CN111868041A - 用于制备2,2-二甲基哌嗪的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于合成2,2‑二甲基哌嗪并且将2,2‑二甲基哌嗪进一步转化为叔丁基‑3,3‑二甲基哌嗪‑1‑甲酸酯‑半‑DL‑酒石酸盐的新颖的化学方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于合成2,2-二甲基哌嗪并且将2,2-二甲基哌嗪进一步转化为叔丁基-3,3-二甲基哌嗪-1-甲酸酯或其盐(如叔丁基-3,3-二甲基哌嗪-1-甲酸酯-半-DL-酒石酸盐)的新颖的化学方法。
背景技术
2,2-二甲基哌嗪作为中间体被广泛用于各种更复杂化合物的合成。
2,2-二甲基哌嗪具有以下化学式(I)：
和CAS RN 84477-72-5，而叔丁基-3,3-二甲基哌嗪-1-甲酸酯具有以下化学式(II)：
和CAS RN 259808-67-8
叔丁基-3,3-二甲基哌嗪-1-甲酸酯的半-酒石酸盐具有以下化学式(III)：
WO 2005/016900披露了经由2-溴-2-甲基丙酸乙酯(也称作2-溴异丁酸乙酯)与乙二胺在甲苯悬浮液中在碳酸钾的存在下的反应合成3,3-二甲基-哌嗪-2-酮。将获得的3,3-二甲基-哌嗪-2-酮过滤并干燥并最后悬浮在四氢呋喃(THF)中并随后在氢氧化铝锂(LAH)的存在下还原为2,2-二甲基哌嗪。此方法的总产率是令人满意的，但该方法具有许多缺点：
-2-溴-2-甲基丙酸乙酯被分类为1B类诱变剂(H340)
-后处理需要过滤大量的无机盐(KBr和KHCO3)。
-WO 2005/016900披露了半生产规模，但扩大规模产生了许多问题，包括由于油性低聚物副产物的存在导致的分离问题，以及因此使用大量溶剂(THF或甲苯)的问题。
-使用大量的氢化铝锂(LAH)-THF溶液(与使用LAH有关的经济和安全问题)
以上缺点导致具有低生产率的昂贵方法。
方案1：如在
中所述的2,2-二甲基哌嗪的合成
此方法也具有许多缺点，尤其是使用有毒且难以处理的溴，在此方法中需要许多蒸馏步骤，并且需要在甲苯中耗时的再萃取以获得可接受的产率。
因此，明显需要开发用于制备2,2-二甲基哌嗪的改进的方法，这些方法是有成本效益的、工业上适合的、具有可接受的产率并且可以克服以上披露的方法的缺点。
Rodig等人披露了四步合成CO2的环状三聚物，所述合成包括异丁醛的氯化和随后的2-氯-2-甲基丙醛的环三聚合以形成2,4,6-三(2-氯丙烷)-2-基-1,3,5-三氧杂环己烷。
WO 2014/096151、WO 2008/019372、WO 2013/130660、WO2007/127175和WO 2012/124696中披露了用2,2-二甲基哌嗪作为起始材料获得叔丁基-3,3-二甲基哌嗪-1-甲酸酯半-DL-酒石酸盐的方法。
发明内容
本发明提供了一种用于制备2,2-二甲基哌嗪的新颖的工业上可应用的方法。2,2-二甲基哌嗪可以通过蒸馏纯化或转化为合适的盐。另外，获得的2,2-二甲基哌嗪可以被转化为叔丁基-3,3-二甲基哌嗪-1-甲酸酯的盐，如叔丁基-3,3-二甲基哌嗪-1-甲酸酯半-DL-酒石酸盐。
在一个实施例中，本发明可以总结在如以下概述的步骤1-7中。应理解以下总结不是限制性的而是说明本发明的具体实施例：
步骤1：使异丁醛与氯化剂(如硫酰氯)在不存在溶剂的情况下反应。在反应期间释放出气态副产物(二氧化硫和HCl)。在结束时，可以添加水以淬灭所使用的少量过量的氯化剂。任选地将中间体2-氯-2-甲基丙醛用有机溶剂(例如甲苯)稀释，并在热下用催化量的酸性催化剂(例如硫酸或甲磺酸)处理以将2-氯-2-甲基丙醛的聚合物/三聚物形式转化回2-氯-2-甲基丙醛单体。
步骤2：在热下使中间体2-氯-2-甲基丙醛与乙二胺(ETAM)在有机溶剂例如THF中反应。以溶液的形式获得亚胺6,6-二甲基-1,2,3,6-四氢吡嗪，并将其以原样在第三个步骤中使用。任选地，可以用有机溶剂(如THF)进行再萃取以回收5％-10％产率。
步骤3：将中间体6,6-二甲基-1,2,3,6-四氢吡嗪用甲醇稀释，并且使其经受催化氢化，例如通过使用Pd/C催化剂。在去除氢和催化剂之后，将混合物浓缩以产生2,2-二甲基哌嗪(含有ETAM和痕量的一种或多种溶剂)。当添加更多的甲醇(+1体积)时，钯的量可以减少1/3。
步骤4：任选地将在步骤3中获得的粗2,2-二甲基哌嗪蒸馏，以提供纯的2,2-二甲基哌嗪。
步骤5：任选地将在步骤3中获得的粗2,2-二甲基哌嗪与合适的酸混合，以提供2,2-二甲基哌嗪盐。
步骤6：任选地将在步骤4中获得的经蒸馏的2,2-二甲基哌嗪与合适的酸混合，以提供2,2-二甲基哌嗪盐。
步骤7：在进一步的步骤中，可以通过与二碳酸二叔丁酯反应并添加DL-酒石酸将2,2-二甲基哌嗪转化为叔丁基-3,3-二甲基哌嗪-1-甲酸酯半-DL-酒石酸盐。
在以下方案2中扼要重述了上述方法：
方案2：2,2-二甲基哌嗪的合成
在改良的方法中，将固体三聚物2,4,6-三(2-氯丙烷-2-基)-1,3,5-三氧杂环己烷用作起始材料(代替异丁醛)。2,4,6-三(2-氯丙烷-2-基)-1,3,5-三氧杂环己烷具有以下化学式(IV)
和CAS RN 7471-98-9。在冷下用酸催化剂处理2-氯-2-甲基丙醛之后可以获得固体三聚物。通过在甲苯中在酸催化剂(如硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸或蒙脱石K10(CAS号：1318-93-0))的存在下加热至90℃以上的温度，将2,4,6-三(2-氯丙烷2-基)-1,3,5-三氧杂环己烷解聚以获得2-氯-2-甲基丙醛。
然后施加如以上所述的步骤2、步骤3以及任选的步骤4、5或6以将2-氯-2-甲基丙醛转化为2,2-二甲基哌嗪或其盐。
定义
在本发明的上下文中，“2,2-二甲基哌嗪或其盐”指示呈其游离碱形式或酸加成盐的2,2-二甲基哌嗪，该盐可以例如选自酒石酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、盐酸盐、草酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)或马来酸盐。在本发明范围内的是2,2-二甲基哌嗪的盐的所有可能的化学计量和非化学计量形式。
当盐包含一个或多个手性中心时，除非另有说明，否则提及盐包括消旋式以及处于任何纯度的对映异构体。例如，术语“酒石酸盐”是指消旋混合物DL-酒石酸盐以及对映异构体L-(+)-酒石酸盐和D-(-)-酒石酸盐以及处于任何比率的其混合物。
“摩尔产率”是基于相关的起始材料(例如2-溴-2-甲基丙酸乙酯或异丁醛)以及其到最终产物(例如2,2-二甲基哌嗪)的转化率计算的。
术语“室温”或“环境温度”意指一种或多种化合物和/或反应既没有冷却也没有加热的温度；通常，室温或环境温度是从15℃至60℃的范围，如20℃与50℃之间或20℃与40℃之间、优选20℃与30℃之间，如20℃和25℃。在特别的实施例中，室温旨在意指约20℃的温度。
术语“真空”意指0.02MPa以下的压力。
术语“C1-C6醇”意指包含1至6个碳原子的直链或支链的醇。优选的醇是甲醇、乙醇、1-丙醇以及2-丙醇。
具体实施方式
在以下实施例中更详细地描述本发明。
E(1)一种用于制备2,2-二甲基哌嗪的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
a)使异丁醛与氯化剂反应以形成2-氯-2-甲基丙醛
b)在室温与所形成的溶液的回流温度之间的温度下，使在以上步骤a)中获得的2-氯-2-甲基丙醛与乙二胺在有机溶剂中反应，以形成6,6-二甲基-1,2,3,6-四氢吡嗪
c)将在步骤b)中获得的6,6-二甲基-1,2,3,6-四氢吡嗪用C1-C6醇稀释，并使其经受催化氢化，以形成2,2-二甲基哌嗪。
E(2)根据E(1)所述的方法，其中在步骤a)之后，在获得的2-氯-2-甲基丙醛与乙二胺反应之前，用有机溶剂稀释、添加催化量的酸性催化剂以及将溶液加热至90℃以上。
E(3)根据E(1)和E(2)所述的方法，其中该有机溶剂独立地选自由以下组成的组：四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和甲苯或者所述有机溶剂的混合物。
E(4)根据E(1)的步骤b)所述的方法，其中该有机溶剂是四氢呋喃且该温度在55℃与66℃之间。
E(5)根据E(2)所述的方法，其中该有机溶剂是甲苯。
E(6)根据E(1)所述的方法，其中该C1-C6醇选自由以下组成的组：甲醇、乙醇、1-丙醇和2-丙醇以及所述醇中两种或更多种的混合物。
E(7)根据E(1)的步骤a)所述的方法，其中该氯化剂选自由以下组成的组：氯(气体)、硫酰氯、三氯异氰脲酸(TCCA)、1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲(DCDMI)和N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)。
E(8)根据E(2)所述的方法，其中该酸性催化剂选自由以下组成的组：硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸和蒙脱石K10(CAS号：1318-93-0)。
E(9)根据E(1)的步骤a)所述的方法，其中添加水以淬灭该氯化剂，并且随后在开始E(2)或者E(1)的步骤b)之前去除该水。
E(10)根据E(1)的步骤b)所述的方法，其中将含有6,6-二甲基-1,2,3,6-四氢吡嗪的有机层与水分离，并排出下面的水层。
E(11)根据E(10)所述的分离，其中所述分离在室温下发生。
E(12)根据E(1)的步骤c)所述的方法，其中催化氢化在Pd/C催化剂的存在下发生。
E(13)一种用于制备2,2-二甲基哌嗪的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
a)在有机溶剂中在酸性催化剂的存在下将2,4,6-三(2-氯丙烷-2-基)-1,3,5-三氧杂环己烷加热至90℃以上的温度，以获得2-氯-2-甲基丙醛
b)在室温与所形成的溶液的回流温度之间的温度下，使在以上步骤a)中获得的2-氯-2-甲基丙醛与乙二胺在有机溶剂中反应，以形成6,6-二甲基-1,2,3,6-四氢吡嗪
c)将在步骤b)中获得的6,6-二甲基-1,2,3,6-四氢吡嗪用C1-C6醇稀释并使其经受催化氢化，以形成2,2-二甲基哌嗪。
E(14)根据E(13)所述的方法，其中该有机溶剂独立地选自由以下组成的组：四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和甲苯以及所述有机溶剂的混合物。
E(15)根据E(13)的步骤b)所述的方法，其中该有机溶剂是四氢呋喃且该温度在55℃与66℃之间。
E(16)根据E(13)的步骤a)所述的方法，其中该有机溶剂是甲苯。
E(17)根据E(13)所述的方法，其中该醇选自由以下组成的组：甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇以及所述醇中两种或更多种的混合物。
E(18)根据E(13)的步骤a)所述的方法，其中该酸性催化剂选自由以下组成的组：硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸和蒙脱石K10(CAS号：1318-93-0)。
E(19)根据E(13)的步骤b)所述的方法，其中分离含有6,6-二甲基-1,2,3,6-四氢吡嗪的有机层，并排出下面的水层。
E(20)根据E(19)所述的分离，其中所述分离在室温下发生。在室温下。
E(21)根据E(13)的步骤c)所述的方法，其中催化氢化在Pd/C催化剂的存在下发生。
E(22)根据权利要求E(1)、E(12)、E(13)和E(21)中任一项所述的方法，其中在从40℃至80℃的温度以及从0.2MPa至0.8MPa的压力下，将包含6,6-二甲基-1,2,3,6-四氢吡嗪的混合物氢化。
E(23)根据E(1)和E(13)中任一项所述的方法，其中将该形成的2,2-二甲基哌嗪蒸馏。
E(24)根据E(1)、E(13)和E(23)中任一项所述的方法，其中随后将2,2-二甲基哌嗪与合适的酸混合，以提供2,2-二甲基哌嗪盐。
E(25)根据E(24)所述的盐形成，其中该2,2-二甲基哌嗪盐选自由以下组成的组：酒石酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、盐酸盐、草酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、对甲苯硫酸盐和马来酸盐。
E(26)根据E(1)和E(13)中任一项所述的方法，其中使该形成的2,2-二甲基哌嗪与二碳酸二叔丁酯在含有酒石酸的醇中反应，以获得叔丁基-3,3-二甲基哌嗪-1-甲酸酯半-DL-酒石酸盐。
E(27)根据E(26)所述的盐形成，其中该醇选自由以下组成的组：甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇或者所述醇中两种或更多种的混合物。
除非本文另外指示或与上下文明显矛盾，否则在描述本发明的上下文中，术语“一个/种(a/an)”和“该(the)”以及类似指称对象的使用应解释为包括单数和复数二者。例如，除非另外指示，否则短语“该化合物”应理解为是指本发明或具体描述的方面的多种“化合物”。
除非另外陈述或与上下文明显矛盾，否则本文关于一种或多种要素使用术语如“包含(comprising)”、“具有(having)”、“含括(including)”或“含有(containing)”描述本发明的任何方面旨在提供对“由该一种或多种特定要素组成”、“基本上由该一种或多种特定要素组成”或“主要包含该一种或多种特定要素”的本发明的类似方面的支持(例如，除非另外陈述或与上下文明显矛盾，否则本文描述为包含特定要素的组合物应理解为也描述由该要素组成的组合物)。
应理解的是，本文提到的本发明的多个方面、实施例、实施方式以及特征可以单独地或以任何组合要求保护。
实验部分
通过以下所述的实例说明本发明。这些实例不旨在限制本发明的范围。可以在不背离本发明的范围和精神的情况下做出各种修改和实施例，本发明仅由以下权利要求所限定。
缩写
“rt”是室温。
“approx.”是大约
“min”是分钟
“h”是小时
“g”是克
“L”是升
“mL”是毫升
“w/w”是重量/重量。
“v/v”是体积/体积
“GC”是气相色谱法
“ETAM”是乙二胺
如果没有另外陈述，则中间体和产物的纯度通过GC分析来评估，并且值表示为面积％。
气相色谱(GC)法
GC法1(2,2-二甲基哌嗪和中间体的分析)
柱： Restek Rtx-5 Amine(长度＝30 m；内径：
0.53 mm；ft.：3.0微米)或等效物
柱温： 50℃等温持续5分钟
以20℃/min的温度梯度直至300℃
在300℃下等温持续8分钟
运行时间： 25.5 min
注射温度： 250℃分流模式
分流比： 5:1
气体节约装置： 关
气体载体： 氦(5.8 mL/min)
检测器： FID
检测器温度： 300℃
检测器气体： 空气(400 mL/min)
H2(40 mL/min)
补充： N2(25 mL/min)
注射体积： 1微升
GC法2(叔丁基-3,3-二甲基哌嗪-1-甲酸酯和其半-DL-酒石酸盐的分析)
柱： Restek Rtx-5 Amine(长度＝30 m；内径：
0.53 mm；ft.：3.0微米)或等效物
柱温： 50℃的初始温度
以10℃/min的温度梯度直至140℃；
在140℃下等温持续2 min
以10℃/min的温度梯度直至240℃；
在240℃下等温持续2 min
以20℃/min的温度梯度直至300℃
在300℃下等温持续2分钟
运行时间： 28 min
注射温度： 200℃分流模式
分流比： 5:1
气体载体： 氦(8.0 mL/min)
检测器： FID
检测器温度： 300℃
检测器气体： 空气(400 mL/min)
H2(40 mL/min)
补充： N2(25 mL/min)
注射体积： 1微升
核磁共振(NMR)
在20℃下在Bruker Avance 300或400上记录1H-NMR谱。报告相对于残留氘代溶剂峰的化学位移。以下缩写用于NMR数据：s，单峰；bs，宽单峰；d，双重峰；t，三重峰；m，多重峰。
实例1
用异丁醛作为起始材料制备2,2-二甲基哌嗪
(步骤1)在室温下在反应器中装入硫酰氯(900kg)。在数小时内添加异丁醛(471kg)，同时将温度维持在20℃-25℃。在数小时内向反应混合物中添加水(48L)，同时将温度维持在30℃-40℃，随后添加甲苯(483L)。由于2-氯-2-甲基丙醛的三聚物(2,4,6-三(2-氯丙烷2-基)-1,3,5-三氧杂环己烷)和聚合物形式的存在，反应混合物的纯度是71％。将反应混合物加热至50℃-55℃并在此温度下保持约1小时。分离各层并排出水层。加入硫酸(12L)并将反应混合物加热至回流持续约6小时。现在反应混合物的纯度是90％。将反应混合物冷却至50℃-55℃，添加水(48L)并将反应混合物保持在50℃-55℃持续约1小时。分离各层并排出水层。将含有2-氯-2-甲基丙醛的甲苯层冷却至室温。
(步骤2)向第二个反应器中装入乙二胺(1178kg)和四氢呋喃(1887L)并将温度调节至60℃-65℃。在数小时内向此混合物中添加在步骤1中获得的在甲苯中的2-氯-2-甲基丙醛，同时将温度维持在60℃-65℃。将反应混合物保持在60℃-65℃持续另外的90分钟，然后冷却至20℃-25℃。分离各层并排出下层。有机层含有亚胺中间体6,6-二甲基-1,2,3,6-四氢吡嗪。
(步骤3)将步骤2的含有6,6-二甲基-1,2,3,6-四氢吡嗪的有机层转移到压力反应器中。将转移管线(transfer line)用甲醇(481L)冲洗并与有机层合并。向反应器中装入10％Pd/C(42kg；50％w/w水)。在40℃-50℃以及3.5-4巴下将混合物氢化，直至氢消耗停止。将温度提高至60℃-65℃并且继续氢化持续约2小时。通过进程内分析来检查亚胺到胺2,2-二甲基哌嗪的转化，并且发现残留亚胺的量是3.5％。继续氢化持续7小时，并且第二进程内控制分析发现存在0.9％的残留亚胺。将反应混合物冷却至20℃-30℃并去除氢和催化剂。将转移管线用甲醇(95L)冲洗并与有机层合并。通过逐步将内部温度升高至120℃-125℃在大气压下蒸馏来浓缩混合物。将温度降低至70℃-80℃。向残余物中添加甲苯(471L)。通过逐步将内部温度升高至115℃-125℃在大气压下蒸馏来浓缩混合物。重复两次添加甲苯然后蒸馏。将残余物冷却至40℃-50℃，提供粗2,2-二甲基哌嗪(纯度：80％)。为了避免固体产物的结晶，添加甲醇(100L)并将溶液进一步冷却至室温。
(步骤4)将步骤3中获得的粗2,2-二甲基哌嗪(683kg)的溶液首先在大气压下然后在减压(0.015MPa)下浓缩以去除溶剂(甲苯、甲醇)并且在减压(0.0035-0.0045MPa)下蒸馏产物。合并主要的馏分(沸点64℃-68℃/0.0035-0.0045MPa)并提供纯化的2,2-二甲基哌嗪(165Kg，纯度95％；材料含有估计的147kg的纯产物，对应于来自异丁醛的20％的总摩尔产率)。
实例2
粗2,2-二甲基哌嗪的蒸馏
在减压(0.001-0.0015MPa)下蒸馏如实例1中所述制备的粗2,2-二甲基哌嗪(125g，含有估计的69g的纯产物)。主要馏分(沸点35℃-43℃/0.001-0.0015MPa)提供了纯化的2,2-二甲基哌嗪(44g，纯度98％)。
实例3
2-氯-2-甲基丙醛的制备(用甲磺酸进行酸处理)
(步骤1)向反应器中装入硫酰氯(190.9g)并冷却至18℃。在2小时内添加异丁醛(100g)，同时将温度维持在18℃-28℃。将反应混合物升温至30℃-35℃并添加水(10mL)，随后添加甲苯(103mL)。将混合物加热至50℃-55℃，分离各层并排出水层。甲苯溶液(230.9g)含有2-氯-2-甲基丙醛(纯度39％)以及2-氯-2-甲基丙醛的三聚物(2,4,6-三(2-氯丙烷2-基)-1,3,5-三氧杂环己烷)和聚合物形式。
将溶液的一部分(57.7g)与甲磺酸(0.66g)混合并加热至回流持续6小时。将反应混合物冷却至50℃-55℃，添加水(2.5mL)并将反应混合物保持在50℃-55℃持续约30分钟。分离各层并排出水层。将含有2-氯-2-甲基丙醛的甲苯层冷却至室温并分析。2-氯-2-甲基丙醛的纯度为87％。
实例4
用异丁醛作为起始材料制备2-氯-2-甲基丙醛以及不同的氯化剂的比较
使用不同的氯化剂，由异丁醛生产2-氯-2-甲基丙醛。使用以下氯化剂：硫酰氯、三氯异氰脲酸(TCCA)、1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲(DCDMI)和N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)。获得的2-氯-2-甲基丙醇的纯度列于表1中：
表1：2-氯-2-甲基丙醇的纯度(面积％GC)
结果显示，当将异丁醛转化为2-氯-2-甲基丙醇时，硫酰氯给出了最高的纯度，但是也可以使用其他氯化剂。
实例5
固体2-氯-2-甲基丙醛三聚物(2,4,6-三(2-氯丙烷2-基)-1,3,5-三氧杂环己烷)的制备
向反应器中装入硫酰氯(191g)并冷却至18℃。在2.7小时内添加异丁醛(100g)，同时将温度维持在18℃-28℃。在30分钟之后，缓慢添加水(10mL)。将混合物在20℃-25℃下搅拌20分钟。分离各层，排出水层，获得2-氯-2-甲基丙醛(156g)。
将一部分(50g)冷却至0℃-5℃，并添加硫酸(1mL)。将混合物(浓悬浮液)升温至室温，并添加2-丙醇(100mL)。将混合物加热至55℃-60℃，并缓慢添加水(50mL)。将白色悬浮液冷却至室温并将其搅拌过夜。将该悬浮液过滤、用水洗涤(2次50mL)并在真空下在45℃干燥，提供33.9g的2,4,6-三(2-氯丙烷2-基)-1,3,5-三氧杂环己烷(纯度99％，来自异丁醛的72％的摩尔产率)。
实例6
由三聚物2,4,6-三(2-氯丙烷2-基)-1,3,5-三氧杂环己烷制备2-氯-2-甲基丙醛(解聚)
在酸催化剂和甲苯的存在下，将如实例5所述获得的固体三聚物2,4,6-三(2-氯丙烷2-基)-1,3,5-三氧杂环己烷解聚，以提供2-氯-2-甲基丙醛。测试了各种酸催化剂(硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、蒙脱石K10(CAS号：1318-93-0))，具有令人满意的结果，其中2-氯-2-甲基丙醛的典型的纯度是90％-91％。
通过如实例1中所述的还原胺化将2-氯-2-甲基丙醛转化为2,2-二甲基哌嗪。
实例7
由纯化的2,2-二甲基哌嗪制备2,2-二甲基哌嗪-DL-酒石酸盐
将经蒸馏的2,2-二甲基哌嗪(10g，0.088mol)在甲苯(6.9g)中的溶液与2-丙醇(100mL)混合，并加热至约55℃-56℃。分批添加固体DL-酒石酸(6.6g；0.044mol)。同时将温度维持在54℃-57℃。使混合物冷却至室温，并将悬浮液搅拌过夜。将产物通过过滤分离、用2-丙醇(20mL)洗涤并在真空下在50℃下干燥。作为白色固体获得纯的2,2-二甲基哌嗪-DL-酒石酸盐(1:1盐)(10.5g，45％摩尔产率)。1H-NMR(DMSO-d6加一滴D2O)：δ(ppm)1.21(6H,s),2.63(2H,s),2.76-2.82(2H,m),2.88-2.94(2H,m),3.91(1H,s,酒石酸盐)。
添加酒石酸的目的是产生2,2-二甲基哌嗪的半-酒石酸盐，但出乎意料地是只形成了单酒石酸盐。
实例8
由粗2,2-二甲基哌嗪制备2,2-二甲基哌嗪-DL-酒石酸盐
将粗2,2-二甲基哌嗪(含有估计的10g，0.088mol)在甲苯中的溶液(17.7g)与2-丙醇(100mL)混合，并加热至约55℃-56℃。添加固体DL-酒石酸(6.6g；0.044mol)。使混合物冷却至室温并将悬浮液搅拌过夜。将产物通过过滤分离、用2-丙醇(20mL)洗涤并在真空下在50℃下干燥。作为白色固体获得纯的2,2-二甲基哌嗪DL-酒石酸盐(9.9g，43％摩尔产率)。1H-NMR与实验7的结果一致。
添加酒石酸的目的是产生2,2-二甲基哌嗪的半-酒石酸盐，但出乎意料地是只形成了单酒石酸盐。
实例9
由纯化的2,2-二甲基哌嗪制备2,2-二甲基哌嗪DL-酒石酸盐
将经蒸馏的2,2-二甲基哌嗪(10g，0.088mol)与2-丙醇(100mL)混合，并加热至约56℃-57℃。添加固体DL-酒石酸(13.1g；0.087mol)。将混合物保持在56℃-57℃持续1小时，然后冷却至室温。将悬浮液搅拌过夜。将产物通过过滤分离、用2-丙醇(20mL)洗涤并在真空下在50℃下干燥。作为白色固体获得纯的2,2-二甲基哌嗪DL-酒石酸盐(18.5g，80％摩尔产率)。1H-NMR与实验7的结果一致。
实例10
2,2-二甲基哌嗪盐的制备
以与如实例7-9中所述的制备DL-酒石酸盐的相似的方式制备三种其他盐：琥珀酸盐、草酸盐和富马酸盐(全部是1:1盐)。以下提供了1H NMR数据：
2,2-二甲基哌嗪琥珀酸盐(1:1盐)，1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)1.20(6H,s),2.27(4H,s,琥珀酸盐),2.61(2H,s),2.73-2.79(2H,m),2.85-2.91(2H,m)。
2,2-二甲基哌嗪草酸盐(1:1盐)，1H-NMR(D2O)：δ(ppm)1.48(6H,s),3.32(2H,s),3.39-3.45(2H,m),3.49-3.54(2H,m)。
2,2-二甲基哌嗪富马酸盐(1:1盐)，1H-NMR(D2O)：δ(ppm)1.49(6H,s),3.35(2H,s),3.41-3.47(2H,m),3.51-3.57(2H,m),6.55(2H,s,富马酸盐)。
实例11
叔丁基-3,3-二甲基哌嗪-1-甲酸酯半-DL-酒石酸盐的制备
将2,2-二甲基哌嗪(20g(含有17.8g纯物质)，0.156mol)溶解在变性乙醇(40mL)中，并将溶液加热至约50℃。将二碳酸二叔丁酯(38.2g，0.175mol)溶解在变性乙醇(68mL)中。在1小时的时间段内将二碳酸二叔丁酯溶液添加到2,2-二甲基哌嗪溶液中。添加变性乙醇(12mL)并将溶液冷却至20℃。将该溶液转移到DL-酒石酸(13.1g，0.0876mol)在变性乙醇(80mL)中的悬浮液中，并升温至53℃。添加变性乙醇(10mL)并将反应混合物加热至回流持续30分钟。将混合物缓慢冷却至12℃。将沉淀物滤出并用变性乙醇(60mL)洗涤。将固体在真空烘箱中在50℃下干燥以产生叔丁基-3,3-二甲基哌嗪-1-甲酸酯半-DL-酒石酸盐(39.7g，摩尔产率88％)，其具有99.9％的纯度(根据GC分析)。
实例12
叔丁基-3,3-二甲基哌嗪-1-甲酸酯半-DL-酒石酸盐的制备
在反应器中将2,2-二甲基哌嗪(91kg(含有84.2kg纯物质)，737mol)溶解在变性乙醇(354L)中，并将溶液加热至约50℃。单独地将二碳酸二叔丁酯(180kg，826mol)溶解在变性乙醇(190L)中。在3小时的时间段内将二碳酸二叔丁酯溶液添加到2,2-二甲基哌嗪溶液中。添加变性乙醇(63L)，并将溶液保持在50℃持续另外的2小时。然后将含有叔丁基-3,3-二甲基哌嗪-1-甲酸酯的溶液冷却至20℃。
向第二个反应器中装入DL-酒石酸(60kg，400mol)、变性乙醇(633L)和水(18L)。将混合物加热至回流以获得溶液。将温度降低至72℃-75℃并通过滤柱将溶液空白过滤(blank filtered)。在真空下将温度维持45℃以下，蒸馏出溶剂(240kg)。然后将温度降低至20℃-30℃，获得酒石酸在变性乙醇中的悬浮液。
将含有叔丁基-3,3-二甲基哌嗪-1-甲酸酯的溶液空白过滤，并与酒石酸在变性乙醇中的悬浮液合并。添加变性乙醇(50L)并将混合物加热至约70℃。在30分钟后将悬浮液缓慢冷却至12℃。将沉淀物滤出，并用变性乙醇(3次95L)洗涤。将固体在真空中在50℃下干燥，以产生叔丁基-3,3-二甲基哌嗪-1-甲酸酯半-DL-酒石酸盐(187kg，摩尔产率88％)，其具有100％的纯度(根据GC分析)。
Claims (21)
1.一种用于制备2,2-二甲基哌嗪的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
a)使异丁醛与氯化剂反应，以形成2-氯-2-甲基丙醛
b)在室温与回流温度之间的温度下，使在以上步骤a)中获得的2-氯-2-甲基丙醛与乙二胺在有机溶剂中反应，以形成6,6-二甲基-1,2,3,6-四氢吡嗪
c)将在步骤b)中获得的6,6-二甲基-1,2,3,6-四氢吡嗪用C1-C6醇稀释，并使其经受催化氢化，以形成2,2-二甲基哌嗪。
2.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤a)之后，在获得的2-氯-2-甲基丙醛与乙二胺反应之前，用有机溶剂稀释、添加催化量的酸性催化剂以及将溶液加热至90℃以上，以在获得的2-氯-2-甲基丙醛与乙二胺反应之前将形成的2-氯-2-甲基丙醛的三聚物和聚合物形式转化为单体2-氯-2-甲基丙醛。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述有机溶剂独立地选自由以下组成的组：四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和甲苯以及所述有机溶剂的混合物。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述C1-C6醇选自甲醇、乙醇、1-丙醇和2-丙醇以及所述醇中两种或更多种的混合物。
5.根据权利要求1的步骤a)所述的方法，其中所述氯化剂选自由以下组成的组：氯(气体)、硫酰氯、三氯异氰脲酸(TCCA)、1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲(DCDMI)和N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)。
6.根据权利要求2所述的方法，其中所述酸性催化剂选自由以下组成的组：硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸和蒙脱石K10(CAS号：1318-93-0)。
7.根据权利要求1的步骤a)所述的方法，其中添加水以淬灭所述氯化剂，并且随后在开始权利要求1的步骤b)之前去除该水。
8.根据权利要求1的步骤b)所述的方法，其中将含有6,6-二甲基-1,2,3,6-四氢吡嗪的有机层与水分离，并排出下面的水层。
9.根据权利要求1的步骤c)所述的方法，其中催化氢化在Pd/C催化剂的存在下发生。
10.一种用于制备2,2-二甲基哌嗪的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
a)在有机溶剂中在酸性催化剂的存在下，将2,4,6-三(2-氯丙烷-2-基)-1,3,5-三氧杂环己烷加热至90℃以上的温度，以获得2-氯-2-甲基丙醛
b)在室温与回流温度之间的温度下，使在以上步骤a)中获得的2-氯-2-甲基丙醛与乙二胺在有机溶剂中反应，以形成6,6-二甲基-1,2,3,6-四氢吡嗪
c)将在步骤b)中获得的6,6-二甲基-1,2,3,6-四氢吡嗪用C1-C6醇稀释，并使其经受催化氢化，以形成2,2-二甲基哌嗪。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述有机溶剂独立地选自由以下组成的组：四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和甲苯以及所述有机溶剂的混合物。
12.根据权利要求10所述的方法，其中所述醇选自由以下组成的组：甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇以及所述醇中两种或更多种的混合物。
13.根据权利要求10的步骤a)所述的方法，其中所述酸性催化剂选自由以下组成的组：硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸和蒙脱石K10(CAS号：1318-93-0)。
14.根据权利要求10的步骤b)所述的方法，其中在室温下分离含有6,6-二甲基-1,2,3,6-四氢吡嗪的有机层，并排出下面的水层。
15.根据权利要求10的步骤c)所述的方法，其中催化氢化在Pd/C催化剂的存在下发生。
16.根据权利要求1、9、10和15中任一项所述的方法，其中在从40℃至80℃的温度以及从0.2MPa至0.8MPa的压力下，将包含6,6-二甲基-1,2,3,6-四氢吡嗪的混合物氢化。
17.根据权利要求1和10中任一项所述的方法，其中将形成的2,2-二甲基哌嗪蒸馏。
18.根据权利要求1、10和17中任一项所述的方法，其中将2,2-二甲基哌嗪与合适的酸混合，以提供2,2-二甲基哌嗪盐。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述2,2-二甲基哌嗪盐选自由以下组成的组：酒石酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、盐酸盐、草酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、对甲苯硫酸盐和马来酸盐。
20.根据权利要求1和10中任一项所述的方法，其中使形成的2,2-二甲基哌嗪与二碳酸二叔丁酯在含有酒石酸的醇中反应，以获得叔丁基-3,3-二甲基哌嗪-1-甲酸酯半-DL-酒石酸盐。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述醇选自由以下组成的组：甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇以及所述醇中两种或更多种的混合物。
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