CN112566668B - 肠溶性硬胶囊 - Google Patents

Abstract

一种由硬胶囊膜组成的硬胶囊，硬胶囊膜可以通过冷凝胶法成型并具有肠溶特性。该问题通过肠溶性硬胶囊来解决，该肠溶性硬胶囊包括：包含第一组分和第二组分的膜(a)，或包含第一组分和第二组分以及选自第三组分和第四组分中的至少一种组分的膜(b)，第一组分是粘度值为6mPa·s以上的甲基纤维素和/或羟丙基甲基纤维素，第二组分是肠溶性甲基丙烯酸共聚物，第三组分是水不溶性(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物和/或乙基纤维素，第四组分是选自药学上可接受的或作为食品添加剂可接受的增塑剂和表面活性剂中的至少一种，基于膜中包含的第一组分、第二组分、第三组分和第四组分的总质量为100％，第一组分的所含比例为30至70质量％，第二组分的所含比例为30至60质量％，且第一组分和第二组分的比例之和为70质量％以上。

Description

肠溶性硬胶囊

技术领域

本发明涉及一种肠溶性硬胶囊、一种肠溶性硬胶囊配制液、一种用于制备肠溶性硬胶囊配制液的方法、以及一种用于制备肠溶性硬胶囊的方法。

背景技术

术语“肠溶性”通常是指口服给药并且在胃中几乎不溶解的制剂的剂型的特征。而且，该制剂具有在转移到肠中后易于溶解的特征。肠溶制剂不会在具有强酸性环境的胃中释放药物活性组分，而是在制剂移动进入肠道后释放药物活性组分。因此，肠溶制剂主要用于保护药物活性组分免受胃酸或胃酶的损害，或用于利用制剂从胃中移出到小肠的时间连续释放药物活性组分的目的。

在药物制剂领域，“肠溶性”在日本(日本药典第17版，6.10溶出测试，4.3肠溶制剂)、美国(美国药典专论<711>溶出7，延迟释放剂型)和欧洲(欧洲药典，2.9.3，延迟释放剂型))的定义方式几乎相同。特别地，日本、欧洲和美国一致认为：制剂需要有一定水平的耐酸性，以使它们在酸性环境(pH约为1.2，稀盐酸溶液)中在37℃下基本上在两小时内不溶解两小时。另一方面，对于肠中的暂时溶出特性没有特别的规定。需要的溶出特性根据例如释放目标部位是小肠、结肠还是大肠以及药物释放特性是速释还是缓释而变化。

当制剂剂型是片剂时，通过用所谓的肠溶性聚合物包覆片剂来制备满足上述要求的“肠溶性”制剂(非专利文献1，第9章和第10章)。

同样，当制剂剂型是硬胶囊时，通过以下方法制备肠溶性硬胶囊制剂，其中，将类似于片剂的包衣的肠溶聚合物包衣应用于填充有内容物的非肠溶性硬胶囊(包衣法)，并且在某些情况下，通常采用在从浸渍针中取出之前已通过浸渍方法将肠溶包衣涂覆于空的非肠溶性胶囊的方法(专利文献1至6，非专利文献2和3)。

另外，已尝试使硬胶囊膜本身具有肠溶性。这些相关技术包括以下：

(1)代替耐酸肠溶性聚合物或与耐酸肠溶性聚合物结合，使用能够赋予耐酸性的胶凝剂(例如胶凝糖胶)，以维持耐酸性并提高胶凝性和膜性能(专利文献7至10)；

(2)代替水基溶液而使用溶剂系浸渍液(专利文献11)。

(3)将水溶性差的耐酸肠溶性聚合物用作主要组分，部分使用水溶性的且成膜能力高的常规聚合物(例如明胶或水溶性纤维素)(专利文献12、13)；

(4)为了获得包含水溶性差的肠溶性聚合物的水溶性衍生物，将肠溶性聚合物的几乎所有酸基(特别是羧基)盐化，或使用碱性中和剂至少部分地中和未盐化的聚合物以使其溶解于水中，或者使用非盐化的乳液分散体(专利文献12至20、26至28)；和

(5)使用不需要聚合物增溶的替代技术，例如注塑成型(专利文献21至25，非专利文献4)。

现有技术文献

专利文献

[专利文献1]美国专利号2196768

[专利文献2]美国专利号630966

[专利文件3]美国专利号7094425

[专利文献4]美国专利号3927195

[专利文献5]日本未审查专利申请号2003-325642

[专利文献6]PCT国际申请公开号2013-500293的日文翻译

[专利文献7]日本未审查专利申请号2006-16372

[专利文献8]日本未审查专利申请号2010-202550

[专利文献9]日本未审查专利申请号2009-196961

[专利文件10]WO2011/036601

[专利文献11]美国专利号4365060

[专利文献12]美国专利号3826666

[专利文献13]美国专利号4138013

[专利文献14]美国专利号2718667

[专利文献15]日本未审查专利申请号2013-504565

[专利文献16]PCT国际申请公开号2013-540149的日文翻译

[专利文献17]PCT国际申请公开号2015-518005的日文翻译

[专利文献18]PCT国际申请公开号2013-540806的日文翻译

[专利文献19]PCT国际申请公开号2015-515962的日文翻译

[专利文献20]日本未审查专利申请号：昭55-136061

[专利文献21]日本未审查专利申请号：昭47-3547

[专利文献22]日本未审查专利申请号：昭53-52619

[专利文献23]PCT国际申请公开号2006-52819的日文翻译

[专利文献24]PCT国际申请公开号2011-503048的日文翻译

[专利文献25]PCT国际申请公开号2004-522746的日文翻译

[专利文献26]德国专利号2157435

[专利文献27]日本未审查专利申请号：昭62-010023

[专利文献28]日本未审查专利申请号：昭60-190725

[专利文献29]日本未审查专利申请号：昭57-109716。

[非专利文件]

[非专利文献1]药物剂型的水性聚合物包衣(Aqueous Polymeric Coating ForPharmaceutical Dosage Forms)，第4版，CRC出版社，2017年，第4章，第9章，第10章(表10.5)

[非专利文献2]国际医药学杂志(International Journal of Pharmaceutics)；231(2002)，p.83-95

[非专利文献3]Drug Dev.Ind.Pharm.；27(2011)，p.1131-1140

[非专利文献4]国际医药学杂志(International Journal of Pharmaceutics)；440(2013)，p.264-272

[非专利文献5]三重县产业研究所报告第33号(Reports ofthe MiePrefectureIndustrial Research Institute No.33)(2009)，p.59-64

[非专利文献6]药物靶向技术(Drug Targeting Technology)，CRC出版社，2001，Part I-1，pp.1-29

[非专利文献7]应用药物科学杂志3(Journal of Applied PharmaceuticalScience3)(2013)，pp.139-144

[非专利文献8]AAPS PharamScieTech，16(2015)，pp.934-943

[非专利文献9]Soc.Powder Technol.，日本，42(2005)，pp.811

[非专利文献10]Japanese Journal of Polymer Science and Technology 40(1983)，pp.273-278

[非专利文献11]Eur.J.Pharm.Biopharm.42(1996)，pp.12-15

[非专利文献12]药物科学杂志(Journal of Pharmaceutical Sciences)，106(2017)，pp.1042-1050

发明内容

技术问题

然而，通常来说，通过包衣方法制备肠溶性硬胶囊制剂是复杂的制备过程，其需要在表面包衣之前填充内容物，将帽体和主体装配在一起并密封装配的部分。而且，由复杂的制备过程引起的操作负担不由硬胶囊的制造商承担，而是由填充内容物的制造商承担。这损害了硬胶囊作为剂型的便利性。当预先包衣空胶囊时，胶囊生产过程本身复杂，因为胶囊膜和包衣膜都需要单独的干燥时间，或者必须涂底涂层以增加胶囊膜和包衣膜之间的粘附性。

由于这些原因，期望硬胶囊膜本身是肠溶性的。

硬胶囊通常通过浸渍(浸泡)方法制备。具体地，在浸渍方法中，将胶囊膜聚合物材料溶解以制备水性溶液，并且将成型销(通常为由不锈钢制成的成型销)浸入该聚合物水溶液中。然后，将成型销从浸渍液中拉起并倒置，并且将附着在成型销的表面上的聚合物水溶液干燥以形成厚度为约100μm的膜。随后将干燥的胶囊膜从成型销上取下，切成所需的长度，然后再填充内容物，将帽体和主体装配在一起。然后，在硬胶囊的表面上进行印刷，并对硬胶囊进行包装。

此外，在浸渍方法中，为了获得用于浸渍的水性制备液，期望作为硬胶囊膜的主要组分的聚合物是水溶性的，或者是呈流体分散体的形式，其中，在流体分散体中分散有非常细的胶体或固体细颗粒。另外，还希望聚合物具有胶凝性，以使当浸入制备液中的成型销被拉起时，随着温度骤然升高或降低，粘度会突然升高，即，热胶凝能力或冷胶凝能力。另外，用于浸渍的水性制备液被要求能够防止在提起成型销之后可能立即发生的液体滴落，并且能够经由随后的通过水分蒸发的干式固化而最终成型为具有足够硬度和韧性的膜作为硬胶囊。

但是，用于包衣的普通肠溶聚合物(也称为“肠溶性基质”)不具有适于通过浸渍法制备硬胶囊的物理性质。可商购的、用于包衣片剂的肠溶聚合物或者由包含这种肠溶聚合物的包衣液形成的膜可作为在片剂上、即。固体表面上的膜，但不一定具有足够的成膜性和强度以作为单一膜自支撑。因此，难以仅由肠溶性聚合物形成膜，并且即使可以形成自支撑膜，该膜也存在强度问题，并且不能单独用作硬胶囊。

另外，相关技术具有以下问题。

在上述现有技术(1)中，硬胶囊膜具有改善的成型性，但是耐酸性不足。另外，当使用胶凝剂使聚合物胶凝时，特别是在需要阳离子作为胶凝助剂的冷胶凝法中，存在以下问题：由于含聚合物的水溶液的pH值或者阳离子与肠溶性聚合物的离子基团之间的相互作用，聚合物水溶液或流体分散体的稳定性以及胶凝剂的冷胶凝性能会被损害。

接下来，在上述现有技术(2)中，需要采取措施以防止由于在制备过程中挥发的有机溶剂等引起的工作环境污染、火灾和爆炸，并回收废溶剂。另外，存在溶剂可能残留在最终产物中的问题。

在上述现有技术(3)中，当将明胶用作水溶性聚合物或冷胶凝剂时，由于其与耐酸肠溶性聚合物的相容性不足，经常在胶囊膜中发生混浊。

接下来，在上述现有技术(4)中，为了获得用于浸渍的水性制备液，将肠溶性聚合物的酸基成盐化或将肠溶性聚合物几乎完全中和(或成盐化)。但是，这些处理对成型的硬胶囊膜本身带来不希望的水敏感性。存在的问题是，由于包含聚合物的水溶液的pH或者阳离子和肠溶聚合物的离子基团之间的相互作用，聚合物水溶液或流体分散体的稳定性以及胶凝剂的冷胶凝性能被损害。另外，由于含有过量的中和剂(例如碱性剂)，因此在严酷的高温条件下保存主要由进行了处理的肠溶性聚合物构成的硬胶囊时，可能会发成盐析出，即，中和剂组分从胶囊中逐渐析出，并导致硬胶囊的外观变黄。特别地，该影响在使用氨进行中和的情况下是显著的。另外，由于在胶囊生产过程中、特别是在干燥步骤中氨挥发，因此在操作过程中必须采取措施以防止暴露于其中。

特别地，当单独使用肠溶纤维素化合物作为肠溶性基质时，即使不以完全中和并且溶解的状态使用，而是作为部分中和的细的流体分散体使用时，也必须中和大部分羧基以便充分降低肠溶纤维素化合物的粒径。于是，出现膜中残留盐的浓度可能高达1质量％至10质量％的问题。另外，当肠溶性纤维素化合物用作肠溶性聚合物时，通常利用其热胶凝性能，并且目前没有已知的适于通过冷胶凝法成型的浸渍用制备液。

含羧基的酸性(甲基)丙烯酸共聚物和中性(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物在每个乳液聚合过程中形成包含直径为数十纳米的胶体颗粒的水性分散体(乳液)。尽管还提出了通过使用这样的(甲基)丙烯酸共聚物和中性(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物的胶体混合流体分散体的浸渍法形成胶囊，但是即使可以实现胶囊形状，作为硬胶囊的机械强度也不一定足够。而且，由于流体分散体本身不具有冷凝胶能力并且仅通过干燥即可固化，因此其滴落显著且不适合通过浸渍法来大量生产硬胶囊。

接下来，在上述现有技术(5)中，首先不能使用用于浸渍方法的通用生产设备。另外，因为在注塑成型中利用聚合物的热塑性来成型胶囊，所以存在在成型过程中由约100℃的热处理引起的聚合物本身的热变性的问题。可用于维持热塑性的聚合物是有限的。特别地，在纤维素化合物中，优选羟丙基纤维素，这是因为其良好的可加工性，但是作为胶囊膜则倾向于硬度不足。另外，在注塑成型中，由于在加热成型胶囊的形状之后将膜冷却至室温时，在膜上施加了由于热收缩而引起的过大的应力，并且成型后的胶囊几乎不含水分，因此存在成型后胶囊破裂的担忧。

而且，当前通常可用的硬胶囊的膜具有约100μm的厚度，并且通过胶囊填充机用内容物填充胶囊。另一方面，在注塑成型中，必须采取诸如在膜中混合一定量的增塑剂以使得牺牲耐酸性以防止破裂或形成厚约数百微米的厚膜以保持机械强度的措施。因此，可能出现大量添加剂与所含药物之间相互作用的问题。另外，因为除了使通过注塑成型法成型的硬胶囊的膜比目前可用的硬胶囊的膜厚之外，别无选择，所以难以制备保持与常用的胶囊填充机的相容性的肠溶性硬胶囊。

因此，本发明的目的是提供一种可以通过冷凝胶法成型的肠溶性胶囊。本发明的另一个目的是提供一种肠溶性硬胶囊，其例如在填充操作的可操作性方面与常用的非肠溶性硬胶囊具有相容性。

问题的解决方案

发明人进行了深入研究，发现如下所述的肠溶性硬胶囊作为硬囊具有良好的肠溶性和良好的机械强度。发明人还发现，可以通过冷凝胶法将含有以下组分的肠溶性硬胶囊制备液制成硬胶囊。

本发明可以包括以下实施例。

实施例1.包含膜的肠溶性硬胶囊，所述膜：

(a)包含第一组分和第二组分，或

(b)包含第一组分和第二组分，并且还包含选自第三组分和第四组分的至少一种组分，

其中，第一组分是粘度为6mPa·s以上的甲基纤维素和/或羟丙基甲基纤维素，

第二组分是肠溶性甲基丙烯酸共聚物，

第三组分是水不溶性(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物和/或乙基纤维素，且

第四组分是选自由药学上可接受的或作为食品添加剂可接受的增塑剂和表面活性剂组成的组中的至少一种，并且

其中，基于膜中包含的第一组分、第二组分、第三组分和第四组分的总质量为100质量％，包含第一组分的比例为30-70质量％，包含的第二组分的比例为30-60质量％，并且包含第一组分和第二组分的比例之和为70质量％以上。

实施例2.根据实施例1的肠溶性硬胶囊，其中，第一组分的粘度值为10mPa·s以上。

实施例3.根据实施例1或2的肠溶性硬胶囊，其中，第一组分是取代度类型2910或取代度类型2906的羟丙基甲基纤维素。

实施例4.根据实施例1至3中任一个的肠溶性硬胶囊，其中，第二组分的肠溶性甲基丙烯酸共聚物是由40-60质量％的甲基丙烯酸和60-40质量％的丙烯酸乙酯组成的共聚物。

实施例5.根据实施例1至4中任一个的肠溶性硬胶囊，其中，该膜的水分含量为2-10质量％。

实施例6.根据实施例1至5中任一个的肠溶性硬胶囊，其中，基于膜中包含的第一组分、第二组分、第三组分和第四组分的总质量为100质量％，包含的第三组分的比例为0-30质量％。

实施例7.根据实施例1至6中任一个的肠溶性硬胶囊，其中，基于膜中包含的第一组分、第二组分、第三组分和第四组分的总质量为100质量％，包含的第四组分的比例为0-12质量％。

实施例8.根据实施例1至7中任一个的肠溶性硬胶囊，其中，第二组分中包含的羧基中的至少一些形成其盐，该盐是药学上可接受的或作为食品添加剂可接受的。

实施例9.根据实施例8的肠溶性硬胶囊，其中，基于膜中包含的第二组分中形成盐的羧基和未形成盐的羧基的总摩尔数为100摩尔％，包含的形成盐的羧基的比例为2-20摩尔％。

实施例10.根据实施例8或9中任一个的肠溶性硬胶囊，其中，盐是钠盐。

实施例11.根据实施例1至10中任一个的肠溶性硬胶囊，其中，膜的厚度为50-250μm。

实施例12.根据实施例1至11中任一个的肠溶性硬胶囊，其中，在湿度调节为25℃相对湿度63％后，膜具有1GPa至5GPa的弹性模量。

实施例13.根据实施例1至11中任一个的肠溶性硬胶囊，其中，在25℃且22％的相对湿度下进行湿度调节之后，膜的断裂伸长率为2％至30％。

实施例14.根据实施例1至13中任一个的肠溶性硬胶囊，其中，肠溶性硬胶囊的膜包含海岛结构(sea-island structure)，该海岛结构包括基本上由第一组分组成的岛相(islandphases)和作为第一组分和第二组分的混合相的海相(sea phase)。

实施例15.根据实施例14的肠溶性胶囊，其中，海相还包含第三组分和第四组分。

实施例16.根据实施例14或15的肠溶性硬胶囊，其中，岛相的短轴的长度为0.1μm以上且小于30μm。

实施例17.根据实施例1至16中任一个的肠溶性硬胶囊，其中，在使用pH值为1.2的溶液的溶出测试中，经过2小时后，肠溶性硬胶囊的溶出度为10％以下。

实施例18.根据实施例17的肠溶性硬胶囊，其中，在使用pH为6.8的溶液进行的溶出测试中，经过45分钟后，肠溶性硬胶囊的溶出度为75％以上。

实施例19.根据实施例17的肠溶性硬胶囊，其中，在使用pH为6.8的溶液进行的溶出测试中，肠溶性硬胶囊需要60分钟以上才达到75％以上的溶出度。

实施例20.根据实施例18或19的肠溶性硬胶囊，其中，在使用pH为4.0的溶液进行的溶出测试中，经过2小时后，肠溶性硬胶囊的溶出度为30％以下。

实施例21.一种肠溶性硬胶囊制备液，其包含组分i、组分ii、药学上可接受的或作为食品添加剂可接受的碱性中和剂和溶剂，

其中，组分i是粘度值为6mPa·s以上的甲基纤维素和/或羟丙基甲基纤维素，并且

其中，组分ii是肠溶性甲基丙烯酸共聚物。

实施例22.根据实施例21的肠溶性硬胶囊制备液，其中，组分i的粘度值为10mPa·s以上。

实施例23.根据实施例21或22的肠溶性硬胶囊制备液，其中，组分i以固体粒子的形式分散。

实施例24.根据实施例20至22中任一个的肠溶性胶囊制备液，其中，组分i是取代度类型2910或2906的羟丙基甲基纤维素。

实施例25.根据实施例21至24中任一个的肠溶性硬胶囊制备液，其中，一些组分ii已由所述碱性中和剂部分中和。

实施例26.根据实施例25的肠溶性硬胶囊制备液，其中，基于完全中和组分ii所需的当量，部分中和的中和度为2-20％。

实施例27.根据实施例26的肠溶性硬胶囊制备液，其中，基于完全中和组分ii所需的当量，部分中和的中和度为5-15％。

实施例28.根据实施例21至27中任一个的肠溶性硬胶囊制备液，其中，组分ii作为胶体颗粒分散。

实施例29.根据实施例21至28中任一个的肠溶性硬胶囊制备液，其中，肠溶性甲基丙烯酸共聚物是由40-60质量％的甲基丙烯酸和60-40质量％的丙烯酸乙酯构成的共聚物。

实施例30.根据实施例21至29中任一个的肠溶性硬胶囊制备液，其包含水不溶性(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物和/或乙基纤维素，作为组分iii。

实施例31.根据实施例30的肠溶性硬胶囊制备液，其中，组分iii以胶体粒子分散。

实施例32.根据实施例21至31中任一个的肠溶性硬胶囊制备液，其还包含：选自由药学上可接受的或作为食品添加剂可接受的增塑剂和表面活性剂组成的组中的至少一种，作为组分iv。

实施例33.根据实施例32的肠溶性硬胶囊制备液，其中，基于肠溶性硬胶囊制备液中组分i、组分ii、组分iii和组分iv的总质量为100质量％，包含的组分i的比例为30-70质量％。

实施例34.根据实施例32或33所述的肠溶性硬胶囊制备液，其中，基于肠溶性硬胶囊制备液中组分i、组分ii、组分iii和组分iv的总质量为100质量％，含有的组分ii的比例为30-60质量％。

实施例35.根据实施例32至34中任一个的肠溶性硬胶囊制备液，其中，基于肠溶性硬胶囊制备液中组分i、组分ii、组分iii和组分iv的总质量为100质量％，包含的组分iii的比例为0-30质量％。

实施例36.根据实施例32至35中任一个的肠溶性硬胶囊制备液，其中，基于肠溶性硬胶囊制备液中组分i、组分ii、组分iii和组分iv的总质量为100质量％，包含的组分iv的比例为0-12质量％。

实施例37.根据实施例21至36中任一个的肠溶性硬胶囊制备液，其中，碱性中和剂为选自由氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙和氢氧化镁组成的组中的至少一种。

实施例38.根据实施例32至37中任一个的制备液，其中，基于肠溶性硬胶囊制备液为100质量％，组分i、组分ii、组分iii和组分iv的总量为12至30质量％。

实施例39.根据实施例21至38中任一个的肠溶性硬胶囊制备液，该肠溶性硬胶囊制备液的粘度为100至10000mPa·s。

实施例40.一种制备肠溶性硬胶囊制备液体的方法，包括：在存在药学上可接受的或作为食品添加剂可接受的碱性中和剂的条件下，在溶剂中将组分i和组分ii混合的步骤，

其中，组分i是粘度为6mPa·s以上的甲基纤维素和/或羟丙基甲基纤维素，并且组分ii是肠溶性甲基丙烯酸共聚物。

实施例41.根据实施例40的制备肠溶性硬胶囊制备液的方法，其中，组分i的粘度值为10mPa·s以上。

实施例42.根据实施例40或41中任一个的制备肠溶性硬胶囊制备液的方法，其中，组分i是取代度类型2910或取代度类型2906的羟丙基甲基纤维素。

实施例43.根据实施例40至42中任一个的制备肠溶性硬胶囊制备液的方法，其中，肠溶性甲基丙烯酸共聚物是由40-60质量％的甲基丙烯酸和60-40质量％的丙烯酸乙酯组成的共聚物。

实施例44.根据实施例40至43中任一个的制备肠溶性硬胶囊制备液的方法，其中，碱性中和剂是选自由氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙和氢氧化镁组成的组中的至少一种。

实施例45.根据实施例40至44中任一个的制备肠溶性硬胶囊制备液的方法，包括：

步骤A：提供组分ii的部分中和的溶液的步骤，和

步骤B：提供组分i的部分溶解的溶液的步骤。

实施例46.根据实施例45的制备肠溶性硬胶囊制备液的方法，其中，步骤A是用药学上可接受的或作为食品添加剂可接受的碱性中和剂至少部分地中和组分ii以使组分ii在溶剂中溶解来制备部分中和的溶液的步骤，并且基于完全中和组分ii所需的中和当量，部分中和的溶液中的组分ii的中和度为2％至20％。

实施例47.根据实施例46的制备肠溶性硬胶囊制备液的方法，其中，中和度为5-15％。

实施例48.根据实施例45至47中任一个的制备肠溶性硬胶囊制备液的方法，其中，步骤A是将碱性中和剂添加到组分ii的胶体颗粒的流体分散体中以获得部分中和的溶液的步骤。

实施例49.根据实施例45至47中任一个的制备肠溶性硬胶囊制备液的方法，其中，步骤A是将组分ii的固体粉末分散在溶剂中，随后添加碱性中和剂以获得部分中和的溶液的步骤。

实施例50，根据实施例45至49中任一个的制备肠溶性硬胶囊制备液的方法，其中，步骤B是制备部分溶解的溶液的步骤，在所述部分溶解的溶液中，所述组分i部分溶解在包含所述组分ii的所述部分中和的溶液中，并且

制备部分溶解的溶液的步骤是：通过在等于或高于组分i的浊点T0的第一温度T1下将组分i添加到包含组分ii的部分中和的溶液中并且在低于浊点的第二温度T2下部分溶解组分i来制备流体分散体的步骤。

实施例51.根据实施例50的制备肠溶性硬胶囊制备液的方法，还包括：将在混合步骤中获得的溶液保持在第三温度T3的步骤，其中，第三温度T3低于组分i的浊点。

实施例52.根据实施例51的制备肠溶性硬胶囊制备液的方法，其中，温度T3为T2以上。

实施例53.根据实施例52的制备肠溶性硬胶囊制备液的方法，其中，第三温度T3在30℃至65℃的范围内。

实施例54.根据实施例50至53中任一个的制备肠溶性硬胶囊制备液的方法，其中，第一温度T1在60℃至90℃的范围内。

实施例55.根据实施例40至54中任一个的制备肠溶性硬胶囊制备液的方法，其中，肠溶性硬胶囊制备液的粘度为100至10000mPa·s。

实施例56.一种制备肠溶性硬胶囊的方法，包括：

第一步骤：将模具销浸入根据实施例21至39中任一个的肠溶性硬胶囊制备液或通过根据实施例40至55中任一个的制备方法获得的肠溶性硬胶囊制备液中，模具销的表面温度低于肠溶性硬胶囊制备液的温度；和

第二步骤：从肠溶性硬胶囊制备液体中拉出模具销，并干燥粘附在模具销上的肠溶性硬胶囊制备液。

实施例57.根据实施例56的制备肠溶性硬胶囊的方法，其中，肠溶性硬胶囊制备液的温度为30-65℃。

实施例58.根据实施例56或57的制备肠溶性硬胶囊的方法，其中，在浸入制备液中之前，模具销的表面温度为5-30℃。

实施例59.根据实施例56至58中任一个的制备肠溶性硬胶囊的方法，其中，在低于40℃的温度下使附着在模具销上的肠溶性硬胶囊制备液干燥。

实施例60.一种肠溶性硬胶囊制剂，其包括用密封液密封的根据实施例1至20中任一个的肠溶性硬胶囊，该密封液主要由通过用水/乙醇或水/异丙醇混合溶剂稀释柠檬酸三乙酯和已部分中和的肠溶性甲基丙烯酸共聚物获得的溶液组成。

实施例61.一种肠溶性硬胶囊制剂，其包含根据实施例1至20中任一个的肠溶性硬胶囊，该肠溶性硬胶囊用密封液密封，该密封液主要由通过用水/乙醇或水/异丙醇混合溶剂稀释非中和的醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯得到的溶液组成。

实施例62.一种硬胶囊制剂，其包含根据实施例1至20中任一个的肠溶性硬胶囊，其填充有活性药物，并且适于在使用pH值为1.2的溶液进行的溶出度试验中经过两个小时后具有10％以下的活性药物溶出度。

实施例63.根据实施例62的硬胶囊制剂，其包括填充有活性药物的根据实施例1至20中任一个的肠溶性硬胶囊，并且适于在使用pH为6.8的溶液进行的溶出度试验中经过45分钟后具有75％以上的活性药物溶出度。

实施例64.根据实施例62的硬胶囊制剂，其包括填充有活性药物的根据实施例1至20中任一个的肠溶性硬胶囊，并且适于在使用pH为6.8的溶液进行的溶出度试验中在使所述活性药物的溶出度达到75％以上之前需要经过60分钟以上时间。

实施例65.根据实施例63或64的硬胶囊制剂，其包括填充有活性药物的根据实施例1至20中任一个的肠溶性硬胶囊，并且适于在使用pH为4.0的溶液进行的溶出度试验中经过了两个小时后具有30％以下的活性药物溶出度。

实施例66.一种双硬胶囊制剂，其包括根据实施例1至20中任一个的肠溶性硬胶囊以及包含该肠溶性硬胶囊并且在酸性条件下能够溶解的硬胶囊。

实施例67：一种硬胶囊，其包括具有两相结构的硬胶囊膜，两相结构由核颗粒相和结合相组成，核颗粒相由不含活性药物的且药学上可接受的或作为食品添加剂可接受的水溶性聚合物的细颗粒组成，结合相覆盖核颗粒表面和/或结合核颗粒，其中，结合相主要包含不同于水溶性聚合物并且可以控制核颗粒相的溶解特性的功能聚合物。

实施例68.根据实施例67的硬胶囊，其中，水溶性聚合物是水溶性纤维素化合物，该水溶性纤维素化合物由平均粒径为1-100μm且具有下临界溶液温度的干燥组分粉末制备。

实施例69.根据实施例68的硬胶囊，其中，水溶性聚合物是粘度值为6mPa·s以上的甲基纤维素和/或羟丙基甲基纤维素。

实施例70.根据实施例67的硬胶囊，其中，功能聚合物是水溶性的或形成胶体颗粒的水性分散体的肠溶包衣基质和/或缓释的包衣基质。

实施例71.根据实施例70的硬胶囊，其中，功能聚合物是肠溶性甲基丙烯酸共聚物的胶体分散体。

实施例72.一种肠溶性或持续释放的硬胶囊，其包括含有组分i和组分ii的膜，

其中，组分i是由平均粒径为1-100μm且具有下临界溶液温度的干组分粉末制备的水溶性纤维素聚合物，组分ii是水溶性或形成胶体颗粒的水性分散体的肠溶包衣基质和/或缓释包衣基质，并且

其中，肠溶性或缓释硬胶囊是通过包括至少以下步骤的工艺形成：

第一步骤：将模具销浸入保持在接近于组分i的下临界溶液温度的温度的肠溶性或缓释硬胶囊制备液中，模具销的表面温度低于制备液的温度，并且制备液是包含组分i和组分ii的未溶解的细粒的水性分散体；和

第二步骤：从制备液中拉出模具销并使附着在模具销上的制备液干燥。

实施例73.一种肠溶性硬胶囊，其包括含有组分i和组分ii的膜，

其中，组分i是粘度值为6mPa·s以上的甲基纤维素和/或羟丙基甲基纤维素，并且组分ii是肠溶性甲基丙烯酸共聚物，并且

其中，肠溶性硬胶囊是通过包括至少以下步骤的工艺形成：

第一步骤：将模具销浸入保持在30-65℃的肠溶性硬胶囊制备液中，该模具销的表面温度低于制备液的温度，并且肠溶性硬胶囊制备液由水性分散液组成，该水性分散液包含组分i和组分ii的未溶解的细颗粒并且还包含浓度足以部分中和组分ii的碱性中和剂；和

第二步骤：从制备液中拉出模具销并干燥粘附在模具销上的制备液。

实施例74.一种硬胶囊制备液体，其包含水性溶剂，在水性溶剂中分散有不含活性药物的且药学上可接受的或作为食品添加剂可接受的水溶性聚合物的细颗粒，并且在水性溶剂中还溶解有不同于水溶性聚合物的功能聚合物和/或还分散有不同于水溶性聚合物的功能聚合物的胶体颗粒。

发明的有益效果

根据本发明，可以提供一种由硬胶囊膜构成的硬胶囊，该硬胶囊膜可以通过冷凝胶法成型并具有肠溶性。另外，根据本发明，可以在不使用胶凝剂的情况下制备肠溶性硬胶囊。另外，可以使用常规使用的胶囊填充机向硬胶囊填充内容物。

附图说明

图1是示出在降温过程中肠溶性硬胶囊制备液的动态粘弹性行为的示意图。T0表示浊点或溶出开始温度。T1、T2和T3分别指示说明书中描述的第一温度、第二温度和第三温度。T4表示粘度突然增加的温度。T5表示室温(20℃至25℃)。

图2是表示实施例2-2的胶囊膜的横截面的扫描型电子显微镜图像的图。

图3是表示实施例2-2的胶囊制备液(55℃)的光学显微镜像的图。

图4是表示实施例2-2的胶囊制备液的降温时的动态粘弹性行为的图。例如，纵轴上的1.00E+2表示100，而1.00E+3(译文：和以上一样)表示1000。

图5示出了拉伸试验中典型的拉伸应力-伸长率(应变，％)曲线的示例，并解释了弹性模量(杨氏模量)和断裂伸长率。纵轴上的弹性模量表示在低应力弹性区域中的倾斜度。另外，横轴的断裂伸长率是试验片断裂的伸长率(应变)％。

图6是示出根据本公开的其中使用肠溶性硬胶囊的双胶囊的溶出特性的图。

图7(a)是表示参考例4的膜溶出测试中使用的试验样品的截面结构的图。图7(b)是表示被包围在入沉降器中的试验样品的状态的照片。

图8示出了参考例4的流延膜(castfilms)的横截面的SEM图像。图8(a)是参考例4-1的膜的截面图。图8(b)是参考例4-2的膜的截面图。

具体实施方式

1.术语和材料的说明

首先，描述在本说明书、权利要求等中使用的术语和材料。除非另有说明，否则与本发明有关的术语和材料符合本节中的描述。

在本发明中，“硬胶囊”是生产的、待填充内容物的胶囊膜的空胶囊。通常，硬胶囊由帽部分和主体部分组成，并且也称为“硬胶囊”或“两件式胶囊”。本发明中的“硬胶囊”具有与旨在向人或动物受试者口服施用的市售常规硬胶囊相同或相似的形状。

本发明的“硬胶囊”不包括通过在两个膜之间填充内容物并将膜彼此粘合而产生的软胶囊、通过将内容物与膜溶液一起滴入凝结液中而产生的无缝胶囊、以及通过沉淀或乳化基质材料而将活性组分并入其中而制备的微胶囊。

另外，在本发明中，将空的硬胶囊简称为“硬胶囊”或“胶囊”，将填充有内容物的胶囊称为“硬胶囊制剂”。

在本发明中，“肠溶性硬胶囊”是指胶囊主体的膜本身具有满足以下条件的“肠溶性”性质的硬胶囊。

换句话说，“肠溶性”是指至少满足以下条件(i)的性质。

(i)在日本药典修订的第17版(以下有时简称为“第17版药典”)中描述的溶出度试验中，测试对象在37℃±0.5℃的第一液体中浸泡2小时的情况下，内容物的溶出度为25％以下，优选10％以下。第一液体的pH约为1.2。例如，可以通过将7.0ml的盐酸和水添加到2.0g的氯化钠中定容至1000ml来制备第一液体。

除上述条件(i)外，“肠溶性”优选还满足以下条件(ii)。(ii)在上述溶出测试中，当将测试对象浸入37℃±0.5℃的第二液体中时，内容物被溶出。第二液体的pH为约6.8。例如，可以通过将1体积的水添加到1体积的磷酸盐缓冲溶液中来制备第二液体，该磷酸盐缓冲溶液是通过例如将3.40g的磷酸二氢钾和3.55g的无水磷酸氢二钠溶解在水中定容至1000mL而制得的。在此，对第二液体中内容物的溶出度的测定的时间没有限制。例如，当内容物需要在到达肠道后在上肠道(小肠)中相对较快地溶出时，测试对象浸入第二液体中之后45分钟时溶出度应达到75％以上、优选80％、更优选90％以上。另外，例如，在将测试对象浸入第二液体中后一小时时，溶出度应达到75％以上、优选80％、更优选90％以上。

另一方面，对于旨在防止溶解直至到达下肠道(例如大肠)以将药物递送到下肠道的制剂，优选的是，在将测试对象浸入第二种液体后，需要60分钟以上才使溶出度达到75％。优选的是，在12小时内将75％以上的内容物溶出，以防止内容物直接排出体外。

另外，考虑到人胃液的pH的变化约为1.2至4的实际情况，存在评估中间pH范围内的耐酸性的情况。对于这种情况下的溶出测试，可以使用pH在中间范围内的缓冲溶液。在本发明中，可以如下所述地用pH约为4的缓冲溶液进行评价。例如，可以通过将3.378g柠檬酸水合物和2.535g无水磷酸氢二钠溶解在水中定容至1000mL来制备缓冲溶液的组合物。

在本发明中，作为特别优异的耐酸性的条件，在将测试对象浸入上述缓冲溶液中后两小时，溶出度优选达到30％以下、更优选25％以下、再更优选20％以下。

溶出测试可以按照第17版药典中规定的溶出测试方法(第17版药典，6.10-1.2桨式法(Paddle Method)(桨旋转速度50转/分钟)进行，用与图6.10-2a对应的沉降器进行)。

溶出测试中使用的内容物没有限制，只要其在试验溶液中快速溶解并且可以通过已知方法定量即可。示例包括对乙酰氨基酚。

在本发明中，在纤维素醚中，特别是包含甲基纤维素(MC)和/或羟丙基甲基纤维素(在本说明书中有时称为“羟丙甲纤维素”或“HPMC”)作为第一组分，所述纤维素醚是在分子中没有离子基团但是通过具有非离子性亲水基团(例如-OH或＝O)而变成水溶性的纤维素化合物(聚合物)，并且在所述纤维素醚中，纤维素的葡萄糖环上的一些羟基被醚化。这些是非离子的，且尤其是水溶性的。它们具有比作为水溶性纤维素醚的羟丙基纤维素(HPC)更高的硬度(弹性模量)，并且可以获得作为硬胶囊的优选的机械强度。

更具体地说，使用日本药典中指定的羟丙基甲基纤维素和甲基纤维素。例如，羟丙基甲基纤维素的甲氧基的取代度优选为16.5-30.0质量％、更优选为19.0-30.0质量％、特别优选为28.0-30.0质量％；羟丙氧基的取代度为4.0-32.0质量％、优选为4.0-12.0质量％、特别优选为7.0-12.0质量％。另外，甲基纤维素的甲氧基的取代度优选为26.0-33.0质量％，更优选为28.0-31.0质量％。这些取代度可以通过根据第17版药典中记载的羟丙基甲基纤维素和甲基纤维素的取代度的测定方法来测定。

最重要的是，由下式表示的羟丙基甲基纤维素是最佳的纤维素化合物，因为其即使在低水分含量下也具有优异的膜成型性和机械强度。

[化学式1]

(其中，n和m各自表示任意整数)。

用于本发明的羟丙基甲基纤维素包括在第17版药典中规定的取代度等级(类型)2910、2906和2208的羟丙甲纤维素。其中，取代度类型2910和2906是更优选的。

[表1]

另外，本发明的羟丙基甲基纤维素包括具有以下分子量的羟丙甲纤维素，其在日本被批准用作食品添加剂。

<分子量>

未取代的结构单元：162.14

取代的结构单位：约180(取代度1.19)，约210(取代度2.37)

聚合物：约13000(n＝约70)至约200000(n＝约1000)。

市售的甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素包括：信越化学工业株式会社(Shin-EtsuChemical Co.，Ltd.)的用于食品添加剂的日本药典METOLOSE(商标)系列和METOLOSE系列；乐天(原三星)精细化工有限公司(Lotte(former Samsung)Fine Chemicals Co.，Ltd.)的AnyCoat-C或AnyAddy(商标)系列；陶氏化学(OW Chemical Company)的METHOCEL(商标)系列；以及亚什兰(Ashland)的Benecel(商标)系列。

在本公开中，具有6mPa·s以上的粘度值的甲基纤维素(MC)或羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素，HPMC)及其混合物在下文中均称为“水溶性纤维素化合物”。

在本公开中，当以20℃下的20质量％的水溶液形式存在时，优选使用“粘度值”为6mPa·s以上的水溶性纤维素。以下，有时将该粘度值简称为“粘度值”。“粘度值”可以根据第15版药典及其后的国际协调计划制定的甲基纤维素和羟丙甲纤维素章节进行测定。换句话说，“粘度值”是指在20℃±0.1℃下水溶性纤维素的2质量％水溶液的粘度(mPa·s)的值。对于“粘度值”的测量，当“粘度值”小于600mPa·s时，使用通用试验方法2.53粘度测量方法中的第一种方法(Ubbelohde方法)，而当“粘度值”为600mPa·s以上时，使用第二种方法，即，通用试验方法2.53粘度测量方法中的2.1.2单圆柱旋转粘度计(布鲁克菲尔德型粘度计)。

此外，可以将由化合物制造商标记的粘度(有时称为“粘度等级值”)用作“粘度值”。关于标记粘度和标记粘度的范围，例如，信越化学工业株式会社的METOLOSE(商品名)系列被描述为：当标记粘度小于600mPa·s时具有标记粘度为80-120％的粘度值，而当标记粘度为600mPa·s以上时，具有标记粘度为75-140％的粘度值。关于本发明中的下限值100mPa·s，只要不损害本发明的意图，则可以将该标记粘度直接用作“粘度值”。

在本公开中，“粘度值”的优选下限值为6mPa·s，更优选为10mPa·s。“粘度值”的优选的上限值为1000mPa·s、更优选为500mPa·s、进一步优选为100mPa·s。对应于“粘度值”为6至1000mPa·s的重均分子量(g/Mol)为约35000至200000。

固态的水溶性纤维素化合物通常以粒径为1至几百μm的固体细颗粒的形式提供。其平均粒径(平均颗粒尺寸)优选在1至100μm的范围内。在此，平均粒径是指一次粒子的体积平均粒径(MV)，可以通过通常使用的激光衍射式粒径分布测定装置(例如，MicrotrackBEL公司制造的“Microtrack粒径分布计MT3300II EX”)得到。优选地，粒径为100μm以下的颗粒的体积分数为50％以上、更优选为60％以上。另外，作为本发明的第一组分，可以使用MC或HPMC的混合物，或者可以将具有不同粘度值的MC和/或HPMC混合使用，只要它们中的至少一个具有6mPa·s以上的粘度值即可。

而且，该化合物的特征在于具有下临界溶液温度(LCST)，即，T0。LCST是指这样的温度：在降温过程中，当水温低于T0时，化合物开始溶解；在温度升高过程中，当水温高于T0时，溶液中的聚合物发生凝胶化或发生相分离(非专利文献7)。

当在室温附近将水溶性纤维素化合物溶解在溶剂中时，溶液变成透明的。在再次升高溶液温度的过程中，观察到的凝胶化或与溶剂的相分离是水溶液在T0的浊度。这就是将T0称为“浊点”的原因。在将未溶解的水溶性纤维素颗粒(直径通常为1至100μm)溶解于水中的情况下，当首先在浊点T0以上的温度分散颗粒，然后通过降低水温使其溶解，则颗粒逐渐开始从表面溶解但不能完全溶解，并保持固态细颗粒的分散状态，直到温度达到约40℃。换句话说，溶液变成流体分散体(悬浮液)。当温度进一步降低至室温附近时，获得了完全透明的溶液。当再次升高该溶液的温度时，在浊点附近发生凝胶化或与溶剂的相分离，但是水溶性纤维素化合物不会返回到未溶解的固体细颗粒的原始流体分散体。MC和HPMC倾向于形成凝胶，在该凝胶中水分子掺入到纤维素聚合物的网络中，并且HPC倾向于经历相分离成纤维素聚合物的固相和水相。下临界溶解温度(以下有时也称为“溶出温度”)和浊点分别基于降温过程或升温过程而命名，尽管根据温度下降或温度上升过程它们之间可能存在细微差别，但通常彼此一致。在下面的描述中，它们被等同地对待。

水溶性纤维素化合物的浊点，尽管例如取决于水溶液的pH，通常在40-70℃的范围内(Japanese Journal ofPolymer Science and Technology，Vol.38(1981)，p.133-137，J.Polym.Sci.C，Vol.36(1971)，p.491-508)。例如，对于HPMC，浊点约为60℃；对于MC，浊点约为40℃。

在本发明中，作为用于确保“肠溶性”功能的肠溶聚合物，将肠溶性甲基丙烯酸共聚物用作第二组分。常规地，已知主要使用肠溶纤维素化合物作为肠溶聚合物的肠溶性硬胶囊，具体地，羟丙甲纤维素酞酸酯(HPMCP)、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)或醋酸纤维素酞酸酯(CAP)(专利文献12至19)。但是，作为肠溶性聚合物的固有特性，肠溶性纤维素化合物具有在高湿度条件下长时间保存时容易因羧基的分解而产生游离羧酸的缺点(非专利文献6，尤其是图3)。另一方面，肠溶性甲基丙烯酸共聚物具有在长期保存时非常稳定并且水蒸气透过率低的优点，换言之，作为膜具有优异的防湿性(非专利文献6，特别是表2)。

“甲基丙烯酸共聚物”也称为“甲基丙烯酸酯共聚物”。甲基丙烯酸共聚物是在其骨架中包含甲基丙烯酸单体单元的聚合物。

更优选地，甲基丙烯酸共聚物由作为阴离子基团的甲基丙烯酸单体单元和中性的丙烯酸或甲基丙烯酸的烷基酯单体单元(统称为“(甲基)丙烯酸烷基酯单体”)构成。与丙烯酸或甲基丙烯酸形成酯键的烷基包括具有1至4个碳原子的烷基、优选具有1至3个碳原子的烷基。丙烯酸或甲基丙烯酸的更具体的烷基酯是选自由甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸丁酯组成的组中的至少一种。

更优选的肠溶性甲基丙烯酸共聚物包括以下示出的甲基丙烯酸(式(I))与丙烯酸乙酯(式(IV))的共聚物，或甲基丙烯酸(式(I))与甲基丙烯酸甲酯(式(II))和丙烯酸甲酯(式(III))的共聚物。

[化学式2]

甲基丙烯酸共聚物优选是肠溶的。换句话说，优选的是，甲基丙烯酸共聚物具有这样的阈值性质：其几乎不溶于pH小于约5的水溶液中，但是当pH为约5以上时立即开始溶解。具体地，通过共聚物中甲基丙烯酸单体与其他(甲基)丙烯酸烷基酯单体单元之间的混合比例来调节该性质。

基于形成共聚物的单体总数(单元的总数，或基团的总数)取值为100，共聚物优选包含至少5％、优选5至70％、特别是8至60％、更优选30至60％的甲基丙烯酸单体单元。使用各单体单元的摩尔重量，可以容易地将各单体单元的百分比换算成质量％。

优选的甲基丙烯酸共聚物是由40-60质量％的甲基丙烯酸(分子量86.04)和60-40质量％的甲基丙烯酸甲酯(分子量100.05)或60-40质量％的丙烯酸乙酯(分子量为100.05)(例如EUDRAGIT(商标)L100或EUDRAGIT(商标)L100-55)构成的聚合物。特别适合的是EUDRAGIT(商标)L100-55，其为50质量％的甲基丙烯酸与50质量％的丙烯酸乙酯的共聚物。EUDRAGIT(商标)L30D-55是一种水性分散体，其包含约30质量％的EUDRAGIT(商标)L100-55。在下文中，有时将L30D-55和L100-55分别称为L30D55和L10055。这些甲基丙烯酸共聚物被设定为在约5.5以上的pH下溶解。

另一个优选的示例是由5-15质量％的甲基丙烯酸、10-30质量％的甲基丙烯酸甲酯和50-70质量％的丙烯酸甲酯(分子量86.04)构成的共聚物。更具体地，优选EUDRAGIT(商标)FS，其是由10质量％的甲基丙烯酸、25质量％的甲基丙烯酸甲酯和65质量％的丙烯酸甲酯构成的共聚物。EUDRAGIT(商标)FS30D是一种流体分散体，包含约30％质量的EUDRAGIT(商标)FS。将该甲基丙烯酸共聚物设定为在约7以上的pH下溶解，可以用于期望输送至pH较高的环境的大肠的情况。

通常，上述肠溶性甲基丙烯酸共聚物首先通过乳液聚合过程从水溶液中的单体水平通过共聚过程制备包含非常小的胶体颗粒的水性分散体(有时称为“水性乳液”或“胶乳”)。因此，由于无需溶解步骤通过用碱性中和剂中和固体聚合物组分而获得了平均粒径小于1μm的非常细的并且稳定的胶体颗粒的水性分散体(乳剂)，所以其适合用作水性分散体(非专利文献1，第9章)。

与EUDRAGIT系列(赢创工业集团(Evonik Industries AG))L30D-55等效的水性分散体和商业化的甲基丙烯酸共聚物还包括，但不限于：Kollicoat系列(BASF)MAE30D/DP和Polykid系列(Sanyo Chemical Industries，Ltd.)PA-30。尽管这些水性分散体(水乳液)通常含有来自生产过程且用于稳定的少于0.3％的残留单体以及痕量的聚山梨酯80和十二烷基硫酸钠，但它们作为不可避免地含在本发明的硬胶囊薄膜和硬胶囊制备液中的杂质，是可接受的。

上述L30D-55及其等同物属于日本药物赋形剂2018(Japanese PharmaceuticalExcipients 2018)中规定的甲基丙烯酸共聚物LD的类别。换言之，其被描述为甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的共聚物的乳液，其在聚山梨酯80(日本药典)和十二烷基硫酸钠(日本药典)的水溶液中获得并含有11.5-15.5％的甲基丙烯酸(C₄H6O₂：86.09)作为共聚物组分。

另外，作为不必商业化但具有足够已知的掺混比以能够实际使用的共聚物，如PCT国际申请公开号2005-526546、H08-81392和DE2135073的日文翻译中所公开的材料，可以适用于控制本发明胶囊的溶出特性(例如pH(阈值)依赖性、中性至碱性范围的溶出度)和机械强度。换句话说，在DE2135073中还描述了，随着单体单元中的羧基单体(例如甲基丙烯酸(MAA)和丙烯酸(AA))的量增大，聚合物变得更硬，而随着诸如丙烯酸乙酯(EA)和丙烯酸甲酯(MA)的单体的比例增大，聚合物变得更软。还已知可以通过改变AA、MAA、MA和EA中的三种组分的混合比来控制硬度、脆性和溶解特性。例如，可以通过用FS30D55代替部分L30D55来提高抗裂性或防止溶解直至约5.5以上的pH。

本发明的胶囊膜含有作为水不溶性聚合物的(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物和/或乙基纤维素，作为第三组分。

“(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物”是实质上中性的(甲基)丙烯酸共聚物，主要由甲基丙烯酸或丙烯酸的烷基酯中性单体单元构成。与丙烯酸或甲基丙烯酸形成酯键的烷基包括具有1至4个碳原子的烷基、优选具有1至3个碳原子的烷基。丙烯酸或甲基丙烯酸的更具体的烷基酯是选自由甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸丁酯组成的组中的至少一种。为了基本为中性，中性单体的比例例如大于95质量％、大于98质量％、大于99质量％或100质量％。然而，不能完全排除聚合物中离子基团的存在，特别是可能含有：含有小于5质量％、优选小于2质量％、更优选小于1质量％的离子基团、特别阴离子基团的甲基丙烯酸共聚物。

这些基本上中性的(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物也是水不溶性的。

更优选的，EUDRAGIT(商标)NE或EUDRAGIT(商标)NM型是适合的，它们都是由20-40质量％的甲基丙烯酸甲酯(分子量100.05)和60-80质量％的丙烯酸乙酯(分子量100.05)构成的共聚物。最适合的是EUDRAGIT(商标)NE30D或NM30D，其都是由70质量％的丙烯酸乙酯和30质量％的甲基丙烯酸甲酯构成的共聚物(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物)。在各种情况下，共聚物可包含小于5质量％、优选小于2质量％、优选1质量％的甲基丙烯酸(分子量86.04)。

这些可以首先通过乳液聚合过程从水溶液中的单体水平通过共聚产生包含非常小的胶体颗粒的水性乳液(胶乳)。因此，尽管不溶于水，但无需使用有机溶剂等的溶解步骤，便可以得到平均粒径小于1μm的非常细小的胶体粒子的水性分散体(乳液)(非专利文献1，第9章)。

NE30D属于日本药物赋形剂2018中规定的“丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物流体分散体”类别，并且被描述为通过丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯在使用聚氧乙烯壬基苯基醚(100EO)作为乳化剂的水溶液中进行聚合而获得的共聚物树脂的乳液，并且可能包含微量的“二甲基聚硅氧烷(内部使用)”。另一方面，NM30D可包含痕量的聚氧乙烯十八醚作为乳化剂。

这些水不溶性(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物具有低于100℃的玻璃转变温度或低于50℃的成膜温度(最低成膜温度，MFT)，并且尤其当包含肠溶性甲基丙烯酸共聚物的胶体颗粒的流体分散体被干燥以形成膜时，可有效地促进颗粒之间的熔融-键合以提供透明的并且不容易破裂的干膜。另外，水不溶性(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物具有以适量添加时不损害耐酸性的优点。

乙基纤维素是通过纤维素的羟基的乙基醚化获得的具有约2.6的高醚化度的乙基纤维素，并且几乎不溶于水。陶氏化学公司的ETHOCEL(商标)系列可用。

还通过例如将乙基纤维素溶解在有机溶剂中，在乳化剂的存在的条件下，将其精细分散在水中并从流体分散体中蒸馏除去有机溶剂来制备直径为0.01-0.1μm的极细颗粒的水性分散体。可用的市售产品包括Aquacoat ECD30(FMC Technologies Inc.)和Surelease(Colorcon Inc.)。

在日本药物赋形剂2018中，其被指定为乙基纤维素和乙基纤维素流体分散体。乙基纤维素包含46.5-51.0％的乙氧基(-OC₂H₅)。另外，作为主要由乙基纤维素组成的水悬浮剂的乙基纤维素流体分散体是乙基纤维素细颗粒(0.1-0.3μm)和“乙基纤维素”鲸蜡醇(日本药典)和十二烷基硫酸钠(日本药典)的混合物的水系聚合物分散体。该产品的固体内容物浓度为28-32％，定义为包含24.5-29.5％的乙基纤维素以及1.7-3.3％的鲸蜡醇(C₁₆H₃₄O：242.44)和0.9％至1.7％的十二烷基硫酸钠(C₁₂H₂₅NaO₄8：288.38)。

本发明的肠溶性硬胶囊膜可进一步含有增塑剂、表面活性剂(乳化剂)、基质、粘合剂、包衣剂等，它们在药学上或作为食品添加剂都是可接受的。另外，肠溶性硬胶囊膜可以含有缓释剂、溶解助剂、增溶剂等，以控制溶解性，特别是在中性pH范围内的溶解特性。可以用作药物添加剂的上述添加剂的可用示例包括但不限于根据在药物赋形剂目录2016版(由日本药物赋形剂协会编辑，Yakuji Nippo，Ltd.)中描述的那些。这些添加剂可以多样地分类为多种应用。

增塑剂不必限于上述药物赋形剂目录中所示的特定物质，并且没有特别限制，只要其可以用于药物产品或食品组合物中并且可以添加至胶囊膜以赋予其柔性即可。合适的物质是通常具有100-20000的分子量(Mw)并且在一个分子中具有一个或多个亲水基团(例如羟基、酯基或氨基)的那些物质。

示例包括己二酸二辛酯、聚己二酸酯、环氧化大豆油、环氧六氢邻苯二甲酸二酯、高岭土、柠檬酸三乙酯、甘油、甘油脂肪酸酯、芝麻油、二甲基聚硅氧烷-二氧化硅混合物、D-山梨醇、中链脂肪酸甘油三酯、玉米淀粉糖醇液、三醋酸甘油酯、浓甘油、蓖麻油、植物甾醇、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二辛酯、邻苯二甲酸二丁酯、丁基邻苯二甲酰基甘醇酸丁酯、丙二醇、聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)二醇、聚山梨酯80、聚乙二醇1500、聚乙二醇400、聚乙二醇4000、聚乙二醇600、聚乙二醇6000、肉豆蔻酸异丙酯、棉籽油-豆油混合物、单硬脂酸甘油酯和亚油酸异丙酯。从优异的相容性和赋予高光泽的观点出发，特别优选丙二醇和聚乙二醇。聚乙二醇的重均分子量没有特别限制，但从赋予高光泽的观点出发，优选为200-35000。羟丙基纤维素(HPC)比MC和HPMC更安全，可以用作增塑剂。

表面活性剂(也称为乳化剂)也可以用作增溶剂、悬浮剂、乳化剂、分散剂、溶解助剂、稳定剂、基质等，并且基本上是分子中具有亲水基和亲脂基(疏水基团)的聚合物。

具体示例包括苯扎氯铵、苄索氯铵聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯(聚氧乙烯40硬脂酸酯*)、山梨坦倍半油酸酯(山梨坦倍半油酸酯*)、聚氧乙烯(20)山梨醇酐单油酸酯(聚山梨酸酯80*)、甘油单硬脂酸酯(甘油单硬脂酸酯*)、十二烷基硫酸纳、和聚氧乙烯月桂醚(聚桂醇*)(*：日本药典中的符号)。其他示例包括：烷基苯磺酸钠、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇单油酸酯、聚乙二醇二油酸酯、丙二醇脂肪酸酯(例如丙二醇单硬脂酸酯和丙二醇单辛酸酯)、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯甘油单硬脂酸酯、聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)乙二醇，和聚氧乙烯壬基苯基醚。如上所述，表面活性剂(或乳化剂)可以含有在甲基丙烯酸共聚物或(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物的乳液聚合后不可避免地残留的组分。

本发明的肠溶性硬胶囊膜可以进一步含有至多约5质量％的量的润滑剂、金属螯合剂、着色剂、遮光剂、粘合剂等。金属螯合剂的示例包括乙二胺四乙酸、乙酸、硼酸、柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸、磷酸、酒石酸、或它们的盐、甲基磷酸酯、二羟乙基甘氨酸、卵磷脂、β-环糊精、及它们的组合。

润滑剂没有特别限制，只要其可用于药物产品或食品组合物中即可。示例包括硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、巴西棕榈蜡、淀粉、蔗糖脂肪酸酯、轻质无水硅酸、滑石粉和氢化植物油。

金属螯合剂的示例包括乙二胺四乙酸、乙酸、硼酸、柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸、磷酸、酒石酸、或其盐、甲基磷酸酯、二羟乙基甘氨酸、卵磷脂、β-环糊精或它们的组合。

对着色剂和遮光剂没有特别限制，只要它们可以用于药物产品或食品组合物中即可。着色剂的示例包括黑儿茶单宁粉(gambir tannin powder)、姜黄提取物、龙胆紫、黄氧化铁、黄三氧化二铁、Ospapray K-1-24904、柑橙香精、棕色氧化铁、炭黑、焦糖、胭脂红、胡萝卜素液、β-胡萝卜素、光敏剂201、甘草提取物、金箔、Sasaveitchii提取物、黑氧化铁、轻质无水硅酸、血竭(Daemonorops draco)、氧化锌、氧化钛、倍半氧化铁、双偶氮黄、食用蓝1号及其铝色淀、食品蓝2号及其铝色淀、食品黄4号及其铝色淀、食品黄5号及其铝色淀、食品绿3号及其铝色淀、食品红2号及其铝色淀、食品红3号及其铝色淀、食品红102号及其铝色淀、食品红104号及其铝色淀、食品红105号及其铝色淀、食品红106号及其铝色淀、氢氧化钠、滑石粉、叶绿素铜钠盐、叶绿素铜盐、无壳大麦绿茶提取物粉、无壳大麦绿茶提取物、酚红、荧光素钠、d-冰片、孔雀石绿、辛基十二醇肉豆蔻酸酯、亚甲基蓝、医用碳、核黄素四丁酸酯、核黄素、绿茶粉、磷酸锰铵、核黄素磷酸酯钠、玫瑰油、姜黄色素、叶绿素、胭脂红酸色素(carminic acid color)、食品红40号及其铝色淀、水溶性胭脂红、叶绿素铁钠、盐藻(杜式藻)胡萝卜素、辣椒色素、胡萝卜胡萝卜素、降胭脂树素钾(potassiumnorbixin)、降胭脂树素钠(sodium norbixin)、棕榈油胡萝卜素、甜菜红、葡萄果皮色素、黑加仑色素、红曲色素、红花红色素、红花黄色素、万寿菊色素、核黄素磷酸酯钠、茜草色素、绿朱草色素、铝、甘薯胡萝卜素、虾色素、磷虾色素、香橙色素、可可色素、可可炭黑、日本柿子色素、小龙虾色素、角豆色素、鱼鳞箔、银、海州常山色素(kusagi color)、栀子蓝、栀子红、栀子黄、薯蓣色素(kooroo color)、叶绿素、高粱色素、骨炭黑、竹草色素、乳木果色素、紫绀色素、檀香木红、植物炭黑、苏木色素、螺旋藻蓝色素、洋葱色素、罗望子色素、玉米色素、番茄色素、花生色素、法夫酵母色素、山核桃果仁色素、红曲黄色素、胭脂树橙色素粉、红球藻色素、紫色甘薯色素、紫色玉米色素、紫色山药色素、植物油烟灰色素、紫胶红色素、芦丁、槐(enju)提取物、荞麦全植物提取物、洋苏木色素、红甘蓝色素、红米色素、红心萝卜色素、小豆色素、绣球花叶提取物、乌贼色素、蓝锭果色素、接骨木色素、橄榄茶、越橘色素、鹅莓色素、越橘色素、美洲大树莓色素、草莓色素、深色甜樱桃色素、樱桃色素、糙莓色素、欧洲露莓色素、菠萝汁、黑越橘色素、葡萄汁色素、黑加仑色素、黑莓色素、李子色素、蓝莓色素、浆果汁、博伊森莓色素、越橘色素、桑葚色素、莫利洛黑樱桃色素、覆盆子色素、红醋栗色素、柠檬汁、洛根莓色素、小球藻粉、可可粉、藏红花色素、紫苏色素、菊苣色素、紫菜色素、木槿色素、麦芽提取物、红辣椒粉、甜菜红汁和胡萝卜汁。

遮光剂的示例包括氧化钛、倍半氧化铁、黄色三氧化二铁、黑色氧化铁、食品蓝1号铝色淀、食品蓝2号铝色淀、食品黄4号铝色淀、食品黄5号铝色淀、食品绿3号铝色淀、食品红2号铝色淀、食品红3号铝色淀、食品红102号铝色淀、食品红104号铝色淀、食品红105号铝色淀、食品红106号铝色淀和食品红40号铝色淀。

在药物硬胶囊中，为了防止由紫外线引起的内容物变质，例如，可以添加氧化钛，特别是作为遮光剂。

粘合剂包括聚乙烯醇。“聚乙烯醇”(PVA)是通过皂化聚醋酸乙烯酯获得的聚合产物。通常，存在由下式(1)表示的皂化度为97％以上的完全皂化物和由下式(2)表示的皂化度为78-96％的部分皂化物。在本公开中，可以使用上述完全皂化的产物和部分皂化的产物。尽管没有特别限制，但优选使用皂化度n/(n+m)为78-90％，特别是约87-90％的部分皂化产物。

[化学式3]

(其中，n和m各自表示任意的整数)。

PVA的平均聚合度(n)没有特别限制，只要在能够表现出成膜能力的范围，通常为400-3300、特别优选为1000-3000左右。尽管从上述平均聚合度和皂化度计算，PVA的重均分子量为约18000至约200000，但没有特别限定。PVA的添加可以为胶囊膜提供足够的机械强度(弹性模量和抗裂性)，并保持其肠溶性。

在本公开中，可以组合使用PVA和PVA共聚物。PVA共聚物包括通过上述PVA与可聚合的乙烯基单体的共聚获得的PVA共聚物。PVA共聚物的优选示例包括通过使用如上所述的部分皂化的PVA作为骨架通过丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚获得的大分子共聚物。市售的PVA共聚物的示例包括POVACOAT(商标)系列(Nissin Kasei Co.，LTD)。

2.肠溶性硬胶囊

本发明的第一方面涉及肠溶性硬胶囊。

具体而言，肠溶性硬胶囊是由包含第一组分和第二组分的膜(a)或包含第一组分和第二组分并且还包含选自第三组分和第四组分中的至少一种组分的膜(b)构成的肠溶性硬胶囊。第一组分是粘度值为6mPa·s以上的甲基纤维素和/或羟丙基甲基纤维素。第二组分是肠溶性甲基丙烯酸共聚物。第三组分是水不溶性(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物和/或乙基纤维素。第四组分是选自由药学上可接受的或可作为食品添加剂可接受的增塑剂和表面活性剂组成的组中的至少一种。优选地，肠溶性硬胶囊是这样的肠溶性硬胶囊，即，其中，基于膜中包含的第一组分、第二组分、第三组分和第四组分的总质量以100质量％计，第一组分的所含比例为30-70质量％，第二组分的所含比例为30-60质量％，第一组分和第二组分的总所含比例为70质量％以上。其中，第一组分主要帮助形成具有胶囊形状的膜，该膜无需支撑物而是自支撑的，并且第二组分是用于赋予肠溶功能的基本组分。第三和第四组分有助于改善胶囊膜的亚微米级尺度上的机械强度和表面平整。

用作本发明的第一组分的水溶性纤维素化合物具有6mPa·s以上的粘度值，原因如下。

常规地，对于不依赖于pH并且专注于快速溶解而没有延迟地用于口服的羟丙甲纤维素硬胶囊，使用具有3-15mPa·s、优选3-6mPa的标记粘度(粘度等级)值的水溶性纤维素(日本未经审查的专利申请公开号Hei 08-208458、2001-506692、2010-270039和2011-500871)。在这些中，水溶性纤维素，特别是HPMC，几乎占膜的100％(在某些情况下，含有约0-5质量％的胶凝剂、胶凝助剂、遮光剂、着色剂等，并且包含约0-10质量％的残留水分)。在使用对乙酰氨基酚作为指示剂的溶出测试中，胶囊的溶解率几乎不依赖于pH，而是由水溶性纤维素的分子量即粘度值决定。通常，它们是快速崩解的胶囊，其中在30分钟内将其中100％的对乙酰氨基酚溶解在pH为1.2的试验液体、pH为6.8的试验液体和纯水中。另一方面，实际上不使用粘度值为10mPa·s以上的水溶性纤维素，因为它具有引起溶解延迟的趋势。

在本发明中，通过添加粘度值为6mPa·s以上、优选为10mPa以上、更优选15mPa·s以上的、用量等于或大于肠溶性甲基丙烯酸共聚物的量的水溶性纤维素化合物，可以实现适合于硬胶囊的机械特性，但该机械特性不能仅通过甲基丙烯酸共聚物获得。尽管不受理论约束，但据信水溶性纤维素化合物通常表现出相对较软或脆性的肠溶性甲基丙烯酸共聚物的填充剂的功能。另外，具有较高分子量的水溶性纤维素化合物适当地防止了由水分渗透引起的溶胀并且不损害作为主要组分的肠溶性甲基丙烯酸共聚物的耐酸功能。相反，在粘度值小于6mPa·s的低粘度值(低分子量)等级的情况下，在1.2的pH下发生溶解，导致耐酸性性能不足。另外，作为填充剂的有效性不充分，容易产生裂纹。

另一方面，在pH为6.8的试验液中，肠溶性甲基丙烯酸共聚物促进快速溶解。因此，即使粘度值为6mPa·s以上、甚至10mPa·s以上，也不易发生溶解延迟。

作为第二组分的肠溶性甲基丙烯酸共聚物优选为选自由甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的共聚物、甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸甲酯的共聚物、以及甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的共聚物组成的组中的至少一种。更优选为由40-60质量％的甲基丙烯酸和60-40质量％的丙烯酸乙酯组成的共聚物。肠溶性甲基丙烯酸共聚物在约5以下的pH下几乎不溶解，在约5.5以上的pH下迅速溶解。

在本发明的第一方面，可以包含水不溶性(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物和/或乙基纤维素作为第三组分。水不溶性(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物，特别是具有低成膜温度(玻璃转变温度)的共聚物，结合肠溶性甲基丙烯酸共聚物的颗粒并促进形成平滑的膜。另一方面，其水不溶性可以帮助保持良好的耐酸性。乙基纤维素由于其水不溶性，还可以改善膜的抗裂性并保持其良好的耐酸性。

另外，为了改善胶囊膜的机械强度，特别是抗裂性，可以包含选自药学上可接受的或作为食品添加剂可接受的增塑剂和表面活性剂(乳化剂)中的至少一种，作为第四部分。

将相对于第一方面的胶囊膜包含的第一组分、第二组分、第三组分和第四组分的总质量为100质量％，第一组分、第二组分、第三组分和第四组分的比例分别定义为α、β、γ和δ(质量％)(α+β+×+δ＝100)，水溶性纤维素化合物的比例α优选为30质量％以上、更优选为40％以上。当该比例小于30质量％时，胶囊膜容易破裂。另一方面，当该比例大于70质量％时，可能导致在1.2的pH下的耐酸性降低或在6.8的pH(中性)下的溶解延迟。

当粘度值超过约100mPa·s时，如果α大于30质量％，即使在pH值为6.8的缓冲溶液中胶囊膜也会溶解缓慢，并且在转移到肠中后趋于缓释(大约需要60分钟以上时间才能达到75％以上的溶出度)。另一方面，当需要将胶囊膜转移到肠中后迅速溶解时，优选使用粘度值为10-100mPa·s的水溶性纤维素化合物。

水溶性纤维素化合物的比例α的上限优选为70质量％、更优选为60质量％。当比例α超过70质量％时，第二组分的比例不可避免地相应地低于30质量％，不能保持良好的肠溶性。

作为第二组分的肠溶性甲基丙烯酸共聚物的比例β优选为30质量％以上，以使胶囊膜具有作为肠溶性硬胶囊的足够的耐酸性。比例β更优选为35质量％以上。另一方面，为了维持胶囊膜的适当的硬度和抗裂性，β的上限为60质量％以下、更优选为50质量％以下。在本发明中，第一组分和第二组分是必不可少的，并且第一组分和第二组分之和的比例，即(α+β)/(α+β+×+δ)优选为70质量％以上。因为本发明的肠溶性硬胶囊具有后述的特征性的微细结构，因此特别是即使α＞β也能够得到良好的耐酸性(肠溶性)。更具体而言，更优选α为40-60质量％、β为30-50质量％的组成。

作为第三组分的水不溶性(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物或乙基纤维素优选为40质量％以下、优选为30质量％以下。第三组分也起增塑剂的作用，但另外代替一些第二组分使用。换句话说，γ/β优选为0.5以下、优选为0.4以下。

另外，膜中包含的第四组分的比例δ为12质量％以下、优选为10质量％以下、更优选为5质量％以下。如果第四组分过多，则肠溶性容易受损。同样，一些增塑剂往往会在高湿度下降低胶囊膜的硬度。

在本发明中，可以使用粘度值为6mPa·s以上的不同类型的MC或HPMC的混合物，或者混合物中可以使用粘度值不同的MC和/或HPMC，这种情况下，这些粘度值为6mPa·s的不同类型的水溶性纤维素的总量可以被认为是第一组分，并且其比例可以被认为是α质量％。在下文中，同样适用于第二、第三和第四组分。当使用多种类型的肠溶性甲基丙烯酸共聚物时，其总量被认为是第二组分，并且其比例被认为是β质量％。当使用多种类型的水不溶性(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物和/或乙基纤维素时，其总量被认为是第三组分，并且其比例被认为是γ质量％。关于第四组分也一样，在同时使用多种类型的增塑剂和表面活性剂(乳化剂)的情况下，将其总量作为第四组分，将其比例设为δ质量％。

本发明的肠溶性硬胶囊膜可以进一步含有约5质量％的润滑剂、金属螯合剂、着色剂、遮光剂、粘合剂等。

在本发明的胶囊膜中，可以允许存在由肠溶性甲基丙烯酸共聚物的中和产生的盐以及与之相关的其他膜组分的中和产物的存在。换句话说，一些肠溶性甲基丙烯酸共聚物可以作为药学上可接受的或作为食品添加剂可接受的盐存在于胶囊膜中。该盐是选自由碱金属盐、碱土金属盐和铵盐组成的组中的至少一种。优选地，该盐是选自钠盐和铵盐中的至少一种盐。纳盐是特别优选的。具体而言，肠溶性甲基丙烯酸共聚物的羧基被诸如Na的金属的离子中和，并且可以作为诸如-COONa的基团稳定地存在于固体膜中。例如，基于中和之前肠溶性甲基丙烯酸共聚物中包含的羧基残基的摩尔数(基团数)被视为100％，这些中和后的酸(例如羧酸)残基的比例优选为20％以下、更优选为15％以下、进一步更优选为10％以下。这称为中和度(中和度的详细定义在方面2中进行了描述)。过量盐的存在是不优选的，因为这会使膜易于破裂或由于由于水的过度渗透而导致的盐的沉淀或崩解而发生劣化。另一方面，适量盐的存在有助于水渗透并溶胀含有肠溶性甲基丙烯酸共聚物的胶囊膜。胶囊膜的溶胀有效地封闭了帽和主体之间的间隙，以更完全地防止其溶解。为此，中和度优选为2％以上、更优选为5％以上。结果，基于膜的重量，胶囊膜中包含的盐以其氢氧化物(在Na盐的情况下为NaOH的质量)计优选为0.2质量％以上、更优选为0.5质量％。另一方面，盐优选为2质量％以下、更优选为1.5质量％以下。

为了使本公开的胶囊膜具有适当的塑性并保持抗裂性，胶囊膜优选包含2-10质量％的残留水分(所含水分)。通常，当成型的胶囊在30℃至100℃的温度范围内进行干燥处理时，达到预定的饱和残余水分值。自然地，当在较高温度下进行干燥处理时，达到饱和水分值的时间较短。残留水分几乎可逆地变化，尽管其也取决于胶囊储存时的环境湿度。换句话说，当将胶囊在恒定温度和相对湿度下存储几天时，在30-100℃充分干燥处理后的残留水分值会聚集到一定的饱和水分值。在本发明中，使用在室温且相对湿度为43％下存储几天之后的饱和水分值。

基于胶囊膜的总质量，室温和43％的相对湿度下膜中的残留水分的饱和水分值(水分含量)优选为至少2％以上、更优选为3％以上、还更优选为4％以上。另一方面，饱和水分值优选为10％以下、更优选为8％以下、进一步优选为6％以下，这是因为当胶囊化被长时间存储时，如果水分过多，则水分会与填充在胶囊中的药物反应。

饱和水分含量可以用干燥损失的水分含量的百分比来表示，并且其测量可以如下进行。

<通过干燥失重法测定胶囊膜中的水分含量的方法>

将碳酸钾饱和盐放置在干燥器中以在其中形成恒定湿度的气氛，并将样品(硬胶囊或薄膜)放置在干燥器中。然后，将干燥器密封并在25℃下进行湿度调节一星期。对于湿度调节，使用以下饱和盐(水溶液)。换句话说，在醋酸钾饱和盐、碳酸钾饱和盐和硝酸铵饱和盐的存在下，可以形成相对湿度分别为约22％、43％和63％的气氛。在测定湿度调节后的样品的质量(湿质量)之后，然后通过在105℃下加热两小时来干燥样品，并且再次测量样品的质量(干质量)。根据干燥前的质量(湿质量)与干燥后的质量(干质量)之间的差，根据下式计算105℃加热两小时来干燥期间的水分减少量的比例(水含量)，并定义为水含量(质量％)。

[数学公式1]

期望本发明的肠溶性硬胶囊的形状和机械强度(硬度和抗裂性)与旨在向人或动物口服给药的市售常规硬胶囊的形状和机械强度相同或相似。参考的市售硬胶囊是明胶或HPMC(羟丙甲纤维素)胶囊。因此，胶囊膜的厚度为50μm以上、优选为60μm以上、更优选为70μm以上。另一方面，其上限为250μm以下、优选为200μm以下、更优选为150μm以下。特别地，70-150μm的范围适合直接用于可商用的填充机中。要求胶囊膜具有与市售的硬胶囊膜相同的厚度和机械强度。机械强度可以通过通常使用形成为条状的膜而应用于聚合物的“拉伸强度试验”来评价(非专利文献1，第4章)。

在评估硬胶囊膜的机械强度时，重要的是比较具有相同厚度的试验膜。因此，可以使用通过流延法制造的流延膜来评价取决于硬胶囊组成的膜的机械强度，其中流延膜是使用具有与硬胶囊制剂的组分组成相同的组分组成的制备液制成。

通过将金属敷料器放置在保持为室温的玻璃或PET膜的表面上，在50℃至60℃的温度下流延制备液并以恒定速度移动金属敷料器以形成均匀的膜来制造厚度为100μm的流延膜。之后，将膜在室温至30℃的温度下干燥约10小时。

为了获得具有100μm的均匀厚度的膜，可以适当地使用间隙在0.4mm至1.5mm范围内的敷料器。

在将制成的膜切成5mm×75mm的哑铃形状(在JIS K-7161-2-1BA中规定)之后，可以使用例如紧凑型台式试验仪(Simadzu公司的EZ-LX)进行拉伸试验。具体而言，将膜的两端放在支架上(间隔长度60mm)，以10mm/min的拉伸速率拉伸薄膜以显示薄膜的伸长，以及显示膜中出现的应力(拉伸应力)和伸长率(应变)之间关系的曲线。图5示出了典型的拉伸-拉伸应力试验结果。从图中低应力下的弹性变形区域中的斜率，可以得到表示硬度的弹性模量，并且可以得到断裂伸长率(％)，该断裂伸长率是断裂点的伸长率(非专利文献1，第4章)。当膜厚度在100μm±50μm的范围内时，弹性模量通过标准化为100μm的膜厚值而获得，该膜厚值而与膜厚近似成比例。可以认为，当膜厚在该范围内时，断裂伸长率几乎不取决于膜厚。

期望在正常使用条件(温度为约5-30℃和相对湿度为约20-60％)的环境中保持上述机械强度。例如，可以在25℃相对湿度22％(使用醋酸钾饱和盐)下将制得的膜进行湿度调节一周以上之后，进行拉伸试验以评估机械强度。拉伸试验优选在温度为25℃、相对湿度为22％的环境下进行。

作为硬度的指标的弹性模量(杨氏模量)优选为1-5GPa、更优选为2-5GPa。断裂伸长率是通过拉伸试验评价的抗裂性的指标，优选为约2-30％、更优选为约3-20％。通常，本发明的肠溶性硬胶囊膜的硬度和抗裂性通常在这些范围内处于折衷关系。包衣膜或软胶囊膜通常较软，并且具有较大的断裂伸长率。例如，断裂伸长率大于30％的膜通常在许多情况下太软而不能适合用作自支撑硬胶囊膜。关于本发明的肠溶性硬胶囊的硬度，几乎在室内条件中的整个相对湿度和温度范围内可以获得1-5GPa、甚至2GPa以上范围内的弹性模量。另一方面，如上所述，存在于胶囊膜中的含量约为百分之几(％)的水分，通常会影响作为增塑剂的机械强度、特别是破裂性。在相对湿度低的使用和储存条件下(例如当水含量降低至约2-3％时)，胶囊膜易于破裂。通常，当断裂伸长率低于2％时，即使在正常操作条件下，胶囊也明显容易破裂。在本发明中，特别是在22％的相对较低湿度和25℃的温度的环境中进行湿度调节和拉伸试验，以使得到的膜的断裂伸长率为2-30％、甚至3％以上。

根据第一方面的肠溶性硬胶囊膜显示出多相结构，该多相结构分为基本上由水溶性纤维素化合物构成的相和基本上由其他组分构成的相。将该结构称为海岛结构，其中将以水溶性纤维素化合物为主组分的相视为“岛”相，将基本上由其他组分构成的相视为“海”相。岛相是基本上由第一组分的核颗粒构成的相。在此，“基本上”是指岛相中可能含有痕量的其他组分，而另一方面，海相中可能含有部分溶解其中的第一组分。另外，海相可以包含作为第二组分的甲基丙烯酸共聚物、增塑剂、遮光剂、颜料、着色剂、润滑剂等。岛部不必一定被海包围且隔离，并且胶囊膜可以具有其中岛或海彼此连接的层状结构。这可以被视为μm或更大数量级的两相结构。如在后面的实施例中所示，可以通过在扫描电子显微镜等下观察硬胶囊膜的横截面来确认“海-岛结构”。另外，可以通过在拉曼显微镜等下观察来估计各组分在岛或海中的分布状态。

在本公开中，特别地，第一组分的含量α为30-70质量％，并且作为第二组分的肠溶性甲基丙烯酸共聚物的含量β为30-60质量％。假定即使第二组分的量相对较小也可以确保足够的肠溶性，因为第一组分的核颗粒被第二组分的分子或胶体颗粒覆盖。换句话说，假定大小为1μm至10μm量级的第一组分的核颗粒各自分别涂覆有肠溶性涂层并且聚集以形成膜结构。

如后所述，在溶液状态下，如果没有流体分散体的那种准平衡状态，则无法形成这样的多相，即“海-岛结构”。因此，推测难以通过利用膜组分聚合物的热塑性来进行注塑成型或挤出成型来形成这样的海-岛结构。还假定当第一组分一次溶解然后通过热胶凝过程形成膜时，难以形成这样的海-岛结构。

每个岛相的尺寸取决于用于制备硬胶囊的水溶性纤维素化合物的固体细颗粒的尺寸。通常，短轴在膜的厚度方向上延伸，并且优选为膜厚度的1/3以下、更优选为1/4以下。硬胶囊膜中的岛相优选具有长度为0.1μm以上且小于30μm的短轴。更优选地，岛相的短轴的长度为0.2μm以上且小于20μm。为了实现岛相的尺寸，水溶性纤维素聚合物的干组分粉末(甲基纤维素/羟丙基甲基纤维素)优选具有1-100μm的平均粒径。在本公开中，使用激光衍射法，其中用激光束照射颗粒，并且从由此获得的散射图案获得等效球体的粒径。特别地，粒径为100μm以上的粉末的体积分数优选小于50％、更优选小于40％。

激光衍射法和通过该方法获得的粒径、平均粒径、体积分数等的定义遵循JIS Z8825。

3.肠溶性硬胶囊制备液及其制备方法

本发明的第二方面涉及一种如以上第2节所述的用于制备肠溶性硬胶囊的制备液(也简称为“制备液”)。本发明的硬肠胶囊由膜构成，该膜通过干燥本方面的制备液以从中除去溶剂而获得。

具体而言，第二方面涉及含有组分i的肠溶性硬胶囊制备液，其中组分i为当以20℃下的2％水溶液形式时“粘度值”为6mPa·s以上的甲基纤维素和/或羟丙基甲基纤维素、为肠溶性甲基丙烯酸共聚物的组分ii、碱性中和剂和溶剂。

在此，用于制备液中的溶剂优选主要由水组成，特别是纯净水。然而，在用于从水溶性纤维素化合物和/或肠溶性甲基丙烯酸共聚物的固体粉末获得流体分散体的溶解过程中，可以使用水与选自乙醇和无水乙醇中的至少一种的混合溶剂。在制备本发明的制备液或浸渍步骤期间，大部分乙醇被蒸发。因此，浸渍时的制备液的水分含量实际上为80质量％、更优选为90质量％以上。除去不可避免地包含的杂质，优选使用基本上100％的纯净水。

如上所述，对于组分i为在甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素的情况下，当将水溶性纤维素的未溶解的细颗粒(通常是直径为1-100μm)溶解在水中时，如果首先在浊点T0(下临界溶液温度)以上的温度分散颗粒，然后降低水温以溶解颗粒，细颗粒逐渐开始从表面溶解并溶胀。然而，这些颗粒不能完全溶解，并且在约30℃以上的温度下保持(溶胀的)固体细颗粒分散的状态。换句话说，形成了流体分散体(悬浮液)。当在搅拌下将流体分散体的温度保持在30-60℃的范围内时，分散状态保持稳定至少几天。

更优选地，优选使用肠溶性甲基丙烯酸共聚物的胶体分散体作为组分ii，从其通过乳液聚合法从单体水平开始在水溶液中进行共聚过程首先形成包含直径大于约0.01μm且小于1μm的非常小的胶体颗粒的水乳液。因此，可以通过使用碱性中和剂中和固体聚合物组分而在没有溶解步骤的情况下获得平均粒径小于1μm的非常细的胶体颗粒的流体分散体。

替代地，当使用通过将由乳液聚合产生的水性乳液的水分蒸发至干以仅提取其固体内容物而获得的固体粉末形式的肠溶性甲基丙烯酸共聚物，可以通过用水中的碱性中和剂对其进行部分中和来再次获得水性分散体。

碱性中和剂没有特别限制，只要其是药学上可接受的或作为食品添加剂可接受的化合物即可。碱性中和剂是选自由碱金属盐、碱土金属盐和铵盐组成的组中的至少一种。优选地，碱性中和剂是选自由氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙和氢氧化镁组成的组中的至少一种金属氢氧化物。更优选的，碱性中和剂为氢氧化钠。

代替这些金属氢氧化物或氨或除了这些金属氢氧化物或氨之外，磷酸氢二钠(Na₂HPO₄)、亚硫酸钠二钠(Na₂SO₃))、柠檬酸三钠二水合物(C₆H₅Na₃O₇·2H₂O)、葡萄糖酸钙一水合物(C₁₂H₂₂CaO₁₄·H₂O)、DL-苹果酸二钠n水合物(NaOOCCH(OH)CH₂CONa·nH₂O)等也可以用作盐。其中，优选磷酸氢二钠、亚硫酸二钠和柠檬酸三钠，特别优选磷酸氢二钠。

当碱性中和剂是氨或碳酸铵时，优选在膜形成后使氨挥发以尽可能多地除去膜中的盐。

组分ii的完全中和的当量及其中和度可以定义如下。

通过以一定量添加碱性中和剂以使得源自碱性中和剂的正离子相当于或多于组分ii中包含的一摩尔羧基，来实现组分ii的完全中和，当源自碱性中和剂的正离子为二价以上时，将其量替换为1/价数。完全中和是指将组分iii和碱性中和剂溶解在溶剂中，使得源自碱性中和剂的正离子的量基本上当量于组分ii中包含的羧基的量情况。当量正离子的摩尔数，即，“当量(等摩尔量)”例如是指正离子的摩尔数的量使得：中和前肠溶性甲基丙烯酸共聚物中包含的100％摩尔数(基团数)的羧基残基可以通过中和来封闭。

具体而言，可以定义为：中和1g目标肠溶性甲基丙烯酸共聚物所需的KOH的质量(分子量56.10)，即(KOH)mg/g(KOH当量)。另外，中和度定义为实际添加的碱性中和剂的质量与完全中和所需的碱性中和剂的当量之比。在碱性中和剂为氢氧化钠NaOH(分子量40.00)、氢氧化钙Ca(OH)₂(分子量74.09)、氨NH₃(分子量17.03)或碳酸铵(NH₄)₂CO₃(分子重量96.09)的情况下，当量是通过使用以下公式进行转换获得的：

[数学公式2]

[(KOH当量)×(碱性中和剂的分子量/价数)]/(KOH分子量)

通常，完全中和所必需的碱性中和剂的当量可以由制造商标记，作为羧基取代度的可接受范围的裕度(margin)为约±10至20％。

例如，当组分ii是由赢创工业集团制造的Eudragit，L30D-55或L100-55时，其KOH当量被标记为301.2mg/g。当碱性中和剂为氢氧化钠时，KOH当量为214.8mg/g。另外，当碱性中和剂为氨时，KOH当量为91.4mg/g。当组分ii是由赢创工业集团制造的Eudragit，FS30D时，其KOH当量为56.7mg/g。当碱性中和剂为氢氧化钠时，KOH当量为40.4mg/g。当碱性中和剂为氨时，KOH当量为17.2mg/g。可以通过常规滴定法确定更准确的中和当量。

中和度定义为实际添加的碱性中和剂与对应于中和当量的碱性中和剂的量的质量比。

[数学公式3]

中和度(％)＝(添加的碱性中和剂的质量)/{(中和当量，质量)×肠溶聚合物的质量}×100

例如，当将EmgNaOH用于Γg肠溶性甲基丙烯酸共聚物L30D-55时，中和度为E/(241.8×Γ)×100(％)。同时，中和度等于残基摩尔数中被中和封闭的羧酸残基的摩尔数。

可以将两种以上的碱性中和剂组合使用，在这种情况下，将各个中和剂的中和度之和视为中和度。例如，当向L30D-55中添加NaOH以使中和度对应于8％，并进一步添加Na₂HPO₄(KOH当量，316mg/g)以使中和度对应于6％时，中和度整体上可以视为14％。

在本发明中，作为肠溶性甲基丙烯酸共聚物的示例的L30D-55的胶体分散体的pH为约2-3，并且在部分中和后的pH为5-6。

当使用通过乳液聚合预先形成为胶体颗粒的、作为水性分散体(胶乳)提供的肠溶性甲基丙烯酸共聚物时，碱性中和剂不用于组分ii的胶体分散体中的胶体的进一步溶解或细化，而是用于实现混合流体分散体与组分i的稳定性，如下所述。因此，碱性中和剂少量即足够。就肠溶性甲基丙烯酸共聚物的中和度而言，加入的量最多为20％以下、优选为15％以下。结果，胶囊制备液的pH达到约5-6的范围。

除了组分i、组分ii和碱性中和剂以外，可以加入水不溶性(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物作为组分iii。优选其胶体颗粒的流体分散体。一些水不溶性(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物可以通过乳液聚合方法直接形成胶体颗粒的流体分散体。这些是优选的，因为它们在分散状态下是稳定的，并且可以获得稳定的水性分散体。

另外，可以包含如上所述的药学上可接受的且作为食品添加剂可接受的增塑剂和表面活性剂(乳化剂)，作为组分iv。药学上可接受的且作为食品添加剂可接受的增塑剂和表面活性剂(乳化剂)也可有效地调节胶囊制备液的粘度(降低粘度)并改善其在分散状态下的稳定性。

将肠溶性硬胶囊制备液中包含的组分i、组分ii、组分iii和组分iv的比例以其总质量为100质量％计时，分别定义为α’质量％、β’质量％、γ’质量％和δ’质量％(α’+β’+γ’+δ’＝100)时，这些比例实际上分别等于通过浸入制备液中并随后干燥而获得的硬胶囊膜中的各个组分的比例α、β、γ和δ。因此，可以应用胶囊膜优选的组分比例。在此，各组分的质量是聚合物组分的质量，不包括使用流体分散体时的溶剂组分的质量。

而且，干燥后残留在胶囊膜中的盐(Na、K、Ca等)的比例基本上对应于制备液中的中和度。换句话说，几乎所有盐都掺入了膜中。通常，pH 1.2的溶解由于残留盐的作用而减小，但在约4的中等pH时的溶解趋于增加。同样从该观点出发，甲基丙烯酸共聚物的中和度优选为20％以下。

另外，肠溶性硬胶囊制备液中包含的聚合物组分(即组分i、组分ii、组分iii和组分iv)的总质量只要能够制备硬胶囊制备液就没有限制。优选地，基于肠溶性硬胶囊制备液为100质量％计，聚合物组分(即组分i、组分ii、组分iii和组分iv)的总质量的比例(聚合物组分浓度)优选为10-30质量％、更优选为12-25质量％。当聚合物组分(即组分i、组分ii、组分iii和组分iv)的总质量的比例小于10质量％时，由于干燥时间很长，在干燥过程中易于发生滴落。

特别地，组分i和组分ii的聚合物组分的浓度(固体含量)优选为7-20质量％。另外，胶囊制备液中的碱性中和剂的浓度优选为0.02-0.7质量％、更优选为0.05-0.5质量％。

另外，基于肠溶性硬胶囊制备液为100质量％计，当包含润滑剂、金属螯合剂、着色剂、遮光剂等时，它们的总和优选为2质量％以下、更优选为1质量％以下。

通常，除了组分i至iv以外的溶解或分散的聚合物组分，即，诸如遮光剂和碱性中和剂的组分，仍在胶囊膜中存在，而其组分比例基本上保持不变。除了这些之外，如上所述，溶剂中的一些水分保留在膜中。

在本发明中发现，对于一种肠溶性硬胶囊制备液，其含有至少部分溶解于其中的水溶性纤维素化合物和分散于其中的肠溶性甲基丙烯酸共聚物，它们各自自身均没有冷凝胶能力，而通过将上述两种组分混合，可以赋予肠溶性硬胶囊制备液冷凝胶能力。特别地，已经发现在适当量的碱性中和剂的存在下，作为组分i的高浓度水溶性纤维素化合物与作为组分ii的肠溶性甲基丙烯酸共聚物之间的相互作用是重要的。本发明的肠溶性硬胶囊制备液优选为在低于第二温度T2或第三温度T3的第四温度T4(粘度开始突然增加的温度)下显示出储能模量和损失弹性模量的突然增加，并变成凝胶状态，换言之，当温度从低于作为组分i的水溶性纤维素化合物的浊点T0(浊点或溶出开始温度)的温度开始降低时，其室温下的储能弹性模量G’高于损耗弹性模量G”，如图1所示。重要的是，储能弹性模量G’>损失弹性模量G”的关系建立在室温附近，且含有还没有干燥的大量水分。从T0到T4的G’和G”之间的大小关系没有特别限制，但是优选G’基本上等于或小于G”。

在冷却本发明的胶囊制备液的过程中，在T4附近粘度的突然增加通常不发生在单独的组分ii(其胶体分散体)、组分iii(其胶体分散体)、或组分iv自身、或在组分ii、组分iii和组分iv的混合溶液中。推测在T4附近粘度的突然增加主要是由于作为组分i的部分溶解的水溶性纤维素化合物的分散细颗粒之间的相互作用引起的结构粘度造成的。第一组分具有下临界溶液温度的事实适合于获得这种流体分散体。特别地，由于本发明中使用的高粘度(即高分子量)水溶性纤维素化合物的作用，在冷却过程中温度约为30-60℃在温度范围T4中粘度具有明显的突然增加一位以上的趋势。为了利用温度上升期间这样的粘度突然增加，配制液中包含的组分i的比例α’优选为30质量％以上且70质量％以下。当该比例小于30质量％时(特别是当粘度值小于10mPa·s时)，粘度趋于缓慢增加，并且当该比例大于70质量％时(特别是当粘度值大于100mPa·s时)，粘度趋于过高导致难以通过后述的浸渍法进行成型。

为了实现使制备液变成凝胶状态，换言之，至少在室温附近具有储能弹性模量G’>损耗弹性模量G”的关系的冷凝胶特性，均具有较高浓度的组分ii和组分i之间的相互作用是很重要。实际上，仅使用组分i的情况下，由于降温过程中的结构粘度，所形成的流体分散体的粘度突然增加，但是组分i的溶解一直进行到温度进一步降低至约30℃以下时的未溶解的细颗粒全部溶解并且结构粘度消失。换句话说，仅得到G’＜G”的聚合物溶液。本发明人发现，组分i和组分ii的同时存在使得即使在室温附近组分i的未溶解细颗粒也可以稳定地存在。推测这会导致G’＞G”冷胶凝。

组分i和组分ii是必不可少的，组分之和的比例(α’+β’)/(α’+β’+γ’+δ’)优选为70质量％以上。同样，为了保持由组分i和组分ii之间的相互作用提供的凝胶的强度，优选α’和β’的组成比没有明显彼此不同。优选α’为30-60质量％、B为30-60质量％的组成，特别优选α’在40-60质量％的范围内、β’在30-50质量％的范围内。

作为组分ii，共聚物中的甲基丙烯酸单体单元的数量优选为20％以上，更优选为30％以上。更具体地，优选由40-60质量％的甲基丙烯酸和60-40质量％的丙烯酸乙酯构成的共聚物。当甲基丙烯酸单体单元的比例小于20质量％时，不容易发生冷胶凝。替代地，希望甲基丙烯酸单体单元占总质量(α’+β’+γ’+δ’)的6质量％以上。

另外，制备液中的组分i的浓度优选为5质量％以上，更优选为10质量％以上。当组分i的浓度低时，在温度降低的过程中，制备液不易表现出粘度的突然增加。另一方面，为了使在T0至T4之间的温度下的制备液的粘度适于通过浸渍法成型胶囊膜，在制备液中组分i的浓度优选为20％(摩尔)。质量以下，优选15质量％以下。

由于胶凝产物引起喷嘴等的堵塞，因此认为图1所示的冷胶凝特性在诸如喷涂涂覆的涂覆中是不希望的。因此，高浓度且粘度为6mPa·s以上的水溶性纤维素化合物和肠溶性甲基丙烯酸共聚物通常不能选择性地组合。

另一方面，当组分i和组分ii在溶剂中不存在碱性中和剂的情况下直接混合时，混合物立即凝胶化并变稠。因此，必须注意如后所述的制备方法。

换句话说，本发明的第三方面涉及根据第二方面的肠溶性硬胶囊制备液的制备方法。

具体地，第三方面涉及用于制备肠溶性硬胶囊制备液的方法，包括在溶剂中存在碱性中和剂的条件下混合组分i和组分ii。组分i为粘度值为6mPa·s以上的甲基纤维素和/或羟丙基甲基纤维素，组分ii为肠溶性甲基丙烯酸共聚物。关于肠溶性甲基丙烯酸共聚物，优选使用其胶体分散体。

如上所述，为了在降温过程中在室温附近实现粘度的突然增加和冷凝胶化，重要的是，以组合的方式使用作为组分i的粘度值在6mPa·s以上的范围内的水溶性纤维素化合物和作为组分ii的肠溶性甲基丙烯酸共聚物。然而，通常，当将它们直接彼此混合时，会立即发生聚集，并且可能无法获得稳定的流体分散体。因此，这些必须在溶剂中存在碱性中和剂的条件下混合。为此，组分ii的中和度优选为2％以上，更优选为5％以上。另一方面，由于过度的中和会抑制冷凝胶化，因此中和度优选为20％以下，更优选为1％以下，进一步优选为10％以下。尽管不受理论的束缚，但推测肠溶性甲基丙烯酸共聚物的胶体颗粒之间的相互作用和/或肠溶性甲基丙烯酸共聚物中包含的甲基丙烯酸的羧基与水溶性纤维素的羟基之间的相互作用参与如上所述的聚集现象和冷胶凝现象。

更具体地说，第三方面包括以下方面3-1。

根据本发明的方面3-1涉及一种用于制备包含膜组分和溶剂的肠溶性硬胶囊制备液的方法，该方法包括：

步骤A：提供组分ii的部分中和的溶液的步骤，和

步骤B：将组分i加入到组分ii的部分中和的溶液中以提供组分i的部分溶解的溶液的步骤。

在每个步骤中，可以将每种组分添加到溶剂中，或者可以将组分添加或混合到在先前步骤中制备的并且已经包含其他组分的溶液中。各个步骤之间的转变温度或在混合每个步骤中制备的溶液时的温度调节可根据以下要求适当地设定。

对于作为组分ii的甲基丙烯酸共聚物，优选使用可通过中和而省去额外的分散步骤的胶体分散体。然而，为了防止由于与组分i或组分i的部分溶解的分散体混合引起的不期望的聚集和沉淀以稳定胶囊制备液的分散状态，优选在最低限度的碱性中和剂的存在下将组分ii与组分i混合。

因此，在步骤A中，组分ii的部分中和的溶液是通过预先向组分ii中加入药学上可接受的或作为食品添加剂可接受的碱性中和剂而制备的，其中和度优选相对低，如2％以上、更优选5％以上。另一方面，中和度优选为20％以下，更优选为18％以下，进一步优选为12％以下。如果中和度过小，则在将组分i和组分ii混合后立即发生凝集，无法获得稳定的水性分散液。另一方面，中和度过高，胶囊制备液的冷凝胶性能容易受损。

最佳范围可以通过调整甲基丙烯酸共聚物中的甲基丙烯酸单体单元与其他(甲基)丙烯酸烷基酯单体单元之间的组成比或胶囊调制液中的固体内容物浓度来进行调整。具体地，当组分ii是由40-60质量％的甲基丙烯酸和60-40质量％的丙烯酸乙酯(更具体地，L30D-55)构成的共聚物时，适宜的中和度为2-20％。

之后，在步骤B中，将组分i加入到包含碱性中和剂和组分ii的溶液中以制备组分i的部分溶解的溶液。在等于或高于组分i的浊点T0的第一温度T1下，将组分i加入到含有组分ii的中和溶液或组分ii的中和溶液与组分iv的流体分散体的流体混合物中，以制备流体分散体，其中，组分i在低于所述浊点的第二温度T2下部分溶解。

在方面3-1中，第一温度T1等于或高于浊点T0，并且不受限制，只要其低于溶剂的沸点的温度即可。例如，第一温度T1可以在60℃至90℃的范围内。优选地，温度T1可以在70℃至90℃的范围内。

在方面3-1中，第二温度T2优选高于室温(20℃至25℃)并且低于浊点T0。例如，第二温度T2可以在30℃至60℃的范围内。优选地，温度T2可以在40℃至60℃的范围内。

在方面3-1中，流体分散体的粘度非常低并且大约小于100mPa·s，在该流体分散体中，水溶性纤维素化合物在等于或高于T0的温度下以未溶解状态分散。当水溶性纤维素化合物开始溶解时，粘度逐渐增加以达到100mPa·s以上的粘度，表明在温度降低过程中流体分散体已经经过了T0。从T0起约10℃之内，可以得到稳定地存在水溶性纤维素的未溶解的固体细微粒的流体分散体。当温度进一步降低时，粘度继续显示一位或两位数的突然增加，直到粘度达到1000mPa·s以上。此外，当温度接近室温时，水溶性纤维素化合物的固体细颗粒几乎全部溶解，且基本保持高粘度。当水溶性纤维素化合物几乎完全溶解在溶剂中时，不能保持胶囊膜的海-岛结构。另外，由于胶囊制备液的粘度过高(约10000mPa·s以上)，因此优选温度T2为等于或小于T0且不低于30℃。

如上所述，通过在等于或高于浊点T0的温度T1下将作为组分i的水溶性纤维素化合物悬浮在组分iii的中和溶液中，并将温度降低至第二温度T2，可以制备流体分散体，在该流体分散体中组分i部分溶解。由于随着T0与T2之间的温度差越大，溶解越进行得更多，因此可以利用该温度差适当地控制部分溶解的程度。

在本发明的制备液和制备本发明的制备液的方法中，可以在步骤A或步骤B中增加一个添加组分iii的步骤C。作为组分iii的(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物与组分i或组分ii几乎不具有影响粘度或化学稳定性的相互作用，从而可以在步骤A或步骤B之后作为水分散体添加。

另外，方面3-1可以进一步包括：将在步骤B或C中获得的溶液保持在低于组分i的浊点的第三温度T3下的步骤D。另外，第三温度T3优选比T2更高且不比浊点T0低10℃以上。结果，可以稳定地保持组分i的部分溶解状态。例如，温度T3可以在30℃至60℃的范围内。优选地，温度T3可以在50℃至60℃的范围内。

通常可以在步骤B、C和D的任何步骤之后添加本发明的制备液的组分iv。

另外，在方面3中，期望在制备的所有步骤中连续进行搅拌。例如，当在圆筒形容器中进行制备过程时，优选通过旋转螺旋桨状的搅拌叶片以1到几百rpm来实现搅拌。

胶囊制备液的粘度可以主要通过调整组分i的粘度值和浓度，也可以通过调整其部分溶解度来调整。换句话说，可以利用以下事实来调节粘度：随着溶解温度T0与温度T2或T3之间的差变大，溶解进行得更多并且粘度增加。同样，已知的是，当添加痕量的碱金属盐或碱土金属盐(例如NaCl、KCl、磷酸氢二钠、亚硫酸钠或柠檬酸三钠)时，通过盐析效应T0减小，并且组分i的部分溶解度也可以通过调节T0来调节。

4.肠溶性硬胶囊的制备方法

本发明的第四方面涉及一种制备肠溶性硬胶囊的方法。根据本发明，可以使用用于制备其他硬胶囊的胶囊制备机器来制备肠溶性硬胶囊。本发明的硬胶囊的特征在于通过浸渍方法形成，特别是通过“冷销浸渍方法(cold pin dipping method)”形成。“冷销浸渍法”的特征在于，浸渍时的成形销的表面温度低于胶囊调制液的温度。

肠溶性硬胶囊的制备(成型)方法没有特别限制，只要该方法包括使用本发明的肠溶性硬胶囊制备液来制备胶囊的步骤即可。通常，通过将用作胶囊的模具的模具销(胶囊成型销)浸入肠溶性硬胶囊制备液中，并当拉出时使粘附在该成型销上的膜固化并干燥，从而得到具有所需的胶囊形状和厚度的肠溶性硬胶囊(浸渍方法)。具体地，制备肠溶性硬胶囊的方法包括例如通过上述方法制备肠溶性硬胶囊制备液或购买肠溶性硬胶囊制备液的准备步骤，以及将模具销浸入肠溶性硬胶囊制备液、向上拉起模具销、将模具销倒置并干燥粘附在模具销上的溶液的制备步骤。

更具体地说，本发明中使用的肠溶性硬胶囊可以通过以下成型步骤制备：

(1)将模具销浸入肠溶性硬胶囊制备液中的步骤(浸渍步骤)，

(2)从肠溶性硬胶囊制备液(浸渍液)中拉出成型销，并使粘附在成型销的外表面的肠溶性硬胶囊制备液干燥的步骤(干燥步骤)，

(3)从胶囊成型销释放干燥的胶囊膜(膜)的步骤(脱模步骤)。

在此，当成型销浸入肠溶性硬胶囊制备液时，将肠溶性硬胶囊制备液保持在低于水溶性纤维素化合物的浊点且高于室温(20℃-25℃)的温度T5下。T5优选不低于浊点T010℃以上，更优选等于或高于T2。因此，可以稳定地保持组分i的部分溶解状态。例如，T5优选在30℃至60℃的范围内。当水溶性纤维素化合物是HPMC或MC时，温度T5可以在40℃至60℃的范围内。T3和T5可以彼此相似。

在温度T5下，浸渍过程中的胶囊制备液的粘度优选为100mPa·s以上、更优选为500mPa·s以上、进一步优选为1000mPa·s以上，其中，胶囊制备液被保持在温度T5。

另外，在温度T5下，浸渍过程中的胶囊制备液的粘度优选为10000mPa·s以下，更优选为5000mPa·s以下，进一步优选为3000mPa·s以下，其中，胶囊制备液被保持在温度T5。

胶囊制备液的粘度可以使用单筒型旋转粘度计(布鲁克菲尔德型粘度计，B型粘度计)进行测定。例如，可以通过将M3转子(测量范围为0至10000mPa·s)放置于在1L烧杯(液体量为600ml)中制备的胶囊制备液中，并在55℃下以转子旋转速度12rpm测量50秒时间来测量粘度。

相反，浸渍过程中的模具销的表面温度T6优选为比肠溶性硬胶囊制备液的液体温度T5更低并且比由于冷凝胶而引起的粘度的突然上升的温度T4更低。例如，温度T6在20℃至30℃的范围内、更优选在20至28℃的范围内。

干燥步骤(2)没有特别限制并且可以在室温(20至30℃)下进行。通常，干燥是通过在室温下吹风实现的。

刚从胶囊制备液中拉出后附着在模具销的表面上的未干燥的膜具有与制备液基本相同的组成，因此例如具有约70％至90％的水分。优选调节干燥温度、湿度和时间，使得干燥后的膜的水分含量可以为至少2％以上。

将以此方式制备的胶囊膜切成预定长度，并且可以与其成对的主体部分或帽部分是否装配于其上的形式制成肠溶性硬胶囊。

肠溶性硬胶囊的膜厚度通常为50-250μm。特别地，当前市售的胶囊的侧壁部分的厚度通常为70-150μm，更优选为80-120μm。肠溶性硬胶囊的尺寸有00号、0号、1号、2号、3号、4号、5号等。在本发明中，可以制备任何尺寸的肠溶性硬胶囊。

5.肠溶性硬胶囊制剂

当使用本发明的肠溶性硬胶囊时，可以实现填充有活性药物的肠溶性硬胶囊制剂，其中，在使用pH为1.2的溶液进行溶出测试中经过2个小时后其活性药物的溶出度为10％以下。

填充在本发明的肠溶性硬胶囊中的活性药物的示例包括选自以下中的一种、两种或多种组分：营养强化保健剂、解热剂、镇痛剂、抗炎剂、精神药物、抗焦虑药、抗抑郁药、催眠药、抗惊厥药、中枢神经系统药、脑代谢改善药、脑循环改善药、抗癫痫药、拟交感神经兴奋剂、胃肠道药、抗酸药、抗溃疡药、镇咳祛痰药、止吐药、呼吸促进药、支气管扩张剂、抗过敏药、牙齿和口服用药、抗组胺药、强心药、心律失常用药、利尿剂、降压药、血管收缩药、冠状动脉血管舒张药、外周血管舒张药、高脂血症用药、利胆剂、抗生素、化疗药、糖尿病用药、骨质疏松用药、抗风湿药、骨骼肌松弛药、解痉药、激素药、生物碱麻醉药、磺胺药、治痛风药、抗凝血剂和抗肿瘤药。这些药学上有效的组分没有特别限制，可以包括各种已知组分。这些组分可以单独使用或作为化合物药物与其他组分一起使用。而且，根据患者的病情、年龄等，适当地以固定的已知量填充这些组分。

营养强化保健剂的示例包括：维生素，例如维生素A、维生素D、维生素E(例如，d-α-生育酚醋酸酯)、维生素B1(例如，二苯甲酰硫胺素，盐酸呋喃硫胺)、维生素B2(例如，核黄素丁酸酯)、维生素B6(例如，盐酸吡哆辛)、维生素C(例如，抗坏血酸，L-抗坏血酸钠)和维生素B12(例如，醋酸羟钴胺，氰基钴胺)；诸如钙、镁和铁的矿物质；蛋白质；氨基酸；寡糖；和生药。

解热剂、镇痛药和抗炎药的示例包括但不限于：阿司匹林、对乙酰氨基酚、乙水杨胺、布洛芬、盐酸苯海拉明、马来酸氯苯那敏、磷酸双氢可待因、那可丁、盐酸甲基麻黄碱、苯丙醇胺盐酸盐、咖啡因、咖啡因酸酐、沙雷肽酶、氯化溶菌酶、托芬那酸、甲芬那酸、双氯芬酸钠、氟芬那酸、水杨酰胺、氨基比林、酮洛芬、吲哚美辛、布可隆和喷他佐辛。

特别地，当活性药物溶解在胃中时对胃产生副作用时，或者当活性药物对酸不稳定但需要在胃中不被溶解而是被肠吸收时，肠溶性硬胶囊的应用非常有用。换句话说，本发明的肠溶性硬胶囊制剂特别适用于含有药效因胃酸而降低的活性组分的制剂，因为该胶囊可以保护活性组分的效用免受胃酸的降低，并且使其有效通过胃并递送到肠道。

例如，阿司匹林已知具有副作用，例如当以未包衣颗粒的形式大量施用时，会引起胃溃疡样症状，并且阿司匹林是肠溶性硬胶囊所希望应用的典型药物之一。

另一方面，对酸不稳定的药学上有效组分的示例包括称为质子泵抑制剂(PPI)的奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑钠和埃索美拉唑镁水合物。PPI通过血流到达壁细胞，并与壁细胞分泌小管中的高浓度氢离子接触而被激活。但是，PPI是在酸性环境中极不稳定的药物，并且在到达壁细胞之前暴露于酸的情况下无法显示出足够的效果。因此，PPI通常被制成肠溶制剂，以使PPI表现出其抑制酸分泌的能力。

特别地，为了保护对酸敏感的活性药物，优选在使用在pH值为4的溶液的溶出测试中经过2小时后溶出度为25％以下的肠溶性硬胶囊，以提供适于使在使用pH为4.0的溶液的溶出测试中经过两个小时之后活性药物的溶出度为30％以下、优选25％以下的硬胶囊制剂。

pH为4.0的含义是众所周知，饭后约一小时内胃中pH升高至约4.0，从而优选即使在此期间也防止胃中的溶解。

度洛西汀是一种被称为5-羟色胺去甲肾上腺素重摄取抑制剂的抗抑郁药之一，其对酸和希望形成肠溶制剂的示例性活性药物组分也敏感。

可以填充在本发明的肠溶性硬胶囊中的健康食品(包括用于特定健康用途的食品或营养补充剂，例如岩藻依聚糖、血红素铁和多酚)包括但不限于：肽和氨基酸(例如，蜂王浆、鸟氨酸、瓜氨酸、氨基乙酰丙酸、黑醋或疏水氨基酸(例如蛋氨酸，缬氨酸，亮氨酸和异亮氨酸)、蛋白质(例如乳蛋白、如乳铁蛋白、胶原蛋白)、糖蛋白、酶发酵食品(例如，纳豆激酶)、辅酶(例如，辅酶Q10)、维生素(例如，β-胡萝卜素)、矿物质、活菌(例如，酵母、乳杆菌和双歧杆菌)、植物提取物(例如，生药和草药，例如姜黄提取物、胡萝卜提取物、日本李子提取物、银杏叶提取物、蓝莓提取物和甜茶提取物)和天然有机物质(例如蜂胶)或其任意组合。

可以使用本身已知的胶囊填充机器，例如全自动胶囊填充机(型号名称：LIQFILsuper 80/150，由Qualicaps Co.，Ltd.制造)和胶囊灌装封口机(型号：LIQFIL super FS，由Qualicaps Co.，Ltd.制造)，来以这种内容物填充肠溶性硬胶囊。这样获得的硬胶囊的主体部分和帽部分通过用帽部分覆盖主体部分并且在将内容物填充到主体部分中之后将它们彼此装配而彼此接合。然后，在必要时，可以使用适当的技术永久密封接缝而使填充的胶囊具有防破坏的功能。通常，可以使用密封或封边技术(sealing or banding technique)，并且这些技术对于胶囊领域的技术人员是众所周知的。作为具体示例，可以通过将聚合物溶液的密封剂一次或多次、优选一次或两次沿主体部和帽部分的圆周方向在帽部分的端缘的两侧上的一定宽度内施用于主体部分的表面和帽部分的表面，来密封装配的部分来获得肠溶性硬胶囊制剂。作为聚合物溶液，可以使用肠溶性聚合物的稀释水溶液或肠溶性聚合物在水/乙醇或水/异丙醇溶剂中的溶液。当使用肠溶性聚合物的稀释水溶液或肠溶性聚合物在含水溶剂中的溶液时，如上所述的碱性中和剂可用于部分溶解肠溶性聚合物。另外，可以向其中添加增塑剂或表面活性剂。

更具体的方面是密封液体，其包含10-50质量％的L100-55(其为L30D-55的固体内容物的干粉)、用于胶囊膜的(甲基)丙烯酸共聚物、作为碱性中和剂的0.0-0.6质量％的NaOH和0.5-40质量％的柠檬酸三乙酯，余量为水/乙醇混合溶剂。优选的密封液包含12.5-40.0质量％的L100-55、0.0-0.4质量％的作为碱性中和剂的NaOH和1.0-3.5质量％的柠檬酸三乙酯，其余为水/乙醇混合溶剂。更优选的密封液包含15.0-30.0质量％的L100-55、0.0-0.2质量％的作为碱性中和剂的NaOH和1.5-3.0质量％的柠檬酸三乙酯，余量为水/乙醇混合溶剂。

水/乙醇混合溶剂中的乙醇比例为10-70质量％，优选为20-60质量％，更优选为30-50质量％。

作为另一方面，醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)可用作肠溶聚合物。更具体而言，可以使用含有10-40质量％的HPMCAS-MF(信越化学株式会社制)且余量为乙醇的密封液。优选的是包含12.5-35质量％的HPMCAS-MF且其余为乙醇的密封液。更优选是含有15-30质量％的HPMCAS-MF且余量为乙醇的密封液。

当密封胶囊时，通常可以在室温或加热下使用带密封剂制备液(band sealpreparation liquid)。从防止液体从硬胶囊泄漏的角度出发，优选在约23-45℃、更优选约23-35℃、最优选约25-35℃的温度范围内使用密封剂制备液。尽管可以通过面板加热器或热水加热器等本身已知的方法来调节密封剂制备液的温度，但是优选使用已经被转换成循环热水加热器类型的上述一体式胶囊灌装密封机的循环热水加热器或密封双关装置来调节温度，例如，因为可以精细地调节温度宽度。

如此获得的本发明的肠溶性硬胶囊制剂被设计成在胃中表现出耐酸性，并且在被给药并被摄入到人或动物体内后，通过胶囊膜溶解来释放内容物。因此，它适合作为填充有不希望在胃中释放的药物产品或食物的制剂。

在本发明中，为了增强肠溶功能，以赋予附加的药物输送控制功能或控制气体或水分的渗透性，可以从外部使胶囊膜涂覆一个或多个附加的聚合物层。

除非另有说明，否则功能聚合物层是指含有功能聚合物的层，该功能聚合物赋予涂覆其的胶囊膜特定的机械或化学性质。例如，功能聚合物是肠溶聚合物和/或结肠释放聚合物，其通常用于包衣药物固体剂型(即，用于在受试者的结肠区域中崩解包衣剂型的聚合物)。

因为本发明的硬胶囊可以控制肠环境中的溶解速度(随时间的溶解速度的增加率)的差异，即，在pH达到6.8后，可以应用于如下所述方面中的药物递送。

换句话说，存在以下方面。

(方面5-1)

该方面涉及一种硬胶囊制剂，该硬胶囊制剂包括填充有活性药物的肠溶性硬胶囊，并且适合于在使用pH为6.8的溶液的溶出测试中经过45分钟后活性药物的溶出度为75％以上。

特别地，硬胶囊制剂可以通过将活性药物递送至小肠的上部来提高活性药物在小肠中的吸收效率。

(方面5-2)

该方面涉及一种硬胶囊制剂，该硬胶囊制剂包括填充有活性药物的肠溶性硬胶囊，并且适合于在使用pH为6.8的溶液的溶出测试中经过60分钟以上后活性药物的溶出度才为75％以上。

特别地，硬胶囊制剂可以将活性药物递送至小肠或大肠的下部，因此有望有效抑制这些部位的炎症。或者，硬胶囊制剂在小肠中具有更长的活性药物释放时间，并且可以预期提供持续的药物作用。

(方面5-3)

使用根据本公开的肠溶性硬胶囊的新应用示例是一种硬胶囊制剂，其中，根据本公开的肠溶性硬胶囊包含在可在酸性条件下溶解的硬胶囊中。可在酸性条件下溶解的硬胶囊包括但不限于：明胶胶囊和羟丙甲纤维素胶囊或普鲁兰多糖胶囊。特别地，在羟丙甲纤维素硬胶囊中，使用具有3-15mPa·s的标记粘度(粘度等级)值的水溶性纤维素(日本未审查专利申请公开号：平08-208458、2001-506692、2010-270039和2011-500871)。其中，水溶性纤维素、特别是HPMC几乎占膜的100％(膜可包含约0-5质量％的胶凝剂、胶凝助剂、遮光剂、着色剂等等和约0-10质量％的残留水分)。将活性组分B预先填充在根据本公开的肠溶性硬胶囊中，并且将药物有效组分A和填充的肠溶性硬胶囊填充在可在酸性条件下溶解的硬胶囊中。这样的双胶囊制剂使得能够将不同的药物有效组分选择性地递送至多个部位，使得活性组分A在胃中释放，药物有效组分B在胶囊到达肠道后被释放。活性组分A和活性组分B各自可以是上述第5节中描述的活性药物。

6.具有两相结构的硬胶囊膜和具有该膜结构的硬胶囊的制备方法。

硬胶囊膜的海岛结构特征和具有本说明书中公开的膜结构的硬胶囊的制备方法(生产工艺)不限于肠溶性硬胶囊，还可以包括新的功能性硬胶囊和其制备方法，如下所述。

换句话说，本说明书的公开内容包括：

由具有两相结构的硬胶囊膜构成的硬胶囊，该两相结构由核颗粒相和结合相组成，核颗粒相由不含活性药物的水溶性聚合物的细颗粒构成，结合相覆盖核颗粒的表面和/或结合核颗粒，其中，结合相主要包含不同于水溶性聚合物的功能聚合物并且可以控制核颗粒相的溶解特性。在硬胶囊所需的机械强度中，弹性模量尤其是通过用于核颗粒相的水溶性聚合物来实现。为此，核颗粒相组分优选占膜的所有组分的30质量％以上、更优选40质量％以上。另一方面，其上限优选为70质量％以下。可选地，核颗粒相的总横截面面积优选占硬胶囊膜的横截面的30％以上、更优选40％以上。核颗粒相可以由两种以上水溶性聚合物构成。其上限优选为70％以下。另一方面，功能聚合物的质量与整个胶囊膜的质量的比例优选为30-60质量％。另外，核颗粒相组分和功能聚合物组分的总和优选为整个膜的质量的70质量％以上。

另一方面，赋予硬胶囊的功能是通过主要包含功能聚合物的结合相来实现。在此，“功能”优选旨在表示对胶囊膜的溶解特性的控制。溶解特性的控制是指控制诸如利用pH依赖性的肠特性的特性、在pH略高于7的环境的下肠道中的溶解性、以及缓释性质的特性。一般而言，缓释放性质通常意味着将药物递送至下肠道并在其中延长释放，因此，通过使用肠溶性且缓释的聚合物或联合使用肠溶聚合物和缓释聚合物来实现。这些聚合物都难溶于中性水溶剂。具体的示例包括由肠溶性或缓释放的(甲基)丙烯酸共聚物构成的包衣剂，其是甲基丙烯酸与(甲基)丙烯酸烷基酯的共聚物。另外，水不溶性(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物也可用于减少水的渗透并赋予缓释功能。具有肠溶功能的(甲基)丙烯酸共聚物的更具体的可用示例包括如上所述由40-60质量％的甲基丙烯酸和60-40质量％的丙烯酸乙酯构成的共聚物。具有缓释功能的水不溶性(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物的可用示例包括如上所述由20-40质量％的甲基丙烯酸甲酯和60-80质量％的丙烯酸乙酯构成的共聚物。

通常已知的是，可以通过调节含有羧基的肠溶性聚合物(特别是甲基丙烯酸共聚物)与中性(水不溶性)聚合物的混合比例来控制溶解特性(专利文献27、28和29)。可以将这种控制溶解特性的方法应用于本发明硬胶囊膜的结合相，以控制整个胶囊膜的溶解特性。但是，在这些专利文献中，没有关于进一步含有显著量(例如30质量％以上)的水溶性聚合物、特别是水溶性纤维素的组合物和形成包含其核颗粒相的多相结构的教导。通常，仅用这种包布剂不能获得自支撑膜强度。另外，肠溶性甲基丙烯酸共聚物包衣剂例如本身是酸性的，因此引起功能矛盾，其中包衣剂当直接涂布在对酸敏感的活性药物上时会使活性药物变性和/或分解(非专利文献8)。因此，需要复杂的配制方法，其中主要由肠溶性聚合物构成的包衣液不直接涂覆在包含活性药物的核(通常是未包衣的片剂)上而是在其上涂覆中间层后再涂覆以避免与酸直接接触。

在具有上述两相结构的膜中，水溶性聚合物的核颗粒相可以维持硬胶囊膜的机械强度。另外，没有在仅由水溶性聚合物构成的硬胶囊的外表面涂覆中间层和功能聚合物的复杂工序的情况下，也可以通过混合相对少量的功能聚合物来使硬胶囊膜依靠自身维持足够的机械强度并控制其溶解特性。而且，可以避免填充在硬胶囊中的活性药物与包衣液之间的直接接触，因此可以防止如上所述由肠溶性包衣剂引起的活性药物的劣化。因此，由水溶性聚合物构成的核颗粒的质量与整个胶囊膜的质量的比例优选为30-70质量％以上、更优选为40质量％以上。迄今为止，已经存在具有所需崩解和溶解特性的制剂，该制剂通过例如通过诸如喷涂等方法将含有活性药物的粉末或颗粒涂覆功能性涂层并在添加粘合剂后将涂覆后的粉末或颗粒压制成片剂来实现(非专利文献9)。但是，特别是通过预先涂覆不含活性药物的水溶性聚合物的核颗粒，然后通过浸渍法一次操作成膜的方式得到硬胶囊的是未知的。

在此，为了通过硬胶囊的典型浸渍方法在一次浸渍操作中形成两相结构，使用包含水性溶剂的硬胶囊制备液，其中分散有不含活性药物的且药学上可接受的或作为食品添加剂可接受的水溶性聚合物的细颗粒，并且其中溶解有不同于所述水溶性聚合物的功能聚合物和/或分散有不同于所述水溶性聚合物的功能聚合物的胶体颗粒。在用于浸渍的胶囊制备液中，优选水溶性聚合物的至少一些(优选大部分)核颗粒保持未溶解以形成悬浮液(固体细颗粒的流体分散体)，并且功能聚合物被溶解或以比溶剂中的核颗粒更细小的稳定胶体的流体分散体共存。硬胶囊膜的厚度优选在50-250μm的范围内。通常以干燥组分(粉末)形式提供的用于形成核颗粒的水溶性聚合物组分的平均粒径优选在1至100μm的范围内，其充分小于胶囊膜的厚度。

另一方面，当功能聚合物形成胶体颗粒时，胶体颗粒的平均粒径优选小于1μm、更优选小于0.1μm，其比核颗粒的平均粒径小约一位。

由于核颗粒是保持未溶解的水溶性聚合物的细颗粒，因此单独添加的功能聚合物不能以分散体的形式深入到核颗粒中，而是主要作为胶体颗粒溶解或分散在核颗粒相之间的溶剂中。分散介质导致结合相的形成。优选的是，在干燥损失期间，固体颗粒的表面涂覆上水性溶剂的功能聚合物，而防止进一步溶解，并且形成了核颗粒的稳定的流体分散体。

在形成这样的核颗粒相时，水溶性聚合物优选为本身用作快速溶于水的硬胶囊膜的材料的聚合物。最重要的是，具有下临界溶液温度(LCST)(有时简称为溶解温度)(即，T0)的水溶性聚合物(以下有时称为LCST聚合物)适合于尤其是在降温过程中形成未溶解的细颗粒的(准)稳定流体分散(核相流体分散体)。当上述水溶性纤维素的干组分粉末在足够高于下临界溶液温度T0的温度下均匀分散在水中并降低水的温度时，粉末的细颗粒(作为核颗粒)逐渐膨胀并当温度超过T0时很可能从其表面溶解开始部分地溶解。

在仅具有下临界溶液温度T0的水溶性聚合物(LCST聚合物)的水溶液的情况下，在将温度降低至T0以下的过程中，水溶性聚合物首先部分溶解以形成细颗粒的流体分散体。如果溶解浓度合适，则流体分散体一旦表现出粘度的突然增加，则推测是由于结构粘度引起的。然后，随着溶解的进一步进行，粘度降低并消失，并且流体分散体变成高浓度水溶液，水溶性聚合物在室温附近几乎完全溶解于其中。粘度突然增加的早期阶段中的流体分散体形成细颗粒的稳定流体分散体，当温度保持恒定以不进一步降低温度时，该细颗粒将作为胶囊膜中的核颗粒。流体分散体不需要处于完全平衡且稳定的状态，只要其在工业上或在储存条件下可使用的大概时间段内是稳定的(处于准稳定状态)即可。

另一方面，经过连续降低温度直到一次完全溶解的LCST聚合物水溶液的粘度变得远低于部分溶解的分散体的粘度。而且，即使温度再次升高到低于T0的水平，溶液也保持为完全溶解的水溶液。因此，至少在低于T0的温度下，不会再次形成尺寸为μm级的核颗粒相，且该水溶液也不会再次混浊。这是LCST聚合物的特性。

当在低于制备溶液温度的温度下允许胶囊制备液粘附到模具销上并随后在销表面上干燥时，存在于销表面上的制备液中的核颗粒相在进一步的降温过程中完全溶解在胶囊制备液中并消失。为了防止这种情况，需要核颗粒的表面涂覆有功能聚合物的分子或胶体颗粒，即，功能聚合物的一端被吸附在核颗粒的表面上。在胶囊剂制备液中，当由部分溶解状态的LCST聚合物构成的核颗粒相已经用功能聚合物涂覆时，防止了核颗粒相在进一步的降温过程发生进一步溶解且保留两相结构中。

例如，可以通过胶囊制备液中存在于核颗粒表面上的水溶性聚合物的官能团与功能聚合物的官能团之间的相互作用，例如氢键键合，来实现用功能聚合物涂覆核颗粒的表面。同时，由于这种吸附，期望各个核颗粒的表面几乎完全被功能聚合物的分子覆盖。如果功能聚合物溶解，则很容易自然形成致密的表面吸附层。即使当功能聚合物为胶体颗粒的乳液形式时，胶体颗粒的平均粒径比核颗粒的平均粒径小约一位数以上的事实对于在核颗粒的表面上形成致密的表面吸附层是有利的且是优选的。

水溶性聚合物的示例包括水溶性纤维素化合物(水溶性纤维素聚合物)。这种现象本身是已知的，其中，在包含水溶性纤维素聚合物的稀释水溶液(浓度小于约5质量％)和分散在其中的另一种聚合物的胶体颗粒(胶乳)的流体分散体中，溶解的水溶性聚合物的分子吸附在胶体颗粒上(非专利文献10和11)。另外，有报告表明：尽管在有机溶剂中，水溶性纤维素中的羟基与功能聚合物(甲基丙烯酸共聚物)中的羧基之间也存在相互作用(被认为涉及氢键键合)(非专利文献12)。这些理论描述了浓度小于约5质量％的水溶性纤维素的稀释溶液(水溶液或有机溶剂溶液)中溶解的水溶性纤维素的分子与胶体颗粒表面之间的相互作用。如本说明书中所公开的，认为这种相互作用还以在水溶性聚合物和功能聚合物的细颗粒的高浓度(约10质量％以上)水性分散体中水溶性聚合物的核颗粒的表面与功能聚合物的分子或胶体颗粒之间的相互作用而起作用。但是，还没有具体的示例公开，通过诸如适当的部分中和度的处理以利用温度依赖性(冷凝胶化)粘弹性行为来控制这种相互作用。另一方面，本说明书中公开的具有两相结构的硬胶囊膜不受水溶液中的相互作用(例如氢键键合、静电力或范德华力)和如上所述的制备方法的理论的束缚。而且，当至少确保分散在用于浸渍的水溶液中的核颗粒上的功能聚合物的吸附或涂覆时，核颗粒与功能聚合物之间的相互作用就足够了，更优选流体分散体是稳定的，并且不稳定必然需要涉及冷凝胶等现象。除了功能聚合物以外，还可以通过添加到制备液中的胶凝剂和胶凝助剂来确保胶凝化。基于胶囊制备液的总量为100质量％，其添加量优选为约3质量％以下、更优选为1质量％以下。

为了利用功能聚合物的固有涂覆功能，要吸附的功能聚合物(或其胶体颗粒)的量必须足以至少几乎完全覆盖核颗粒的表面区域。功能聚合物的质量相对于整个胶囊膜的质量的比例优选为30-60质量％，但也认为还取决于功能聚合物的分子量或功能聚合物的胶体粒子的粒径。核颗粒几乎不溶解，因此，在结合阶段，自动获得主要由功能聚合物组成的组合物，并有效地充当核颗粒上的涂层。

另一方面，为了增加水溶性聚合物的核颗粒相与结合相之间的粘附性，结合相可以包含部分溶解的水溶性聚合物。例如，如方面3-1中所述，当将LCST聚合物用于核颗粒相时，可以控制部分溶解的程度，换句话说，可以通过将LCST温度降低到略低于T0的温度T2而使结合相中的水溶性聚合物的浓度适当调整。然而，优选的是，结合相主要由功能聚合物组成。换句话说，相对于结合相组分的总质量为100质量％，功能聚合物的质量比例优选为50质量％、更优选为60质量％以上、进一步优选为70质量％。这确保了作为整个结合相的功能聚合物的溶解度控制功能。

在此，当功能聚合物作为胶体颗粒分散时，胶体颗粒可以保留或可以部分溶解。因此，结合相本身不一定形成单相，而可以具有下相结构(lower phase structure)。另外，核颗粒相的水溶性聚合物的细颗粒可以包含两种以上类型的水溶性聚合物。此外，各个核颗粒相可以被结合相包围并隔离，或者核颗粒相可以具有片层状结构，其中核颗粒相彼此连接。

作为具有LCST的水溶性纤维素化合物，已知其中纤维素分子中的一些羟基被取代以赋予水溶性的纤维素衍生物。更具体地，这些是其中一些羟基被甲基和/或羟丙基取代的纤维素衍生物，并且更具体地，是甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。其LCST在约30-60℃的范围内。

如上所述，硬胶囊膜的厚度优选在50-250μm的范围内。因此，通常作为干燥组分(粉末)提供的水溶性聚合物组分优选具有比胶囊膜的厚度充分小的平均粒径。平均粒径优选在1-100μm的范围内。

更优选地，水溶性聚合物是粘度值为6mPa·s以上的甲基纤维素和/或羟丙基甲基纤维素。

由具有上述两相结构的硬胶囊膜(通过常规浸渍法在一次浸渍操作中形成)组成的肠溶性或缓释硬胶囊的具体方面是包含组分I和组分II的膜的肠溶性或缓释硬胶囊。组分I可以是具有下临界溶液温度且平均粒径为1-100μm的水溶性纤维素聚合物。组分II可以是水溶性或形成胶体颗粒的水性分散体的肠溶包衣基质和/或缓释包衣基质。肠溶性或缓释硬胶囊可通过包括至少以下第一步骤和第二步骤的方法形成，第一步骤是将模具销浸入保持在接近组分I的下临界溶液温度的温度的胶囊制备液中，模具销的表面温度低于制备液的温度，并且制备液是包含组分I和组分II的未溶解细颗粒的水性分散体；第二步骤是从制备液中拉出模具销并使粘附在模具销上的制备液干燥。

作为另一方面，由具有上述两相结构(通过一般的浸渍方法在一次浸渍操作中形成)的硬胶囊膜组成的肠溶性硬胶囊的一个具体方面是：由含有组分I和组分II的膜组成的肠溶性硬胶囊。组分I可以是粘度值为6mPa·s以上的甲基纤维素和/或羟丙基甲基纤维素。组分II可以是肠溶性甲基丙烯酸共聚物。肠溶性硬胶囊可通过至少包括以下第一步骤和第二步骤的方法形成，第一步骤是将模具销浸入保持在30-65℃的肠溶性硬胶囊制备液中，该模具销的表面温度低于制备液的温度，且肠溶性硬胶囊制备液是由含有组分I和组分II的细颗粒且还含有能够部分中和组分II的碱性中和剂的水性分散体构成；第二步骤是从制备液中拉出模具销并使粘附在模具销上的制备液干燥。

在这方面，如上所述地，关于具有水溶性聚合物(含有LCST)的核颗粒相的两相结构的可能的形成机制的一个示例的讨论，可以为本公开内容的广泛应用于硬胶囊技术领域提供理论依据，且其不限于本说明书中根据后面描述的实施例的描述。然而，即使本公开中的硬胶囊膜的微结构本身是新颖的，上述一种形成方法及其理论也不一定约束本说明书中公开的各个方面。

[实施例]

I.使用的材料

实施例、参考例和比较例中使用的材料如下。

1.水溶性纤维素化合物

使用信越化学株式会社制的METOLOSE(商标)系列或TC-5(商标)系列和SH系列作为甲基纤维素(MC)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)。使用来自日本曹达株式会社的NISSO HPC系列作为羟丙基纤维素(HPC)。特定的产品名称及其取代度类型和“粘度值”(标记粘度或粘度等级)如表2所示。

TC-5系列和SH系列HPMC的粒度分布通过激光衍射型粒度分布测定装置(MicrotrackBEL公司制造的“Microtrack粒度分布直径MT3300IIEX”)进行测定。平均粒径在50-100μm的范围内。粒径为100μm以上的颗粒的体积分数为50％以上。

[表2]

2.肠溶性甲基丙烯酸共聚物

使用了赢创工业集团的EUDRAGIT(商标)系列L30D-55和FS30D。这些都是固体含量为30质量％的水性分散体。L30D-55对氢氧化钠的中和当量为214.8mg/g，并且FS30D对氢氧化钠的中和当量为40.4mg/g。

3.水不溶性聚合物

作为(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物，使用了来自赢创工业集团的Eudragit(商标)系列NE30D。其以固体含量为30质量％的水性分散体的形式提供。作为乙基纤维素，使用了来自FMC Technologies公司的Aquacoat(商标))ECD-30。其以固体含量为30质量％的水性分散体形式提供。

4.增塑剂和表面活性剂(乳化剂)

表面活性剂(乳化剂)包括在环境温度下为固体的硬脂酸聚乙二醇40(NikkoChemicals Co.，Ltd.)、在环境温度下为液态的吐温80(通用名称为聚山梨酸酯80，来自Kanto Chemical Co.，Inc.或Nikko Chemicals Co.，Ltd.)、在环境温度下为固态的HCO60(通用名称为聚氧乙烯氢化蓖麻油60，Nikko Chemicals Co.，Ltd.)、在环境温度下为液态的SEFSOL218(通用名称为丙二醇单辛酸酯，日光化学株式会社)、和在环境温度下为固态的多库酯钠盐(Kishida Chemical Co.，Ltd.)。这些表面活性剂还具有多种用途，例如，作为稳定剂、增塑剂、润滑剂、增塑剂、碱和粘合剂。PG(丙二醇，Wako Pure ChemicalCorporation)是在环境温度下呈液态的增塑剂。

5.其他

氢氧化钠、磷酸氢二钠、亚硫酸钠二钠和柠檬酸三钠购自Wako Pure ChemicalCorporation。氧化钛(TIPAQUE A-100)购自Ishihara Sangyo Kaisha，Ltd。

二、测量和试验方法

1.胶囊溶出测试

在本发明中，原则上采用日本药典第17版中规定的溶出测试。然而，由于日本药典没有规定空的硬胶囊本身的溶解性，因此在本发明中通过评估快速溶解的对乙酰氨基酚的溶解来评估胶囊本身的溶解性(溶解特性)。每个胶囊装40mg对乙酰氨基酚、140mg乳糖和20mg羧基淀粉钠，并使用对应于图6的沉降器根据日本药典规定的溶出测试方法(第17版药典，6.10-1.2桨法(桨叶转速50转/分钟))测试由此获得的肠溶性硬胶囊制剂，并测定对乙酰氨基酚的溶出度的经时变化。使用由DistekLtd.制造的溶出测试仪Model 2100，从溶出测试仪总线中的溶液在244nm处的吸光度获得溶出度，该溶出度基于对乙酰氨基酚从胶囊中的溶解进程而增加，基于当将相同量的对乙酰氨基酚单独完全溶解在溶液在溶出测试仪总线中时获得的244nm处的吸光度定义为100％。n数设定为N＝1至6，并且当n等于或大于2时，将其平均值用作溶出度。在此，将如下所述的第一液体和第二液体用作缓冲溶液，并将以下水溶液用作缓冲溶液3。在每种情况下，将浴中溶液的温度设定为37℃。

·第一液体：将7.0mL的盐酸和水添加至2.0g的氯化钠中并溶解，并将其量调节至1000mL(pH约为1.2，以下有时称为“酸性溶液”)。

·第二液体：通过将一体积的水添加到一体积的磷酸盐缓冲溶液中而制备，该磷酸盐缓冲溶液是将3.40g磷酸二氢钾和3.55g无水磷酸氢二钠溶于水中制成1000mL而制得(pH约为6.8，以下有时称为“中性溶液”)。

·缓冲溶液3：通过将3.378g柠檬酸水合物和2.535g无水磷酸氢二钠溶于水中至1000mL来制备。

2.胶囊制备液的动态粘弹性的测定

用AntonPaar Ltd.制造的流变仪(MCR102)测量胶囊制备液的动态粘弹性。为进行测量，使用双圆柱管测量夹具(型号CC27/T200/SS)和温度控制系统C-PTD200。液体的量设定为约19mL。另外，为了防止水分在测定过程中蒸发，将约1mL的棉籽油滴到圆柱管中的样品液的最外表面上。在温度以1℃/min的速率从60℃降低至20℃的同时测量温度依赖性，并且应变的振荡角同时线性地从1％降低至0.1％。角频率ω(rad/sec)为2π/秒。作为动态粘弹性，测量储存弹性模量G’(Pa)、损失弹性模量G”(Pa)、复合粘度|η*|＝|G*|/ω＝√(G’2+G”2)/ω(Pa·s)和粘度η″＝G″/ω(Pa·s)的值。

3.胶囊制备液的粘度

用布鲁克菲尔德粘度计(TVB-10M(Toki Sangyo Co.，Ltd))测量胶囊制备液的粘度(55℃)。为了进行测量，使用了M3转子(测量范围为0-10000mPa·s)。在1L烧杯中准备胶囊制备液(液体量为600ml)后，将转子放入烧杯中，并以12r.p.m的转子转速进行测量，测量时间为50秒。

4.观察膜结构

扫描电子显微镜(SEM)和显微拉曼光谱用于观察膜结构。

(1)SEM

作为扫描电子显微镜，使用Carl Zeiss制造的Ultra55。

为了观察胶囊膜的横截面，将制备的胶囊膜横向切成小片，将其包埋在环氧树脂中，然后用切片机将其切成薄片，获得用于观察的截面(尺寸为约300-400μm的正方形和2-3μm的厚度)。用PtPd对截面进行气相沉积处理。用电子束以3kV的加速电压照射截面以对其进行扫描。

(2)微观拉曼

作为显微拉曼装置，使用了Thermo Fisher Scientific制造的Nicolet AlmegaXR。激发波长设置为532nm，分辨率设置为大约10/cm(10kaisers)。照射直径设为(100倍物镜，25μm针孔：平面方向 得到圆柱内部的信息)，激发输出设置为100％(10mW以下@样品位置)，并且曝光时间×扫描次数设置为10秒×2。

将横向切割的胶囊片包埋在环氧树脂中，然后用切片机薄片切成厚度为2μm的截面。在金属板上观察该截面。

另外，为了通过成像拉曼光谱法观察肠溶性胶囊的微结构，使用了NanophotonCorporation制造的RAMAN plus。它的激发波长为532nm，NA为0.9，100倍物镜，分辨率约为4cm-1。适当调整激发输出、曝光时间等。分别针对TC-5S和L30D-55固有的拉曼位移，着重于1370cm^-1(δCH3)和1730cm^-1(νC＝O)的峰进行映射。

5.配制液的观察

在具有载物台温度调节功能的光学显微镜(奥林巴斯公司制造的BX53)下观察制备液。使用10倍目镜和10倍物镜进行透射观察。将55℃的制备溶液滴到在载物台上也预热至55℃的载玻片上，再用同样预热至55℃的盖玻片覆盖。

6.薄膜中的残留盐浓度

根据以下步骤对胶囊膜中的盐(钠)进行干灰化处理，然后通过原子吸收光谱法(AAS)进行定量。将样品精确称量到铂坩埚中，并向其中加入浓硫酸。之后，将混合物在电炉中在650℃下加热直到没有有机物质残留。将剩余的灰分溶解在稀盐酸中，适当稀释，用原子吸收分光光度计(Varian Medical Systems，Inc.制造的Spectr AA-220)定量。

7.饱和水分的量

<通过干燥失重法测定胶囊膜中水分的方法>

将碳酸钾饱和盐放置在干燥器中以在其中形成恒定湿度的气氛，并且将样品(硬胶囊或膜)放置在干燥器中。密封干燥器，并在25℃下进行湿度调节一周。在饱和醋酸钾水溶液的存在下，可以形成相对湿度为约43％的气氛。在测定湿度调节后的样品的质量(湿质量)之后，通过在105℃下加热两小时来干燥样品，并且再次测量样品的质量(干质量)。由干燥前的质量(湿质量)与干燥后的质量(干质量)之差，通过以下公式算出通过在105℃下加热2小时进行干燥而得到的水分量的减少率(水含量)。

[数学公式4]

8.胶囊膜的机械强度(弹性模量和断裂伸长率的测量)

在评估硬胶囊膜的机械强度时，重要的是比较具有相同厚度的试验膜。因此，使用通过流延法制造的流延膜(而不是通过浸渍成型的硬胶囊)来评估取决于硬胶囊的组分组成的膜的机械强度，其中，所述流延法使用具有与各硬胶囊制备液的组分组成相同的组分组成的制备液。该膜具有优异的厚度均匀性和评价再现性，并且很好地反映了作为胶囊膜的机械强度。

通过将金属敷料器放置在保持室温的玻璃或PET膜的表面上，在其上流延50-60℃的制备液并以恒定速度移动金属敷料器以形成厚度为100μm的均匀膜。之后，将膜在室温至30℃的温度下干燥约10小时。为了获得100μm均匀厚度的膜，适当地使用间隙在0.4mm至1.5mm范围内的敷料器。

将制得的膜切成5mm×75mm的哑铃形状(在JIS K-7161-2-1BA中指定)，然后使用紧凑的台式试验仪(SimadzuCorporation的EZ-LX)进行拉伸试验。将膜的两端放在支架上(间隔长度60mm)，并以10mm/min的拉伸速率拉薄膜，以显示薄膜的伸长和在薄膜中产生的应力(拉伸应力)和伸长率(应变)之间的曲线。从图5中的低应力下的弹性变形区域的曲线的倾斜率求出表示硬度的弹性模量，将断裂点的伸长率确定为断裂伸长率(非专利文献1，第4章)。

首先，在25℃和22％的相对湿度(使用乙酸钾饱和盐)的湿度调节条件下进行湿度调节1周以上，然后进行拉伸试验以评价机械强度。拉伸试验也在温度为25℃且相对湿度为22％的湿度调节环境中进行。另外，在25℃和63％的相对湿度(使用乙酸钾饱和盐)的湿度调节条件下进行湿度调节1周以上之后，进行拉伸试验。拉伸试验也在温度为25℃且相对湿度为63％的湿度调节环境中进行。

III.制备液的制备方法

按照以下步骤制备胶囊制备液。在搅拌溶液的同时进行所有操作。在下文中，组分i至iv的固体内容物被称为聚合物组分(在组分iv的情况下，甚至液体聚合物也可以被称为固体内容物)。而且，总溶液质量对应于作为溶剂的纯净水以及聚合物组分、碱性中和剂和其他固体内容物(增塑剂、遮光剂等)的总质量。聚合物组分浓度是指聚合物组分的总质量相对于整个溶液的质量的比例(质量％)。

III-1.制备液的制备方法(对应方面3-1)

a.考虑到作为组分ii的甲基丙烯酸共聚物的水性分散体(固体内容物浓度为30质量％)的水分含量、作为组分iii的(甲基)丙烯酸烷基酯酯共聚物的流体分散体(固体内容物浓度为30质量％)的水分含量和稍后添加的作为遮光剂的氧化钛的流体分散体(浓度为22质量％)中的水分含量，在室温下提供的纯水的量应使聚合物固体内容物浓度达到预定浓度(约20％)。

b.在室温下将预定量的甲基丙烯酸共聚物流体分散体添加到上述纯化水中。之后，添加氢氧化钠(NaOH)和其他盐作为碱性中和剂以制备部分中和的溶液。除非另有说明，在以下实施例中，NaOH的用量对应于部分中和甲基丙烯酸共聚物的约8％的羧基。换句话说，相对于每克甲基丙烯酸共聚物的固体内容物，添加相当于MaOH的中和当量的约8％的量，即214.2mg/g。在该步骤中另外加入其他盐。部分中和后的制备液的pH通常在5-6的范围内。在该阶段添加组分iii和组分iv。

c.将该部分中和的溶液的温度升至83℃后，添加氧化钛流体分散体，用三合一电动机充分搅拌混合物。之后，加入水溶性纤维素化合物，并均匀分散以避免形成团块以制备悬浮液。将该悬浮液消泡。

d.将溶液的温度降低至等于或低于水溶性聚合物的溶解温度(浊点，T0)的温度T2，以制备其中水溶性纤维素化合物部分溶解的流体分散体。T2设定为50-55℃。

e.将步骤d中制备的流体分散体保持在制备液温度T3(55℃)下。可以在该阶段添加组分iii和组分iv的流体分散体。结果，用布鲁克菲尔德粘度计测得的粘度在约1000-3000mPa·s的范围内。对所有聚合物组分的最终浓度进行了微调，以使粘度可以通过加入温的纯水和蒸发而落入到该范围内。此外，在上述所有步骤中，均使用螺旋桨在100-1000rpm下进行搅拌。

在此，在步骤d中，可以基于作为指标的流体分散体的粘度变化来判断水溶性纤维素化合物是否已经开始溶解。具体地，流体分散体的粘度保持与水基本相同，直至随着溶解开始而突然增加。而且，混浊的液体分散体随着一些颗粒的溶解而变成不透明的白色半透明溶液。因此，通过对单独的水溶性纤维素化合物的流体分散体进行动态粘弹性评价，预先测定了粘弹性突然增加的温度或流体分散体变为半透明的近似温度T4，且将T2和T3为设置为位于T4的前面(高温侧)。

IV.胶囊成型方法

使用在上述部分III中制备的胶囊制备液，通过冷销浸渍法制备硬胶囊。将在室温(约25℃)下静置的模具销(尺寸编号2)在用T3＝55℃的保持温度保持在几乎恒定温度的胶囊制备液中浸渍几秒钟，然后拉出至大气层。将粘附有胶囊制备液的成型销倒置，并在室温下干燥十小时以上。

V.制备例

V-1.制备例V-1

在以下实施例和比较例中，根据制备例III-1(方面3-1的制备方法)制备胶囊制备液，并根据成型方法IV进行成型。基于它们的总质量(聚合物组分的总质量)以100质量％表示，组分i、组分ii、组分iii和组分iv的固体内容物的质量百分率分别表示为α、β、γ和δ。基于上述聚合物组分的总质量，碱性中和剂(NaOH)与其他盐的质量比以及氧化钛(遮光剂)的质量比分别表示为ε(％)和σ(％)。基于作为溶剂的纯净水和组分i至iv的固体内容物的总质量，组分i至iv的聚合物组分的质量比定义为聚合物组分浓度(％)。每种特定的组成示于表3中。此外，在这些表中，(第二组分的)中和度是指制备方法的步骤A中组分ii的固体内容物的中和度。

1.实施例1，比较例1

pH 1.2(第一液体)、pH 4(缓冲溶液3)和pH 6.8(第二液体)下的胶囊溶出度，以及与胶囊薄膜组成相同的流延膜的弹性模量、伸长率和水分含量在表3中示出。此外，制备两种带密封液，即，含有20质量％的HPMCAS-MF、其余为乙醇的带密封液和在包含40质量％的(无水)乙醇的水/乙醇混合溶剂中含有19.1质量％的L100-55、0.169质量％的NaOH和1.74质量％的柠檬酸三乙酯的带密封液。将带密封液以宽度为约5mm的带的形状涂覆，以覆盖实施例1的一些胶囊的帽和主体的结合部分，并在室温下干燥以形成带密封。溶出测试中未发生剥离等。另外，在pH 1.2下经过2小时后的溶出度能够稍微降低。而且，带密封被认为有效地防止了由于各个胶囊的帽和主体的变化引起的内含药物的泄漏，并且总体上减少了平均溶出度的变化。认为该效果与胶囊膜稍微溶胀从而在溶出测试中随着时间的流逝有效地闭合上述间隙的事实相结合，有助于胶囊保持良好的密封性。

当以与实施例1至9相同的组成比，用SEFSOL218、多库酯钠或HCO60进一步代替第四组分的表面活性剂时，也证实了在不损害肠溶特性的情况下实现了抗裂性的改善(断裂伸长率的增加)。这些可以降低胶囊制备液的粘度，因此可用于在浸渍期间调节粘度。当这些表面活性剂或增塑剂明显超过10质量％时，在63％RH下的弹性模量趋于低于1GPa·S。

换句话说，当在55℃下用B型粘度计测量时，包含实施例1的每种组成的聚合物组分的胶囊制备液的粘度在500-10000mPa·s的范围内。在实施例1-12中，磷酸氢二钠的加入由于其盐析作用而有效降低了胶囊制备液体的粘度。实际上，当不加入磷酸氢二钠而保持相同的组成比例时，作为HPMC的60SH50的粘度值(聚合度)太高，以致难以将胶囊制备液的粘度降低至10000mPa以下，除非固体内容物浓度降低到几个质量百分比。如此低的固体内容物浓度对于通过浸渍法的胶囊生产是不优选的，因为蒸发水分要花费太多时间。另一方面，即使在维持实施例1-12的组成比例的情况下，用相同质量百分比的亚硫酸钠或柠檬酸三钠二水合物代替磷酸氢二钠时，由于盐析效果，粘度会显着降低至一定范围内，适用于通过浸渍法进行胶囊成型。

比较例1-1是第一组分的粘度值为4.5mPa·s的示例。比较例1-1的膜非常脆弱并且机械强度不足。

比较例1-2是其中第一组分是羟丙基纤维素(HPC)的示例。比较例1-2的胶囊膜和流延膜均具有粗糙的表面和低的伸长率，并且作为硬胶囊的机械强度不足。

比较例1-3是第一组分和第二组分的合计比例小于70质量％的示例。特别地，当第一组分的比例小于30质量％时，流延膜非常脆弱并且难以成型硬胶囊。此处，非常脆弱是指实际上难以成型硬胶囊并且推定伸长率大大低于2％的情况。

比较例1-4是第一组分和第二组分的合计比例小于70质量％的示例。特别地，当第二组分的比例小于30质量％时，膜在pH为1.2时减少溶解的效果不足，并且显示不适合于硬胶囊。

比较例1-5和1-6是其中第一组分和第二组分的合计比例为70质量％以上但第二组分的比例小于30质量％的示例。在这种情况下，膜在pH为1.2时的减少溶解的效果不足，并且显示不适合于硬胶囊。

比较例1-7是第一组分和第二组分的合计比例为70质量％以上且第二组分为60质量％以上的示例。在这种情况下，流延膜非常易脆弱，并且难以成型硬胶囊。

当第一组分和第二组分的含量均小于30质量％时，不能获得自支撑的干膜并且难以形成胶囊，或者溶解特性或机械特性均不能满足肠溶性硬胶囊的要求。

比较例1-8、1-9和1-10是仅由第二组分(L30D-55)和第三组分(NE30D)组成而不包含作为第一组分的HPMC的流延膜的示例。例如，这样的膜通常用于片剂的包衣。在这些示例中，即使改变第二组分和第三组分的组成比例，也无法获得适合于硬胶囊膜的机械强度。膜的强度不足以作为自支撑膜以进行拉伸试验，并且要么极其柔软要么脆弱。

[表3]

接下来，当从实施例1-3的胶囊膜的横截面切下一片并在扫描电子显微镜下观察时，观察到如图2所示的由伸长的岛相和海相组成的结构被形成。当通过显微拉曼分析分析各相的组分时，发现图中存在暗颗粒的相是海相，并且暗颗粒是分散在海相中的氧化钛的聚集体。据推测，颗粒太粗或聚集而不能进入未溶解的HPMC的岛部分。用原子吸收光谱仪测量的胶囊膜中残留钠的组分的量几乎与杰里溶液(jerry solution)中的NaOH浓度相同。据此，推测几乎全部量的NaOH形成盐(-COONa)并被掺入膜中。将该胶囊在60℃的干燥烘箱中保存3天，未观察到变黄等变化。另外，溶出测试的结果几乎没有变化。据信没有观察到盐对膜的不利影响，因为在整个肠溶聚合物中部分中和的肠溶性甲基丙烯酸共聚物的量足够小至约8％。

另外，通过成像拉曼光谱对在实施例1-3中未添加二氧化钛的膜样品上进行的肠溶性胶囊的微结构的观察表明，几乎只检测到HPMC固有峰的区域与同时检测到HPMC的峰和L30D-55的峰的区域之间的分离。换句话说，观察到两种类型的相，即主要由HPMC组成的相(岛相)和混合了HPMC和L30D55的相(海相)。证实了以下推测：在本发明的胶囊制备液中，未溶解的HPMC的固体细颗粒残留而形成岛，并且HPMC和L30D-55部分溶解在水溶剂中而形成围绕各岛的海相。据推测，因为中和度为约8％，所以L30D-55的大部分以胶体颗粒形式被包含。还假定海相中HPMC(1370cm^-1(δCH3))和L30D-55(1730cm^-1(νC＝O))之间的峰值强度比约为32.5比62.5，因此L30D-55是主要组分，而海相确保肠溶功能。此外，推测溶解在海相中的HPMC与肠溶性聚合物的共存有助于增强岛相(未溶解的HPMC颗粒)之间的粘附性，从而提高胶囊膜整体的机械强度。

接下来，将实施例1-3中使用的制备液滴到保持在55℃的温度的载物台上的载玻片上，并进一步用预热至55℃的盖玻片密封。通过光学显微镜获得的制备液的透射图像如图3所示。图像中发白的部分是未溶解的HPMC的固体细颗粒。周围的暗区域是主要由肠溶性聚合物组成的水溶液，其中含有氧化钛，因此看起来呈暗色。另外，在以10℃/分钟的速度降低温度的同时，观察保持在显微镜载物台上的盖玻片和载玻片之间所夹的上述制备液。然后，尽管由于水的渗透可能引起的溶胀，细颗粒显示出粒径和颗粒形状的变化，但是几乎所有未溶解的HPMC的细颗粒都保留直到温度达到室温。另一方面，在HPMC颗粒(组分i)的流体分散体中，当温度降至低于约30℃时，未溶解的颗粒消失，并且全部量的未溶解的颗粒溶解。在制备硬胶囊的过程中，如上所述已经溶胀的分散细颗粒中的水分在干燥步骤中蒸发，并且细颗粒在膜厚度方向上被压缩直到其在厚度方向上的直径为充分小于胶囊膜的厚度(约100μm)。从图2中的膜的横截面图可以看出，如图2所示，厚度方向上的直径减小到约30μm以下。

当将胶囊制备液在55℃下储存在搅拌容器中时，证实HPMC固体细颗粒的这种流体分散体稳定至少多于一周。在此期间，除了初始波动外，粘度也是稳定的。

另外，图4示出了当实施例1-3中使用的制备液的温度从温度T1降低至室温时观察到的存储弹性模量G’(Pa)和损耗弹性模量G”(Pa)的变化。在40℃至45℃之间，存储弹性模量G’(Pa)超过损耗弹性模量G”(Pa)，并保持高于损耗弹性模量G”(Pa)，直到温度达到室温附近为止。这表明该制备液适用于通过冷凝胶法制备硬胶囊。

[表4]

2.参考例1、2和3

为了确认组分i、组分ii和适量的碱性中和剂对于本发明的冷销浸渍方法所用的制备液和硬胶囊的都是必需的，制备了各种溶液，并且确定它们作为胶囊制备液的适用性。参考例1-1至1-5和参考例2-1至2-5分别基于与实施例1-3和实施例1-5相同的组成，不同之处在于未添加氧化钛，并且任何组分都被省略并简单地用与方面3-1的制备方法中相同质量的纯净水代替。

表4示出了：制备液的组成(在每种情况下都不包含氧化钛)，在温度降低期间用流变仪进行的动态粘弹性测量的结果，即在室温附近是否存在胶凝(如果流变仪测量中“G＞G”，则确认已经发生了凝胶并以“○”表示。G’＜G”或G’＞G”但G’非常小以至于几乎不发生固化的情况由“×.”表示)，以及在30至50℃是否存在粘度的突然增加。另外，评价了是否可以通过流延法获得自支撑膜，作为“自支撑干膜形成”。该评估表明是否可以在没有任何其他支撑材料的情况下形成自支撑，以及空的硬胶囊膜是否具有适当的机械强度。在表4中，用○表示能够形成自支撑膜的情况。×表示的情况是：即使在流延法中将聚合物组分的浓度进行一定程度的调整，膜也因为太脆或太软而不能作为自支撑膜而从制备液所涂覆的基材上剥离。

在本发明的胶囊制备液(参考例1-4和2-4)与缺少任一种组分的溶液(参考例1-1至1-3和2-1至2-3)之间比较了温度降低期间的动态粘弹性行为，本发明的胶囊制备液包含作为组分i的HPMC(TC-5S，60SH-50)与作为组分ii的Eudragit L30D-55和适当的部分中和所必需的碱性中和剂的流体分散体的组合。省略的组分仅用相同质量的纯净水代替。

其中组分i部分溶解的流体分散体(参考例1-1和2-1)显示出粘度的增加，这被推测是由于在30至50℃下的结构粘度引起的，但在室温附近未显示出凝胶化(G’＞G”)。单独的组分ii的流体分散体(参考例2-2)在整个温度范围内几乎完全表现出类似液体的行为，并且其G’和G”都非常低并且在55℃至室温的范围内约为小于100mPa·s。换句话说，它既没有在降温过程中表现出适当的粘度增加，也没有在室温附近表现出冷凝胶能力。此外，组分ii和组分iii的液体混合物(参考例2-2)也是在降温过程中没有显示出粘度的适当增加，也没有显示出冷凝胶能力。

仅包含组分i和没有碱性中和剂(没有中和剂)的组分ii的流体分散体的胶囊制备液(参考例1-3)不足以作为胶囊制备液，因为在两组分混合后立即出现明显的聚集。该现象几乎不受组分iii或组分iv的影响。当包含组分i、组分ii和组分iii，但是组分ii用中和剂完全中和时(参考例1-5和2-5)，在温度降低过程中观察到粘度略有增加，但是总体上粘度非常低(约100mPa·s以下)，并且失去了优选的冷胶凝性能。仅将组分i和中和度为约8％的组分ii混合(参考例1-4和2-4)，才获得适当的冷胶凝性能。根据这些事实，认为用于制备肠溶性硬胶囊的胶囊制备液包含所有组分i、组分ii和能够部分中和组分ii的碱性中和剂是重要的。

另外，参考例3-1至3-5中示出了改变了L30D-55使用NaOH的中和度的示例。当中和度为2％时，开始出现少量聚集体。当中和度为20％时，降温过程中G’一次超过G’，表明发生了凝胶化。但是，观察到一种趋势，即曲线在室温附近，特别是在25℃或更低的温度下最终再次相交，并且G’降至低于G’。仍然可以进行胶囊成型，但是冷胶凝性能受到损害。当中和度高于此值时，液体滴落使胶囊成型困难。证实了冷凝胶化需要足够的中和度。

当FS30D用作组分ii时，如果中和度小于2％，则当将其与组分i混合时，会由于类似的现象而立即发生聚集。

自然地，如果没有组分ii作为肠溶基质，则不能确保膜干燥后的肠溶性。仅使用组分ii本身，或单独使用组分ii和组分iii，所得的膜太脆，并且难以形成自支撑膜。在本发明中，特别地，可以将膜组分中的组分i的比例提高20质量％以上、优选提高30质量％以上、进一步优选提高40质量％以上，并且可以仅用组分i和组分ii(以及少量的碱性中和剂)获得自支撑膜。

3.实施例2

通过将对乙酰氨基酚混合粉末填充在根据本公开的实施例1-3的肠溶性硬胶囊中(3号大小)来提供胶囊制剂，并将其用作内胶囊。通过将100mg咖啡因和上述内胶囊填充到羟丙甲纤维素胶囊(Quali-V(商标)，尺寸编号0)中，来提供具有双胶囊结构的胶囊制剂。在pH为1.2的第一液体中进行了两个小时的溶出测试后，取出胶囊，随后在pH为6.8的第二液体中进行了溶出测试。咖啡因和对乙酰氨基酚的溶出度随时间的变化示于图6。在第一液体中，仅没有pH依赖性的羟丙甲纤维素胶囊快速溶解，而仅其中包含的咖啡因几乎100％在短时间内被溶出。然而，根据本发明的肠溶性硬胶囊内部没有溶解，并且少于10％的对乙酰氨基酚被溶出。结果表明，将胶囊转移到第二液体中后，对乙酰氨基酚开始迅速溶出，在约30分钟内100％的对乙酰氨基酚被溶出。

4.参考例4

在参考例4-1中，通过与实施例1相同的制备方法，由表5所示的组成制备其中分散有HPMC细颗粒的浑浊的不透明胶囊制备液，并在55℃下保温。另一方面，在参考例4-2中，通过首先仅将HPMC组分粉末添加至约80℃的温水中并将温度降低至室温以几乎完全溶解HPMC颗粒来制备透明水溶液。然后，通过在室温下将氢氧化钠加入到略微浑浊的L50D-55胶体分散体中来制备部分中和的溶液，并与HPMC水溶液混合。最后加入氧化钛的流体分散体，并将混合物保持在室温下。参考例4-2的制备液本身没有冷凝胶功能。使用分别保持在55℃和室温的参考例4-1和4-2的制备液，通过流延法制备膜。

[表5]

如图7(a)的截面图所示，通过将上述膜结合到装有用于溶出测试的198.45mg的对乙酰氨基酚混合粉末的泡包装容器的开口(由聚氯乙烯制成，高度约5mm，开口直径)，以提供试验样品。然后，如图7(b)所示，将试验样品封入沉降器中，并在pH＝1.2的溶出测试液(37℃)中进行溶出测试(以下称为膜溶出测试)。

对于参考例4-1和4-2，经过两个小时后的溶出度分别为3.5％和11.5％。

当在参考例4-1和4-2中制成的没有氧化钛的膜的横截面上进行SEM观察时，参考例4-1的膜具有两相结构，该两相结构具有根据本发明的未溶解的HPMC颗粒的核相。另一方面，在参考例4-2的膜中，因为HPMC一次完全溶解，所以没有形成这种多相结构。发现所有组分几乎均匀地溶解并且干燥成膜而没有任何变化。这也可以通过分别观察保持在55℃和室温的参考例4-1和4-2的制备液的显微镜观察来确认。即，在参考例4-1的调制液中，观察到干燥后成为核颗粒的未溶解的HPMC颗粒和干燥后成为结合相的溶液部分。另一方面，在参考例4-2的制备液中，观察到光学上均匀的溶液。

认为当HPMC核颗粒一次完全溶解而没有任何残留物时，HPMC分子和肠溶聚合物均匀地混合(即使一定程度上几纳米的胶体颗粒结构可能保留)，并且μm以上的相结构消失。在这种情况下，功能性(肠溶性)聚合物含量为约40质量％时，不能确保足够的功能性(耐酸性)。为了确保功能性，功能聚合物必须是主要组分，即必须添加约60质量％以上的功能聚合物(L30D-55)，在这种情况下，得到的膜非常脆，并且难以获得适合作为硬胶囊的膜强度。

另一方面，发现通过使水溶性HPMC的核颗粒与主要由肠溶性聚合物组成的相结合，核颗粒几乎完全被主要由肠溶性聚合物组成的相所覆盖，并且可以用较少量的功能性(肠溶)共聚物赋予期望的(耐酸性的)功能。

Claims (56)

1.一种包含膜的肠溶性硬胶囊，

所述膜：

（a）包含第一组分和第二组分，或

（b）包含第一组分和第二组分，并且还包含选自第三组分和第四组分中的至少一种组分，

其中，所述第一组分是粘度值为6mPa·s至100mPa·s的甲基纤维素和/或羟丙基甲基纤维素，

所述第二组分是肠溶性甲基丙烯酸共聚物，所述第二组分的肠溶性甲基丙烯酸共聚物是由40质量%至60质量%的甲基丙烯酸和60质量%至40质量%的丙烯酸乙酯组成的共聚物，以及，当所述膜中包含的所述第二组分中形成盐的羧基和未形成盐的羧基的总摩尔数为100摩尔%时，包含的所述形成盐的羧基的比例为2摩尔%至20摩尔%，并且所述盐是药学上可接受的或作为食品添加剂可接受的，

所述第三组分是水不溶性（甲基）丙烯酸烷基酯共聚物和/或乙基纤维素，并且

所述第四组分是选自由药学上可接受的或作为食品添加剂可接受的增塑剂和表面活性剂组成的组中的至少一种，以及

其中，基于所述膜中包含的所述第一组分、所述第二组分、所述第三组分和所述第四组分的总质量为100质量%，在所述包含膜（a）的肠溶性硬胶囊中，包含的所述第一组分的比例为30质量%至70质量%，包含的所述第二组分的比例为30质量%至60质量%，以及在所述包含膜（b）的肠溶性硬胶囊中，包含的所述第一组分的比例为30质量%至70质量%，包含的所述第二组分的比例为30质量%至60质量%，并且所述第一组分和所述第二组分的比例之和为70质量%以上，

所述肠溶性硬胶囊是通过冷销浸渍方法制备的。

2.根据权利要求1所述的肠溶性硬胶囊，其中，所述第一组分的粘度值为10mPa·s至100mPa·s。

3.根据权利要求1或2所述的肠溶性硬胶囊，其中，所述第一组分是取代度类型2910或取代度类型2906的羟丙基甲基纤维素。

4.根据权利要求1所述的肠溶性硬胶囊，其中，所述膜的水分含量为2质量%至10质量%。

5.根据权利要求1所述的肠溶性硬胶囊，其中，基于所述膜中包含的所述第一组分、所述第二组分、所述第三组分和所述第四组分的总质量为100质量%，含有的所述第三组分的比例为0质量%至30质量%。

6.根据权利要求1所述的肠溶性硬胶囊，其中，基于所述膜中包含的所述第一组分、所述第二组分、所述第三组分和所述第四组分的总质量为100质量%，含有的所述第四组分的比例为0质量%至12质量%。

7.根据权利要求1所述的肠溶性硬胶囊，其中，所述盐是钠盐。

8.根据权利要求1所述的肠溶性硬胶囊，其中，所述膜的厚度为50μm至250μm。

9.根据权利要求1所述的肠溶性硬胶囊，其中，在25℃且63%的相对湿度下进行湿度调节之后，所述膜的弹性模量为1GPa至5GPa。

10.根据权利要求1所述的肠溶性硬胶囊，其中，在25℃且22%的相对湿度下进行湿度调节之后，所述膜的断裂伸长率为2%至30%。

11.根据权利要求1所述的肠溶性硬胶囊，其中，所述肠溶性硬胶囊的所述膜包含海岛结构，所述海岛结构包括由所述第一组分组成的岛相和作为所述第一组分和所述第二组分的混合相的海相。

12.根据权利要求11所述的肠溶性硬胶囊，其中，所述海相还包含所述第三组分和所述第四组分。

13.根据权利要求11所述的肠溶性硬胶囊，其中，所述岛相的短轴的长度为0.1μm以上且小于30μm。

14.根据权利要求1所述的肠溶性硬胶囊，其中，在使用pH为1.2的溶液进行的溶出测试中，经过2小时后，所述肠溶性硬胶囊的溶出度为10%以下。

15.根据权利要求14所述的肠溶性硬胶囊，其中，在使用pH为6.8的溶液进行的溶出测试中，经过45分钟后，所述肠溶性硬胶囊的溶出度为75%以上。

16.根据权利要求14所述的肠溶性硬胶囊，其中，在使用pH为6.8的溶液进行的溶出测试中，所述肠溶性硬胶囊需要60分钟以上才达到75%以上的溶出度。

17.根据权利要求15所述的肠溶性硬胶囊，其中，在使用pH为4.0的溶液进行的溶出测试中，经过2小时后，所述肠溶性硬胶囊的溶出度为30%以下。

18. 一种肠溶性硬胶囊制备液，包含溶剂和组分i、组分ii、药学上可接受的或作为食品添加剂可接受的碱性中和剂，

其中，所述组分i是粘度值为6mPa·s至100mPa·s的甲基纤维素和/或羟丙基甲基纤维素，以及

其中，所述组分ii是由40质量%至60质量%的甲基丙烯酸和60质量%至40质量%的丙烯酸乙酯组成的肠溶性甲基丙烯酸共聚物，所述组分ii已由所述碱性中和剂部分中和，以及基于完全中和所述组分ii所需的当量，所述部分中和的中和度为2%至20%，

其中，当聚合物组分的总质量为100质量%时，在所述肠溶性硬胶囊制备液中含有的聚合物组分的总质量中，包含的所述组分i的比例为30质量%至70质量%，包含的所述组分ii的比例为30质量%至60质量%，以及

所述肠溶性硬胶囊是通过冷销浸渍方法制备的。

19.根据权利要求18所述的肠溶性硬胶囊制备液，其中，所述组分i的粘度值为10mPa·s至100mPa·s。

20.根据权利要求18所述的肠溶性硬胶囊制备液，其中，所述组分i以固体颗粒形式分散。

21.根据权利要求18所述的肠溶性硬胶囊制备液，其中，所述组分i为取代度类型2910或2906的羟丙基甲基纤维素。

22.根据权利要求18所述的肠溶性硬胶囊制备液，其中，基于完全中和所述组分ii所需要的当量，所述部分中和的中和度为5%至15%。

23.根据权利要求18所述的肠溶性硬胶囊制备液，其中，所述组分ii以胶体颗粒形式分散。

24.根据权利要求18所述的肠溶性硬胶囊制备液，包含水不溶性（甲基）丙烯酸烷基酯共聚物和/或乙基纤维素，作为组分iii。

25.根据权利要求24所述的肠溶性硬胶囊制备液，其中，所述组分iii以胶体颗粒形式分散。

26.根据权利要求24所述的肠溶性硬胶囊制备液，其还包含：选自由药学上可接受的或作为食品添加剂可接受的增塑剂和表面活性剂组成的组中的至少一种，作为组分iv。

27.根据权利要求26所述的肠溶性硬胶囊制备液，其中，基于所述肠溶性硬胶囊制备液中包含的所述组分i、所述组分ii、所述组分iii和所述组分iv的总质量为100质量%，包含的所述组分iii的比例为0质量%至30质量%。

28.根据权利要求26所述的肠溶性硬胶囊制备液，其中，基于所述肠溶性硬胶囊制备液中包含的所述组分i、所述组分ii、所述组分iii和所述组分iv的总质量为100质量%，包含的所述组分iv的比例为0质量%至12质量%。

29.根据权利要求18所述的肠溶性硬胶囊制备液，其中，所述碱性中和剂是选自由氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙和氢氧化镁组成的组中的至少一种。

30.根据权利要求26所述的肠溶性硬胶囊制备液，其中，基于所述所述肠溶性硬胶囊制备液为100质量%，所述组分i、所述组分ii、所述组分iii和所述组分iv的总量为12质量%至30质量%。

31.根据权利要求18所述的肠溶性硬胶囊制备液，其中，所述肠溶性硬胶囊制备液具有的粘度为100mPa·s至10000mPa·s。

32.一种制备肠溶性硬胶囊制备液的方法，包括：在存在药学上可接受的或作为食品添加剂可接受的碱性中和剂的条件下，在溶剂中将组分i和组分ii混合的步骤，

其中，所述组分i是粘度值为6mPa·s至100mPa·s的甲基纤维素和/或羟丙基甲基纤维素，并且所述组分ii是由40质量%至60质量%的甲基丙烯酸和60质量%至40质量%的丙烯酸乙酯组成的肠溶性甲基丙烯酸共聚物，所述组分ii已由所述碱性中和剂部分中和，以及基于完全中和所述组分ii所需的当量，所述部分中和的中和度为2%至20%，

其中，当聚合物组分的总质量为100质量%时，在所述肠溶性硬胶囊制备液中含有的聚合物组分的总质量中，包含的所述组分i的比例为30质量%至70质量%，包含的所述组分ii的比例为30质量%至60质量%，以及

所述肠溶性硬胶囊是通过冷销浸渍方法制备的。

33.根据权利要求32所述的制备肠溶性硬胶囊制备液的方法，其中，所述组分i的粘度值为10mPa·s至100mPa·s。

34.根据权利要求32所述的制备肠溶性硬胶囊制备液的方法，其中，所述组分i是取代度类型2910或取代度类型2906的羟丙基甲基纤维素。

35.根据权利要求32所述的制备肠溶性硬胶囊制备液的方法，其中，所述碱性中和剂是选自由氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙和氢氧化镁组成的组中的至少一种。

36. 根据权利要求33所述的制备肠溶性硬胶囊制备液的方法，包括：

步骤A：提供所述组分ii的部分中和的溶液的步骤，和

步骤B：提供所述组分i的部分溶解的溶液的步骤。

37.根据权利要求32所述的制备肠溶性硬胶囊制备液的方法，其中，所述中和度为5%至15%。

38.根据权利要求36所述的制备肠溶性硬胶囊制备液的方法，其中，所述步骤A是将碱性中和剂添加到所述组分ii的胶体颗粒的流体分散体中以获得部分中和的溶液的步骤。

39. 根据权利要求36所述的制备肠溶性硬胶囊制备液的方法，其中，步骤A是将组分ii的固体粉末分散在溶剂中，随后添加碱性中和剂以获得部分中和的溶液的步骤。

40.根据权利要求36所述的制备肠溶性硬胶囊制备液的方法，其中，所述步骤B是制备部分溶解的溶液的步骤，在所述部分溶解的溶液中，所述组分i部分溶解在包含所述组分ii的所述部分中和的溶液中，以及

所述制备部分溶解的溶液的步骤是：通过在等于或高于所述组分i的浊点T0的第一温度T1下将所述组分i添加到包含所述组分ii的所述部分中和的溶液中并且在低于所述浊点的第二温度T2下部分溶解所述组分i来制备流体分散体的步骤。

41.根据权利要求40所述的制备肠溶性硬胶囊制备液的方法，还包括：将在所述混合步骤中获得的溶液保持在第三温度T3的步骤，其中，所述第三温度T3低于所述组分i的浊点。

42.根据权利要求41所述的制备肠溶性硬胶囊制备液的方法，其中，温度T3等于或高于T2。

43.根据权利要求42所述的制备肠溶性硬胶囊制备液的方法，其中，所述第三温度T3在30℃至65℃的范围内。

44.根据权利要求41所述的制备肠溶性硬胶囊制备液的方法，其中，所述第一温度T1在60℃至90℃的范围内。

45.根据权利要求32所述的制备肠溶性硬胶囊制备液的方法，其中，所述肠溶性硬胶囊制备液的粘度为100mPa·s至10000mPa·s。

46.一种制备肠溶性硬胶囊的方法，包括：

第一步骤：将模具销浸入根据权利要求18所述的肠溶性硬胶囊制备液或由根据权利要求32所述的制备方法获得的肠溶性硬胶囊制备液中，所述模具销的表面温度低于所述肠溶性硬胶囊制备液的温度；和

第二步骤：从所述肠溶性硬胶囊制备液体中拉出所述模具销，并干燥粘附在所述模具销上的所述肠溶性硬胶囊制备液。

47.根据权利要求46所述的制备肠溶性硬胶囊的方法，其中，所述肠溶性硬胶囊制备液的温度为30℃至65℃。

48.根据权利要求46所述的制备肠溶性硬胶囊的方法，其中，在将所述模具销浸入制备液中之前，所述模具销的表面温度为5℃至30℃。

49.根据权利要求46所述的制备肠溶性硬胶囊的方法，其中，在低于40℃的温度下使粘附在所述模具销上的所述肠溶性硬胶囊制备液干燥。

50.一种肠溶性硬胶囊制剂，包括用密封液密封的根据权利要求1所述的肠溶性硬胶囊，所述密封液主要由通过用水/乙醇或水/异丙醇混合溶剂稀释柠檬酸三乙酯和已部分中和的肠溶性甲基丙烯酸共聚物获得的溶液组成，其中所述肠溶性甲基丙烯酸共聚物由40质量%至60质量%的甲基丙烯酸和60质量%至40质量%的丙烯酸乙酯组成。

51.一种肠溶性硬胶囊制剂，包括用密封液密封的根据权利要求1所述的肠溶性硬胶囊，所述密封液主要由通过用水/乙醇或水/异丙醇的混合溶剂稀释非中和的醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯获得的溶液组成。

52.一种硬胶囊制剂，包括填充有活性药物的根据权利要求1所述的肠溶性硬胶囊，并且适于在使用pH值为1.2的溶液进行的溶出测试中在经过两个小时后具有10%以下的所述活性药物的溶出度。

53.根据权利要求52所述的硬胶囊制剂，包括填充有活性药物的根据权利要求1所述的肠溶性硬胶囊，并且适于在使用pH为6.8的溶液进行的溶出测试中经过45分钟后具有75%以上的所述活性药物的溶出度。

54.根据权利要求52所述的硬胶囊制剂，包括填充有活性药物的根据权利要求1所述的肠溶性硬胶囊，并且适于在使用pH为6.8的溶液进行的溶出测试中在所述活性药物的溶出度为75%以上之前需要经过60分钟以上时间。

55.根据权利要求53所述的硬胶囊制剂，包括填充有活性药物的根据权利要求1所述的肠溶性硬胶囊，并且适于在使用pH为4.0的溶液进行的溶出测试中在经过2小时后具有30%以下的所述活性药物溶出度。

56.一种双硬胶囊制剂，包括根据权利要求1所述的肠溶性硬胶囊，所述肠溶性硬胶囊位于在酸性条件下能够溶解的硬胶囊中。