CN111943813A - 大麻二酚类化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了大麻二酚及其类似物的制备方法，该方法通过使间二苯酚衍生物与薄荷基‑2,8‑二烯‑1‑醇或其衍生物反应来实现。本发明方法具有化学反应选择性高、操作简便等优点。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，且更具体而言，涉及化学合成大麻二酚(Cannabidiol)及类似物的方法。
背景技术
2005年4月，GW Pharmaceuticals研发的大麻二酚复方药物
(Cannabidiol/Dronabinol)在加拿大获得批准上市，用于治疗由多发性硬化症引起的痉挛。2018年6月，大麻二酚获美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗 Lennox-Gastaut综合征(Lennox-Gastaut syndrome)和Dravet综合征(Dravet syndrome)引起的癫痫，适用于年龄为2岁及以上的患者。另外，由大麻二酚组成的复方药物 (Cannabidiol/Tetrahydrocannabivarin)目前处于临床Ⅱ期试验阶段，有望用于精神分裂症治疗。
大麻二酚(Cannabidiol)的合成方法已有公开报道。最早出现的是3,5-二羟基戊苯和反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇酸催化的烷基化反应路线，但该路线存在选择性差，生成的杂质多，纯化困难，收率低等缺点。
专利(US2017008869)报道了3,5-二羟基戊苯(Olivetol)先卤代，再与反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇反应，最后脱除卤素的路线，其中卤代反应会产生异构体，最后脱卤反应会导致产生杂质。
此外，专利(US5227537，EP2314580)等也公开报道了大麻二酚的合成方法，其中使用了精馏、柱层析等纯化方法。
已有合成方法均存在一定的不足之处，如反应区域选择性差、步骤繁琐、产物分离纯化过程难度较大等。因此很有必要开发出反应选择性高、操作简便、适于工业化生产的制备方法。
发明内容
技术问题
本发明所要解决的技术问题是克服已有技术的不足，提供一种反应条件温和，工艺简便，且适合工业化的制备大麻二酚及其类似物的方法。
因此，本发明的目的是提供一种大麻二酚及其类似物的制备方法，该方法通过在催化剂存在下使间二苯酚或其衍生物与薄荷基-2,8-二烯-1-醇或其衍生物反应来实现，该方法具有化学反应选择性高、操作简便、产品纯度高等优点，适于开发为大规模生产工艺。
技术方案
根据一个方面，本发明提供了一种制备式I化合物的方法，所述方法为下列方法之一：
方法一：
使式II化合物与式III化合物在催化剂M存在下反应生成式I化合物，
方法二：
使式VI化合物与式III化合物在催化剂M存在下反应生成式I化合物，
在上式I、II、III和VI中，
R1和R4各自独立地为氢、羧酸酰基(-(O＝)CR1a)、磺酰基(-SO2R1b)、取代或未取代的C1-C20直链或支链烷基、取代或未取代的C3-C20环状烷基、取代或未取代的苄基、或取代或未取代的C6-C20芳基；其中，R1a和R1b各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C20直链或支链烷基、取代或未取代的C3-C20环状烷基、取代或未取代的苄基、或取代或未取代的C6-C20芳基，优选地，R1a和R1b各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、苯基、苯甲基、苯乙基或苯丙基，其中，取代基为羟基，氨基，巯基，有机磷基或卤素，C1-C10烷基，C3-C10环状烷基，或C1-C10烷氧基，
进一步优选地，R1和R4各自独立地为氢、甲基、乙基、环丙甲基、甲氧基甲基、 2-甲氧基乙基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯丙酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基或对甲苯磺酰基，
R2为氢、羧基、-COOR5或-CONRcRd；其中R5为C1-C20直链或支链烷基、C3-C20环状烷基、苄基、或C6-C20芳基；优选地，R5为甲基或乙基；其中Rc和Rd各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C20直链或支链烷基、取代或未取代的C3-C20环状烷基、取代或未取代的苄基、或取代或未取代的C6-C20芳基；取代基为羟基，氨基，巯基，有机磷基或卤素，C1-C10烷基，C3-C10环状烷基，或C1-C10烷氧基；优选地，Rc和Rd各自独立地为氢、甲基、乙基或羟基乙基；
进一步优选地，R2为氢、-COOH、-COOCH3、-COOC2H5或-(CH2CH2)2NCH3，
R3为取代或未取代的C1-C20直链或支链烷基、取代或未取代的C3-C20环状烷基、取代或未取代的C3-C20烯烃基、取代或未取代的C3-C20炔烃基、取代或未取代的C3-C20酰基、取代或未取代的C6-C20芳基、或取代或未取代的含有选自氧、氮、硫和磷中的一个或多个原子的C2-C20杂芳基，其中，取代基选自以下中的一个或多个：卤素；羟基； C1-C20烷基；-O-C1-C20烷基；-NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地选自氢和C1-C4烷基； -SO-C1-C20烷基；-SO2-C1-C20烷基；C3-C20烯烃基；C3-C20炔烃基；C1-C20酰基；C6-C20芳基；含有选自氧、氮、硫和磷中的一个或多个原子的C2-C20杂芳基；C3-C20环烷基；或含有选自氧、氮、硫和磷中的一个或多个原子的C2-C20杂环；优选地，R3为-C5H11。
本发明方法中，式II或VI化合物与式III化合物可以在催化剂M存在下反应。
在一个实施方式中，R1和R4各自独立地为羧酸酰基-(O＝)CR1a、磺酰基-SO2R1b、取代或未取代的C1-C20直链或支链烷基、取代或未取代的C3-C20环状烷基、取代或未取代的苄基、或取代或未取代的C6-C20芳基，所述催化剂M可为选自路易斯酸、质子酸、酸酐、硅酯、硅烷中的一种或多种。优选地，所述路易斯酸可选自：三卤化硼，更优选地，三氯化硼，三氟化硼；三卤化铝，更优选三氯化铝，三溴化铝；过渡金属盐，特别是过渡金属卤化物或其三氟甲磺酸盐，更优选地，四氯化钛，氯化锌，溴化锌，三氟甲磺酸锌；元素周期表中第四、五、六主族元素卤化物，更优选地，四氯化锡，三氯氧磷，二氯亚砜，二氯化砜；所述质子酸可选自高氯酸、氢卤酸、硫酸、硫酸氢盐、磷酸、磷酸氢盐、焦磷酸、R6COOH和R7SO3H；其中R6和R7可各自独立地为取代或未取代的 C1-C30直链或支链烷基、取代或未取代的C3-C30环状烷基、取代或未取代的苄基、或取代或未取代的C6-C30芳基，其中取代基为选自羧基、磷酸基、磺酸基、亚磷酸基和卤素中的一个或多个；所述酸酐可为选自三氟甲磺酸酐、三氟乙酸酐、甲磺酸酐、乙磺酸酐、苯甲磺酸酐、对甲苯磺酸酐、三氟乙酰三氟甲磺酸酯中的一种或多种；所述硅酯可为选自三氟甲磺酸三甲基硅酯、三氟甲磺酸三乙基硅酯中的一种或两种；所述硅烷可为选自三甲基碘硅烷、三乙基碘硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基氯硅烷中的一种或多种。
在一个实施方式中，R1和R4各自独立地为氢，所述催化剂M可为选自酸酐、硅酯、硅烷中的一种或多种。优选地，所述酸酐可为选自三氟甲磺酸酐、三氟乙酸酐、甲磺酸酐、乙磺酸酐、苯甲磺酸酐、对甲苯磺酸酐中的一种或多种；所述硅酯可为选自三氟甲磺酸三甲基硅酯、三氟甲磺酸三乙基硅酯中的一种或两种；所述硅烷可为选自三甲基碘硅烷、三乙基碘硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基氯硅烷中的一种或多种。所述催化剂M 更优选可为选自甲磺酸酐、三氟甲磺酸酐、三氟甲磺酸三甲基硅酯、三甲基碘硅烷中的一种或多种。
本发明方法中，优选地，所述催化剂M与式II或VI化合物的投料摩尔比为 0.01:1～1:1，优选为0.03:1～0.5:1，更优选为0.05:1～0.5:1。
在本发明的一个实施方式中，式II或VI化合物与式III化合物可以在溶剂中反应。所述溶剂可以为选自烷烃、芳烃、卤代烃、酯类、醚类、极性非质子溶剂的一种或其两种以上的混合物。
优选地，所述烷烃可为C5-C20的直链或支链或环状烷烃，包括但不限于正戊烷、正己烷、正庚烷、环己烷等。
优选地，所述芳烃可为取代的苯化合物，包括但不限于甲苯、二甲苯、氯苯等。
优选地，所述卤代烃包括但不限于二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等。
优选地，所述酯类溶剂包括但不限于乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯等。
优选地，所述醚类溶剂包括但不限于四氢呋喃、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、环戊基甲醚、甲基叔丁基醚。
优选地，所述极性非质子溶剂包括但不限于乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜。
更优选地，所述溶剂为选自正庚烷、正己烷、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃中一种或其两种以上的混合物。
本发明方法中，优选地，式II或VI化合物与式III化合物的投料摩尔比为1:5～5:1；更优选地，式II或VI化合物与式III化合物的投料摩尔比为0.5:1～2:1；还更优选地，式II或VI化合物与式III化合物的投料摩尔比为0.8:1～1.5:1。
本发明方法中，优选地，所述催化剂与式II或VI化合物的投料摩尔比为0.01:1～1:1；更优选地，所述催化剂与式II或VI化合物的投料摩尔比为0.03:1～0.5:1；还更优选地，所述催化剂与式II或VI化合物的投料摩尔比为0.05:1～0.5:1。
本发明方法中，优选地，所述反应在温度为-30℃至50℃下进行，更优选地，所述反应在温度为-20至40℃下进行。
本发明方法中，优选地，所述反应的反应时间通常为1小时～24小时。
本发明方法还可以包括纯化式I化合物的步骤。纯化式I化合物的步骤可以通过分层的方式进行。
所述纯化式I化合物的步骤包括两条路线：
路线(a):
当反应溶剂为选自乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮和二甲基亚砜的极性非质子溶剂时，在式II或VI化合物与式III化合物的反应结束后，加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，加入无机碱水溶液，再加入选自烃类溶剂、醚类溶剂中的一种或其两种以上的混合溶剂进行分层；
路线(b):
当反应溶剂为选自烷烃、芳烃、卤代烃、酯类、醚类中一种或其两种以上的混合物的除极性非质子溶剂外的其他溶剂时，在式II或VI化合物与式III化合物的反应结束后，加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，加入水，分液，浓缩干溶剂，得到式I化合物粗品，粗品中加入无机碱水溶液，再加入选自烃类溶剂、醚类溶剂中的一种或其两种以上的混合溶剂进行分层。
上述分层纯化步骤中，用于分层的溶剂为选自烃类溶剂、醚类溶剂中一种或其两种以上的混合溶剂和无机碱水溶液组成的混合物。
其中，优选地，所述烃类溶剂包括烷烃溶剂和不饱和芳香烃溶剂；所述烷烃溶剂可为C5-C20直链或支链或环状烷烃；所述不饱和芳香烃溶剂可为甲苯、氯苯、二甲苯、硝基苯。
其中，优选地，所述醚类溶剂可为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚、环戊基甲醚、异丙醚、苯甲醚、乙二醇二甲醚、四氢吡喃、二氧六环。
其中，优选地，所述无机碱水溶液中的无机碱可为选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾和碳酸锂中的一种或其两种以上的混合物，优选为选自氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或其混合物；所述无机碱水溶液的质量分数为1％-30％，优选10％。
上述纯化步骤中，优选地，所述纯化式I化合物的步骤还包括：分层后水相用酸调节pH＝6-7，水相中加入有机溶剂萃取，合并水相浓缩至干，得到I化合物。
其中，优选地，所用的酸可以选自有机酸或无机酸。其中，所用有机酸可以选自甲酸、乙酸、丙酸、草酸、马来酸、枸橼酸、酒石酸、甲磺酸、苯磺酸。其中，所用无机酸可以选自盐酸、硫酸、磷酸。
其中，优选地，所述有机溶剂可为选自2-甲基四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、 C5-C20的直链或支链或环状烷烃、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、环戊基甲醚、甲基叔丁基醚中的一种或其两种以上的混合物，优选为选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、氯苯、正庚烷、正己烷中的一种或其两种以上的混合物。
本发明还涉及制备式V化合物的方法，包括：
采用本发明的制备式I化合物的方法得到式I化合物，
使式I化合物脱去R2生成式V化合物，
其中，R2为羧基、烷氧羰基(-COOR5)或胺基羰基(-CONRcRd)；
其中R5为C1-C20直链或支链烷基、C3-C20环状烷基、苄基、或C6-C20芳基；优选地，R5为甲基或乙基；以及
其中Rc和Rd各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C20直链或支链烷基、取代或未取代的C3-C20环状烷基、取代或未取代的苄基、或取代或未取代的C6-C20芳基；取代基为羟基，氨基，巯基，有机磷基或卤素，C1-C10烷基，C3-C10环状烷基，或C1-C10烷氧基；优选地，Rc和Rd各自独立地为氢、甲基、乙基或羟基乙基；
优选地，R2为氢、-COOH、-COOCH3、-COOC2H5或-(CH2CH2)2NCH3；
R3为取代或未取代的C1-C20直链或支链烷基、取代或未取代的C3-C20环状烷基、取代或未取代的C3-C20烯烃基、取代或未取代的C3-C20炔烃基、取代或未取代的C3-C20酰基、取代或未取代的C6-C20芳基、或取代或未取代的含有选自氧、氮、硫和磷中的一个或多个原子的C2-C20杂芳基，其中，取代基选自以下中的一个或多个：卤素、羟基、 C1-C20烷基、-O-C1-C20烷基、-NRaRb(其中Ra和Rb各自独立地选自氢和C1-C4烷基)、 -SO-C1-C20烷基、-SO2-C1-C20烷基、C3-C20烯烃基、C3-C20炔烃基、C1-C20酰基、C6-C20芳基、含有选自氧、氮、硫和磷中的一个或多个原子的C2-C20杂芳基、C3-C20环烷基或含有选自氧、氮、硫和磷中的一个或多个原子的C2-C20杂环；优选地，R3为-C5H11。
上述制备式V化合物的方法中，
使式I所示的化合物脱去R2生成式V所示的化合物的反应在选自碱、碱金属或碱土金属盐中的一种或其两者的混合物中进行；
其中，优选地，所述碱为选自碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属醇盐和含氮有机碱中的一种或其两种以上的混合物，更优选为选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇锂、乙醇钠、甲醇镁、乙醇镁、正丙醇镁、甲醇钙、乙醇钙、叔丁醇钠、叔丁醇锂、叔丁醇镁、异丁醇镁、叔戊醇镁、N-甲基吗啉、N,N-二异丙基乙基胺、三乙胺、三丙胺、三正丙胺、三异丙胺、三丁胺、吡啶、嘧啶、喹啉、N-甲基哌啶、N-甲基哌嗪、咪唑、二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、二甲基苯胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)中的一种或其两种以上的混合物；优选地，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、乙醇镁、正丙醇镁、叔丁醇镁或异丁醇镁；更优选地，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂乙醇镁、叔丁醇镁；
其中，优选地，碱金属或碱土金属盐为选自碱金属或碱土金属卤化物、碱金属或碱土金属羧酸盐、碱金属或碱土金属磺酸盐中的一种或其两种以上的混合物，更优选为选自氯化锂、溴化锂、碘化锂、乙酸锂、三氟乙酸锂、苯甲酸锂、三氟甲磺酸锂、甲磺酸锂、苯甲磺酸锂；氯化钠、溴化钠、碘化钠、乙酸钠、三氟乙酸钠、苯甲酸钠、三氟甲磺酸钠、甲磺酸钠、苯甲磺酸钠；氯化钾、溴化钾、碘化钾、乙酸钾、三氟乙酸钾、苯甲酸钾、三氟甲磺酸钾、甲磺酸钾、苯甲磺酸钾；氯化镁、溴化镁、碘化镁、乙酸镁、三氟乙酸镁、苯甲酸镁、三氟甲磺酸镁、甲磺酸镁、苯甲磺酸镁，氯化钙、溴化钙、乙酸钙、三氟乙酸钙、苯甲酸钙；优选地，所述碱金属或碱土金属盐为溴化锂、氯化锂、氯化钠、氯化钾、溴化镁、氯化镁；更优选地，所述的碱金属或碱土金属盐为氯化镁、氯化锂。
其中，使用溶剂进行所述反应，优选地，所述溶剂为选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、四氢呋喃、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、环戊基甲醚、甲基叔丁基醚、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、 N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二乙基乙酰胺和水中的一种或其两种以上的混合物。
本发明方法中，优选地，所述碱金属或碱土金属盐与式I所示的化合物的投料摩尔比为20:1～1:4，优选为15:1～1:2，更优选为10:1～1:1；所述碱与式I所示的化合物的投料摩尔比为10:1～1:4，优选为8:1～1:3，更优选为5:1～1:1。
优选地，制备式V化合物的方法可以进一步包括纯化式V化合物的步骤。其中，所述纯化式V化合物的步骤包括向式V化合物的粗产物中加入溶剂进行分层，优选地，用于分层的溶剂为由选自烷烃溶剂、醚类溶剂、不饱和芳香烃溶剂中的一种或两种以上的混合溶剂和无机碱水溶液组成的混合物。其中，优选地，所述烷烃溶剂可为C5-C20直链或支链或环状烷烃。所述不饱和芳香烃溶剂可为选自甲苯、氯苯、二甲苯；所述醚类溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚、环戊基甲醚、异丙醚和苯甲醚、乙二醇二甲醚、四氢吡喃、二氧六环中的一种或其两种以上的混合物。
其中，优选地，所述无机碱水溶液中的无机碱可为选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾和碳酸锂中的一种或其两种以上的混合物；更优选为选自氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或其混合物；所述无机碱水溶液的质量分数为1％-30％，优选10％。
优选地，分层完毕后，将有机相用酸调节pH＝6-7，分层有机相浓缩干，得到油状式V化合物；
优选地，所述纯化式V化合物的步骤进一步包括以下步骤：分层完毕后，将有机相用酸调节pH＝6-7，分层后，有机相浓缩干，得到油状式V化合物。
其中，优选地，所用的酸为有机酸或无机酸中的一种。其中，更优选地，所用有机酸可以选自甲酸、乙酸、丙酸、草酸、马来酸、枸橼酸、酒石酸、甲磺酸、苯磺酸。其中，还更优选地，所用无机酸可以选自盐酸、硫酸、磷酸。
其中，优选地，所述有机溶剂可为选自2-甲基四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、 C5-C20的直链或支链或环状烷烃、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、环戊基甲醚、甲基叔丁基醚中的一种或其两种以上的混合物，优选为选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、氯苯、正庚烷、正己烷中的一种或其两种以上的混合物。
根据另一个方面，本发明提供了大麻二酚的晶型A，所述晶型A的DSC谱图数据如下：
初始值(Onset)＝65.46±1℃，峰值(Peak)＝68.66±1℃。
所述晶型A的X-射线粉末衍射数据如下：在2θ为5.097°±0.2°、9.40°±0.2°、9.71°±0.2°、10.22°±0.2°、11.79°±0.2°、12.503°±0.2°、13.147°±0.2°13.787°±0.2°、15.086°±0.2°、17.05°±0.2°、17.40°±0.2°、17.98°±0.2°、19.00°±0.2°、19.83°±0.2°、20.891°±0.2°、21.685°±0.2°、22.17°±0.2°和22.60°±0.2°、 24.416°±0.2°、29.091°±0.2°、31.133°±0.2°处有X-射线衍射峰。
根据另一个方面，本发明提供了一种制备大麻二酚晶型A的方法，所述制备方法包括：将大麻二酚溶于0.2-10倍重量的烷烃溶剂，冷却至-50℃～10℃，保温搅拌或静置，然后过滤或离心混悬液，分离得到大麻二酚晶型A。优选地，所述制备方法在晶型A 晶种的存在下进行。
所述烷烃为选自C4-C20直链或支链或环状烷烃中的一种或其两种以上的混合物；优选为选自正庚烷、石油醚、环戊烷、环庚烷中的一种或其两种以上的混合物。
上述制备大麻二酚晶型A的方法中，优选地，所述大麻二酚是通过本发明的前述方法制备的。
根据又一个方面，本发明还提供了一种制备大麻二酚晶型A的单晶的方法，所述制备方法包括：将大麻二酚溶于0.2-10倍重量的烷烃溶剂，冷却至-30℃～-10℃，保温静置24-48h，然后过滤或离心混悬液，分离得到大麻二酚晶型A的单晶。优选地，所述制备方法在晶型A晶种的存在下进行。
所述烷烃为选自C4-C20直链或支链或环状烷烃中的一种或其两种以上的混合物；优选为选自正庚烷、石油醚，正辛烷中的一种或其两种以上的混合物。所述大麻二酚晶型A的单晶的空间群为单斜晶系，轴长
晶面夹角α＝90°，β＝95.49°，γ＝90°，显示与天然来源的化学结构完全一致(Acta Cryst.(1977).B33,3211-3214)。
上述大麻二酚晶型A的单晶的制备方法中，优选地，所述大麻二酚是通过本发明的前述方法制备的。
有益效果
本发明公开的方法优于已有多种方法。本发明公开的方法具有化学反应选择性高、操作简便、产品纯度高等优点。
附图说明
图1为大麻二酚晶型A的X-射线粉末衍射图；
图2为大麻二酚晶型A的单晶图；
图3为大麻二酚液相色谱图；以及
图4为大麻二酚晶型A的差示扫描量热分析图。
具体实施方式
本发明公开了用于大麻二酚及其类似物的制备和纯化方法。举例来说，本发明公开了用于制备大麻二酚及其类似物的方法。下列实施例仅用于示例性说明本发明的实施方案。应了解本发明的实施方案不受限于下列实施例中的特定细节，因为鉴于本发明的公开内容，其他变化对本领域普通技术人员是已知和显而易见的。
X-射线粉末衍射图谱测定条件如下：
仪器型号：Bruker D8 advance，靶：Cu Kα(40kV，40mA)，样品到检测器距离：30cm，扫描类型：locked coupled，步宽0.02°，扫描范围：3°-40°(2θ值)，扫描步径： 0.1s。
实施例1
X-2(1.0g，3.76mmol)溶于氯苯中，-10℃至0℃下，缓慢滴入三氟甲磺酸酐(1.0g,0.08eq)氯苯溶液，-10℃至0℃，滴加XIII(681mg，1.1eq)，TLC显示反应基本结束。加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，加入水，分液，有机相浓缩至小体积，加入环己烷、氯苯、甲醇和10％的LiOH水溶液分液，下层用马来酸调节pH＝6-7，过滤，环己烷分层，浓缩得化合物XI-2，1.36g。
1H NMR(DMSO,400MHz):0.87(t,3H),1.24-1.35(m,7H),1.43-1.48(m,2H),1.59(s, 3H),1.61(s,3H),1.64-1.72(m,2H),1.92-1.96(m,1H),2.09-2.16(m,1H),2.70(t,2H), 3.00-3.06(m,1H),3.89-3.92(m,1H),4.32(q,2H)，4.42(d,1H),4.60(d,1H),5.09(s,1H),6.20 (s,1H),9.92(s,1H),11.80(s,1H).LR-MS(ESI)m/z:385(M-H)-。
将上述XI-2溶于甲醇中，加入10％的LiOH水溶液，加热回流。TLC显示XI-2完全反应，加入石油醚分液，石油醚相用饱和酒石酸水溶液调节pH＝6-7，浓缩干石油醚，得0.9g淡棕色油状物。将上述淡棕色油状物溶于正庚烷中，-10℃至0℃搅拌4h，大量固体析出，过滤得700mg白色固体大麻二酚晶型A，两步收率54.2％，HPLC纯度99.5％。图3显示了本方法制备的大麻二酚液相色谱图。
1H NMR(DMSO,400MHz):0.87(t,3H),1.20-1.33(m,4H),1.44-1.51(m,2H),1.59(s, 3H),1.60(s,3H),1.63-1.70(m,2H),1.89-1.94(m,1H),2.07-2.13(m,1H),2.30(t,2H), 3.04(dr,1H),3.82-3.85(m,1H),4.41(d,1H),4.50(d,1H),5.09(s,1H),6.02(s,br,2H),8.60(s, br,2H).LR-MS(ESI)m/z:313(M-H)-。
对大麻二酚晶型A进行X-射线粉末衍射图谱测定，结果见图1。
根据图1，晶型A在衍射角2θ为5.097°±0.2°、9.40°±0.2°、9.71°±0.2°、10.22°±0.2°、11.79°±0.2°、12.503°±0.2°、13.147°±0.2°、13.787°±0.2°、15.086°±0.2°、17.05°±0.2°、17.40°±0.2°、17.98°±0.2°、19.00°±0.2°、19.83°±0.2°、20.891°±0.2°、21.685°±0.2°、22.17°±0.2°和22.60°±0.2°、24.416°±0.2°、29.091°±0.2°、31.133°±0.2°处有X-射线衍射峰。
将上述白色固体1g加热溶于正庚烷中，-30℃至-20℃保温36h，大量晶体生成，过滤得500mg晶型A的单晶。图2显示了大麻二酚晶型A的单晶图。
晶型A的单晶的空间群为单斜晶系，轴长
晶面夹角α＝90°，β＝95.49°，γ＝90°。
图4显示了大麻二酚晶型A的差示扫描量热分析图。
实施例2
X-5(1.0g，5.6mmol)溶于二氯甲烷/甲苯中，加入无水硫酸镁，-10℃至0℃下，缓慢滴入三氟甲磺酸酐(0.15g,0.1eq)甲苯溶液，-10℃至0℃，滴加XIII(938mg，1.1 eq)，TLC显示反应基本结束。加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，加入水，分液，有机相浓缩至小体积，加入环己烷，甲醇，10％的KOH水溶液分液，下层用饱和酒石酸水溶液调节pH＝5-6，二氯甲烷分层，有机相浓缩至干得700mg，总收率43.7％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):0.90(3H,m),1.20-1.33(4H,m),1.55(2H,m),1.72(3H s),1.80(3H,s),2.01-2.39(5H,m),2.92(2H,t),4.10(1H,m),4.40(1H,s),4.55(1H,s), 5.57(1H,s),6.26(1H,s),6.66(2H,s),11.85(1H,s).LR-MS(ESI)m/z:357(M-H)-。
实施例3
X-5(1.0g，5.6mmol)溶于氯仿中，加入无水硫酸镁，-10℃至0℃下，缓慢滴入甲磺酸(85mg,0.2eq)甲苯溶液，-10℃至0℃，滴加XIII(938mg，1.1eq)，TLC显示反应基本结束。加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，加入水，分液，有机相浓缩至小体积，加入石油醚，甲醇，10％的KOH水溶液分液，下层用饱和酒石酸水溶液调节pH＝5-6，正庚烷分层，有机相浓缩至干得600mg，总收率37.4％。
测定此化合物的NMR波谱，与实施例2的产物相同。
实施例4
OLV(1.0g，5.6mmol)溶于二氯甲烷/甲苯中，加入无水硫酸镁，-10℃至0℃下，缓慢滴入三氟化硼乙醚(0.15g,0.1eq)甲苯溶液，-10℃至0℃，滴加XIII(1.02g，1.1eq)， TLC显示反应基本结束。加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，加入水，分液，有机相浓缩至小体积，加入正庚烷，甲醇，10％的KOH水溶液分液，上层用饱和酒石酸水溶液调节pH＝6-7，浓缩至干，过滤浓缩得800mg淡棕色油状物，将上述油状物加入石油醚，-20℃搅拌12 h，大量固体析出，过滤，烘干得500mg，总收率28.4％。
1H NMR(DMSO,400MHz):0.87(t,3H),1.20-1.33(m,4H),1.44-1.51(m,2H),1.59(s, 3H),1.60(s,3H),1.63-1.70(m,2H),1.89-1.94(m,1H),2.07-2.13(m,1H),2.30(t,2H), 3.04(dr,1H),3.82-3.85(m,1H),4.41(d,1H),4.50(d,1H),5.09(s,1H),6.02(s,br,2H),8.60(s, br,2H).LR-MS(ESI)m/z:313(M-H)-。
实施例5
X-1(1g，4.2mmol)溶于二氯甲烷中，-10℃至0℃下，加入三氟甲磺酸酐(0.1g,0.08eq)二氯甲烷溶液，-10℃至0℃，滴加XII(702mg，1.1eq)，TLC显示反应基本结束。加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，加入水分液，有机相浓缩至小体积，加入正庚烷，甲苯，乙腈和10％的KOH水溶液搅拌分层，加入马来酸调节pH＝6-7，二氯甲烷分层，浓缩得化合物XI-1，1.3g。
1H NMR(DMSO,400MHz):0.87(t,3H),1.24-1.33(m,4H),1.41-1.48(m,2H),1.59(s, 3H),1.61(s,3H),1.64-1.72(m,2H),1.92-1.96(m,1H),2.09-2.13(m,1H),2.68(t,2H), 3.00-3.06(m,1H),3.84(s,3H),3.89-3.92(m,1H),4.44(d,2H),5.09(s,1H),6.21(s,1H),9.90(s, 1H),11.56(s,1H).LR-MS(ESI)m/z:371(M-H)-。
将上述XI-1溶于甲醇中，加入10％的KOH水溶液，加热回流。TLC显示XI-1完全反应，加入甲基叔丁基醚分液，用饱和酒石酸水溶液调节甲基叔丁基醚相pH＝6-7，浓缩甲基叔丁基醚，得0.9g淡棕色油状物。将上述淡棕色油状物溶于环庚烷，-20℃搅拌12h，大量固体析出，过滤，烘干得680mg，大麻二酚晶型A，两步收率53.4％， HPLC纯度99.5％。
1H NMR(DMSO,400MHz):0.87(t,3H),1.20-1.33(m,4H),1.44-1.51(m,2H),1.59(s, 3H),1.60(s,3H),1.63-1.70(m,2H),1.89-1.94(m,1H),2.07-2.13(m,1H),2.30(t,2H), 3.04(dr,1H),3.82-3.85(m,1H),4.41(d,1H),4.50(d,1H),5.09(s,1H),6.02(s,br,2H),8.60(s, br,2H).LR-MS(ESI)m/z:313(M-H)-。
对大麻二酚晶型A进行X-射线粉末衍射图谱测定，结果与实施例1中的相同。
将上述白色固体1g加热溶于正庚烷中，-30℃至-40℃保温48h，大量晶体生成，过滤得500mg晶型A的单晶。该晶型A的单晶的解析结果与实施例1中的相同。
实施例6
X-1(1.0g，4.2mmol)溶于二氯甲烷中，加入无水硫酸镁，-10℃至0℃下，缓慢滴入甲磺酸酐(0.21g,0.3eq)的二氯甲烷溶液，-10℃至0℃，滴加XII(0.72g，1.1eq)， TLC显示反应基本结束。加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，加入水分液，有机相浓缩至小体积，加入环己烷，甲基叔丁基醚，N,N-二甲基甲酰胺和10％的LiOH水溶液分液，下层用富马酸调节pH＝6-7，乙酸乙酯分层，浓缩得化合物XI-1，1.12g。
将上述XI-1溶于N,N-二甲基乙酰胺中，加入无水氯化镁(800mg,2eq)和N,N-二异丙基乙胺(1.08g,2eq)，加热至128℃反应过夜。降至室温，加入乙醚分液，乙醚相用饱和酒石酸水溶液调节pH＝6-7，浓缩干乙醚，得0.85g淡棕色油状物。将上述淡棕色油状物加入环己烷，-20℃搅拌12h，大量固体析出，过滤，烘干得大麻二酚晶型A， 580mg，两步收率45.2％。
测定此化合物的NMR波谱，与实施例5的产物相同。
实施例7
X-1(1.0g，4.2mmol)溶于四氢呋喃中，-10℃至0℃下，缓慢滴入三氟乙酰三氟甲磺酸酯(0.11g,0.1eq)四氢呋喃溶液，-10℃至0℃，滴加XII(0.702g，1.1eq)，TLC显示反应基本结束。加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，加入水分液，有机相浓缩至小体积，加入正己烷，环戊基甲醚，甲醇和10％的KOH水溶液分液，下层用酒石酸调节pH＝6-7，醋酸异丙酯分层，浓缩得化合物XI-1，1.38g。
将上述XI-1溶于四氢呋喃中，加入10％的NaOH水溶液，加热回流。TLC显示 XI-1完全反应，加入甲苯分液，甲苯相用饱和酒石酸水溶液调节pH＝6-7，浓缩干甲苯，得0.81g淡棕色油状物。将上述淡棕色油状物加入正己烷，-20℃搅拌12h，大量固体析出，过滤，烘干得大麻二酚晶型A，550mg，两步收率42.6％。
测定此化合物的NMR波谱，与实施例5的产物相同。
实施例8
X-1(1.0g，4.2mmol)溶于正庚烷中，-10℃至0℃下，缓慢滴入三氟甲基磺酸三甲基硅酯(0.1g,0.1eq)甲苯溶液，-10℃至0℃滴加XII(702mg，1.1eq)，TLC显示反应基本结束。加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，加水分液，有机相浓缩至小体积，加入二甲苯，正庚烷，二甲基亚砜和10％的LiOH水溶液分液，下层相用柠檬酸调节pH＝6-7，氯仿分层，浓缩得化合物XI-1，1.44g。
将上述XI-1溶于乙二醇中，加入氯化锂(356mg，2eq)和N,N-二异丙基乙胺(1.08g,2eq)，加热至128℃反应过夜。降至室温，加入异丙醚分液，异丙醚相用饱和酒石酸水溶液调节pH＝6-7，浓缩干异丙醚，得0.9g淡棕色油状物。将上述淡棕色油状物加入环己烷，-20℃搅拌12h，大量固体析出，过滤，烘干得大麻二酚晶型A，700mg，两步收率54.2％。
测定此化合物的NMR波谱，与实施例5的产物相同。
实施例9
X-1(1.0g，4.2mmol)溶于甲基叔丁基醚中，加入硫酸钠，-10℃至0℃下，缓慢滴入三甲基碘硅烷(0.84g,0.1eq)甲基叔丁基醚溶液，-10℃至0℃滴加XII(702mg，1.1eq)， TLC显示反应基本结束。加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，分液，有机相浓缩至小体积，加入环己烷，N,N-甲基乙酰胺和10％的NaOH水溶液分液，下层用马来酸调节pH＝6-7，环己烷分层，浓缩得化合物XI-1，1.29g。
将上述XI-1溶于乙腈中，加入10％的LiOH水溶液，加热回流。TLC显示XI-1完全反应，加入正己烷分液，正己烷相用饱和酒石酸水溶液调节pH＝6-7，浓缩干正己烷，得0.9g淡棕色油状物。将上述淡棕色油状物加入正己烷，-20℃搅拌12h，大量固体析出，过滤，烘干得大麻二酚晶型A，600mg，两步收率46.4％。
测定此化合物的NMR波谱，与实施例5的产物相同。
实施例10
X-1(1.0g，4.2mmol)溶于1,2-二氯乙烷中，-10℃至0℃下，缓慢滴入対甲苯磺酸酐(1.36g,0.1eq)1,2-二氯乙烷溶液，-10℃至0℃，滴加XII(702mg，1.1eq)，TLC显示反应基本结束。加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，分液，有机相浓缩至小体积，加入石油醚，甲醇和10％的KOH水溶液分液，下层相马来酸调节pH＝6-7，过滤，正辛烷分层，浓缩得油状物化合物XI-1，1.36g。
将上述XI-1溶于甲苯中，加入10％的LiOH水溶液，加热回流。TLC显示XI-1完全反应，加入正辛烷分液，正辛烷相用饱和酒石酸水溶液调节pH＝6-7，浓缩干正辛烷，得0.9g淡棕色油状物。将上述淡棕色油状物加入正辛烷，-20℃搅拌12h，大量固体析出，过滤，烘干得大麻二酚晶型A，610mg，两步收率47.1％。
测定此化合物的NMR波谱，与实施例5的产物相同。
实施例11
X-2(1.0g，3.76mmol)溶于氯苯中，-10℃至0℃下，缓慢滴入三氟甲磺酸酐(1.0g,0.08eq)氯苯溶液，-10℃至0℃，滴加XII(0.629g，1.1eq)，TLC显示反应基本结束。加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，加入水，分液，有机相浓缩至小体积，加入正庚烷、二甲苯、甲醇和10％的LiOH水溶液分液，下层用马来酸调节pH＝6-7，过滤，正庚烷分层，浓缩得化合物XI-2，1.36g。
将上述XI-2溶于二甲基亚砜中，加入叔丁醇镁(1.28g,2eq)加热回流。TLC显示XI-1完全反应，加入石油醚分液，石油醚相用饱和酒石酸水溶液调节pH＝6-7，浓缩干石油醚，得0.9g淡棕色油状物。将上述淡棕色油状物溶于正庚烷中，-10℃至0℃搅拌 4h，大量固体析出，过滤得850mg白色固体，将上述固体加入环戊烷，-20℃搅拌12h，大量固体析出，过滤，烘干得大麻二酚晶型A，700mg，两步收率54.2％。
测定此化合物的NMR波谱，与实施例1的产物相同。
实施例12
OLV(1.0g，5.6mmol)溶于二氯甲烷/甲苯中，加入无水硫酸镁，-10℃至0℃下，缓慢滴入三氟甲磺酸酐(0.15g,0.1eq)甲苯溶液，-10℃至0℃，滴加XII(938mg，1.1eq)， TLC显示反应基本结束。加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，加入水，分液，有机相浓缩至小体积，加入环己烷，甲醇，10％的KOH水溶液分液，上层用饱和酒石酸水溶液调节pH＝6-7，浓缩至干，过滤浓缩得1.36g淡棕色油状物，将上述棕色油油状物加入正庚烷，-20℃搅拌12h，大量固体析出，过滤，烘干得900mg，淡白色固体，纯度90％。将上述固体溶于正庚烷，-20℃搅拌12h，大量固体析出，过滤，烘干得700mg，总收率39.7％。
测定此化合物的NMR波谱，与实施例4的产物相同。
实施例13
X-1(1g，4.2mmol)溶于二氯甲烷/甲苯中，-10℃至0℃下，缓慢滴入三氟化硼乙醚(60mg，0.1eq)，-10℃至0℃，滴加XIII(769mg，1.1eq)，TLC显示反应基本结束。加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，加入水，分液，有机相浓缩至小体积，加入正庚烷，二甲苯，乙腈和10％的KOH水溶液分液，下层用马来酸调节pH＝6-7，正庚烷分层，浓缩得化合物XI-1，1.5g。
将上述XI-1溶于甲醇中，加入10％的KOH水溶液，加热回流。TLC显示XI-1完全反应，降至室温，加入环戊基甲醚分液，用饱和酒石酸水溶液调节环戊基甲醚相 pH＝6-7，浓缩环戊基甲醚，得1.1g淡棕色油状物。将上述淡棕色油状物溶于正己烷中， -10℃至0℃搅拌4h，大量固体析出，过滤，烘干得850mg，大麻二酚晶型A，两步收率66.5％。
测定此化合物的NMR波谱，与实施例5的产物相同。
实施例14
X-8(1g，4.8mmol)溶于二氯甲烷/甲苯中，-10℃至0℃下，缓慢滴入三氟化硼乙醚(65mg，0.1eq)，-10℃至0℃，滴加XIII(820mg，1.1eq)，TLC显示反应基本结束。加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，加入水，分液，有机相浓缩至小体积，加入正庚烷，二甲苯，乙腈和10％的KOH水溶液分液，下层用马来酸调节pH＝6-7，正庚烷分层，浓缩得化合物XI-8，1.6g。
将上述XI-1溶于甲醇中，加入10％的KOH水溶液，加热回流。TLC显示XI-8完全反应，降至室温，加入环戊基甲醚分液，用饱和酒石酸水溶液调节环戊基甲醚相 pH＝6-7，浓缩环戊基甲醚，得V-8，950mg，两步收率72.5％。
1H NMR(DMSO,400MHz):1.60(s,3H),1.61(s,3H),1.62-1.71(m,2H),1.91-2.03(m, 1H),2.08-2.15(m,1H),3.05(dr,1H),3.84-3.88(m,1H),4.41(d,1H),4.53(d,1H),5.09(s,1H), 5.12(d,1H),5.49(d,1H),6.29(s,br,2H),6.43-6.50(m,1H),8.94(s,br,2H).LR-MS(ESI) m/z:269(M-H)-。
实施例15
X-8(1g，4.8mmol)溶于甲苯中，-10℃至0℃下，缓慢滴入三氟甲磺酸酐(88mg，0.1eq)， -10℃至0℃，滴加XII(803mg，1.1eq)，TLC显示反应基本结束。加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，加入水，分液，有机相浓缩至小体积，加入正己烷，二甲苯，乙腈和10％的 KOH水溶液分液，下层用马来酸调节pH＝6-7，正己烷分层，浓缩得化合物XI-8，1.5g。
将上述XI-1溶于甲醇中，加入10％的KOH水溶液，加热回流。TLC显示XI-8完全反应，降至室温，加入环戊基甲醚分液，用饱和酒石酸水溶液调节环戊基甲醚相 pH＝6-7，浓缩环戊基甲醚，得V-8，850mg，两步收率64.9％。
1H NMR(DMSO,400MHz):1.60(s,3H),1.61(s,3H),1.62-1.71(m,2H),1.91-2.03(m, 1H),2.08-2.15(m,1H),3.05(dr,1H),3.84-3.88(m,1H),4.41(d,1H),4.53(d,1H),5.09(s,1H), 5.12(d,1H),5.49(d,1H),6.29(s,br,2H),6.43-6.50(m,1H),8.94(s,br,2H).LR-MS(ESI) m/z:269(M-H)-。
实施例16
OLV-1(1.0g，7.4mmol)溶于二氯甲烷中，加入无水硫酸镁，-10℃至0℃下，缓慢滴入三氟化硼乙醚(0.2g,0.1eq)甲苯溶液，-10℃至0℃，滴加XIII(1.35g，1.1eq)， TLC显示反应基本结束。加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，加入水，分液，有机相浓缩至小体积，加入正庚烷，甲醇，10％的KOH水溶液分液，上层用饱和酒石酸水溶液调节pH＝6-7，浓缩至干，过滤浓缩得V-8，800mg,，收率40.2％。
测定此化合物的NMR波谱，与实施例14的产物相同。
实施例17
X-9(1g，3.9mmol)溶于二氯甲烷中，-10℃至0℃下，缓慢滴入三氟化硼乙醚(55mg，0.1eq)，-10℃至0℃，滴加XIII(260mg，1.1eq)，TLC显示反应基本结束。加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，加入水，分液，有机相浓缩至小体积，加入环己烷，甲苯，甲醇和 10％的KOH水溶液分液，下层用马来酸调节pH＝6-7，环己烷分层，浓缩得化合物XI-9， 800mg。
将上述XI-1溶于乙醇中，加入10％的NaOH水溶液，加热回流。TLC显示XI-9 完全反应，降至室温，加入环戊基甲醚分液，用饱和酒石酸水溶液调节环戊基甲醚相 pH＝6-7，浓缩环戊基甲醚，得V-9，600mg，两步收率62.5％。
1H NMR(DMSO,400MHz):1.60(s,3H),1.64(s,3H),1.64-1.74(m,2H),1.93-2.02(m, 1H),2.09-2.18(m,1H),3.11(dr,1H),3.91-3.94(m,1H),4.46(d,1H),4.56(d,1H),5.14(s,1H), 6.48(s,br,2H),7.28-7.33(m,1H),7.40-7.48(m,4H),9.07(s,br,2H).LR-MS(ESI)m/z: 319(M-H)-。
实施例18
X-9(1g，3.9mmol)溶于二氯甲烷中，-10℃至0℃下，缓慢滴入甲磺酸酐(100mg，0.2eq)，-10℃至0℃，滴加XII(246mg，1.1eq)，TLC显示反应基本结束。加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，加入水，分液，有机相浓缩至小体积，加入环己烷，甲苯，甲醇和 10％的KOH水溶液分液，下层用马来酸调节pH＝6-7，环己烷分层，浓缩得化合物XI-9， 800mg。
将上述XI-1溶于乙醇中，加入10％的NaOH水溶液，加热回流。TLC显示XI-9 完全反应，降至室温，加入环戊基甲醚分液，用饱和酒石酸水溶液调节环戊基甲醚相 pH＝6-7，浓缩环戊基甲醚，得V-9，700mg，两步收率72.9％。
1H NMR(DMSO,400MHz):1.60(s,3H),1.64(s,3H),1.64-1.74(m,2H),1.93-2.02(m, 1H),2.09-2.18(m,1H),3.11(dr,1H),3.91-3.94(m,1H),4.46(d,1H),4.56(d,1H),5.14(s,1H), 6.48(s,br,2H),7.28-7.33(m,1H),7.40-7.48(m,4H),9.07(s,br,2H).LR-MS(ESI)m/z: 319(M-H)-。
实施例19
OLV-2(1.0g，5.4mmol)溶于乙醚中，加入无水硫酸镁，-10℃至0℃下，缓慢滴入三氟化硼乙醚(0.12g,0.1eq)乙醚溶液，-10℃至0℃，滴加XIII(990g，1.1eq)，TLC 显示反应基本结束。加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，加入水，分液，有机相浓缩至小体积，加入正庚烷，甲醇，10％的KOH水溶液分液，上层用饱和酒石酸水溶液调节pH＝6-7，浓缩至干，过滤浓缩得V-9，800mg,，收率46.5％。
1H NMR(DMSO,400MHz):1.60(s,3H),1.64(s,3H),1.64-1.74(m,2H),1.93-2.02(m, 1H),2.09-2.18(m,1H),3.11(dr,1H),3.91-3.94(m,1H),4.46(d,1H),4.56(d,1H),5.14(s,1H), 6.48(s,br,2H),7.28-7.33(m,1H),7.40-7.48(m,4H),9.07(s,br,2H).LR-MS(ESI)m/z: 319(M-H)-。
实施例20
X-2(1.0g，3.76mmol)溶于氯苯中，-10℃至0℃下，缓慢滴入三氟甲磺酸酐(1.0g,0.08eq)氯苯溶液，-10℃至0℃，滴加XVII(681mg，1.1eq)，TLC显示反应基本结束。加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，加入水，分液，有机相浓缩至小体积，加入环己烷、氯苯、甲醇和10％的LiOH水溶液分液，下层用马来酸调节pH＝6-7，过滤，环己烷分层，浓缩得化合物XI-2，1.46g。
1H NMR(DMSO,400MHz):0.87(t,3H),1.24-1.35(m,7H),1.43-1.48(m,2H),1.59(s, 3H),1.61(s,3H),1.64-1.72(m,2H),1.92-1.96(m,1H),2.09-2.16(m,1H),2.70(t,2H), 3.00-3.06(m,1H),3.89-3.92(m,1H),4.32(q,2H)，4.42(d,1H),4.60(d,1H),5.09(s,1H),6.20 (s,1H),9.92(s,1H),11.80(s,1H).LR-MS(ESI)m/z:385(M-H)-。
将上述XI-2溶于甲醇中，加入10％的LiOH水溶液，加热回流。TLC显示XI-2完全反应，加入石油醚分液，石油醚相用饱和酒石酸水溶液调节pH＝6-7，浓缩干石油醚，得1.02g淡棕色油状物。将上述淡棕色油状物溶于正庚烷中，-10℃至0℃搅拌4h，大量固体析出，过滤得800mg白色固体大麻二酚晶型A，两步收率64.5％，HPLC纯度99.5％。
1H NMR(DMSO,400MHz):0.87(t,3H),1.20-1.33(m,4H),1.44-1.51(m,2H),1.59(s, 3H),1.60(s,3H),1.63-1.70(m,2H),1.89-1.94(m,1H),2.07-2.13(m,1H),2.30(t,2H), 3.04(dr,1H),3.82-3.85(m,1H),4.41(d,1H),4.50(d,1H),5.09(s,1H),6.02(s,br,2H),8.60(s, br,2H).LR-MS(ESI)m/z:313(M-H)-。
实施例21
X-5(1.0g，5.6mmol)溶于二氯甲烷/甲苯中，加入无水硫酸镁，-10℃至0℃下，缓慢滴入三氟甲磺酸酐(0.15g,0.1eq)甲苯溶液，-10℃至0℃，滴加XVIII(895mg，1.1 eq)，TLC显示反应基本结束。加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，加入水，分液，有机相浓缩至小体积，加入环己烷，甲醇，10％的KOH水溶液分液，下层用饱和酒石酸水溶液调节pH＝5-6，二氯甲烷分层，有机相浓缩至干得800mg，总收率49.9％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):0.90(3H,m),1.20-1.33(4H,m),1.55(2H,m),1.72(3H s),1.80(3H,s),2.01-2.39(5H,m),2.92(2H,t),4.10(1H,m),4.40(1H,s),4.55(1H,s), 5.57(1H,s),6.26(1H,s),6.66(2H,s),11.85(1H,s).LR-MS(ESI)m/z:357(M-H)-。
实施例22
X-5(1.0g，5.6mmol)溶于氯仿中，加入无水硫酸镁，-10℃至0℃下，缓慢滴入甲磺酸(85mg,0.2eq)甲苯溶液，-10℃至0℃，滴加XVII(938mg，1.1eq)，TLC显示反应基本结束。加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，加入水，分液，有机相浓缩至小体积，加入石油醚，甲醇，10％的KOH水溶液分液，下层用饱和酒石酸水溶液调节pH＝5-6，正庚烷分层，有机相浓缩至干得700mg，总收率43.6％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):0.90(3H,m),1.20-1.33(4H,m),1.55(2H,m),1.72(3H s),1.80(3H,s),2.01-2.39(5H,m),2.92(2H,t),4.10(1H,m),4.40(1H,s),4.55(1H,s), 5.57(1H,s),6.26(1H,s),6.66(2H,s),11.85(1H,s).LR-MS(ESI)m/z:357(M-H)-。
实施例23
OLV(1.0g，5.6mmol)溶于二氯甲烷/甲苯中，加入无水硫酸镁，-10℃至0℃下，缓慢滴入三氟化硼乙醚(0.15g,0.1eq)甲苯溶液，-10℃至0℃，滴加XVII(1.02g，1.1eq)， TLC显示反应基本结束。加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，加入水，分液，有机相浓缩至小体积，加入正庚烷，甲醇，10％的KOH水溶液分液，上层用饱和酒石酸水溶液调节pH＝6-7，浓缩至干，过滤浓缩得800mg淡棕色油状物，将上述油状物加入石油醚，-20℃搅拌12 h，大量固体析出，过滤，烘干得600mg，总收率34.8％。
1H NMR(DMSO,400MHz):0.87(t,3H),1.20-1.33(m,4H),1.44-1.51(m,2H),1.59(s, 3H),1.60(s,3H),1.63-1.70(m,2H),1.89-1.94(m,1H),2.07-2.13(m,1H),2.30(t,2H), 3.04(dr,1H),3.82-3.85(m,1H),4.41(d,1H),4.50(d,1H),5.09(s,1H),6.02(s,br,2H),8.60(s, br,2H).LR-MS(ESI)m/z:313(M-H)-。
实施例24
X-1(1g，4.2mmol)溶于二氯甲烷中，-10℃至0℃下，加入三氟甲磺酸酐(0.1g,0.08eq)二氯甲烷溶液，-10℃至0℃，滴加XIV(802mg，1.1eq)，TLC显示反应基本结束。加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，加入水分液，有机相浓缩至小体积，加入正庚烷，甲苯，乙腈和10％的KOH水溶液搅拌分层，加入马来酸调节pH＝6-7，二氯甲烷分层，浓缩得化合物XI-1，1.4g。
1H NMR(DMSO,400MHz):0.87(t,3H),1.24-1.33(m,4H),1.41-1.48(m,2H),1.59(s, 3H),1.61(s,3H),1.64-1.72(m,2H),1.92-1.96(m,1H),2.09-2.13(m,1H),2.68(t,2H), 3.00-3.06(m,1H),3.84(s,3H),3.89-3.92(m,1H),4.44(d,2H),5.09(s,1H),6.21(s,1H),9.90(s, 1H),11.56(s,1H).LR-MS(ESI)m/z:371(M-H)-。
将上述XI-1溶于N,N-二甲基乙酰胺中，加入无水氯化镁(800mg,2eq)和N,N-二异丙基乙胺(1.08g,2eq)，加热至128℃反应过夜。降至室温，加入甲基叔丁基醚分液，用饱和酒石酸水溶液调节甲基叔丁基醚相pH＝6-7，浓缩甲基叔丁基醚，得1.1g淡棕色油状物。将上述淡棕色油状物溶于环庚烷，-20℃搅拌12h，大量固体析出，过滤，烘干得780mg，大麻二酚晶型A，两步收率61.2％，HPLC纯度99.5％。
1H NMR(DMSO,400MHz):0.87(t,3H),1.20-1.33(m,4H),1.44-1.51(m,2H),1.59(s, 3H),1.60(s,3H),1.63-1.70(m,2H),1.89-1.94(m,1H),2.07-2.13(m,1H),2.30(t,2H), 3.04(dr,1H),3.82-3.85(m,1H),4.41(d,1H),4.50(d,1H),5.09(s,1H),6.02(s,br,2H),8.60(s, br,2H).LR-MS(ESI)m/z:313(M-H)-。
对大麻二酚晶型A进行X-射线粉末衍射图谱测定，结果与实施例1中的相同。
将上述白色固体1g加热溶于正庚烷中，-30℃至-40℃保温48h，大量晶体生成，过滤得500mg晶型A的单晶。该晶型A的单晶的解析结果与实施例1中的相同。
实施例25
X-1(1.0g，4.2mmol)溶于二氯甲烷中，加入无水硫酸镁，-10℃至0℃下，缓慢滴入甲磺酸酐(0.21g,0.3eq)的二氯甲烷溶液，-10℃至0℃，滴加XIIV(1.24g，1.1eq)， TLC显示反应基本结束。加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，加入水分液，有机相浓缩至小体积，加入环己烷，甲基叔丁基醚，N,N-二甲基甲酰胺和10％的LiOH水溶液分液，下层用富马酸调节pH＝6-7，乙酸乙酯分层，浓缩得化合物XI-1，1.12g。
1H NMR(DMSO,400MHz):0.87(t,3H),1.24-1.33(m,4H),1.41-1.48(m,2H),1.59(s, 3H),1.61(s,3H),1.64-1.72(m,2H),1.92-1.96(m,1H),2.09-2.13(m,1H),2.68(t,2H), 3.00-3.06(m,1H),3.84(s,3H),3.89-3.92(m,1H),4.44(d,2H),5.09(s,1H),6.21(s,1H),9.90(s, 1H),11.56(s,1H).LR-MS(ESI)m/z:371(M-H)-。
将上述XI-1溶于乙醇中，加入10％的NaOH水溶液，加热回流。TLC显示XI-1 完全反应，加入乙醚分液，乙醚相用饱和酒石酸水溶液调节pH＝6-7，浓缩干乙醚，得 0.85g淡棕色油状物。将上述淡棕色油状物加入环己烷，-20℃搅拌12h，大量固体析出，过滤，烘干得大麻二酚晶型A，680mg，两步收率53.0％。
1H NMR(DMSO,400MHz):0.87(t,3H),1.20-1.33(m,4H),1.44-1.51(m,2H),1.59(s, 3H),1.60(s,3H),1.63-1.70(m,2H),1.89-1.94(m,1H),2.07-2.13(m,1H),2.30(t,2H), 3.04(dr,1H),3.82-3.85(m,1H),4.41(d,1H),4.50(d,1H),5.09(s,1H),6.02(s,br,2H),8.60(s, br,2H).LR-MS(ESI)m/z:313(M-H)-。
实施例26
X-1(1.0g，4.2mmol)溶于四氢呋喃中，-10℃至0℃下，缓慢滴入三氟乙酰三氟甲磺酸酯(0.11g,0.1eq)四氢呋喃溶液，-10℃至0℃，滴加XIVI(1.42g，1.1eq)，TLC显示反应基本结束。加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，加入水分液，有机相浓缩至小体积，加入正己烷，环戊基甲醚，甲醇和10％的KOH水溶液分液，下层用酒石酸调节pH＝6-7，醋酸异丙酯分层，浓缩得化合物XI-1，1.28g。
1H NMR(DMSO,400MHz):0.87(t,3H),1.24-1.33(m,4H),1.41-1.48(m,2H),1.59(s, 3H),1.61(s,3H),1.64-1.72(m,2H),1.92-1.96(m,1H),2.09-2.13(m,1H),2.68(t,2H), 3.00-3.06(m,1H),3.84(s,3H),3.89-3.92(m,1H),4.44(d,2H),5.09(s,1H),6.21(s,1H),9.90(s, 1H),11.56(s,1H).LR-MS(ESI)m/z:371(M-H)-。
将上述XI-1溶于N,N-二甲基乙酰胺中，加入无水氯化镁(800mg,2eq)和N,N-二异丙基乙胺(1.08g,2eq)，加热至128℃反应过夜。降至室温，加入甲苯分液，甲苯相用饱和酒石酸水溶液调节pH＝6-7，浓缩干甲苯，得0.81g淡棕色油状物。将上述淡棕色油状物加入正己烷，-20℃搅拌12h，大量固体析出，过滤，烘干得大麻二酚晶型A，650mg，两步收率50.4％。
1H NMR(DMSO,400MHz):0.87(t,3H),1.20-1.33(m,4H),1.44-1.51(m,2H),1.59(s, 3H),1.60(s,3H),1.63-1.70(m,2H),1.89-1.94(m,1H),2.07-2.13(m,1H),2.30(t,2H), 3.04(dr,1H),3.82-3.85(m,1H),4.41(d,1H),4.50(d,1H),5.09(s,1H),6.02(s,br,2H),8.60(s, br,2H).LR-MS(ESI)m/z:313(M-H)-。
实施例27
X-1(1.0g，4.2mmol)溶于正庚烷中，-10℃至0℃下，缓慢滴入三氟甲基磺酸三甲基硅酯(0.1g,0.1eq)甲苯溶液，-10℃至0℃滴加XVII(702mg，1.1eq)，TLC显示反应基本结束。加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，加水分液，有机相浓缩至小体积，加入二甲苯，正庚烷，二甲基亚砜和10％的LiOH水溶液分液，下层相用柠檬酸调节pH＝6-7，氯仿分层，浓缩得化合物XI-1，1.44g。
1H NMR(DMSO,400MHz):0.87(t,3H),1.24-1.33(m,4H),1.41-1.48(m,2H),1.59(s, 3H),1.61(s,3H),1.64-1.72(m,2H),1.92-1.96(m,1H),2.09-2.13(m,1H),2.68(t,2H), 3.00-3.06(m,1H),3.84(s,3H),3.89-3.92(m,1H),4.44(d,2H),5.09(s,1H),6.21(s,1H),9.90(s, 1H),11.56(s,1H).LR-MS(ESI)m/z:371(M-H)-。
将上述XI-1溶于乙二醇中，加入10％的LiOH水溶液，加热回流。TLC显示XI-1 完全反应，加入异丙醚分液，异丙醚相用饱和酒石酸水溶液调节pH＝6-7，浓缩干异丙醚，得0.9g淡棕色油状物。将上述淡棕色油状物加入环己烷，-20℃搅拌12h，大量固体析出，过滤，烘干得大麻二酚晶型A，750mg，两步收率58.1％。
1H NMR(DMSO,400MHz):0.87(t,3H),1.20-1.33(m,4H),1.44-1.51(m,2H),1.59(s, 3H),1.60(s,3H),1.63-1.70(m,2H),1.89-1.94(m,1H),2.07-2.13(m,1H),2.30(t,2H), 3.04(dr,1H),3.82-3.85(m,1H),4.41(d,1H),4.50(d,1H),5.09(s,1H),6.02(s,br,2H),8.60(s, br,2H).LR-MS(ESI)m/z:313(M-H)-。
实施例28
X-1(1.0g，4.2mmol)溶于甲基叔丁基醚中，加入硫酸钠，-10℃至0℃下，缓慢滴入三甲基碘硅烷(0.84g,0.1eq)甲基叔丁基醚溶液，-10℃至0℃滴加XIIVI(900mg，1.1eq)，TLC显示反应基本结束。加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，分液，有机相浓缩至小体积，加入环己烷，N,N-甲基乙酰胺和10％的NaOH水溶液分液，下层用马来酸调节pH＝6-7，环己烷分层，浓缩得化合物XI-1，1.39g。
1H NMR(DMSO,400MHz):0.87(t,3H),1.24-1.33(m,4H),1.41-1.48(m,2H),1.59(s, 3H),1.61(s,3H),1.64-1.72(m,2H),1.92-1.96(m,1H),2.09-2.13(m,1H),2.68(t,2H), 3.00-3.06(m,1H),3.84(s,3H),3.89-3.92(m,1H),4.44(d,2H),5.09(s,1H),6.21(s,1H),9.90(s, 1H),11.56(s,1H).LR-MS(ESI)m/z:371(M-H)-。
将上述XI-1溶于乙腈中，加入10％的LiOH水溶液，加热回流。TLC显示XI-1完全反应，加入正己烷分液，正己烷相用饱和酒石酸水溶液调节pH＝6-7，浓缩干正己烷，得0.9g淡棕色油状物。将上述淡棕色油状物加入正己烷，-20℃搅拌12h，大量固体析出，过滤，烘干得大麻二酚晶型A，750mg，两步收率58.0％。
1H NMR(DMSO,400MHz):0.87(t,3H),1.20-1.33(m,4H),1.44-1.51(m,2H),1.59(s, 3H),1.60(s,3H),1.63-1.70(m,2H),1.89-1.94(m,1H),2.07-2.13(m,1H),2.30(t,2H), 3.04(dr,1H),3.82-3.85(m,1H),4.41(d,1H),4.50(d,1H),5.09(s,1H),6.02(s,br,2H),8.60(s, br,2H).LR-MS(ESI)m/z:313(M-H)-。
实施例29
X-1(1.0g，4.2mmol)溶于1,2-二氯乙烷中，-10℃至0℃下，缓慢滴入対甲苯磺酸酐(1.36g,0.1eq)1,2-二氯乙烷溶液，-10℃至0℃，滴加XIIVII(1.24mg，1.1eq)，TLC 显示反应基本结束。加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，分液，有机相浓缩至小体积，加入石油醚，甲醇和10％的KOH水溶液分液，下层相马来酸调节pH＝6-7，过滤，正辛烷分层，浓缩得油状物化合物XI-1，1.32g。
1H NMR(DMSO,400MHz):0.87(t,3H),1.24-1.33(m,4H),1.41-1.48(m,2H),1.59(s, 3H),1.61(s,3H),1.64-1.72(m,2H),1.92-1.96(m,1H),2.09-2.13(m,1H),2.68(t,2H), 3.00-3.06(m,1H),3.84(s,3H),3.89-3.92(m,1H),4.44(d,2H),5.09(s,1H),6.21(s,1H),9.90(s, 1H),11.56(s,1H).LR-MS(ESI)m/z:371(M-H)-。
将上述XI-1溶于甲苯中，加入10％的LiOH水溶液，加热回流。TLC显示XI-1完全反应，加入正辛烷分液，正辛烷相用饱和酒石酸水溶液调节pH＝6-7，浓缩干正辛烷，得0.9g淡棕色油状物。将上述淡棕色油状物加入正辛烷，-20℃搅拌12h，大量固体析出，过滤，烘干得大麻二酚晶型A，680mg，两步收率52.7％。
1H NMR(DMSO,400MHz):0.87(t,3H),1.20-1.33(m,4H),1.44-1.51(m,2H),1.59(s, 3H),1.60(s,3H),1.63-1.70(m,2H),1.89-1.94(m,1H),2.07-2.13(m,1H),2.30(t,2H), 3.04(dr,1H),3.82-3.85(m,1H),4.41(d,1H),4.50(d,1H),5.09(s,1H),6.02(s,br,2H),8.60(s, br,2H).LR-MS(ESI)m/z:313(M-H)-。
实施例30
X-2(1.0g，3.76mmol)溶于氯苯中，-10℃至0℃下，缓慢滴入三氟甲磺酸酐(1.0 g,0.08eq)氯苯溶液，-10℃至0℃，滴加XVVII(1.42g，1.1eq)，TLC显示反应基本结束。加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，加入水，分液，有机相浓缩至小体积，加入正庚烷、二甲苯、甲醇和10％的LiOH水溶液分液，下层用马来酸调节pH＝6-7，过滤，正庚烷分层，浓缩得化合物XI-2，1.36g。
1H NMR(DMSO,400MHz):0.87(t,3H),1.24-1.35(m,7H),1.43-1.48(m,2H),1.59(s, 3H),1.61(s,3H),1.64-1.72(m,2H),1.92-1.96(m,1H),2.09-2.16(m,1H),2.70(t,2H), 3.00-3.06(m,1H),3.89-3.92(m,1H),4.32(q,2H)，4.42(d,1H),4.60(d,1H),5.09(s,1H),6.20 (s,1H),9.92(s,1H),11.80(s,1H).LR-MS(ESI)m/z:385(M-H)-。
将上述XI-2溶于甲醇中，加入10％的LiOH水溶液，加热回流。TLC显示XI-1完全反应，加入石油醚分液，石油醚相用饱和酒石酸水溶液调节pH＝6-7，浓缩干石油醚，得0.9g淡棕色油状物。将上述淡棕色油状物溶于正庚烷中，-10℃至0℃搅拌4h，大量固体析出，过滤得850mg白色固体，将上述固体加入环戊烷，-20℃搅拌12h，大量固体析出，过滤，烘干得大麻二酚晶型A，850mg，两步收率65.8％。
1H NMR(DMSO,400MHz):0.87(t,3H),1.20-1.33(m,4H),1.44-1.51(m,2H),1.59(s, 3H),1.60(s,3H),1.63-1.70(m,2H),1.89-1.94(m,1H),2.07-2.13(m,1H),2.30(t,2H), 3.04(dr,1H),3.82-3.85(m,1H),4.41(d,1H),4.50(d,1H),5.09(s,1H),6.02(s,br,2H),8.60(s, br,2H).LR-MS(ESI)m/z:313(M-H)-。
实施例31
X-1(1g，4.2mmol)溶于二氯甲烷中，-10℃至0℃下，加入三氟甲磺酸酐(0.1g,0.08eq)二氯甲烷溶液，-10℃至0℃，滴加XII(702mg，1.1eq)，TLC显示反应基本结束。加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，加入水分液，有机相浓缩至小体积，加入正庚烷，甲苯，乙腈和10％的KOH水溶液搅拌分层，加入马来酸调节pH＝6-7，二氯甲烷分层，浓缩得化合物XI-1，1.3g。
1H NMR(DMSO,400MHz):0.87(t,3H),1.24-1.33(m,4H),1.41-1.48(m,2H),1.59(s, 3H),1.61(s,3H),1.64-1.72(m,2H),1.92-1.96(m,1H),2.09-2.13(m,1H),2.68(t,2H), 3.00-3.06(m,1H),3.84(s,3H),3.89-3.92(m,1H),4.44(d,2H),5.09(s,1H),6.21(s,1H),9.90(s, 1H),11.56(s,1H).LR-MS(ESI)m/z:371(M-H)-。
将上述XI-1溶于二甲基亚砜中，加入叔丁醇镁(1.4g,2eq)，加热120-130℃。TLC显示XI-1完全反应，加入甲基叔丁基醚分液，用饱和酒石酸水溶液调节甲基叔丁基醚相pH＝6-7，浓缩甲基叔丁基醚，得0.9g淡棕色油状物。将上述淡棕色油状物溶于环庚烷，-20℃搅拌12h，大量固体析出，过滤，烘干得680mg，大麻二酚晶型A，两步收率53.4％，HPLC纯度99.5％。
1H NMR(DMSO,400MHz):0.87(t,3H),1.20-1.33(m,4H),1.44-1.51(m,2H),1.59(s, 3H),1.60(s,3H),1.63-1.70(m,2H),1.89-1.94(m,1H),2.07-2.13(m,1H),2.30(t,2H), 3.04(dr,1H),3.82-3.85(m,1H),4.41(d,1H),4.50(d,1H),5.09(s,1H),6.02(s,br,2H),8.60(s, br,2H).LR-MS(ESI)m/z:313(M-H)-。
实施例32
X-1(1g，4.2mmol)溶于二氯甲烷中，-10℃至0℃下，加入三氟甲磺酸酐(0.1g,0.08eq)二氯甲烷溶液，-10℃至0℃，滴加XII(702mg，1.1eq)，TLC显示反应基本结束。加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，加入水分液，有机相浓缩至小体积，加入正庚烷，甲苯，乙腈和10％的KOH水溶液搅拌分层，加入马来酸调节pH＝6-7，二氯甲烷分层，浓缩得化合物XI-1，1.3g。
1H NMR(DMSO,400MHz):0.87(t,3H),1.24-1.33(m,4H),1.41-1.48(m,2H),1.59(s, 3H),1.61(s,3H),1.64-1.72(m,2H),1.92-1.96(m,1H),2.09-2.13(m,1H),2.68(t,2H), 3.00-3.06(m,1H),3.84(s,3H),3.89-3.92(m,1H),4.44(d,2H),5.09(s,1H),6.21(s,1H),9.90(s, 1H),11.56(s,1H).LR-MS(ESI)m/z:371(M-H)-。
将上述XI-1溶于二甲基亚砜中，加入异丙醇镁(1.2g,2eq)，加热120-130℃。TLC显示XI-1完全反应，加入甲基叔丁基醚分液，用饱和酒石酸水溶液调节甲基叔丁基醚相pH＝6-7，浓缩甲基叔丁基醚，得0.9g淡棕色油状物。将上述淡棕色油状物溶于环庚烷，-20℃搅拌12h，大量固体析出，过滤，烘干得680mg，大麻二酚晶型A，两步收率53.4％，HPLC纯度99.5％。
1H NMR(DMSO,400MHz):0.87(t,3H),1.20-1.33(m,4H),1.44-1.51(m,2H),1.59(s, 3H),1.60(s,3H),1.63-1.70(m,2H),1.89-1.94(m,1H),2.07-2.13(m,1H),2.30(t,2H), 3.04(dr,1H),3.82-3.85(m,1H),4.41(d,1H),4.50(d,1H),5.09(s,1H),6.02(s,br,2H),8.60(s, br,2H).LR-MS(ESI)m/z:313(M-H)-。
实施例33
X-1(1g，4.2mmol)溶于二氯甲烷中，-10℃至0℃下，加入三氟甲磺酸酐(0.1g,0.08eq)二氯甲烷溶液，-10℃至0℃，滴加XII(702mg，1.1eq)，TLC显示反应基本结束。加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，加入水分液，有机相浓缩至小体积，加入正庚烷，甲苯，乙腈和10％的KOH水溶液搅拌分层，加入马来酸调节pH＝6-7，二氯甲烷分层，浓缩得化合物XI-1，1.3g。
1H NMR(DMSO,400MHz):0.87(t,3H),1.24-1.33(m,4H),1.41-1.48(m,2H),1.59(s, 3H),1.61(s,3H),1.64-1.72(m,2H),1.92-1.96(m,1H),2.09-2.13(m,1H),2.68(t,2H), 3.00-3.06(m,1H),3.84(s,3H),3.89-3.92(m,1H),4.44(d,2H),5.09(s,1H),6.21(s,1H),9.90(s, 1H),11.56(s,1H).LR-MS(ESI)m/z:371(M-H)-。
将上述XI-1溶于N,N-二甲基乙酰胺中，加入无水氯化镁(800mg,2eq)和叔丁醇钠(860mg,2eq)，加热至128℃反应过夜。降至室温，加入甲基叔丁基醚分液，用饱和酒石酸水溶液调节甲基叔丁基醚相pH＝6-7，浓缩甲基叔丁基醚，得1.1g淡棕色油状物。将上述淡棕色油状物溶于环庚烷，-20℃搅拌12h，大量固体析出，过滤，烘干得740mg，大麻二酚晶型A，两步收率58.1％，HPLC纯度99.5％。
实施例34
X-1(1g，4.2mmol)溶于二氯甲烷中，-10℃至0℃下，加入三氟甲磺酸酐(0.1g,0.08eq)二氯甲烷溶液，-10℃至0℃，滴加XII(702mg，1.1eq)，TLC显示反应基本结束。加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，加入水分液，有机相浓缩至小体积，加入正庚烷，甲苯，乙腈和10％的KOH水溶液搅拌分层，加入马来酸调节pH＝6-7，二氯甲烷分层，浓缩得化合物XI-1，1.3g。
1H NMR(DMSO,400MHz):0.87(t,3H),1.24-1.33(m,4H),1.41-1.48(m,2H),1.59(s, 3H),1.61(s,3H),1.64-1.72(m,2H),1.92-1.96(m,1H),2.09-2.13(m,1H),2.68(t,2H), 3.00-3.06(m,1H),3.84(s,3H),3.89-3.92(m,1H),4.44(d,2H),5.09(s,1H),6.21(s,1H),9.90(s, 1H),11.56(s,1H).LR-MS(ESI)m/z:371(M-H)-。
将上述XI-1溶于二甲基亚砜中，加入无水氯化镁(800mg,2eq)和氢氧化钠(336mg,2eq)，加热至128℃反应过夜。降至室温，加入甲基叔丁基醚分液，用饱和酒石酸水溶液调节甲基叔丁基醚相pH＝6-7，浓缩甲基叔丁基醚，得1.1g淡棕色油状物。将上述淡棕色油状物溶于环庚烷，-20℃搅拌12h，大量固体析出，过滤，烘干得680mg，大麻二酚晶型A，两步收率53.3％，HPLC纯度99.5％。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (16)
1.一种制备式I化合物的方法，所述方法为下列方法之一：
方法一：
使式II化合物与式III化合物在催化剂M存在下反应生成式I化合物，
方法二：
使式VI化合物与式III化合物在催化剂M存在下反应生成式I化合物，
在式I、II、III和VI中，
R1和R4各自独立地为氢、-(O＝)CR1a、-SO2R1b、取代或未取代的C1-C20直链或支链烷基、取代或未取代的C3-C20环状烷基、取代或未取代的苄基、或取代或未取代的C6-C20芳基；其中，R1a和R1b各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C20直链或支链烷基、取代或未取代的C3-C20环状烷基、取代或未取代的苄基、或取代或未取代的C6-C20芳基，优选地，R1a和R1b各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、苯基、苯甲基、苯乙基或苯丙基，其中，取代基为羟基，氨基，巯基，有机磷基或卤素，C1-C10烷基，C3-C10环状烷基，或C1-C10烷氧基，
进一步优选地，R1和R4各自独立地为氢、甲基、乙基、环丙甲基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯丙酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基或对甲苯磺酰基，
R2为氢、羧基、-COOR5或-CONRcRd；其中R5为C1-C20直链或支链烷基、C3-C20环状烷基、苄基、或C6-C20芳基；优选地，R5为甲基或乙基；其中Rc和Rd各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C20直链或支链烷基、取代或未取代的C3-C20环状烷基、取代或未取代的苄基、或取代或未取代的C6-C20芳基；取代基为羟基，氨基，巯基，有机磷基或卤素，C1-C10烷基，C3-C10环状烷基，或C1-C10烷氧基；优选地，Rc和Rd各自独立地为氢、甲基、乙基或羟基乙基；
进一步优选地，R2为氢、-COOH、-COOCH3、-COOC2H5或-(CH2CH2)2NCH3，
R3为取代或未取代的C1-C20直链或支链烷基、取代或未取代的C3-C20环状烷基、取代或未取代的C3-C20烯烃基、取代或未取代的C3-C20炔烃基、取代或未取代的C3-C20酰基、取代或未取代的C6-C20芳基、或取代或未取代的含有选自氧、氮、硫和磷中的一个或多个原子的C2-C20杂芳基，其中，取代基选自以下中的一个或多个：卤素；羟基；C1-C20烷基；-O-C1-C20烷基；-NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地选自氢和C1-C4烷基；-SO-C1-C20烷基；-SO2-C1-C20烷基；C3-C20烯烃基；C3-C20炔烃基；C1-C20酰基；C6-C20芳基；含有选自氧、氮、硫和磷中的一个或多个原子的C2-C20杂芳基；C3-C20环烷基；或含有选自氧、氮、硫和磷中的一个或多个原子的C2-C20杂环；优选地，R3为-C5H11。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，
R1和R4各自独立地为-(O＝)CR1a、-SO2R1b、取代或未取代的C1-C20直链或支链烷基、取代或未取代的C3-C20环状烷基、取代或未取代的苄基、或取代或未取代的C6-C20芳基，
所述催化剂M为选自路易斯酸、质子酸、酸酐、硅酯、硅烷中的一种或多种；
优选地，
所述路易斯酸选自：三卤化硼，更优选地，三氯化硼，三氟化硼；三卤化铝，更优选三氯化铝，三溴化铝；过渡金属盐，特别是过渡金属卤化物或其三氟甲磺酸盐，更优选地，四氯化钛，氯化锌，溴化锌，三氟甲磺酸锌；元素周期表中第四、五、六主族元素卤化物，更优选地，四氯化锡，三氯氧磷，二氯亚砜，二氯化砜；
所述质子酸选自高氯酸、氢卤酸、硫酸、硫酸氢盐、磷酸、磷酸氢盐、焦磷酸、R6COOH和R7SO3H；其中R6和R7各自独立地为取代或未取代的C1-C30直链或支链烷基、取代或未取代的C3-C30环状烷基、取代或未取代的苄基、或取代或未取代的C6-C30芳基，其中取代基为选自羧基、磷酸基、磺酸基、亚磷酸基和卤素中的一个或多个；
所述酸酐为选自三氟甲磺酸酐、三氟乙酸酐、甲磺酸酐、乙磺酸酐、苯甲磺酸酐、对甲苯磺酸酐、三氟乙酰三氟甲磺酸酯中的一种或多种；
所述硅酯为选自三氟甲磺酸三甲基硅酯、三氟甲磺酸三乙基硅酯中的一种或两种；
所述硅烷为选自三甲基碘硅烷、三乙基碘硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基氯硅烷中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，R1和R4各自独立地为氢，所述催化剂M为选自酸酐、硅酯、硅烷中的一种或多种；
优选地，
所述酸酐为选自三氟甲磺酸酐、三氟乙酸酐、甲磺酸酐、乙磺酸酐、苯甲磺酸酐、对甲苯磺酸酐中的一种或多种；
所述硅酯为三氟甲磺酸三甲基硅酯；
所述硅烷为选自三甲基碘硅烷、三乙基碘硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基氯硅烷中的一种或多种；
更优选为选自甲磺酸酐、三氟甲磺酸酐、三氟甲磺酸三甲基硅酯、三甲基碘硅烷中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述催化剂M与式II或VI化合物的投料摩尔比为0.01:1～1:1，优选为0.03:1～0.5:1，更优选为0.05:1～0.5:1。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，式II或VI化合物与式III化合物在溶剂中反应，所述溶剂为选自烷烃、芳烃、卤代烃、酯类、醚类、极性非质子溶剂的一种或其两种以上的混合物，
优选地，
所述烷烃为C5-C20的直链或支链或环状烷烃；
所述芳烃为取代的苯化合物；
所述卤代烃选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿；
所述酯类选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯和乙酸丁酯；
所述醚类选自四氢呋喃、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、环戊基甲醚和甲基叔丁基醚；
所述极性非质子溶剂选自乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮和二甲基亚砜，
进一步优选地，所述溶剂为选自正庚烷、正己烷、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃中一种或其两种以上的混合物。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，式II或VI化合物与式III化合物的投料摩尔比为1:5～5:1，优选为0.5:1～2:1，更优选为0.8:1～1.5:1。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，
所述反应在温度为-30℃至50℃，优选-20℃至40℃下进行；和/或
所述反应的反应时间为1小时～24小时。
8.根据权利要求1所述的方法，进一步包括通过分层的方式进行的纯化式I化合物的步骤，优选地，所述纯化式I化合物的步骤包括两条路线：
路线(a):
当反应溶剂为选自乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮和二甲基亚砜的极性非质子溶剂时，在式II或VI化合物与式III化合物的反应结束后，加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，加入无机碱水溶液，再加入选自烃类溶剂、醚类溶剂中的一种或其两种以上的混合溶剂进行分层；
路线(b):
当反应溶剂为选自烷烃、芳烃、卤代烃、酯类、醚类中一种或其两种以上的混合物的除极性非质子溶剂外的其他溶剂时，在式II或VI化合物与式III化合物的反应结束后，加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，加入水，分液，浓缩干溶剂，得到式I化合物粗品，粗品中加入无机碱水溶液，再加入选自烃类溶剂、醚类溶剂中的一种或其两种以上的混合溶剂进行分层。
9.根据权利要求8所述的方法，用于分层的溶剂为由选自烃类溶剂、醚类溶剂中一种或其两种以上的混合溶剂和无机碱水溶液组成的混合物；
所述烃类溶剂包括选自C5-C20直链或支链或环状烷烃的烷烃溶剂和选自甲苯、氯苯、二甲苯、硝基苯的不饱和芳香烃溶剂；
所述醚类溶剂选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚、环戊基甲醚、异丙醚、苯甲醚、乙二醇二甲醚、四氢吡喃、二氧六环；
所述无机碱水溶液中的无机碱为选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾和碳酸锂中的一种或其两种以上的混合物，所述无机碱水溶液的质量分数为1％-30％；
优选地，所述纯化式I化合物的步骤还包括：分层后水相用酸调节pH＝6-7，水相中加入有机溶剂萃取，合并水相浓缩至干，得到式I所示化合物，
其中，优选地，所用的酸可为有机酸或无机酸中的一种，其中，所用有机酸选自甲酸、乙酸、丙酸、草酸、马来酸、枸橼酸、酒石酸、甲磺酸、苯磺酸，其中，所用无机酸选自盐酸、硫酸、磷酸；
其中，优选地，所述有机溶剂为选自2-甲基四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、C5-C20的直链或支链或环状烷烃、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、环戊基甲醚、甲基叔丁基醚中的一种或其两种以上的混合物，优选为选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、氯苯、正庚烷、正己烷中的一种或其两种以上的混合物。
10.一种制备式V化合物的方法，包括：
使用权利要求1-9中任一项所述的方法制备式I化合物，
使式I化合物脱去R2生成式V化合物，
其中，R2为羧基、-COOR5或-CONRcRd；其中R5为C1-C20直链或支链烷基、C3-C20环状烷基、苄基、或C6-C20芳基；优选地，R5为甲基或乙基；以及其中Rc和Rd各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C20直链或支链烷基、取代或未取代的C3-C20环状烷基、取代或未取代的苄基、或取代或未取代的C6-C20芳基；取代基为羟基，氨基，巯基，有机磷基或卤素，C1-C10烷基，C3-C10环状烷基，或C1-C10烷氧基；优选地，Rc和Rd各自独立地为氢、甲基、乙基或羟基乙基；
进一步优选地，R2为氢、-COOH、-COOCH3、-COOC2H5或-(CH2CH2)2NCH3；
R3为取代或未取代的C1-C20直链或支链烷基、取代或未取代的C3-C20环状烷基、取代或未取代的C3-C20烯烃基、取代或未取代的C3-C20炔烃基、取代或未取代的C3-C20酰基、取代或未取代的C6-C20芳基、或取代或未取代的含有选自氧、氮、硫和磷中的一个或多个原子的C2-C20杂芳基，其中，取代基选自以下中的一个或多个：卤素；羟基；C1-C20烷基；-O-C1-C20烷基；-NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地选自氢和C1-C4烷基；-SO-C1-C20烷基；-SO2-C1-C20烷基；C3-C20烯烃基；C3-C20炔烃基；C1-C20酰基；C6-C20芳基；含有选自氧、氮、硫和磷中的一个或多个原子的C2-C20杂芳基；C3-C20环烷基或含有选自氧、氮、硫和磷中的一个或多个原子的C2-C20杂环；优选地，R3为-C5H11。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，使式I所示的化合物脱去R2生成式V所示的化合物的反应在选自碱、碱金属或碱土金属盐中的一种或其两者的混合物中进行；
其中，优选地，所述碱为选自碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属醇盐和含氮有机碱中的一种或其两种以上的混合物，更优选为选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇锂、乙醇钠、甲醇镁、乙醇镁、正丙醇镁、甲醇钙、乙醇钙、叔丁醇钠、叔丁醇锂、叔丁醇镁、异丁醇镁、叔戊醇镁、N-甲基吗啉、N,N-二异丙基乙基胺、三乙胺、三丙胺、三正丙胺、三异丙胺、三丁胺、吡啶、嘧啶、喹啉、N-甲基哌啶、N-甲基哌嗪、咪唑、二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、二甲基苯胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)中的一种或其两种以上的混合物；优选地，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、乙醇镁、正丙醇镁、叔丁醇镁或异丁醇镁；更优选地，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、乙醇镁、叔丁醇镁；
其中，优选地，所述的碱金属或碱土金属盐为选自碱金属或碱土金属卤化物、碱金属或碱土金属羧酸盐、碱金属或碱土金属磺酸盐中的一种或其两种以上的混合物，更优选为选自氯化锂、溴化锂、碘化锂、乙酸锂、三氟乙酸锂、苯甲酸锂、三氟甲磺酸锂、甲磺酸锂、苯甲磺酸锂；氯化钠、溴化钠、碘化钠、乙酸钠、三氟乙酸钠、苯甲酸钠、三氟甲磺酸钠、甲磺酸钠、苯甲磺酸钠；氯化钾、溴化钾、碘化钾、乙酸钾、三氟乙酸钾、苯甲酸钾、三氟甲磺酸钾、甲磺酸钾、苯甲磺酸钾；氯化镁、溴化镁、碘化镁、乙酸镁、三氟乙酸镁、苯甲酸镁、三氟甲磺酸镁、甲磺酸镁、苯甲磺酸镁，氯化钙、溴化钙、乙酸钙、三氟乙酸钙、苯甲酸钙；优选地，所述碱金属或碱土金属盐为溴化锂、氯化锂、氯化钠、氯化钾、溴化镁、氯化镁；更优选地，所述的碱金属或碱土金属盐为氯化镁、氯化锂；
其中，使用溶剂进行所述反应，优选地，所述溶剂为选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、四氢呋喃、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、环戊基甲醚、甲基叔丁基醚、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二乙基乙酰胺和水中的一种或其两种以上的混合物。
12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述碱金属或碱土金属盐与式I所示的化合物的投料摩尔比为20:1～1:4，优选为15:1～1:2，更优选为10:1～1:1；所述碱与式I所示的化合物的投料摩尔比为10:1～1:4；优选为8:1～1:3，更优选为5:1～1:1。
13.根据权利要求10所述的方法，进一步包括纯化式V化合物的步骤，其中，所述纯化式V化合物的步骤包括向式V化合物的粗产物中加入溶剂进行分层，优选地，用于分层的溶剂为由选自烷烃溶剂、醚类溶剂、不饱和芳香烃溶剂中的一种或两种以上的混合溶剂和无机碱水溶液组成的混合物，
进一步优选地，
所述烷烃溶剂为C5-C20直链或支链或环状烷烃；
所述醚类溶剂为选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚、环戊基甲醚、异丙醚和苯甲醚、乙二醇二甲醚、四氢吡喃、二氧六环中的一种或其两种以上的混合物；
所述不饱和芳香烃溶剂选自甲苯、氯苯、二甲苯；
所述无机碱水溶液中的无机碱为选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾和碳酸锂中的一种或其两种以上的混合物，所述无机碱水溶液的质量分数为1％-30％；
优选地，所述纯化式V化合物的步骤进一步包括以下步骤：分层完毕后，将有机相用酸调节pH＝6-7，分层后，有机相浓缩干，得到油状式V化合物；
其中，优选地，所用的酸为有机酸或无机酸中的一种，其中，更优选地，所用有机酸选自甲酸、乙酸、丙酸、草酸、马来酸、枸橼酸、酒石酸、甲磺酸、苯磺酸；其中，还更优选地，所用无机酸选自盐酸、硫酸、磷酸。
14.一种大麻二酚晶型A，其中，
所述晶型A的DSC谱图数据如下：初始值＝65.46±1℃，峰值＝68.66±1℃；
所述晶型A的X-射线粉末衍射数据如下：在2θ为5.097°±0.2°、9.40°±0.2°、9.71°±0.2°、10.22°±0.2°、11.79°±0.2°、12.503°±0.2°、13.147°±0.2°、13.787°±0.2°、15.086°±0.2°、17.05°±0.2°、17.40°±0.2°、17.98°±0.2°、19.00°±0.2°、19.83°±0.2°、20.891°±0.2°、21.685°±0.2°、22.17°±0.2°和22.60°±0.2°、24.416°±0.2°、29.091°±0.2°、31.133°±0.2°处有X-射线衍射峰。
15.一种制备大麻二酚晶型A的方法，所述方法包括：将大麻二酚溶于0.2-10倍重量的烷烃溶剂，冷却至-50℃～10℃，保温搅拌或静置，然后过滤或离心混悬液，分离得到大麻二酚晶型A，优选地，所述烷烃溶剂为选自C4-C20直链或支链或环状烷烃中的一种或其两种以上的混合物。
16.根据权利要求14所述的方法，其中，所述大麻二酚是通过权利要求10-13中任一项所述的方法制备的。
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