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CN108137526A - 用于生产大麻二酚和△-9-四氢大麻酚的方法 - Google Patents

用于生产大麻二酚和△-9-四氢大麻酚的方法 Download PDF

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CN108137526A
CN108137526A CN201680045030.1A CN201680045030A CN108137526A CN 108137526 A CN108137526 A CN 108137526A CN 201680045030 A CN201680045030 A CN 201680045030A CN 108137526 A CN108137526 A CN 108137526A
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CN201680045030.1A
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L.迪亚勒
D.佩特罗维奇
U.威格尔
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Noramco LLC
Original Assignee
Noramco LLC
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Abstract

本公开涉及大麻二酚化合物或其衍生物的制备。所述大麻二酚化合物或其衍生物可通过合适地选择并且经取代的二卤代橄榄酚或其衍生物与合适地选择并且经取代的环状烯烃的酸催化的反应以产生二卤代大麻二酚化合物或其衍生物来制备。所述二卤代大麻二酚化合物或其衍生物可以高产率、高立体特异性或这两者产生。其随后可在还原条件下转化成大麻二酚化合物或其衍生物。

Description

用于生产大麻二酚和△-9-四氢大麻酚的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2015年7月10日提交的美国临时专利申请第62/191,097号的益处和优先权，所述申请全部内容以引用的方式并入本文中。
技术领域
本公开涉及大麻二酚化合物或其衍生物的制备。大麻二酚化合物或其衍生物可通过合适地选择并且经取代的二卤代橄榄酚或其衍生物与合适地选择并且经取代的环状烯烃的酸催化的反应以产生二卤代大麻二酚化合物或其衍生物来制备。二卤代大麻二酚化合物或其衍生物可以高产率、高立体特异性或这两者产生。其随后可在还原条件下转化成大麻二酚化合物或其衍生物。
背景技术
迄今已经分离多于100种植物源性大麻素。参见Pertwee等人“大麻手册(Handbook of Cannabis)”牛津大学出版社(Oxford University Press)，第一版2014,ISBN978-0-19-966268-5。植物源性大麻素为来源于自然并且可在大麻植物中发现的大麻素。这些化合物已经部分地基于其来自天然来源的可用性研究。术语“大麻素”一般来说不仅是指从呈现典型C21亲萜烯骨架的大麻(C.sativa L)分离的化学物质并且还指其衍生物和转换产物。
除了大麻素的历史和轶事医学用途之外，FDA已批准大麻素类产品，如MarinolTM，并且多种其它管制机构已批准SativexTM。许多其它大麻素由用于多种适应症的主流医药行业研究。批准用于临床使用或用于临床试验的大麻素的实例包括用于Dravet综合症和Lennox-Gastaut综合症的EpidiolexTM(例如大麻二酚)；用于癫痫症的次大麻二酚；和用于糖尿病的四氢次大麻二酚。
已经报导生产大麻素和相关化合物的许多不同路线。一种路线涉及橄榄酚与薄荷二烯醇的路易斯酸催化的弗瑞德-克来福特烷基化的变化。举例来说，US 5,227,537描述在存在对甲苯磺酸催化剂的情况下等摩尔量的橄榄酚和薄荷二烯醇的反应，这在通过柱色谱纯化之后产生44％产率的大麻二酚。US 7,674,922描述使用路易斯酸催化剂而不是对甲苯磺酸的类似反应，这引起形成与大麻二酚一起的大量不需要的大麻二酚异构体。在'922专利中描述的反应路线产生47％产率的期望大麻二酚，17.9％产率的abn大麻二酚和23％的未反应的橄榄酚。
此外，US 3,562,312描述用于通过在存在二甲基甲酰胺、二新戊基缩醛作为催化剂的情况下使6-乙酯基橄榄酚与稍微过量的薄荷二烯醇在二氯甲烷中反应的形成大麻二酚的改进选择性。此路线在通过色谱纯化之后产生42％产率的大麻二酚-甲酸乙酯。
用于制备大麻二酚的另一种路线涉及使用羧酸酯作为橄榄酚类似物的保护/引导基团。参见，例如，Crombie,L.等人,在《化学研究杂志(J.Chem.Research(S))》114,(M),第1301-1345页(1977)中。在第一步中，烷基间羟苯基酯(例如6-烷基-2,4-二-羟基苯甲酸酯)与不饱和烃、醇、酮或其衍生物(如烯醇酯、烯醇醚和缩酮)以高产率缩合以得到对应的3-经取代6-烷基-2,4-二羟基苯甲酯。这些制备路线已经被称作酸催化的萜烯基化。在第二步中，具有在第一步获得的酯官能团的中间产物经历脱羧基水解，这形成不含酯的大麻素。
举例来说，选择性的改进已经通过用羧酸酯保护橄榄酚相关化合物的4位实现。'922专利描述以82％产率和93.3％(AUC)纯度的乙基大麻二酚酯的制备。然而，在NaOH水解之后，路线产生57.5％产率和99.8％纯度(AUC)。'922专利还描述需要通过酯化游离羟基随后纯化大麻二酚酯(例如Δ-9-四氢大麻酚酯)来纯化形成的大麻二酚，例如Δ-9-四氢大麻酚。通过结晶随后将酯水解成Δ-9-四氢大麻酚执行纯化。为达到医药使用必需的纯度，需要这类步骤。
先前技术展示以高产率、高立体特异性或这两者制造大麻二酚化合物或其衍生物例如Δ-9-四氢大麻酚的困难。这些困难的原因可包括材料的非结晶性质，这使得其在没有色谱的情况下难以或不可能分离和纯化。另外，大麻二酚分子的芳香族部分对氧化敏感。并且，在一个特定实例中，Δ-9-不饱和基团相对于Δ-8-不饱和基团的热力学稳定性有利于形成Δ-8衍生物。
本发明涉及使用简单合成路线制备大麻二酚化合物或其衍生物，从而以高产率、高立体特异性或这两者产生大麻二酚化合物或其衍生物。
发明内容
本公开涉及大麻二酚化合物或其衍生物的制备。大麻二酚化合物或其衍生物可通过合适地选择并且经取代的二卤代橄榄酚或其衍生物与合适地选择并且经取代的环状烯烃(例如含1-甲基-1-乙烯基取代基的环状烯烃)的酸催化的反应以产生二卤代大麻二酚化合物或其衍生物来制备。二卤代大麻二酚化合物或其衍生物可以高产率、高立体特异性或这两者产生。其随后可在还原条件下转化成大麻二酚化合物或其衍生物。
本公开还涉及Δ-9-四氢大麻酚化合物或其衍生物的制备。Δ-9-四氢大麻酚化合物或其衍生物可通过合适地选择并且经取代的二卤代橄榄酚或其衍生物与合适地选择并且经取代的环状烯烃的酸催化的反应制备以产生二卤代大麻二酚化合物或其衍生物来制备。二卤代大麻二酚化合物或其衍生物可以高产率、高立体特异性或这两者产生。其随后可与路易斯酸催化剂反应以产生二卤代-Δ-9-四氢大麻酚化合物或其衍生物。二卤代-Δ-9-四氢大麻酚化合物或其衍生物随后可在还原条件下转化成Δ-9-四氢大麻酚化合物或其衍生物。替代地，还原和环化步骤可以相反顺序执行。
在一个实施例中，本公开涉及用于制备式(I)化合物
其中a为0到3的整数；
R1和R2各自独立地选自以下组成的组：H、OH、保护羟基、烷基、烯基、炔基、酰基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环；
其中烷基、烯基、炔基或酰基任选地经独立地选自以下组成的组的一个或多个取代基取代：卤素、-OH、烷基、-O-烷基、NRARB、-S-烷基、-SO-烷基、-SO2-烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环；其中RA和RB各自独立地选自氢和C1-4烷基；
其中芳基或杂芳基(无论单独或作为取代基的一部分)任选地经独立地选自以下组成的组的一个或多个取代基取代：卤素、-OH、烷基、-O-烷基、-COOH、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4烷基、NRCRD、-S-烷基、-SO-烷基和-SO2-烷基；其中RC和RD各自独立地选自氢和C1-4烷基；
R3选自以下组成的组：H、烷基、酰基、-SO2-烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基；其中烷基任选地经独立地选自以下组成的组的一个或多个取代基取代：卤素、-OH、烷基、-O-烷基、NRERF、-S-烷基、-SO-烷基、-SO2-烷基、芳基和杂芳基；并且其中RE和RF各自独立地选自氢和C1-4烷基；其中芳基或杂芳基(无论单独或作为取代基的一部分)任选地经独立地选自以下组成的组的一个或多个取代基取代：卤素、-OH、烷基、-O-烷基、NRGRH、-S-烷基、-SO-烷基和-SO2-烷基；其中RG和RH各自独立地选自氢和C1-4烷基；
每个表示单键或双键；其条件是，两个基团不为双键，并且其中标示的虚线标记指示附接点，
或其药学上可接受的盐或酯的方法；
方法包括在存在质子或第一路易斯酸催化剂的情况下使式(II)化合物(其中每个X独立地选自以下组成的组：Br、F、I和Cl)与式(III)化合物(其中R0为H或OH)反应以形成式(IV)化合物；
通过使式(IV)化合物与第二路易斯酸催化剂反应，使式(IV)化合物环化以形成式(V)化合物；和
使式(V)化合物与还原剂反应以形成式(I)化合物
在另一个实施例中，本公开涉及用于制备式(I)化合物
其中a为0到3的整数；
R1和R2各自独立地选自以下组成的组：H、OH、保护羟基、烷基、烯基、炔基、酰基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环；
其中烷基、烯基、炔基或酰基任选地经独立地选自以下组成的组的一个或多个取代基取代：卤素、-OH、烷基、-O-烷基、NRARB、-S-烷基、-SO-烷基、-SO2-烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环；其中RA和RB各自独立地选自氢和C1-4烷基；
其中芳基或杂芳基(无论单独或作为取代基的一部分)任选地经独立地选自以下组成的组的一个或多个取代基取代：卤素、-OH、烷基、-O-烷基、-COOH、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4烷基、NRCRD、-S-烷基、-SO-烷基和-SO2-烷基；其中RC和RD各自独立地选自氢和C1-4烷基；
R3选自以下组成的组：H、烷基、酰基、-SO2-烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基；其中烷基任选地经独立地选自以下组成的组的一个或多个取代基取代：卤素、-OH、烷基、-O-烷基、NRERF、-S-烷基、-SO-烷基、-SO2-烷基、芳基和杂芳基；并且其中RE和RF各自独立地选自氢和C1-4烷基；其中芳基或杂芳基(无论单独或作为取代基的一部分)任选地经独立地选自以下组成的组的一个或多个取代基取代：卤素、-OH、烷基、-O-烷基、NRGRH、-S-烷基、-SO-烷基和-SO2-烷基；其中RG和RH各自独立地选自氢和C1-4烷基；
每个表示单键或双键；其条件是，两个基团不为双键，并且其中标示的虚线标记指示附接点；
或其药学上可接受的盐或酯的方法；
方法包括在存在质子或第一路易斯酸催化剂的情况下使式(II)化合物(其中每个X独立地选自以下组成的组：Br、F、I和Cl)与式(III)化合物(其中R0为H或OH)反应以形成式(IV)化合物；
使式(IV)化合物与还原剂反应以形成式(VI)化合物；和
通过使式(VI)化合物与第二路易斯酸催化剂反应，使式(VI)化合物环化以形成式(I)化合物。
在另一个实施例中，本公开涉及用于制备式(VI)化合物
其中a为0到3的整数；
R1和R2各自独立地选自以下组成的组：H、OH、保护羟基、烷基、烯基、炔基、酰基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环；
其中烷基、烯基、炔基或酰基任选地经独立地选自以下组成的组的一个或多个取代基取代：卤素、-OH、烷基、-O-烷基、NRARB、-S-烷基、-SO-烷基、-SO2-烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环；其中RA和RB各自独立地选自氢和C1-4烷基；
其中芳基或杂芳基(无论单独或作为取代基的一部分)任选地经独立地选自以下组成的组的一个或多个取代基取代：卤素、-OH、烷基、-O-烷基、-COOH、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4烷基、NRCRD、-S-烷基、-SO-烷基和-SO2-烷基；其中RC和RD各自独立地选自氢和C1-4烷基；
R3选自以下组成的组：H、烷基、酰基、-SO2-烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基；其中烷基任选地经独立地选自以下组成的组的一个或多个取代基取代：卤素、-OH、烷基、-O-烷基、NRERF、-S-烷基、-SO-烷基、-SO2-烷基、芳基和杂芳基；并且其中RE和RF各自独立地选自氢和C1-4烷基；其中芳基或杂芳基(无论单独或作为取代基的一部分)任选地经独立地选自以下组成的组的一个或多个取代基取代：卤素、-OH、烷基、-O-烷基、NRGRH、-S-烷基、-SO-烷基和-SO2-烷基；其中RG和RH各自独立地选自氢和C1-4烷基；
每个表示单键或双键；其条件是，两个基团不为双键，并且其中标示的虚线标记指示附接点；
或其药学上可接受的盐或酯的方法；
方法包括在存在质子或第一路易斯酸催化剂的情况下使式(II)化合物(其中每个X独立地选自以下组成的组：Br、F、I和Cl)与式(III)化合物(其中R0为H或OH)反应以形成式(IV)化合物；和
使式(IV)化合物与还原剂反应以形成式(VI)化合物
在另一个实施例中，本公开涉及用于制备式(XI)化合物
或其药学上可接受的盐或酯的方法；
方法包括在存在质子或第一路易斯酸催化剂的情况下使式(XII)化合物(其中每个X独立地选自以下组成的组：Br、F、I或Cl)与式(XIII)化合物反应以形成式(XIV)化合物；
通过使式(XIV)化合物与第二路易斯酸催化剂反应，使式(XIV)化合物环化以形成式(XV)化合物；和
使式(XV)化合物与还原剂反应以形成式(XI)化合物
在另一个实施例中，本公开涉及用于制备式(XI)化合物
或其药学上可接受的盐或酯的方法；
方法包括在存在质子或第一路易斯酸催化剂的情况下使式(XII)化合物(其中每个X独立地选自以下组成的组：Br、F、I或Cl)与式(XIII)化合物反应以用于式(XIV)化合物
使式(XIV)化合物与还原剂反应以用于式(XVI)化合物；和
通过使式(XVI)化合物与第二路易斯酸催化剂反应，使式(XVI)化合物环化以形成式(XI)化合物
在另一个实施例中，本公开涉及用于制备式(XVI)化合物
或其药学上可接受的盐或酯的方法；
方法包括在存在质子或第一路易斯酸催化剂的情况下使式(XII)化合物(其中每个X独立地选自以下组成的组：Br、F、I或Cl)与式(XIII)化合物反应以形成式(XIV)化合物；和
使式(XIV)化合物与还原剂反应以形成式(XVI)化合物
在上述方法中，形成的化合物可为大麻二酚或相关化合物。具体地说，式(I)化合物可为乙基大麻二酚酯、△-9-四氢大麻二酚或△-8-四氢大麻二酚。具体地说，式(IV)化合物可为大麻二酚、次大麻二酚或1-(3-(((1'R,2'R)-2,6-二羟基-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)氮杂环丁-1-基)乙-1-酮(下文描绘)
本公开的方法提供优于当前方法的多种优点。如在先前技术中所描述，橄榄酚或橄榄酚酯与薄荷二烯醇的路易斯酸催化缩合以制备大麻二酚或大麻二酚酯受引起低产率和需要繁重纯化程序的异构体的混合物的差选择性的困扰。举例来说，使用三氟化硼醚化物引起大麻二酚的不受控转化和Δ-9-四氢大麻酚环化成Δ-8-四氢大麻酚。在本公开中，橄榄酚或其衍生物的4和6位中的一个或这两个可用选自以下组成的组的卤素封端：Br、F、I和Cl。具体地说，两个位置可用选自以下组成的组的卤素封端：Br、F、I和Cl。在一个实施例中，两个位置可用Br封端。在另一个实施例中，两个位置可用F封端。在又一实施例中，两个位置可用Cl封端。所述位置可被封端以控制转化并且防止形成不需要的大麻二酚异构体，如abn大麻二酚。此外，可如通过使用相对于经卤素取代的橄榄酚或其衍生物过量当量的烯烃来设计方法从而以高产率、高选择性或这两者形成对应经卤素取代的大麻二酚或其衍生物。在一些实施例中，可出于经济目的使用不足量。经卤素取代的大麻二酚还可保持稳定并且不经历不受控转化成一种或多种环化产物。经卤素取代的大麻二酚或其衍生物还可通过在温和条件下与合适地选择的还原剂反应容易地转化成大麻二酚或其衍生物，以高产率、高纯度或这两者产生所期望的产物。
本公开的方法可实现高产率、高纯度或这两者而不需要使用有机铝路易斯酸催化剂。本公开的方法可使用广泛选择的催化剂，包括三氟化硼醚化物和三氯化铝。本公开的方法可实现高产率、高纯度大麻素或衍生物，或这两者，而不需要通过形成极性酯基、结晶所得酯和/或水解成纯化大麻二酚或相关衍生物的纯化，或相关纯化。本公开的方法在医药使用之前不需要分离的大麻二酚或相关衍生物(例如Δ-9-四氢大麻酚)的附加衍生作用。
附图说明
当与附图一起阅读时，将从示例性实施例的以下描述更充分地理解通过本公开提供的前述和其它优点，其中：
图1示出本公开的示例性合成路径。
图2示出△-9-四氢大麻二酚的示例性合成。
图3示出△-9-四氢大麻二酚的另一个示例性合成。
图4示出从3,5-二甲氧基苯甲酸开始的C3-橄榄酚类似物的示例性合成。
图5示出使用溴保护基的C3-大麻二酚和C3-四氢大麻酚类似物的示例性合成路径。
图6示出使用氯保护基的大麻二酚的示例性合成路径。
图7示出使用碘保护基的大麻二酚的示例性合成路径。
图8示出在与二溴-橄榄酚的偶合反应中使用的示例性烯烃。
图9示出与环己-2-烯醇偶合的二溴-橄榄酚的结构。
具体实施方式
本公开涉及用于制备大麻二酚化合物或其衍生物的方法。举例来说，本公开涉及用于制备大麻二酚、Δ-9-四氢大麻酚、大麻二酚酸、Δ-9-四氢大麻酚酸、其中间体化合物和其衍生物化合物。
在一个实施例中，本公开涉及用于制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐或酯的(一种或多种)方法。
在一个实施例中，本公开涉及用于制备式(I)的化合物
其中a为0到3的整数(例如形成5、6、7或8元环)；
R1和R2各自独立地选自以下组成的组：H、OH、保护羟基、烷基、烯基、炔基、酰基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环；
其中烷基、烯基、炔基或酰基任选地经独立地选自以下组成的组的一个或多个取代基取代：卤素、-OH、烷基、-O-烷基、NRARB、-S-烷基、-SO-烷基、-SO2-烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环；其中RA和RB各自独立地选自氢和C1-4烷基；
其中芳基或杂芳基(无论单独或作为取代基的一部分)任选地经独立地选自以下组成的组的一个或多个取代基取代：卤素、-OH、烷基、-O-烷基、-COOH、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4烷基、NRCRD、-S-烷基、-SO-烷基和-SO2-烷基；其中RC和RD各自独立地选自氢和C1-4烷基；
R3选自以下组成的组：H、烷基、酰基、-SO2-烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基；其中烷基任选地经独立地选自以下组成的组的一个或多个取代基取代：卤素、-OH、烷基、-O-烷基、NRERF、-S-烷基、-SO-烷基、-SO2-烷基、芳基和杂芳基；并且其中RE和RF各自独立地选自氢和C1-4烷基；其中芳基或杂芳基(无论单独或作为取代基的一部分)任选地经独立地选自以下组成的组的一个或多个取代基取代：卤素、-OH、烷基、-O-烷基、NRGRH、-S-烷基、-SO-烷基和-SO2-烷基；其中RG和RH各自独立地选自氢和C1-4烷基；
每个表示单键或双键；其条件是，两个基团不为双键，并且其中标示的虚线标记指示附接点；
或其药学上可接受的盐或酯的方法；
方法包括在存在质子或第一路易斯酸催化剂的情况下使式(II)化合物(其中每个X独立地选自以下组成的组：Br、F、I和Cl)与式(III)化合物(其中R0为H或OH)(或如本文以其它方式所定义)反应以形成式(IV)化合物；
通过使式(IV)化合物与第二路易斯酸催化剂反应，使式(IV)化合物环化以形成式(V)化合物；和
使式(V)化合物与还原剂反应以形成式(I)化合物
在一些实施例中，R0可选自以下组成的组：H、OH、保护羟基、烷基、烯基、炔基、酰基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环；
其中烷基、烯基、炔基或酰基任选地经独立地选自以下组成的组的一个或多个取代基取代：卤素、-OH、烷基、-O-烷基、NRIRJ、-S-烷基、-SO-烷基、-SO2-烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环；其中RI和RJ各自独立地选自氢和C1-4烷基；
其中芳基或杂芳基(无论单独或作为取代基的一部分)任选地经独立地选自以下组成的组的一个或多个取代基取代：卤素、-OH、烷基、-O-烷基、-COOH、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4烷基、NRLRM、-S-烷基、-SO-烷基和-SO2-烷基；其中RL和RM各自独立地选自氢和C1-4烷基。
在其它实施例中，R0和R1独立地选自由氢和烷基组成的组；其中烷基任选地经独立地选自以下组成的组一个或多个取代基取代：烷基、烯基、炔基和芳基。
在一些实施例中，R2选自以下组成的组：H、OH、保护羟基、烷基、烯基、炔基、酰基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环；
其中烷基、烯基、炔基或酰基任选地经独立地选自以下组成的组的一个或多个取代基取代：卤素、-OH、烷基、-O-烷基、NRARB、-S-烷基、-SO-烷基、-SO2-烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环；其中RA和RB各自独立地选自氢和C1-4烷基；
其中芳基或杂芳基(无论单独或作为取代基的一部分)任选地经独立地选自以下组成的组的一个或多个取代基取代：卤素、-OH、烷基、-O-烷基、-COOH、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4烷基、NRCRD、-S-烷基、-SO-烷基和-SO2-烷基；其中RC和RD各自独立地选自氢和C1-4烷基。
在一个实施例中，R基团，例如RA和RB、RC和RD等，和其结合到的氮原子可任选地形成4到6元饱和、部分不饱和或芳香环结构；其中4到6元饱和、部分不饱和或芳香环结构任选地经独立地选自以下组成的组的一个、两个或更多个取代基取代：-COOH、C(O)-C1-4烷基和-C(O)O-C1-4烷基。
图1示出本公开的示例性合成路径。取代基(例如R基团)如本文所定义。如图1所示，R4基团可选自以下组成的组：经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的酰基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的环烯基、经取代或未经取代的杂环或经取代或未经取代的杂芳基。
如本文所用，术语“烷基”(无论单独或作为取代基的一部分)是指饱和C1-Cn碳链，其中碳链可为直链或支链；其中n可为2、3、4、5、6、7、8、9或10。合适的实例包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。
如本文所用，术语“烯基”(无论单独或作为取代基的一部分)是指C2-Cn碳链，其中碳链可为直链或支链，其中碳链含有至少一个碳-碳双键，并且其中n可为3、4、5、6、7、8、9或10。
如本文所用，术语“炔基”(无论单独或作为取代基的一部分)是指C2-Cn，其中碳链可为直链或支链，其中碳链含有至少一个碳-碳三键，并且其中n可为3、4、5、6、7、8、9或10。
如本文所用，术语“芳基”(无论单独或作为取代基的一部分)是指包含在6到14个碳原子之间的未经取代的碳环芳香环。合适的实例包括(但不限于)苯基和萘基。
如本文所用，术语“保护羟基”是指经合适地选择的氧保护基取代的羟基。更具体地说，“保护羟基”是指式-OPG1的取代基，其中PG1为合适地选择的氧保护基。在用于制备本公开的化合物的任何方法期间，可必需和/或期望保护对关注的任何分子敏感或具有反应性的基团。这可借助于常规保护基实现，如在《有机化学保护基(Protective Groups inOrganic Chemistry)》,J.F.W.McOmie编,普莱南出版社(Plenum Press),1973；和T.W.Greene&P.G.M.Wuts,《在有机合成中的保护基(Protective Groups in OrganicSynthesis)》,约翰·威利父子公司(John Wiley&Sons),1991中描述的那些。可以在适宜后续阶段使用本领域中已知的方法去除保护基。
如本文所用，术语“氧保护基”是指可附接到氧原子以保护所述氧原子不参与反应并且可在反应之后容易地去除的基团。合适的氧保护基团包括(但不限于)乙酰基、苯甲酰基、叔丁基-二甲基硅烷基、三甲基硅烷基(TMS)、MOM和THP。其它合适的氧保护基可见于如T.W.Greene&P.G.M.Wuts,《在有机合成中的保护基》,约翰·威利父子公司,1991的文本中。
如本文所用，术语“氮保护基”是指可附接到氮原子以保护所述氮原子不参与反应并且在反应之后可容易地去除的基团。合适的氮保护基包括(但不限于)氨基甲酸酯基—式-C(O)O-R的基团，其中R可为甲基、乙基、叔丁基、苯甲基、苯基乙基、CH2＝CH-CH2-等；酰胺基—式-C(O)-R'的基团，其中R'可为甲基、苯基、三氟甲基等；N-磺酰基衍生物—式-SO2-R"的基团，其中R"可为甲苯基、苯基、三氟甲基、2,2,5,7,8-五甲基色满-6-基-,2,3,6-三甲基-4-甲氧基苯等。其它合适的氮保护基可见于如T.W.Greene&P.G.M.Wuts,《在有机合成中的保护基》,约翰·威利父子公司,1991的文本中。
如本文所用，术语“酰基”是指式-CO-Cn的基团，其中Cn表示直链或支链烷基链，其中n可为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
如本文所用，术语“杂芳基”是指含选自O、N和S组成的组的至少一个杂原子，并且任选地含独立地选自O、N和S组成的组的一到三个附加杂原子的任何五或六元单环芳香环结构；或含选自O、N和S组成的组的至少一个杂原子，并且任选地含独立地选自O、N和S组成的组的一到四个附加杂原子的九或十元双环芳香环结构。杂芳基可附接在环的任何杂原子或碳原子处使得所得为稳定结构。合适的杂芳基的实例包括(但不限于)吡咯基、呋喃基、噻吩基、恶唑基、咪唑基、吡唑基、异恶唑基、异噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌喃基、呋吖基、吲哚嗪基、吲哚基、异吲哚啉基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、异噻唑基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、萘啶基和喋啶基。
如本文所用，术语“环烷基”是指含四到六个碳原子的任何单环或含八到十个碳原子的双环。环烷基可附接在环的任何碳原子处使得所得为稳定结构。合适的环烷基的实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
如本文所用，术语“杂环”是指含选自O、N和S组成的组的至少一个杂原子，并且任选地含独立地选自O、N和S组成的组的一到三个附加杂原子的任何四到六元单环环结构；或含选自O、N和S组成的组的至少一个杂原子，并且任选地含独立地选自O、N和S组成的组的一到四个附加杂原子的八到十元双环环结构。杂环基团可附接在环的任何杂原子或碳原子处使得所得为稳定结构。合适的杂环基团的实例包括(但不限于)氮杂环丁烷、氮唉、氧杂环丁烷、氧唉、硫杂环丁烷、硫唉、二氮杂环丁烷、二氮唉、二氧杂环丁烷、二氧唉、二硫杂环丁烷、二硫环丁烯、吡咯烷、吡咯、四氢呋喃、呋喃、硫杂环戊烷、噻吩、哌啶、恶烷、噻烷、吡啶、吡喃和硫代哌喃。
本公开的基团可为未经取代或经取代的，如本文所定义。此外，经取代的基团可经以下一个或多个基团取代：如C1-C6烷基、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、羟基、氨基、(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基、-S-(C1-4烷基)、-SO-(C1-4烷基)、-SO2-(C1-4烷基)、卤素、芳基、杂芳基等。
关于取代基，术语“独立地”意指当多于一个这类取代基为可能时，这类取代基可彼此相同或不同。
本公开的化合物可含有至少一个羟基。这些至少一个羟基可与无机或有机酸形成酯。具体地说，药学上可接受的酸。(一种或多种)酯可形成手性碳。本公开涉及本公开的化合物的所有立体化学形式，包括通过形成一个或多个酯基形成的那些。
在一个实施例中，“a”可为0、1或2。具体地说，“a”可为1或2。更具体地，“a”可为1。
在另一个实施例中，R1可为C1-12烷基或C1-12烯基。具体地说，R1可为C1-4烷基。更具体地，R1可为甲基。
在另一个实施例中，R2为任选地经环烷基或杂环取代的C1-12烷基。经取代的环烷基或杂环可任选地经-COOH、-C(O)-C1-4烷基或-C(O)O-C1-4烷基取代。具体地说，R2可为甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、2-甲基辛-2-基或
在一个实施例中，R2可为正丙基。在另一个实施例中，R2可正戊基。在另一个实施例中，R2可为
在另一个实施例中，R3为氢或C1-4烷基。具体地说，R3可为氢或甲基。更具体地，R3可为氢。
在又一实施例中，“a”可为1，R1可为甲基，R2可为正戊基并且R3可为氢。
式(I)化合物的实例包括乙基大麻二酚酯、△-9-四氢大麻二酚和△-8-四氢大麻二酚。
式(II)化合物的实例包括4,6-二溴-橄榄酚或4,6-二溴-divarinol。
式(III)化合物的实例包括薄荷二烯醇、1-羟基甲基-4(1-甲基乙烯基)-环己-2-烯-1-醇和环己-2-烯醇。在一个实施例中，如在本公开中提供的二溴橄榄酚和相关化合物的偶合可使用在共轭位置处含双键和羟基的环状烯烃执行。式(III)化合物的实例还可包括在共轭位置处含双键和羟基的环状烯烃。
在一个实施例中，为已知化合物或通过已知方法制备的化合物的合适地经取代的式(II)化合物，其中每个X独立地选自以下组成的组：Br、F、I和Cl，具体地两个X取代基相同并且选自以下组成的组：Br、F、I和Cl，更具体地Br、F或Cl，或更具体地Br或F，或甚至更具体地Br，可与为已知化合物或通过已知方法制备的化合物的合适地经取代的式(III)化合物反应，其中R0为H或合适地选择的离去基，如OH、Cl、Br、F、I、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、乙酸酯等，具体地说OH。反应可在存在合适地选择的质子或路易斯酸催化剂(例如，对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、乙酸、硫酸、氯化铁(II)、三氟甲磺酸钪(III)、氯化锌、氯化铝等)的情况下发生。反应可无溶剂或在合适地选择的溶剂或溶剂的混合物(例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、环己烷、甲苯、乙腈、叔丁基甲基醚，或其组合等)中发生。反应可形成式(IV)化合物。
式(IV)化合物可通过与第二合适地选择的路易斯酸催化剂(例如BF3二乙基醚合物、BF3*AcOH、三异丁基铝等)反应来环化。环化还可使用质子酸，如对甲苯磺酸执行。环化反应可在合适地选择的溶剂或溶剂的混合物(例如二氯甲烷、氯苯、丙酮、1,2-二氯乙烷-庚烷、乙腈、甲苯等)中发生。环化反应可形成式(V)化合物。
式(V)化合物可反应以去除X取代基，更具体地，式(V)化合物可在存在合适地选择的碱(如氢氧化钠、三乙胺、碳酸钠、磷酸三钾、叔丁醇钾等)的情况下；与合适地选择的还原剂(例如亚硫酸钠、亚硫酸钾、与氢组合的钯/碳等)反应。还原反应可在合适地选择的极性溶剂或极性溶剂的混合物，或非极性和极性溶剂的混合物，例如甲醇或甲醇和水的混合物、乙腈、乙醇、丙酮、异丙醇、正丁醇、二氯甲烷、四氢呋喃、叔丁基甲基醚或有机溶剂和水的混合物等中发生。极性溶剂或极性溶剂的混合物还可选自以下组成的组：乙腈、二氯甲烷或其组合等。还原反应可形成式(I)化合物。
二卤代化合物，例如式(II)，可包含在非水性溶剂或溶剂的混合物(如二氯甲烷、甲苯、叔丁基甲基、正庚烷等)中。非水性溶剂还可含有干燥剂。可添加干燥剂以去除来自反应混合物的外源水分。在二卤代化合物溶液中的干燥剂的量可至多约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30％(g干燥剂/mL溶剂)。这些值可用于限定范围，如约1和约10％，或约10和约20％。
在一个实施例中，干燥剂的量可为约5％约20％g/mL的每mL DCM无水MgSO4。举例来说，如果试剂为无水的，例如MgSO4、二溴-橄榄酚、pTSA，那么可使用较低量，例如5％g/mL。如果试剂为单水合物，例如二溴-橄榄酚和pTSA单水合物，那么可使用较高量，例如20％g/mL。在一个实施例中，量可为约14.5％g/mL。在一些实施例中，如果例如薄荷二烯醇的化合物以过量存在，如大于约3eq，那么干燥剂的量可为0％。
每种起始物质的干燥剂的量还可表示为干燥剂与起始物质的摩尔比。量可为约1:1、1.5:1、2:1、2.5:1、3:1、3.5:1、4:1、4.5:1或约5:1。这些值可用于限定范围，如约1.5:1到约3.5:1。在一个实施例中，比率为约2.8:1。
干燥剂可为不干扰反应并且可从反应混合物去除水分的任何试剂或化合物。干燥剂可选自以下组成的组：无水无机盐、分子筛、活性炭、硅胶或其组合。在一个实施例中，干燥剂为无水硫酸镁。
式(III)化合物和式(II)之间的反应可在以下式(III)和式(II)化合物的相对量下进行：式(III)对式(II)的约0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5、5.1、5.2、5.3、5.4或5.5当量。这些值可用于限定范围，如约0.5和约5当量，或约0.5和约3.5当量或约1.1到约1.7当量。
式(III)化合物可缓慢添加到式(II)化合物，或含式(II)的溶液。式(III)化合物可在0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、7、8、9、10、11、12、16、20或约24小时内添加到式(II)化合物，或含式(II)的溶液。这些值可用于限定范围，这类约2到约12小时，或约4到约8小时。化合物可在时间段内以递增或逐分添加。举例来说，化合物可如下在7小时内添加：t＝0：0.65eq；t＝1小时：+0.65eq；t＝4小时：+0.3eq和任选地t＝7小时：+0.1eq。
在添加之后，反应混合物可另外搅拌一段时间。反应混合物可另外搅拌0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、16、20、24、36或48小时。这些值可用于限定范围，如约1到约3小时，或约6到约48小时，或约12到约24小时，或约14到约18小时。
本领域技术人员将认识到如本文所述的(一种或多种)反应或方法步骤可进行足够的时间段直到反应完成，如通过本领域技术人员已知的任何方法例如色谱(例如HPLC)测定。在此情形下，“完成的反应或方法步骤”应意指反应混合物含有与在反应开始时各自存在的量相比，显著减少量的(一种或多种)起始物质/(一种或多种)试剂/(一种或多种)中间体和显著降低量的(一种或多种)所期望的产物。
在添加期间、在另外搅拌时间期间或这两者，反应混合物可保持在特定温度下或保持在温度范围内。反应混合物可保持在-80℃、-70℃、-60℃、-50℃、-40℃、-30℃、-20℃、-10℃、0℃、10℃、20℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃、110℃或约120℃下。这些值可用于限定范围，如约-40℃到约40℃，或约-35℃到约-25℃，或约-0℃到约50℃。
式(III)和式(II)化合物之间的反应可在存在质子或路易斯酸催化剂的情况下进行。质子酸可为烷基磺酸或芳基磺酸，其中烷基可为C1-C10烷基，并且芳基可为苯基。质子酸可为烷基-苯基硫酸或氟-磺酸或氢卤酸，其中卤素为F、Cl、Br或I。在一个实施例中，质子酸为对甲苯磺酸、乙酸、硫酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸钪、草酸、苯甲酸、磷酸、甲酸或其组合。
路易斯酸催化剂可具有通式MY，其中M可为硼、铝、钪、钛、钇、锆、镧、锂、铪或锌，并且Y可为F、Cl、Br、I、三氟乙酸根(三氟甲磺酸根)、醇盐根或其组合。路易斯酸催化剂可选自以下组成的组：三氟甲磺酸锌、三氟甲磺酸镱、三氟甲磺酸钇、三氟甲磺酸钪和其组合。在一个实施例中，路易斯酸催化剂为三氟甲磺酸盐，如三氟甲磺酸锌或三氟甲磺酸钪。
在式(III)和式(II)化合物之间的反应中的质子或路易斯酸催化剂(例如对甲苯磺酸)的量相对于式(II)化合物可为约0.5mol％、1mol％、2mol％、3mol％、4mol％、5mol％、6mol％、7mol％、8mol％、9mol％、10mol％、20mol％、30mol％、40mol％、50mol％、60mol％、70mol％、80mol％、90mol％、100mol％或约120mol％。这些值可用于限定范围，如约4mol％到约6mol％，20mol％到约80mol％，或约40mol％到约60mol％。
式(III)和式(II)的化合物之间的反应可在有机溶剂中进行。有机溶剂可为非质子的。有机溶剂可选自以下组成的组：二氯甲烷、氯仿、三氯乙烯、二溴甲烷、溴仿、己烷、庚烷、甲苯、二甲苯和其组合。
式(IV)化合物可在存在路易斯酸催化剂、质子酸或其组合的情况下环化以形成式(V)化合物。
路易斯酸催化剂可具有通式MY，其中M可为硼、铝、钪、钛、钇、锆、镧、锂、铪或锌，并且Y可为F、Cl、Br、I、三氟乙酸根(三氟甲磺酸根)、醇盐根或其组合。路易斯酸催化剂可选自以下组成的组：三氟甲磺酸锌、三氟甲磺酸镱、三氟甲磺酸钇、三氟甲磺酸钪和其组合。在一个实施例中，路易斯酸催化剂为三氟甲磺酸盐，如三氟甲磺酸锌或三氟甲磺酸钪。
在环化反应中路易斯酸催化剂的量相对于式(IV)化合物可为约0.5mol％、1mol％、2mol％、5mol％、10mol％、20mol％、30mol％、40mol％、50mol％、60mol％、70mol％、80mol％、90mol％、100mol％或约120mol％。这些值可用于限定范围，如约0.5mol％到约10mol％。
环化反应可在合适地选择的有机溶剂或有机溶剂的混合物中进行进行。有机溶剂可选自以下组成的组：烃、芳香族烃、卤代烃、醚、酯、酰胺、腈、碳酸酯、醇、二氧化碳和其混合物。在一个实施例中，有机溶剂为二氯甲烷。
环化反应的温度可保持在特定温度下或保持在温度范围内。反应混合物可保持在-40℃、-30℃、-20℃、-10℃、0℃、10℃、20℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃、110℃或约120℃下。这些值可用于限定范围，如约-20℃到约50℃，或约0℃到约30℃。
式(V)化合物可与还原剂反应以形成式(I)化合物。式(V)化合物可溶解于极性溶剂并且可在存在碱的情况下用还原剂处理以产生式(I)化合物。
极性溶剂可为水、醇或其组合，例如水-醇混合物。醇可选自以下组成的列表：甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇和2-甲基-2-丙醇。在一个实施例中，溶剂为甲醇。
如本文所用，术语“还原剂”是指具有将一个或多个电子添加到原子、离子或分子的能力的试剂。还原剂可为含硫化合物，或在存在氢的情况下的Pd/C。含硫化合物可为具有将式(IV)化合物的C-X键还原成C-H键的能力的含硫还原剂。
含硫化合物可为含硫无机酸或其盐，包括例如氢硫酸(H2S)、亚硫酸(H2SO3)、硫代亚硫酸(H2SO2O2)、二亚硫磺酸(H2S2O4)、焦亚硫酸(H2S2O5)、连二硫酸(H2S2O2)、连三硫酸(H2S3O6)和其盐。含硫无机盐可为碱金属盐或碱土金属盐。举例来说，盐可为选自以下的一价或二价阳离子：Li+、Na+、K+、Rb+、Cs+、Fr+、Be2+、Mg2+、Ca2+、Sr2+、Ba2+或Ra2+。在一个实施例中，盐可选自以下组成的组：Li+、Na+、K+、Mg2+、Ca2+和其组合。
含硫无机盐还可为铵盐(NH4 +)或季铵盐。举例来说，含硫无机酸盐可为四烷基化铵盐，例如经四个烷基取代的季铵盐。烷基可为C1-C18。四烷基化铵盐可为四甲基铵盐、四乙基铵盐、四丙基铵盐、四丁基铵盐或其组合。
含硫无机酸或其盐还可为在反应混合物中解离成亚硫酸氢根离子(HSO3 -)和/或亚硫酸根离子(SO3 2-)的一种。亚硫酸(H2SO3)一般可以于水中的SO2的溶液存在(通常约6％)亚硫酸(H2SO3)的pKa为约1.78并且其电离表达为：H2O+SO2←→H2SO3←→H++HSO3 -←→H++SO3 2-。在一个实施例中，含硫化合物为亚硫酸钠。
在还原反应混合物中含硫化合物与式(III)化合物的量的摩尔比可为约0.8:1、1:1、1.5:1、2:1、3:1、4:1、5:1或更高。这些值可限定范围，如约2:1到约4:1，或约2.5:1到约3.5:1。在一个实施例中，比率为约3:1。
碱可为有机或弱无机碱。在一个实施例中，碱可为有机碱，例如叔胺。碱可选自以下组成的组：三甲胺、三乙胺、三丙胺、二二异丙基甲胺、N-甲基吗啉、三乙醇胺和其组合。在一个实施例中，碱为三乙胺。在另一个实施例中，碱可为弱无机碱，例如碳酸盐或碳酸氢盐。碱可为选自以下组成的组的碳酸盐或碳酸氢盐：Li+、Na+、K+、Mg2+、Ca2+和其组合。
在还原反应混合物中碱与式(IV)化合物的量的摩尔比可为约0:1、1:1、1.5:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1或更高。这些值可限定范围，如约3.5:1到约4.5:1，或约4:1到约6:1。在一个实施例中，比率为约4:1。
还原反应可在溶剂或溶剂混合物的回流温度(包括通过高压升高的温度)下进行约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、16、20、24、28、30、32、36或约48小时的持续时间；或达到期望端点需要的任何时间量(其中期望端点可通过例如起始物质或中间体材料转化的百分比测定)。在一些实施例中，二卤素转化成单卤素比单卤素转化成完全脱卤产物更快地进行。这些值可限定范围，如约10到约30小时。在一个实施例中，还原反应可在回流下在甲醇-水混合物中进行约16小时到约24小时，或约20到约28小时的持续时间。
回流温度可在20℃、室温、30℃、40℃、50℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃、100℃、110℃或约120℃下。这些值可用于限定范围，如约20℃到约100℃，或约RT到约50℃，或约60℃到约85℃，或约72℃到约76℃。在一些实施例中，可执行后续蒸馏。蒸馏可在上文所列的相同温度(例如85℃)下执行。
回流压力可在大气压下。在一些实施例中，回流可在约100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1500、2000、2500、3000、3500或约4000mbar的压力下完成。这些值可用于限定范围，如约900到约3000mbar。
本公开的反应产物(例如还原反应产物)可通过色谱、逆流萃取、蒸馏或其组合进一步纯化。本公开的反应产物还可通过结晶纯化。
在另一个实施例中，本公开涉及用于制备式(I)化合物的方法，包括在存在质子或第一路易斯酸催化剂的情况下使式(II)化合物与式(III)化合物反应以形成式(IV)化合物，如上所述。式(IV)化合物可随后与还原剂反应以形成式(VI)化合物。
式(IV)化合物可溶解于极性溶剂中并且可在存在碱的情况下用还原剂处理以产生式(VI)化合物。还原反应、条件、组分、参数等类似于如上所述式(V)化合物与还原剂反应以形成式(I)化合物的反应。
式(VI)化合物可随后与第二路易斯酸催化剂反应以形成式(I)化合物。
环化反应、条件、组分、参数等类似于如上所述在存在路易斯酸催化剂的情况下以形成式(V)化合物的式(IV)化合物的环化反应。
在一个实施例中，为已知化合物或通过已知方法制备的化合物的合适地经取代的式(II)化合物，其中每个X独立地选自以下组成的组：Br、F、I和Cl，具体地两个X取代基相同并且选自以下组成的组：Br、F、I和Cl，更具体地Br、F或Cl，或更具体地Br或F，或甚至更具体地Br，在存在合适地选择的质子或路易斯酸催化剂(例如对甲苯磺酸)的情况下，与为已知化合物或通过已知方法化合物制备的合适地经取代的式(III)化合物反应，其中R0为H或合适地选择的离去基，如OH、Cl、Br、F、I、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、乙酸酯等，具体地OH。反应可在合适地选择的溶剂或溶剂的混合物(例如二氯甲烷)中发生。反应可形成式(IV)化合物。
式(IV)化合物可反应以去除X取代基，更具体地，式(IV)化合物可与合适地选择的还原剂(例如亚硫酸钠)反应。反应可在合适地选择的极性溶剂或极性溶剂的混合物(例如甲醇或甲醇和水的混合物)中发生。反应可形成式(VI)化合物。
式(VI)化合物可通过在合适地选择的溶剂或溶剂的混合物(例如二氯甲烷)中与合适地选择的第二路易斯酸催化剂(例如BF3)反应来环化。环化反应可形成式(I)化合物。
在不同实施例中，本公开的方法可用于形成多个式的化合物，其条件是第一、第二或这两种路易斯酸催化剂不是有机铝路易斯酸催化剂。
在另一个实施例中，本公开涉及用于制备式(VI)化合物
其中除非下文另外指定，否则a、R1、R2、R3和如上文所定义，或其药学上可接受的盐或酯的方法。方法包括在存在质子或第一路易斯酸催化剂的情况下使式(II)化合物(其中每个X独立地选自以下组成的组：Br、F、I和Cl)与式(III)化合物(其中R0为H或OH(或如本文以其它方式所定义))反应以形成式(IV)化合物，如上所述。式(IV)化合物可随后与还原剂反应以形成式(VI)化合物。
式(IV)化合物可溶解于极性溶剂中并且可在存在碱的情况下用还原剂处理以产生式(VI)化合物。还原反应、条件、组分、参数等类似于如上所述式(V)化合物与还原剂反应以形成式(I)化合物的反应。
在一个实施例中，“a”可为0、1或2。具体地说，“a”可为1或2。更具体地，“a”可为1。
在另一个实施例中，R1可为C1-12烷基或C1-12烯基。具体地说，R1可为C1-4烷基。更具体地，R1可为甲基。
在另一个实施例中，R2可为任选地经环烷基或杂环取代的C1-12烷基。经取代的环烷基或杂环可任选地经-COOH、-C(O)-C1-4烷基或-C(O)O-C1-4烷基取代。具体地说，R2可为甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、2-甲基辛烷-2-基或
在一个实施例中，R2可为正丙基。在另一个实施例中，R2可正戊基。在另一个实施例中，R2可为
在另一个实施例中，R3可为氢或C1-4烷基。具体地说，R3可为氢或甲基。更具体地，R3可为氢。
在又一实施例中，“a”可为1，R1可为甲基，R2可为正丙基或正戊基并且R3可为氢。
式(VI)化合物的实例包括大麻二酚、次大麻二酚和
在另一个实施例中，本公开涉及用于制备式(XI)化合物(△-9-四氢大麻二酚)
或其药学上可接受的盐或酯的方法；
方法可包括在存在质子或第一路易斯酸催化剂的情况下使式(XII)化合物(其中每个X独立地选自以下组成的组：Br、F、I或Cl)与式(XIII)化合物(薄荷二烯醇)反应以形成式(XIV)化合物。
在存在质子或第一路易斯酸催化剂的情况下，式(XII)与式(XIII)化合物形成式(XIV)化合物的反应的反应、条件、组分、参数等类似于如上所述式(II)化合物与式(III)化合物反应以形成式(IV)化合物的反应。
式(XIV)化合物可随后通过使式(XIV)化合物与第二路易斯酸催化剂反应以形成式(XV)化合物来环化。
式(XIV)与第二路易斯酸催化剂反应以形成式(XV)化合物的环化反应、条件、组分、参数等类似于如上所述在存在路易斯酸催化剂的情况下式(IV)化合物形成式(V)化合物的环化反应。
式(XV)化合物可随后与还原剂反应以形成式(XI)化合物。
式(XV)化合物可溶解于极性溶剂中并且可在存在碱的情况下用还原剂处理以产生式(XI)化合物。式(XV)与还原剂形成式(XI)化合物的还原反应、条件、组分、参数等类似于如上所述式(IV)化合物与还原剂反应以形成式(I)化合物的反应。
在一个实施例中，为已知化合物或通过已知方法制备的化合物的合适地经取代的式(XII)化合物，其中每个X独立地选自以下组成的组：Br、F、I和Cl；具体地两个X取代基相同并且选自以下组成的组：Br、F、I和Cl，更具体地Br、F或Cl，或更具体地Br或F，或甚至更具体地Br，在存在合适地选择的质子或路易斯酸催化剂(例如对甲苯磺酸)的情况下，可与为已知化合物或通过已知方法化合物制备的合适地经取代式的(XIII)化合物反应，其中R0为H或合适地选择的离去基，如OH、Cl、Br、F、I、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、乙酸酯等，具体地OH。反应可在合适地选择的溶剂或溶剂的混合物(例如二氯甲烷)中发生。反应可形成式(XIV)化合物。
式(XIV)化合物可随后通过在合适地选择的溶剂或溶剂的混合物(例如二氯甲烷)中与合适地选择的第二路易斯酸催化剂(例如BF3)反应来环化。环化反应可形成式(XV)化合物。
式(XV)化合物可在合适地选择的溶剂或溶剂的混合物(例如甲醇或甲醇和水的混合物)中反应以去除X取代基，更具体地，式(XV)化合物可与合适地选择的还原剂(例如亚硫酸钠)反应。反应可形成式(XI)化合物。
某些公开的化合物可以各种立体异构形式存在。立体异构体是仅仅在空间排列方面不同的化合物。对映异构体为镜像不可重叠的立体异构体对，最常是因为其含有充当手性中心的不对称取代碳原子。“对映异构体”意指为彼此的镜像且不可重叠的一对分子中的一个。非对映异构体为含有两个或更多个不对称取代碳原子的立体异构体。“R”和“S”表示围绕的一个或多个手性碳原子的取代基的构型。
“外消旋体”或“外消旋混合物”意指等摩尔量的两种对映异构体的化合物，其中这类混合物不呈现光学活性，即其不旋转偏光平面。
本公开化合物可通过对映体特异性合成或从对映异构性增浓混合物分解以个别对映异构体形式制备。当提出或描绘公开的化合物的立体化学时，所提出或描绘的立体异构体相对于所有其它立体异构体可为至少60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、99重量％或99.9重量％纯。相对于所有其它立体异构体的重量％纯为一种立体异构体的重量与其它立体异构体的重量的比率。当提出或描绘单一对映异构体时，所描绘或提出的对映异构体为至少60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、99重量％或99.9重量％光学纯。光学纯度重量％为对映异构体的重量与对映异构体的重量加上其光学异构体的重量的比率。
在另一个实施例中，本公开可以高立体特异性由起始物质(例如式(II)化合物等)产生所关注的化合物，例如式(I)、(VI)、(XI)、(XVI)等化合物。本公开的方法的立体特异性可大于约60％ee、75％ee、80％ee、85％ee、90％ee、95％ee、97％ee、98％ee、99％ee。这些值可限定范围，如约90％ee和约99％ee。
可通过本公开的方法产生的化合物可包括(-)-反式-大麻二酚、(-)-反式-Δ-9-四氢大麻酚、(-)-反式-大麻二酚酸、(-)-反式-Δ-9-四氢大麻酚酸、其中间体化合物、其衍生物化合物，以及对应的(+)对映异构体和外消旋体。
下表列出这些化合物中的一些。
在另一个实施例中，本公开涉及用于制备式(XI)化合物(△-9-四氢大麻二酚)
或其药学上可接受的盐或酯的方法；
方法可包括在存在质子或第一路易斯酸催化剂的情况下使式(XII)化合物(其中每个X独立地选自以下组成的组：Br、F、I或Cl)与式(XIII)化合物(薄荷二烯醇)反应以形成式(XIV)化合物。
在存在质子或第一路易斯酸催化剂的情况下，式(XII)与式(XIII)化合物形成式(XIV)化合物的反应的反应、条件、组分、参数等类似于如上所述式(II)化合物与式(III)化合物反应以形成式(IV)化合物的反应。
式(XIV)化合物可随后与还原剂反应以形成式(XVI)化合物。
式(XIV)化合物可溶解于极性溶剂中并且可在存在碱的情况下用还原剂处理以产生式(XVI)化合物。式(XIV)与还原剂形成式(XVI)化合物的还原反应、条件、组分、参数等类似于如上所述式(V)化合物与还原剂反应以形成式(I)化合物的反应。
式(XVI)化合物可随后通过使式(XVI)化合物与第二路易斯酸催化剂反应以形成式(XI)化合物来环化。
式(XVI)与第二路易斯酸催化剂反应以形成式(XI)化合物的环化反应、条件、组分、参数等类似于如上所述在存在路易斯酸催化剂的情况下式(IV)化合物形成式(V)化合物的环化反应。
在另一个实施例中，为已知化合物或通过已知方法制备的化合物的合适地经取代的式(XII)化合物，其中每个X独立地选自以下组成的组：Br、F、I和Cl；具体地两个X取代基相同并且选自以下组成的组：Br、F、I和Cl，更具体地Br、F或Cl，或更具体地Br或F，或甚至更具体地Br，在存在合适地选择的质子或路易斯酸催化剂(例如对甲苯磺酸)的情况下，与为已知化合物或通过已知方法化合物制备的合适地经取代的式(XIII)化合物反应，其中R0为H或合适地选择的离去基，如OH、Cl、Br、F、I、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、乙酸酯等，具体地OH。反应可在合适地选择的溶剂或溶剂的混合物(例如二氯甲烷)中发生。反应可形成式(XIV)化合物。
式(XIV)化合物可反应以去除X取代基，更具体地，式(XIV)化合物可与合适地选择的还原剂(例如亚硫酸钠)反应。反应可在合适地选择的溶剂或溶剂的混合物(例如甲醇或甲醇和水的混合物)中发生。反应可形成式(XVI)化合物。
式(XVI)化合物可通过在合适地选择的溶剂或溶剂的混合物(例如二氯甲烷)中与合适地选择的第二路易斯酸催化剂(例如BF3)反应来环化。环化反应可形成式(XI)化合物。
在另一个实施例中，本公开涉及用于制备式(XVI)化合物(大麻二酚)
或其药学上可接受的盐或酯的方法；
方法可包括在存在质子或第一路易斯酸催化剂的情况下使式(XII)化合物(其中每个X独立地选自以下组成的组：Br、F、I或Cl)与式(XIII)化合物(薄荷二烯醇)反应以形成式(XIV)化合物。
在存在质子或第一路易斯酸催化剂的情况下，式(XII)与式(XIII)化合物形成式(XIV)化合物的反应的反应、条件、组分、参数等类似于如上所述式(II)化合物与式(III)化合物反应以形成式(IV)化合物的反应。
式(XIV)化合物可随后与还原剂反应以形成式(XVI)化合物。
式(XIV)化合物可溶解于极性溶剂中并且可在存在碱的情况下用还原剂处理以产生式(XVI)化合物。还原反应、条件、组分、参数等类似于如上所述式(V)化合物与还原剂反应以形成式(I)化合物的反应。
在另一个实施例中，本公开涉及用于制备式(XX)化合物
或其药学上可接受的盐或酯的方法，方法可包括在存在质子或第一路易斯酸催化剂的情况下使式(XXI)化合物(其中每个X独立地选自以下组成的组：Br、F、I或Cl)与式(XIII)化合物反应以形成式(XXII)化合物；和
使式(XXII)化合物与还原剂反应以形成式(XX)化合物
式(XXII)化合物可溶解于极性溶剂中并且可在存在碱的情况下用还原剂处理以产生式(XX)化合物。还原反应、条件、组分、参数等类似于如上所述式(V)化合物与还原剂反应以形成式(I)化合物的反应。
本公开可以高产率由起始物质(例如式(II)化合物)产生所关注的化合物，例如式(I)、(VI)、(XI)、(XVI)化合物等。本公开方法的产率可大于约60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％。这些值可限定范围，如约60％到约85％，或约90％到约99％。
本公开所有引用的参考文献(包括公开案、专利和专利申请)明确地以全文引用的方式并入本文中。
另外，当量、浓度、或其它值或参数给定为范围、优选的范围，或优选上限值和优选下限值的列表时，这应理解为特定地公开的形成自任何范围上限或优选值和任何范围下限或优选值的任何对，无论是否分别公开范围。当在本文中叙述一系列数值时，除非另外说明，否则范围旨在包括其端点和所述范围内的所有整数和分数。当界定范围时，并非旨在算将本发明的范围限于所叙述的特定值。
在以下实例中进一步定义本发明。应理解，这些实例虽然指示本发明的优选实施例，但是仅以说明方式给出。
实例
实例1-由4,6-二溴-橄榄酚合成大麻二酚
根据本公开制备大麻二酚，或(1'R,2'R)-5'-甲基-4”-戊基-2'-(丙-1-烯-2-基)-l',2',3',4'-四氢-[l,1”-联苯基]-2”,6”-二醇。
在N2氛围下，4,6-二溴-橄榄酚(20.08g，59.40mmol)、硫酸镁(20.00g，164.5mmol，2.77当量)和对甲苯磺酸单水合物(5.76g，29.8mmol，0.50当量)悬浮于CH2Cl2(187.4g)中并且冷却到约-15到-20℃之间。在6小时内向此白色悬浮液逐滴添加于CH2Cl2(55.13g)中的薄荷二烯醇(11.72g，76.99mmol，1.30当量)澄清溶液。在-15℃下搅拌过夜之后，悬浮液用水(200.6g)淬灭。NaHCO3(5.01g，59.6mmol，1.00当量)逐份添加并且混合物在室温下搅拌约10到30分钟。分离各层并且用CH2Cl2(50.1g)反萃取水层。有机层浓缩到干燥(在真空中)。
剩余粘稠油溶解于甲醇(200g)中。此溶液与于水(200g)中Na2SO3(22.3g，177mmol，3当量)的溶液合并。向剩余白色悬浮液添加N,N-二乙基乙胺(29.9g，295mmol，5.00当量)，并且将悬浮液加热到回流并且搅拌20小时。在反应混合物重新冷却到室温之后，在20到30分钟内逐滴添加浓HCl(37wt％)(16.2g，164mmol，2.78当量)到6.5的pH值(在20℃下)。随后添加正庚烷(80g)。将淡黄色乳液在30℃下搅拌约20分钟。分离各层。用正庚烷(50g)反萃取水层。合并的有机层用Na2SO4干燥、过滤并且浓缩以具有1:4的大麻二酚与正庚烷的比率。接种溶液并且在约2到3小时内冷却到-15℃。分离产物并且用正庚烷洗涤。
剩余白色固体(m＝16.0g)在40℃下重新溶解于正庚烷(64g)中，冷却到0℃并且在0℃下搅拌1到2小时。分离产物，用正庚烷洗涤并且在40-50℃下在真空中干燥。获得的白色结晶粉末(m＝14.7g，79％)通过UPLC分析，具有99.96面积％。
实例2-链长的变化(C3H7和C5H11)
合成C3-橄榄酚类似物：如图4所示从可商购的3,5-二甲氧基苯甲酸开始，合成橄榄酚的C3-类似物。3,5-二甲氧基苯甲酰氯[1]的合成首先通过在100℃下在甲苯中用1.2eq.的SOCl2处理3,5-二甲氧基苯甲酸以1g规模测试。反应平稳地进行并且在1小时之后，在LC-MS上观察到完全转化。蒸发溶剂并且产物用甲苯洗提两次以去除过量SOCl2以产生1.15g的[1](定量产率)，其在进一步实验中原样使用。以95g规模执行重复反应并且产生第二批[1](110g，定量产率)。
合成3,5-二甲氧基苯甲酰氯[1]
向于甲苯(干燥，950mL)中的3,5-二甲氧基苯甲酸(95g，521mmol)的悬浮液添加亚硫酰氯(74.4g，626mmol 45.4mL)和催化量的DMF(0.2mL)。将混合物加热到100℃并且搅拌6小时。形成澄清溶液。使混合物冷却到室温并且使用旋转蒸发器在真空中蒸发所有挥发物。混合物用新鲜甲苯洗提两次(2×100mL)。产量：110g的棕色油(105％产率)。
N,3,5-三甲氧基-N-甲基苯甲酰胺[2]的制备首先以1.10g规模研究。在0℃下向于DCM中的[1](1.10g)和N,O-二甲基-羟胺HCl的搅拌混合物添加三乙胺(3eq.)。使混合物升温到室温并且搅拌过周末。用LC-MS的分析示出[2]的完全和彻底形成。水溶液处理产生0.95g的棕色油并且用1H-NMR的后续分析确认结构。以110g规模执行重复并且产生第二批[2](123g，定量产率)。
合成N,3,5-三甲氧基-N-甲基苯甲酰胺[2]
向于二氯甲烷(1000mL)中的3,5-二甲氧基苯甲酰基氯(105g，523mmol)和N,O-二甲基羟胺盐酸盐(61.3g，628mmol)的冷(0℃)混合物缓慢添加三乙胺(159g，1570mmol，218mL)。在添加期间，形成稠悬浮液(三乙胺HCl)，这阻止适当搅拌。添加额外DCM(200mL)，并且混合物搅拌过夜。反应混合物用50％稀释盐水溶液洗涤两次(2×500mL)并且以Na2SO4干燥有机相。使用旋转蒸发器在真空中蒸发所有挥发物。产量：122.5g的棕色油(104％产率)。
在[2]为可获得的情况下，朝向1-(3,5-二甲氧基苯基)丙-1-酮[3]的格林纳反应以0.5g规模研究。在0℃下，在5分钟内将于2-Me-THF中的[2]的溶液逐滴添加到于2-Me-THF中的乙基溴化镁中的溶液。在3小时之后，LC-MS示出形成两种新主要产物(在1.74和2.11分钟处)以及剩余起始物质(在1.86分钟处)。在2.11分钟处的峰示出[3]的恰当质量，但是在1.74分钟处的峰示出在正模式中在质量迹线中196的质量。使混合物升温到室温并且搅拌过夜。用LC-MS的后续分析示出没有进一步转化。水溶液处理产生1.15g的棕色油，其通过柱色谱纯化。
分离所有组分，并且新形成的产物均通过LC-MS和1H-NMR来表征。以此方式，获得一批[3](0.11g的无色油)并且确认结构。分离0.04g未知副产物，呈白色固体状。在LC-MS和1H-NMR光谱中均观察到质量，指示此化合物为酰胺。1H-NMR光谱和外观与文献(《美国化学学会杂志(J.Am.Chem.Soc.)》,2014,136,6920-6928)一致。此副产物的形成可通过由碱性格林纳试剂的韦因莱(Weinreb)酰胺的甲氧基去质子化而引起脱甲氧基化来解释。
在已知所有反应产物的情况下，以0.36g规模执行重复，其中在0℃下于2-Me-THF中的[2]的溶液逐滴添加到于2-Me-THF中的乙基溴化镁(1.1eq.)的溶液。在搅拌2小时之后，LC-MS示出与先前实验非常相似的图案，其中47面积％[3]，24面积％3,5-二甲氧基-N-甲基苯甲酰胺和27面积％剩余起始物质。添加乙基溴化镁(1.1eq.)的第二等分试样，并且使混合物升温到室温过夜。用LC-MS的后续分析示出[2]完全消耗，并且形成[3]和3,5-二甲氧基-N-甲基苯甲酰胺的1:1混合物。不利的是，不再存在在较早样品中观察到的朝向[3]的最初选择性。
在没有进一步优化下继续朝向[3]的格林纳反应并且以通过柱色谱去除形成的酰胺副产物。因此，以120g规模，在0℃下用乙基溴化镁处理[2]。没有遇到问题，并且[3]如预期与3,5-二甲氧基-N-甲基苯甲酰胺以59:36比率形成。水溶液处理产生97g的棕色油，其使用二氧化硅和作为洗脱剂的庚烷:乙酸乙酯(4:1)通过柱色谱纯化以产生以45％产率的呈无色油的47g的[3]。油在静置时结晶并且用LC-MS的分析示出纯度为97％。
合成1-(3,5-二甲氧基苯基)丙-1-酮[3]
在4小时内向于2-Me-THF(1000mL)中的N,3,5-三甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(120g，533mmol)的冷(0℃)溶液缓慢添加于2-Me-THF(608mmol，190mL)中的乙基溴化镁的大约3.2M溶液。在再搅拌30分钟之后，LC-MS示出部分转化。缓慢添加乙基溴化镁的大约3.2M溶液(64.0mmol，20mL)。将混合物再搅拌30分钟，随后使其缓慢升温到室温并且搅拌过夜。将反应混合物倒入1M aq.HCl(800mL)。分离各层并且用乙酸乙酯(250mL)萃取水相。合并的有机层用盐水洗涤(250mL)，随后以Na2SO4干燥。使用旋转蒸发器在真空中蒸发所有挥发物。未纯化产物产量：97g的含白色固体的淡棕色油。分离的产物通过重力柱色谱(二氧化硅；洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯＝4:1)纯化。产量：47g的无色油(45％产率)。在静置2天时，油自发地结晶。LC-MS：纯度98％，[M+H]＝195。
在此材料为可获得的情况下，以0.5g规模执行朝向1,3-二甲氧基-5-丙基苯[4]的沃尔夫-基希纳(Wolf-Kishner)还原。在回流乙醇中用2当量的肼处理[3]，如在《药物化学杂志(J.Med.Chem.)》,1991,34(11),p 3310-3316中对此化合物所描述。在5小时之后，用LC-MS观察到几乎完全转化成期望亚胺中间体。使用旋转蒸发器蒸发所有挥发物，并且在存在呈熔体的KOH(7.5eq.)的情况下将所得油加热到230℃。在加热1小时之后，混合物冷却到室温过夜。在冷却时，在顶部上形成具有浅黄色油的白色固体(KOH)。用LC-MS分析油的样品，其示出完全转化和排他性形成[4]。
通过倾析将油与固体分离。油溶解于乙酸乙酯中并且用1M aq.HC1洗涤。在经Na2SO4干燥和蒸发溶剂之后，获得黄色油(0.23g，49％)。用1H-NMR的分析确认结构。以46g规模执行重复反应并且实现完全转化。在水溶液处理之后，在没有任何另外纯化的情况下，以中等产率(21.1g，49％)和可接受纯度(根据LC-MS，93％)获得呈黄色油状的[4]。
1,3-二甲氧基-5-丙基苯[4]的概述
将于乙醇(2.5ml)中1-(3,5-二甲氧基苯基)丙-1-酮(46g，237mmol)和肼单水合物(23.71g，474mmol，23.07ml)加热到回流并且搅拌6小时。使用旋转蒸发器在真空中蒸发所有挥发物以产生黄色油。添加氢氧化钾(100g，1776mmol)并且将所得混合物加热到230℃持续30分钟。使混合物冷却到室温，溶解于水(250mL)中并且随后用乙醚萃取三次(3×100mL)。合并的有机层以Na2SO4干燥并且使用旋转蒸发器在真空中蒸发所有挥发物。产量：21.1g的黄色油(49％产率)。LC-MS：纯度93％，[M+H]＝181。1H-NMRδ(CDC13):6.35(d,J＝2.2Hz,2H),6.30(t,J＝2.2Hz,1H),3.78(s,6H),2.53(t,J＝7.5Hz,2H),1.63(六重峰,J＝7.4Hz,2H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H)。
在[4]为可获得的情况下，对于双-去甲基化(基于《分子(Molecules)》,2014,19,13526-13540)的0.5g规模测试反应通过用吡啶HCl在熔体中在200℃下加热[4]持续3小时执行。以LC-MS观察到完全转化，并且在MS迹线中发现期望质量。在水溶液处理之后，在没有任何另外纯化的情况下分离以中等产率(0.25g，59％)但是良好纯度(根据LC-MS，94％)呈黄色油状的5-丙基苯-1,3-二醇[5]。以21g规模执行重复，但是反应可不被驱动完成，其中在延长加热之后剩余11％的[4]。在水溶液处理之后，获得[5](16.5g)，其中纯度仅为73％(根据LC-MS)。使用自动色谱系统(120g二氧化硅筒，作为洗脱剂的庚烷:乙酸乙酯)的纯化以中等产率(11.6g，65％)但是高纯度(根据LC-MS，96％)产生呈黄色油状的[5]。在静置时，油自发地结晶。[5](C3-橄榄酚类似物)的结构通过1H-NMR确认。成功地执行从可商购的3,5-二甲氧基苯甲酸开始的[5](C3-橄榄酚类似物)的制备。
合成5-丙基苯-1,3-二醇[5]
将1,3-二甲氧基-5-丙基苯(21g，117mmol)和吡啶盐酸盐(67.3g，583mmol)的混合物加热到200℃持续4小时，随后使其冷却到室温过夜。添加水(100mL)并且混合物用乙醚萃取三次(3×100mL)。合并的有机相以Na2SO4干燥并且使用旋转蒸发器在真空中蒸发所有挥发物。未纯化产物产量：16.5g棕色油。棕色油通过柱色谱(120g二氧化硅；洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯；梯度：t＝0分钟20％乙酸乙酯，t＝35分钟50％乙酸乙酯)纯化。产量：11.6g的黄色油(65％产率)。在静置时，油缓慢结晶。LC-MS：纯度96％，[M+H]＝153。1H-NMRδ(CDCl3):6.25(d,J＝2.2Hz,2H),6.18(t,J＝2.2Hz,1H),5.44(宽s,2H),2.45(t,J＝7.4Hz,2H),1.58(六重峰,J＝7.4Hz,2H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H)。
实例3-橄榄酚的二卤代保护的普遍性
研究溴、氯和碘的使用，如为5-丙基苯-1,3-二醇[5](C3-橄榄酚类似物)提供二卤代保护。
添加溴作为保护基：如图5所示执行[5]朝向4,6-二溴-5-丙基苯-1,3-二醇[6]的溴化。在-30℃下，于6ml DCM中的0.25g的[5]的溶液用2.0eq.的溴处理。在最初的起始物质溶液的冷却期间，已在烧瓶的底部形成粘性油，这阻止适当搅拌。另外，使用针筒添加溴。在反应烧瓶内的低温引起溴在针中固化并且将其堵塞。在后续实验中，使用更大的搅拌磁体，并且在10分钟内使用滴液漏斗添加呈于DCM中的溶液的溴。在再搅拌10分钟之后，将反应混合物倒入冷硫代硫酸钠水溶液中。形成混浊DCM层。添加乙酸乙酯未去除混浊度。添加乙醚产生两个透明层。分离各层，用乙醚萃取水相一次。在蒸发溶剂之后，以中等产率(0.40g，79％)但是以良好纯度(94％，根据LC-MS)获得呈灰白色固体状的[6]。另外，在未检测到单或三溴化合物的情况下，在质量迹线中发现[6]的质量。通过1H-NMR确认结构，并且用HMBC-NMR的进一步分析仅示出在芳香族质子和芳香族碳之间并且不在任何脂肪族碳之间的相互作用，由此确认结构。
使用机械顶部搅拌棒以1g规模执行重复溴化。在处理之后，以中等产率(1.67g，82％)获得第二量的[6]，并且通过LC-MS分析示出纯度为93％。以10g规模重复得到完全转化，但是在LC-MS中色谱图观察到比在较早实验中更大量的两种杂质。尽管如此，此材料在后续朝向化合物[7]与薄荷二烯醇偶合中原样使用。
合成4,6-二溴-5-丙基苯-1,3-二醇[6]
将于二氯甲烷(20ml)中的5-丙基苯-1,3-二醇(1g，6.57mmol)的溶液冷却到-50℃。最初，形成悬浮液，但是在进一步冷却时，起始物质沉淀为粘性油。添加附加DCM(～5mL)以允许适当搅拌。随后，使用计量漏斗在15分钟内逐滴添加于二氯甲烷(20ml)中的溴溶液(2.111g，1.32mmol，0.679ml)，并且所得混合物搅拌15分钟。在反应和后续搅拌期间温度保持低于-50℃。将反应混合物倒入于水(20ml)中的硫代硫酸钠(0.519g，3.29mmol)的冷(0℃)溶液中，并且剧烈搅拌直到任何溴颜色已消失。在搅拌期间，在DCM相中形成悬浮液。用乙醚(50mL)萃取两相体系并且分离各层。再次用乙醚(50mL)萃取水相，并且合并的有机层以Na2SO4干燥，并且使用旋转蒸发器在真空中蒸发所有挥发物。产量：1.67g灰白色固体(82％产率)。LC-MS：纯度96％，[M+H]＝309。1H-NMRδ(400MHz,CDCl3):10.20(s,2H),6.57(s,1H),3.36(s,1H),2.93-2.78(m,2H),2.56-2.44(m,2H),1.57-1.41(m,2H),0.97(t,J＝7.3Hz,3H)。
朝向(1'R,2'R)-3,5-二溴-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-4-丙基-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯基]-2,6-二醇[7]与薄荷二烯醇偶合在10g规模反应之前首先以1.6g规模测试。[6]在存在MgSO4和于DCM中的对甲苯磺酸的情况下在-30℃下用薄荷二烯醇(1.0eq.)处理。用LC-MS观察到转化成具有恰当质量的新产物，并且通过以两部分(分别0.25和0.125当量)添加额外薄荷二烯醇，反应被驱动完成。在后续水溶液处理和在甲醇中搅拌以沉淀副产物之后，[7]以定量产率(2.36g，99％)分离呈黄色油状。LC-MS指示纯度为93％，并且用1H-NMR确认结构。
以10g规模执行与薄荷二烯醇偶合的重复。在反应的最终阶段中发现形成未知副产物。在水溶液处理和在甲醇中后续副产物沉淀之后，分离的产物(22.7g，90％)根据LC-MS纯度仅为63％。研究未知副产物为在反应进行时经由重组机制形成的中间体。执行用对甲苯磺酸的处理以有助于此中间体朝向[7]的定量转化。所述批次的100mg样品溶解于DCM中并且在0℃下用0.25当量的对甲苯磺酸处理。在搅拌4小时之后，用LC-MS未观察到转化。使混合物缓慢升温到室温并且搅拌过夜。LC-MS示出没有转化。停止实验并且丢弃混合物。
另外，为了纯化材料，尝试经二氧化硅和有庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂的柱色谱。没有实现分离，并且以此方式仅去除基线材料。再次收集含所有产物的级分并且浓缩以产生17g的暗黄色油。
样品(0.5g)使用体系和作为洗脱剂的MeCN/水(具有0.1％甲酸)进行反相柱色谱(40g，C18二氧化硅)。实现两种主要组分的充分分离，并且收集含产物的级分并且蒸发挥发物以产生0.15g的呈黄色油状的[7]。后续分析示出纯度为99％。另外，合并含未知副产物的级分并且浓缩，但是在此操作期间，材料分解。
使用反相柱色谱，以1.5g份，使用120g C18硅胶柱和作为洗脱剂的MeCN/水(具有0.1％甲酸)，纯化全部批次的材料。以此方式，获得呈黄色油状的7.7g(30％)的[7]，其中纯度根据LC-MS为99％。
合并含未知副产物的级分并且随后冻干以去除溶剂并且避免分解。获得2.14g的灰白色固体。用LC-MS的后续分析示出此化合物为92％，其中约7％的[7]作为主要杂质。在质量迹线中未观察到质量。用1H-NMR的进一步分析无说服力据相信，此分子由1分子的二溴正丙基间苯二酚和2分子的薄荷二烯醇组成。在暴露于空气(在冻干之后)之后，固体在1小时内变为深紫色。
合成(1'R,2'R)-3,5-二溴-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-4-丙基-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯基]-2,6-二醇[7]
将于二氯甲烷(18mL)中4,6-二溴-5-丙基苯-1,3-二醇(1.67g，5.39mmol)、(1R,4R)-1-甲基-4-(丙-1-烯-2-基)环己-2-烯醇(0.820g，5.39mmol)和硫酸镁(1.621g，13.47mmol)的混合物冷却到-35℃。随后，一次性添加对甲苯磺酸单水合物(0.512g，2.69mmol)，并且所得混合物在-35℃下搅拌。用LC-MS监测反应，并且在5小时的过程中，在使混合物缓慢升温到室温过夜之前添加额外等分试样的(lR,4R)-1-甲基-4-(丙-1-烯-2-基)环己-2-烯醇(分别为0.205g，1.347mmol和0.103g，0.673mmol)。反应混合物倒入于水(18mL)中的磷酸氢二钾(0.845g，4.85mmol)的溶液中并且分离各层。水相用DCM(18mL)萃取并且使合并的有机层通过相分离器。随后，使用旋转蒸发器在真空中蒸发所有挥发物。未纯化的产量：2.951g的黄色油。获得的油溶解于甲醇(10mL)中并且随后在0℃下搅拌1小时。通过过滤使用折纸漏斗去除白色固体并且丢弃。使用旋转蒸发器蒸发干燥(在真空中)透明滤液。产量：2.36g黄色油(99％产率)。LC-MS：纯度93％，由于化合物的弱电离未检测到质量。1H-NMRδ(400MHz,DMSO-d6):8.87-8.21(m,2H),5.15(s,1H),4.45(d,J＝8.7Hz,2H),4.03(d,J＝8.9Hz,1H),3.05-2.93(m,1H),2.88-2.76(m,2H),2.29-2.16(m,1H),2.12-2.08(m,1H),1.99-1.95(m,1H),1.77-1.55(m,6H),1.55-1.42(m,3H),0.96(t,J＝7.3Hz,3H)。
以0.5g规模执行[7]朝向(l'R,2'R)-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-4-丙基-1',2',3',4'-四氢-[1,l'-联苯基]-2,6-二醇[8]，或期望的C3-大麻二酚衍生物的脱溴。将于甲醇/水中的[7]、L-抗坏血酸(0.15eq.)、亚硫酸钠(2.65eq)和三乙胺的混合物加热到75℃持续18小时。用LC-MS的分析示出完全转化，并且还示出形成若干副产物。在水溶液处理之后，以良好产率(307mg，95％)获得棕色油，但是根据LC-MS纯度仅为73％。油通过柱色谱使用体系纯化以产生呈淡黄棕色油的纯化的级分(72mg，22％)。用LC-MS的此材料分析指示纯度为96％，并且结构通过用1H-NMR分析确认。
以1.8g规模重复最初产生自发地部分固化的呈黄色油状的0.46g产物(39％)。用LC-MS的分析示出纯度为84％。进一步研究处理程序示出在水相中仍存在大量产物，因此用DCM萃取而不是庚烷。此处理提供呈黄色油状的第二量的材料(0.56g，48％)，使总产率高达87％。
合并两种量的[8]，并且尝试使产物从庚烷、庚烷/DCM、庚烷/DIPE和甲醇/水混合物结晶。都未结晶。再次收集所有材料并且通过柱色谱使用体系纯化以产生呈浅棕色油状的0.58g(50％)的[8]，其在静置时自发地固化。用LC-MS的分析确认质量并且示出纯度为97％。结构通过1H-NMR确认。观察到在芳香族区域中的宽信号很可能为围绕苯甲基C-C键的受阻旋转的结果。
在40℃下以7g规模进行脱溴的重复持续2小时，并且随后用LC-MS分析混合物。在此阶段观察到仅1个溴基团的部分去除。将温度提高到75℃持续1小时，这导致起始物质几乎完全转化并且形成单脱溴的化合物。随后混合物在75℃下搅拌更长时间段并且随时间监测。在16小时之后，实现几乎完全脱溴。第二溴基团的去除比第一基团更困难，但是实现完全转化。
水溶液处理和用DCM萃取产生5.1g的呈黄色油状的自发地部分固化的产物。此材料通过柱色谱纯化以产生呈浅黄色油状的自发地固化的[8](3.5g，78％)。用LC-MS的分析示出纯度为99％，并且在质量迹线中观察到恰当的质量。用1H-NMR的进一步分析确认结构并且示出存在6w/w％庚烷。制备的化合物分析数据与从市售参考样品获得的数据匹配。
合成(1'R,2'R)-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-4-丙基-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯基]-2,6-二醇[8]
向于甲醇(15ml)中的(1'R,2'R)-3,5-二溴-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-4-丙基-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯基]-2,6-二醇(1.8g，4.05mmol)的溶液添加于水(15mL)中的亚硫酸钠(1.353g，10.74mmol)和L-抗坏血酸(0.107g，0.608mmol)的溶液。形成悬浮液，其后来形成阻止适当搅拌的粘性油。向悬浮液一次性添加三乙胺(1.476g，14.59mmol，2.028ml)，这引起粘性油恰好溶解足以允许适当搅拌。将所得混合物加热到75℃持续18小时。在冷却到室温之后，反应混合物部分使用旋转蒸发器在真空中浓缩以去除大部分的甲醇和挥发物。用浓盐酸将剩余水相的pH调节到～2。添加庚烷(25mL)并且搅拌混合物30分钟。分离各层，有机相用盐水(25mL)洗涤并且随后使用旋转蒸发器在真空中蒸发。未纯化的产量：0.46g的黄色油。油自发地部分固化。剩余水相与DCM(25mL)搅拌30分钟。分离各层，有机相用盐水(25mL)洗涤并且随后使用旋转蒸发器在真空中蒸发。未纯化的产量：0.56g的黄色油。油自发地部分固化。合并两种油并且通过柱色谱(二氧化硅，洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯)纯化。产量：0.58g的浅棕色油(50％产率)。油在静置时固化。LC-MS：纯度97％，[M+H]＝287。1H-NMRδ(400MHz,CDCl3):6.27(s,1H),6.17(s,1H),5.98(s,1H),5.57(s,1H),4.70-4.50(m,3H),3.82-3.86(m,1H),2.47-2.34(m,3H),1.87-1.72(m,5H),1.70-1.63(m,4H),1.62-1.52(m,3H),0.90(t,J＝7.3Hz,3H)。
执行在图5中示出的[7]和[8]朝向C3-THC类似物[9]和[10]的闭环。闭环使用[7]和[8]作为底物以50mg规模筛选。表1列出在用LC-MS监测时筛选的结果。
表1：闭环反应的综述
从这些结果，发现在高温下使用于甲苯中的对甲苯磺酸不诱导有效闭环反应。然而，在较低温度下，使用对甲苯磺酸确实导致形成具有恰当质量的新产物，但是估计产率仅为17％。使用BF3醚合物实现两种底物的完全转化。这些反应混合物(例如3和5)经历水溶液处理并且分离产物。以此方式，分别获得呈淡黄色油状的28mg(56％产率)和39mg(78％产率)的[9]和[10]。
用LC-MS的分析示出恰当质量的[9]和[10]，和分别90％和97％的纯度。油在室温下存储过夜。在对于[9]的实验3的情况下，油已变为深棕色/紫色，并且用LC-MS的分析示出材料已分解。在对于[10]的实验5的情况下，油已部分固化。用1H-NMR的分析示出形成恰当的化合物，但是仍存在用LC-MS观察不到的一些杂质。
对于[10]的实验5以1.3g规模重复。在90分钟的反应时间(在-10℃下)之后，实现干净并且几乎完全转化。水溶液处理和萃取产生根据LC-MS纯度为96％的呈黄色/淡棕色油状的产物(1.43g，102％产率)。产物通过柱色谱(使用二氧化硅和作为洗脱剂的庚烷/乙酸乙酯)纯化以产生浅黄色油(1.33g，95％产率)。用LC-MS的分析示出具有恰当质量的以97％的一个主要信号和源自未反应的[8]的其它峰。用1H-NMR的分析示出若干非预期信号，指示在获得的材料中存在紧密相关的化合物以及一些残余乙酸乙酯。用分析HPLC的进一步分析揭示第二产物(22％)在滞留时间以一分钟差存在，再次指示杂质与产物紧密相关。
众所周知，△9-THC能够酸催化异构化成热力学上更稳定的△8-THC区域异构体。另外，已知△8-THC和△9-THC的分离具有挑战性，需要多个色谱步骤。据相信，未知的杂质为[10]的△8-异构体。即使存在杂质，但证实经由顺序[7]-[8]-[10]形成[10]。
合成(6aS,10aR)-6,6,9-三甲基-3-丙基-6a,7,8,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-1-醇[7]-[8]-[10]
在15分钟内向于二氯甲烷(20ml)中的三氟化硼醚化物(大约48％BF3，0.833g，5.87mmol，0.743mL)的冷(-10℃)溶液缓慢添加于二氯甲烷(10ml)中的(1'R,2'R)-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-4-丙基-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯基]-2,6-二醇(1.4g，4.89mmol)的溶液。在搅拌90分钟之后，反应混合物通过添加水(20mL)淬灭。形成的浆液用额外DCM(25mL)稀释并且分离各层。水相用新鲜DCM(25mL)萃取一次，并且合并的有机层以Na2SO4干燥并且使用旋转蒸发器在真空中蒸发所有挥发物。未纯化的产量：1.42g黄色/淡棕色油。油通过柱色谱(80g二氧化硅；洗脱剂：DCM(A)/于DCM中10％甲醇(B)；梯度：t＝0分钟，0％B，t＝5分钟，5％B，t＝20分钟，20％B)纯化。产量：1.33g浅黄色油(95％产率)。LC-MS：纯度97％，[M+H]＝287。1H-NMRδ(400MHz,CDC13):6.34-6.23(m,2H),6.17-6.05(m,1H),5.30(s,1H),4.79(s,1H),3.20(d,J＝10.9Hz,1H),2.50-2.37(m,2H),2.23-2.12(m,2H),1.96-1.87(m,2H),1.77-1.64(m,4H),1.64-1.49(m,2H),1.45-1.36(m,3H),1.09(s,2H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H)。
执行经由化合物[9]闭环随后去除两溴化物以形成化合物[10]。为了避免观察到的稳定性问题，不分离化合物[9]而以于DCM中的溶液直接使用。于DCM中化合物[7](200mg)的溶液在-10℃下用1.2当量的BF3醚合物处理。LC-MS示出形成新产物(化合物[7]和[9]的质量相同并且因此此时没有给出关于转化的附加信息)。在45分钟的总反应时间之后，混合物用水淬灭，并且分离各层。在脱溴反应中原样使用有机相。
在添加甲醇之后，添加Na2SO3(2.65eq.)和L-抗坏血酸(0.15eq.)的水溶液，随后添加三乙胺(3.6eq.)。将混合物加热到40℃并且通过LC-MS监测转化。在此温度下2小时之后，未观察到转化。将温度提高到75℃并且混合物搅拌1小时。同样，未检测到显著转化。继续搅拌过夜并且用LC-MS的后续分析示出形成具有[10]的恰当滞留时间和质量的新产物。在水溶液处理之后，获得纯度为78％的85mg的黄色油(经两个步骤产率为65％，不校正纯度)。证实经由顺序[7]-[9]-[10]形成[10]。
合成(6aS,10aR)-6,6,9-三甲基-3-丙基-6a,7,8,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-1-醇[10]
在15分钟内向于二氯甲烷(2mL)中的三氟化硼醚化物(大约48％BF3，77mg，0.540mmol，0.068ml)的冷(-10℃)溶液缓慢添加于二氯甲烷(2ml)中的(1'R,2'R)-3,5-二溴-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-4-丙基-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯基]-2,6-二醇(200mg，0.450mmol)的溶液。在搅拌60分钟之后，反应通过添加水(2mL)淬灭。形成的浆液用额外DCM(2mL)稀释，并且使用相分离器分离各层。向有机相添加甲醇(2mL)和于水(2mL)中亚硫酸钠(150mg，1.193mmol)和L-抗坏血酸(11.89mg，0.068mmol)的溶液。在室温下，一次性添加三乙胺(164mg，1.621mmol，0.225ml)，将混合物加热到75℃并且搅拌过夜。在冷却到室温之后，反应混合物部分使用旋转蒸发器在真空中浓缩以去除大部分的甲醇和挥发物。用3M aq.浓盐酸将剩余水相的pH调节到～4。添加DCM(5mL)并且混合物搅拌30分钟。分离各层并且剩余水相用DCM(5mL)萃取。分离各层并且用相分离器干燥合并的有机相。使用旋转蒸发器在真空中蒸发所有挥发物。产量：85mg黄色油(66％产率)。LC-MS：纯度78％，[M+H]＝287。1H-NMRδ(400MHz,CDC13):6.34-6.23(m,2H),6.17-6.05(m,1H),5.30(s,1H),4.79(s,1H),3.20(d,7＝10.9Hz,1H),2.50-2.37(m,2H),2.23-2.12(m,2H),1.96-1.87(m,2H),1.77-1.64(m,4H),1.64-1.49(m,2H),1.45-1.36(m,3H),1.09(s,2H),0.91(t,7＝7.3Hz,3H)。
添加氯作为保护基：如图6所示执行橄榄酚朝向大麻二酚的氯化。在0℃下使用滴液漏斗用2当量的硫酰氯处理于DCM中的橄榄酚(1g)的溶液。在1小时之后，形成具有恰当质量的新产物，以及大量单氯化材料。通过LC-MS不再检测到起始物质。反应在时间上继续，并且添加小等分试样的硫酰氯以驱动反应完成。在总共添加3当量的硫酰氯之后，还形成少量三氯化合物。在此实验中不执行处理。
以1g规模重复反应。将硫酰氯(2.25当量)使用注射泵以受控制的方式缓慢投加到反应混合物中。添加第二等分试样的硫酰氯(0.5当量)以驱动反应大约95％转化。在水溶液处理之后，获得自发地固化的淡黄色油。通过柱色谱快速纯化导致完全去除剩余5％单氯化化合物，并且获得呈无色油状的自发地固化的[11](0.88g，64％)。用LC-MS的分析示出纯度>95％，并确认预期产物的质量。用1H-NMR的分析确认结构。
以25g规模重复合成并且实现完全转化。在水溶液处理之后，获得的棕色油(31.1g)溶解于庚烷(100mL)中并且在4℃下存储过夜，这导致形成白色晶体。过滤出这些并且在过滤器上干燥以产生[11](22.4g，65％产率和根据LC-MS，98％纯度)。用13C-APT-NMR光谱法确认结构。
合成4,6-二氯-5-戊基苯1,3-二醇[11]
在30分钟时间段内向于二氯甲烷(250ml)的5-戊基苯-1,3-二醇(25g，139mmol)的冷(0℃)溶液缓慢添加硫酰氯(46.8g，347mmol，28.1ml)。所得混合物搅拌过夜同时缓慢升温到室温。反应混合物用1M aq.NaOH(150mL)淬灭并且随后搅拌15分钟。形成的浆液用额外DCM(100mL)稀释，并且随后用3M aq.HCl酸化到pH～3。分离各层并且水相用DCM(150mL)萃取一次。合并的有机层以Na2SO4干燥并且使用旋转蒸发器在真空中蒸发所有挥发物。未纯化的31.1g棕色/黄色油。油溶解于庚烷(100mL)中在4℃下存储溶液。过滤出形成的晶体并且随后通过空气流在过滤器上干燥。产量：22.4g浅黄色固体(65％产率)。LC-MS：纯度98％，[M-H]＝247。1H-NMRδ(400MHz,CDC13):6.62(s,1H),5.61(s,2H),2.90-2.81(m,2H),1.62-1.50(m,2H),1.45-1.31(m,4H),0.92(t,J＝7.0Hz,3H)。
以1g规模研究朝向(l'R,2'R)-3,5-二氯-5'-甲基-4-戊基-2'-(丙-烯-2-基)-l',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯基]-2,6-二醇[12]的与薄荷二烯醇偶合。使用如对于溴化物-类似物所使用的相同条件，[11]在-35℃下使用对甲苯磺酸(0.5eq.)与薄荷二烯醇(1当量)偶合。用LC-MS监测反应，并且在4小时的过程添加两个另外等分试样的薄荷二烯醇(0.3和0.15eq.)。获得起始物质(22％)、产物(56％)和可能的中间体(22％)的混合物。随后使反应缓慢升温到室温过夜。在加热时，形成未知的产物(50％)，可能是已经闭环的产物，类似于溴化物。混合物的剩余部分主要为产物(42％)。
以1g规模重复实验，并且随时间仔细监测反应。同样，添加若干等分试样的薄荷二烯醇。在5小时的总反应时间之后，反应仍然不完全。在水溶液处理和后续通过柱色谱去除未反应的材料纯化之后，获得根据LC-MS纯度>98％呈无色油状的1.06g的[11](66％产率)。
合成(1'R,2'R)-3,5-二氯-5'-甲基-4-戊基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯基]-2,6-二醇[12]
将于二氯甲烷(10mL)中4,6-二氯-5-丙基苯-1,3-二醇(1g，4.52mmol)、(1R,4R)-1-甲基-4-(丙-1-烯-2-基)环己-2-烯醇(0.689g，4.52mmol)和硫酸镁(1.361g，11.31mmol)的混合物冷却到-35℃。随后，一次性添加对甲苯磺酸单水合物(0.430g，2.262mmol)，并且混合物搅拌90分钟。添加第二等分试样的(1R,4R)-1-甲基-4-(丙-1-烯-2-基)环己-2-烯醇(0.207g，1.357mmol)，并且混合物搅拌90分钟。添加第三等分试样的(1R,4R)-1-甲基-4-(丙-1-烯-2-基)环己-2-烯醇(0.103g，0.678mmol，并且混合物搅拌5.5小时。添加第四等分试样的(1R,4R)-1-甲基-4-(丙-1-烯-2-基)环己-2-烯醇(0.103g，0.678mmol)，并且混合物搅拌90分钟。反应混合物通过倾倒到于水(10.0mL)磷酸氢二钾，(0.709g，4.07mmol)的溶液中猝灭。用相分离器分离各层，并且有机相使用旋转蒸发器在真空中蒸发。获得的油在0℃下在甲醇(5mL)中搅拌1小时，随后使用折纸漏斗过滤出所有未溶解的固体。未纯化的产量：1.06g几乎无色油。油通过柱色谱(120g二氧化硅；洗脱剂：庚烷(A)/乙酸乙酯(B)；梯度：t＝0分钟，0％B，t＝25分钟。10％B)纯化。产量：0.44g无色油(27％产率)。LC-MS：纯度100％，[M-H]＝381。1H-NMRδ(400MHz,CDC13):6.39(s,1H),5.60(s,1H),5.46(s,1H),4.53(s,1H),4.42(s,1H),4.08-3.98(m,1H),2.90-2.75(m,2H),2.62-2.51(m,1H),2.31-2.16(m,1H),2.14-2.03(m,1H),1.87-1.72(m,5H),1.68(s,3H),1.60-1.46(m,2H),1.44-1.29(m,4H),0.91(t,J＝6.9Hz,3H)。
对于脱氯步骤，[11]用作模型化合物，因为仅获得有限量的[12]。以250mg规模对[11]施用用于脱溴的相同条件(Na2SO3(2.65eq.)、L-抗坏血酸(0.15eq.)、三乙胺(3.6eq.)、甲醇/水混合物，75℃)。在搅拌1小时之后，未观察到转化。在搅拌过夜之后，观察到一些分解。
使用相同规模和条件重复脱氯步骤，但是使用2-丙醇代替甲醇。将反应温度提高到100℃。在搅拌过夜之后未实现转化。在反应过夜之后未检测分解。
使用三乙基硅烷介导的Pd2(d-t-bppf)Cl2催化的反应条件重复脱氯步骤，如在《四面体通讯(Tet.Lett.)》,2013,54,4518-4521中所描述。于二恶烷中的[11](250mg)的脱气溶液用三乙基硅烷(5eq.)、三乙胺(2eq.)和Pd2(d-t-bppf)Cl2(5mol％)处理。在100℃下搅拌1小时之后，用LC-MS观察到几乎完全转化成新产物。在水溶液处理之后，新形成的产物不可在有机或水相中以显著量分离或检测到。
[12]用于脱氯步骤。于二恶烷中的化合物[12](100mg)的溶液用三乙基硅烷(5eq.)、三乙胺(2eq.)和Pd2(d-t-bppf)Cl2(5mol％)处理。在100℃下搅拌过夜之后，用LC-MS观察到部分转化成新产物，其中36％起始物质剩余，44％的新和未知的产物和仅6％的具有完全脱氯大麻二酚的恰当滞留时间的产物)。化合物在LC-MS系统上不恰当地电离并且没有获得适用的质量迹线。
通过催化氢化测试氯保护基的去除。在环境压力下在氢气氛围下用钯/碳(5mg，10％金属负载)处理于甲醇(1mL)中的[11](60mg)的溶液。在搅拌2小时之后，用LC-MS观察到部分转化成新产物，但是在质量迹线中未观察到质量。在搅拌过夜之后，实现完全转化。后续过滤去除催化剂和蒸发溶剂产生40mg的淡黄色油。用1H-NMR的分析揭示双键的特征质子不再存在并且还发现芳香族信号的数目没有增加。
添加碘作为保护基：如图7所示执行橄榄酚朝向大麻二酚的碘化。在室温下用于MeCN中的N-碘糖精(2.1当量)处理橄榄酚(100mg)。在搅拌过夜之后，用LC-MS观察到完全转化，并且在质量迹线中发现恰当的质量，但是同样观察到若干未知的其它信号，其中一种可能为糖精残余物。
在真空中蒸发溶剂和后续在甲醇研磨去除大部分的固体糖精残余物中之后，在真空中蒸发获得的澄清滤液以产生234mg的仍然含有一些固体的橙色/红色油。此材料通过柱色谱使用二氧化硅和作为洗脱剂的庚烷/乙酸乙酯进一步纯化，以产生在用药匙刮擦时固化的无色油(108mg，45％产率)。用LC-MS的分析示出纯度>98％，并且用1H-NMR确认结构。
以1.25g规模执行合成4,6-二碘-5-戊基苯-1,3-二醇[13]的重复。在真空中蒸发溶剂和后续在甲醇中研磨去除大部分的固体糖精残余物之后，在真空中蒸发获得的澄清滤液并且随后通过柱色谱使用二氧化硅和作为洗脱剂的庚烷/乙酸乙酯进一步纯化以产生自发地固化的无色油(1.70，57％产率)。用LC-MS的分析示出纯度为97％。
合成4,6-二碘-5-戊基苯-1,3-二醇[13]
将于乙腈(无水，12.5mL)中的5-戊基苯-1,3-二醇(1.25g，6.94mmol)和N-碘糖精(4.50g，14.56mmol)的混合物搅拌过夜(在黑暗中)。使用旋转蒸发器在真空中蒸发所有挥发物，并且获得的残余物在最小量的甲醇中搅拌过夜。过滤出未溶解的材料，并且使用旋转蒸发器在真空中蒸发滤液。油通过柱色谱(120g二氧化硅；洗脱剂：庚烷(A)/乙酸乙酯(B)；梯度：t＝0分钟，0％B，t＝5分钟，1％B，t＝30分钟，5％B)纯化。产量：1.70g无色油(57％产率)。油自发地固化。LC-MS：纯度98％，[M-H]＝430。1H-NMRδ(400MHz,CDCl3):6.56(s,1H),5.94(s,1H),5.39(s,1H),2.71-2.57(m,2H),1.64-1.47(m,2H),1.46-1.23(m,4H),1.00-0.81(m,3H)。
以100mg规模执行[13]与薄荷二烯醇的反应。在多次添加薄荷二烯醇之后，将温度提高到40℃并且搅拌过夜，通过LC-MS发现大量[13]，并且在质量迹线中未检测到(1'R,2'R)-3,5-二碘-5'-甲基-4-戊基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯基]-2,6-二醇[14]的质量。用1当量的p-Tos-OH重复反应(与正常0.5eq.相比)，但是未看到转化。
以50mg规模筛选不同路易斯酸。玻璃小瓶装入碘[13](50mg)、硫酸镁(3eq.)和待测试的路易斯酸(1eq.)。将小瓶放置在-35℃下预冷却的反应块中。将于二氯甲烷(1mL)中薄荷二烯醇(2eq.)的预冷却溶液添加到每个小瓶。小瓶在-35℃下搅拌2小时，并且从每个小瓶取出样品(20μL)并且随后用HPLC分析。表2列出结果。没有发现使[13]与薄荷二烯醇耦合的条件。发现二碘化物没有朝向薄荷二烯醇的反应性。
表2：路易斯酸筛选的综述。
路易斯酸 结果
氯化锂 未转化
氯化镍(II) 未转化
氯化铜(II) 未转化
氯化铜(I) 未转化
氯化锌 未转化
氯化铁(II) 未转化
氯化铁(III) 未转化
氯化锰(II) 未转化
氯化铈(III) 未转化
氯化钴(II) 未转化
氯化铟(III) 未转化
氯化铋(III) 未转化
氯化钐(III) 未转化
总体上，实例2中制备的5-丙基苯-1,3-二醇(C3-橄榄酚类似物)使用溴化物保护基成功地二卤保护。使用溴化物保护基，用对于C3-THC类似物展示的两个不同的合成路径制备(1'R,2'R)-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-4-丙基-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯基]-2,6-二醇(C3-大麻二酚类似物)和(6aS,10aR)-6,6,9-三甲基-3-丙基-6a,7,8,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-1-醇(C3-THC类似物)。类似于C5-异构体进行合成。另外使用C5-异构体成功地执行二氯-橄榄酚和二碘-橄榄酚的合成。后续与薄荷二烯醇的偶合对于二氯-橄榄酚是成功的，但是对于二碘-橄榄酚不成功。
实例4-二溴-橄榄酚与其它烯烃的反应
执行二溴-橄榄酚与其它烯烃的偶合。二溴-橄榄酚与在图8中的化合物偶合，包括环己烯、辛烷、环己-2-烯醇和沉香醇。在室温下用p-Tos-OH(0.5eq.)处理于DCM(2.5mL)中的二溴-橄榄酚(250mg)、待偶合的烯烃(1eq.)、硫酸镁(2.5eq.)的混合物。在搅拌2小时之后，用LC-MS未观察到转化，除其中环己-2-烯醇用作偶合配偶体的实验以外。
使用环己-2-烯醇，观察到完全转化成新产物。在简单水溶液处理之后，其中环己-2-烯醇作为偶合配偶体的实验产生223mg的根据LC-MS纯度为94％的淡棕色油。在质量迹线中，发现[M-H]＝417的质量。与从1H-NMR光谱获得的结构数据组合，据相信，形成的化合物为(S)-3,5-二溴-4-戊基-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯基]-2,6-二醇，其结构在图9中示出。
使用THF作为溶剂重复二溴-橄榄酚与沉香醇的偶合，使得可实现较高反应温度。另外，将p-Tos-OH的量降低到0.1eq.，以防止可能的副反应和/或分解。LC-MS指示在65℃下反应过夜之后形成新产物，其中仍然剩余47％起始物质。在水溶液处理之后，回收起始物质，其中根据LC-MS纯度为73％。
已证实二溴-橄榄酚(C5-类似物)与不同烯烃的偶合可行。可使用在共轭位置处含双键和羟基的环状烯烃执行二溴-橄榄酚和相关化合物的偶合。在一些实施例中，烯烃可为如本文所描述的任何烯烃，其条件是烯烃不是环己烯、辛烷、沉香醇或其组合。
合成3,5-二溴-4-戊基-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯基]-2,6-二醇
在室温下向于二氯甲烷(2.5ml)中的4,6-二溴-5-戊基苯-1,3-二醇(0.25g，0.740mmol)、环己-2-烯醇(0.073g，0.740mmol)和硫酸镁(0.223g，1.849mmol)的混合物中一次性添加对甲苯磺酸单水合物(0.070g，0.370mmol)。所得混合物搅拌过夜并且随后用于水(2.5ml)中的磷酸氢二钾，(0.116g，0.666mmol)的溶液淬灭。用相分离器分离各层，并且有机相使用旋转蒸发器在真空中蒸发。产量：223mg淡棕色油(69％产率)。LC-MS：纯度94％，[M-H]＝417。1H-NMRδ(400MHz,CDC13):6.48-5.92(m,3H),5.83(d,J＝10.0Hz,1H),4.13-4.03(m,1H),2.99-2.87(m,2H),2.21-2.09(m,2H),2.01-1.82(m,2H),1.79-1.62(m,2H),1.61-1.49(m,2H),1.48-1.32(m,4H),0.93(t,J＝7.0Hz,3H)。
实例5-合成(1R,2R,4S)-2-(二甲氨基)-1-甲基-4-(丙-1-烯-2-基)环己烷-1-醇
向于乙醇(70mL)中的(-)-柠檬烯氧化物(39.73g，261mmol)的溶液中添加于水中的二甲胺的40％溶液(62.3g，553mmol，70mL)。将混合物加热到65℃并且搅拌26小时。形成澄清黄色溶液。使混合物冷却到室温并且使用旋转蒸发器在真空中蒸发所有挥发物。混合物溶解在MTBE(90mL)中并且用水(30mL)洗涤。溶液随后用Na2SO4干燥，过滤并且残余物用MTBE(20mL)洗涤。向所得溶液缓慢添加于丙酮(40mL)中的草酸(10.28g，114mmol)的溶液，形成需要机械搅拌的稠白色沉淀物。将沉淀物加热到回流持续30分钟。在冷却到室温并且搅拌2小时之后，过滤沉淀物并且用MTBE(100mL)洗涤残余物。将所得白色吸湿固体转移回到反应容器中并且悬浮于30mL乙醇中。将悬浮液加热到回流形成黄色乳液。逐滴添加MTBE(150mL)形成白色沉淀物。使悬浮液冷却到室温并且搅拌过夜。过滤悬浮液，并且用MTBE:乙醇(4:1，50mL)洗涤两次。将所得白色固体溶解于水(71mL)和MTBE(55mL)中。在剧烈搅拌下添加KOH的2N溶液(130mL)。分开各相，并且有机相用Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。产量：20.96g的无色油(40.7％产率)。GCMS：纯度98.9％，[M]＝197。
实例6-合成(1R,4S)-1-甲基-4-(丙-1-烯-2-基)环己-2-烯-1-醇(1R,4S-薄荷二烯醇)
将于乙醇(50mL)中的(lR,2R,4S)-2-(二甲氨基)-1-甲基-4-(丙-1-烯-2-基)环己烷-1-醇(24.68g，125mmol)的溶液加热到回流。在达到回流时，逐滴添加过氧化氢(17.76g，157mmol，30％)的溶液。在完全添加之后，混合物回流2.5小时。在冷却到室温之后，反应通过添加于水(18mL)中的亚硫酸钠(5.12g，40.6mmol)淬灭。在过氧化物测试条带揭示没有过氧化物存在之后，用丙酮(60mL)稀释反应混合物，产生白色悬浮液。通过过滤去除沉淀物并且用丙酮(60mL)洗涤残余物。使用旋转蒸发器在真空中浓缩产生30.05g的呈黄色油状的N-氧化物。将N-氧化物转移到Kugelrohl烧瓶，并且随后在15mBar压力下在160C下热解。澄清油缓慢变为橙色，并且在完全去除溶剂之后固化成在进一步加热时熔融的橙色固体。收集澄清油，将其溶解于MTBE(60mL)中并且用水(16mL)洗涤随后用1％硫酸(1×16mL，2×10mL)的冷却溶液洗涤。随后用饱和NaHCO3溶液(2mL)洗涤有机相，随后用Na2SO4干燥并且使用旋转蒸发器在真空中浓缩。产量：15.15g的无色油(80％产率)。GCMS：纯度95％，[M]＝152。手性HPLC：对映异构体过量99％。
实例7-合成(1'S,2'S)-3,5-二溴-5'-甲基-4-戊基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯基]-2,6-二醇
将于二氯甲烷(100mL)中的4,6-二溴-5-戊基苯-1,3-二醇(16.2g，43.6mmol)、(1R,4S)-1-甲基-4-(丙-1-烯-2-基)环己-2-烯醇(4.35g，28.6mmol)和硫酸镁(15g，125mmol)的混合物冷却到-30℃。随后，一次性添加对甲苯磺酸单水合物(4.19g，22.03mmol)，并且所得混合物在-30℃下搅拌。用LCMS监测反应并且在5小时的过程内，在-30℃下搅拌混合物之前添加额外等分试样的(1R,4S)-1-甲基-4-(丙-1-烯-2-基)环己-2-烯-1-醇(分别为4.26g，27.9mmol和1.95g，12.8mmol)。将反应混合物倒入于水(150mL)中的磷酸氢二钾(7.60g，43.6mmol)的溶液中并且分离各层。用DCM(40mL)萃取水相，并且合并的有机层使用旋转蒸发器在真空中浓缩到干燥。获得的油溶解于甲醇(150mL)中并且随后在-15℃下搅拌1.5小时。通过过滤去除白色固体并且丢弃。含产物的滤液在接下来反应步骤中按原样使用。LCMS：纯度77％，[M+H]＝471。
实例8-合成(1'S,2'S)-5'-甲基-4-戊基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯基]-2,6-二醇
向于甲醇(180ml)中的(1'S,2'S)-3,5-二溴-5'-甲基-4-戊基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯基]-2,6-二醇(假设20.59g，43.6mmol)的溶液中添加于水(150mL)中的亚硫酸钠(15.92g，126mmol)和L-抗坏血酸(1.24g，0.608mmol)的溶液。形成黄色悬浮液，一次性添加三乙胺(17.42g，172mmol，24ml)。将所得混合物加热到70℃持续22小时，随后通过在90℃下蒸馏去除62g的溶剂。在冷却到室温之后，用浓盐酸将剩余水相的pH调节到～4。添加庚烷(40mL)并且混合物搅拌30分钟。分离各层，有机相用盐水(20mL)洗涤并且用Na2SO4干燥。将所得棕色溶液冷却到-20℃以尝试使材料结晶。在冷却下尝试若干次之后，进一步浓缩和再冷却。样品在剧烈刮擦下在干冰上冷却，形成白色晶体。这些用于接种剩余溶液，其立即结晶。产量：7.65g的灰白色晶体(55％产率)。LCMS：纯度99.3％，[M+H]＝315。手性HPLC：对映异构过量99％。1H-NMRδ(400MHz,CDCl3):6.40-6.10(br,2H),6.00(br,1H),5.57(s,1H),4.79(br,1H),4.65(s,1H),4.55(s,1H),3.90-3.10(m,1H),2.46-2.36(m,3H),2.29-2.17(m,1H),2.14-2.05(m,1H),1.87-1.71(m,5H),1.66(s,3H),1.55(p,J＝7.6Hz,2H),1.37-1.22(m,4H),0.87(t,J＝7.0Hz,3H)。
尽管已经参考本公开的实例实施例具体地示出并且描述本公开，但本领域的技术人员应理解，在不脱离所附权利要求书所涵盖的本发明的范围的情况下，可在其中做出形式和细节上的各种改变。

Claims (20)

1.一种用于制备式(I)化合物
其中
a为0到3的整数；
R1和R2各自独立地选自以下组成的组：H、OH、保护羟基、烷基、烯基、炔基、酰基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环；
其中所述烷基、烯基、炔基或酰基任选地经独立地选自以下组成的组的一个或多个取代基取代：卤素、-OH、烷基、-O-烷基、NRARB、-S-烷基、-SO-烷基、-SO2-烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环；其中RA和RB各自独立地选自氢和C1-4烷基；
其中所述芳基或杂芳基(无论单独或作为取代基的一部分)任选地经独立地选自以下组成的组的一个或多个取代基取代：卤素、-OH、烷基、-O-烷基、-COOH、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4烷基、NRCRD、-S-烷基、-SO-烷基和-SO2-烷基；其中RC和RD各自独立地选自氢和C1-4烷基；
R3选自以下组成的组：H、烷基、酰基、-SO2-烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基；其中所述烷基任选地经独立地选自以下组成的组的一个或多个取代基取代：卤素、-OH、烷基、-O-烷基、NRERF、-S-烷基、-SO-烷基、-SO2-烷基、芳基和杂芳基；并且其中RE和RF各自独立地选自氢和C1-4烷基；其中所述芳基或杂芳基(无论单独或作为取代基的一部分)任选地经独立地选自以下组成的组的一个或多个取代基取代：卤素、-OH、烷基、-O-烷基、NRGRH、-S-烷基、-SO-烷基和-SO2-烷基；其中RG和RH各自独立地选自氢和C1-4烷基；
每个表示单键或双键；其条件是，两个基团不为双键，并且其中标示的虚线标记指示附接点；
或其药学上可接受的盐或酯的方法；
所述方法包含在存在质子或第一路易斯酸催化剂的情况下使式(II)化合物(其中每个X独立地选自以下组成的组：Br、F和Cl)与式(III)化合物(其中R0为H或OH)反应以形成式(IV)化合物；
随后(i)通过使所述式(IV)化合物与第二路易斯酸催化剂反应，使所述式(IV)化合物环化以形成式(V)化合物；和随后
使所述式(V)化合物与还原剂反应以形成所述式(I)化合物
或
(ii)使所述式(IV)化合物与还原剂反应以形成式(VI)化合物；和随后
通过使所述式(VI)化合物与第二路易斯酸催化剂反应，使所述式(VI)化合物环化以形成所述式(I)化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法包含通过使所述式(IV)化合物与第二路易斯酸催化剂反应，使所述式化合物(IV)环化以形成式(V)化合物；和随后
使所述式(V)化合物与还原剂反应以形成所述式(I)化合物
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法包含使所述式(IV)化合物与还原剂反应以形成式(VI)化合物；和随后
通过使所述式(VI)化合物与第二路易斯酸催化剂反应，使所述式(VI)化合物环化以形成所述式(I)化合物
4.根据权利要求1所述的方法，用于制备式(XI)化合物
或其药学上可接受的盐或酯；
所述方法包含在存在质子或第一路易斯酸催化剂的情况下使式(XII)化合物(其中每个X独立地选自以下组成的组：Br、F、I或Cl)与式(XIII)化合物反应以形成式(XIV)化合物；
通过使所述式(XIV)化合物与第二路易斯酸催化剂反应，使所述式(XIV)化合物环化以形成式(XV)化合物；和随后
使所述式(XV)化合物与还原剂反应以形成所述式(XI)化合物
5.根据权利要求1所述的方法，用于制备式(XI)化合物
或其药学上可接受的盐或酯；
所述方法包含在存在质子或第一路易斯酸催化剂的情况下使式(XII)化合物(其中每个X独立地选自以下组成的组：Br、F或Cl)与式(XIII)化合物反应以用于式(XIV)化合物
使所述式(XIV)化合物与还原剂反应以用于式(XVI)化合物；和随后
通过使所述式(XVI)化合物与第二路易斯酸催化剂反应，使所述式(XVI)化合物环化以形成所述式(XI)化合物
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(I)化合物选自以下组成的组：乙基大麻二酚酯、△-9-四氢大麻酚和△-8-四氢大麻酚。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述质子或第一路易斯酸催化剂选自以下组成的组：对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、乙酸、硫酸、氯化铁(II)、三氟甲磺酸钪(III)、氯化锌、氯化铝和其组合。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述第二路易斯酸催化剂选自以下组成的组：对甲苯磺酸、BF3、二乙基醚合物、BF3*AcOH、三异丁基铝和其组合。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述还原剂为含硫化合物。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述还原在极性溶剂中发生。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述还原在存在有机或弱无机碱的情况下发生。
12.一种用于制备式(VI)化合物
其中
a为0到3的整数；
R1和R2各自独立地选自以下组成的组：H、OH、保护羟基、烷基、烯基、炔基、酰基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环；
其中所述烷基、烯基、炔基或酰基任选地经独立地选自以下组成的组的一个或多个取代基取代：卤素、-OH、烷基、-O-烷基、NRARB、-S-烷基、-SO-烷基、-SO2-烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环；其中RA和RB各自独立地选自氢和C1-4烷基；
其中所述芳基或杂芳基(无论单独或作为取代基的一部分)任选地经独立地选自以下组成的组的一个或多个取代基取代：卤素、-OH、烷基、-O-烷基、-COOH、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4烷基、NRCRD、-S-烷基、-SO-烷基和-SO2-烷基；其中RC和RD各自独立地选自氢和C1-4烷基；
R3选自以下组成的组：H、烷基、酰基、-SO2-烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基；其中所述烷基任选地经独立地选自以下组成的组的一个或多个取代基取代：卤素、-OH、烷基、-O-烷基、NRERF、-S-烷基、-SO-烷基、-SO2-烷基、芳基和杂芳基；并且其中RE和RF各自独立地选自氢和C1-4烷基；其中所述芳基或杂芳基(无论单独或作为取代基的一部分)任选地经独立地选自以下组成的组的一个或多个取代基取代：卤素、-OH、烷基、-O-烷基、NRGRH、-S-烷基、-SO-烷基和-SO2-烷基；其中RG和RH各自独立地选自氢和C1-4烷基；
每个表示单键或双键；其条件是，两个基团不为双键，并且其中标示的虚线标记指示附接点；
或其药学上可接受的盐或酯的方法；
所述方法包含在存在质子或第一路易斯酸催化剂的情况下使式(II)化合物(其中每个X独立地选自以下组成的组：Br、F和Cl)与式(III)化合物(其中R0为H或OH)反应以形成式(IV)化合物；
使所述式(IV)化合物与还原剂反应以形成所述式(VI)化合物；和
13.根据权利要求12所述的方法，用于制备式(XVI)化合物
或其药学上可接受的盐或酯；
所述方法包含在存在质子或第一路易斯酸催化剂的情况下使式(XII)化合物(其中每个X独立地选自以下组成的组：Br、F或Cl)与式(XIII)化合物反应以形成式(XIV)化合物；和
使所述式(XIV)化合物与还原剂反应以形成所述式(XVI)化合物
14.根据权利要求12所述的方法，用于制备式(XX)化合物
或其药学上可接受的盐或酯；
所述方法包含在存在质子或第一路易斯酸催化剂的情况下使式(XXI)化合物(其中每个X独立地选自以下组成的组：Br、F或Cl)与式(XIII)化合物反应以形成式(XXII)化合物；和
使所述式(XXII)化合物与还原剂反应以形成所述式(XX)化合物
15.根据权利要求12所述的方法，其中所述式(VI)化合物选自以下组成的组：大麻二酚、次大麻二酚或
16.根据权利要求12所述的方法，其中所述质子或第一路易斯酸催化剂选自以下组成的组：对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、乙酸、硫酸、氯化铁(II)、三氟甲磺酸钪(III)、氯化锌、氯化铝和其组合。
17.根据权利要求12所述的方法，其中所述第二路易斯酸催化剂选自以下组成的组：对甲苯磺酸、BF3、二乙基醚合物、BF3*AcOH、三异丁基铝和其组合。
18.根据权利要求12所述的方法，其中所述还原剂为含硫化合物。
19.根据权利要求12所述的方法，其中所述还原在极性溶剂中发生。
20.根据权利要求12所述的方法，其中所述还原在存在有机或弱无机碱的情况下发生。
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