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CN113166135B - 苯并噻吩类衍生物调节剂、其制备方法和应用 - Google Patents

苯并噻吩类衍生物调节剂、其制备方法和应用 Download PDF

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CN113166135B
CN113166135B CN202080006349.XA CN202080006349A CN113166135B CN 113166135 B CN113166135 B CN 113166135B CN 202080006349 A CN202080006349 A CN 202080006349A CN 113166135 B CN113166135 B CN 113166135B
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CN
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piperazin
benzo
thiophen
mmol
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苏熠东
李松
陈晓坡
汪军
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Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Shanghai Hansoh Biomedical Co Ltd
Original Assignee
Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Shanghai Hansoh Biomedical Co Ltd
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Abstract

一种含氮环类衍生物调节剂、其制备方法和应用。特别地，涉及通式(I)所示的化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物，及其作为G蛋白耦联受体调节剂在治疗或预防中枢神经系统疾病和/或精神疾病的用途。

Description

苯并噻吩类衍生物调节剂、其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种含氮环类衍生物调节剂及其制备方法和应用。
背景技术
多巴胺D3受体是G蛋白耦联受体家族成员，是多巴胺受体的一种亚型，与多巴胺D2和D4受体同属D2样抑制性受体，与DA结合后，通过抑制G-蛋白降低cAMP水平。D3受体主要分布于中脑边缘系统，特别是与运动功能无关的伏隔核、嗅结节和calleja岛，高活性D3受体调节剂可能会有很好的抗精神分裂活性。D3受体与情绪、认知、精神、成瘾等关系密切，可较好改善精神分裂症患者的阴性症状。D3受体可能是通过调节乙酰胆碱的释放和调节谷氨酸受体起到对认知的调控作用，部分激动D3受体起到改善认知的作用。
5-羟色胺2A受体(5-HT2A)受体是G蛋白耦联受体家族成员，是5-HT受体的一种主要的兴奋性受体亚型，在中枢及外周均有分布，与精神、情绪、学习与记忆等密切相关，高活性5-HT2A受体抑制剂具有显著的抗精神分裂症作用，并能降低锥体外束的副作用。
精神分裂症是患病率最高的一种精神病，病程缓慢，容易反复发作、加重或恶化，对患者及患者家属所造成了严重的疾病负担和不良后果。精神病患者会出现妄想，幻觉，思想语言和行为紊乱等阳性症状，无情绪和表情，言语贫乏，缺乏愉悦感等阴性症状以及认知障碍等症状。虽然在过去的几十年中，抗精神分裂症药物的研发和临床应用有了很大发展，但传统抗精神病药(一代)(氟哌啶醇，氟哌利多，甲硫哒嗪等)及非典型抗精神病药(二代)(氯氮平、利培酮、奥氮平和阿立哌唑等)都是对阳性症状治疗效果较好，对阴性症状和认知障碍改善效果不理想，所以急需开发不仅能够改善阳性症状，也能改善阴性症状和认知障碍的抗精神分裂症的药物。高活性多巴胺D3受体调节剂对精神分裂症患者的阴性症状、阳性症状和认知障碍均有改善作用，且无第一代和第二代抗精神类药物的锥体外束和体重增加等副作用。
D3受体拮抗剂或部分激动剂，对改善精神分裂症的阳性症状、阴性症状及认知功能障碍具有良好的疗效。国际申请WO2007093540A、WO2009013212A2、WO2010031735A1和WO2012117001A1报道了D3受体和5-HT2A双调节剂化合物，但其中的化合物对D3受体和5-HT2A的结合活性Ki大部分都在10nM以上；江苏恒宜专利WO2014086098A1报道了D3选择性抑制剂，但未有5-HT2A的结合活性研究；由Gedeon Richter公司开发的D3拮抗剂Cariprazine已于2015年上市，申请了国际专利WO2005012266A1，Cariprazine具有较强的D3受体激动剂活性，用于精神分裂症的治疗对阴性症状具有优于现有药物的显著优势，但Cariprazine对5-HT2A受体的抑制活性较弱，导致其具有较严重的锥体外系(ESP)副作用。因此迫切需要开发具有高活性的D3受体调节剂，同时能具有优化的5-HT2A的结合活性，以降低锥体外系副作用同时提高对精神分裂症阴性症状和认知改善的效果。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中通式(I)所示的化合物结构如下：
其中：
选自单键或双键；
M选自N或CRaa；
环A选自芳基或杂芳基；
R1选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-NRaaC(O)(CH2)n1ORaa、-NRaaC(＝S)(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-P(O)RaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb；
R2选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-NRaaC(O)(CH2)n1ORaa、-NRaaC(＝S)(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-P(O)RaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb；
或，相同碳原子或者不相同碳原子上的两个R2链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的卤代烷基、卤素、取代或未取代的氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、酯基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(CH2)n1Rcc、-(CH2)n1ORcc、-(CH2)n1SRcc、-(CH2)n1C(O)Rcc、-(CH2)n1C(O)ORcc、-(CH2)n1S(O)m1Rcc、-(CH2)n1NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NHRcc、-(CH2)n1NRccC(O)Rdd和-(CH2)n1NRccS(O)m1Rdd中的一个或多个取代基所取代；
R3选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-NRaaC(O)(CH2)n1ORaa、-NRaaC(＝S)(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1S(O)(＝NRaa)Rbb、-(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-P(O)RaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb；
或，相同碳原子或者不相同碳原子上的两个R3链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的卤代烷基、卤素、取代或未取代的氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、酯基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(CH2)n1Rcc、-(CH2)n1ORcc、-(CH2)n1SRcc、-(CH2)n1C(O)Rcc、-(CH2)n1C(O)ORcc、-(CH2)n1S(O)m1Rcc、-(CH2)n1NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NHRcc、-(CH2)n1NRccC(O)Rdd和-(CH2)n1NRccS(O)m1Rdd中的一个或多个取代基所取代；
R4和R5各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1C(O)Raa、-C(O)(CH2)n1Raa、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb、-(CH2)n1ORaa、-C(O)NRaa(CH2)n1Rbb、-NRaaC(＝S)(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)(＝NRaa)Rbb、-P(O)RaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb，所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、羟基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的卤代烷基、卤素、取代或未取代的氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、酯基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(CH2)n1Rcc、-(CH2)n1ORcc、-(CH2)n1SRcc、-(CH2)n1C(O)Rcc、-(CH2)n1C(O)ORcc、-(CH2)n1S(O)m1Rcc、-(CH2)n1NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NHRcc、-(CH2)n1NRccC(O)Rdd和-(CH2)n1NRccS(O)m1Rdd中的一个或多个取代基所取代；
或，R4和R5链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的卤代烷基、卤素、取代或未取代的氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、酯基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(CH2)n1Rcc、-(CH2)n1ORcc、-(CH2)n1SRcc、-(CH2)n1C(O)Rcc、-(CH2)n1C(O)ORcc、-(CH2)n1S(O)m1Rcc、-(CH2)n1NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NHRcc、-(CH2)n1NRccC(O)Rdd和-(CH2)n1NRccS(O)m1Rdd中的一个或多个取代基所取代；
Raa、Rbb、Rcc和Rdd各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的卤代烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，Raa和Rbb链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的卤代烷基、卤素、取代或未取代的氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
m为0、1或2；
x为0、1、2、3或4；
y为0、1、2、3或4；
z为0、1、2、3或4；
m1为0、1或2；且
n1为0、1、2、3、4或5；
其中，通式(I)不包含化合物
本发明还提供了一种优选方案，所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，环A选自C6-10芳基或5-10元杂芳基，优选苯基、5-6元单环杂芳基、苯并5-6元杂芳基或苯并3-6元杂环基。
本发明还提供了一种优选方案，所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，选自
本发明还提供了一种优选方案，所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，R4选自氢或C1-6烷基，优选氢或甲基；
R5选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH2)n1Raa、-C(O)Raa、-C(O)NRaaRbb、-C(O)(CH2)n1Raa、-C(O)NRaa(CH2)n1Rbb、-S(O)2Raa、-(CH2)n1S(O)(＝NRaa)Rbb、-S(O)m1NRaaRbb或-C(O)ORaa，所述的C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被选自氢、氰基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
优选-Raa、-C(O)(CH2)n1Raa、-C(O)NRaa(CH2)n1Rbb或-S(O)2Raa；
或，R4和R5链接形成一个3-8元杂环基或5-14元杂芳基，所述的3-8元杂环基和5-14元杂芳基，任选进一步被选自氢、C1-6烷基、卤素、氨基、氧代基、硫代基、氰基、羟基、C3-8烷氧基、C3-8卤代烷氧基、C3-8羟烷基、-C(O)Rcc和-C(O)NRccRdd中的一个或多个取代基所取代；
其中，所述杂环基或杂芳基选自含有1-2个氮、氧或硫原子的杂环基或杂芳基；
Raa和Rbb各自独立地选自氢、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被选卤素、羟基、氰基、氧代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，
优选地，所述Raa和Rbb各自独立地选自氢、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、苯基和5-6元杂芳基，任选进一步被选卤素、羟基、氰基、氧代基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rcc和Rdd各自独立地选自氢、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被选氢、卤素、羟基、氰基、氧代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基中的一个或多个取代基所取代；且
n1为0、1、2或3。
本发明还提供了一种优选方案，所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，通式(IV)如通式(IV-A)所示：
R2选自氢、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基；
或，相同碳原子或者不相同碳原子上的两个R2链接形成一个C3-8环烷基或3-8元杂环基，所述的C3-8环烷基和3-8元杂环基，任选进一步被选自氘原子、C1-6烷基、卤素、氨基、氧代基、硫代基、氰基、羟基、C3-8烷氧基、C3-8卤代烷氧基和C3-8羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
R3选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、羟基、氰基、C2-6烯基或C2-6炔基；
R4选自氢或C1-6烷基；
R5选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH2)n1Raa、-C(O)Raa、-C(O)NRaaRbb、-C(O)(CH2)n1Raa、-C(O)NRaa(CH2)n1Rbb、-S(O)2Raa、-(CH2)n1S(O)(＝NRaa)Rbb、-S(O)m1NRaaRbb或-C(O)ORaa，所述的C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被选自氰基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
或，R4和R5链接形成一个3-8元杂环基或5-14元杂芳基，任选进一步被选自C1-6烷基、卤素、氨基、氧代基、硫代基、氰基、羟基、C3-8烷氧基、C3-8卤代烷氧基、C3-8羟烷基、-C(O)Rcc和-C(O)NRccRdd中的一个或多个取代基所取代；
Raa和Rbb各自独立地选自氢、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被选自卤素、羟基、氰基、氧代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，
或者，Raa和Rbb与相邻的氮原子形成4-10元杂环基，任选进一步被选自卤素、羟基、氰基、氧代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
Rcc和Rdd各自独立地选自氢、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被选自卤素、羟基、氰基、氧代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
m为1或2；且
n1为0、1、2或3。
本发明还提供了一种优选方案，所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，通式(IV-A)如通式(IX-B)所示：
R2选自氢、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基；
R3选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基；
R4选自氢或C1-6烷基；
R5选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH2)n1Raa、-C(O)Raa、-C(O)NRaaRbb、-C(O)(CH2)n1Raa、-C(O)NRaa(CH2)n1Rbb、-S(O)2Raa、-(CH2)n1S(O)(＝NRaa)Rbb、-S(O)m1NRaaRbb或-C(O)ORaa，所述的C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被选自氰基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
或，R4和R5链接形成一个3-8元杂环基或5-10元杂芳基，任选进一步被选自C1-6烷基、卤素、氨基、氧代基、硫代基、氰基、羟基、C3-8烷氧基、C3-8卤代烷氧基、C3-8羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
Raa和Rbb各自独立地选自氢、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-14芳基或含1-2个选自N、O或S的5-10元杂芳基，任选进一步被选自卤素、羟基、氰基、氧代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，
或者，Raa和Rbb与相邻的氮原子形成4-6元杂环基，任选进一步被选自卤素、羟基、氰基、氧代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代。
本发明还提供了一种优选方案，通式(IX-B)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中：
R2选自氢、氰基、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基或C3-6环烷基；
R3选自氢、卤素或C1-3烷基；
R4选自氢或C1-3烷基；
R5选自-(CH2)n1Raa、-C(O)Raa、-C(O)NRaaRbb、-S(O)2Raa或-S(O)m1NRaaRbb；
Raa和Rbb各自独立地选自氢、氨基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基或含1-2个选自N、O或S的5-6元杂芳基，任选进一步被选自卤素、羟基、氰基、氧代基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基中的一个或多个取代基所取代，
或者，Raa和Rbb与相邻的氮原子形成4-6元含氮杂环基，任选进一步被选自卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
其中，当R2、R3和R4为氢时，R5不为氢和书丁氧羰基；
当当R2和R3，R4为甲基时，R5不为甲基。
本发明还提供了一种优选方案，通式(IX-B)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中：
R2选自氢、氰基、氟、氯、溴、甲基、乙基、三氟甲基、三氟甲基或环丙基；
R3选自氢、氟、氯、溴、甲基或乙基；
R4选自氢或甲基；
R5选自-Raa、-C(O)Raa或-C(O)NRaaRbb；
Raa和Rbb各自独立地选自氢、C1-3烷基、C1-3氟代烷基、C1-3烷氧基、环丙基、环丁基、环戊基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基，任选进一步被选自卤素、羟基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基中的一个或多个取代基所取代，
或者，Raa和Rbb与相邻的氮原子形成氮杂环丁基、吡咯烷基或哌啶基，任选进一步被选自卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基中的一个或多个取代基所取代。
本发明还提供了一种优选方案，所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其具体结构如通式(XII)所示：
其中：
环B选自C3-8环烷基、3-8元杂环基或5-10元杂芳基；
优选环丙基、氮杂环丁烷基、吡咯烷酮基、呋喃基、噁唑基或异噁唑基；
R2选自氢、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基；
优选氢或C1-6卤代烷基；更优选氢或三氟甲基；
R4选自氢或C1-6烷基；
优选氢或甲基；
R6选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、羟基、氰基、C2-6烯基或C2-6炔基；
优选氢或卤素；更优选氢或氟；
R17选自氢、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被选氢、卤素、羟基、氰基、氧代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
优选氢、氨基、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基或C1-3烷氧基；
更优选氢、氟、氯、羟基、氰基、甲基或甲氧基；且
v为0～5的整数；优选0、1、2或3。
本发明还提供了一种优选方案，任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中：选自如下基团：
本发明还提供了一种优选方案，任一项所述的各通式所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中：环A进一步为
本发明还提供了一种优选方案，任一项所述的各通式所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中：
R1选自氢、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基；
R2选自氢、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基；
或，相同碳原子或者不相同碳原子上的两个R2链接形成一个C3-8环烷基或3-8元杂环基，所述的C3-8环烷基和3-8元杂环基，任选进一步被选自氢、氘原子、C1-6烷基、卤素、氨基、氧代基、硫代基、氰基、羟基、C3-8烷氧基、C3-8卤代烷氧基和C3-8羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
R3选自氢原子、卤素、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
或，相同碳原子或者不相同碳原子上的两个R3链接形成一个C3-8环烷基或3-8元杂环基，所述的C3-8环烷基和3-8元杂环基，任选进一步被选自氢、氘、C1-6烷基、卤素、氨基、氧代基、硫代基、氰基、羟基、C3-8烷氧基、C3-8卤代烷氧基和C3-8羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
R4选自氢或C1-6烷基；
R5选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH2)n1Raa、-C(O)Raa、-C(O)NRaaRbb、-C(O)(CH2)n1Raa、-C(O)NRaa(CH2)n1Rbb、-S(O)2Raa、-(CH2)n1S(O)(＝NRaa)Rbb、-S(O)m1NRaaRbb或-C(O)ORaa，所述的C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被选自氢、氰基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
或，R4和R5链接形成一个3-8元杂环基或5-14元杂芳基，所述的3-8元杂环基和5-14元杂芳基，任选进一步被选自氢、C1-6烷基、卤素、氨基、氧代基、硫代基、氰基、羟基、C3-8烷氧基、C3-8卤代烷氧基、C3-8羟烷基、-C(O)Rcc和-C(O)NRccRdd中的一个或多个取代基所取代；
Raa选自氢、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被选氢、卤素、羟基、氰基、氧代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rbb选自氢、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-14芳基或6-14元杂芳基，其中所述的氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基任选进一步被选氢原子、卤素、羟基、氰基、氧代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
或，Raa和Rbb链接形成一个杂环基，其中所述的杂环基任选进一步被选自氢原子、C1-6烷基、卤素、氨基、氧代基、硫代基、氰基、羟基、C3-8烷氧基、C3-8卤代烷氧基和C3-8羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
Rcc和Rdd各自独立地选自氢、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被选氢、卤素、羟基、氰基、氧代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基中的一个或多个取代基所取代。
另一方面，本发明提供制备一种通式(IX-B)所示的化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐的方法，其特征在于，包含以下步骤，
通式(IX-B3)脱保护得到通式(IX-B1)所示化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐；
通式(IX-B1)与通式(II-2)所示的酰氯、胺、羧酸或磺酰氯反应，得到通式(VIII)所示化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐；
通式(II-2)表示R5X、R5OH或R5NH2；
X为卤素；优选氟、氯或溴；
Pg为氢或氨基保护基，选自烯丙氧羰基、三氟乙酰基、2，4-二甲氧基苄基、硝基苯磺酰基、三苯甲基、笏甲氧羰基、对甲苯磺酰基、甲酸酯、乙酰基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、苄基或对甲氧苯基；优选叔丁氧羰基。
本发明还涉及一种技术方案，一种药用组合物，其包括治疗有效剂量的任一项所示的通式(I)化合物和任一项所示的通式化合物、及其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明还涉及一种技术方案，任一项所述的通式(I)化合物和任一项所示的通式化合物、及其立体异构体或其药学上可接受的盐，或所述的药物组合物在制备G蛋白耦联受体调节剂，特别地，在多巴胺D3受体调节剂和5-HT2A受体调节剂药物中的应用。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备治疗炎性疾病的方法。
本发明还涉及一种治疗预防和/或治疗中枢神经系统疾病和/或精神疾病或病症的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的通式(I)所示的化合物其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
本发明还提供了使用本发明的化合物或药物组合物治疗疾病状况的方法，该疾病状况包括但不限于与G蛋白耦联受体调节剂有关的状况。
本发明还涉及治疗哺乳动物中的神经系统疾病和/或精神疾病的方法，其包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。
在一些实施方案中，本方法涉及诸如癌症、骨病、炎性疾病、免疫疾病、神经系统疾病、代谢性疾病、呼吸性疾病和心脏病等病症的治疗。
在一些实施方案中，本方法涉及所述治疗或预防中枢神经系统疾病和/或精神疾病或病症选自精神分裂症、睡眠障碍、心境障碍、精神分裂症谱系障碍、痉挛性障碍、记忆障碍和/或认知障碍、运动障碍、人格障碍、自闭症谱系障碍、疼痛、外伤性脑损伤、血管疾病、物质滥用障碍和/或戒断综合征、耳鸣、抑郁症、自闭症、老年痴呆症、阿尔兹海默症、癫痫发作、神经痛或戒毒症状重度抑郁症和狂躁症等疾病。
本文提供的治疗方法包括向受试者施用治疗有效量的本发明的化合物。在一个实施方案中，本发明提供了治疗哺乳动物中包括神经系统疾病和/或精神疾病症的方法。该方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。
本发明化合物或者其药物组合物不仅具有强效的D3受体激动活性，而且对5-HT2A抑制活性显著优于Cariprazine，临床预计具有良好的精神分裂症阴性症状等治疗疗效并能显著减低EPS副作用的发生风险。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，最更优选1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2，2-二乙基戊基、正癸基、3，3-二乙基己基、2，2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本发明优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羟基取代的烷基。
术语“亚烷基”是指烷基的一个氢原子进一步被取代，例如：“亚甲基”指-CH2-、“亚乙基”指-(CH2)2-、“亚丙基”指-(CH2)3-、“亚丁基”指-(CH2)4-等。术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至8个碳原子，最优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基，优选环丙基、环丁基、环己基、环戊基和环庚基，更优选环丙基、环丁基和环己基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
也包含单螺环烷基与杂环烷基共用螺原子的螺环烷基，非限制性实例包括：
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为4元/4元、5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧、硼、磷、S(O)m(其中m是整数0至2)或P(O)n(其中n是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至8个环原子；最优选包含3至8个环原子。单环杂环基的非限制性实例包括氧杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、恶唑烷-2-酮基、吖庚基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基等，优选氧杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吡唑烷基、哌嗪基、恶唑烷-2-酮基、吗啉基、哌嗪基和吖庚基。更优选氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吖庚基和恶唑烷-2-酮基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基；其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环基任选与其他基团通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或者两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接。
术语“螺杂环基”指3至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为氮、氧、硼、磷、S(O)m(其中m是整数0至2)或P(O)n(其中n是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为3元/5元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
等。
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为3元/5元、4元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
等。
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
等。
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
等。
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，更优选为5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、异噁唑、噁二唑、吡嗪基等，优选为吡啶基、噁唑基、异噁唑、噁二唑、四氮唑、三氮唑基、噻吩基、咪唑基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更优选吡唑基、呋喃基、吡啶基、噁唑基、异噁唑、呋喃基和嘧啶基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“烯基”指链烯基，又称烯烃基，其中所述的烯基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“炔基”指(CH≡C-)，其中所述的炔基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“羧基”指-C(O)OH。
“THF”指四氢呋喃。
“EtOAc”指乙酸乙酯。
“MeOH”指甲醇。
“DMF”指N，N-二甲基甲酰胺。
“DIPEA”指二异丙基乙胺。
“TFA”指三氟乙酸。
“MeCN”指乙晴。
“DMA”指N，N-二甲基乙酰胺。
“Et2O”指乙醚。
“DCE”指1，2-二氯乙烷。
“DIPEA”指N，N-二异丙基乙胺。
“NBS”指N-溴代琥珀酰亚胺。
“NIS”指N-碘代丁二酰亚胺。
“Cbz-Cl”指氯甲酸苄酯。
“Pd2(dba)3”指三(二亚苄基丙酮)二钯。
“Dppf”指1，1’-双二苯基膦二茂铁。
“HATU”指2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯。
“KHMDS”指六甲基二硅基胺基钾。
“LiHMDS”指双三甲基硅基胺基锂。
“MeLi”指甲基锂。
“n-BuLi”指正丁基锂。
“NaBH(OAc)3”指三乙酰氧基硼氢化钠。
“X选自A、B、或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中的任意一种或几种。
本发明所述的氢原子均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合物中的任一氢原子也均可被氘原子取代。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1200 Infinity Series质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是己知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域己知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度。
实施例1
N-(反式-4-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-3，3-二氟吖丁啶-1-甲酰胺
第一步：(反式-4-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
100mL圆底烧瓶中将1-(2，3-二氯苯基)哌嗪(460mg，2mmol)溶于10毫升乙腈中，2-(反式-4-((叔-丁氧基羰基)氨基)环己基)乙基4-甲基苯磺酸酯(794mg，2mmol)和碳酸钾(834mg，6mmol)加入反应体系。反应于80℃下并搅拌12小时。反应完成后，反应体系冷却至室温，水淬灭反应，乙酸乙酯(10mL*3)萃取。有机相使用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，粗产物用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝1/1冲洗)得到(反式-4-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(550mg，白色固体，产率：60.5％)。
MS m/z(ESI)：456.2[M+H]+.
第二步：反式-4-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环己烷-1-胺
100mL圆底烧瓶中将(反式-4-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(550mg，1.2mmol)溶于5毫升二氯甲烷中，然后加入盐酸乙酸乙酯溶液(4M，1mL，4mmol)。反应于室温下下并搅拌12小时。反应完成后，反应体系浓缩，饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯(10mL*3)萃取。有机相无水硫酸钠干燥。过滤，旋干得到反式-4-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环己烷-1-胺(400mg，白色固体，产率：91.3％)。
MS m/z(ESI)：356.1[M+H]+.
第三步：N-(反式-4-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-3，3-二氟吖丁啶-1-甲酰胺
反式-4-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环己烷-1-胺(80mg，0.22mmol)溶于3mL二氯甲烷溶液中，加入三乙胺(67mg，0.66mmol)，N，N′-羰基二咪唑(43mg，0.27mmol)反应液在室温下搅拌3小时，然后3，3-二氟吖丁啶盐酸盐(42mg，0.34mmol)加入到反应液中，在室温下反应12小时。反应液用水洗三次(2mL*3)，有机相浓缩后用prep-HPLC制备得产品N-(反式-4-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-3，3-二氟吖丁啶-1-甲酰胺(69mg，白色固体，产率64.6％)。
MS m/z(ESI)：475.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ 7.19-7.11(m，2H)，7.00-6.94(m，1H)，4.24(t，J＝12.1Hz，4H)，3.98(d，J＝8.1Hz，1H)，3.63-3.50(m，1H)，3.24-3.03(m，4H)，2.85-2.61(m，4H)，2.56-2.43(m，2H)，2.08-1.95(m，2H)，1.84-1.75(m，2H)，1.56-1.43(m，2H)，1.28-1.22(m，1H)，1.16-1.01(m，4H).
实施例2
N-(反式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-3，3-二氟吖丁啶-1-甲酰胺
第一步：(反式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
100mL圆底烧瓶中将1-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪(440mg，2mmol)溶于10毫升乙腈中，2-(反式-4-((叔-丁氧基羰基)氨基)环己基)乙基4-甲基苯磺酸酯(794mg，2mmol)和碳酸钾(834mg，6mmol)加入反应体系。反应于80℃下并搅拌12小时。反应完成后，反应体系冷却至室温，水淬灭反应，乙酸乙酯(10mL*3)萃取。有机相使用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，粗产物用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝1/1冲洗)得到叔丁基(反式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)氨基甲酸酯(500mg，白色固体，产率：55.9％)。
MS m/z(ESI)：444.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ 7.55(d，J＝8.0Hz，1H)，7.41-7.37(m，1H)，7.30-7.25(m，2H)，6.90(d，J＝7.6Hz，1H)，4.44-4.24(m，1H)，3.46-3.31(m，1H)，3.29-3.19(m，4H)，2.95-2.63(m，4H)，2.61-2.42(m，2H)，2.09-1.94(m，2H)，1.87-1.72(m，2H)，1.58-1.49(m，2H)，1.44(s，9H)，1.30-1.20(m，1H)，1.16-0.98(m，4H).
第二步：反式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环己烷-1-胺
100mL圆底烧瓶中将(反式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，113mmol)溶于5毫升二氯甲烷中，然后加入盐酸乙酸乙酯溶液(4M，1mL，4mmol)。反应于室温下下并搅拌12小时。反应完成后，反应体系浓缩，饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯(10mL*3)萃取。有机相无水硫酸钠干燥。过滤，旋干得到反式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环己烷-1-胺(350mg，白色固体，产率：90.4％)。
MS m/z(ESI)：344.2[M+H]+.
第三步：N-(反式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-3，3-二氟吖丁啶-1-甲酰胺
反式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环己烷-1-胺(50mg，0.15mmol)溶于3mL二氯甲烷溶液中，加入三乙胺(45mg，0.45mmol)，N，N′-羰基二咪唑(28mg，0.17mmol)反应液在室温下搅拌3小时，然后3，3-二氟吖丁啶盐酸盐(28mg，0.22mmol)加入到反应液中，在室温下反应12小时。反应液用水洗三次(2mL*3)，有机相浓缩后用prep-HPLC制备得产品N-(反式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-3，3-二氟吖丁啶-1-甲酰胺(22mg，白色固体，产率32.1％)。
MS m/z(ESI)：463.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ 7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.45-7.36(m，2H)，7.31-7.26(m，1H)，6.91(d，J＝7.6Hz，1H)，4.24(t，J＝12.1Hz，4H)，3.99(d，J＝8.1Hz，1H)，3.64-3.51(m，1H)，3.37-3.14(m，4H)，2.94-2.67(m，4H)，2.64-2.51(m，2H)，2.08-1.96(m，2H)，1.89-1.76(m，2H)，1.59-1.48(m，2H)，1.29-1.23(m，1H)，1.19-1.04(m，4H).
实施例3
N-(反式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-3-羟基-3-甲基吖丁啶-1-甲酰胺
反式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环己烷-1-胺(50mg，0.15mmol)溶于3mL二氯甲烷溶液中，加入三乙胺(45mg，0.45mmol)，N，N′-羰基二咪唑(28mg，0.17mmol)反应液在室温下搅拌3小时，然后3-甲基吖丁啶-3-醇盐酸盐(27mg，0.22mmol)加入到反应液中，在室温下反应12小时。反应液用水洗三次(2mL*3)，有机相浓缩后用prep-HPLC制备得产品N-(反式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-3-羟基-3-甲基吖丁啶-1-甲酰胺(23.5mg，白色固体，产率35.3％)。
MS m/z(ESI)：457.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ 7.55(d，J＝8.0Hz，1H)，7.44-7.35(m，2H)，7.32-7.26(m，1H)，6.90(d，J＝7.6Hz，1H)，3.93-3.76(m，5H)，3.63-3.49(m，1H)，3.32-3.13(m，4H)，3.00-2.87(m，1H)，2.83-2.64(m，4H)，2.57-2.44(m，2H)，2.05-1.93(m，3H)，1.87-1.73(m，2H)，1.53(s，3H)，1.52-1.43(m，2H)，1.16-1.00(m，4H).
实施例4
N-(反式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-3-甲氧基-3-甲基吖丁啶-1-甲酰胺
反式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环己烷-1-胺(50mg，0.15mmol)溶于3mL二氯甲烷溶液中，加入三乙胺(45mg，0.45mmol)，N，N′-羰基二咪唑(28mg，0.17mmol)反应液在室温下搅拌3小时，然后3-甲氧基-3-甲基吖丁啶盐酸盐(30mg，0.22mmol)加入到反应液中，在室温下反应12小时。反应液用水洗三次(2mL*3)，有机相浓缩后用prep-HPLC制备得产品N-(反式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-3-甲氧基-3-甲基吖丁啶-1-甲酰胺(22mg，白色固体，产率32.1％)。
MS m/z(ESI)：471.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ 7.55(d，J＝8.0Hz，1H)，7.44-7.35(m，2H)，7.29-7.23(m，1H)，6.90(d，J＝7.4Hz，1H)，3.88(dd，J＝11.6，8.0Hz，3H)，3.65(d，J＝8.0Hz，2H)，3.61-3.51(m，1H)，3.33-3.13(m，7H)，2.86-2.63(m，4H)，2.55-2.42(m，2H)，2.07-1.94(m，2H)，1.85-1.75(m，2H)，1.56-1.42(m，5H)，1.30-1.19(m，1H)，1.19-0.99(m，4H).
实施例5
3-(反式-4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1，1-二(氟甲基)脲
第一步：叔-丁基二(氟甲基)氨基甲酸酯
将氨基甲酸叔丁酯(500mg，4.3mmol)溶于10mLDMF中，0℃下加入NaH(427mg，10.7mmol)，0℃下搅拌0.5小时，加入氟碘甲烷(1.7g，3.8mmol)，室温搅拌过夜。水淬灭反应，乙酸乙酯(20mL*3)萃取。有机相使用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，粗产物用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝10/1冲洗)得到叔-丁基二(氟甲基)氨基甲酸酯(150mg，无色液体，产率：19％)。
第二步：二(氟甲基)胺盐酸盐
将叔-丁基二(氟甲基)氨基甲酸酯(150mg)溶于盐酸乙酸乙酯溶液(4M，2mL)，室温搅拌过夜。旋干得到粗产物二(氟甲基)胺盐酸盐(97mg，99％)。
第三步：3-(反式-4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1，1-二(氟甲基)脲
参考实施例1得到产物3-(反式-4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1，1-二(氟甲基)脲。
MS m/z(ESI)：452.2[M+H]+.
实施例6
3-(反式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1-(氟甲基)-1-甲基脲
第一步：(氟甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将甲基氨基甲酸叔丁酯(500mg，3.8mmol)溶于10mL DMF中，0℃下加入NaH(228mg，5.7mmol)，0℃下搅拌0.5小时，加入氟碘甲烷(610mg，3.8mmol)，室温搅拌过夜。水淬灭反应，乙酸乙酯(20mL*3)萃取。有机相使用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，粗产物用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝10/1冲洗)得到(氟甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，无色液体，产率：8.1％)。
第二步：1-氟-N-甲基甲胺盐酸盐
将(氟甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(50mg)溶于盐酸乙酸乙酯溶液(4M，2mL)，室温搅拌过夜。旋干得到粗产物1-氟-N-甲基甲胺盐酸盐(30mg，99％)。第三步：3-(反式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1-(氟甲基)-1-甲基脲
反式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环己烷-1-胺(50mg，0.15mmol)溶于3mL二氯甲烷溶液中，加入三乙胺(45mg，0.45mmol)，N，N′-羰基二咪唑(28mg，0.17mmol)反应液在室温下搅拌3小时，然后1-氟-N-甲基甲胺盐酸盐(30mg，0.3mmol)加入到反应液中，在室温下反应12小时。反应液用水洗三次(2mL*3)，有机相浓缩后用prep-HPLC制备得产品3-(反式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1-(氟甲基)-1-甲基脲(12mg，白色固体，产率18.5％)。
MS m/z(ESI)：433.2[M+H]+.
实施例7
3-(反式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1，1-二(氟甲基)脲
第一步：叔-丁基二(氟甲基)氨基甲酸酯
将氨基甲酸叔丁酯(500mg，4.3mmol)溶于10mL DMF中，0℃下加入NaH(427mg，10.7mmol)，0℃下搅拌0.5小时，加入氟碘甲烷(1.7g，3.8mmol)，室温搅拌过夜。水淬灭反应，乙酸乙酯(20mL*3)萃取。有机相使用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，粗产物用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝10/1冲洗)得到叔-丁基二(氟甲基)氨基甲酸酯(150mg，无色液体，产率：19％)。
第二步：二(氟甲基)胺盐酸盐
将叔-丁基二(氟甲基)氨基甲酸酯(150mg)溶于盐酸乙酸乙酯溶液(4M，2mL)，室温搅拌过夜。旋干得到粗产物二(氟甲基)胺盐酸盐(97mg，99％)。
第三步：3-(反式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1，1-二(氟甲基)脲
参考实施例5得到3-(反式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1，1-二(氟甲基)脲。
MS m/z(ESI)：451.2[M+H]+.
实施例8
3-(反式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1-甲基-1-(三氟甲基)脲
第一步：甲基(三氟甲基)氨基甲酸叔丁酯
将甲基氨基甲酸叔丁酯(500mg，3.8mmol)溶于10mLDMF中，0℃下加入NaH(228mg，5.7mmol)，0℃下搅拌0.5小时，加入三氟碘甲烷(2.98g，3.8mmol，25％in DMF)，室温搅拌过夜。水淬灭反应，乙酸乙酯(10mL*3)萃取。有机相使用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，粗产物用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝10/1冲洗)得到甲基(三氟甲基)氨基甲酸叔丁酯(40mg，无色液体，产率：5.3％)。
第二步：1，1，1-三氟-N-甲基甲胺盐酸盐
将甲基(三氟甲基)氨基甲酸叔丁酯(40mg)溶于盐酸乙酸乙酯溶液(4M，2mL)，室温搅拌过夜。旋干得到粗产物1，1，1-三氟-N-甲基甲胺盐酸盐(25mg，99％)。
第三步：3-(反式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1-甲基-1-(三氟甲基)脲
反式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环己烷-1-胺(50mg，0.15mmol)溶于3mL二氯甲烷溶液中，加入三乙胺(45mg，0.45mmol)，N，N′-羰基二咪唑(28mg，0.17mmol)反应液在室温下搅拌3小时，然后1，1，1-三氟-N-甲基甲胺盐酸盐(25mg，0.18mmol)加入到反应液中，在室温下反应12小时。反应液用水洗三次(2mL*3)，有机相浓缩后用prep-HPLC制备得产品3-(反式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1-甲基-1-(三氟甲基)脲(8mg，白色固体，产率11.3％)。
MS m/z(ESI)：469.2[M+H]+.
实施例8
N-(反式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)二甲基磺酰胺
将反式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环己烷-1-胺和三乙胺溶解在二氯甲烷中，然后滴加二甲基氨基磺酰氯在室温搅拌16小时，向反应液中加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，经过制备色谱分离，得到白色固体N-(反式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)二甲基磺酰胺。
同实施例10，MS m/z(ESI)：451.2[M+H]+.
实施例10
N-(反式-4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)二甲基磺酰胺
第一步：N-(反式-4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)二甲基磺酰胺
将反式-4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己烷-1-胺(60mg，0.17mmol)和三乙胺(52mg，0.51mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中，然后滴加二甲基氨基磺酰氯(49mg，0.34mmol)在室温搅拌16小时，向反应液中加水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mLx3)，合并有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，经过制备色谱分离，得到白色固体N-(反式-4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)二甲基磺酰胺(33mg，产率：43％)
MS m/z(ESI)：452.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.90(d，J＝8.2Hz，1H)，7.81(d，J＝8.1Hz，1H)，7.47(t，J＝7.4Hz，1H)，7.35(t，J＝7.5Hz，1H)，3.97(d，J＝8.0Hz，1H)，3.59(s，4H)，3.19-3.09(m，1H)，2.79(s，6H)，2.69(s，4H)，2.52-2.39(m，2H)，2.10-2.01(m，2H)，1.82(d，J＝12.3Hz，2H)，1.50-1.44(m，2H)，1.34-0.97(m，4H).
实施例11
N-(反式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)吡啶-3-磺酰胺
参考实施例10得到N-(反式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)吡啶-3-磺酰胺。
MS m/z(ESI)：485.2[M+H]+.
实施例12
3-(顺式-4-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-4-氟环己基)-1，1-二甲基脲
第一步：反式-4-烯丙基-4-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯的制备
(4-羰基环己基)氨基甲酸叔丁酯(18.0g，84.40mmol)溶于无水THF(400mL)中，在-70℃，慢慢滴加烯丙基溴化镁(254mL，254mmol，1Min THF)。滴加结束后，反应液继续搅拌1小时。水(100mL)慢慢滴加至反应液中，淬灭反应，再加入乙酸乙酯(500mL*2)萃取。有机相干燥后浓缩。粗产品通过柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝55/45)，得到(反式-4-烯丙基-4-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯(5.4g，收率25％)。MS m/z(ESI)：256.2[M+H]+。
第二步：(反式-4-羟基-4-(2-乙醛)环己基)氨基甲酸叔丁酯的制备
(反式-4-烯丙基-4-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯(5.4g，21.15mmol)溶于THF(100mL)，加入水(100mL)。K2OsO4 .2 H2O(779mg，2.11mmol)和NaIO4(18.09g，84.59mmol)分别加入到反应液中。该反应在室温搅拌过夜。饱和Na2S204水溶液(50mL)加入到溶液中，再加入乙酸乙酯(400mL)，搅拌5分钟。有机相收集后干燥和浓缩得到(反式-4-羟基-4-(2-乙醛)环己基)氨基甲酸叔丁酯(4.8g，收率88％)。MS m/z(ESI)：258.1[M+H]+。
第三步：(反式-4-羟基-4-(2-乙醇)环己基)氨基甲酸叔丁酯的制备
(反式-4-羟基-4-(2-乙醛)环己基)氨基甲酸叔丁酯(4.8g，18.65mmol)溶于无水THF(100mL)，分批加入NaBH4(1.41g，37.31mmol)。加完，反应液在室温下搅拌2小时。水(50mL)慢慢加入反应液淬灭反应，再加入乙酸乙酯(200mL*2)萃取。有机相干燥后浓缩。粗产品通过柱层析纯化(乙酸乙酯/MeOH＝95/5)得到(反式-4-羟基-4-(2-乙醇)环己基)氨基甲酸叔丁酯(3.2g，收率66％)。
MS m/z(ESI)：260.2[M+H]+。
第四步：2-(反式-4-((叔-丁氧基羰基)氨基)-1-羟基环己基)乙基4-甲基苯磺酸酯的制备
(反式-4-羟基-4-(2-乙醇)环己基)氨基甲酸叔丁酯(3.2g，12.34mmol)溶于无水二氯甲烷(50mL)中，加入DMAP(151mg，1.23mmol)和DIPEA(3.19g，24.68mmol)。反应液冷却至0℃，加入TsCl(2.82g，14.81mmol)。该反应升至30℃，并且搅拌过夜。加入水(50mL)和二氯甲烷(100mL)分液。有机相干燥后旋干。粗产品通过柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)，得到2-(反式-4-((叔-丁氧基羰基)氨基)-1-羟基环己基)乙基4-甲基苯磺酸(2.0g，收率39％)。
MS m/z(ESI)：414.1[M+H]+。
第五步：2-(顺式-4-((叔-丁氧基羰基)氨基)-1-氟环己基)乙基4-甲基苯磺酸酯和2-(4-((叔-丁氧基羰基)氨基)环己-1-烯-1-基)乙基4-甲基苯磺酸酯的制备
2-(反式-4-((叔-丁氧基羰基)氨基)-1-羟基环己基)乙基4-甲基苯磺酸(2g，4.84mmol)溶于无水二氯甲烷(50mL)，在-70℃慢慢滴加DAST(4.68g，29.02mmol)。加完以后，该反应在-70℃继续搅拌2小时。水(10mL)慢慢滴加来淬灭反应，再加入饱和NaHCO3溶液(10mL)来调节pH至弱碱性。二氯甲烷(100mL)加入混合液萃取。有机相干燥并旋干。粗产品通过柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/2)得到2-(顺式-4-((叔-丁氧基羰基)氨基)-1-氟环己基)乙基4-甲基苯磺酸酯(630mg，收率31％)和2-(4-((叔-丁氧基羰基)氨基)环己-1-烯-1-基)乙基4-甲基苯磺酸酯(600mg，收率31％)。
2-(顺式-4-((叔-丁氧基羰基)氨基)-1-氟环己基)乙基4-甲基苯磺酸酯：
MS m/z(ESI)：416.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.79(d，J＝8.2Hz，2H)，7.36(d，J＝8.0Hz，2H)，4.39(s，1H)，4.21-4.12(m，2H)，3.45-3.30(m，1H)，2.45(s，3H)，2.06-1.75(m，7H)，1.52-1.46(m，1H)，1.44(s，9H)，1.41-1.31(m，2H).
2-(4-((叔-丁氧基羰基)氨基)环己-1-烯-1-基)乙基4-甲基苯磺酸酯：
MS m/z(ESI)：396.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.78(d，J＝8.2Hz，2H)，7.35(d，J＝8.0Hz，2H)，5.32(s，1H)，4.49(s，1H)，4.13-4.00(m，2H)，3.75-3.61(m，1H)，2.45(s，3H)，2.30-2.27(m，2H)，1.99-1.94(m，1H)，1.85-1.76(m，2H)，1.70-1.64(m，1H)，1.56-1.50(m，1H)，1.45(s，9H).
第六步：(顺式-4-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-4-氟环己基)氨基甲酸叔丁酯的制备
2-(顺式-4-((叔-丁氧基羰基)氨基)-1-氟环己基)乙基4-甲基苯磺酸酯(390mg，0.94mmol)溶于乙腈(20mL)，加入1-(2，3-二氯苯基)哌嗪(260mg，113mmol)和碳酸钾(389mg，2.82mmol)。该反应在90℃搅拌过夜。水(20mL)加入反应液，再加入乙酸乙酯(50mL)萃取。有机相干燥后浓缩。粗产品通过柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/9)得到(顺式-4-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-4-氟环己基)氨基甲酸叔丁酯(210mg，收率47％)。
MS m/z(ESI)：474.2[M+H]+。
第七步：顺式-4-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-4-氟环己烷-1-胺的制备
(顺式-4-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-4-氟环己基)氨基甲酸叔丁酯(210mg，0.442mmol)溶于25％TFA/二氯甲烷(10mL)。反应液室温搅拌2小时后，直接浓缩干得到顺式-4-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-4-氟环己烷-1-胺(210mg，TFA盐)。MS m/z(ESI)：374.2[M+H]+。
第八步：3-(顺式-4-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-4-氟环己基)-1，1-二甲基脲的制备
顺式-4-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-4-氟环己烷-1-胺(210mg，TFA盐，约0.147mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)，加入DIPEA(0.1mL)和二甲基氨甲酰氯(1滴)。反应液在室温搅拌过夜。水(5mL)加入反应液，再加入二氯甲烷(10mL)萃取。有机相干燥后旋干。粗产品通过prep-HPLC纯化得到3-(顺式-4-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-4-氟环己基)-1，1-二甲基脲(211mg，收率32％)。
MS m/z(ESI)：445.2[M+H]+。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.20-7.12(m，2H)，6.97(dd，J＝7.1，2.3Hz，1H)，4.18(d，J＝7.7Hz，1H)，3.75-3.60(m，1H)，3.27-3.03(m，4H)，2.89(s，6H)，2.86-2.51(m，6H)，2.04-1.81(m，6H)，1.64-1.53(m，1H)，1.52-1.40(m，3H).
实施例13
N-(顺式-4-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-4-氟环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
第一步：N-(顺式-4-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-4-氟环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的制备
顺式-4-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-4-氟环己烷-1-胺(100mg，TFA盐，0.21mmol)溶于无水DMF(3mL)，分别加入1H-吲哚-2-羧酸(52mg，0.32mmol)，HATU(160mg，0.42mmol)和DIEA(0.2mL)。该反应在室温下搅拌过夜。反应液过滤后通过prep-HPLC纯化，得到N-(顺式-4-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-4-氟环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(25mg，收率23％)
MS m/z(ESI)：517.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.52(s，1H)，8.28(d，J＝8.0Hz，1H)，7.59(d，J＝8.0Hz，1H)，7.42(d，J＝8.2Hz，1H)，7.35-7.24(m，2H)，7.22-7.10(m，3H)，7.02(t，J＝7.4Hz，1H)，3.95-3.79(m，1H)，3.08-2.92(m，4H)，2.67-2.51(m，6H)，1.99-1.87(m，2H)，1.86-1.51(m，8H).
实施例14
N-(顺式-4-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-4-氟环己基)呋喃-2-甲酰胺
第一步：N-(顺式-4-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-4-氟环己基)呋喃-2-甲酰胺的制备
以顺式-4-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-4-氟环己烷-1-胺和呋喃-2-羧酸为原料参考实施例13第一步得到N-(顺式-4-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-4-氟环己基)呋喃-2-甲酰胺(类白色固体，收率36％)。
MS m/z(ESI)：468.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.19(d，J＝8.1Hz，1H)，7.80(d，J＝1.7Hz，1H)，7.63(d，J＝5.6Hz，1H)，7.48(d，J＝8.1Hz，1H)，7.44(d，J＝5.6Hz，1H)，7.21(t，J＝7.9Hz，1H)，7.10(d，J＝3.5Hz，1H)，6.84(d，J＝7.8Hz，1H)，6.60(dd，J＝3.5，1.7Hz，1H)，3.83-3.72(m，1H)，3.55-3.38(m，4H)，2.98-2.55(m，6H)，2.06-1.92(m，2H)，1.92-1.72(m，4H)，1.72-1.62(m，4H)，1.58-1.48(m，1H).
实施例15
3-(顺式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-4-氟环己基)-1，1-二甲基脲
第一步：反式-4-烯丙基-4-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯的制备
(4-羰基环己基)氨基甲酸叔丁酯(18.0g，84.40mmol)溶于无水THF(400mL)中，在-70℃，慢慢滴加烯丙基溴化镁(254mL，254mmol，1Min THF)。滴加结束后，反应液继续搅拌1小时。水(100mL)慢慢滴加至反应液中，淬灭反应，再加入乙酸乙酯(500mL*2)萃取。有机相干燥后浓缩。粗产品通过柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝55/45)，得到(反式-4-烯丙基-4-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯(5.4g，收率25％)。MS m/z(ESI)：256.2[M+H]+。
第二步：(反式-4-羟基-4-(2-乙醛)环己基)氨基甲酸叔丁酯的制备
(反式-4-烯丙基-4-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯(5.4g，21.15mmol)溶于THF(100mL)，加入水(100mL)。K2OsO4 .2 H2O(779mg，2.11mmol)和NaIO4(18.09g，84.59mmol)分别加入到反应液中。该反应在室温搅拌过夜。饱和Na2S2O4水溶液(50mL)加入到溶液中，再加入乙酸乙酯(400mL)，搅拌5分钟。有机相收集后干燥和浓缩得到(反式-4-羟基-4-(2-乙醛)环己基)氨基甲酸叔丁酯(4.8g，收率88％)。MS m/z(ESI)：258.1[M+H]+。
第三步：(反式-4-羟基-4-(2-乙醇)环己基)氨基甲酸叔丁酯的制备
(反式-4-羟基-4-(2-乙醛)环己基)氨基甲酸叔丁酯(4.8g，18.65mmol)溶于无水THF(100mL)，分批加入NaBH4(1.41g，37.31mmol)。加完，反应液在室温下搅拌2小时。水(50mL)慢慢加入反应液淬灭反应，再加入乙酸乙酯(200mL*2)萃取。有机相干燥后浓缩。粗产品通过柱层析纯化(乙酸乙酯/MeOH＝95/5)得到(反式-4-羟基-4-(2-乙醇)环己基)氨基甲酸叔丁酯(3.2g，收率66％)。
MS m/z(ESI)：260.2[M+H]+。
第四步：2-(反式-4-((叔-丁氧基羰基)氨基)-1-羟基环己基)乙基4-甲基苯磺酸酯的制备
(反式-4-羟基-4-(2-乙醇)环己基)氨基甲酸叔丁酯(3.2g，12.34mmol)溶于无水二氯甲烷(50mL)中，加入DMAP(151mg，1.23mmol)和DIPEA(3.19g，24.68mmol)。反应液冷却至0℃，加入TsCl(2.82g，14.81mmol)。该反应升至30℃，并且搅拌过夜。加入水(50mL)和二氯甲烷(100mL)分液。有机相干燥后旋干。粗产品通过柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)，得到2-(反式-4-((叔-丁氧基羰基)氨基)-1-羟基环己基)乙基4-甲基苯磺酸(2.0g，收率39％)。
MS m/z(ESI)：414.1[M+H]+。
第五步：2-(顺式-4-((叔-丁氧基羰基)氨基)-1-氟环己基)乙基4-甲基苯磺酸酯和2-(4-((叔-丁氧基羰基)氨基)环己-1-烯-1-基)乙基4-甲基苯磺酸酯的制备
2-(反式-4-((叔-丁氧基羰基)氨基)-1-羟基环己基)乙基4-甲基苯磺酸(2g，4.84mmol)溶于无水二氯甲烷(50mL)，在-70℃慢慢滴加DAST(4.68g，29.02mmol)。加完以后，该反应在-70℃继续搅拌2小时。水(10mL)慢慢滴加来淬灭反应，再加入饱和NaHCO3溶液(10mL)来调节pH至弱碱性。二氯甲烷(100mL)加入混合液萃取。有机相干燥并旋干。粗产品通过柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/2)得到2-(顺式-4-((叔-丁氧基羰基)氨基)-1-氟环己基)乙基4-甲基苯磺酸酯(630mg，收率31％)和2-(4-((叔-丁氧基羰基)氨基)环己-1-烯-1-基)乙基4-甲基苯磺酸酯(600mg，收率31％)。
2-(顺式-4-((叔-丁氧基羰基)氨基)-1-氟环己基)乙基4-甲基苯磺酸酯：
MS m/z(ESI)：416.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.79(d，J＝8.2Hz，2H)，7.36(d，J＝8.0Hz，2H)，4.39(s，1H)，4.21-4.12(m，2H)，3.45-3.30(m，1H)，2.45(s，3H)，2.06-1.75(m，7H)，1.52-1.46(m，1H)，1.44(s，9H)，1.41-1.31(m，2H).
2-(4-((叔-丁氧基羰基)氨基)环己-1-烯-1-基)乙基4-甲基苯磺酸酯：
MS m/z(ESI)：396.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.78(d，J＝8.2Hz，2H)，7.35(d，J＝8.0Hz，2H)，5.32(s，1H)，4.49(s，1H)，4.13-4.00(m，2H)，3.75-3.61(m，1H)，2.45(s，3H)，2.30-2.27(m，2H)，1.99-1.94(m，1H)，1.85-1.76(m，2H)，1.70-1.64(m，1H)，1.56-1.50(m，1H)，1.45(s，9H).
第六步：(顺式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-4-氟环己基)氨基甲酸叔丁酯的制备
以2-(顺式-4-((叔-丁氧基羰基)氨基)-1-氟环己基)乙基4-甲基苯磺酸酯溶于乙腈(20mL)，加入1-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪和碳酸钾(389mg，2.82mmol)。该反应在90℃搅拌过夜。加入反应液中加入水(20mL)，再加入乙酸乙酯(50mL)萃取。有机相干燥后浓缩。粗产品通过柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/9)为原料参考实施例12第六步得到(顺式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-4-氟环己基)氨基甲酸叔丁酯(180mg，收率70％)。
MS m/z(ESI)：462.2[M+H]+.
第七步：顺式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-4-氟环己烷-1-胺的制备
以(顺式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-4-氟环己基)氨基甲酸叔丁酯溶于25％TFA/二氯甲烷(10mL)。反应液室温搅拌2小时后，直接浓缩干得到为原料参考实施例12第七步得到顺式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-4-氟环己烷-1-胺(180mg，TFA盐)。
MS m/z(ESI)：362.1[M+H]+.
第八步：3-(顺式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-4-氟环己基)-1，1-二甲基脲的制备
顺式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-4-氟环己烷-1-胺为溶于无水二氯甲烷，加入DIPEA和二甲基氨甲酰氯。反应液在室温搅拌过夜。像反应液中加入水，再加入二氯甲烷萃取。有机相干燥后旋干。粗产品通过prep-HPLC纯化原料参考实施例12第八步得到3-(顺式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-4-氟环己基)-1，1-二甲基脲(18.0mg，收率32％)。
MS m/z(ESI)：433.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO)δ 7.69(d，J＝5.5Hz，1H)，7.61(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40(d，J＝5.5Hz，1H)，7.27(t，J＝7.8Hz，1H)，6.90(d，J＝7.6Hz，1H)，5.96(d，J＝7.9Hz，1H)，3.52-3.38(m，1H)，3.16-2.98(m，4H)，2.76(s，6H)，2.70-2.56(m，4H)，2.49-2.44(m，2H)，1.94-1.72(m，4H)，1.67-1.60(m，2H)，1.60-1.43(m，4H).
实施例16
1-(顺式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-4-氟环己基)-3-乙基脲
第一步：1-(顺式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-4-氟环己基)-3-乙基脲的制备
将顺式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-4-氟环己烷-1-胺和三乙胺溶解在无水二氯甲烷中，然后滴加和异氰酸基乙烷为在室温搅拌1小时，向反应液中加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，经过制备色谱分离，或者原料参考实施例12第八步得到1-(顺式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-4-氟环己基)-3-乙基脲(37.2mg，收率66％)。
MS m/z(ESI)：433.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO)δ 7.69(d，J＝5.5Hz，1H)，7.61(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40(d，J＝5.5Hz，1H)，7.27(t，J＝7.8Hz，1H)，6.94-6.87(m，1H)，5.74(d，J＝7.9Hz，1H)，5.62(t，J＝5.5Hz，1H)，3.44-3.34(m，1H)，3.14-3.03(m，4H)，3.03-2.94(m，2H)，2.71-2.55(m，4H)，2.46(s，2H)，1.88-1.73(m，4H)，1.71-1.61(m，2H)，1.61-1.43(m，2H)，1.40-1.26(m，2H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例17
N-(顺式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-4-氟环己基)吡咯烷-1-甲酰胺
以顺式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-4-氟环己烷-1-胺和吡咯盐酸盐为原料参考实施例8第三步得到N-(顺式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-4-氟环己基)吡咯烷-1-甲酰胺。
MS m/z(ESI)：459.2[M+H]+.
实施例18
1-(顺式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-4-氟环己基)-3-环丙基脲
以顺式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-4-氟环己烷-1-胺和环丙胺盐酸盐为原料参考实施例8第三步得到1-(顺式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-4-氟环己基)-3-环丙基脲。
MS m/z(ESI)：445.2[M+H]+.
实施例19
3-(4-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-4-甲基环己基)-1，1-二甲基脲
第一步：乙基(1r，4r)-4-(1，3-二羰基异二氢吲哚-2-基)环己烷-1-羧酸酯的制备
将乙基(1r，4r)-4-氨基环己烷-1-羧酸酯(5g，29mmol)溶于甲苯(200mL)，加入三乙胺(8.8g，88mmol)和异苯并呋喃-1，3-二酮(5.2g，35mmol)，反应在140℃下搅拌8小时。冷却至室温，溶剂旋干，加入水(50mL)，搅拌半小时，有固体析出，过滤，收集固体，旋干，得到乙基(1r，4r)-4-(1，3-二羰基异二氢吲哚-2-基)环己烷-1-羧酸酯(3g)。
MS m/z(ESI)：302.2[M+H]+.
第二步：4-(1，3-二羰基异二氢吲哚-2-基)-1-甲基环己烷-1-羧酸乙酯的制备
将(1r，4r)-4-(1，3-二羰基异二氢吲哚-2-基)环己烷-1-羧酸乙酯(3g，10mmol)溶于四氢呋喃(50mL)，冷却至-78℃，加入二异丙基氨基锂(11mL，11mmol)，在此温度下搅拌半小时。再加入碘甲烷(1.7g，12mmol)，反应缓慢升至室温搅拌过夜。加入氯化铵的水溶液(50mL)，搅拌半小时，水相用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得4-(1，3-二羰基异二氢吲哚-2-基)-1-甲基环己烷-1-羧酸乙酯(3.0g，产率：100％crude)。
第三步：2-(4-(羟甲基)-4-甲基环己基)异二氢吲哚-1，3-二酮的制备
将4-(1，3-二羰基异二氢吲哚-2-基)-1-甲基环己烷-1-羧酸乙酯(3g，9.5mmol)溶于四氢呋喃(30mL)，冷却至0℃，加入四氢铝锂(0.43g，11mmol)，在此温度下搅拌2小时。加入3M氢氧化钠的水溶液(5mL)淬灭反应，加入水(50mL)，水相用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得2-(4-(羟甲基)-4-甲基环己基)异二氢吲哚-1，3-二酮(2.6g，产率：100％crude)。
第四步：4-(1，3-二羰基异二氢吲哚-2-基)-1-甲基环己烷-1-甲醛的制备
将2-(4-(羟甲基)-4-甲基环己基)异二氢吲哚-1，3-二酮(2.6g，9.5mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，加入PCC(4.1g，19mmol)，在室温下搅拌2小时。反应液旋干，粗品用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯：50/1～1/1)纯化得到4-(1，3-二羰基异二氢吲哚-2-基)-1-甲基环己烷-1-甲醛(1.5g)。
MS m/z(ESI)：272.2[M+H]+.
第五步：2-(4-甲基-4-乙烯基环己基)异二氢吲哚-1，3-二酮的制备
将溴化甲基三苯基磷(2.9g，8.3mmol)溶于四氢呋喃(50mL)，置换N2，冷却至0℃，加入叔丁醇钾(11g，10mmol)，反应在室温下搅拌2小时。冷却至0℃，加入4-(1，3-二羰基异二氢吲哚-2-基)-1-甲基环己烷-1-甲醛(1.5g，5.5mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)。反应在室温下搅拌2小时，再在50℃下搅拌过夜。加水(100mL)淬灭反应，水相用乙酸乙酯(100mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯：50/1～1/1)纯化得到2-(4-甲基-4-乙烯基环己基)异二氢吲哚-1，3-二酮(1.2g)。
MS m/z(ESI)：270.2[M+H]+.
第六步：2-(4-(2-羟基乙基)-4-甲基环己基)异二氢吲哚-1，3-二酮的制备
将2-(4-甲基-4-乙烯基环己基)异二氢吲哚-1，3-二酮(1.2g，4.5mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)，冷却至0℃，滴加BH3/THF(13.5mL，13.5mmol)。反应在室温搅拌3小时，TLC显示反应完全。反应冷却至0℃，缓慢加入3M NaOH水溶液(4mL)，再加入水2(3mL)，反应在室温搅拌2小时，TLC显示反应完全。加入乙酸乙酯(50mL)，用饱和Na2S203水溶液(30mL)洗，再用水(30mL)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得粗品(1.2g，产率：100％crude)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：288.2[M+H]+.
第七步：2-(4-(1，3-二羰基异二氢吲哚-2-基)-1-甲基环己基)乙基4-甲基苯磺酸酯的制备
将2-(4-(2-羟基乙基)-4-甲基环己基)异二氢吲哚-1，3-二酮(1.2g，4.5mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，加入三乙胺(1.4 g，13.4mmol)和对甲苯磺酰氯(1.0 g，5.4mmol)，反应在室温下搅拌过夜。反应液旋干，粗品用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯：50/1～1/1)纯化得到2-(4-(1，3-二羰基异二氢吲哚-2-基)-1-甲基环己基)乙基4-甲基苯磺酸酯(1.5g)。
MS m/z(ESI)：442.2[M+H]+.
第八步：2-(4-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-4-甲基环己基)异二氢吲哚-1，3-二酮的制备
将2-(4-(1，3-二羰基异二氢吲哚-2-基)-1-甲基环己基)乙基4-甲基苯磺酸酯(1.5g，3.4mmol)，1-(2，3-二氯苯基)哌嗪(0.79g，3.4mmol)和碳酸钾(1.4g，10.2mmol)溶于乙腈(30mL)，反应在80℃下搅拌过夜。反应液过滤，旋干，粗品用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯：50/1～1/1)纯化得到2-(4-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-4-甲基环己基)异二氢吲哚-1，3-二酮(1.4g)。
MS m/z(ESI)：500.2[M+H]+.
第九步：4-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-4-甲基环己烷-1-胺的制备
将2-(4-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-4-甲基环己基)异二氢吲哚-1，3-二酮(1.4g，2.8mmol)溶于乙醇(50mL)，加入水合肼(0.35mL，7.0mmol)，反应在80℃下搅拌过夜。反应液旋干，加入水(50mL)，水相用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得4-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-4-甲基环己烷-1-胺(0.6g)。
MS m/z(ESI)：370.2[M+H]+.
第十步：3-(4-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-4-甲基环己基)-1，1-二甲基脲的制备
将4-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-4-甲基环己烷-1-胺(50mg，0.14mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入三乙胺(71mg，0.7mmol)和二甲基氨甲氯化(299mg，2.3mmol)，反应在室温下搅拌过夜。溶剂旋干，粗品用高效液相色谱柱分离，得到3-(4-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-4-甲基环己基)-1，1-二甲基脲(10.0mg)。
MS m/z(ESI)：441.2[M+H]+.
实施例20
3-(4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-4-甲基环己基)-1，1-二甲基脲
第一步：乙基(1r，4r)-4-(1，3-二羰基异二氢吲哚-2-基)环己烷-1-羧酸酯的制备
将乙基(1r，4r)-4-氨基环己烷-1-羧酸酯(5g，29mmol)溶于甲苯(200mL)，加入三乙胺(8.8g，88mmol)和异苯并呋喃-1，3-二酮(5.2g，35mmol)，反应在140℃下搅拌8小时。冷却至室温，溶剂旋干，加入水(50mL)，搅拌半小时，有固体析出，过滤，收集固体，旋干，得到乙基(1r，4r)-4-(1，3-二羰基异二氢吲哚-2-基)环己烷-1-羧酸酯(3g)。
MS m/z(ESI)：302.2[M+H]+.
第二步：4-(1，3-二羰基异二氢吲哚-2-基)-1-甲基环己烷-1-羧酸乙酯的制备
将(1r，4r)-4-(1，3-二羰基异二氢吲哚-2-基)环己烷-1-羧酸乙酯(3g，10mmol)溶于四氢呋喃(50mL)，冷却至-78℃，加入二异丙基氨基锂(11mL，11mmol)，在此温度下搅拌半小时。再加入碘甲烷(1.7g，12mmol)，反应缓慢升至室温搅拌过夜。加入氯化铵的水溶液(50mL)，搅拌半小时，水相用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得4-(1，3-二羰基异二氢吲哚-2-基)-1-甲基环己烷-1-羧酸乙酯(3.0g，产率：100％crude)。
第三步：2-(4-(羟甲基)-4-甲基环己基)异二氢吲哚-1，3-二酮的制备
将4-(1，3-二羰基异二氢吲哚-2-基)-1-甲基环己烷-1-羧酸乙酯(3g，9.5mmol)溶于四氢呋喃(30mL)，冷却至0℃，加入四氢铝锂(0.43g，11mmol)，在此温度下搅拌2小时。加入3M氢氧化钠的水溶液(5mL)淬灭反应，加入水(50mL)，水相用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得2-(4-(羟甲基)-4-甲基环己基)异二氢吲哚-1，3-二酮(2.6g，产率：100％crude)。
第四步：4-(1，3-二羰基异二氢吲哚-2-基)-1-甲基环己烷-1-甲醛的制备
将2-(4-(羟甲基)-4-甲基环己基)异二氢吲哚-1，3-二酮(2.6g，9.5mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，加入PCC(4.1g，19mmol)，在室温下搅拌2小时。反应液旋干，粗品用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯：50/1～1/1)纯化得到4-(1，3-二羰基异二氢吲哚-2-基)-1-甲基环己烷-1-甲醛(1.5g)。
MS m/z(ESI)：272.2[M+H]+.
第五步：2-(4-甲基-4-乙烯基环己基)异二氢吲哚-1，3-二酮的制备
将溴化甲基三苯基磷(2.9g，8.3mmol)溶于四氢呋喃(50mL)，置换N2，冷却至0℃，加入叔丁醇钾(11g，10mmol)，反应在室温下搅拌2小时。冷却至0℃，加入4-(1，3-二羰基异二氢吲哚-2-基)-1-甲基环己烷-1-甲醛(1.5g，5.5mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)。反应在室温下搅拌2小时，再在50℃下搅拌过夜。加水(100mL)淬灭反应，水相用乙酸乙酯(100mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯：50/1～1/1)纯化得到2-(4-甲基-4-乙烯基环己基)异二氢吲哚-1，3-二酮(1.2g)。
MS m/z(ESI)：270.2[M+H]+.
第六步：2-(4-(2-羟基乙基)-4-甲基环己基)异二氢吲哚-1，3-二酮的制备
将2-(4-甲基-4-乙烯基环己基)异二氢吲哚-1，3-二酮(1.2g，4.5mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)，冷却至0℃，滴加BH3/THF(13.5mL，13.5mmol)。反应在室温搅拌3小时，TLC显示反应完全。反应冷却至0℃，缓慢加入3M NaOH水溶液(4mL)，再加入水2(3mL)，反应在室温搅拌2小时，TLC显示反应完全。加入乙酸乙酯(50mL)，用饱和Na2S2O3水溶液(30mL)洗，再用水(30mL)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得粗品(1.2g，产率：100％crude)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：288.2[M+H]+.
第七步：2-(4-(1，3-二羰基异二氢吲哚-2-基)-1-甲基环己基)乙基4-甲基苯磺酸酯的制备
将2-(4-(2-羟基乙基)-4-甲基环己基)异二氢吲哚-1，3-二酮(1.2g，4.5mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，加入三乙胺(1.4g，13.4mmol)和对甲苯磺酰氯(1.0g，5.4mmol)，反应在室温下搅拌过夜。反应液旋干，粗品用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯：50/1～1/1)纯化得到2-(4-(1，3-二羰基异二氢吲哚-2-基)-1-甲基环己基)乙基4-甲基苯磺酸酯(1.5g)。
MS m/z(ESI)：442.2[M+H]+.
第八步：3-(4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-4-甲基环己基)异二氢吲哚-1，3-二酮的制备
将2-(4-(1，3-二羰基异二氢吲哚-2-基)-1-甲基环己基)乙基4-甲基苯磺酸酯(1.5g，3.4mmol)，1-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪(0.79g，3.4mmol)和碳酸钾(1.4g，10.2mmol)溶于乙腈(30mL)，反应在80℃下搅拌过夜。反应液过滤，旋干，粗品用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯：50/1～1/1)纯化得到3-(4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-4-甲基环己基)异二氢吲哚-1，3-二酮(1.4g)。
MS m/z(ESI)：500.2[M+H]+.
第九步：3-(4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-4-甲基环己基-1-胺
将3-(4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-4-甲基环己基)异二氢吲哚-1，3-二酮(1.4g，2.8mmol)溶于乙醇(50mL)，加入水合肼(0.35mL，7.0mmol)，反应在80℃下搅拌过夜。反应液旋干，加入水(50mL)，水相用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得3-(4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-4-甲基环己基-1-胺(0.6g)。
MS m/z(ESI)：370.2[M+H]+.
第十步：3-(4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-4-甲基环己基)-1，1-二甲基脲
将3-(4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-4-甲基环己基-1-胺(50mg，0.14mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入三乙胺(71mg，0.7mmol)和二甲基氨甲氯化(299mg，2.3mmol)，反应在室温下搅拌过夜。溶剂旋干，粗品用高效液相色谱柱分离，参考实施例19，得到3-(4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-4-甲基环己基)-1，1-二甲基脲(20.0mg)。
MS m/z(ESI)：429.2[M+H]+.
实施例21
3-(4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环己-3-烯-1-基)-1，1-二甲基脲
第一步：叔-丁基(4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环己-3-烯-1-基)氨基甲酸酯的制备
以2-(4-((叔-丁氧基羰基)氨基)环己-1-烯-1-基)乙基4-甲基苯磺酸酯和1-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪为原料参考实施例12第六步得到叔-丁基(4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环己-3-烯-1-基)氨基甲酸酯(400mg，收率72％)。
MS m/z(ESI)：442.2[M+H]+.
第二步：4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环己-3-烯-1-胺的制备
以叔-丁基(4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环己-3-烯-1-基)氨基甲酸酯为原料参考实施例12第七步得到4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环己-3-烯-1-胺(280mg，收率91％)。
MS m/z(ESI)：342.1[M+H]+.
第三步：3-(4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环己-3-烯-1-基)-1，1-二甲基脲的制备
以4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环己-3-烯-1-胺为原料参考实施例12第八步得到3-(4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环己-3-烯-1-基)-1，1-二甲基脲。
MS m/z(ESI)：413.2[M+H]+.
实施例22
1-(4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环己-3-烯-1-基)-3-丙基脲
第一步：1-(4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环己-3-烯-1-基)-3-丙基脲的制备
以4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环己-3-烯-1-胺和异氰酸基丙烷为原料参考实施例12第八步或者参考实施例16得到1-(4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环己-3-烯-1-基)-3-丙基脲。
MS m/z(ESI)：427.2[M+H]+.
实施例23
3-(4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氟环己基)-1，1-二甲基脲
以4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氟环己烷-1-胺和二甲基氨甲酰氯为原料参考实施例12第八步得到3-(4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氟环己基)-1，1-二甲基脲。
MS m/z(ESI)：[M+H]+.433.2
实施例24
1-(4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氟环己基)-3-乙基脲
以4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氟环己烷-1-胺和异氰酸基乙烷为原料参考实施例12第八步或者参考实施例16得到1-(4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氟环己基)-3-乙基脲。
MS m/z(ESI)：[M+H]+.433.2
实施例25
1-(4-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-甲基环己基)-3-乙基脲
第一步：1-(4-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-甲基环己基)-3-乙基脲的制备
将4-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-甲基环己烷-1-胺(60mg，0.16mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，加入三乙胺(48.5mg，0.48mmol)，反应在室温下搅拌5分钟，再加入异氰酸基乙烷(17.3mg，0.24mmol)，反应在室温下搅拌过夜。溶剂旋干，粗品用高效液相色谱柱分离，得到1-(4-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-甲基环己基)-3-乙基脲(11.9mg，收率：17％)。
MS m/z(ESI)：441.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.21-7.11(m，2H)，7.01-6.95(m，1H)，4.25-4.00(m，2H)，3.26-3.13(m，5H)，2.91-2.52(m，6H)，2.19-2.11(m，1H)，1.94-1.86(m，1H)，1.69-1.55(m，5H)，1.37-1.10(m，11H).
实施例26
N-(4-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-甲基环己基)-5-氟嘧啶-2-胺
第一步：N-(4-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-甲基环己基)-5-氟嘧啶-2-胺的制备
将4-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-甲基环己烷-1-胺(50mg，0.14mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)，加入碳酸钾(41mg，0.4mmol)和2-氯-5-氟嘧啶(40mg，0.3mmol)，反应在室温下搅拌过夜。溶剂旋干，粗品用高效液相色谱柱分离，得到N-(4-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-甲基环己基)-5-氟嘧啶-2-胺。
MS m/z(ESI)：466.1[M+H]+.
实施例27
N-(4-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
第一步：N-(4-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的制备
将4-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-甲基环己烷-1-胺(50mg，0.14mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)，加入1H-吲哚-2-羧酸(27mg，0.17mmol)，HATU(74mg，0.2mmol)和二异丙基乙胺(39mg，0.3mmol)，反应在室温下搅拌过夜。溶剂旋干，粗品用高效液相色谱柱分离，得到N-(4-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺。
MS m/z(ESI)：513.2[M+H]+.
实施例28
3-(4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-1-甲基环己基)-1，1-二甲基脲
第一步：3-(4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-1-甲基环己基)-1，1-二甲基脲的制备
将3-(4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-1-甲基环己基)-1-胺溶于N，N-二甲基甲酰胺，加入二甲基氨基甲酸，HATU和二异丙基乙胺，反应在室温下搅拌过夜。溶剂旋干，粗品用高效液相色谱柱分离，参考实施例27，得到3-(4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-1-甲基环己基)-1，1-二甲基脲。
MS m/z(ESI)：429.2[M+H]+.
实施例29
1-(4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-1-甲基环己基)-3-乙基脲
参考实施例25，得到1-(4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-1-甲基环己基)-3-乙基脲
MS m/z(ESI)：429.2[M+H]+.
实施例30
3-(反式-4-(2-((R)-4-(2，3-二氯苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1，1-二甲基脲
第一步：(R)-4-(2，3-二氯苯基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
50mL圆底烧瓶中将1-溴-2，3-二氯苯(1.35g，6mmol)，(R)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(836mg，5mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(228mg，0.25mmol)，4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基氧杂蒽(289mg，0.5mmol)，叔丁醇钠(1.44g，15mmol)溶于20毫升甲苯中，反应液用氮气置换。反应于80℃下并在氮气保护下搅拌12小时。反应完成后，反应体系冷却至室温，水淬灭反应，乙酸乙酯(10mL*3)萃取。有机相使用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，粗产物用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝4/1冲洗)得到(R)-4-(2，3-二氯苯基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.0g，黄色固体，产率：48.3％)。
MS m/z(ESI)：345.1[M+H]+.
第二步：(R)-1-(2，3-二氯苯基)-3-甲基哌嗪
50mL圆底烧瓶中将叔-丁基(R)-4-(2，3-二氯苯基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯(1g，2.89mmol)溶于10mL二氯甲烷中，然后加入三氟乙酸(4mL)。反应于室温下下并搅拌12小时。反应完成后，反应体系浓缩，饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯(10mL*3)萃取。有机相无水硫酸钠干燥。过滤，旋干得到(R)-1-(2，3-二氯苯基)-3-甲基哌嗪(600mg，白色固体，产率：84.7％)。
MS m/z(ESI)：245.1[M+H]+.
第三步：(反式-4-(2-((R)-4-(2，3-二氯苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
以(R)-1-(2，3-二氯苯基)-3-甲基哌嗪和2-(反式-4-((叔-丁氧基羰基)氨基)环己基)乙基4-甲基苯磺酸酯为原料参考实施例2第一步得到叔丁基(反式-4-(2-((R)-4-(2，3-二氯苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙基)环己基)氨基甲酸酯(100mg，黄色固体，产率：26.0％)。
MS m/z(ESI)：470.1[M+H]+.
第四步：反式-4-(2-((R)-4-(2，3-二氯苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙基)环己烷-1-胺
以(反式-4-(2-((R)-4-(2，3-二氯苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙基)环己基)氨基甲酸叔丁酯为原料参考实施例2第二步得到反式-4-(2-((R)-4-(2，3-二氯苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙基)环己烷-1-胺(75mg，黄色固体，产率：95.2％)。
MS m/z(ESI)：370.1[M+H]+.
第五步：3-(反式-4-(2-((R)-4-(2，3-二氯苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1，1-二甲基脲
反式-4-(2-((R)-4-(2，3-二氯苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙基)环己烷-1-胺(60mg，0.16mmol)溶于3mL二氯甲烷溶液中，加入三乙胺(50mg，0.5mmol)，然后二甲氨基甲酰氯(35mg，0.32mmol)加入到反应液中，在室温下反应12小时。反应液用水洗三次(2mL*3)，有机相浓缩后用prep-HPLC制备得产品得到3-(反式-4-(2-((R)-4-(2，3-二氯苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1，1-二甲基脲(8.3mg，白色固体，产率：13.9％)。
MS m/z(ESI)：441.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Methanol-d4)δ 7.39-7.17(m，2H)，7.13-7.01(m，1H)，3.59-3.45(m，2H)，3.28-3.15(m，2H)，3.08-2.93(m，2H)，2.89(s，6H)，2.78-2.57(m，3H)，2.52-2.41(m，1H)，1.97-1.77(m，4H)，1.55-1.39(m，2H)，1.37-1.21(m，3H)，1.17(d，J＝6.0Hz，3H)，1.13-1.03(m，2H).
实施例31
3-(反式-4-(2-((R)-4-(苯并[b]噻吩-4-基)-3-环丙基哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1，1-二甲基脲
以4-溴苯并[b]噻吩和(R)-3-环丙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯为原料参考实施例30得3-(反式-4-(2-((R)-4-(苯并[b]噻吩-4-基)-3-环丙基哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1，1-二甲基脲。
MS m/z(ESI)：455.2[M+H]+.
实施例32
3-(反式-4-(2-((S)-4-(苯并[b]噻吩-4-基)-3-氰基哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1，1-二甲基脲的制备
参考实施例30得到3-(反式-4-(2-((S)-4-(苯并[b]噻吩-4-基)-3-氰基哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1，1-二甲基脲。
MS m/z(ESI)：440.2[M+H]+.
实施例33
3-(反式-4-(2-((R)-4-(苯并[b]噻吩-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1，1-二甲基脲
以4-溴苯并[b]噻吩和(R)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯为原料参考实施例30得产品3-(反式-4-(2-((R)-4-(苯并[b]噻吩-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1，1-二甲基脲。
MS m/z(ESI)：429.2[M+H]+.
实施例34
3-(反式-4-(2-(5-(苯并[b]噻吩-4-基)-2，5-二氮杂二环[4.2.0]辛烷-2-基)乙基)环己基)-1，1-二甲基脲
第一步：2-(苯并[b]噻吩-4-基)-2，5-二氮杂二环[4.2.0]辛烷
以4-溴苯并[B]噻吩和2，5-二氮杂二环[4.2.0]辛烷为原料参考实施例30第一步得到2-(苯并[b]噻吩-4-基)-2，5-二氮杂二环[4.2.0]辛烷(290mg，白色固体，产率：48％)。
MS m/z(ESI)：245.1[M+H]+.
第二步：(反式-4-(2-(5-(苯并[b]噻吩-4-基)-2，5-二氮杂二环[4.2.0]辛烷-2-基)乙基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
以2-(苯并[b]噻吩-4-基)-2，5-二氮杂二环[4.2.0]辛烷为原料参考实施例30第三步得到(反式-4-(2-(5-(苯并[b]噻吩-4-基)-2，5-二氮杂二环[4.2.0]辛烷-2-基)乙基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(301mg，白色固体，产率：54％)。
MS m/z(ESI)：470.3[M+H]+.
第三步：反式-4-(2-(5-(苯并[b]噻吩-4-基)-2，5-二氮杂二环[4.2.0]辛烷-2-基)乙基)环己烷-1-胺
以(反式-4-(2-(5-(苯并[b]噻吩-4-基)-2，5-二氮杂二环[4.2.0]辛烷-2-基)乙基)环己基)氨基甲酸叔丁酯为原料参考实施例12第七步得到反式-4-(2-(5-(苯并[b]噻吩-4-基)-2，5-二氮杂二环[4.2.0]辛烷-2-基)乙基)环己烷-1-胺的三氟甲磺酸盐(299mg，产率：99％)。
MS m/z(ESI)：370.2[M+H]+.
第四步：3-(反式-4-(2-(5-(苯并[b]噻吩-4-基)-2，5-二氮杂二环[4.2.0]辛烷-2-基)乙基)环己基)-1，1-二甲基脲
以反式-4-(2-(5-(苯并[b]噻吩-4-基)-2，5-二氮杂二环[4.2.0]辛烷-2-基)乙基)环己烷-1-胺为原料参考实施例12第八步得到3-(反式-4-(2-(5-(苯并[b]噻吩-4-基)-2，5-二氮杂二环[4.2.0]辛烷-2-基)乙基)环己基)-1，1-二甲基脲(23mg，白色固体，产率：35％)。
MS m/z(ESI)：441.3[M+H]+.
实施例35
3-(反式-4-(2-((R)-4-(2，3-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1，1-二甲
基脲
第一步：(R)-4-(2，3-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
以1-溴-2，3-二氯苯和(R)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯为原料参考实施例30第一步得到叔-丁基(R)-4-(2，3-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(600mg，黄色固体，产率：32.6％)。
MS m/z(ESI)：345.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ 7.26-7.21(m，1H)，7.21-7.11(m，1H)，7.11-6.94(m，1H)，3.99-3.00(m，7H)，1.49(s，9H)，0.91(d，J＝6.3Hz，3H).
第二步：(R)-1-(2，3-二氯苯基)-2-甲基哌嗪
以(R)-4-(2，3-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔-酯为原料参考实施例30第二步得到(R)-1-(2，3-二氯苯基)-2-甲基哌嗪(420mg，黄色固体，产率：98.8％)。
MS m/z(ESI)：245.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Methanol-d4)δ 7.36-7.29(m，1H)，7.27-7.16(m，2H)，3.60-3.44(m，1H)，3.42-3.27(m，2H)，3.21-3.13(m，2H)，3.02-2.81(m，2H)，0.88(d，J＝6.3Hz，3H).
第三步：(反式-4-(2-((R)-4-(2，3-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
以(R)-1-(2，3-二氯苯基)-2-甲基哌嗪和2-(反式-4-((叔-丁氧基羰基)氨基)环己基)乙基4-甲基苯磺酸酯为原料参考实施例2第一步得到(反式-4-(2-((R)-4-(2，3-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，黄色固体，产率：26.0％)。
MS m/z(ESI)：470.1[M+H]+.
第四步：反式-4-(2-((R)-4-(2，3-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙基)环己烷-1-胺
以(反式-4-(2-((R)-4-(2，3-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙基)环己基)氨基甲酸叔丁酯为原料参考实施例2第二步得到反式-4-(2-((R)-4-(2，3-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙基)环己烷-1-胺(75mg，黄色固体，产率：95.2％)。
MS m/z(ESI)：370.1[M+H]+.
第五步：3-(反式-4-(2-((R)-4-(2，3-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1，1-二甲基脲
以反式-4-(2-((R)-4-(2，3-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙基)环己烷-1-胺为原料参考实施例30第五步得到3-(反式-4-(2-((R)-4-(2，3-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1，1-二甲基脲(25mg，白色固体，产率：35.0％)。
MS m/z(ESI)：441.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Methanol-d4)δ 7.38-7.15(m，3H)，3.56-3.44(m，1H)，3.36(s，2H)，3.12(d，J＝11.6Hz，1H)，2.93(s，1H)，2.87(s，6H)，2.77-2.67(m，1H)，2.52-2.34(m，3H)，2.17-2.02(m，1H)，1.96-1.75(m，4H)，1.57-1.42(m，2H)，1.37-1.21(m，3H)，1.15-0.99(m，2H)，0.87(d，J＝6.1Hz，3H).
实施例36
3-(反式-4-(2-((S)-4-(苯并[b]噻吩-4-基)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1，1-二甲基脲
以反式-4-(2-((S)-4-(苯并[b]噻吩-4-基)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)乙基)环己烷-1-胺为原料参考实施例30第五步得到3-(反式-4-(2-((S)-4-(苯并[b]噻吩-4-基)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1，1-二甲基脲。
MS m/z(ESI)：483.2[M+H]+.
实施例37
N-(反式-4-(2-((S)-4-(苯并[b]噻吩-4-基)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)噁唑-2-甲酰胺
以反式-4-(2-((S)-4-(苯并[b]噻吩-4-基)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)乙基)环己烷-1-胺为原料参考实施例30第五步得到N-(反式-4-(2-((S)-4-(苯并[b]噻吩-4-基)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)噁唑-2-甲酰胺。
MS m/z(ESI)：507.2[M+H]+.
实施例38
N-(反式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)-1，4-重氮基庚环-1-基)乙基)环己基)-3，3-二氟吖丁啶-1-甲酰胺
以1-(苯并[b]噻吩-4-基)-1，4-重氮基庚环为原料参考实施例2第一至第三步得N-(反式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)-1，4-重氮基庚环-1-基)乙基)环己基)-3，3-二氟吖丁啶-1-甲酰胺。
MS m/z(ESI)：477.2[M+H]+.
实施例39
3-(顺式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)-1，4-重氮基庚环-1-基)乙基)-4-氟环己基)-1，1-二甲基脲
第一步：叔-丁基(顺式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)-1，4-重氮基庚环-1-基)乙基)-4-氟环己基)氨基甲酸酯的制备
以2-(顺式-4-((叔-丁氧基羰基)氨基)-1-氟环己基)乙基4-甲基苯磺酸酯和1-(苯并[b]噻吩-4-基)-1，4-重氮基庚环为原料参考实施例12第六步得到叔-丁基(顺式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)-1，4-重氮基庚环-1-基)乙基)-4-氟环己基)氨基甲酸酯。
MS m/z(ESI)：476.2[M+H]+.
第二步：顺式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)-1，4-重氮基庚环-1-基)乙基)-4-氟环己烷-1-胺的制备
以叔-丁基(顺式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)-1，4-重氮基庚环-1-基)乙基)-4-氟环己基)氨基甲酸酯为原料参考实施例12第七步得到顺式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)-1，4-重氮基庚环-1-基)乙基)-4-氟环己烷-1-胺。
MS m/z(ESI)：376.2[M+H]+.
第三步：3-(顺式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)-1，4-重氮基庚环-1-基)乙基)-4-氟环己基)-1，1-二甲基脲的制备
以顺式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)-1，4-重氮基庚环-1-基)乙基)-4-氟环己烷-1-胺为原料参考实施例12第八步得到3-(顺式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)-1，4-重氮基庚环-1-基)乙基)-4-氟环己基)-1，1-二甲基脲。
MS m/z(ESI)：447.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.63(d，J＝5.6Hz，1H)，7.47(d，J＝7.5Hz，1H)，7.44(d，J＝5.6Hz，1H)，7.21(t，J＝7.8Hz，1H)，6.83(d，J＝7.9Hz，1H)，5.96(d，J＝7.9Hz，1H)，3.55-3.37(m，5H)，2.90-2.78(m，2H)，2.75(s，6H)，2.71-2.51(m，4H)，2.58(s，4H)，2.05-1.90(m，2H)，1.89-1.71(m，4H)，1.66-1.58(m，2H)，1.58-1.40(m，4H).
实施例40
N-(顺式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-4-氟环己基)呋喃-2-甲酰胺
第一步：叔-丁基(顺式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-4-氟环己基)氨基甲酸酯的制备
以2-(顺式-4-((叔-丁氧基羰基)氨基)-1-氟环己基)乙基4-甲基苯磺酸酯和1-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪为原料参考实施例12第六步得到叔-丁基(顺式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-4-氟环己基)氨基甲酸酯(180mg，收率70％)。
MS m/z(ESI)：462.2[M+H]+.
第二步：顺式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-4-氟环己烷-1-胺的制备
以叔-丁基(顺式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-4-氟环己基)氨基甲酸酯为原料参考实施例12第七步得到顺式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-4-氟环己烷-1-胺(180mg，TFA盐)。
MS m/z(ESI)：362.2[M+H]+.
第三步：N-(顺式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-4-氟环己基)呋喃-2-甲酰胺的制备
以顺式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-4-氟环己烷-1-胺和呋喃-2-甲酰氯为原料参考实施例12第八步得到N-(顺式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-4-氟环己基)呋喃-2-甲酰胺(33.3mg，收率56％)。
MS m/z(ESI)：456.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO)δ 8.20(d，J＝8.1Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.70(d，J＝5.5Hz，1H)，7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40(d，J＝5.5Hz，1H)，7.28(t，J＝7.8Hz，1H)，7.11(d，J＝3.3Hz，1H)，6.90(d，J＝7.6Hz，1H)，6.66-6.57(m，1H)，3.86-3.72(m，1H)，3.15-2.97(m，4H)，2.74-2.57(m，4H)，2.50-2.43(m，2H)，1.98-1.75(m，4H)，1.72-1.48(m，6H).
实施例41
N-(反式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺
以反式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环己烷-1-胺和2-羟基-2-甲基丙酸为原料参考实施例27得到N-(反式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺。
MS m/z(ESI)：430.2[M+H]+.
实施例42
N-(反式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1-羟基环丙烷-1-甲酰胺
第一步：N-(反式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1-羟基环丙烷-1-甲酰胺
反式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环己烷-1-胺(100mg，0.291mmol)溶于无水DMF(5ml)，分别加入1-羟基环丙烷-1-羧酸(59mg，0.582mmol)、DIEA(301mg，2.328mmol)和HATU(221mg，0.582mmol)。反应室温下搅拌过夜。水加入反应液，再加入乙酸乙酯萃取。有机相干燥后旋干。粗产品通过prep-HPLC纯化，得到N-(反式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1-羟基环丙烷-1-甲酰胺(38.4mg，收率31％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.69(d，J＝5.5Hz，1H)，7.61(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49(d，J＝8.5Hz，1H)，7.39(d，J＝5.5Hz，1H)，7.27(t，J＝7.8Hz，1H)，6.90(d，J＝7.6Hz，1H)，6.21(s，1H)，3.61-3.47(m，1H)，3.16-2.96(m，4H)，2.73-2.53(m，4H)，2.39(t，J＝7.5Hz，2H)，1.85-1.67(m，4H)，1.45-1.35(m，2H)，1.35-1.19(m，3H)，1.07-0.90(m，4H)，0.84-0.74(m，2H).
MS m/z(ESI)：428.2[M+H]+.
实施例43
N-(反式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)噁唑-2-甲酰胺
以反式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环己烷-1-胺和噁唑-2-羧酸为原料参考实施例27得到N-(反式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)噁唑-2-甲酰胺。
MS m/z(ESI)：439.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Methanol-d4)δ 8.05(s，1H)，7.55(d，J＝8.1Hz，1H)，7.51(d，J＝5.6Hz，1H)，7.42(d，J＝5.5Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.27(t，J＝7.8Hz，1H)，6.94(d，J＝7.6Hz，1H)，3.90-3.75(m，1H)，3.25-3.05(m，4H)，2.89-2.65(m，4H)，2.59-2.45(m，2H)，2.07-1.94(m，2H)，1.94-1.84(m，2H)，1.55-1.29(m，6H)，1.23-1.08(m，1H).
实施例44
2-((反式-4-(2-((R)-4-(苯并[b]噻吩-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙基)环己基)氨基)嘧啶
-5-甲腈
第一步：反式-4-(2-((R)-4-(苯并[b]噻吩-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙基)环己烷-1-胺
以4-溴苯并[B]噻吩为原料参考实施例35第一至第三步得到反式-4-(2-((R)-4-(苯并[b]噻吩-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙基)环己烷-1-胺。
MS m/z(ESI)：358.2[M+H]+.
第二步：(R)-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙基)环己烷-1-胺
以反式-4-(2-((R)-4-(苯并[b]噻吩-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙基)环己烷-1-胺溶于N，N-二甲基甲酰胺，加入碳酸钾和和2-氯嘧啶-5-甲腈为原料反应在室温下搅拌过夜。溶剂旋干，粗品用高效液相色谱柱分离，参考实施例26制备得到2-((反式-4-(2-((R)-4-(苯并[b]噻吩-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙基)环己基)氨基)嘧啶-5-甲腈。
MS m/z(ESI)：461.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.62(s，1H)，8.43(s，1H)，7.55(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40(dd，J＝11.2，5.5Hz，2H)，7.29-7.26(m，1H)，6.89(d，J＝7.6Hz，1H)，5.59(d，J＝8.0Hz，1H)，3.86-3.83(m，1H)，3.37-3.30(m，2H)，3.06-3.04(m，2H)，2.88-2.80(m，3H)，2.65(s，1H)，2.48(s，1H)，2.11(d，J＝11.1Hz，2H)，1.88(s，2H)，1.51(d，J＝6.4Hz，2H)，1.30-1.13(m，8H).
实施例45
N-(反式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)呋喃-2-甲酰胺
以反式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环己烷-1-胺为原料参考实施例27得产品N-(反式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)呋喃-2-甲酰胺。
MS m/z(ESI)：438.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Methanol-d4)δ 7.64(dd，J＝1.8，0.8Hz，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51(d，J＝5.5Hz，1H)，7.42(dd，J＝5.6，0.8Hz，1H)，7.27(t，J＝7.8Hz，1H)，7.09(dd，J＝3.5，0.8Hz，1H)，6.94(d，J＝7.6Hz，1H)，6.56(dd，J＝3.5，1.8Hz，1H)，3.89-3.74(m，1H)，3.26-3.08(m，4H)，2.90一2.67(m，4H)，2.61-2.49(m，2H)，2.02-1.81(m，4H)，1.58-1.48(m，2H)，1.47-1.26(m，4H)，1.23-1.06(m，2H).
实施例46
N-(反式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-5-甲基呋喃-2-甲酰胺
以反式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环己烷-1-胺为原料参考实施例27得产品N-(反式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-5-甲基呋喃-2-甲酰胺。
MS m/z(ESI)：452.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Methanol-d4)δ 7.62-7.47(m，2H)，7.42(dd，J＝5.6，0.8Hz，1H)，7.27(t，J＝7.9Hz，1H)，7.06-6.88(m，2H)，6.17(dd，J＝3.3，1.1Hz，1H)，3.91-3.70(m，1H)，3.26-3.07(m，4H)，2.90-2.65(m，4H)，2.62-2.47(m，2H)，2.36(s，3H)，2.00-1.79(m，4H)，1.67-1.49(m，2H)，1.47-1.25(m，4H)，1.23-1.05(m，2H).
实施例47
N-(反式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-2-甲氧基乙酰胺
参考实施例12第八步得到N-(反式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-2-甲氧基乙酰胺(21mg)。
MS m/z(ESI)：416.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ 7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.33-7.24(m，2H)，6.91(d，J＝7.6Hz，1H)，6.34(d，J＝8.6Hz，1H)，3.87(s，2H)，3.83-3.72(m，1H)，3.41(s，3H)，3.35-3.18(m，4H)，2.91-2.67(m，4H)，2.66-2.51(m，2H)，2.00(d，J＝10.9Hz，2H)，1.82(d，J＝11.8Hz，2H)，1.61-1.50(m，2H)，1.35-1.23(m，2H)，1.20-1.12(m，3H).
实施例48
N-(反式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-3-羟基-3-甲基丁酰胺
以反式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环己烷-1-胺为原料参考实施例27得产品N-(反式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-3-羟基-3-甲基丁酰胺。
MS m/z(ESI)：444.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Methanol-d4)δ 7.55(d，J＝8.1Hz，1H)，7.50(d，J＝5.6Hz，1H)，7.42(d，J＝5.5Hz，1H)，7.26(t，J＝7.9Hz，1H)，6.93(d，J＝7.6Hz，1H)，3.71-3.54(m，1H)，3.24-3.06(m，4H)，2.86-2.64(m，4H)，2.57-2.46(m，2H)，2.30(s，2H)，1.99-1.80(m，4H)，1.55-1.45(m，2H)，1.39-1.18(m，10H)，1.17-1.03(m，2H).
实施例49
N-(反式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-5-氟嘧啶-2-胺
以反式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环己烷-1-胺为原料参考实施例26得产品N-(反式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-5-氟嘧啶-2-胺。
MS m/z(ESI)：440.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Methanol-d4)δ 8.19(s，2H)，7.59-7.48(m，2H)，7.42(d，J＝5.6Hz，1H)，7.27(t，J＝7.8Hz，1H)，6.94(d，J＝7.6Hz，1H)，3.70-3.60(m，1H)，3.23-3.15(m，4H)，2.84-2.70(m，4H)，2.59-2.50(m，2H)，2.22-2.16(m，1H)，2.10-1.98(m，3H)，1.91-1.82(m，2H)，1.65-1.49(m，3H)，1.21-1.10(m，2H).
实施例50
3-(反式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1-甲氧基-1-甲基脲
以反式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环己烷-1-胺为原料参考实施例1第三步得产品3-(反式-4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1-甲氧基-1-甲基脲。
MS m/z(ESI)：431.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Methanol-d4)δ 7.62-7.48(m，2H)，7.42(dd，J＝5.6，0.8Hz，1H)，7.26(t，J＝7.9Hz，1H)，6.93(dd，J＝7.7，0.8Hz，1H)，3.63(s，3H)，3.57-3.41(m，1H)，3.26-3.10(m，4H)，3.03(s，3H)，2.86-2.65(m，4H)，2.60-2.46(m，2H)，1.97-1.80(m，4H)，1.56-1.42(m，2H)，1.40-1.25(m，4H)，1.20-1.02(m，2H).
实施例51
N-(4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氟环己基)呋喃-2-甲酰胺
以4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氟环己烷-1-胺和呋喃-2-羧酸为原料参考实施例14第一步得到N-(4-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氟环己基)呋喃-2-甲酰胺。
MS m/z(ESI)：456.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.46-7.42(m，1H)，7.29(d，J＝7.9Hz，1H)，7.14-7.09(m，1H)，6.91(d，J＝7.6Hz，1H)，6.65-6.54(m，1H)，6.50(d，J＝5.1Hz，1H)，6.33-6.16(m，1H)，4.93-4.73(m，1H)，4.38-3.96(m，1H)，3.24(s，4H)，2.78(s，4H)，2.13-1.95(m，2H)，1.88-1.83(m，2H)，1.75-1.54(m，4H)，1.34-1.12(m，3H).
生物学测试评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
一、放射性配体受体结合实验
测试例1、本发明化合物对多巴胺D3受体结合能力的测定
1.实验目的：
该测试例的目的是测量化合物和多巴胺D3受体的亲和力。
2.实验仪器和试剂：
2.1实验仪器：
涡旋混合器(IKA；MS3 basic)；
电热恒温培养箱(上海一恒；DHP-9032)；
微板振动筛(VWR；12620-928)；
TopCount(PerkinElmer；NTX)；
Universal Harvester(PerkinElmer；UNIFILTER-96)。
2.2实验试剂和耗材：
[3H]-methylspiperone(PerkinElmer；NET856250UC)；
Human Dopamine D3 Receptor membrane(PerkinElmer；ES-173-M400UA)；
GR 103691(Sigma；162408-66-4)；
ULTIMA GOLD(Perkin Elmer；77-16061)；
96 round deep well plate 1.1mL(Perkin Elmer；P-DW-1 1-C)；
UNIFILTER-96 GF/B filter plate(PerkinElmer；6005174)；
聚乙烯亚胺，branched(Sigma；408727)；
离心管(BD，352096；352070)；
Loading slot(JET BIOFIL；LTT001050)；
移液枪头(Axygen；T-300-R-S，T-200-Y-R-S，T-1000-B-R-S)；
氯化镁(Sigma，7786-30-3)；
Tris-base(Sigma，77-86-1)；
HCl(Beijing XingJing Precision Chemical Technology CO.，LTD)。
3.实验方法：
实验缓冲液：50mM Tris-HCl pH 7.4，10mm MgCl2.；洗液：50mM Tris-HCl pH7.4，4℃存储；0.5％PEI solution：0.5g PEI dissolve in 100mL ddH2O，4℃storage ofspare。
在96孔-试验板中加入5μL待测化合物(0.005nM-100nM，共10个浓度)及100μL缓冲液。每孔中加入1μL细胞膜及300μL缓冲液，600rpm震荡5min。每孔加入100μL缓冲液与[3H]-methylspiperone(终浓度为0.5nM)的混合液到反应体系中，600rpm震荡5min，27℃孵育30min。将加入0.5％PEI预先孵育1h的UNIFILTER-96 GF/B filter plate用1mL/well缓冲液洗涤2次，并将细胞膜混悬液加入UNIFILTER-96 GF/B filter plate，并洗涤4次，55℃孵育10min。每孔加入40μL ULTIMA GOLD，进行液闪计数。
4.实验数据处理方法：
通过TopCount读取CPM(Counts per minute)值。根据High control(DMSO对照物)和Low control(100nM阳性化合物)实验组的读值计算的百分比抑制[3H]-methylspiperone结合的数据{％抑制率＝(CPMsample-CPMlow control)/(CPMhigh control-CPMlow control)×100}。化合物的浓度经过反应体系稀释3倍后的10个浓度为100nM至0.005nM。使用GraphPad prism拟合百分比抑制率和十点浓度数据至参数非线性逻辑公式计算出化合物的IC50值。
5.实验结果：
本发明中化合物对D3结合活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见表1。
表1本发明中化合物对D3结合活性IC50
6.实验结论：
本发明化合物与多巴胺受体D3具有良好的亲和力。
测试例2、本发明化合物对5-HT2A受体结合能力的测定
1.实验目的：
该测试例的目的是测量化合物和5-HT2A受体的亲和力。
2.实验仪器和试剂：
2.1实验仪器：
涡旋混合器(IKA；MS3 basic)；
电热恒温培养箱(上海一恒；DHP-9032)；
微板振动筛(VWR；12620-928)；
TopCount(PerkinElmer；NTX)；
Universal Harvester(PerkinElmer；UNIFILTER-96)。
2.2实验试剂和耗材：
[3H]-Ketanserin(PerkinElmer NET791)；
Human Dopamine 5-HT2A Receptor membrane(PerkinElmer)；
ULTIMA GOLD(Perkin Elmer；77-16061)；
96 round deep well plate 1.1mL(Perkin Elmer；P-DW-11-C)；
UNIFILTER-96 GF/B filter plate(PerkinElmer；6005174)；
聚乙烯亚胺，branched(Sigma；408727)；
离心管(BD，352096；352070)；
Loading slot(JET BIOFIL；LTT001050)；
移液枪头(Axygen；T-300-R-S，T-200-Y-R-S，T-1000-B-R-S)；
氯化钙(Sigma)；
Tris-base(Sigma，77-86-1)；
HCl(Beijing XingJing Precision Chemical Technology CO.，LTD)；
L-Ascorbic acid(Tianjin Guangfu)。
3.实验方法：
实验缓冲液：50mM Tris-HCl pH 7.4，4mM CaCl2.；洗液：50mM Tris-HCl pH7.4，4℃存储；0.5％PEI solution：0.5g PEI dissolve in 100mL ddH2O，4℃storage ofspare
在96孔-试验板中加入5μL待测化合物(0.005nM-100nM，共10个浓度)及100μL缓冲液。每孔中加入1.5μL细胞膜及300μL缓冲液。600rpm震荡5min。每孔中加入100μL缓冲液与[3H]-Ketanserin(终浓度为2nM)的混合液到反应体系中，600rpm震荡5min，27℃孵育30min。将加入0.5％PEI预先孵育1h的UNIFILTER-96 GF/B filter plate用1mL/well缓冲液洗涤2次，并将细胞膜混悬液加入UNIFILTER-96GF/B filter plate，并洗涤4次，55℃孵育10min。每孔加入40μL ULTIMA GOLD，进行液闪计数。
4.实验数据处理方法：
通过TopCount读取CPM(Counts per minute)值，根据High control(DMSO对照物)和Low control(100nM阳性化合物)实验组的读值计算的百分比抑制[3H]-Ketanserin结合的数据{％抑制率＝(CPMsample-CPMlow control)/(CPMhigh control-CPMlow control)×100}，化合物的浓度经过反应体系稀释3倍后的10个浓度为100nM至0.005nM，使用GraphPad prism拟合百分比抑制率和十点浓度数据至参数非线性逻辑公式计算出化合物的IC50值。
5.实验结果：
本发明中化合物对5-HT2A结合活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见表2。
表2 本发明中化合物对5-HT2A结合活性IC50
6.实验结论：
本发明化合物对5-HT2A具有良好的亲和力。
二、细胞功能实验
测试例1、本发明化合物在稳定表达D3受体细胞对cAMP含量影响的测定1.实验目的：
测量化合物对D3受体的激活作用。
2.实验仪器和试剂：
2.1实验仪器：
384孔-试验板(Perkin Elmer；6007680)；
96-well conical btm PP Plt nature RNASE/Dnase-free plate(ThermoFisher；249944)；
EnVision(Perkin Elmer)。
2.2实验试剂：
Fetal Bovine Serum(Gibco，10999141)；
Ham′s F-12K(Kaighn′s)Medium(Hyclone；SH30526.01)；
Penicillin-Streptomycin，Liquid(Gibco；15140122)；
G418(invitrogen；0131-027)；
Forskolin(Selleck，S2449)；
BSA stabilizer(Perkin Elmer；CR84-100)；
cAMP kit(Cisbio；62AM4PEC)；
IBMX(Sigma；I5879)；
HEPES(Gibco；15630080)；
HBSS(Gibco；14025076)；
TrypLE(ThermoFisher；12604021)。
3.实验方法：
1.缓冲液制备：1*HBSS+20mM HEPES+0.1％BSA+500μM IBMX。
完全培养基：Ham′s F12K+10％胎牛血清+1*青霉素链霉素+400μg/mLG418。
2.将CHO-D3细胞株培养于37℃，5％CO2环境下的完全培养基中；TrypLE消化处理后将细胞重悬于实验buffer中，种到384细胞培养板中，接种密度8000每孔。
3.准备实验buffer：1*HBSS，0.1％BSA，20mM HEPES及500μM IBMX；将化合物用buffer稀释；每孔加入2.5μL的化合物，37℃培养10分钟；用实验缓冲液将forskolin稀释至8μM(8*)；加入2.5μL稀释好的8*forskolin，于37℃孵育30分钟；冻融cAMP-d2和Anti-cAMP-Eu3+，用lysis buffer将其稀释20倍；加入10uL cAMP-d2至实验孔，然后加入10μL Anti-cAMP-Eu3+至实验孔中；将反应板于室温200g离心30s，25℃静置1h后，利用Envision收集数据
4.实验数据处理方法：
1)Z’factor＝1-3*(SDMax+SDMin)/(MeanMax-MeanMin)；
2)CVMax＝(SDMax/MeanMax)*100％；
3)CVMin＝(SDMin/MeanMin)*100％；
4)S/B＝Singal/Background；
5)利用GraphPad非线性拟合公式计算化合物EC50：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogEC50-X)*HillSlope))
X：化合物浓度log值；Y：Activation％
5.实验结果：
表3 化合物在稳定表达D3受体细胞对cAMP含量的EC50值
实施例编号 EC50(nM)
卡利拉嗪 1.7
42 1.1
43 0.1
6.实验结论：
从表中数据可以看出，本发明所示的实施例化合物在稳定表达D3受体细胞对cAMP影响实验中显示出良好的激动活性。
测试例2、本发明化合物在稳定表达5-HT2A受体细胞中对钙离子流动能力影响的测定
1.实验目的：
测量化合物对5-HT2A受体的抑制作用。
2.实验仪器和试剂：
2.1实验仪器：
384孔-试验板(Corning；3712)；
移液管(Axygen)；
FLIPR(Molecular Devices)。
2.2实验试剂：
DMEM(Invitrogen；11965)；
胎牛血清(Biowest；S1810-500)；
透析血清(S-FBS-AU-065；Serana)；
青霉素及链霉素(Biowest；L0022-100)；
潮霉素B(CABI℃HEM，400052)；
Matrigel(BD；354230)；
DMSO(Sigma；D2650)；
HBSS(Invitrogen；14065)；
HEPES(Invitrogen；15630080)；
Probenecid(Sigma；P8761)；
BSA(renview；FA016)；
TrypLE(ThermoFisher；12604021)。
3.实验方法：
1)缓冲液制备：1x HBSS，20mM HEPES，2.5mM probenecid(probenecid为400mM st℃k in 1 M NaOH)，0.1％BSA。实验当天新鲜加入Probenecid和BSA。实验缓冲液包括染料缓冲液和化合物稀释缓冲液等。
2)细胞培养基：Ham′s F-12K+10％胎牛血清+600ug/ml潮霉素B+1*青霉素及链霉素；接种培养基：Ham′s F-12K+10％透析血清；Assay buffer：1 x HBSS+20mM HEPES；细胞株：Flp-In-CHO-5HT2A stable pool。
3)细胞株培养于完全培养基，于37℃，5％CO2至70％-90％融合度。细胞用TrypLE胰蛋白酶消化后，以1×104个细胞/well的密度播种到384孔-试验板孵育16-24小时(至少过夜)。
4)冻融20X Component A至室温，用实验缓冲液将其稀释至2X工作浓度含5mMProbenecid，置于室温待用。
5)取出细胞培养板，室温静置10min，利用Apricot和实验缓冲液将FBS的浓度稀释至0.03％，最终剩20μL于3764培养板中，随后加入20μL2X Component A含5mM Probenecid至各实验孔中，200g，RT离心3-5sec，于37℃孵育2hr。6)丢弃培养液，并加入20μL染料。37℃避光孵育60min，读取钙信号。
7)实验前制备拮抗剂：DMSO配制待测化合物工作液(6X)。取出细胞培养板于室温静置10分钟，将10μL/well浓度6x待测化合物加入384孔-试验板中，室温下避光孵育35min。
8)用实验缓冲液将5HT稀释至6nM(6X)，转移50μL至384孔板(Corning，3657)，置于室温待用。将试验板转移至FLIPR，加入5uL/well 6x浓度的激动剂化合物。使用FLIPR加入10μL稀释好的5HT至各实验孔中，读取数值并保存数据。总化验体积为30μL，包括20μL/well染料缓冲液、5μL/well 5x浓度的试验化合物和5μL/well 6x浓度的激动剂化合物。
4.实验数据处理方法：
通过FLIPR读取钙信号值。实验中每个采样时间点的计算后的输出结果是340/510nm与380/510nm波长信号的比值。最大值减去最小值的计算来源自比值信号曲线。使用GraphPad prism拟合百分比抑制率和十点浓度数据至参数非线性逻辑公式计算出化合物的IC50值。
5.实验结果：
表4：化合物在稳定表达5-HT2A受体细胞对钙离子流动能力的IC50值
实施例编号 IC50(nM)
卡利拉嗪 551.0
40 3.16
42 3.42
6.实验结论：
从表中数据可以看出，本发明实施例化合物在稳定表达5-HT2A细胞功能钙流试验中显示出良好的抑制活性。
三、Balb/C小鼠药代动力学测定
1.研究目的：
以Balb/C小鼠为受试动物，研究本发明实施例化合物，在5mg/kg剂量下口服给药在小鼠体内(血浆和脑组织)的药代动力学行为。
2.实验方案：
2.1 实验药品：
本发明实施例化合物，自制。
2.2 实验动物：
Balb/C小鼠，每组12只，雄性，上海杰思捷实验动物有限公司，动物生产许可证号(SCXK(沪)2013-0006NO.311620400001794)。
2.3 制剂处方：
0.5％CMC-Na(1％Tween80)，超声溶解，配制为澄清溶液或均一混悬液。
2.4 给药：
Balb/C小鼠每组12只，雄性；禁食一夜后分别p.o.，剂量为5mg/kg，给药体积10mL/kg。
2.5 样品采集：
小鼠给药前和给药后，在1、2、4、8和24小时，采用CO2处死，心脏采血0.2mL，置于EDTA-K2试管中，4℃6000rpm离心6min分离血浆，于-80℃保存；全脑组织取出称重后，置于2mL离心管中，于-80℃保存。
2.6样品处理：
1)血浆样品40uL加入160uL乙腈沉淀，混合后3500×g离心5～20分钟。
2)血浆和脑匀浆样品30μL加入90μL含内标(100ng/mL)乙腈沉淀，混合后13000rpm离心8分钟。
3)取处理后上清溶液70uL加入70μL水，涡旋混合10分钟，随后取20μL进行LC/MS/MS分析待测化合物的浓度，LC/MS/MS分析仪器：AB Sciex API4000Qtrap。
2.7液相分析：
●液相条件：Shimadzu LC-20AD泵
●色谱柱：Agilent ZORBAX XDB-C18(50×2.1mm，3.5μm)移动相：A液为0.1％甲酸水溶液，B液为乙腈
●流速：0.4mL/min
●洗脱时间：0-4.0分钟，洗脱液如下：
3.实验结果与分析：
药代动力学主要参数用WinNonlin 6.1计算得到，小鼠药代实验结果见下表5所示：
表5：小鼠药代实验结果
4.实验结论：
从表中小鼠药代实验结果可以看出：本发明实施例化合物表现出良好的代谢性质，暴露量AUC和最大血药浓度Cmax都表现良好。
四、体外肝微粒体稳定性实验
1.实验目的：
评价本发明化合物体外肝微粒体的代谢稳定性情况。
2.实验仪器和试剂：
2.1仪器：
仪器 品牌 型号
涡旋仪 IKA Vortex
恒温混和器 SpecificAction Incubation-micro mixer
离心机 Eppendorf Centrifuge 5804R
液相 岛津 LC-30AD
质谱 AB Sciex API5500
2.2试剂：
试剂 品牌 货号
7-羟基香豆素 百灵威 153384
DMSO Sigma 34869
PBS Gibco 10010-023
CD-1小鼠肝微粒体 BD M1000
NADPH 毕得 BD11658
UDPGA Sigma U6751
阿维菌素 百灵威 622045
3.实验步骤：
3.1.配制化合物工作液
化合物的工作液配制：将2μL化合物储备溶液加入998μL磷酸缓冲液，终浓度为20μM。
对照化合物(7-Hydroxycoumarin)工作液配制：同化合物的配制过程保持一致。
3.2.配制肝微粒体工作液
78.1μL 20mg/mL微粒体，用100mM磷酸缓冲液稀释到2.5mL，混匀，终浓度为0.625mg/mL。
3.3.准备NADPH和UDPGA
称取33.3mg的NADPH和25.8mg的UDPGA，加入2mL的100mM磷酸缓冲液，终浓度均为20mM。
3.4.准备打孔剂(Alamethicin)
称取1mg Alamethicin加入200μL DMSO，配制成5mg/mL的溶液。再从该溶液中取出10μL，加入990μL磷酸缓冲液中(pH 7.4)，终浓度为50μg/mL。
3.5.配制反应终止液
终止液：含有100ng/mL的盐酸拉贝洛尔和400ng/mL甲苯磺丁脲为内标的冷乙腈，储存在2-8℃冰箱。
3.6.孵育流程
在96孔板中依次加入400μL配制好的肝微粒体、25μL化合物工作液(10μM)和25μLAlamethicin(50μg/mL)，于37℃预孵育10min。随后加入50μL配制好的NADPH/UDPGA启动反应，37℃孵育，反应体系的总体积为500μL，各成分最终含量如下：
成分 含量
肝微粒体 0.5mg/mL
化合物 1μM
NADPH 2mM
UDPGA 2mM
Alamethicin 2.5μg/mL
分别在0min、5min、10min、20min、30min和60min时间点取出50μL，加入200μL含有内标的冷终止液终止样品反应，4000g离心10min，取上清液进LC-MS/MS分析。
4.实验结果：
表6 体外肝微粒体稳定性
备注：
5.实验结论：
以上数据显示，本发明实施例化合物在小鼠肝微粒体中为中等代谢。
五、大鼠主动逃避实验药效模型
1.实验目的：
利用大鼠主动逃避实验药效模型评价化合物的抗精神分裂作用。
2.实验仪器与试剂：
2.1仪器：
序号 设备名称 设备型号 来源 生产厂商
1 主被动穿梭装置 MED-APA-D1R 进口 Med Associates，Inc.
2 恒温磁力搅拌器 85-2 国产 上海司乐仪器有限公司
3 漩涡仪 H-101 国产 上海康禾光电仪器有限公司
4 超声波清洗器 KQ3200DE 国产 昆山市超声仪器有限公司
2.2试剂：
序号 名称 纯度 批号 保存条件 生产厂商
1 CMC-Na 100％ SLBV9664 RT Sigma
2 Tween 80 100％ BCBV8843 RT Sigma
2.3受试化合物：
本发明实施例化合物，自制。
3.实验动物：
动物种属 品系 年龄 性别 供应商
大鼠 F344 6-8weeks 雄性 北京维通利华
4.溶媒和化合物配制：
4.1溶媒(0.5％CMC-Na+1％Tween80)
称取一定质量(如1.0g)的CMC-Na于玻璃瓶中，加入一定体积(如200mL)的纯化水，搅拌使其分散均匀，根据溶液体积加入1％(v/v)的Tween80，搅拌过夜得到澄清、均匀的澄清溶液，2-8℃保存备用。
4.2化合物配制：
称取处方量的化合物加入处方体积的0.5％CMC-Na+1％Tween80溶液，给药前配制，2-8℃保存，4天内用使。
化合物溶液配制及给药时均需计算实际样品量，折算公式如下：化合物实际样品量＝理论称样量*纯度/盐系数。
5.实验操作：
动物到达实验设施后，适应一周后开始实验。
5.1药效模型建立：
5.1.1动物放入穿梭箱，适应5秒后开始给予10秒的声音和光照刺激；
5.1.2如果动物在10秒声音和光照刺激下躲避至另一侧，则不会进行电击，记录为主动逃避(avoids)，单次训练结束；
5.1.3如果10秒声音和光照刺激结束后，动物未移动至另一侧，则给予电击，电流强度为0.6mA，持续时间为10秒，电击持续的10秒内若动物逃至另一侧，电击停止，记录为被动逃避(escapes)，单次训练结束；
5.1.4如果动物在电击的10秒内一直未躲避，则电击停止，记录为逃避失败(escape failures)，单次训练结束；
5.1.5每只动物每天训练30次，训练结束后，放回笼中，共训练6天。
5.2Baseline测试及分组
化合物筛选测试的前一天，需要进行baseline测试，测试流程同5.1.1～5.1.3，baseline测试次数为20次，主动逃避次数达到16次(80％)的动物根据主动逃避次数进行分组，每组10只；第一组口服给予溶媒，其余组按照实验设计给予相应的受试化合物。
5.3化合物筛选测试
测试开始前一小时给药，给药方式为口服，5mL/kg；
测试流程同5.1.1～5.1.4，测试次数为20次。
6.数据处理：
软件采集以下数据用于数据分析：
动物的主动逃避次数(avoids)；
动物逃避失败的次数(escape failures)；
动物被动逃避的潜伏期(escape latency)；
所有计量资料均以均数±标准误(Mean±SEM)表示，采用Graphpad 6统计软件中作检验分析，差异的显著性以p＜0.05被认为有显著性差异。
7.实验结果：
表7
8.实验结论：
以上数据可知，本发明实施例化合物在大鼠主动逃避实验药效模型中表现出较好的作用，表示其具有抗精神分裂症的作用。
六、SD大鼠重复灌胃14天毒性试验
6.1实验目的
本研究的目的是考察化合物重复灌胃给予SD大鼠14天后可能出现的毒性反应。
6.2实验材料和仪器：
6.2.1供试品
供试品1：实施例42化合物。
6.2.2溶媒：
名称：0.5％CMC-Na(1％tween80)水溶液
6.2.3动物信息：
种属&品系：Sprague-Dawley(SD)大鼠
动物等级：SPF级
动物数量和性别：60只，雌雄各半
6.3实验方法：
将60只大鼠(30只/性别)分性别区段按照体重分为20组，40只大鼠用作毒理研究(1～4组，5只/性别/组)和24只大鼠用作毒代研究(5～8组，3只/性别/组)，第1和5组动物灌胃给予0.5％CMC-Na(1％tween80)水溶液作为溶媒对照组，第2和6、3和7、4和8组动物分别灌胃给予2、10和30mg/kg剂量的实施例42；动物每天给药1次，连续给药14天。给药容量均为10mL/kg。试验期间对临床观察、体重、食量、体温、临床病理指标(血细胞计数、凝血功能、血液生化)、毒代动力学等项目进行检查。所有动物于D15实施安乐死。试验期间对1-4组动物均进行大体解剖观察，对异常组织及脑、肾、肾上腺、肺和支气管、前列腺、睾丸和附睾进行组织病理学检查。
6.4试验数据列表
6.4.1濒死/死亡
试验期间，各组动物均未见死亡/濒死。
6.4.2毒代动力学
实施例42在D1和D14的各剂量组雌性和雄性动物的平均系统暴露量(以AUClast计)比率在0.83至2.52之间，表明实施例42在雌性动物体内的暴露量整体高于雄性动物。分别对D1和D14各剂量组雌性和雄性动物的平均系统暴露量(以AUClast计)做双单侧t检验，结果显示雌雄动物间差异均无统计学意义(P＞0.05)。
D1和D14雌性和雄性动物体内实施例42的平均暴露量均随剂量的增加而增大，且平均暴露量增大的比例大于剂量增加的比例。
分别按照2、10、30mg/kg的剂量重复灌胃给药14天后，实施例42各剂量组雌雄动物末次给药(D14)与首次给药(D1)的平均AUClast比值在1.03至2.12之间，未见蓄积。
6.5实验结论：
在本试验条件下，供试品实施例42以2、10和30mg/kg剂量重复灌胃给予SD大鼠两周(1次/天)，主要毒性反应为：体重、食量和体温的降低，血细胞计数：WBC、Lymph、Retic和PLT降低；凝血功能：FIB降低，APTT缩短；主要的毒性靶器官为肺脏和肾上腺。在本试验条件下，供试品实施例42的最大耐受剂量(MTD)为30mg/kg。

Claims (10)

1.如通式(IX-B)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
R2选自氢、氰基、氟、氯、溴、甲基、乙基、三氟甲基或环丙基；
R3选自氢、氟、氯、溴、甲基或乙基；
R4选自氢；
R5选自-C(O)Raa；
Raa选自环丙基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基，任选进一步被选自卤素、羟基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基中的一个或多个取代基所取代。
2.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，
R2选自氢、氟或甲基；
R3选自氢、氟或甲基。
3.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，选自如下基团：
4.如下所示化合物：
5.一种制备权利要求1所述的通式(IX-B)所示的化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐的方法，其特征在于，包含以下步骤，
通式(IX-B3)脱保护得到通式(IX-B1)所示化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐；
通式(IX-B1)与通式(II-2)所示的酰氯、胺、羧酸或磺酰氯反应，得到通式(VIII)所示化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐；
通式(II-2)表示R5X、R5OH或R5NH2；
X为卤素；
Pg为氢或氨基保护基，选自烯丙氧羰基、三氟乙酰基、2,4-二甲氧基苄基、硝基苯磺酰基、三苯甲基、笏甲氧羰基、对甲苯磺酰基、甲酸酯、乙酰基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、苄基或对甲氧苯基。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，Pg选自叔丁氧羰基。
7.一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的权利要求1～4中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
8.根据权利要求1～4中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求7所述的药物组合物在制备治疗或预防中枢神经系统疾病和/或精神疾病的药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述神经系统疾病和/或精神疾病选自精神分裂症、睡眠障碍、心境障碍、痉挛性障碍、记忆障碍和/或认知障碍、运动障碍、人格障碍、疼痛、外伤性脑损伤、血管疾病、物质滥用障碍和/或戒断综合征、耳鸣、抑郁症、自闭症、癫痫发作或/和狂躁症疾病。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述神经系统疾病和/或精神疾病选自精神分裂症谱系障碍、自闭症谱系障碍、神经痛、阿尔兹海默症或戒毒症状重度抑郁症。
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