨醇的含量可以是3％。在一些实施例中，海藻糖的含量可以是2.2％-4％。可选地，海藻糖的含量可以是2.4％-4％。可选地，海藻糖的含量可以是2.5％-4％。可选地，海藻糖的含量可以是2.8％-4％。可选地，海藻糖的含量可以是3％-4％。可选地，海藻糖的含量可以是 3.2％-4％。可选地，海藻糖的含量可以是3.4％-4％。可选地，海藻糖的含量可以是3.6％-4％。可选地，海藻糖的含量可以是3.8％-4％。可选地，海藻糖的含量可以是4％。在一些实施例中，所述耐热保护剂可以是溶液，可以由质量体积百分含量计的以下组分组成：水解酪蛋白1％，山梨醇3％，海藻糖4％以及明胶1％，其余为注射用水。在一些实施例中，所述耐热保护剂可以是溶液，可以由质量体积百分含量计的以下组分组成：水解酪蛋白 2％，山梨醇3％，海藻糖4％以及明胶1％，其余为注射用水。
本申请还提供一种制备如上所述的耐热保护剂的方法。以下以制备1L 该耐热保护剂进行说明。可以按照上述比例称量各组分加入至980mL注射用水中溶解。溶解过程可以采取搅拌或震荡方式进行促溶。完全溶解后继续加注射用水定容至1000mL。调pH至7.2-7.4，随后过滤除菌，保存至 2-8℃备用。
本申请还提供一种包含有如上所述的耐热保护剂的活病毒冻干样品。在制备完成后保存于第一环境温度下的活病毒冻干样品，第一时间段后活病毒的滴度小于第一阈值。在一些实施例中，所述第一环境温度可以是指所述活病毒冻干样品直接接触的环境温度，也可以是将所述活病毒冻干样品进行包装后所处的包装温度。在一些实施例中，所述第一环境温度至少为25℃。可选地，所述第一环境温度至少为27℃。可选地，所述第一环境温度至少为29℃。可选地，所述第一环境温度至少为31℃。可选地，所述第一环境温度至少为33℃。可选地，所述第一环境温度至少为35℃。可选地，所述第一环境温度至少为37℃。在一些实施例中，所述第一时间段可以至少为十天。在此处，术语“至少”所体现的时间范围可以是0到十天，以及十天以上。以下描述中的“至少”所表达的时间范围类似。可选地，所述第一时间段可以至少为半个月。可选地，所述第一时间段可以至少为一个月。可选地，所述第一时间段可以至少为一个半月。可选地，所述第一时间段可以至少为两个月。可选地，所述第一时间段可以至少为两个半月。可选地，所述第一时间段可以至少为三个月。
本申请还提供一种如上所述的活病毒冻干样品的方法。所述方法可以包括：将所述耐热保护剂与活病毒液按预设体积比例混合，以获取混合液。在一些实施例中，所述预设体积比例可以是1：1～4。可选地，所述预设体积比例可以是1：2～3.5。可选地，所述预设体积比例可以是1：3～3.25。可选地，所述预设体积比例可以是1：3.1～3.2。可选地，所述预设体积比例可以是1：3.15。在一些实施例中，可以冻干所述混合液，以获取所述活病毒冻干样品。在一些实施例中，所述活病毒液可以是出血热活病毒液。
实施例
以下通过实施例进一步对本申请进行阐述。但本申请并不受这些实施例的限制。实施例中所使用材料，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1-病毒培养
按细胞常规培养方法在T175方瓶中培养Vero细胞，待细胞长成单层后，弃掉上清液，用无菌的PBS润洗细胞2次。按0.02MOI接种出血热病毒，再加入50ml MEM维持液(含2％NBS)，34℃培养4d，弃病毒液上清，再加入50ml MEM维持液(含0.5％人血白蛋白)，34℃培养4d，收获病毒上清液，作为一收，然后再加入50ml MEM维持液(含0.5％人血白蛋白)，34℃继续培养4d，收获上清作为二收，以此类推，共计收获了四次，共200ml的病毒液，离心去细胞碎片，分装后-80℃保存备用。
实施例2-病毒含量测定
将生长良好的Vero-E6细胞用胰酶消化，加入生长液(含10％NBS)稀释至细胞浓度为105/ml的细胞悬液，按同等体积与不同浓度的出血热病毒液混合，传代至96孔板中，37℃，5％CO2培养2d后，移至34℃，5％CO2继续培养2-3d。更换维持液(含3％NBS)，培养4-5天后，再更换一次维持液培养6-7天，用出血热特异性荧光抗体进行荧光检测，计算病毒含量为 106.0CCID50/ml。
实施例3-耐热保护剂的制备
按照表1所示的配比制备耐热保护剂A1-A6。1L耐热保护剂的制备方法如下：
耐热保护剂A1：称取水解酪蛋白20g，山梨醇30g，海藻糖40g，明胶10g加入到980mL注射用水中溶解。完全溶解后继续加注射用水定容至 1000mL。随后过滤除菌，保存至2-8℃备用。
耐热保护剂A2：称取水解酪蛋白10g，山梨醇30g，海藻糖40g，明胶10g加入到980mL注射用水中溶解。完全溶解后继续加注射用水定容至 1000mL。随后过滤除菌，保存至2-8℃备用。
耐热保护剂A3：称取水解酪蛋白5g，山梨醇30g，海藻糖40g，明胶10g加入到980mL注射用水中溶解。完全溶解后继续加注射用水定容至 1000mL。随后过滤除菌，保存至2-8℃备用。
耐热保护剂A4：称取水解酪蛋白20g，山梨醇20g，海藻糖20g，明胶10g加入到980mL注射用水中溶解。完全溶解后继续加注射用水定容至 1000mL。随后过滤除菌，保存至2-8℃备用。
耐热保护剂A5：称取水解酪蛋白10g，山梨醇20g，海藻糖20g，明胶10g加入到980mL注射用水中溶解。完全溶解后继续加注射用水定容至 1000mL。随后过滤除菌，保存至2-8℃备用。
耐热保护剂A6：称取水解酪蛋白5g，山梨醇20g，海藻糖20g，明胶10g加入到980mL注射用水中溶解。完全溶解后继续加注射用水定容至 1000mL。随后过滤除菌，保存至2-8℃备用。
表1耐热保护剂制备配比(％质量体积比)
实施例4-活病毒冻干样品的制备
将实施例3中的A1-A6耐热保护剂分别与病毒含量为106.0CCID50/ml 的活病毒液按1：3.15的比例混合均匀后按照2ml/瓶进行分装至西林瓶中。混合后各混合液中的病毒含量均为105.88CCID50/ml。
将分装后的盛放有混合液的西林瓶置于冻干机内。按照预设冻干曲线进行冻干，得到活病毒冻干制剂B1-B6。其中，冻干程序为：预冻-40℃，保温2h，抽空10pa，后箱制冷-40℃，一段升温-40℃升至-10℃，3.5h，-10℃保温6h，-10℃升温30℃，3.5h，掺气2h，5-15pa，30℃保温4h。
实施例5-活病毒冻干样品的检测
1外观检测：B1、B2、B3呈白色疏松装，未见塌陷，外观合格；B4、 B5、B6呈白色疏松装，底部有塌陷，外观不合格。
取B4、B5、B6参照《中国药典》附录方法进行以下检测：
2剩余水分检测；
3无菌检测；
4真空度检测；
5病毒含量检测；
6冻干损失检测；
检测结果如表2所示。
表2活病毒冻干样品的检测结果
如表2所示，各项检测结果显示，B1、B2、B3无细菌、霉菌生长，真空度良好，冻干损失在0.04-0.33个滴度，水分含量均小于等于2％。
实施例6-活病毒冻干样品的耐热性试验
取冻干后的疫苗，置37℃保存10天，然后按照实施例5中的病毒含量测定的方法进行病毒含量测定。结果见表3所示。使用本申请实施例所配置的耐热保护剂(B1以及B2)冻干后样品放置于37℃保存病毒含量下降滴度不超过1个滴度。耐热效果较为理想。
表3活病毒冻干样品的耐热性试验结果
其中，耐热损失表示冻干0天时的病毒含量的值减去37℃下保存10天的病毒含量的值。
本申请所公开的耐热保护剂，使用该耐热保护剂的活病毒冻干样品的耐热效果较理想，可以在37℃的环境下至少保存10日，病毒含量下降滴度不超过1个滴度。因此可以降低活病毒的存储条件，减少活病毒的存储成本。
上文已对基本概念做了描述，显然，对于本领域技术人员来说，上述详细披露仅仅作为示例，而并不构成对本申请的限定。虽然此处并没有明确说明，本领域技术人员可能会对本申请进行各种修改、改进和修正。该类修改、改进和修正在本申请中被建议，所以该类修改、改进、修正仍属于本申请示范实施例的精神和范围。
同时，本申请使用了特定词语来描述本申请的实施例。如“一个实施例”、“一实施例”、和/或“一些实施例”意指与本申请至少一个实施例相关的某一特征、结构或特点。因此，应强调并注意的是，本说明书中在不同位置两次或多次提及的“一个实施例”、“一实施例”或“一个替代性实施例”并不一定是指同一实施例。此外，本申请的一个或多个实施例中的某些特征、结构或特点可以进行适当的组合。
同理，应当注意的是，为了简化本申请披露的表述，从而帮助对一个或多个发明实施例的理解，前文对本申请实施例的描述中，有时会将多种特征归并至一个实施例或对其的描述中。但是，这种披露方法并不意味着本申请对象所需要的特征比权利要求中提及的特征多。实际上，实施例的特征要少于上述披露的单个实施例的全部特征。
一些实施例中使用了描述成分、属性数量的数字，应当理解的是，此类用于实施例描述的数字，在一些示例中使用了修饰词“大约”、“近似”或“大体上”来修饰。除非另外说明，“大约”、“近似”或“大体上”表明所述数字允许有±20％的变化。相应地，在一些实施例中，说明书和权利要求中使用的数值参数均为近似值，该近似值根据个别实施例所需特点可以发生改变。在一些实施例中，数值参数应考虑规定的有效数位并采用一般位数保留的方法。尽管本申请一些实施例中用于确认其范围广度的数值域和参数为近似值，在具体实施例中，此类数值的设定在可行范围内尽可能精确。
针对本申请引用的每个专利、专利申请、专利申请公开物和其他材料，如文章、书籍、说明书、出版物、文档等，特此将其全部内容并入本申请作为参考。与本申请内容不一致或产生冲突的申请历史文件除外，对本申请权利要求最广范围有限制的文件(当前或之后附加于本申请中的)也除外。需要说明的是，如果本申请附属材料中的描述、定义、和/或术语的使用与本申请所述内容有不一致或冲突的地方，以本申请的描述、定义和/或术语的使用为准。
最后，应当理解的是，本申请中所述实施例仅用以说明本申请实施例的原则。其他的变形也可能属于本申请的范围。因此，作为示例而非限制，本申请实施例的替代配置可视为与本申请的教导一致。相应地，本申请的实施例不仅限于本申请明确介绍和描述的实施例。
Claims (10)
1.一种耐热保护剂，其特征在于，所述耐热保护剂由质量体积百分含量计的以下组分组成：
水解酪蛋白0.5％-2％，山梨醇2％-3％，海藻糖2％-4％以及明胶1％，其余为注射用水。
2.根据权利要求1所述的耐热保护剂，其特征在于，所述耐热保护剂由质量体积百分含量计的以下组分组成：
水解酪蛋白1％，山梨醇3％，海藻糖4％以及明胶1％，其余为注射用水。
3.根据权利要求1所述的耐热保护剂，其特征在于，所述耐热保护剂由质量体积百分含量计的以下组分组成：
水解酪蛋白2％，山梨醇3％，海藻糖4％以及明胶1％，其余为注射用水。
4.一种包含有如权利要求1-4中任一项所述的耐热保护剂的活病毒冻干样品。
5.根据权利要求4所述的活活病毒冻干样品，其特征在于，
在制备完成后保存于第一环境温度下的所述活病毒冻干样品，第一时间段后活病毒的滴度值小于第一阈值。
6.根据权利要求5所述的活病毒冻干样品，其特征在于，所述第一环境温度至少为37℃，所述第一时间段至少为十天。
7.一种获取如权利要求4-6中任一项所述的活病毒冻干样品的方法，其特征在于，所述方法包括：
将所述耐热保护剂与活病毒液按预设体积比例混合，以获取混合液；
冻干所述混合液，获取所述活病毒冻干样品。
8.根据权利要7所述的方法，其中，所述预设体积比例为1：1～4；或者，所述预设体积比例为1：3.15。
9.根据权利要求7所述的方法，其中，所述活病毒液为出血热活病毒液。
10.权利要求1-4中任一项所述的耐热保护剂在制备可室温保存的活病毒方面的应用。
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|---|---|---|---|---|
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