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CN111819176B - 4-氮杂吲哚化合物 - Google Patents

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CN111819176B CN201880080921.XA CN201880080921A CN111819176B CN 111819176 B CN111819176 B CN 111819176B CN 201880080921 A CN201880080921 A CN 201880080921A CN 111819176 B CN111819176 B CN 111819176B
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Abstract

本文公开了式(I)化合物其N‑氧化物或盐，其中G、A、R1、R5和n在本文中定义。本文还公开了使用此类化合物作为通过Toll样受体7或8或9的信号传导的抑制剂的方法，和包含此类化合物的药物组合物。这些化合物可用于治疗炎性疾病和自身免疫性疾病。

Description

4-氮杂吲哚化合物
交叉引用
本申请主张2017年12月18日提交的美国临时申请序列号62/599,875的权益，其全文并入本文中。
技术领域
本发明一般涉及可用作通过Toll样受体(Toll-like receptor)7、8或9(TLR7、TLR8、TLR9)或其组合信号传导的抑制剂的4-氮杂吲哚化合物。本文中提供4-氮杂吲哚化合物、包含此类化合物的组合物及其使用方法。本发明还涉及含有至少一种本发明化合物的药物组合物，所述组合物可用于治疗与TLR调节有关的病状(诸如炎性和自身免疫性疾病)，和抑制哺乳动物中的TLR活性的方法。
背景技术
Toll/IL-1受体家族成员为炎症和宿主抗性的重要调节剂。Toll样受体家族识别源自传染性生物体的分子模式，所述生物体包括细菌、真菌、寄生虫和病毒(综述于Kawai,T.等人，Nature Immunol.，11:373-384(2010)中)。结合至受体的配体诱导适配体分子的二聚化和募集至受体中称作Toll/IL-1受体(TIR)域的保守细胞质基序，除TLR3以外，所有TLR募集适配体分子MyD88。IL-1受体家族还含有细胞质TIR基序且在配体结合后募集MyD88(综述于Sims,J.E.等人，Nature Rev.Immunol.，10:89-102(2010)中)。
Toll样受体(TLR)为参与一线防御的进化上保守的跨膜先天性免疫受体的家族。作为模式识别受体，TLR保护抵抗由病原体相关分子模式(PAMP)激活的外来分子或免于由危险相关分子模式(DAMP)激活的受损组织。已识别总计13个TLR家族成员，在人类中10个，所述成员跨细胞表面或内涵体腔。TLR7-9是在内涵体定位的集之中且对单股RNA反应(TLR7和TLR8)或对含有胞嘧啶-磷酸盐-尿嘌呤(CpG)基序的未甲基化的单股DNA反应(TLR9)。
TLR7/8/9的激活可引发各种炎性反应(细胞因子产生、B细胞激活和IgG产生、I型干扰素反应)。在自身免疫性病症的情况下，TLR7/8/9的异常持续激活导致疾病状态恶化。然而已显示小鼠中TLR7的过度表达加重自身免疫性疾病，发现小鼠中TLR7的基因敲除保护抵抗易发狼疮MRL/lpr小鼠的疾病。TLR7和9的双重基因敲除显示进一步增强保护。
因为许多病状可受益于涉及细胞因子、IFN产生和B细胞活性的调节的治疗，显而易见的是，能调节TLR7和/或TLR8和/或TLR9的新型化合物和使用这些化合物的方法可对各种患者提供实质性治疗效益。
本发明涉及一类新型4-氮杂吲哚化合物，发现所述化合物为通过TLR7/8/9信号传导的有效抑制剂。提供这些化合物可用作具有对其可药性(drugability)重要的期望稳定性、生物利用度、治疗指数和毒性值的药物。
发明内容
本发明提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其可用作通过Toll样受体7、8或9信号传导的抑制剂且可用于治疗增殖性疾病、过敏性疾病、自身免疫性疾病和炎性疾病。
本发明还提供药物组合物，其包含药学上可接受的载体和至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
本发明还提供一种抑制Toll样受体7、8或9的方法，其包括对需要此治疗的宿主给药治疗上有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
本发明还提供一种治疗增殖性疾病、代谢性疾病、过敏性疾病、自身免疫性疾病和炎性疾病的方法，其包括对需要此治疗的宿主给药治疗上有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
本发明还提供一种治疗与Toll样受体7、8或9活性相关的疾病或病症的方法，所述方法包括对有需要的哺乳动物给药至少一种式(I)化合物或其盐、溶剂化物和前药。
本发明还提供制备式(I)化合物(包括其盐、溶剂化物和前药)的方法和中间体。
本发明还提供至少一种式(I)化合物或其盐、溶剂化物和前药，其用于疗法。
本发明还提供至少一种式(I)化合物或其盐、溶剂化物和前药在制备用于治疗或预防Toll样受体7、8或9相关病状(诸如过敏性疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病和增殖性疾病)的药物中的用途。
式(I)化合物和包含式(I)化合物的组合物可用于治疗、预防或治愈各种Toll样受体7、8或9相关病状。包含这些化合物的药物组合物可用于治疗、预防各种治疗区域的疾病或病症(诸如过敏性疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病和增殖性疾病)或减慢其进展。
本发明的这些及其他特征将以扩展形式随着本发明继续而进行阐述。
具体实施方式
本发明的第一方面提供至少一种式(I)化合物：
其N-氧化物或盐，其中：
G为：
(i)
(ii)
(iii)
(iv)选自以下的9元杂环：
(v)选自以下的10元杂环：
A为：
(i)-O-L1-R6；
(ii)-NR7R8；
(iii)-L2-C(O)NR9R10；
(iv)-(CRxRx)1-3R11、C1-3氨基烷基、-(CRxRx)1-3NRxC(O)R11、-(CRxRx)1-2NRxC(O)(CH2)1-2(哌啶基)、-(CRxRx)1-2NRxC(O)O(CH2)1-2(哌啶基)或-(CRxRx)1-2NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx；
(v)-CRxR12R13，其中R12和R13与和其所连接的碳原子一起形成选自以下的环状基团：氮杂双环[4.1.1]辛基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、C3-7环烷基、二氮杂环庚烷基、氮杂螺[3.3]庚基、二氮杂螺[4.5]癸酮基、吗啉基、八氢环戊并[c]吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基和奎宁环基，各自经0至4个R12a取代；
(vi)-CRx＝CRx(哌啶基)；或
(vii)选自以下的芳族基团：[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑基、吲唑基、异喹啉基、噁二唑基、噁唑基、苯基、吡嗪基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉酮基、喹啉基、喹喔啉基、四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪基、四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪基、四氢异喹啉基、四氢噻唑并[5,4-c]吡啶基、四氢噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻二唑基、噻唑基、硫代噁二唑基和三唑基，各自经0至2个R14a和0至3个R14b取代；
L1为键、-(CRxRx)1-2-、-(CRxRx)1-2CRx(OH)-、-(CRxRx)1-2O-、-CRxRxC(O)-、-CRxRxC(O)NRx(CRxRx)0-4-、-CRxRxNRxC(O)(CRxRx)0-4-或-CRxRxNRxC(O)(CRxRx)0-4-；
L2为键或-(CRxRx)1-3-；
R1为H、Cl、-CN、C1-4烷基、C1-3氟烷基、C1-3羟基烷基、C1-3羟基-氟烷基、-CRv＝CH2、C3-6环烷基、-CH2(C3-6环烷基)、-C(O)O(C1-3烷基)或四氢吡喃基；
各R2独立地为卤素、-CN、-OH、-NO2、C1-4烷基、C1-2氟烷基、C1-2氰基烷基、C1-3羟基烷基、C1-3氨基烷基、-O(CH2)1-2OH、-(CH2)0-4O(C1-4烷基)、C1-3氟烷氧基、-(CH2)1-4O(C1-3烷基)、-O(CH2)1-2OC(O)(C1-3烷基)、-O(CH2)1-2NRxRx、-C(O)O(C1-3烷基)、-(CH2)0-2C(O)NRyRy、-C(O)NRx(C1-5羟基烷基)、-C(O)NRx(C2-6烷氧基烷基)、-C(O)NRx(C3-6环烷基)、-NRyRy、-NRy(C1-3氟烷基)、-NRy(C1-4羟基烷基)、-NRxCH2(苯基)、-NRxS(O)2(C3-6环烷基)、-NRxC(O)(C1-3烷基)、-NRxCH2(C3-6环烷基)、-(CH2)0-2S(O)2(C1-3烷基)、-(CH2)0-2(C3-6环烷基)、-(CH2)0-2(苯基)、吗啉基、二氧代硫代吗啉基、二甲基吡唑基、甲基哌啶基、甲基哌嗪基、氨基-噁二唑基、咪唑基、三唑基或-C(O)(噻唑基)；
R2a为C1-6烷基、C1-3氟烷基、C1-6羟基烷基、C1-3氨基烷基、-(CH2)0-4O(C1-3烷基)、C3-6环烷基、-(CH2)1-3C(O)NRxRx、-CH2(C3-6环烷基)、-CH2(苯基)、四氢呋喃基、四氢吡喃基或苯基；
各R2b独立地为H、卤素、-CN、-NRxRx、C1-6烷基、C1-3氟烷基、C1-3羟基烷基、C1-3氟烷氧基、-(CH2)0-2O(C1-3烷基)、-(CH2)0-3C(O)NRxRx、-(CH2)1-3(C3-6环烷基)、-C(O)O(C1-3烷基)、-C(O)NRx(C1-3烷基)、-CRx＝CRxRx或-CRx＝CH(C3-6环烷基)；
R2c为R2a或R2b；
R2d为R2a或R2b；限制条件为R2c和R2d中的一个为R2a，且R2c和R2d中的另一个为R2b；
各R5独立地为F、Cl、-CN、C1-3烷基、C1-2氟烷基或-OCH3；
R6为：
(i)C1-3烷基、-CRxRxC(O)NRx(CRxRx)1-3OH、-CRxRxC(O)NRx(CRxRx)1-2NRxRx或-CRxRxC(O)NRx(CRxRx)1-2CHFCRxRxOH；或
(ii)氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂螺[5.5]十一烷基、氮杂环丁烷基、C3-6环烷基、二氮杂双环[2.2.1]庚基、二氮杂螺[3.5]壬基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、八氢环戊并[c]吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或奎宁环基，各自经0至3个R6a取代；
各R6a独立地为F、Cl、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-6羟基烷基、-(CH2)1-2O(C1-3烷基)、-NRyRy、-(CH2)1-2NRxRx、-(CRxRx)1-2S(O)2(C1-3烷基)、-(CRxRx)1-2C(O)NRxRx、-C(O)(CRxRx)1-2NRxRx、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、异丁基哌啶基、哌嗪基或-O(哌啶基)；
R7为：
(i)R7a、-CH2R7a、-(CH2)1-3NRyRy、-(CH2)1-3NRxC(O)(CH2)1-2NRyRy、-C(O)R7a、-C(O)CH(NH2)R7a、-C(O)(CH2)1-3NH2、-C(O)CH(NH2)(C1-4烷基)、-C(O)CH(NH2)(CH2)1-2C(O)OH、-C(O)CH(NH2)(CH2)2-4NH2或-C(O)CH(NH2)(CH2)1-3C(O)NH2；或
(ii)经一个选自以下的取代基取代的C3-6环烷基：-NRx(CH2)2-3NRyRy、-NRx(甲基哌啶基)、-NRx(CH2)2-3(吗啉基)、二甲基氨基哌啶基和哌嗪基，其经一个选自C1-4烷基、-C(O)CH3、-(CH2)1-2OCH3、-CH2(甲基苯基)、-(CH2)2-3(吡咯烷基)、C3-6环烷基、吡啶基和甲基哌啶基的取代基取代；
R7a为氮杂螺[3.5]壬基、C3-6环烷基、二氮杂螺[3.5]壬基、二氮杂螺[5.5]十一烷基、二氮杂环庚酮基、二氮杂环庚烷基、吗啉基、苯基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基或吡咯基，各自经0至1个选自C1-3烷基、-NH2、甲基哌啶基、甲基吡咯烷基、-OCH2CH2(吡咯烷基)和-OCH2CH2NHCH2CH3的取代基和0至4个选自-CH3的取代基取代；
R7b为：
(i)-OH、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟基烷基、C1-3氨基烷基、-(CH2)2-3C≡CH、-(CRxRx)1-2O(C1-2烷基)、-(CH2)1-3S(O)2(C1-2烷基)、-(CH2)0-3NRxRy、-(CH2)1-2C(O)NRxRx、-NRyRy、-NRx(C1-4羟基烷基)、-NRy(C1-2氰基烷基)、-N(C1-2氰基烷基)2、-NRx(C1-2氟烷基)、-NRx(C2-4羟基氟烷基)、-(CRxRx)1-2C(O)NRxRx、-NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx、-N((CH2)1-2C(O)NRxRx)2、-NRx(CH2)1-2S(O)2(C1-2烷基)、-NRx(CH2)1-3NRxRx、-NRxCH2CH2NRxRx、-NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx、-NRx(CH2CH2S(O)2CH3)、-(CH2)1-2NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx、-O(CH2)1-3NRxRx、-C(O)(CRxRx)1-2NRyRy、-C(O)(CRxRx)1-2NRy(C1-4羟基烷基)、-C(O)(CRxRx)1-2NRx(CH2CH2OCH3)、-S(O)2CH2CH2N(CH3)2、-(CH2)1-2R7d、-NRxR7d、-NRx((CH2)1-2R7d)、-NR7dR7d、-N((CH2)1-2R7d)2、-OR7d、-C(O)R7d、-C(O)(CRxRx)1-2R7d或-C(O)(CRxRx)1-2NRxR7d；或
(ii)氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、C3-6环烷基、二氮杂环庚烷基、二氧代四氢噻喃基、二氧代硫代吗啉基、吗啉基、氧杂氮杂螺[3.3]庚基、氧杂氮杂螺[4.3]辛基、氧杂环丁烷基、哌嗪酮基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢吡喃基或噻二唑基，各自经0至1个R8a和0至3个R8b取代；
各R7c独立地为F、Cl、-CN、C1-2烷基、-CF3或-CH2CN；
R7d为氮杂螺[3.5]壬基、氮杂环丁烷基、双环[1.1.1]戊基、C3-6环烷基、二氧代硫杂氮杂螺[3.3]庚基、吗啉基、氧杂氮杂螺[3.3]庚基、氧杂氮杂螺[4.3]辛基、氧杂氮杂螺[4.4]壬基、氧杂环丁烷基、苯基、哌啶基、吡唑基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻二唑基或三唑基，各自经0至2个独立地选自F、-OH、C1-3烷基、C1-2羟基烷基、C1-2烷氧基、-NRxRx、-C(O)CH3、-S(O)2CH3、甲基哌啶基、甲基吡咯烷基、四甲基哌啶基、-OCH2CH2(吡咯烷基)和-OCH2CH2NHCH2CH3的取代基和0至4个选自-CH3的取代基取代；
R8为H或C1-3烷基；
或R7和R8与和其所连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：氮杂环丁烷基、二氮杂双环[2.2.1]庚基、二氮杂双环[2.2.2]辛基、二氮杂双环[3.1.1]庚基、二氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂螺[3.3]庚基、二氮杂螺[2.5]辛基、二氮杂螺[3.3]庚基、二氮杂环庚酮基、二氮杂环庚烷基、二氮杂螺[3.5]壬基、二氮杂螺[5.5]十一烷基、咪唑基、咪唑烷酮基、八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、氧杂二氮杂双环[3.3.1]壬基、哌嗪基、哌嗪酮基、哌啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基和吡咯基，其中所述杂环经0至1个R7b和0至2个R7c取代；
R8a为-OH、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟基烷基、-(CH2)1-2O(C1-3烷基)、C1-2烷氧基、-C(O)(C1-3烷基)、-C(O)O(C1-2烷基)、-(CH2)1-2(C3-6环烷基)、-(CH2)1-3(甲基苯基)、-(CH2)1-3(吡咯烷基)、-(CH2)1-3(甲基吡唑基)、-(CH2)1-3(噻吩基)、-NRxRx、C3-6环烷基、甲基哌啶基、吡啶基或嘧啶基；
各R8b独立地为F、Cl、-CN、C1-3烷基或-CF3；
R9为C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-6羟基烷基、C1-6羟基氟烷基、C1-3氨基烷基、-(CH2)1-2O(C1-3烷基)、-(CH2)1-3NRxRx、-(CH2)1-2C(O)NRxRx、-(CH2)1-3S(O)2OH、-(CRxRx)1-3NRxS(O)2(C1-2烷基)或-(CH2)0-3R9a；
R9a为C3-7环烷基、呋喃基、苯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、奎宁环基、噻唑基或八氢环戊并[c]吡咯基，各自经0至3个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、-OH、C1-4烷基、C1-3羟基烷基、C1-3羟基氟烷基、C1-3氨基烷基、-NRyRy、氧杂环丁烷基、苯基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基；
R10为H、C1-4烷基、-(CH2)1-3O(C1-2烷基)或C3-6环烷基；
或R9和R10与和其所连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：氮杂双环[3.1.1]庚基、氮杂螺[5.5]十一烷基、二氮杂双环[2.2.1]庚基、二氮杂双环[3.1.1]庚基、二氮杂双环[3.2.0]庚基、二氮杂螺[3.5]壬基、二氮杂螺[4.4]壬基、二氮杂螺[4.5]癸基、二氮杂环庚烷基、吲哚啉基、吗啉基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、哌嗪酮基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基，各自经0至3个R10a取代；
各R10a独立地为C1-4烷基、C1-4羟基烷基、-(CH2)1-3O(C1-3烷基)、-(CH2)1-3NRxRx、-(CH2)1-2C(O)NRxRx、-(CH2)1-2(甲基三唑基)、-CH2CH2(苯基)、-CH2CH2(吗啉基)、-C(O)(C1-2烷基)、-C(O)NRyRy、-C(O)CH2NRyRy、-NRyRy、-NHC(O)(C1-3烷基)、-C(O)(呋喃基)、-O(哌啶基)、-C(O)CH2(二乙基氨甲酰基哌啶基)、甲基哌嗪基、哌啶基、甲基哌啶基、二乙基氨甲酰基哌啶基、异丙基哌啶基、吡啶基、三氟甲基吡啶基、嘧啶基或二氢苯并[d]咪唑酮基；
R11为氮杂环丁烷基、氮杂螺[3.5]壬基、二氧化硫代吗啉基、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基或吡咯烷基，各自经0至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-CN、C1-4烷基、C1-3氨基烷基、-(CH2)1-2(甲基氧杂环丁烷基)、-(CH2)1-2(三唑基)、-(CH2)1-2(苯基)、-C(O)CH2NRxRx、C1-5羟基烷基、-(CH2)1-2C(O)NRxRx、-(CH2)1-2S(O)2(C1-3烷基)、-(CH2)1-2S(O)(C1-3烷基)、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基；
各R12a独立地为F、Cl、-OH、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4氰基烷基、C1-6羟基烷基、-(CH2)1-2O(C1-3烷基)、-(CH2)1-2C(O)NRxRx、-(CH2)1-2S(O)2(C1-2烷基)、-(CH2)1-2NRxHS(O)2(C1-2烷基)、-(CH2)1-2NRxRx、C1-3烷氧基、-NRyRy、-NRx(C1-4氟烷基)、-NRx(C1-2氰基烷基)、-NRxCH2NRxRx、-NRx(C1-4羟基烷基)、-NRx(CRxRxCRxRx)O(C1-3烷基)、-NRx(CH2C(O)NRxRx)、-NRx(C1-3烷氧基)、-NRxCH2CH2S(O)2(C1-2烷基)、-NRxC(O)CH3、-NRxC(O)(C1-2氟烷基)、-NRxC(O)CRxRxNRxRx、-NRxC(O)CH2NRyRy、-NRxC(O)CH2NRx(C1-4羟基烷基)、-NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx、-NRxS(O)2(C1-2烷基)、-C(O)(C1-5烷基)、-C(O)(CH2)1-3O(C1-2烷基)、-C(O)(CRxRx)1-2NRyRy、R12b、-CRxRxR12b、-C(O)R12b、-C(O)CRxRxNRxR12b、-C(O)NRxR12b、-NRxC(O)CRxRxR12b、-NRxR12b、-NRxCRxRxR12b、-N(CH2CN)R12b、-NRxC(O)CRxRxNRxR12b、-NRxC(O)CRxRxNRxCH2R12b、-NRxCRxRxC(O)NRxR12b或-OR12b；或两个R12a与和其所连接的碳原子形成C＝O；
R12b为氮杂环丁烷基、双环[1.1.1]戊基、C3-6环烷基、二氮杂双环[2.2.1]庚基、二氧杂环戊烷基、二氧代硫杂氮杂螺[3.3]庚基、二氧化四氢噻喃基、二氧化硫代吗啉基、咪唑基、吗啉基、八氢环戊并[c]吡咯基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、氧杂氮杂螺[3.3]庚基、氧杂氮杂螺[4.3]辛基、氧杂氮杂螺[4.4]壬基、氧杂环丁烷基、苯基、哌嗪基、哌嗪酮基、哌啶基、吡啶基、吡咯烷基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或三唑基，各自经0至4个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、-OH、C1-4烷基、C1-3氟烷基、C1-3羟基烷基、C1-3氨基烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)1-2O(C1-3烷基)、-NRxRx、-C(O)NRxRx和-(CRxRx)0-1S(O)2(C1-3烷基)；
各R14a独立地为：
(i)H、卤素、-OH、C1-6烷基、C1-23氟烷基、C1-4羟基烷基、-(CH2)0-2O(C1-3烷基)、-CRxRxNRyRy、-CRxRxNRx(C1-3氰基烷基)、-CRxRxNRx((CH2)1-2O(C1-2烷基))、-CRxRxN((CH2)1- 2OCH3)2、-CRxRxNRx(CH2C≡CRx)、-CRxRxNRx(CH2)1-3NRxRx、-(CRxRx)1-3CRxRxNRxRx、-CRx(NH2)(CH2)1-4NRxRx、-CRxRxNRx(CH2)1-2O(C1-3烷基)、-CRxRxNRx(CH2)1-2O(CH2)1-2OH、-CRxRxNRx(CH2)1-3S(O)2OH、-CRxRxC(O)NRxRx、-NRxRy、-NRx(CH2)1-3NRxRx、-NRxC(O)(C1-3烷基)、-NRxC(O)(C1-3氟烷基)、-NRxC(O)O(C1-3烷基)、-NRxC(O)(CH2)1-3NRxRx、-NRxCH2C(O)CH2NRxRx、-C(O)(C1-3烷基)、-C(O)(CRxRx)1-3OH、-C(O)CRxRxNRxRx、-C(O)NRxRx、-C(O)NRx(C1-2氰基烷基)、-C(O)NRx(CRxRx)1-3NRxRx、-C(O)N(CH2CH3)(CRxRx)1-3NRxRx、-C(O)NRx(CRxRx)1-2C(O)NRxRx、-C(O)NRx(CRxRx)1-3NRxC(O)(C1-2烷基)、-O(CRxRx)1-3NRxRx、-S(O)2NRxRx或-C(O)(CRxRx)1-2S(O)2(C1-2烷基)；
(ii)8-氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂螺[3.5]壬基、氮杂环丁烷基、苯并[c][1,2,5]噁二唑基、环戊基、环己基、二氮杂环庚烷基、吗啉基、苯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷酮基、喹啉基、奎宁环基、四氢异喹啉基、四氢吡啶基或噻唑烷基，各自经0至2个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C1-2氟烷基、C1-4羟基烷基、-NRxRx、-(CH2)1-2NRxRx、-C(O)(C1-2烷基)、-C(O)CH2NRxRx、-C(O)O(C1-3烷基)、-CH2C(O)NRxRx、C3-6环烷基、-CH2(苯基)、-CH2(吡咯基)、-CH2(吗啉基)、-CH2(甲基哌嗪基)、-CH2(噻吩基)、甲基哌啶基、异丁基哌啶基和吡啶基；或
(iii)-L3-R14c；
各R14b为F、Cl、-OH、-CH3或-OCH3；
R14c为金刚烷基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、C3-7环烷基、二氮杂环庚烷基、咪唑基、吲哚基、吗啉基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、苯基、哌嗪酮基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、吡咯基、三唑基或四唑基，各自经0至1个选自以下的取代基取代：F、-OH、C1-4烷基、C1-3羟基烷基、-NRxRy、-NRxC(O)CH3、-C(O)(C1-2烷基)、-C(O)NRxRx、-C(O)N(CH2CH3)2、-C(O)(四氢呋喃基)、-C(O)O(C1-2烷基)、-CH2C(O)NRxRy、吗啉基、甲基哌啶基、吡嗪基、吡啶基和吡咯烷基；
L3为-(CRxRx)1-3-、-CH(NH2)-、-CRxRxNRx-、-C(O)-、-C(O)NRx(CH2)0-4-、-NRx-、-NRxC(O)-、-NRxCH2-、-NRxCH2C(O)-或-O(CH2)0-2-；
Rv为H、C1-2烷基或C1-2氟烷基；
各Rx独立地为H或-CH3；
各Ry独立地为H或C1-6烷基；
n为0、1或2；且
p为0、1、2、3或4。
本发明的第二方面提供至少一种式(I)化合物，其N-氧化物或盐，其中：
G在第一方面中定义；
A为：
(i)-O-L1-R6；
(ii)-NR7R8；
(iii)-L2-C(O)NR9R10；
(iv)-(CRxRx)1-3R11、C1-3氨基烷基、-(CRxRx)1-3NRxC(O)R11、-(CRxRx)1-2NRxC(O)(CH2)1-2(哌啶基)、-(CRxRx)1-2NRxC(O)O(CH2)1-2(哌啶基)或-(CRxRx)1-2NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx；
(v)-CRxR12R13，其中R12和R13与和其所连接的碳原子一起形成选自以下的环状基团：氮杂双环[4.1.1]辛基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、C3-7环烷基、二氮杂环庚烷基、二氮杂螺[4.5]癸酮基、吗啉基、八氢环戊并[c]吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基和奎宁环基，各自经0至4个R12a取代；
(vi)-CRx＝CRx(哌啶基)；或
(vii)选自以下的芳族基团：[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑基、吲唑基、异喹啉基、噁二唑基、噁唑基、苯基、吡嗪基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉酮基、喹啉基、喹喔啉基、四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪基、四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪基、四氢异喹啉基、四氢噻唑并[5,4-c]吡啶基、四氢噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻二唑基、噻唑基、硫代噁二唑基和三唑基，各自经0至2个R14a和0至3个R14b取代；
L1为键、-(CRxRx)1-2-、-(CRxRx)1-2CRx(OH)-、-(CRxRx)1-2O-、-CRxRxC(O)-、-CRxRxC(O)NRx(CRxRx)0-4-、-CRxRxNRxC(O)(CRxRx)0-4-或-CRxRxNRxC(O)(CRxRx)0-4-；
L2为键或-(CRxRx)1-3-；
R1为H、Cl、-CN、C1-4烷基、C1-3氟烷基、C1-3羟基烷基、C1-3羟基-氟烷基、-CRv＝CH2、C3-6环烷基、-CH2(C3-6环烷基)、-C(O)O(C1-3烷基)或四氢吡喃基；
各R2独立地为卤素、-CN、-OH、-NO2、C1-4烷基、C1-2氟烷基、C1-2氰基烷基、C1-3羟基烷基、C1-3氨基烷基、-O(CH2)1-2OH、-(CH2)0-4O(C1-4烷基)、C1-3氟烷氧基、-(CH2)1-4O(C1-3烷基)、-O(CH2)1-2OC(O)(C1-3烷基)、-O(CH2)1-2NRxRx、-C(O)O(C1-3烷基)、-(CH2)0-2C(O)NRyRy、-C(O)NRx(C1-5羟基烷基)、-C(O)NRx(C2-6烷氧基烷基)、-C(O)NRx(C3-6环烷基)、-NRyRy、-NRy(C1-3氟烷基)、-NRy(C1-4羟基烷基)、-NRxCH2(苯基)、-NRxS(O)2(C3-6环烷基)、-NRxC(O)(C1-3烷基)、-NRxCH2(C3-6环烷基)、-(CH2)0-2S(O)2(C1-3烷基)、-(CH2)0-2(C3-6环烷基)、-(CH2)0-2(苯基)、吗啉基、二氧代硫代吗啉基、二甲基吡唑基、甲基哌啶基、甲基哌嗪基、氨基-噁二唑基、咪唑基、三唑基或-C(O)(噻唑基)；
R2a为C1-6烷基、C1-3氟烷基、C1-6羟基烷基、C1-3氨基烷基、-(CH2)0-4O(C1-3烷基)、C3-6环烷基、-(CH2)1-3C(O)NRxRx、-CH2(C3-6环烷基)、-CH2(苯基)、四氢呋喃基、四氢吡喃基或苯基；
各R2b独立地为H、卤素、-CN、-NRxRx、C1-6烷基、C1-3氟烷基、C1-3羟基烷基、C1-3氟烷氧基、-(CH2)0-2O(C1-3烷基)、-(CH2)0-3C(O)NRxRx、-(CH2)1-3(C3-6环烷基)、-C(O)O(C1-3烷基)、-C(O)NRx(C1-3烷基)、-CRx＝CRxRx或-CRx＝CH(C3-6环烷基)；
R2c为R2a或R2b；
R2d为R2a或R2b；限制条件为R2c和R2d中的一个为R2a，且R2c和R2d中的另一个为R2b；
各R5独立地为F、Cl、-CN、C1-3烷基、C1-2氟烷基或-OCH3；
R6为：
(i)-CRxRxC(O)NRx(CRxRx)1-3OH、-CRxRxC(O)NRx(CRxRx)1-2NRxRx或-CRxRxC(O)NRx(CRxRx)1-2CHFCRxRxOH；或
(ii)氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂螺[5.5]十一烷基、氮杂环丁烷基、C3-6环烷基、二氮杂双环[2.2.1]庚基、二氮杂螺[3.5]壬基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、八氢环戊并[c]吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或奎宁环基，各自经0至3个R6a取代；
各R6a独立地为F、Cl、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-6羟基烷基、-(CH2)1-2O(C1-3烷基)、-NRxRx、-(CH2)1-2NRxRx、-(CRxRx)1-2S(O)2(C1-3烷基)、-(CRxRx)1-2C(O)NRxRx、-C(O)(CRxRx)1-2NRxRx、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、异丁基哌啶基、哌嗪基或-O(哌啶基)；
R7为：
(i)R7a、-CH2R7a、-C(O)R7a、-C(O)CH(NH2)R7a、-C(O)(CH2)1-3NH2、-C(O)CH(NH2)(C1-4烷基)、-C(O)CH(NH2)(CH2)1-2C(O)OH、-C(O)CH(NH2)(CH2)2-4NH2或-C(O)CH(NH2)(CH2)1-3C(O)NH2；或
(ii)经一个选自以下的取代基取代的C3-6环烷基：-NRx(CH2)2-3NRyRy、-NRx(甲基哌啶基)、-NRx(CH2)2-3(吗啉基)、二甲基氨基哌啶基和哌嗪基，其经一个选自C1-4烷基、-C(O)CH3、-(CH2)1-2OCH3、-CH2(甲基苯基)、-(CH2)2-3(吡咯烷基)、C3-6环烷基、吡啶基和甲基哌啶基的取代基取代；
R7a为氮杂螺[3.5]壬基、C3-6环烷基、二氮杂螺[3.5]壬基、二氮杂螺[5.5]十一烷基、二氮杂环庚酮基、二氮杂环庚烷基、吗啉基、苯基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基或吡咯基，各自经0至1个选自C1-3烷基、-NH2、甲基哌啶基、甲基吡咯烷基、-OCH2CH2(吡咯烷基)和-OCH2CH2NHCH2CH3的取代基和0至4个选自-CH3的取代基取代；
R7b为：
(i)C1-4烷基、C1-3羟基烷基、-(CH2)2-3C≡CH、-(CH2)1-2O(C1-2烷基)、-(CH2)1-2S(O)2(C1-2烷基)、-(CH2)0-3NRxRy、-CH2C(O)NRxRx、-NRx(C1-4羟基烷基)、-NRy(C1-2氰基烷基)、-NRx(C1-2氟烷基)、-NRx(C2-4羟基氟烷基)、-NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx、-NRx(CH2)1-3NRxRx、-NRxCH2CH2NRxRx、-NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx、-O(CH2)1-3NRxRx、-C(O)CH2NRxRx、-(CH2)1-2R7d、-NHR7d、-NH(CH2)1-2R7d或-OR7d；或
(ii)氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、二氮杂环庚烷基、二氧代硫代吗啉基、吗啉基、氧杂氮杂螺[3.3]庚基、氧杂环丁烷基、哌嗪酮基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基或四氢异喹啉基，各自经0至1个R8a和0至3个R8b取代；
各R7c独立地为F、Cl、-CN、C1-2烷基、-CF3或-CH2CN；
R7d为氮杂螺[3.5]壬基、双环[1.1.1]戊基、C3-6环烷基、吗啉基、氧杂环丁烷基、苯基、哌啶基、吡唑基、吡咯烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，各自经0至1个选自C1-3烷基、-NRxRx、-C(O)CH3、甲基哌啶基、甲基吡咯烷基、四甲基哌啶基、-OCH2CH2(吡咯烷基)和-OCH2CH2NHCH2CH3的取代基和0至4个选自-CH3的取代基取代；
R8为H或C1-3烷基；
或R7和R8与和其所连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：氮杂环丁烷基、二氮杂环庚酮基、二氮杂环庚烷基、二氮杂螺[3.5]壬基、二氮杂螺[5.5]十一烷基、咪唑基、咪唑烷酮基、八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基和吡咯基，其中所述杂环经0至1个R7b和0至2个R7c取代；
R8a为-OH、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟基烷基、-(CH2)1-2O(C1-3烷基)、-C(O)(C1-3烷基)、-(CH2)1-2(C3-6环烷基)、-(CH2)1-3(甲基苯基)、-(CH2)1-3(吡咯烷基)、-(CH2)1-3(甲基吡唑基)、-(CH2)1-3(噻吩基)、-NRxRx、C3-6环烷基、甲基哌啶基、吡啶基或嘧啶基；
各R8b独立地为F、Cl、-CN、C1-3烷基或-CF3；
R9为C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6羟基氟烷基、C1-3氨基烷基、-(CH2)1-2O(C1-3烷基)、-(CH2)1-3NRxRx、-(CH2)1-2C(O)NRxRx、-(CH2)1-3S(O)2OH、-(CRxRx)1-3NRxS(O)2(C1-2烷基)或-(CH2)0-3R9a；
R9a为C3-7环烷基、呋喃基、苯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、奎宁环基、噻唑基或八氢环戊并[c]吡咯基，各自经0至3个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、-OH、C1-4烷基、C1-3羟基烷基、C1-3羟基氟烷基、C1-3氨基烷基、-NRyRy、氧杂环丁烷基、苯基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基；
R10为H、C1-4烷基、-(CH2)1-3O(C1-2烷基)或C3-6环烷基；
或R9和R10与和其所连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：氮杂双环[3.1.1]庚基、氮杂螺[5.5]十一烷基、二氮杂双环[2.2.1]庚基、二氮杂双环[3.1.1]庚基、二氮杂双环[3.2.0]庚基、二氮杂螺[3.5]壬基、二氮杂螺[4.4]壬基、二氮杂螺[4.5]癸基、二氮杂环庚烷基、吲哚啉基、吗啉基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、哌嗪酮基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基，各自经0至3个R10a取代；
各R10a独立地为C1-4烷基、C1-4羟基烷基、-(CH2)1-3O(C1-3烷基)、-(CH2)1-3NRxRx、-(CH2)1-2C(O)NRxRx、-(CH2)1-2(甲基三唑基)、-CH2CH2(苯基)、-CH2CH2(吗啉基)、-C(O)(C1-2烷基)、-C(O)NRyRy、-C(O)CH2NRyRy、-NRyRy、-NHC(O)(C1-3烷基)、-C(O)(呋喃基)、-O(哌啶基)、-C(O)CH2(二乙基氨甲酰基哌啶基)、甲基哌嗪基、哌啶基、甲基哌啶基、二乙基氨甲酰基哌啶基、异丙基哌啶基、吡啶基、三氟甲基吡啶基、嘧啶基或二氢苯并[d]咪唑酮基；
R11为氮杂环丁烷基、氮杂螺[3.5]壬基、二氧化硫代吗啉基、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基或吡咯烷基，各自经0至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-CN、C1-4烷基、C1-3氨基烷基、-(CH2)1-2(苯基)、-C(O)CH2NRxRx、C1-5羟基烷基、-(CH2)1-2C(O)NRxRx、-(CH2)1-2S(O)2(C1-3烷基)、-(CH2)1-2S(O)(C1-3烷基)、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基；
各R12a独立地为F、Cl、-OH、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4氰基烷基、C1-6羟基烷基、-(CH2)1-2O(C1-3烷基)、-(CH2)1-2C(O)NRxRx、-(CH2)1-2S(O)2(C1-2烷基)、-(CH2)1-2NRxHS(O)2(C1-2烷基)、-(CH2)1-2NRxRx、C1-3烷氧基、-NRyRy、-NRx(C1-4氟烷基)、-NRx(C1-2氰基烷基)、-NRxCH2NRxRx、-NRx(C1-4羟基烷基)、-NRx(CRxRxCRxRx)O(C1-3烷基)、-NRx(CH2C(O)NRxRx)、-NRx(C1-3烷氧基)、-NRxCH2CH2S(O)2(C1-2烷基)、-NRxC(O)CH3、-NRxC(O)(C1-2氟烷基)、-NRxC(O)CRxRxNRxRx、-NRxC(O)CH2NRyRy、-NRxC(O)CH2NRx(C1-4羟基烷基)、-NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx、-NRxS(O)2(C1-2烷基)、-C(O)(C1-5烷基)、-C(O)(CH2)1-3O(C1-2烷基)、-C(O)CRxRxNRyRy、R12b、-CRxRxR12b、-C(O)R12b、-C(O)CRxRxNRxR12b、-C(O)NRxR12b、-NRxC(O)CRxRxR12b、-NRxR12b、-NRxCRxRxR12b、-N(CH2CN)R12b、-NRxC(O)CRxRxNRxR12b、-NRxC(O)CRxRxNRxCH2R12b、-NRxCRxRxC(O)NRxR12b或-OR12b；或两个R12a与和其所连接的碳原子形成C＝O；
R12b为氮杂环丁烷基、双环[1.1.1]戊基、C3-6环烷基、二氮杂双环[2.2.1]庚基、二氧杂环戊烷基、二氧化四氢噻喃基、二氧化硫代吗啉基、咪唑基、吗啉基、八氢环戊并[c]吡咯基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、氧杂氮杂螺[3.3]庚基、氧杂环丁烷基、苯基、哌嗪基、哌嗪酮基、哌啶基、吡啶基、吡咯烷基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或三唑基，各自经0至4个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、-OH、C1-4烷基、C1-3氟烷基、C1-3羟基烷基、C1-3氨基烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)1-2O(C1-3烷基)、-NRxRx、-C(O)NRxRx和-(CRxRx)0-1S(O)2(C1-3烷基)；
各R14a独立地为：
(i)H、卤素、-OH、C1-6烷基、C1-23氟烷基、C1-4羟基烷基、-(CH2)0-2O(C1-3烷基)、-CRxRxNRyRy、-CRxRxNRx(C1-3氰基烷基)、-CRxRxNRx((CH2)1-2O(C1-2烷基))、-CRxRxN((CH2)1- 2OCH3)2、-CRxRxNRx(CH2C≡CRx)、-CRxRxNRx(CH2)1-3NRxRx、-(CRxRx)1-3CRxRxNRxRx、-CRx(NH2)(CH2)1-4NRxRx、-CRxRxNRx(CH2)1-2O(C1-3烷基)、-CRxRxNRx(CH2)1-2O(CH2)1-2OH、-CRxRxNRx(CH2)1-3S(O)2OH、-CRxRxC(O)NRxRx、-NRxRy、-NRx(CH2)1-3NRxRx、-NRxC(O)(C1-3烷基)、-NRxC(O)(C1-3氟烷基)、-NRxC(O)O(C1-3烷基)、-NRxC(O)(CH2)1-3NRxRx、-NRxCH2C(O)CH2NRxRx、-C(O)(C1-3烷基)、-C(O)(CRxRx)1-3OH、-C(O)CRxRxNRxRx、-C(O)NRxRx、-C(O)NRx(C1-2氰基烷基)、-C(O)NRx(CRxRx)1-3NRxRx、-C(O)N(CH2CH3)(CRxRx)1-3NRxRx、-C(O)NRx(CRxRx)1-2C(O)NRxRx、-C(O)NRx(CRxRx)1-3NRxC(O)(C1-2烷基)、-O(CRxRx)1-3NRxRx、-S(O)2NRxRx或-C(O)(CRxRx)1-2S(O)2(C1-2烷基)；
(ii)8-氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂螺[3.5]壬基、氮杂环丁烷基、苯并[c][1,2,5]噁二唑基、环戊基、环己基、二氮杂环庚烷基、吗啉基、苯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷酮基、喹啉基、奎宁环基、四氢异喹啉基、四氢吡啶基或噻唑烷基，各自经0至2个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C1-2氟烷基、C1-4羟基烷基、-NRxRx、-(CH2)1-2NRxRx、-C(O)(C1-2烷基)、-C(O)CH2NRxRx、-C(O)O(C1-3烷基)、-CH2C(O)NRxRx、C3-6环烷基、-CH2(苯基)、-CH2(吡咯基)、-CH2(吗啉基)、-CH2(甲基哌嗪基)、-CH2(噻吩基)、甲基哌啶基、异丁基哌啶基和吡啶基；或
(iii)-L3-R14c；
各R14b为F、Cl、-OH、-CH3或-OCH3；
R14c为金刚烷基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、C3-7环烷基、二氮杂环庚烷基、咪唑基、吲哚基、吗啉基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、苯基、哌嗪酮基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、吡咯基、三唑基或四唑基，各自经0至1个选自以下的取代基取代：F、-OH、C1-4烷基、C1-3羟基烷基、-NRxRy、-NRxC(O)CH3、-C(O)(C1-2烷基)、-C(O)NRxRx、-C(O)N(CH2CH3)2、-C(O)(四氢呋喃基)、-C(O)O(C1-2烷基)、-CH2C(O)NRxRy、吗啉基、甲基哌啶基、吡嗪基、吡啶基和吡咯烷基；
L3为-(CRxRx)1-3-、-CH(NH2)-、-CRxRxNRx-、-C(O)-、-C(O)NRx(CH2)0-4-、-NRx-、-NRxC(O)-、-NRxCH2-、-NRxCH2C(O)-或-O(CH2)0-2-；
Rv为H、C1-2烷基或C1-2氟烷基；
各Rx独立地为H或-CH3；
各Ry独立地为H或C1-6烷基；
n为0、1或2；且
p为0、1、2、3或4。
式(I)化合物或其盐，其中A为-CRxR12R13；且R12和R13与和其所连接的碳原子一起形成环状基团且该环状基团具有一或多个杂原子，该环状基团通过环状基团中的碳原子键合至吲哚环。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中G为：且A、R1、R5和n在第一方面或第二方面中定义。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中G为：且A、R1、R2、R5、n和p在第一方面或第二方面中定义。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中G为 且A、R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R5、n和p在第一方面或第二方面中定义。该实施方案包含化合物，其中R2a为C1-4烷基、C1-2氟烷基、C1-4羟基烷基、-(CH2)1-3OCH3、C3-6环烷基、-CH2C(O)NRxRx、-CH2(C3-6环烷基)、-CH2(苯基)、四氢呋喃基或苯基；且各R2b独立地为H、F、Cl、-CN、-NRxRx、C1-6烷基、C1-2氟烷基、C1-3羟基烷基、-(CH2)0-2O(C1-2烷基)、-(CH2)0-2C(O)NRxRx、-(CH2)1-3(环丙基)、-C(O)O(C1-2烷基)、-C(O)NRx(C1-3烷基)、-CRx＝CH2或-CH＝CH(C3-6环烷基)。该实施方案还包含化合物，其中R2a为-CH3；且各R2b独立地为H、Cl或-CH3。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中G为选自以下的9元杂环：
且A、R1、R2、R5、n和p在第一方面或第二方面中定义。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中G为选自以下的10元杂环：
且A、R1、R2、R5、n和p在第一方面或第二方面中定义。
一个实施方案提供式(I)化合物、其N-氧化物或盐，其中
A为：
(i)-O-L1-R6；
(ii)-NR7R8；
(iii)-L2-C(O)NR9R10；
(iv)-(CRxRx)1-2R11、C1-2氨基烷基、-(CRxRx)1-2NRxC(O)R11、-CH2NRxC(O)(CH2)1-2(哌啶基)、-CH2NRxC(O)OCH2(哌啶基)或-CH2NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx；
(v)-CRxR12R13，其中R12和R13与和其所连接的碳原子一起形成选自以下的环状基团：氮杂双环[4.1.1]辛基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、C3-7环烷基、二氮杂环庚烷基、氮杂螺[3.3]庚基、二氮杂螺[4.5]癸酮基、吗啉基、八氢环戊并[c]吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基和奎宁环基，各自经0至3个R12a取代；
(vi)-CRx＝CRx(哌啶基)；或
(vii)选自以下的芳族基团：[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑基、吲唑基、异喹啉基、噁二唑基、噁唑基、苯基、吡嗪基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉酮基、喹啉基、喹喔啉基、四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪基、四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪基、四氢异喹啉基、四氢噻唑并[5,4-c]吡啶基、四氢噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻二唑基、噻唑基、硫代噁二唑基和三唑基，各自经0至2个R14a和0至3个R14b取代；
L1为键、-(CRxRx)1-2-、-CH2C(O)-、-CH2C(O)NRx(CRxRx)0-2-、-CH2NRxC(O)-或-CH2NRxC(O)CH2-；
L2为键或-(CRxRx)1-2-；
R1为H、Cl、-CN、C1-4烷基、C1-2氟烷基、C1-2羟基烷基或-C(O)O(C1-2烷基)；
各R2独立地为F、Cl、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-2氟烷基、C1-2氰基烷基、C1-3羟基烷基、C1-2氨基烷基、-(CH2)0-2O(C1-3烷基)、C3-6环烷基、-NRxRx、-(CH2)0-2C(O)NRxRx、-(CH2)0-2S(O)2(C1-3烷基)、-CH2(C3-6环烷基)、-CH2(苯基)或苯基；
R2a为C1-4烷基、C1-2氟烷基、C1-4羟基烷基、-(CH2)1-3C(O)CH3、C3-6环烷基、-CH2C(O)NRxRx、-CH2(C3-6环烷基)、-CH2(苯基)、四氢呋喃基或苯基；
各R2b独立地为H、F、Cl、-CN、-NRxRx、C1-6烷基、C1-2氟烷基、C1-3羟基烷基、-(CH2)0-2O(C1-2烷基)、-(CH2)0-2C(O)NRxRx、-(CH2)1-3(环丙基)、-C(O)O(C1-2烷基)、-C(O)NRx(C1-3烷基)、-CRx＝CH2或-CH＝CH(C3-6环烷基)；
各R5独立地为F、Cl、-CN、C1-2烷基或-OCH3；
R6为：
(i)C1-2烷基、-CH2C(O)NHCH2CRxRxOH、-CH2C(O)NHCH2CH2CRxRxOH、-CH2C(O)NHCH2CH2NRxRx或-CH2C(O)NHCH2CHFCRxRxOH；或
(ii)氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂螺[5.5]十一烷基、氮杂环丁烷基、C3-6环烷基、二氮杂双环[2.2.1]庚基、二氮杂螺[3.5]壬基、吗啉基、四氢吡喃基、八氢环戊并[c]吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或奎宁环基，各自经0至3个R6a取代；
各R6a独立地为F、-OH、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟基烷基、-(CH2)1-2OCH3、-NRxRx、-N(C2-3烷基)2、-(CH2)1-2NRxRx、-(CH2)1-2S(O)2(C1-2烷基)、-(CH2)1-2C(O)NRxRx、-C(O)CH2NRxRx、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、异丁基哌啶基、哌嗪基或-O(哌啶基)；
R7为：
(i)R7a、-CH2R7a、-(CH2)1-2NRxRx、-(CH2)1-2NRxC(O)CH2NRxRx、-C(O)R7a、-C(O)CH(NH2)R7a、-C(O)(CH2)1-3NH2、-C(O)CH(NH2)(C1-4烷基)、-C(O)CH(NH2)(CH2)1-2C(O)OH、-C(O)CH(NH2)(CH2)2-4NH2或-C(O)CH(NH2)(CH2)1-3C(O)NH2；或
(ii)经一个选自以下的取代基取代的C3-6环烷基：-NRx(CH2)2-3NRxRx、-NH(CH2)2- 3NHCH3、-NH(甲基哌啶基)、-NH(CH2)2-3(吗啉基)、二甲基氨基哌啶基和哌嗪基，其经一个选自C1-4烷基、-C(O)CH3、-(CH2)1-2OCH3、-CH2(甲基苯基)、-(CH2)2-3(吡咯烷基)、C3-6环烷基、吡啶基和甲基哌啶基的取代基取代；
R7b为：
(i)-OH、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟基烷基、C1-2氨基烷基、-(CH2)2-3C≡CH、-(CRxRx)1-2O(C1-2烷基)、-(CH2)1-3S(O)2(C1-2烷基)、-(CH2)0-3NRxRy、-(CH2)1-2C(O)NRxRx、-NRyRy、-NRx(C1-4羟基烷基)、-NRy(C1-2氰基烷基)、-N(C1-2氰基烷基)2、-NRx(C1-2氟烷基)、-NRx(C2-4羟基氟烷基)、-(CRxRx)1-2C(O)NRxRx、-NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx、-N((CH2)1-2C(O)NRxRx)2、-NRx(CH2)1-2S(O)2(C1-2烷基)、-NRx(CH2)1-3NRxRx、-NRxCH2CH2NRxRx、-NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx、-NRx(CH2CH2S(O)2CH3)、-(CH2)1-2NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx、-O(CH2)1-3NRxRx、-C(O)(CRxRx)1-2NRyRy、-C(O)(CRxRx)1-2NRy(C1-4羟基烷基)、-C(O)(CRxRx)1-2NRx(CH2CH2OCH3)、-S(O)2CH2CH2N(CH3)2、-(CH2)1-2R7d、-NRxR7d、-NRx((CH2)1-2R7d)、-NR7dR7d、-N((CH2)1-2R7d)2、-OR7d、-C(O)R7d、-C(O)(CRxRx)1-2R7d或-C(O)(CRxRx)1-2NRxR7d；或
(ii)氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、C3-6环烷基、二氮杂环庚烷基、二氧代四氢噻喃基、二氧代硫代吗啉基、吗啉基、氧杂氮杂螺[3.3]庚基、氧杂氮杂螺[4.3]辛基、氧杂环丁烷基、哌嗪酮基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢吡喃基或噻二唑基，各自经0至1个R8a和0至3个R8b取代；
各R7c独立地为F、-CH3或-CH2CN；
R7d为氮杂螺[3.5]壬基、氮杂环丁烷基、双环[1.1.1]戊基、C3-6环烷基、二氧代硫杂氮杂螺[3.3]庚基、吗啉基、氧杂氮杂螺[3.3]庚基、氧杂氮杂螺[4.3]辛基、氧杂氮杂螺[4.4]壬基、氧杂环丁烷基、苯基、哌啶基、吡唑基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻二唑基或三唑基，各自经0至2个独立地选自F、-OH、C1-3烷基、C1-2羟基烷基、C1-2烷氧基、-NRxRx、-C(O)CH3、-S(O)2CH3、甲基哌啶基、甲基吡咯烷基、四甲基哌啶基、-OCH2CH2(吡咯烷基)和-OCH2CH2NHCH2CH3的取代基和0至4个选自-CH3的取代基取代；
R8为H或C1-2烷基；
或R7和R8与和其所连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：氮杂环丁烷基、二氮杂双环[2.2.1]庚基、二氮杂双环[2.2.2]辛基、二氮杂双环[3.1.1]庚基、二氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂螺[3.3]庚基、二氮杂螺[2.5]辛基、二氮杂螺[3.3]庚基、二氮杂环庚酮基、二氮杂环庚烷基、二氮杂螺[3.5]壬基、二氮杂螺[5.5]十一烷基、咪唑基、咪唑烷酮基、八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、氧杂二氮杂双环[3.3.1]壬基、哌嗪基、哌嗪酮基、哌啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基和吡咯基，其中所述杂环经0至1个R7b和0至2个R7c取代；
R8a为-OH、C1-4烷基、C1-3氟烷基、-(CH2)1-2O(C1-2烷基)、C1-2烷氧基、-C(O)(C1-2烷基)、-C(O)O(C1-2烷基)、-CH2(C3-6环烷基)、-(CH2)1-2(甲基苯基)、-(CH2)1-3(吡咯烷基)、-(CH2)1-2(甲基吡唑基)、-(CH2)1-2(噻吩基)、-NRxRx、C3-6环烷基、甲基哌啶基或吡啶基；
各R8b独立地为F或-CH3；
R9为C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-5羟基烷基、C2-5羟基氟烷基、C1-2氨基烷基、-(CH2)1-2O(C1-2烷基)、-(CH2)1-3N(CH3)2、-(CH2)1-2C(O)NH2、-(CH2)1-2S(O)2OH、-(CH2)1-2CRxRxNHS(O)2CH3或-(CH2)0-3R9a；
R9a为C5-7环烷基、呋喃基、苯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、奎宁环基、噻唑基或八氢环戊并[c]吡咯基，各自经0至2个独立地选自以下的取代基取代：-OH、C1-3烷基、-NRxRx、氧杂环丁烷基、苯基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基；
R10为H、C1-3烷基、-(CH2)1-2O(C1-2烷基)或C3-6环烷基；
或R9和R10与和其所连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：氮杂双环[3.1.1]庚基、氮杂螺[5.5]十一烷基、二氮杂双环[2.2.1]庚基、二氮杂双环[3.1.1]庚基、二氮杂双环[3.2.0]庚基、二氮杂螺[3.5]壬基、二氮杂螺[4.4]壬基、二氮杂螺[4.5]癸基、二氮杂环庚烷基、吲哚啉基、吗啉基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、哌嗪酮基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基，各自经0至3个R10a取代；
各R10a独立地为C1-3烷基、C1-3羟基烷基、-(CH2)1-2O(C1-2烷基)、-(CH2)1-2NRxRx、-CH2C(O)NRxRx、-CH2(甲基三唑基)、-CH2CH2(苯基)、-CH2CH2(吗啉基)、-C(O)(C1-2烷基)、-C(O)NH2、-C(O)N(C1-2烷基)2、-C(O)CH2NRxRx、-NRxRx、-NHC(O)(C1-2烷基)、-C(O)(呋喃基)、-O(哌啶基)、-C(O)CH2(二乙基氨甲酰基哌啶基)、甲基哌嗪基、哌啶基、甲基哌啶基、二乙基氨甲酰基哌啶基、异丙基哌啶基、吡啶基、三氟甲基吡啶基、嘧啶基或二氢苯并[d]咪唑酮基；
R11为氮杂环丁烷基、氮杂螺[3.5]壬基、二氧化硫代吗啉基、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基或吡咯烷基，各自经0至3个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、-CN、C1-3烷基、C1-2氨基烷基、-CH2(甲基氧杂环丁烷基)、-CH2(三唑基)、-CH2(苯基)、-C(O)CH2NRxRx、-CH2CRxRxOH、-CH2C(O)NRxRx、-CH2CH2S(O)2(C1-3烷基)、-CH2CH2S(O)(C1-3烷基)、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基；
各R12a独立地为-OH、C1-4烷基、C1-3氟烷基、C1-2氰基烷基、C1-4羟基烷基、-(CH2)1-2O(C1-2烷基)、-CH2C(O)NRxRx、-(CH2)1-2S(O)2(C1-2烷基)、-(CH2)1-2NHS(O)2(C1-2烷基)、-(CH2)1- 2NRxRx、C1-2烷氧基、-NRyRy、-NRx(C1-3氟烷基)、-NRx((CH2CRxRx)OCH3)、-NRx(C1-2氰基烷基)、-NRxCH2NRxRx、-NRx(C1-4羟基烷基)、-NRx(CH2C(O)NH2)、-NRx(OCH3)、-NRxCH2CH2S(O)2(C1-2烷基)、-NRx(CH2CRxRx)OCH3)、-NRxC(O)CH3、-NRxC(O)(C1-4氟烷基)、-NRxC(O)CRxRxNRxRx、-NRxC(O)CH2NRyRy、-NRxC(O)CH2NRx(C1-4羟基烷基)、-NRxCH2C(O)NRxRx、-NRxS(O)2CH3、-C(O)(C1-5烷基)、-C(O)CH2O(C1-2烷基)、-C(O)CH2CH2O(C1-2烷基)、-C(O)(CH2)1-2NRxRx、-C(O)CHRxNRyRy、R12b、-CRxRxR12b、-C(O)R12b、-C(O)CH2NRxR12b、-C(O)NRxR12b、-NRxC(O)CRxRxR12b、-NRxR12b、-NRxCRxRxR12b、-N(CH2CN)R12b、-NRxC(O)CH2NRxR12b、-NRxC(O)CH2NRxCH2R12b、-NRxCH2C(O)NRxR12b或-OR12b；或两个R12a与和其所连接的碳原子形成C＝O；
R12b为氮杂环丁烷基、双环[1.1.1]戊基、C3-6环烷基、二氮杂双环[2.2.1]庚基、二氧杂环戊烷基、二氧代硫杂氮杂螺[3.3]庚基、二氧化四氢噻喃基、二氧化硫代吗啉基、咪唑基、吗啉基、八氢环戊并[c]吡咯基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、氧杂氮杂螺[3.3]庚基、氧杂氮杂螺[4.3]辛基、氧杂氮杂螺[4.4]壬基、氧杂环丁烷基、苯基、哌嗪基、哌嗪酮基、哌啶基、吡啶基、吡咯烷基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或三唑基，各自经0至4个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、-OH、C1-3烷基、C1-2羟基烷基、C1-2烷氧基、-(CH2)1-2O(C1-2烷基)、-NRxRx、-C(O)NRxRx、-S(O)2(C1-2烷基)和-CH2S(O)2(C1-2烷基)；
各R14a独立地为：
(i)H、F、Cl、-OH、C1-5烷基、C1-2氟烷基、C1-2羟基烷基、-(CH2)0-2OCH3、-CHRxNRx(C1-5烷基)、-CHRxNRx(C1-2氰基烷基)、-CHRxNRx((CH2)1-2OCH3)、-CHRxN((CH2)1-2OCH3)2、-CH2NRx(CH2C≡CRx)、-CH2NRxCH2CH2NRxRx、-(CH2)1-3CRxRxNRxRx、-CH(NH2)(CH2)3-4NRxRx、-CH2NRx(CH2)1-2O(C1-3烷基)、-CH2NRx(CH2)1-2O(CH2)1-2OH、-CH2NH(CH2)1-2S(O)2OH、-CH2C(O)NRxRx、-NRxRy、-NRx(CH2)2-3NRxRx、-NRxC(O)(C1-2烷基)、-NRxC(O)(C1-2氟烷基)、-NRxC(O)O(C1-3烷基)、-NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx、-NRxCH2C(O)CH2NRxRx、-C(O)(C1-2烷基)、-C(O)CH2CRxRxOH、-C(O)CH2NRxRx、-C(O)NRxRx、-C(O)NRx(CH2CN)、-C(O)NRx(CRxRx)2-3NRxRx、-C(O)N(CH2CH3)(CRxRx)2- 3NRxRx、-C(O)NRxCH2C(O)NRxRx、-C(O)NRxCH2CH2NRxC(O)CH3、-O(CRxRx)2-3NRxRx、-S(O)2NRxRx或-C(O)CH2S(O)2(C1-2烷基)；
(ii)8-氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂螺[3.5]壬基、氮杂环丁烷基、苯并[c][1,2,5]噁二唑基、环戊基、环己基、二氮杂环庚烷基、吗啉基、苯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷酮基、喹啉基、奎宁环基、四氢异喹啉基、四氢吡啶基或噻唑烷基，各自经0至2个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C1-2氟烷基、C1-4羟基烷基、-NRxRx、-(CH2)1-2NRxRx、-C(O)(C1-2烷基)、-C(O)CH2NRxRx、-C(O)O(C1-3烷基)、-CH2C(O)NRxRx、C3-6环烷基、-CH2(苯基)、-CH2(吡咯基)、-CH2(吗啉基)、-CH2(甲基哌嗪基)、-CH2(噻吩基)、甲基哌啶基、异丁基哌啶基和吡啶基；或
(iii)-L3-R14c；
各R14b为F、-CH3或-OCH3；
L3为-(CRxRx)1-3-、-CH(NH2)-、-CRxRxNH-、-C(O)-、-C(O)NRx(CH2)0-4-、-NRx-、-NRxC(O)-、-NRxCH2-、-NRxCH2C(O)-、-O-或-O(CH2)1-2-；且
R14c为金刚烷基、氮杂环丁烷基、C3-6环烷基、二氮杂环庚烷基、咪唑基、吲哚基、吗啉基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、苯基、哌嗪酮基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基或四唑基，各自经0至1个选自以下的取代基取代：F、-OH、C1-4烷基、C1-3羟基烷基、-NRxRy、-NRxC(O)CH3、-C(O)(C1-2烷基)、-C(O)NRxRx、-C(O)N(CH2CH3)2、-C(O)(四氢呋喃基)、-C(O)O(C1-2烷基)、-CH2C(O)NRxRy、吗啉基、甲基哌啶基、吡嗪基、吡啶基和吡咯烷基；
且G、n和p在第一方面或第二方面中定义。
一个实施方案提供式(I)化合物、其N-氧化物或盐，其中：
A为：
(i)-O-L1-R6；
(ii)-NR7R8；
(iii)-L2-C(O)NR9R10；
(iv)-CHRxR11、-CH2CH2R11、-CH2NH2、-CH2NHC(O)R11、-CH2NHC(O)CH2CH2(哌啶基)、-CH2NHC(O)OCH2(哌啶基)或-CH2NHC(O)CH2CH2N(CH3)2；
(v)-CHR12R13，其中R12和R13与和其所连接的碳原子一起形成选自以下的环状基团：氮杂双环[4.1.1]辛基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、C3-6环烷基、氮杂螺[3.3]庚基、二氮杂螺[4.5]癸酮基、吗啉基、八氢环戊并[c]吡咯基、哌啶基、吡咯烷基和奎宁环基，各自经0至3个R12a取代；
(vi)-CH＝CH(哌啶基)；或
(vii)选自以下的芳族基团：[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑基、吲唑基、异喹啉基、噁二唑基、噁唑基、苯基、吡嗪基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉酮基、喹啉基、喹喔啉基、四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪基、四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪基、四氢异喹啉基、四氢噻唑并[5,4-c]吡啶基、四氢噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻二唑基、噻唑基、硫代噁二唑基和三唑基，各自经0至2个R14a和0至3个R14b取代；
L1为键、-CH2、-CH2CH2-、-CH2C(O)-、-CH2C(O)NH-、-CH2C(O)N(CH3)-、-CH2C(O)NHCH2-或-CH2C(O)NHCH2CH2-；
L2为键、-CH(CH3)、-C(CH3)2-或-CH2CH2-；
各R5独立地为F、Cl、-CN、C1-2烷基或-OCH3；
R6为：
(i)-CH3、-CH2C(O)NHCH2C(CH3)2OH、-CH2C(O)NHCH2CH2C(CH3)2OH、-CH2C(O)NHCH2CH2NH2或-CH2C(O)NHCH2CHFC(CH3)2OH；或
(ii)氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂螺[5.5]十一烷基、氮杂环丁烷基、环己基、二氮杂双环[2.2.1]庚基、二氮杂螺[3.5]壬基、吗啉基、八氢环戊并[c]吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或奎宁环基，各自经0至2个R6a取代；
各R6a独立地为F、-OH、-CH3、-CH2CH2CH3、-C(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CF3、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH(CH3)OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-NH2、-N(CH3)2、-N(CH2CH2CH3)2、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2C(O)N(CH3)2、-C(O)CH2N(CH3)2、氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、哌啶基、异丁基哌啶基或-O(哌啶基)；
R7为：
(i)-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHC(O)CH2N(CH3)2、-CH2(异丙基氮杂螺[3.5]壬基)、-CH2(甲基吡咯烷基)、-C(O)(CH2)1-3NH2、-C(O)CH(NH2)CH2CH2CH3、-C(O)CH(NH2)CH2CH(CH3)2、-C(O)CH(NH2)CH(CH3)CH2CH3、-C(O)CH(NH2)CH2CH2C(O)OH、-C(O)CH(NH2)(CH2)3-4NH2、-C(O)CH(NH2)(CH2)1-2C(O)NH2、-C(O)CH(NH2)(环己基)、-C(O)CH(NH2)(苯基)、-C(O)(氨基环己基)、-C(O)(吗啉基)、-C(O)(吡咯烷基)、五甲基哌啶基、甲基哌啶基-哌啶基、甲基吡咯烷基-吡咯烷基或经-OCH2CH2(吡咯烷基)或-OCH2CH2NHCH2CH3取代的苯基；或
(ii)经以下取代的环己基：-NRx(CH2)2-3N(CH3)2、-NHCH2CH2NHCH3、-NH(甲基哌啶基)、-NH(CH2)2-3(吗啉基)、二甲基氨基哌啶基或哌嗪基，其经-CH3、-CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-C(O)CH3、-CH2CH2OCH3、-CH2(甲基苯基)、-(CH2)2-3(吡咯烷基)、环戊基、吡啶基或甲基哌啶基取代；
R7b为：
(i)-OH、C1-6烷基、C3-4氟烷基、C3-4羟基烷基、-CH2CN、-CH2CH2CN、-CH2CH2CH2C≡CH、-(CRxRx)1-2OCH3、-(CH2)2-3S(O)2CH3、-(CH2)1-2NRxRx、-(CH2)1-2C(O)NRxRx、-NRyRy、-NRx(C1-4羟基烷基)、-NH(CH2CH2OCH3)、-NRy(C1-2氰基烷基)、-N(CH2CH2CN)2、-NRx(C1-2氟烷基)、-NRx(C2-4羟基氟烷基)、-(CH2)1-2C(O)NRxRx、-NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx、-N((CH2)1-2C(O)NRxRx)2、-NRx(CH2)1-2S(O)2(C1-2烷基)、-NRx(CH2)1-3NRxRx、-NRxCH2CH2N(CH3)2、-NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx、-NRx(CH2CH2S(O)2CH3)、-OCH2CH2N(CH3)2、-C(O)(CRxRx)1-2NRyRy、-C(O)(CRxRx)1-2NRy(C1-4羟基烷基)、-C(O)(CRxRx)1-2NRx(CH2CH2OCH3)、-S(O)2CH2CH2N(CH3)2、-(CH2)1-2R7d、-NRxR7d、-NRx((CH2)1-2R7d)、-NR7dR7d、-N((CH2)1-2R7d)2、-OR7d、-C(O)R7d、-C(O)(CRxRx)1-2R7d或-C(O)(CRxRx)1-2NRxR7d；或
(ii)氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、环丁基、环己基、二氮杂环庚烷基、二氧代四氢噻喃基、二氧代硫代吗啉基、吗啉基、氧杂氮杂螺[3.3]庚基、氧杂氮杂螺[4.3]辛基、氧杂环丁烷基、哌嗪酮基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢吡喃基或噻二唑基，各自经0至1个R8a和0至3个R8b取代；
各R7c独立地为-CH3或-CH2CN；
R7d为氮杂螺[3.5]壬基、氮杂环丁烷基、双环[1.1.1]戊基、C3-6环烷基、二氧代硫杂氮杂螺[3.3]庚基、吗啉基、氧杂氮杂螺[3.3]庚基、氧杂氮杂螺[4.3]辛基、氧杂氮杂螺[4.4]壬基、氧杂环丁烷基、苯基、哌啶基、吡唑基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻二唑基或三唑基，各自经0至2个选自F、-OH、C1-3烷基、-CH2OH、-OCH3、-NRxRx、-C(O)CH3、-S(O)2CH3、甲基哌啶基、甲基吡咯烷基、四甲基哌啶基、-OCH2CH2(吡咯烷基)和-OCH2CH2NHCH2CH3的取代基和0至4个选自-CH3的取代基取代；
R8为H、-CH3或-CH2CH3；
或R7和R8与和其所连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：氮杂环丁烷基、二氮杂双环[2.2.1]庚基、二氮杂双环[2.2.2]辛基、二氮杂双环[3.1.1]庚基、二氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂螺[3.3]庚基、二氮杂螺[2.5]辛基、二氮杂螺[3.3]庚基、二氮杂环庚酮基、二氮杂环庚烷基、二氮杂螺[3.5]壬基、二氮杂螺[5.5]十一烷基、咪唑烷酮基、八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、氧杂二氮杂双环[3.3.1]壬基、哌嗪基、哌嗪酮基、哌啶基、吡咯烷酮基和吡咯烷基，其中所述杂环经0至1个R7b和0至2个R7c取代；
R8a为-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2CF3、-OCH3、-C(O)CH3、-C(O)OCH3、-CH2(环丙基)、-CH2(甲基苯基)、-(CH2)2-3(吡咯烷基)、-CH2(甲基吡唑基)、-CH2(噻吩基)、-NRxRx、环戊基、甲基哌啶基或吡啶基；
R8a为-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2CF3、-OCH3、-C(O)CH3、-C(O)OCH3、-CH2(环丙基)、-CH2(甲基苯基)、-(CH2)2-3(吡咯烷基)、-CH2(甲基吡唑基)、-CH2(噻吩基)、-NRxRx、环戊基、甲基哌啶基或吡啶基；
各R8b为-CH3；
R9为-CH3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2C(CH3)2CH2OH、-CH2CHFC(CH3)2OH、-CH2CH2C(CH3)2OH、-CH(CH2OH)2、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2NH2、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2C(O)NH2、-CH2S(O)2OH、-CH2CH2C(CH3)2NHS(O)2CH3或-(CH2)0-3R9a；
R9a为环己基、环庚基、呋喃基、苯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、奎宁环基、噻唑基或八氢环戊并[c]吡咯基，各自经0至2个独立地选自以下的取代基取代：-OH、C1-3烷基、-NH2、-N(CH3)2、氧杂环丁烷基、苯基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基；
R10为H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2OCH3或环丙基；
或R9和R10与和其所连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：氮杂双环[3.1.1]庚基、氮杂螺[5.5]十一烷基、二氮杂双环[2.2.1]庚基、二氮杂双环[3.1.1]庚基、二氮杂双环[3.2.0]庚基、二氮杂螺[3.5]壬基、二氮杂螺[4.4]壬基、二氮杂螺[4.5]癸基、二氮杂环庚烷基、吲哚啉基、吗啉基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、哌嗪酮基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基，各自经0至2个R10a取代；
各R10a独立地为-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NH(CH3)、-CH2C(O)NH(CH3)、-CH2C(O)N(CH3)2、-CH2(甲基三唑基)、-CH2CH2(苯基)、-CH2CH2(吗啉基)、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)N(CH2CH3)2、-C(O)CH2NH(CH3)、-C(O)CH2N(CH3)2、-NH2、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-C(O)(呋喃基)、-O(哌啶基)、-C(O)CH2(二乙基氨甲酰基哌啶基)、甲基哌嗪基、哌啶基、甲基哌啶基、二乙基氨甲酰基哌啶基、异丙基哌啶基、吡啶基、三氟甲基吡啶基、嘧啶基或二氢苯并[d]咪唑酮基；
R11为氮杂环丁烷基、氮杂螺[3.5]壬基、二氧化硫代吗啉基、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基，各自经0至2个独立地选自以下的取代基取代：F、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CN、-CH2(甲基氧杂环丁烷基)、-CH2(三唑基)、-CH2(苯基)、-C(O)CH2N(CH3)2、-CH2C(CH3)2OH、-CH2C(O)N(CH3)2、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2CH2S(O)CH3、氧杂环丁烷基和四氢吡喃基；
各R12a独立地为-OH、-CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CH2CH2CF3、-CH2CN、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2C(O)NH(CH3)、-CH2C(O)N(CH3)2、-CH2C(O)NH2、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2CH2NHS(O)2CH3、-CH2NRxRx、-CH2CH2NH(CH3)、-OCH3、-NRxRy、-NRx(C2-4氟烷基)、-NRx(CH2CRxRxH2OCH3)、-NH(CH2CN)、-N(CH3)CH2N(CH3)2、-NH(CH2C(CH3)2OH)、-NRx(CH2C(O)NH2)、-N(CH3)(OCH3)、-NRxCH2CH2S(O)2CH3、-NHC(O)CH3、-NHC(O)CH2CF3、-NHC(O)CHRxNH(CH3)、-NRxC(O)CH2N(CH3)2、-NHC(O)CH2N(CH3)(CH2CH3)、-NHC(O)CH2N(CH2CH3)2、-NHC(O)CH2NH(CH2C(CH3)2OH)、-NHCH2C(O)NRx(CH3)、-NHS(O)2CH3、-C(O)C(CH3)3、-C(O)CH(CH2CH3)2、-C(O)CH2OCH3、-C(O)CH2CH2OCH3、-C(O)CH2NH(CH3)、-C(O)CH2N(CH3)2、-C(O)CH2CH2N(CH3)2、-C(O)CH(CH3)NH(CH3)、-C(O)CH2N(CH3)(CH2CH3)、-C(O)CH2N(CH2CH3)2、R12b、-CH2R12b、-C(O)R12b、-C(O)CH2R12b、-C(O)CH2NHR12b、-C(O)NRxR12b、-NRxC(O)CH2R12b、-NRyR12b、-NRxCH2R12b、-N(CH2CN)R12b、-NHC(O)CH2NRxR12b、-NHC(O)CH2NRxCH2R12b、-NHCH2C(O)NHR12b或-OR12b；或两个R12a与和其所连接的碳原子形成C＝O；
R12b为氮杂环丁烷基、双环[1.1.1]戊基、环丙基、二氮杂双环[2.2.1]庚基、二氧杂环戊烷基、二氧代硫杂氮杂螺[3.3]庚基、二氧化四氢噻喃基、二氧化硫代吗啉基、咪唑基、吗啉基、八氢环戊并[c]吡咯基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、氧杂氮杂螺[3.3]庚基、氧杂氮杂螺[4.3]辛基、氧杂氮杂螺[4.4]壬基、氧杂环丁烷基、苯基、哌嗪基、哌嗪酮基、哌啶基、吡啶基、吡咯烷基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或三唑基，各自经0至4个独立地选自以下的取代基取代：F、-OH、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2OH、-OCH3、-CH2CH2OCH3、-NRxRx、-C(O)NH2、-C(O)N(CH3)2、-S(O)2CH3和-CH2S(O)2CH3；
各R14a独立地为：
(i)H、F、Cl、-OH、-CH3、-CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH2C(CH3)2、-CF3、-CH2CF3、-CH2OH、-OCH3、-CH2CH2OCH3、-CHRxNRx(CH3)、-CH2N(CH3)(CH(CH3)2)、-CH2NH(CH2C(CH3)3)、-CH2NH(CH2CN)、-CH2N(CH3)(CH2CH2OCH3)、-CH2N(CH2CH2OCH3)2、-CH2NRx(CH2C≡CH)、-CH2NHCH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2NRx(CH3)、-CH2CRx(CH3)NH2、-CH2CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2CH2CH2NH2、-CH(NH2)(CH2)3-4NH2、-CH2NHCH2CH2O(C1-3烷基)、-CH2NHCH2CH2OCH2CH2OH、-CH2NHCH2CH2S(O)2OH、-CH2C(O)NRx(CH3)、-NRxRx、-NH(CH(CH3)2)、-NHCH2CH2NH(CH3)、-NHCH2CH2CH2N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-NHC(O)CF3、-NHC(O)OC(CH3)3、-NHC(O)CH2N(CH3)2、-NHC(O)CH2CH2N(CH3)2、-NHCH2C(O)CH2NH(CH3)、-C(O)CH3、-C(O)CH2CH(CH3)OH、-C(O)CH2NRx(CH3)、-C(O)NRxRx、-C(O)NH(CH2CN)、-C(O)NHCH2CH2CH2NRxRx、-C(O)NHCH2CH(CH3)CH2NH2、-C(O)NHCH2C(O)NH2、-C(O)N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2、-C(O)N(CH2CH3)CH2CH2N(CH3)2、-OCH2CH2CH2N(CH3)2、-C(O)NHCH2CH2NHC(O)CH3、-S(O)2NH2或-C(O)CH2S(O)2CH3；
(ii)8-氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂螺[3.5]壬基、氮杂环丁烷基、苯并[c][1,2,5]噁二唑基、环戊基、环己基、二氮杂环庚烷基、吗啉基、苯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷酮基、喹啉基、奎宁环基、四氢异喹啉基、四氢吡啶基或噻唑烷基，各自经0至2个独立地选自以下的取代基取代：-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH(CH3)OH、-NH2、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2NH(CH3)、-C(O)CH3、-C(O)CH2NH(CH3)、-C(O)CH2N(CH3)2、-C(O)O(C(CH3)3)、-CH2C(O)NRx(CH3)、环丁基、环戊基、-CH2(苯基)、-CH2(吡咯基)、-CH2(吗啉基)、-CH2(甲基哌嗪基)、-CH2(噻吩基)、甲基哌啶基、异丁基哌啶基和吡啶基；或
(iii)-L3-R14c；
各R14b为-CH3；
L3为-(CH2)1-3-、-CH(CH3)-、-CH(NH2)-、-CH2NH-、-C(O)-、-C(O)NH(CH2)0-4-、-C(O)N(CH3)CH2CH2-、-NH-、-NHC(O)-、-NHCH2-、-NHCH2C(O)-、-O-或-OCH2CH2-；
R14c为金刚烷基、氮杂环丁烷基、环丙基、环己基、二氮杂环庚烷基、咪唑基、吲哚基、吗啉基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、苯基、哌嗪酮基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基或四唑基，各自经0至1个选自以下的取代基取代：-OH、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)2OH、-NH2、-N(CH3)2、-NH(C(CH3)2、-NHC(O)CH3、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)N(CH2CH3)2、-C(O)(四氢呋喃基)、-C(O)OCH2CH3、-CH2C(O)NH(CH(CH3)2、吗啉基、甲基哌啶基、吡嗪基、吡啶基和吡咯烷基；
n为0或1；且
P为0、1、2或3。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中：
G为：
(i)
(ii)
(iii)
(iv)
A为：
(i)-OR6或-O(CRxRx)1-2-R6；
(ii)-NR7R8；
(iii)-C(O)NR9R10；
(iv)-CH2CH2R11；
(v)-CHR12R13，其中R12和R13与和其所连接的碳原子一起形成选自以下的环状基团：氮杂环丁烷基、C3-6环烷基、吗啉基或哌啶基，各自经0至3个R12a取代；或
(vi)选自经0至1个R14a取代的吡唑基的芳族基团；
R1为-CH3或-CH(CH3)2；
各R2独立地为Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CN、-OCH3、-CH2OCH3或-CH2CH2S(O)2CH3；
R6为：
(a)-CH3；或
(b)氮杂环丁烷基、环己基或哌啶基，各自经0至2个R6a取代；
各R6a独立地为-CH3、-CH2CH2CH3、-C(CH3)2、-CH2C(CH3)2OH、-N(CH3)2、-N(CH2CH2CH3)2、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2C(O)N(CH3)2或四氢吡喃基；
R7和R8与和其所连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：氮杂环丁烷基、二氮杂环庚烷基、二氮杂螺[3.5]壬基、哌嗪酮基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基，其中所述杂环经0至1个R7b和0至2个R7c取代；
R7b为：
(a)-NRxRx、C1-6烷基、C2-3氟烷基、C1-4羟基烷基、C1-2氰基烷基、-CHRxCH2OCH3、-CH2C(O)NRxRx、-CH2CH2C(O)NRxRx、-(CH2)2-3S(O)2CH3、-CH2CH2NHS(O)2CH3、-NRxRx、-N(CH3)(CH2CH3)、-N(CH2CH3)2、-NH(CH2CN)、-N(CH2CN)2、-NRxCH2C(O)N(CH3)2、-NRxC(O)CH2N(CH3)2、-NH(CH2CH2S(O)2CH3)、-N(CH2C(O)N(CH3)2)2、-S(O)2CH2CH2N(CH3)2、-C(O)CH2CH2N(CH3)2、-C(O)CH2N(CH3)2、-C(O)CH2NH(CH(CH3)2)、-C(O)CH2NH(CH2CH2OCH3)、-C(O)CH2NH(CH2CH2OH)、-CH2(环丙基)、-CH2(甲基氧杂环丁烷基)、-CH2(四氢呋喃基)、-CH2(甲基三唑基)、-CH2CH2(吗啉基)、-NRx(环丁基)、-NRx(氧杂环丁烷基)、-NRx(嘧啶基)、-NRx(四氢吡喃基)、-NHCH2(甲基磺酰基环丙基)、-NHCH2(甲基氧杂环丁烷基)、-NHCH2(甲氧基嘧啶基)、-C(O)CH2NH(环丁基)、-N(CH2(二甲氧基嘧啶基))2、-N(CH2(甲氧基嘧啶基))2、-N(CH2(三唑基))2、-N(CH2(甲基三唑基))2、-N(CH3)CH2(环丙基)、-N(CH3)CH2(甲基吡唑基)、-N(CH3)CH2(嘧啶基)、-N(CH3)CH2(甲基嘧啶基)、-N(CH3)CH2(二甲氧基嘧啶基)、-N(CH3)CH2(甲氧基嘧啶基)、-N(CH3)CH2(噻二唑基)、-N(CH3)CH2(甲基三唑基)、-NH(CH2(甲基嘧啶基))2、-NH(CH2(噻二唑基)、-C(O)CH2(氮杂环丁烷基)、-C(O)CH2(吗啉基)、-C(O)CH2(羟基哌啶基)、-C(O)CH2(吡咯烷基)或-C(O)CH2NHCH2(环丙基)；或
(b)环丁基、环己基、二氧代硫代吗啉基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、哌啶基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，各自经0至1个R8a和0至3个R8b取代；
各R7c独立地为-CH3或-CH2CN；
R8a为-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2CF3、-C(O)CH3、-C(O)OCH3、-CH2(环丙基)、-CH2(甲基苯基)、-(CH2)2-3(吡咯烷基)、-CH2(甲基吡唑基)、-CH2(噻吩基)、-NRxRx、环戊基、甲基哌啶基或吡啶基；
各R8b为-CH3；
R9为-CH2CH2CF3或-CH2CH2N(CH3)2；
R10为H或C1-2烷基；
或R9和R10与和其所连接的氮原子一起形成选自经-C(O)CH3或-CH(CH3)2取代的哌啶基的杂环；
R11为氮杂环丁烷基或哌啶基，各自经0至1个选自以下的取代基取代：-CH2(三唑基)、-CH2(甲基氧杂环丁烷基)、-C(O)CH2N(CH3)2、-CH2C(CH3)2OH、-CH2C(O)N(CH3)2、-CH2CH2S(O)2CH3和氧杂环丁烷基；
各R12a独立地为-OH、-CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2CN、-CH2C(CH3)2OH、-CH2C(O)NH(CH3)、-CH2C(O)N(CH3)2、-CH2C(O)NH2、-C(CH3)2CH2C(O)N(CH3)2-、-CH2CH2S(O)2CH3、-NRxRy、-NRx(CH2CHF2)、-N(Rx)(CH2CH2CF3)、-NRx(CH2CH2OCH3)、-NRx(C1-2氰基烷基)、-NRx(CH2CH2OH)、-N(CH2CH2OH)(CH2C(O)N(CH3)2)、-N(CH2CH2OH)(CH2CH2S(O)2CH3)、-N(CH2CH2S(O)2CH3)2、-NRx(CH2CH2OCH3)、-NRxCH2CRxRxS(O)2CH3、-NRxCH2CH2S(O)2CF3、-NRxCH2CH2S(O)2NH2、-NRxC(O)CH3、-NRxC(O)CH2N(CH3)2、-NRx(CRxRxC(O)NRxRx)、-NHCH2C(O)NRx(C(CH3)3)、-NRx(CRxRxC(O)CH2NRxRx)、-NH(CH2C(O)N(CH3)CH2CH2OCH3)、-N(CH2CH3)2、-N(CH2CH3)(CH2C(O)N(CH3)2)、-N(CH2CH3)(CH2CH2S(O)2CH3)、-N(CH2CN)2、-N(CH2CN)(CH2C(O)N(CH3)2)、-N(CH2CN)(CH2CH2S(O)2CH3)、-N(CH2C(O)NRxRx)2、-N(CH2(甲基氧杂环丁烷基))2、-C(O)CH2N(CH3)2、-C(O)CH2CH2N(CH3)2、R12b、-CH2R12b、-NRxR12b、-N(环丙基)R12b、-NRxCHRxR12b、-NHC(O)R12b、-NHCRxRxC(O)R12b、-N(CH2CH3)(CH2R12b)、-N(CH2CH2OH)R12b、-N(CH2CH2OH)(CH2R12b)、-N(CH2CN)R12b、-N(CH2CN)(CH2R12b)或-N(CH2(甲基氧杂环丁烷基))2；或两个R12a与和其所连接的碳原子形成C＝O；
R12b为氮杂螺[3.5]壬基、氮杂环丁烷基、环丙基、环戊基、二氧代四氢噻吩基、二氧化四氢噻喃基、二氧代硫杂氮杂螺[3.3]庚基、吗啉基、氧杂氮杂螺[3.3]庚基、噁唑基、氧杂环丁烷基、苯基、哌嗪酮基、哌啶基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或三唑基，各自经0至4个独立地选自以下的取代基取代：F、-CN、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2CH2OH、C1-2氰基烷基、-OCH3、-CH2C(O)NH(CH3)、-C(O)NRxRx、-S(O)2CH3和-CH2S(O)2CH3；且
R14a为哌啶基或-CH2CH2(吗啉基)；
且R5和n在第一方面或第二方面中定义。
一个实施方案提供式(I)化合物、其N-氧化物或盐，其中：
G为：
(i)
(ii)
(iii)
(iv)
A为：
(i)-OR6或-O(CRxRx)1-2-R6；
(ii)-NR7R8；
(iii)-C(O)NR9R10；
(iv)-CH2CH2R11；
(v)-CHR12R13，其中R12和R13与和其所连接的碳原子一起形成选自以下的环状基团：氮杂环丁烷基、C3-6环烷基、吗啉基或哌啶基，各自经0至3个R12a取代；或
(vi)选自经0至1个R14a取代的吡唑基的芳族基团；
R1为-CH(CH3)2；
各R2独立地为Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-OCH3、-CH2OCH3或-CH2CH2S(O)2CH3；
R6为：
(a)-CH3；或
(b)氮杂环丁烷基、环己基或哌啶基，各自经0至2个R6a取代；
各R6a独立地为-CH3、-CH2CH2CH3、-C(CH3)2、-CH2C(CH3)2OH、-N(CH3)2、-N(CH2CH2CH3)2、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2C(O)N(CH3)2或四氢吡喃基；
R7和R8与和其所连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：氮杂环丁烷基、二氮杂环庚烷基、二氮杂螺[3.5]壬基、哌嗪酮基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基，其中所述杂环经0至1个R7b和0至2个R7c取代；
R7b为：
(a)-NRxRx、C1-6烷基、C2-3氟烷基、C1-4羟基烷基、C1-2氰基烷基、-CHRxCH2OCH3、-CH2C(O)NRxRx、-CH2CH2C(O)NRxRx、-(CH2)2-3S(O)2CH3、-CH2CH2NHS(O)2CH3、-NRxRx、-N(CH3)(CH2CH3)、-N(CH2CH3)2、-NH(CH2CN)、-N(CH2CN)2、-NRxCH2C(O)N(CH3)2、-NRxC(O)CH2N(CH3)2、-NH(CH2CH2S(O)2CH3)、-N(CH2C(O)N(CH3)2)2、-S(O)2CH2CH2N(CH3)2、-C(O)CH2CH2N(CH3)2、-C(O)CH2N(CH3)2、-C(O)CH2NH(CH(CH3)2)、-C(O)CH2NH(CH2CH2OCH3)、-C(O)CH2NH(CH2CH2OH)、-CH2(环丙基)、-CH2(甲基氧杂环丁烷基)、-CH2(四氢呋喃基)、-CH2(甲基三唑基)、-CH2CH2(吗啉基)、-NRx(环丁基)、-NRx(氧杂环丁烷基)、-NRx(嘧啶基)、-NRx(四氢吡喃基)、-NHCH2(甲基磺酰基环丙基)、-NHCH2(甲基氧杂环丁烷基)、-NHCH2(甲氧基嘧啶基)、-C(O)CH2NH(环丁基)、-N(CH2(二甲氧基嘧啶基))2、-N(CH2(甲氧基嘧啶基))2、-N(CH2(三唑基))2、-N(CH2(甲基三唑基))2、-N(CH3)CH2(环丙基)、-N(CH3)CH2(甲基吡唑基)、-N(CH3)CH2(嘧啶基)、-N(CH3)CH2(甲基嘧啶基)、-N(CH3)CH2(二甲氧基嘧啶基)、-N(CH3)CH2(甲氧基嘧啶基)、-N(CH3)CH2(噻二唑基)、-N(CH3)CH2(甲基三唑基)、-NH(CH2(甲基嘧啶基))2、-NH(CH2(噻二唑基)、-C(O)CH2(氮杂环丁烷基)、-C(O)CH2(吗啉基)、-C(O)CH2(羟基哌啶基)、-C(O)CH2(吡咯烷基)或-C(O)CH2NHCH2(环丙基)；或
(b)环丁基、环己基、二氧代硫代吗啉基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、哌啶基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，各自经0至1个R8a和0至3个R8b取代；
各R7c独立地为-CH3或-CH2CN；
R8a为-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2CF3、-C(O)CH3、-C(O)OCH3、-CH2(环丙基)、-CH2(甲基苯基)、-(CH2)2-3(吡咯烷基)、-CH2(甲基吡唑基)、-CH2(噻吩基)、-NRxRx、环戊基、甲基哌啶基或吡啶基；
各R8b为-CH3；
R9为-CH2CH2CF3或-CH2CH2N(CH3)2；
R10为H或C1-2烷基；
或R9和R10与和其所连接的氮原子一起形成选自经-C(O)CH3或-CH(CH3)2取代的哌啶基的杂环；
R11为氮杂环丁烷基或哌啶基，各自经0至1个选自以下的取代基取代：-CH2(三唑基)、-CH2(甲基氧杂环丁烷基)、-C(O)CH2N(CH3)2、-CH2C(CH3)2OH、-CH2C(O)N(CH3)2、-CH2CH2S(O)2CH3和氧杂环丁烷基；
各R12a独立地为-OH、-CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2CN、-CH2C(CH3)2OH、-CH2C(O)NH(CH3)、-CH2C(O)N(CH3)2、-CH2C(O)NH2、-C(CH3)2CH2C(O)N(CH3)2、-CH2CH2S(O)2CH3、-NRxRy、-NRx(CH2CHF2)、-N(Rx)(CH2CH2CF3)、-NRx(CH2CH2OCH3)、-NRx(C1-2氰基烷基)、-NRx(CH2CH2OH)、-N(CH2CH2OH)(CH2C(O)N(CH3)2)、-N(CH2CH2OH)(CH2CH2S(O)2CH3)、-N(CH2CH2S(O)2CH3)2、-NRx(CH2CH2OCH3)、-NRxCH2CRxRxS(O)2CH3、-NRxCH2CH2S(O)2CF3、-NRxCH2CH2S(O)2NH2、-NRxC(O)CH3、-NRxC(O)CH2N(CH3)2、-NRx(CRxRxC(O)NRxRx)、-NHCH2C(O)NRx(C(CH3)3)、-NRx(CRxRxC(O)CH2NRxRx)、-NH(CH2C(O)N(CH3)CH2CH2OCH3)、-N(CH2CH3)2、-N(CH2CH3)(CH2C(O)N(CH3)2)、-N(CH2CH3)(CH2CH2S(O)2CH3)、-N(CH2CN)2、-N(CH2CN)(CH2C(O)N(CH3)2)、-N(CH2CN)(CH2CH2S(O)2CH3)、-N(CH2C(O)NRxRx)2、-N(CH2(甲基氧杂环丁烷基))2、-C(O)CH2N(CH3)2、-C(O)CH2CH2N(CH3)2、R12b、-CH2R12b、-NRxR12b、-N(环丙基)R12b、-NRxCHRxR12b、-NHC(O)R12b、-NHCRxRxC(O)R12b、-N(CH2CH3)(CH2R12b)、-N(CH2CH2OH)R12b、-N(CH2CH2OH)(CH2R12b)、-N(CH2CN)R12b、-N(CH2CN)(CH2R12b)或-N(CH2(甲基氧杂环丁烷基))2；或两个R12a与和其所连接的碳原子形成C＝O；
R12b为氮杂螺[3.5]壬基、氮杂环丁烷基、环丙基、环戊基、二氧代四氢噻吩基、二氧化四氢噻喃基、二氧代硫杂氮杂螺[3.3]庚基、吗啉基、氧杂氮杂螺[3.3]庚基、噁唑基、氧杂环丁烷基、苯基、哌嗪酮基、哌啶基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或三唑基，各自经0至4个独立地选自以下的取代基取代：F、-CN、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2CH2OH、C1-2氰基烷基、-OCH3、-CH2C(O)NH(CH3)、-C(O)NRxRx、-S(O)2CH3和-CH2S(O)2CH3；
R14a为哌啶基或-CH2CH2(吗啉基)；
且G、n、R5和p在第一方面或第二方面中定义。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中G为：
A为-NR7R8；且R1、R2、R5、n和p在第一方面或第二方面中定义。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中G为：R1为-CH(CH3)2；A为哌嗪基；且R1、R2、R5、n和p在第一方面或第二方面中定义。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中G为 A为-CRxR12R13，其中R12和R13与和其所连接的碳原子一起形成选自以下的环状基团：氮杂环丁烷基、C4-6环烷基或哌啶基，各自经0至4个R12a取代；且R1、R2、R2a、R2b、R5、R12a、n和p在第一方面或第二方面中定义。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中G为A为-CRxR12R13，其中R12和R13与和其所连接的碳原子一起形成选自以下的环状基团：环戊基和环己基，各自经0至1个R12a取代；R1为-CH(CH3)2；R12a为-NRyRy、-NRx(C1-3氟烷基)、-NRx(CH2CH2O(C1-3烷基))、-NRx(C1-2氰基烷基)、-NRxCH2NRxRx、-NRx(C1-4羟基烷基)、-NRx(CH2C(O)NRxRx)、-CRxRxR12b、-NRxR12b或-NRxCRxRxR12b；R12b为环丙基、环戊基、二氧代四氢噻吩基、二氧化四氢噻喃基、吗啉基、氧杂氮杂螺[3.3]庚基、噁唑基、氧杂环丁烷基、苯基、哌啶基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或三唑基，各自经0至4个独立地选自以下的取代基取代：F、-CN、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2CH2OH、C1-2氰基烷基、-OCH3、-CH2C(O)NH(CH3)、-C(O)NRxRx、-S(O)2CH3和-CH2S(O)2CH3；且R2、R5、n和p在第一方面或第二方面中定义。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中R1为H、Cl、-CN、C1-4烷基、C1-2氟烷基、C1-2羟基烷基或-C(O)O(C1-2烷基)；且G、A、R5和n在第一方面或第二方面中定义。该实施方案包含化合物，其中R1为-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CHF2或-CH2CF3。该实施方案还包含化合物，其中R1为-CH3或-CH(CH3)2。此外，该实施方案包含化合物，其中R1为-CH(CH3)2。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中各R2独立地为F、Cl、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-2氟烷基、C1-2氰基烷基、C1-3羟基烷基、C1-2氨基烷基、-(CH2)0-2O(C1-3烷基)、C3-6环烷基、-NRxRx、-(CH2)0-2C(O)NRxRx、-(CH2)0-2S(O)2(C1-3烷基)、-CH2(C3-6环烷基)、-CH2(苯基)或苯基；且G、A、R1、R5、Rx和n在第一方面或第二方面中定义。该实施方案包含化合物，其中各R2独立地为Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CN、-OCH3、-CH2OCH3或-CH2CH2S(O)2CH3。该实施方案还包含化合物，其中各R2独立地为Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-OCH3、-CH2OCH3或-CH2CH2S(O)2CH3。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中A为-O-L1-R6；且G、R1、R5、R6、Rx、L1和n在第一方面或第二方面中定义。该实施方案包含化合物，其中L1为键，-(CRxRx)1-2-、-CH2C(O)-、-CH2C(O)NRx(CRxRx)0-2-、-CH2NRxC(O)-或-CH2NRxC(O)CH2-；且各R6a独立地为F、-OH、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟基烷基、-(CH2)1-2OCH3、-NRxRx、-N(C2-3烷基)2、-(CH2)1-2NRxRx、-(CH2)1-2S(O)2(C1-2烷基)、-(CH2)1-2C(O)NRxRx、-C(O)CH2NRxRx、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、异丁基哌啶基、哌嗪基或-O(哌啶基)。该实施方案还包含化合物，其中各R6a独立地为F、-OH、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟基烷基、-(CH2)1-2OCH3、-NRxRx、-(CH2)1- 2NRxRx、-(CH2)1-2S(O)2(C1-2烷基)、-(CH2)1-2C(O)NRxRx、-C(O)CH2NRxRx、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、异丁基哌啶基、哌嗪基或-O(哌啶基)。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中A为-O-L1-R6；L1为键、-(CRxRx)1-2-、-CH2C(O)-、-CH2C(O)NRx(CRxRx)0-2-、-CH2NRxC(O)-或-CH2NRxC(O)CH2-；R6为：(i)C1-2烷基、-CH2C(O)NHCH2CRxRxOH、-CH2C(O)NHCH2CH2CRxRxOH、-CH2C(O)NHCH2CH2NRxRx或-CH2C(O)NHCH2CHFCRxRxOH；或(ii)氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂螺[5.5]十一烷基、氮杂环丁烷基、C3-6环烷基、二氮杂双环[2.2.1]庚基、二氮杂螺[3.5]壬基、吗啉基、四氢吡喃基、八氢环戊并[c]吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或奎宁环基，各自经0至3个R6a取代；且各R6a独立地为F、-OH、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟基烷基、-(CH2)1-2OCH3、-NRxRx、-N(C2-3烷基)2、-(CH2)1- 2NRxRx、-(CH2)1-2S(O)2(C1-2烷基)、-(CH2)1-2C(O)NRxRx、-C(O)CH2NRxRx、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、异丁基哌啶基、哌嗪基或-O(哌啶基)。该实施方案还包含化合物，其中各R6a独立地为F、-OH、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟基烷基、-(CH2)1-2OCH3、-NRxRx、-(CH2)1-2NRxRx、-(CH2)1-2S(O)2(C1-2烷基)、-(CH2)1-2C(O)NRxRx、-C(O)CH2NRxRx、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、异丁基哌啶基、哌嗪基或-O(哌啶基)；且G、R1、R5、Rx和n在第一方面或第二方面中定义。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中A为-NR7R8；且G、R1、R5、R7、R8、Rx、Ry、n和p在第一方面或第二方面中定义。该实施方案包含化合物，其中R7为：(i)-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHC(O)CH2N(CH3)2、-CH2(异丙基氮杂螺[3.5]壬基)、-CH2(甲基吡咯烷基)、-C(O)(CH2)1-3NH2、-C(O)CH(NH2)CH2CH2CH3、-C(O)CH(NH2)CH2CH(CH3)2、-C(O)CH(NH2)CH(CH3)CH2CH3、-C(O)CH(NH2)CH2CH2C(O)OH、-C(O)CH(NH2)(CH2)3-4NH2、-C(O)CH(NH2)(CH2)1-2C(O)NH2、-C(O)CH(NH2)(环己基)、-C(O)CH(NH2)(苯基)、-C(O)(氨基环己基)、-C(O)(吗啉基)、-C(O)(吡咯烷基)、五甲基哌啶基、甲基哌啶基-哌啶基、甲基吡咯烷基-吡咯烷基或经-OCH2CH2(吡咯烷基)或-OCH2CH2NHCH2CH3取代的苯基；或(ii)经以下取代的环己基：-NRx(CH2)2-3N(CH3)2、-NHCH2CH2NHCH3、-NH(甲基哌啶基)、-NH(CH2)2-3(吗啉基)、二甲基氨基哌啶基或经-CH3、-CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-C(O)CH3、-CH2CH2OCH3、-CH2(甲基苯基)、-(CH2)2-3(吡咯烷基)、环戊基、吡啶基或甲基哌啶基取代的哌嗪基；R7b为：(i)-OH、C1-6烷基、C3-4氟烷基、C3-4羟基烷基、-CH2CN、-CH2CH2CN、-CH2CH2CH2C≡CH、-(CRxRx)1-2OCH3、-(CH2)2-3S(O)2CH3、-(CH2)1-2NRxRx、-(CH2)1-2C(O)NRxRx、-NRyRy、-NRx(C1-4羟基烷基)、-NH(CH2CH2OCH3)、-NRy(C1-2氰基烷基)、-N(CH2CH2CN)2、-NRx(C1-2氟烷基)、-NRx(C2-4羟基氟烷基)、-(CH2)1-2C(O)NRxRx、-NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx、-N((CH2)1-2C(O)NRxRx)2、-NRx(CH2)1-2S(O)2(C1-2烷基)、-NRx(CH2)1- 3NRxRx、-NRxCH2CH2N(CH3)2、-NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx、-NRx(CH2CH2S(O)2CH3)、-OCH2CH2N(CH3)2、-C(O)(CRxRx)1-2NRyRy、-C(O)(CRxRx)1-2NRy(C1-4羟基烷基)、-C(O)(CRxRx)1-2NRx(CH2CH2OCH3)、-S(O)2CH2CH2N(CH3)2、-(CH2)1-2R7d、-NRxR7d、-NRx((CH2)1-2R7d)、-NR7dR7d、-N((CH2)1-2R7d)2、-OR7d、-C(O)R7d、-C(O)(CRxRx)1-2R7d或-C(O)(CRxRx)1-2NRxR7d；或(ii)氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、环丁基、环己基、二氮杂环庚烷基、二氧代四氢噻喃基、二氧代硫代吗啉基、吗啉基、氧杂氮杂螺[3.3]庚基、氧杂氮杂螺[4.3]辛基、氧杂环丁烷基、哌嗪酮基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢吡喃基或噻二唑基，各自经0至1个R8a和0至3个R8b取代；R7d为氮杂螺[3.5]壬基、氮杂环丁烷基、双环[1.1.1]戊基、C3-6环烷基、二氧代硫杂氮杂螺[3.3]庚基、吗啉基、氧杂氮杂螺[3.3]庚基、氧杂氮杂螺[4.3]辛基、氧杂氮杂螺[4.4]壬基、氧杂环丁烷基、苯基、哌啶基、吡唑基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻二唑基或三唑基，各自经0至2个选自F、-OH、C1-3烷基、-CH2OH、-OCH3、-NRxRx、-C(O)CH3、-S(O)2CH3、甲基哌啶基、甲基吡咯烷基、四甲基哌啶基、-OCH2CH2(吡咯烷基)和-OCH2CH2NHCH2CH3的取代基和0至4个选自-CH3的取代基取代；R8为H、-CH3或-CH2CH3；R8a为-OH、C1-4烷基、C1-3氟烷基、-(CH2)1-2O(C1-2烷基)、C1-2烷氧基、-C(O)(C1-2烷基)、-C(O)O(C1-2烷基)、-CH2(C3-6环烷基)、-(CH2)1-2(甲基苯基)、-(CH2)1-3(吡咯烷基)、-(CH2)1-2(甲基吡唑基)、-(CH2)1-2(噻吩基)、-NRxRx、C3-6环烷基、甲基哌啶基或吡啶基；且各R8b独立地为F或-CH3。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中A为-NR7R8；且G、R1、R5、R7、R8、Rx和n在第一方面或第二方面中定义。该实施方案包含化合物，其中R7为：(i)R7a、-CH2R7a、-C(O)R7a、-C(O)CH(NH2)R7a、-C(O)(CH2)1-3NH2、-C(O)CH(NH2)(C1-4烷基)、-C(O)CH(NH2)(CH2)1-2C(O)OH、-C(O)CH(NH2)(CH2)2-4NH2或-C(O)CH(NH2)(CH2)1-3C(O)NH2；或(ii)经一个选自以下的取代基取代的C3-6环烷基：-NRx(CH2)2-3NRxRx、-NH(CH2)2-3NHCH3、-NH(甲基哌啶基)、-NH(CH2)2-3(吗啉基)、二甲基氨基哌啶基和经一个选自C1-4烷基、-C(O)CH3、-(CH2)1-2OCH3、-CH2(甲基苯基)、-(CH2)2-3(吡咯烷基)、C3-6环烷基、吡啶基和甲基哌啶基的取代基取代的哌嗪基；R7b为：(i)C1-4烷基、C1-3羟基烷基、-(CH2)2-3C≡CH、-(CH2)0-3NRxRx、-NRx(CH2)1-3NRxRx、-N(CH3)CH2CH2NH2、-O(CH2)1-3NRxRx、-(CH2)1-2R7d、-NHR7d、-NH(CH2)1-2R7d或-OR7d；或(ii)氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基或四氢异喹啉基，各自经0至1个R8a和0至3个R8b取代；R7d为氮杂螺[3.5]壬基、C3-6环烷基、吗啉基、苯基、哌啶基或吡咯烷基，各自经0至1个选自C1-3烷基、-NH2、甲基哌啶基、甲基吡咯烷基、-OCH2CH2(吡咯烷基)、-OCH2CH2NHCH2CH3的取代基和0至4个选自-CH3的取代基取代；且R8为H或C1-2烷基；R8a为-OH、C1-4烷基、C1-3氟烷基、-(CH2)1-2O(C1-2烷基)、-C(O)(C1-2烷基)、-CH2(C3-6环烷基)、-(CH2)1-2(甲基苯基)、-(CH2)1-3(吡咯烷基)、-(CH2)1-2(甲基吡唑基)、-(CH2)1-2(噻吩基)、-NRxRx、C3-6环烷基、甲基哌啶基或吡啶基；且各R8b独立地为F或-CH3。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中A为-NR7R8；且G、R1、R5、R7、R8、Rx、Ry和n在第一方面或第二方面中定义。该实施方案包含化合物，其中R7和R8与和其所连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：氮杂环丁烷基、二氮杂双环[2.2.1]庚基、二氮杂双环[2.2.2]辛基、二氮杂双环[3.1.1]庚基、二氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂螺[3.3]庚基、二氮杂螺[2.5]辛基、二氮杂螺[3.3]庚基、二氮杂环庚酮基、二氮杂环庚烷基、二氮杂螺[3.5]壬基、二氮杂螺[5.5]十一烷基、咪唑基、咪唑烷酮基、八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、氧杂二氮杂双环[3.3.1]壬基、哌嗪基、哌嗪酮基、哌啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基和吡咯基，其中所述杂环经0至1个R7b和0至2个R7c取代；R7b为：(i)-OH、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟基烷基、C1-2氨基烷基、-(CH2)2-3C≡CH、-(CRxRx)1-2O(C1-2烷基)、-(CH2)1-3S(O)2(C1-2烷基)、-(CH2)0-3NRxRy、-(CH2)1-2C(O)NRxRx、-NRyRy、-NRx(C1-4羟基烷基)、-NRy(C1-2氰基烷基)、-N(C1-2氰基烷基)2、-NRx(C1-2氟烷基)、-NRx(C2-4羟基氟烷基)、-(CRxRx)1-2C(O)NRxRx、-NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx、-N((CH2)1-2C(O)NRxRx)2、-NRx(CH2)1-2S(O)2(C1-2烷基)、-NRx(CH2)1-3NRxRx、-NRxCH2CH2NRxRx、-NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx、-NRx(CH2CH2S(O)2CH3)、-(CH2)1-2NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx、-O(CH2)1- 3NRxRx、-C(O)(CRxRx)1-2NRyRy、-C(O)(CRxRx)1-2NRy(C1-4羟基烷基)、-C(O)(CRxRx)1-2NRx(CH2CH2OCH3)、-S(O)2CH2CH2N(CH3)2、-(CH2)1-2R7d、-NRxR7d、-NRx((CH2)1-2R7d)、-NR7dR7d、-N((CH2)1-2R7d)2、-OR7d、-C(O)R7d、-C(O)(CRxRx)1-2R7d或-C(O)(CRxRx)1-2NRxR7d；或(ii)氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、C3-6环烷基、二氮杂环庚烷基、二氧代四氢噻喃基、二氧代硫代吗啉基、吗啉基、氧杂氮杂螺[3.3]庚基、氧杂氮杂螺[4.3]辛基、氧杂环丁烷基、哌嗪酮基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢吡喃基或噻二唑基，各自经0至1个R8a和0至3个R8b取代；各R7c独立地为F、-CH3或-CH2CN；R7d为氮杂螺[3.5]壬基、氮杂环丁烷基、双环[1.1.1]戊基、C3-6环烷基、二氧代硫杂氮杂螺[3.3]庚基、吗啉基、氧杂氮杂螺[3.3]庚基、氧杂氮杂螺[4.3]辛基、氧杂氮杂螺[4.4]壬基、氧杂环丁烷基、苯基、哌啶基、吡唑基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻二唑基或三唑基，各自经0至2个独立地选自F、-OH、C1-3烷基、C1-2羟基烷基、C1-2烷氧基、-NRxRx、-C(O)CH3、-S(O)2CH3、甲基哌啶基、甲基吡咯烷基、四甲基哌啶基、-OCH2CH2(吡咯烷基)和-OCH2CH2NHCH2CH3的取代基和0至4个选自-CH3的取代基取代；R8a为-OH、C1-4烷基、C1-3氟烷基、-(CH2)1-2O(C1-2烷基)、C1-2烷氧基、-C(O)(C1-2烷基)、-C(O)O(C1-2烷基)、-CH2(C3-6环烷基)、-(CH2)1-2(甲基苯基)、-(CH2)1-3(吡咯烷基)、-(CH2)1-2(甲基吡唑基)、-(CH2)1-2(噻吩基)、-NRxRx、C3-6环烷基、甲基哌啶基或吡啶基；且各R8b独立地为F或-CH3。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中A为-NR7R8；且G、R1、R5、R7、R8和n在第一方面或第二方面中定义。该实施方案包含化合物，其中R7和R8与和其所连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：氮杂环丁烷基、二氮杂环庚酮基、二氮杂环庚烷基、二氮杂螺[3.5]壬基、二氮杂螺[5.5]十一烷基、咪唑基、咪唑烷酮基、八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基和吡咯基，其中所述杂环经0至1个R7b和0至2个R7c取代；R7b为：(i)C1-4烷基、C1-3羟基烷基、-(CH2)2-3C≡CH、-(CH2)0-3NRxRx、-NRx(CH2)1-3NRxRx、-N(CH3)CH2CH2NH2、-O(CH2)1-3NRxRx、-(CH2)1-2R7d、-NHR7d、-NH(CH2)1-2R7d或-OR7d；或(ii)氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基或四氢异喹啉基，各自经0至1个R8a和0至3个R8b取代；各R7c独立地为F、-CH3或-CH2CN；R8a为-OH、C1-4烷基、C1-3氟烷基、-(CH2)1-2O(C1-2烷基)、-C(O)(C1-2烷基)、-CH2(C3-6环烷基)、-(CH2)1-2(甲基苯基)、-(CH2)1-3(吡咯烷基)、-(CH2)1-2(甲基吡唑基)、-(CH2)1-2(噻吩基)、-NRxRx、C3-6环烷基、甲基哌啶基或吡啶基；且各R8b独立地为F或-CH3。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中A为-(CRxRx)1-3R11、-(CRxRx)1-3NRxC(O)R11或-(CRxRx)1-2NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx；且G、R1、R5、R11、Rx和n在第一方面或第二方面中定义。该实施方案包含化合物，其中R11为氮杂环丁烷基、氮杂螺[3.5]壬基、二氧化硫代吗啉基、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基或吡咯烷基，各自经0至3个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、-CN、C1-3烷基、C1-2氨基烷基、-CH2(甲基氧杂环丁烷基)、-CH2(三唑基)、-CH2(苯基)、-C(O)CH2NRxRx、-CH2CRxRxOH、-CH2C(O)NRxRx、-CH2CH2S(O)2(C1-3烷基)、-CH2CH2S(O)(C1-3烷基)、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基。该实施方案还包含化合物，其中R11为氮杂环丁烷基、氮杂螺[3.5]壬基、二氧化硫代吗啉基、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基或吡咯烷基，各自经0至3个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、-CN、C1-3烷基、C1-2氨基烷基、-CH2(苯基)、-C(O)CH2NRxRx、-CH2CRxRxOH、-CH2C(O)NRxRx、-CH2CH2S(O)2(C1-3烷基)、-CH2CH2S(O)(C1-3烷基)、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中A为-CRxR12R13，其中R12和R13与和其所连接的碳原子一起形成选自以下的环状基团：氮杂双环[4.1.1]辛基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、C3-7环烷基、二氮杂环庚烷基、氮杂螺[3.3]庚基、二氮杂螺[4.5]癸酮基、吗啉基、八氢环戊并[c]吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基和奎宁环基，各自经0至4个R12a取代；且G、R1、R5、R12、R13、Rx、Ry和n在第一方面或第二方面中定义。该实施方案包含化合物，其中R12和R13与和其所连接的碳原子一起形成选自以下的环状基团：氮杂双环[4.1.1]辛基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、C3-7环烷基、二氮杂环庚烷基、二氮杂螺[4.5]癸酮基、吗啉基、八氢环戊并[c]吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基和奎宁环基，各自经0至4个R12a取代。该实施方案还包含化合物，其中各R12a独立地为-OH、C1-4烷基、C1-3氟烷基、C1-2氰基烷基、C1-4羟基烷基、-(CH2)1-2O(C1-2烷基)、-CH2C(O)NRxRx、-(CH2)1-2S(O)2(C1-2烷基)、-(CH2)1-2NHS(O)2(C1-2烷基)、-(CH2)1-2NRxRx、C1-2烷氧基、-NRyRy、-NRx(C1-3氟烷基)、-NRx(CH2CH2O(C1-2烷基))、-NRx(C1-2氰基烷基)、-NRxCH2NRxRx、-NRx(C1-4羟基烷基)、-NRx(CH2C(O)NH2)、-NRx(OCH3)、-NRxCH2CH2S(O)2(C1-2烷基)、-NRxC(O)CH3、-NRxC(O)(C1-2氟烷基)、-NRxC(O)CRxRxNRxRx、-NRxC(O)CH2NRyRy、-NRxC(O)CH2NRx(C1-4羟基烷基)、-NRxCH2C(O)NRxRx、-NRxS(O)2CH3、-C(O)(C1-5烷基)、-C(O)CH2O(C1-2烷基)、-C(O)CH2CH2O(C1-2烷基)、-C(O)(CH2)1-2NRxRx、-C(O)CHRxNRyRy、R12b、-CRxRxR12b、-C(O)R12b、-C(O)CH2NRxR12b、-C(O)NRxR12b、-NRxC(O)CRxRxR12b、-NRxR12b、-NRxCRxRxR12b、-NRxC(O)CH2NRxR12b、-NRxC(O)CH2NRxCH2R12b、-NRxCH2C(O)NRxR12b或-OR12b；且R12b为氮杂环丁烷基、双环[1.1.1]戊基、C3-6环烷基、二氮杂双环[2.2.1]庚基、二氧杂环戊烷基、二氧代硫杂氮杂螺[3.3]庚基、二氧化四氢噻喃基、二氧化硫代吗啉基、咪唑基、吗啉基、八氢环戊并[c]吡咯基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、氧杂氮杂螺[3.3]庚基、氧杂氮杂螺[4.3]辛基、氧杂氮杂螺[4.4]壬基、氧杂环丁烷基、苯基、哌嗪基、哌嗪酮基、哌啶基、吡啶基、吡咯烷基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或三唑基，各自经0至4个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、-OH、C1-3烷基、C1-2羟基烷基、C1-2烷氧基、-(CH2)1-2O(C1-2烷基)、-NRxRx、-C(O)NRxRx和-CH2S(O)2(C1-2烷基)。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中A为选自以下的芳族基团：[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑基、吲唑基、异喹啉基、噁二唑基、噁唑基、苯基、吡嗪基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉酮基、喹啉基、喹喔啉基、四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪基、四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪基、四氢异喹啉基、四氢噻唑并[5,4-c]吡啶基、四氢噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻二唑基、噻唑基、硫代噁二唑基和三唑基，各自经0至2个R14a和0至3个R14b取代；且G、R1、R5、R14a、R14b、Rx、Ry和n在第一方面中定义。该实施方案包含化合物，其中各R14a独立地为：(i)H、F、Cl、-OH、C1-5烷基、C1-2氟烷基、C1-2羟基烷基、-(CH2)0-2OCH3、-CHRxNRx(C1-5烷基)、-CHRxNRx(C1-2氰基烷基)、-CHRxNRx((CH2)1-2OCH3)、-CHRxN((CH2)1-2OCH3)2、-CH2NRx(CH2C≡CRx)、-CH2NRxCH2CH2NRxRx、-(CH2)1- 3CRxRxNRxRx、-CH(NH2)(CH2)3-4NRxRx、-CH2NRx(CH2)1-2O(C1-3烷基)、-CH2NRx(CH2)1-2O(CH2)1- 2OH、-CH2NH(CH2)1-2S(O)2OH、-CH2C(O)NRxRx、-NRxRy、-NRx(CH2)2-3NRxRx、-NRxC(O)(C1-2烷基)、-NRxC(O)(C1-2氟烷基)、-NRxC(O)O(C1-3烷基)、-NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx、-NRxCH2C(O)CH2NRxRx、-C(O)(C1-2烷基)、-C(O)CH2CRxRxOH、-C(O)CH2NRxRx、-C(O)NRxRx、-C(O)NRx(CH2CN)、-C(O)NRx(CRxRx)2-3NRxRx、-C(O)N(CH2CH3)(CRxRx)2-3NRxRx、-C(O)NRxCH2C(O)NRxRx、-C(O)NRxCH2CH2NRxC(O)CH3、-O(CRxRx)2-3NRxRx、-S(O)2NRxRx或-C(O)CH2S(O)2(C1-2烷基)；(ii)8-氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂螺[3.5]壬基、氮杂环丁烷基、苯并[c][1,2,5]噁二唑基、环戊基、环己基、二氮杂环庚烷基、吗啉基、苯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷酮基、喹啉基、奎宁环基、四氢异喹啉基、四氢吡啶基或噻唑烷基，各自经0至2个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C1-2氟烷基、C1-4羟基烷基、-NRxRx、-(CH2)1-2NRxRx、-C(O)(C1-2烷基)、-C(O)CH2NRxRx、-C(O)O(C1-3烷基)、-CH2C(O)NRxRx、C3-6环烷基、-CH2(苯基)、-CH2(吡咯基)、-CH2(吗啉基)、-CH2(甲基哌嗪基)、-CH2(噻吩基)、甲基哌啶基、异丁基哌啶基和吡啶基；或(iii)-L3-R14c；各R14b为F、-CH3或-OCH3；且R14c为金刚烷基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、C3-7环烷基、二氮杂环庚烷基、咪唑基、吲哚基、吗啉基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、苯基、哌嗪酮基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、吡咯基、三唑基或四唑基，各自经0至1个选自以下的取代基取代：F、-OH、C1-4烷基、C1-3羟基烷基、-NRxRy、-NRxC(O)CH3、-C(O)(C1-2烷基)、-C(O)NRxRx、-C(O)N(CH2CH3)2、-C(O)(四氢呋喃基)、-C(O)O(C1-2烷基)、-CH2C(O)NRxRy、吗啉基、甲基哌啶基、吡嗪基、吡啶基和吡咯烷基。
一个实施方案提供式(I)化合物，其N-氧化物或盐，其中所述化合物具有以下结构：
其中G、R1、R2、R5、R7b、R7c、n和p在第一方面或第二方面中定义。该实施方案包含化合物，其中G为且R1为-CH(CH3)2。该实施方案还包含化合物，其中n为0。
一个实施方案提供式(I)化合物，其N-氧化物或盐，其中所述化合物具有以下结构：
其中G、R1、R2、R5、R7b、R7c、n和p在第一方面或第二方面中定义。该实施方案包含化合物，其中G为且R1为-CH(CH3)2。该实施方案还包含化合物，其中n为0。
一个实施方案提供式(I)化合物，其N-氧化物或盐，其中所述化合物具有以下结构：
其中G、R1、R2、R5、R7b、R7c、n和p在第一方面或第二方面中定义。该实施方案包含化合物，其中G为且R1为-CH(CH3)2。该实施方案还包含化合物，其中n为0。
一个实施方案提供式(I)化合物，其N-氧化物或盐，其中所述化合物具有以下结构：
其中R7b为-C(O)(CRxRx)1-2NRyRy、-C(O)(CRxRx)1-2NRy(C1-4羟基烷基)或-C(O)(CRxRx)1-2NRx(CH2CH2OCH3)；且G、R1、R2、R5、Rx、Ry、n和p在第一方面或第二方面中定义。该实施方案包含化合物，其中G为R1为-CH(CH3)2；且n为0。该实施方案还包含化合物，其中R7b为-C(O)(CRxRx)1-2NRyRy。此外，该实施方案包含化合物，其中G为R1为-CH(CH3)2；R7b为-C(O)CH2N(CH3)2或-C(O)CH2CH2N(CH3)2或且n为0。
一个实施方案提供式(I)化合物，其N-氧化物或盐，其中所述化合物具有以下结构：
其中G、R1、R2、R5、R7b、n和p在第一方面或第二方面中定义。该实施方案包含化合物，其中G为且R1为-CH(CH3)2。该实施方案还包含化合物，其中n为0。
一个实施方案提供式(I)化合物，其N-氧化物或盐，其中所述化合物具有以下结构：
其中G、R1、R2、R5、R7b、n和p在第一方面或第二方面中定义。该实施方案包含化合物，其中G为且R1为-CH(CH3)2。该实施方案还包含化合物，其中G为此外，该实施方案包含化合物，其中n为0。
一个实施方案提供式(I)化合物，其N-氧化物或盐，其中所述化合物具有以下结构：
其中G、R1、R2、R5、R12a、n和p在第一方面或第二方面中定义。该实施方案包含化合物，其中G为且R1为-CH(CH3)2。该实施方案还包含化合物，其中n为0。
一个实施方案提供式(I)化合物，其N-氧化物或盐，其中所述化合物具有以下结构：
其中G、R1、R2、R5、R12a、n和p在第一方面或第二方面中定义。该实施方案包含化合物，其中G为且R1为-CH(CH3)2。该实施方案还包含化合物，其中n为0。
一个实施方案提供式(I)化合物，其N-氧化物或盐，其中所述化合物具有以下结构：
其中G、R1、R2、R5、R12a、n和p在第一方面或第二方面中定义。该实施方案包含化合物，其中G为且R1为-CH(CH3)2。该实施方案还包含化合物，其中n为0。
一个实施方案提供式(I)化合物，其N-氧化物或盐，其中所述化合物具有以下结构：
其中G、R1、R2、R5、R12a、n和p在第一方面或第二方面中定义。该实施方案包含化合物，其中G为且R1为-CH(CH3)2。该实施方案还包含化合物，其中G为此外，该实施方案包含化合物，其中n为0。
一个实施方案提供式(I)化合物，其N-氧化物或盐，其中所述化合物具有以下结构：
其中G、R1、R2、R5、R12a、n和p在第一方面或第二方面中定义。该实施方案包含化合物，其中G为且R1为-CH(CH3)2。该实施方案还包含化合物，其中G为此外，该实施方案包含化合物，其中n为0。
一个实施方案提供式(I)化合物，其N-氧化物或盐，其中所述化合物具有以下结构：
其中R12a为-NRxCRxRxR12b；R12b为C3-6环烷基，各自经-S(O)2(C1-2烷基)或-CH2S(O)2(C1-2烷基)取代；且G、R1、R2、R5、Rx、n和p在第一方面或第二方面中定义。该实施方案包含化合物，其中G为且R1为-CH(CH3)2。该实施方案还包含化合物，其中G为R1为-CH(CH3)2；R12b为经-S(O)2(C1-2烷基)或-CH2S(O)2(C1-2烷基)取代的环丙基；且n为0。
一个实施方案提供式(I)化合物，其N-氧化物或盐，其中：
G为
R1为-CH(CH3)2；各R2独立地为Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CN、-OCH3、-CH2OCH3或-CH2CH2S(O)2CH3；且A为-CRxR12R13，其中R12和R13与和其所连接的碳原子一起形成选自以下的环状基团：氮杂螺[3.3]庚基、C4-6环烷基、各自经0至2个R12a取代；且R2a、R2b、R5、R12a、n和p在第一方面或第二方面中定义。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中：
G为R1为-CH(CH3)2；各R2独立地为-CH3或-OCH3；A为-CH2CH2R11；且R11为氮杂环丁烷基或哌啶基，各自经0至2个独立地选自以下的取代基取代：-CH2(甲基氧杂环丁烷基)、-CH2(三唑基)、-C(O)CH2N(CH3)2、-CH2C(CH3)2OH、-CH2C(O)N(CH3)2、-CH2CH2S(O)2CH3和氧杂环丁烷基；且R5、n和p在第一方面或第二方面中定义。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中：
G为A为-C(O)NR9R10；R1为-CH(CH3)2；各R2为-OCH3；R9为-CH2CH2CF3、-CH2CH2N(CH3)2或-(CH2)0-3R9a；R9a为经-CH(CH3)2取代的哌啶基；R10为H、-CH3或-CH2CH3；或R9和R10与和其所连接的氮原子一起形成选自经-C(O)CH3取代的哌嗪基的杂环；且R5、n和p在第一方面或第二方面中定义。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中：
G为A为-NR7R8；R1为-CH(CH3)2；各R2独立地为-CH3、-CH2OH或-OCH3；R7和R8与和其所连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：氮杂环丁烷基、二氮杂双环[2.2.1]庚基、二氮杂双环[2.2.2]辛基、二氮杂双环[3.1.1]庚基、二氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂螺[3.3]庚基、二氮杂螺[2.5]辛基、二氮杂螺[3.3]庚基、二氮杂环庚烷基、二氮杂螺[3.5]壬基、氧杂二氮杂双环[3.3.1]壬基、哌嗪基、哌嗪酮基、哌啶基和吡咯烷基，其中所述杂环经0至1个R7b和0至2个R7c取代；R7b为：(i)-OH、C1-6烷基、C3-4氟烷基、C3-4羟基烷基、-CH2CN、-CH2CH2CN、-(CRxRx)1-2OCH3、-(CH2)2-3S(O)2CH3、-(CH2)2-3NHS(O)2CH3、-(CH2)1-2NRxRx、-(CH2)1-2C(O)NRxRx、-NRyRy、-NRx(C1-4羟基烷基)、-NH(CH2CH2OCH3)、-N(CH2CH2CN)2、-(CH2)1-2C(O)NRxRx、-N((CH2)1-2C(O)NRxRx)2、-NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx、-NRx(CH2CH2S(O)2CH3)、-C(O)(CRxRx)1-2NRyRy、-C(O)(CRxRx)1-2NRx(CH2CH2OCH3)、-NRxR7d、-NRx((CH2)1-2R7d)、-NR7dR7d、-N((CH2)1-2R7d)2、-C(O)R7d或-C(O)(CRxRx)1-2R7d；或(ii)氮杂环丁烷基、环丁基、环己基、二氧代四氢噻喃基、二氧代硫代吗啉基、吗啉基、氧杂氮杂螺[4.3]辛基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、哌啶基、嘧啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或噻二唑基，各自经0至1个R8a和0至3个R8b取代；各R7c独立地为-CH3或-CH2CN；各R7d独立地为氮杂环丁烷基、C3-6环烷基、二氧代硫杂氮杂螺[3.3]庚基、吗啉基、氧杂氮杂螺[3.3]庚基、氧杂氮杂螺[4.3]辛基、氧杂氮杂螺[4.4]壬基、氧杂环丁烷基、哌啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯烷基、四氢吡喃基、噻二唑基或三唑基，各自经0至2个选自F、-OH、C1-3烷基、-CH2OH、-OCH3、-NRxRx和-S(O)2CH3的取代基取代；R8a为-OH、-CH3、-OCH3、-C(O)CH3或-C(O)OCH3；各R8b为-CH3；且R2、Rx、Ry、R5、n和p在第一方面或第二方面中定义。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中：
G为A为-O-L1-R6；L1为键或-CH2-；R1为-CH(CH3)2；各R2独立地为-CH3或-OCH3；R6为：(i)-CH3；或(ii)氮杂环丁烷基、环己基或哌啶基，各自经0至2个R6a取代；各R6a独立地为-CH3、-CH2CH2CH3、-C(CH3)2、-CH2C(CH3)2OH、-N(CH3)2、-N(CH2CH2CH3)2、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2C(O)N(CH3)2或四氢吡喃基；且R5、n和p在第一方面或第二方面中定义。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中：
G为R1为-CH(CH3)2；A为-CHR12R13，其中R12和R13与和其所连接的碳原子一起形成环己基；R1为-CH(CH3)2；且n为0。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中：
G为R1为-CH(CH3)2；各R2独立地为-CH3或-OCH3；A为-CHR12R13，其中R12和R13与和其所连接的碳原子一起形成经R12a取代的C4-6环烷基；R12a为： p为1或2；且n为0或1。该实施方案包含化合物，其中R12和R13与和其所连接的碳原子一起形成经R12a取代的环己基。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中A为：且G、R1、R2、R5、R12a、n和p在第一方面中定义。该实施方案包含化合物，其中G为R1为-CH(CH3)2；且n为0。该实施方案还包含化合物，其中G为R1为-CH(CH3)2；R12a为： 且n为0。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中化合物为：
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中化合物为：
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中化合物为：
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中所述化合物为：
一个实施方案提供式(I)化合物，其N-氧化物或盐，其中所述化合物选自实施例1至1078。
一个实施方案提供式(I)化合物，其N-氧化物或盐，其中所述化合物选自实施例1至736。
一个实施方案提供式(I)化合物，其N-氧化物或盐，其中所述化合物选自实施例737至1078。
本发明可在不背离其精神或基本属性下以其他特定形式实施。本发明涵盖本文中所指出的本发明方面和/或实施方案的所有组合。应了解，本发明的任何和所有实施方案可与任何其他实施方案结合以描述额外实施方案。还应了解，意欲将该实施方案的个别要素与来自任何实施方案的任何和所有其他要素组合以描述额外实施方案。
定义
本发明的特征和优点可由本领域普通技术人员阅读下列详细描述后更容易理解。应了解，出于清楚原因，在分开实施方案的背景下，上述和下述本发明的某些特征还可经组合以形成单个实施方案。相反，出于简洁原因，在单个实施方案的背景下所述的本发明的各种特征还可经组合以便形成其子组合。本文中识别为示例性或优选的实施方案意欲是说明性且非限制性的。
除非本文中另有明确指明，否则呈单数的指代也可包含复数。例如，“一(a/an)”可指一个或一或多个。
如本文中所用，短语“化合物”是指至少一种化合物。例如，式(I)化合物包含一种式(I)化合物和两种或更多种式(I)化合物。
除非另有指定，否则具有未满足价的任何杂原子假定具有足以满足价的氢原子。
本文中阐述的定义优先于以引用的方式并入本文中的任何专利、专利申请和/或专利申请公开中阐述的定义。
以下列出用于描述本发明的各种术语的定义。在整篇说明书个别地或作为更大基团的一部分使用术语(除非在特定情况下以其他方式受限)时，这些定义适用于所述术语。
整篇说明书，基团和其取代基可由本领域技术人员选择以提供稳定部分和化合物。
根据本领域中使用的惯例，本文结构式中使用以描述键，该键为部分或取代基与核或主链结构的连接点。
如本文中所用，术语“卤代”和“卤素”是指F、Cl、Br和I。
术语“氰基”是指基团-CN。
术语“氨基”是指基团-NH2。
术语“氧代”是指基团＝O。
如本文中所用，术语“烷基”是指含有(例如)1至12个碳原子、1至6个碳原子和1至4个碳原子的支链和直链饱和脂族烃基。烷基的实例包括(但不限于)甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)和戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)、正己基、2-甲基戊基、2-乙基丁基、3-甲基戊基和4-甲基戊基。当在符号“C”后以下标出现数字时，该下标更特异性限定特定基团可含有的碳原子数。例如，“C1-6烷基”表示含有1至6个碳原子的直链和支链烷基。
如本文中所用，术语“氟烷基”意欲包含经一或多个氟原子取代的支链和直链饱和脂族烃基二者。例如，“C1-4氟烷基”意欲包含经一或多个氟原子取代的C1、C2、C3和C4烷基。氟烷基的代表性实例包括(但不限于)-CF3和-CH2CF3。
术语“氰基烷基”包含经一或多个氰基取代的支链和直链饱和烷基。例如，“氰基烷基”包含-CH2CN、-CH2CH2CN和C1-4氰基烷基。
术语“氨基烷基”包含经一或多个氨基取代的支链和直链饱和烷基。例如，“氨基烷基”包含-CH2NH2、-CH2CH2NH2和C1-4氨基烷基。
术语“羟基烷基”包含经一或多个羟基取代的支链和直链饱和烷基。例如，“羟基烷基”包含-CH2OH、-CH2CH2OH和C1-4羟基烷基。
术语“羟基-氟烷基”包含经一或多个羟基和一或多个氟原子取代的支链和直链饱和烷基。例如，“羟基-氟烷基”包含-CHFCH2OH、-CH2CHFC(CH3)2OH和C1-4羟基-氟烷基。
如本文中所用，术语“环烷基”是指通过自饱和环碳原子移除一个氢原子而衍生自非芳族单环或多环烃分子的基团。环烷基的代表性实例包括(但不限于)环丙基、环戊基和环己基。当在符号“C”后以下标出现数字时，该下标更特异性限定特定环烷基可含有的碳原子数。例如，“C3-C6环烷基”表示含有3至6个碳原子的环烷基。
如本文中所用，术语“烷氧基”是指通过氧原子连接至母体分子部分的烷基，例如，甲氧基(-OCH3)。例如，“C1-3烷氧基”表示含有1至3个碳原子的烷氧基。
如本文中所用，术语“烷氧基烷基”是指通过其氧原子连接至烷基的烷氧基，该烷基连接至母体分子部分，例如，甲氧基甲基(-CH2OCH3)。例如，“C2-4烷氧基烷基”表示含有2至4个碳原子的烷氧基烷基，诸如-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2OCH2CH3和-CH2CH2OCH2CH3。
本文中采用短语“药学上可接受”是指在合理范围的医学判断下，适用于与人类和动物的组织接触而无过量毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，符合合理效益/风险比的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。
式(I)化合物可呈无定形固体或结晶固体提供。可采用冻干以提供呈无定形固体的式(I)化合物。
还应了解，式(I)化合物的溶剂化物(例如，水合物)也在本发明的范围内。术语“溶剂化物”意指式(I)化合物与一或多种溶剂分子(无论有机或无机)的物理缔合。该物理缔合包括氢键。在某些情况下，溶剂化物将能分离，例如，当一或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格时。“溶剂化物”涵盖溶液相和可分离溶剂化物。示例性溶剂化物包括水合物、乙醇化物、甲醇化物、异丙醇化物、乙腈溶剂化物和乙酸乙酯溶剂化物。溶剂化方法是本领域已知的。
各种形式的前药是本领域熟知的且述于：
a)The Practice of Medicinal Chemistry,Camille G.Wermuth等人，第31章，(Academic Press,1996)；
b)Design of Prodrugs，由H.Bundgaard编辑，(Elsevier,1985)；
c)A Textbook of Drug Design and Development,P.Krogsgaard-Larson和H.Bundgaard编辑，第5章，第113-191页(Harwood Academic Publishers,1991)；和
d)Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism,Bernard Testa和JoachimM.Mayer,(Wiley-VCH,2003)。
此外，式(I)化合物可在其制备后经分离和纯化以获得含有以重量计等于或大于99％式(I)化合物的量的组合物(“实质上纯”)，然后如本文中所述使用或调配。本文中还意欲将此类“实质上纯”的式(I)化合物作为本发明的一部分。
“稳定化合物”和“稳定结构”意指足够稳健地经受自反应混合物分离至有用纯度且调配成有效治疗剂的化合物。本发明意欲实施稳定化合物。
“治疗上有效量”意欲包括单独本发明化合物的量或所要求保护的化合物的组合的量或本发明化合物与其他活性成分组合的量，其有效充当TLR7/8/9抑制剂或有效治疗或预防自身免疫性和/或炎性疾病状态(诸如SLE、IBD、多发性硬化症(MS)和干燥综合征(syndrome)和类风湿性关节炎)。
如本文中所用，“治疗(treating/treatment)”涵盖哺乳动物(具体而言，人类)的疾病状态的治疗且包括：(a)防止该疾病状态在哺乳动物中发生，具体而言，当此哺乳动物易患该疾病状态但是尚未诊断为患有该疾病状态时；(b)抑制该疾病状态，即，阻止其发展；和/或(c)减轻该疾病状态，即，造成该疾病状态的消退。
本发明化合物意欲包括本发明化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子数但是不同质量数的那些原子。举一般实例而言且非限制性，氢的同位素包括氘(D)和氚(T)。碳的同位素包括13C和14C。本发明的同位素标记化合物一般可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本文中所述那些类似的方法，使用适宜同位素标记试剂代替原本采用的非标记试剂制备。例如，甲基(-CH3)还包括氘化甲基基团，诸如-CD3。
效用
人类免疫系统已进化至使身体防御可造成感染、疾病或死亡的微生物、病毒和寄生虫。复杂调节机制确保免疫系统的各种细胞组分靶向外来物质或生物体，同时不对个体造成永久或显著损伤。虽然此时未充分了解自身免疫性疾病状态中的引发事件，免疫系统指导其炎症反应以靶向患病个体的器官。不同自身免疫性疾病的特征通常在于受影响的占优势或初始靶器官或组织；诸如在类风湿性关节炎的情况下为关节，在桥本甲状腺炎的情况下为甲状腺，在多发性硬化症的情况下为中枢神经系统，在I型糖尿病的情况下为胰，且在炎性肠病的情况下为肠。
本发明化合物抑制通过Toll样受体7或8或9(TLR7、TLR8、TLR9)或其组合的信号传导。因此，式(I)化合物具有治疗与抑制通过TLR7、TLR8或TLR9中的一或多个的信号传导相关的病状的效用。此类病状包括TLR7、TLR8或TLR9受体相关疾病，其中细胞因子水平作为细胞内信号传导的结果而调节。
如本文中所用，术语“治疗(treating/treatment)”涵盖哺乳动物(具体而言，人类)的疾病状态的治疗且包括：(a)防止或延迟该疾病状态在哺乳动物中发生，具体而言，当此哺乳动物易患该疾病状态但是尚未诊断为患有该疾病状态时；(b)抑制该疾病状态，即，阻止其发展；和/或(c)达成症状或疾病状态的完全或部分减少，和/或减轻、改善、减少或治愈疾病或病症和/或其症状。
鉴于其作为TLR7、TLR8或TLR9的选择性抑制剂的活性，式(I)化合物可用于治疗TLR7、TLR8或TLR9家族受体相关疾病，但不限于炎性疾病，诸如克罗恩病(Crohn'sdisease)、溃疡性结肠炎、哮喘、移植物抗宿主疾病、同种异体移植排斥、慢性阻塞性肺病；自身免疫性疾病，诸如格雷夫斯病(Graves'disease)、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肤狼疮、牛皮癣；自身炎性疾病，包括冷吡啉(Cryopyrin)相关周期性综合征(CAPS)、TNF受体相关周期性综合征(TRAPS)、家族性地中海热(FMF)、成人发作性斯蒂尔病(adult onset stills)、全身发作性幼年特发性关节炎、痛风、痛风性关节炎；代谢疾病，包括2型糖尿病、动脉粥样硬化、心肌梗塞、破坏性骨病，诸如骨吸收疾病、骨关节炎、骨质疏松症、多发性骨髓瘤相关骨病；增殖性病症，诸如急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病；血管生成障碍，诸如包括实体肿瘤、眼部新血管生成和婴儿血管瘤的血管生成障碍；传染性疾病，诸如败血症、败血性休克和志贺菌病(Shigellosis)；神经变性疾病，诸如阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)、帕金森病(Parkinson's disease)、脑缺血或由创伤性损伤造成的神经变性疾病，肿瘤性和病毒性疾病，诸如转移性黑色素瘤、卡波西肉瘤、多发性骨髓瘤和HIV感染和CMV视网膜炎、AIDS。
更具体而言，可用本发明化合物治疗的特定病状或疾病包括(不限于)胰腺炎(急性或慢性)、哮喘、过敏症、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺病、肾小球肾炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、慢性甲状腺炎、格雷夫斯病、自身免疫性胃炎、糖尿病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性中性粒细胞减少症、血小板减少症、特异性皮炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、多发性硬化症、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、牛皮癣、移植物抗宿主疾病、由内毒素诱导的炎性反应、结核病、动脉粥样硬化、肌肉变性、恶病质、牛皮癣性关节炎、赖特综合征、痛风、创伤性关节炎、风疹关节炎、急性滑膜炎、胰腺β-细胞疾病；特征为大量中性粒细胞浸润的疾病；类风湿性脊柱炎、痛风性关节炎及其他关节炎病状、脑型疟疾、慢性肺部炎性疾病、硅肺病、肺结节病、骨吸收病、同种异体移植排斥、由于感染的发热和肌痛、继发于感染的恶病质、瘢痕瘤形成、疤痕组织形成、溃疡性结肠炎、局部麻痹、流行性感冒、骨质疏松症、骨关节炎、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、转移性黑色素瘤、卡波西肉瘤、多发性骨髓瘤、败血症、败血性休克和志贺菌病；阿尔茨海默病、帕金森病、脑缺血或由创伤性损伤造成的神经变性疾病；血管生成障碍，包括实体肿瘤、眼部新血管生成和婴儿血管瘤；病毒疾病，包括急性肝炎感染(包括甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎)、HIV感染和CMV视网膜炎、AIDS、ARC或恶性和疱疹；中风、心肌缺血、中风心脏病缺血、器官缺氧、血管增生、心肾再灌注损伤、血栓症、心脏肥大、凝血酶诱导的血小板聚集、内毒素血症和/或毒性休克综合征、与前列腺素内过氧化物酶合成酶-2相关的病状和寻常型天疱疮。该实施方案包括治疗方法，其中该病状选自狼疮(包括狼疮性肾炎和系统性红斑狼疮(SLE))、克罗恩病、溃疡性结肠炎、同种异体移植排斥、类风湿性关节炎、牛皮癣、强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎和寻常型天疱疮。还包括治疗方法，其中该病状选自缺血再灌注损伤，包括源自中风的脑缺血再灌注损伤和源自心肌梗塞的心脏缺血再灌注损伤。另一种治疗方法为其中病状为多发性骨髓瘤的患者。
在一个实施方案中，式(I)化合物可用于治疗癌症，包括瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、皮肤弥漫性大B细胞淋巴瘤和原发性CNS淋巴瘤。
此外，本发明的TLR7、TLR8或TLR9抑制剂抑制可诱导性促炎性蛋白(诸如前列腺素内过氧化物酶合成酶-2(PGHS-2)(也称作环氧合酶-2(COX-2))、IL-1、IL-6、IL-18、趋化因子)的表达。因此，额外TLR7/8/9相关病状包括水肿、痛觉缺失、发热和疼痛(诸如神经肌肉疼痛、头痛、由癌症引起的疼痛、牙痛和关节炎痛)。本发明化合物还可用于治疗兽医病毒感染，诸如慢病毒感染，包括(但不限于)马传染性贫血病毒；或逆转录病毒感染，包括猫免疫缺陷病毒、牛免疫缺陷病毒和犬免疫缺陷病毒。
因此，本发明提供治疗此类病状的方法，其包括对有需要的受试者给药治疗上有效量的至少一种式(I)化合物或其盐。“治疗上有效量”意欲包括当单独给药或组合给药时有效抑制自身免疫性疾病或慢性炎性疾病的本发明化合物的量。
治疗TLR7、TLR8或TLR9相关病状的方法可包括单独或彼此组合和/或与可用于治疗此类病状的其他适宜治疗剂组合给药式(I)化合物。因此，“治疗上有效量”还意欲包括有效抑制TLR7、TLR8或TLR9和/或治疗与TLR7、TLR8或TLR9相关疾病的要求保护的化合物的组合的量。
此类其他治疗剂的示例包括皮质类固醇、咯利普兰(rolipram)、卡弗他丁(calphostin)、细胞因子抑制性抗炎药(CSAID)、白介素-10、糖皮质激素、水杨酸盐、一氧化氮及其他免疫抑制剂；核易位抑制剂，诸如去氧精胍菌素(DSG)；非甾体抗炎药(NSAID)，诸如布洛芬(ibuprofen)、塞来考昔(celecoxib)和罗非考昔(rofecoxib)；类固醇，诸如泼尼松(prednisone)或地塞米松(dexamethasone)；抗病毒剂，诸如阿巴卡韦(abacavir)；抗增殖剂，诸如胺甲喋呤(methotrexate)、来氟米特(leflunomide)、FK506(他克莫司(tacrolimus)，)；抗疟疾药，诸如羟氯喹；细胞毒性药物，诸如硫唑嘌呤(azathiprine)和环磷酰胺；TNF-α抑制剂，诸如替尼达帕(tenidap)，抗-TNF抗体或可溶性TNF受体，和雷帕霉素(rapamycin)(西罗莫司(sirolimus)或)或其衍生物。
当与本发明化合物组合采用时，可(例如)以Physicians'Desk Reference(PDR)中所指示或如由本领域普通技术人员原本确定的那些量使用以上其他治疗剂。在本发明的方法中，可在给药本发明化合物之前、同时或之后给药一或多种此类其他治疗剂。本发明还提供能治疗TLR7/8/9受体相关病状(包括如上所述的IL-1家族受体介导的疾病)的药物组合物。
本发明组合物可含有如上所述的其他治疗剂且可(例如)根据诸如药物制剂领域中熟知的那些的技术，通过采用常规固体或液体媒介物或稀释剂以及一种适于期望给药模式的药物添加剂(例如，赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、调味剂等)来调配。
因此，本发明进一步包括组合物，其包含一或多种式(I)化合物和药学上可接受的载体。
“药学上可接受的载体”是指在向给动物(具体而言，哺乳动物)递送生物活性剂的领域中一般公认的介质。根据完全在本领域普通技术人员的范围内的许多因素调配药学上可接受的载体。这些包括(但不限于)在调配的活性剂的类型和性质、待给药含有药剂的组合物的受试者、组合物的预期给药途径和所靶向的治疗适应症。药学上可接受的载体包括水性和非水性液体介质，以及各种固体和半固体剂型。此类载体可包括除了活性剂外的许多不同成分并添加剂，出于本领域普通技术人员熟知的各种原因(例如，活性剂、粘合剂等的稳定)，此类额外成分包含于制剂中。适宜药学上可接受的载体的描述和涉及其选择的因素见于各种易得资源，诸如例如，Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版(1985)，其全文以引用的方式并入本文中。
可通过适用于所治疗病状的任何方式给药式(I)化合物，其可取决于位点-特异性治疗的需要或待递送的式(I)化合物的量。
本发明还包括一类药物组合物，其包含式(I)化合物和一或多种无毒、药学上可接受的载体和/或稀释剂和/或佐剂(本文中统称作“载体”物质)及(若需要)其他活性成分。式(I)化合物可通过任何适宜途径，优选地呈适于此途径的药物组合物的形式且以有效用于预期治疗的剂量给药。本发明化合物和组合物可(例如)呈含有常规药学上可接受的载体、佐剂和媒介物的单位剂量制剂口服、经粘膜或肠胃外(包括血管内、静脉内、腹膜内、皮下、肌肉内和胸骨内)给药。例如，药物载体可含有甘露醇或乳糖和微晶纤维素的混合物。该混合物可含有额外组分，诸如润滑剂(例如，硬脂酸镁)和崩解剂(诸如交联聚乙烯吡咯烷酮)。可将载体混合物填充至明胶胶囊中或压制成片剂。例如，药物组合物可呈口服剂型或输注给药。
针对口服给药，药物组合物可呈(例如)片剂、胶囊、液体胶囊、悬浮液或液体的形式。药物组合物优选地呈含有特定量的活性成分的单位剂型制备。例如，药物组合物可呈包含以下范围的活性成分的量的片剂或胶囊提供：约0.1至1000mg，优选地约0.25至250mg，和更优选地约0.5至100mg。针对人类或其他哺乳动物的适宜每日剂量可取决于患者的病状及其他因素广泛变化，但是可使用常规方法确定。
本文中涵盖的任何药物组合物可(例如)经由任何可接受且适宜口服制剂口服递送。示例性口服制剂包括(但不限于)例如，片剂、糖锭、锭剂、水性和油性悬浮液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬和软胶囊、液体胶囊、糖浆和酏剂。意欲用于口服给药的药物组合物可根据制造意欲用于口服给药的药物组合物的技术中已知的任何方法制备。为提供药学上适口的制剂，本发明的药物组合物可含有选自甜味剂、调味剂、着色剂、缓和剂、抗氧化剂和防腐剂的至少一种试剂。
片剂可(例如)通过至少一种式(I)化合物与适用于制造片剂的至少一种无毒药学上可接受的赋形剂混合制备。示例性赋形剂包括(但不限于)例如，惰性稀释剂，诸如，例如，碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙和磷酸钠；造粒剂和崩解剂，诸如，例如，微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉和藻酸；粘合剂，诸如，例如，淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮和阿拉伯胶；和润滑剂，诸如，例如，硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。此外，片剂可未经包衣或通过已知技术包衣以掩盖不愉快尝药的坏的味道，或延迟胃肠道中的活性成分的崩解和吸收从而使活性成分的效果持续更长时间。示例性水溶性味觉掩盖物质包括(但不限于)羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素。示例性时间延迟物质包括(但不限于)乙基纤维素和乙酸丁酸纤维素。
硬明胶胶囊可(例如)通过至少一种式(I)化合物与至少一种惰性固体稀释剂(诸如，例如，碳酸钙、磷酸钙和高岭土)混合制备。
软明胶胶囊可(例如)通过至少一种式(I)化合物与至少一种水溶性载体(诸如，例如，聚乙二醇)和至少一种油介质(诸如，例如，花生油、液体石蜡和橄榄油)混合制备。
水性悬浮液可(例如)通过至少一种式(I)化合物与至少一种适用于制造水性悬浮液的赋形剂混合制备。适用于制造水性悬浮液的示例性赋形剂包括(但不限于)例如，悬浮剂，诸如，例如，羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、藻酸、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂，诸如，例如，天然磷脂，例如，卵磷脂；烯化氧与脂肪酸的缩合产物，诸如，例如，聚氧乙烯硬脂酸酯；环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，诸如，例如，十七烯-氧鲸蜡醇；环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，诸如，例如，聚氧乙烯山梨醇单酸油酸酯；和环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，诸如，例如，聚乙烯山梨醇酐单酸油酸酯。水性悬浮液还可含有至少一种防腐剂，诸如，例如，对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸正丙酯；至少一种着色剂；至少一种调味剂；和/或至少一种甜味剂，包括(但不限于)例如，蔗糖、糖精和阿斯巴甜(aspartame)。
油性悬浮液可(例如)通过将至少一种式(I)化合物悬浮于植物油(诸如，例如，花生油、橄榄油、芝麻油和椰子油)或矿物油(诸如，例如，液体石蜡)中制备。油性悬浮液还可含有至少一种增稠剂，诸如，例如，蜂蜡、硬石蜡和鲸蜡醇。为提供适口的油性悬浮液，可将至少一种上文中已述甜味剂和/或至少一种调味剂添加至油性悬浮液中。油性悬浮液可进一步含有至少一种防腐剂，包括(但不限于)例如，抗氧化物，诸如，例如，丁基化羟基苯甲醚和α-生育酚。
可分散粉末和颗粒可(例如)通过至少一种式(I)化合物与至少一种分散剂和/或润湿剂、至少一种悬浮剂、和/或至少一种防腐剂混合制备。适宜分散剂、润湿剂和悬浮剂系如上已述。示例性防腐剂包括(但不限于)例如，抗氧化剂，例如，抗坏血酸。此外，可分散粉末和颗粒还可含有至少一种赋形剂，包括(但不限于)例如，甜味剂、调味剂和着色剂。
其至少一种式(I)化合物的乳液可(例如)呈水包油乳液制备。包含式(I)化合物的乳液的油性相可由已知成分以已知方式构成。可通过但不限于以下提供油相：例如，植物油，诸如，例如，橄榄油和花生油；矿物油，诸如，例如，液体石蜡；及其混合物。虽然该相可仅包含乳化剂，但是其可包含至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油二者的混合物。适宜乳化剂包括(但不限于)例如，天然磷脂，例如，大豆卵磷脂；衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，诸如，例如，山梨醇酐单酸油酸酯；和偏酯与环氧乙烷的缩合产物，诸如，例如，聚氧乙烯山梨醇酐单酸油酸酯。优选地，包含亲水性乳化剂连同充当稳定剂的亲脂性乳化剂。还优选地包含油和脂肪二者。同时，含有或不含稳定剂的乳化剂组成所谓乳化蜡，及该蜡与油和脂肪一起组成所谓乳化软膏基，其形成乳膏制剂的油性分散相。乳液还可含有甜味剂、调味剂、防腐剂和/或抗氧化剂。适用于本发明制剂中的乳化剂和乳液稳定剂包括Tween 60、Span 80、鲸蜡硬脂醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸钠、二硬脂酸甘油酯(单独或与蜡)、或本领域中熟知的其他物质。
式(I)化合物还可(例如)经静脉内、皮下和/或肌肉内经由任何药学上可接受且适宜可注射形式递送。示例性可注射形式包括(但不限于)例如，包含可接受媒介物和溶剂(诸如，例如，水、林格溶液和等渗氯化钠溶液)的无菌水溶液；无菌水包油微乳液；和水性或油性悬浮液。
用于肠胃外给药的制剂可呈水性或非水性等渗无菌注射溶液或悬浮液的形式。这些溶液和悬浮液可自无菌粉末或颗粒使用一或多种用于口服给药的制剂所提及的载体或稀释剂或通过使用其他适宜分散或润湿剂和悬浮剂制备。所述化合物可溶解于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苄醇、氯化钠溶液、黄蓍胶和/或各种缓冲剂。其他佐剂和给药模式是药学领域中广为人知的。活性成分还可呈含有适宜载体(包括盐水、右旋糖或水)、或含有环糊精(即，Captisol)、助溶剂增溶(即，丙二醇)或胶束增溶(即，Tween 80)的组合物通过注射给药。
无菌可注射制剂还可为含于无毒肠胃外可接受稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如，呈含于1,3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受媒介物和溶剂为水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。此外，常规采用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。出于此目的，可采用任何温和固定油，包括合成单酸甘油酯或二酸甘油酯。此外，发现脂肪酸(诸如油酸)用于制备可注射剂。
无菌可注射水包油微乳液可(例如)通过以下制备：1)将至少一种式(I)化合物溶解于油性相(诸如，例如，大豆油和卵磷脂的混合物)中；2)将含有油相的式(I)与水和甘油混合物组合；和3)处理该组合以形成微乳液。
无菌水性或油性悬浮液可根据本领域中已知方法制备。例如，无菌水性溶液或悬浮液可利用无毒肠胃外可接受稀释剂或溶剂(诸如，例如，1,3-丁二醇)制备；和无菌油性悬浮液可利用无菌无毒可接受溶剂或悬浮介质(诸如，例如，无菌固定油，例如，合成单酸甘油酯或二酸甘油酯；和脂肪酸，诸如，例如，油酸)制备。
可用于本发明药物组合物中的药学上可接受的载体、佐剂和媒介物包括(但不限于)离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自乳化药物递送系统(SEDDS)(诸如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)、呈药物剂型使用的表面活性剂(诸如Tween、聚乙氧基化蓖麻油(诸如CREMOPHOR表面活性剂(BASF)或其他类似聚合递送基质)、血清蛋白(诸如人类血清白蛋白)、缓冲物质(诸如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐))、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素基物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。还可有利地使用环糊精(诸如，α-、β-和γ-环糊精，或化学修饰衍生物(诸如羟基烷基环糊精，包括2-和3-羟丙基环糊精)，或其他可溶性衍生物)以增强本文中所述式的化合物的递送。
本发明的药学活性化合物可根据常规药学方法处理以产生对患者(包括人类和其他哺乳动物)给药的药剂。药物组合物可接受常规药学操作(诸如杀菌)和/或可含有常规佐剂(诸如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、缓冲剂等)。此外，可利用肠包衣制备片剂和丸剂。此类组合物还可包含佐剂，诸如润湿剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
给药化合物的量和利用本发明化合物和/或组合物治疗疾病状况的剂量方案取决于各种因素，包括受试者的年龄、体重、性别、医疗状况、疾病类型、疾病的严重度、给药途径和频率及采用的特定化合物。因此，剂量方案可广泛变化，但是可使用标准方法常规确定。可适用约0.001至100mg/kg体重，优选地约0.0025至约50mg/kg体重且最优选地约0.005至10mg/kg体重的每日剂量。每日剂量可以1至4个剂量/天给药。其他给药方案包括1个剂量/周和一个剂量/两天循环。
出于治疗目的，本发明的活性化合物通常与适于指示给药途径的一或多种佐剂组合。若口服给药，则化合物可与以下混合：乳糖、蔗糖、淀粉粉末、烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、阿拉伯胶、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇，然后制成片剂或胶囊用于方便给药。此类胶囊或片剂可含有如可以在活性化合物于羟丙基甲基纤维素中的分散剂提供的可控释放制剂。
本发明的药物组合物包含至少一种式(I)化合物和任选的选自任何药学上可接受的载体、佐剂和媒介物的额外试剂。本发明的替代组合物包含本文中所述式(I)化合物或其前药和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。
本发明还涵盖一种制品。如本文中所用，制品意欲包括(但不限于)试剂盒和包装。本发明的制品包含：(a)第一容器；(b)位于第一容器内的药物组合物，其中该组合物包含：第一治疗剂，包含：本发明化合物或其药学上可接受的盐形式；和(c)指明药物组合物可用于治疗炎性病症和/或自身免疫性疾病(如先前所定义)的包装插页。在另一个实施方案中，包装插页指明药物组合物可用于与第二治疗剂的组合(如先前所定义)中以治疗炎性病症和/或自身免疫性疾病。制品可进一步包含：(d)第二容器，其中组分(a)和(b)位于第二容器内且组分(c)位于第二容器的外面。位于第一和第二容器内意指各自容器将物品保持在其边界内。
第一容器为用于保持药物组合物的容器。该容器可用于制造、储存、运送和/或零售/批发。第一容器意欲涵盖瓶、罐、小瓶、烧瓶、注射器、管(例如，用于乳膏制备)或用于制造、保持、储存或分配药物产品的任何其他容器。
第二容器为用于保持第一容器和任选的包装插页的容器。第二容器的实例包括(但不限于)盒(例如，纸板箱或塑料)、板条箱、纸盒、袋(例如，纸或塑料袋)、小袋和麻袋。包装插页可经由胶带、胶水、订书钉或另一种连接方法物理连接至第一容器的外面，或其可停留在第二容器内部而没有与第一容器的任何物理连接方式。或者，包装插页位于第二容器的外面。当位于第二容器的外面时，优选包装插页经由胶带、胶水、订书钉或另一种连接方法物理连接。或者，其可邻近或接触第二容器的外面而未经物理连接。
包装插页为详述与位于第一容器内的药物组合物相关的信息的标签(label)、标记(tag)、标志物等。详述的信息通常将由管理待售制品的区域的管理机构(例如，美国食品和药物管理局)确定。在一个实施方案中，包装插页具体而言详述已批准药物组合物的适应症。包装插页可由任何材料制得，在该材料上人们可阅读其中或其上含有的信息。例如，包装插页为可印刷材料(例如，纸、塑料、纸板、箔、胶背纸或塑料等)，在其上已形成所需信息(例如，印刷或施覆)。
制备方法
本发明化合物可以有机合成领域技术人员熟知的许多方式制备。本发明化合物可使用下述方法，连同合成有机化学领域中已知的合成方法或如由本领域技术人员所了解的其有关变型合成。优选方法包括(但不限于)下述那些。本文中所引用的所有参考文献的全文以引用的方式并入本文中。
本发明化合物可使用此节中所述反应和技术进行制备。反应在适于所采用的试剂和材料的溶剂中进行且适用于所要实现的转化。同样，在下述合成方法的描述中，应了解，选择所有提出的反应条件(包括溶剂、反应氛围、反应温度、实验持续时间和后处理操作的选择)为针对该反应而言标准的条件，其为本领域技术人员容易知晓。有机合成技术人员应了解，分子各部分上存在的官能性必须与所提出的试剂和反应相容。与反应条件相容的取代基的此类限制对本领域技术人员将是显而易见的，然后必须使用替代方法。有时这需要判断来修改合成步骤的顺序或选择一个优于另一个的特定方法方案以获得期望的本发明化合物。还应知晓，在该领域的任何合成途径的计划中的另一主要考虑因素是用于保护存在于本发明中所述化合物中的反应性官能团的保护基的明智选择。对受过训练从业者描述许多替代方案的权威性报道为Greene和Wuts(Protective Groups In OrganicSynthesis，第三版，Wiley and Sons，1999)。
实施例
式(I)化合物和式(I)化合物的制备中使用的中间体的制备可使用下列实施例和相关操作中所示的操作制备。这些实施例中使用的方法和条件，和这些实施例中制备的实际化合物不意味着限制，但是意味着证明可如何制备式(I)化合物。当不通过本文中所述操作制备时，这些实施例中使用的起始物质和试剂一般市售可得，或在化学文献中报道，或可通过使用化学文献中所述操作进行制备。
缩写
Ac 乙酰基
ACN 乙腈
AcOH 乙酸
anhyd. 无水
aq. 水溶液
Bn 苄基
Bu 丁基
Boc 叔丁氧羰基
CV 柱体积
DCE 二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DMAP 二甲基氨基吡啶
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
EtOAc 乙酸乙酯
Et 乙基
EtOH 乙醇
H或H2 氢
H、hr或hrs 小时
hex 己烷
i 异
IPA 异丙醇
HCl 盐酸
HPLC 高压液相色谱
LC 液相色谱
M 摩尔浓度
mM 毫摩尔浓度
Me 甲基
MeOH 甲醇
MHz 兆赫
min. 分钟
mins 分钟
M+1 (M+H)+
MS 质谱
n或N 当量浓度
NBS n-溴琥珀酰亚胺
nm 纳米
nM 纳摩尔浓度
NMP N-甲基吡咯烷
Pd/C 碳载钯
Ph 苯基
PPh3 三苯基膦
Pr 丙基
PSI 磅/平方英寸
Ret Time 保留时间
sat. 饱和
SFC 超临界流体色谱
TBAF 四丁基氟化铵
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
T3P 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物
第二代RuPhos预催化剂：氯(2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)
第二代Xphos预催化剂：氯(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)
分析型和制备型HPLC条件：
QC-ACN-AA-XB：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1 x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：历时3分钟0至100％B，然后0.75分钟保持在100％B；流速：1.0mL/min；检测：在220nm处的UV。
QC-ACN-TFA-XB：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1 x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：历时3分钟0至100％B，然后0.75分钟保持在100％B；流速：1.0mL/min；检测：在220nm处的UV。
方法A1：L3Acquity：柱：(LCMS)UPLC BEH C18，2.1 x 50mm，1.7μm particles；流动相：(A)水；(B)乙腈；缓冲液：0.05％TFA；梯度范围：2％至98％B(0至1分钟)98％B(至1.5分钟)98％至2％B(至1.6分钟)；梯度时间：1.6分钟；流速：0.8mL/min；分析时间：2.2分钟。检测：检测器1：在220nm处的UV；检测器2：MS(ESI+)。
方法B1：L2Aquity(4)；柱：(LCMS)UPLC BEH C18，2.1 x 50mm，1.7μm颗粒；流动相：(A)水；(B)乙腈；缓冲液：0.05％TFA；梯度范围：2％至98％B(0至1分钟)98％B(至1.5分钟)98％至2％B(至1.8分钟)；梯度时间：1.8分钟；流速：0.8mL/min；分析时间：2.2分钟；检测：检测器1：在220nm处的UV；检测器2：MS(ESI+)。
方法D1SCP：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1 x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：历时3分钟0至100％B，然后0.75分钟保持在100％B；流速：1.11mL/min；检测：在220nm处的UV。
方法D2SCP：柱：XBridge C18，19 x 200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：历时20分钟10至50％B，然后5分钟保持在100％B；流速：20mL/min。检测：在220nm处的UV。
方法D3SCP：柱：XBridge C18，19 x 200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；梯度：历时20分钟6至46％B，然后4分钟保持在100％B；流速：20mL/min。检测：在220nm处的UV。
方法E1iPAC：柱：Waters Xbridge C18 4.6x 50mm 5um颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)。温度：50℃；梯度：历时1分钟0至100％B；流速：4mL/min；检测：在220nm处的UV。
方法F1iPAC：柱：Waters Acquity BEH C18 2.1x50mm 1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：历时2.20分钟0至100％B；流速：0.800mL/min；检测：在220nm处的UV。
方法G1：柱：Symmetry C8，(250 x 4.6mm)，5μm颗粒；流动相A：1:1乙腈:TFE(含10mM乙酸铵)；流动相B：1:1乙腈:TFE(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：历时25分钟0至100％B，然后0.75分钟保持在100％B；流速：1.0mL/min；检测：在220nm处的UV。
方法H1(SFC)：柱：Luxcellulose-4(250 x 4.6mm)，5μm颗粒；％CO2：50％；％共溶剂：50％的含0.4％异丙胺的甲醇；温度30℃；流速：120g/min；检测：在230nm处的UV。
(A)：柱-Ascentis Express C18(50X 2.1mm至2.7μm)流动相A：10mM NH4COOH的水溶液:ACN(98:02)；流动相B：10mM NH4COOH的水溶液:ACN(02:98)，梯度：历时3分钟0至100％B，流速＝1mL/min。
(D)：Kinetex XB-C18(75x 3mm)2.6μm；溶剂A：10mM甲酸铵的水溶液：乙腈(98:02)；流动相B：10mM甲酸铵的水溶液：乙腈(02:98)；温度：50℃；梯度：历时3分钟0至100％B；流速：1.1mL/min；检测：在220nm处的UV。
(E)：柱：Ascentis Express C18(50 x 2.1)mm，2.7μm；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM NH4OAc)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM NH4OAc)；温度：50℃；梯度：历时3分钟0至100％B；流速：1.1mL/min。
(F)：柱：Ascentis Express C18(50 x 2.1)mm，2.7μm；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％TFA)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％TFA)；温度：50℃；梯度：历时3分钟0至100％B；流速：1.1mL/min。
(G)：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm)，1.7μm；溶剂A＝100％水(含0.05％TFA)；溶剂B＝100％乙腈(含0.05％TFA)；梯度＝历时1分钟2至98％B，然后0.5分钟保持在98％B；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV。
(H)：柱：Acentis Express C18(50 x 2.1mm)1.7μm，Acentis C8 NH4COOH 5分钟。流动相A：10mM甲酸铵:ACN(98:2)，流动相B：10mM甲酸铵:ACN(2:98)，梯度：20％至100％B(0至4分钟)；100％B(4至4.6分钟)；流速：1mL/min。
(I)柱：Sunfire C18(4.6x 150)mm，3.5μm；流动相A：5:95乙腈:水(含0.05％TFA)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.05％TFA)；温度：50℃；梯度：历时12分钟10至100％B；流速：1mL/min。
(J)柱：Sunfire C18(4.6x 150)mm，3.5μm；流动相A：5:95乙腈:水(含0.05％TFA)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.05％TFA)。
(K)Waters Acquity SDS流动相A：水B：ACN；1分钟内5％至95％B；梯度范围：50％至98％B(0至0.5分钟)；98％B(0.5分钟至1分钟)；98％至2％B(1至1.1分钟)；运行时间：1.2分钟；流速：0.7mL/min；分析时间：1.7分钟；检测：检测器1：在220nm处的UV；检测器2：MS(ES+)。
(L)Acquity UPLC BEH C18(3.0x 50mm)1.7μm。缓冲液：5mM乙酸铵；流动相A：缓冲液：ACN(95:5)；流动相B：缓冲液：ACN(5:95)；方法：％B：0分钟-20％：1.1分钟-90％：1.7分钟-90％。运行时间：2.25分钟；流速：0.7mL/min；检测：检测器1：在220nm处的UV；检测器2：MS(ES+)。
(M)：Kinetex SBC18(4.6x 50mm)5μm；溶剂A：10mM甲酸铵的水溶液:乙腈(98:02)；流动相B：10mM甲酸铵的水溶液:乙腈(02:98)；温度：50℃；梯度：30至100％B(0至4分钟)，100％B(4至4.6分钟)，100至30％B(4.6至4.7分钟)，30％B(4.7至5.0分钟)；流速：1.5mL/min；检测：在220nm处的UV。
(N)：柱-Ascentis Express C18(50 x 2.1mm 2.7μm)；流动相A：10mM NH4COOH的水溶液:ACN(98:02)；流动相B：10mM NH4COOH的水溶液:ACN(02:98)，梯度：0至100％B(0至1.7分钟)；100％B(1.7至3.4分钟)。流速＝1mL/min。
(O)Waters Acquity SDS柱BEH C18(2.1 x 50mm)1.7μm。相A：含于水中的缓冲液；流动相B：含于ACN中的缓冲液，梯度：20至98％B(0至1.25分钟)；98％B(1.25至1.70分钟)；98％至2％B(1.70至1.75分钟)；流速＝0.8mL/min。
(P)：柱：XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm，2.5μm；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM NH4OAc)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM NH4OAc)；温度：50℃；梯度：历时3分钟0至100％B；流速：1.1mL/min。
(Q)：柱：XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm，2.5μm；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％TFA)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％TFA)；温度：50℃；梯度：历时3分钟0至100％B；流速：1.1mL/min。
(R)：柱-ZORBAX SB-C18(50X 4.6mm-5.0μm)；流动相A：10mM NH4COOH的水溶液:ACN(98:02)；流动相B：10mM NH4COOH的水溶液:ACN(02:98)。梯度：0分钟-30％，4.0分钟-100％，4.6分钟-100％，4.7分钟-30％。流量\分钟1.5mL。
(TS)：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50mm)，1.7μm；溶剂A＝100％水(含0.05％TFA)；溶剂B＝100％乙腈(含0.05％TFA)；梯度＝历时1分钟2至98％B，然后0.5分钟保持在98％B；流速：0.8mL/min；检测：在254nm处的UV。
(DDS)Aquity：柱：(LCMS)UPLC BEH C18，3.0x 50mm，1.7μm颗粒；流动相：(A)10mMNH4OAc:乙腈(95:5)；相B)10mM NH4OAc:乙腈(5:95)：方法：％B：0分钟-20％：2分钟-100％：2.3分钟-100％；流速：0.7mL/min；检测：检测器1：在220nm处的UV；检测器2：MS(ESI+)。
(DDS2)Acquity：柱：(LCMS)UPLC BEH C18，3.2x 50mm，1.7μm颗粒；缓冲液：10mM乙酸铵；流动相A：缓冲液:ACN(95:5)；流动相B：缓冲液:ACN(5:95)；方法％B：0分钟-20％：2分钟-100％：2.2分钟-100％；流速：0.7mL/min；检测：检测器1：在220nm处的UV；检测器2：MS(ESI+)。
实施例1
1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)氮杂环丁-3-胺
中间体1A：2-溴-5-肼基吡啶
将含于6M HCl水溶液(111mL)中的6-溴吡啶-3-胺(10.0g，57.8mmol)的溶液冷却至0℃。历时5分钟添加预冷却至0℃的含于水(148mL)中的亚硝酸钠(3.99g，57.8mmol)的溶液并将反应混合物在0℃搅拌45分钟。将氯化锡(II)二水合物(32.6g，144mmol)悬浮于6MHCl水溶液(111mL)中，预冷却至0℃，历时5分钟添加至反应混合物中。将反应混合物在0℃再搅拌60分钟。完成后，经由添加40重量％KOH水溶液直至如由pH纸判断溶液为碱性淬灭反应。将混合物用水和DCM稀释。分离有机层且将水层用DCM萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到2-溴-5-肼基吡啶(8.08g，43.0mmol，74.3％产率)。LCMS保留时间0.41分钟[A1]。MS(E+)m/z：190.1[(M+2)+H+]。1H NMR(499MHz，氯仿-d)δ7.98(d,J＝3.0Hz,1H),7.28(app d,J＝8.5Hz,1H),7.10(dd,J＝8.7,3.0Hz,1H),5.25(br app s,1H),3.62(brapp s,2H)。
中间体1B：5-溴-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
将2-溴-5-肼基吡啶(8.08g，43.0mmol)悬浮于5体积％H2SO4水溶液(215mL)中以形成厚实悬浮液。添加3-甲基丁醛(5.19mL，47.3mmol)且将悬浮液在室温搅拌20分钟，然后用回流冷凝器在110℃加热20小时。完成后，将混合物在冰浴中冷却。将反应经由添加40重量％KOH水溶液直至如由pH纸判断pH为碱性淬灭反应。添加水和DCM直至所有固体溶解。分离有机层并将水层用DCM萃取两次。将合并的有机物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到粗制橙色固体，将其经硅胶柱色谱(Hex/EtOAc 0至50％)纯化，以得到5-溴-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(6.19g，25.9mmol，60％产率)。LCMS保留时间0.90分钟[A1]。MS(E+)m/z：239.1(M+H)。1H NMR(499MHz，氯仿-d)δ8.71-8.43(m,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.22-7.17(m,2H),3.37(spt,J＝6.8Hz,1H),1.35(d,J＝6.8Hz,6H)。
中间体1C：5-溴-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯
向含于THF(84mL)中的5-溴-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(5.0g，20.9mmol)的溶液中添加Et3N(4.37mL，31.4mmol)和DMAP(0.255g，2.09mmol)。将混合物冷却至0℃。以一份式添加30％BOC-酸酐的甲苯溶液(16.73g，23.0mmol)且将反应混合物搅拌1小时。添加另一等分试样的30％BOC-酸酐的甲苯溶液(2.0g，2.75mmol)且将反应混合物搅拌10分钟。完成后，将反应混合物浓缩并将粗物质经硅胶柱色谱(Hex/EtOAc 0至40％)纯化，以得到5-溴-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(6.98g，20.6mmol，98％产率)。LCMS保留时间1.14分钟[TS]。MS(E+)m/z：339.1(M+H)。
中间体1D：5-(3-((叔丁氧羰基)氨基)氮杂环丁烷-1-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯
在1,4-二噁烷(21mL)中制备5-溴-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(1.05g，3.10mmol)、氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.693g，4.02mmol)、RuPhos第二代预催化剂(0.120g，0.155mmol)和Cs2CO3(3.03g，9.29mmol)的悬浮液。将该悬浮液用氮气脱气5分钟，密封并放入加热块中，在130℃持续4小时20分钟。完成后，将反应混合物过滤，浓缩并使用硅胶柱色谱(Hex/EtOAc 0至50％)纯化，以得到5-(3-((叔丁氧羰基)氨基)氮杂环丁烷-1-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(970mg，2.253mmol，72.8％产率)。LCMS保留时间0.86分钟[TS]。MS(E+)m/z：431.2(M+H)。1H NMR(499MHz，氯仿-d)δ8.19-7.98(m,1H),7.45-7.29(m,1H),6.26(d,J＝8.8Hz,1H),5.07-4.88(m,1H),4.68-4.51(m,1H),4.35(br t,J＝7.6Hz,2H),3.78(dd,J＝8.6,5.4Hz,2H),3.24-3.15(m,1H),1.65(s,9H),1.46(s,9H),1.35(d,J＝7.0Hz,6H)。
中间体1E：5-(3-((叔丁氧羰基)氨基)氮杂环丁烷-1-基)-3-异丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯
在氮气氛围下，将含5-(3-((叔丁氧羰基)氨基)氮杂环丁烷-1-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(802mg，1.86mmol)和2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷(0.49mL，2.42mmol)的无水THF(9.3mL)的溶液冷却至-78℃并用LDA(2M含于THF中)(2.33mL，4.66mmol)处理。将混合物历时30分钟升温至-30℃并在-30℃搅拌30分钟，然后缓慢升温至0℃。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液、水和DCM处理。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗物质经硅胶柱色谱(Hex/EtOAc 0至50％)纯化，以得到5-(3-((叔丁氧羰基)氨基)氮杂环丁烷-1-基)-3-异丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(830mg，1.49mmol，80％产率)。LCMS保留时间1.05分钟[TS]。MS(E+)m/z：557.7(M+H)。1H NMR(499MHz，氯仿-d)δ7.84(d,J＝8.8Hz,1H),6.21(d,J＝8.8Hz,1H),5.05-4.86(m,1H),4.70-4.53(m,1H),4.34(br t,J＝7.5Hz,2H),3.77(dd,J＝8.5,5.3Hz,2H),3.29-3.14(m,1H),1.64(s,9H),1.46(s,9H),1.44-1.41(m,18H)。
中间体1F：(1-(3-异丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气氛围下，伴随缓慢搅拌在165℃均匀加热5-(3-((叔丁氧羰基)氨基)氮杂环丁烷-1-基)-3-异丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(830mg，1.49mmol)100分钟。完成后，将物质溶解于DCM中并浓缩，以获得呈灰白色泡沫体的(1-(3-异丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯。LCMS保留时间0.92分钟[TS]。MS(E+)m/z：457.7(M+H)。1H NMR(499MHz，氯仿-d)δ8.06(br s,1H),7.42(d,J＝8.8Hz,1H),6.29(d,J＝8.7Hz,1H),5.07-4.85(m,1H),4.66-4.54(m,1H),4.39-4.29(m,2H),3.77(dd,J＝8.7,5.5Hz,2H),3.68-3.59(m,1H),1.48(d,J＝7.0Hz,6H),1.46(s,9H),1.34(s,12H)。
中间体1G：(1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯
向含于二噁烷(3.3mL)中的(1-(3-异丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(227mg，0.497mmol)、6-溴-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(124mg，0.547mmol)和第二代Xphos预催化剂(19.6mg，0.025mmol)的悬浮液中添加2M磷酸三钾水溶液(0.75mL，1.49mmol)。将两相混合物用氮气脱气10分钟。将小瓶密封并在70℃搅拌2小时。完成后，将反应混合物冷却至室温并浓缩。将粗物质溶于DCM中并通过硅胶柱色谱(0至100％Hex/EtOAc)纯化，以得到(1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(170mg，0.357mmol，72％产率)。LCMS保留时间0.77分钟[TS]。MS(E+)m/z：476.6(M+H)。
实施例1：
在室温，向含于DCM(14mL)中的(1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(170mg，0.357mmol)的悬浮液中添加TFA(3.6mL)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。完成后，将反应混合物浓缩。将粗物质溶于DMF(3.6mL)中并依序添加Et3N(0.15mL，1.07mmol)、四氢-4H-吡喃-4-酮(71.5mg，0.714mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(151mg，0.714mmol)。在搅拌3小时后，依序添加额外DMF(3.6mL)和Et3N(0.15mL，1.07mmol)、四氢-4H-吡喃-4-酮(71.5mg，0.714mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(151mg，0.714mmol)。在室温再搅拌2小时后，通过添加水、K2HPO4 1.5M二元水溶液和DCM淬灭反应。分离有机层，经硫酸钠干燥，浓缩并将粗物质通过SFC色谱使用下列条件纯化：CHIRAL IC 25x 3.0cm ID，5μm柱；85.0mL/min流速；60/40CO2/甲醇与0.1％二乙胺流动相；260nm检测器波长，以获得1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)氮杂环丁-3-胺(95mg，0.203mmol，57％产率)。LCMS保留时间0.53分钟[TS]。MS(E+)m/z：460.7(M+H)。1H NMR(499MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H),8.75(s,1H),8.46(s,1H),7.50(d,J＝8.7Hz,1H),6.27(d,J＝8.7Hz,1H),4.11(t,J＝7.3Hz,2H),3.86-3.73(m,3H),3.57(t,J＝6.8Hz,2H),3.32-3.25(m,3H),2.84-2.75(m,1H),2.58(s,3H),2.15(s,3H),1.75-1.66(m,2H),1.36(br d,J＝6.8Hz,6H),1.31-1.21(m,2H)。
实施例2
6-(3-异丙基-5-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
中间体2A：5-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯
在具有泄压隔片内衬的盖子和搅拌棒的反应小瓶中，将含于1,4-二噁烷(20mL)中的5-溴-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(2.0g，5.90mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.32g，7.07mmol)、第二代RuPhos预催化剂(0.114g，0.147mmol)和Cs2CO3(4.80g，14.7mmol)的悬浮液用氮气脱气5分钟。将反应小瓶密封并放入加热块中，在100℃搅拌3小时。按照相同方案平行建立相同反应，并将两个反应合并用于后处理和纯化。完成后，将合并的反应过滤并浓缩。将粗物质通过硅胶柱色谱在Teledyne Isco仪器上利用Hex/EtOAc 0至60％洗脱纯化，以得到呈灰白色泡沫体的5-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(总计4.64g)。LCMS保留时间1.13[TS]。MS(E+)445.3(M+H)。1H NMR(499MHz，氯仿-d)δ8.13(br s,1H),7.39(br s,1H),6.65(br d,J＝9.0Hz,1H),3.64-3.57(m,4H),3.57-3.50(m,4H),3.28-3.14(m,1H),1.65(s,9H),1.49(s,9H),1.36(d,J＝6.9Hz,6H)。
中间体2B：5-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)-3-异丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯
在氮气氛围下，将含5-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(4.64g，10.4mmol)和2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷(3.19mL，15.66mmol)的无水THF(52mL)的溶液在干冰/丙酮浴中冷却至-78℃并用LDA(2M含于THF中，10.4mL，20.8mmol)处理。将混合物历时5小时升温至0℃。完成后，通过添加饱和NH4Cl水溶液、水和EtOAc淬灭反应。分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗物质通过硅胶柱色谱利用Hex/EtOAc 0至50％洗脱纯化，以得到5-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)-3-异丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(5.29g，9.27mmol，89％产率)。LCMS保留时间1.23[TS]。MS(E+)m/z：571.2。1HNMR(499MHz，氯仿-d)δ7.86(d,J＝9.1Hz,1H),6.59(d,J＝9.1Hz,1H),3.62-3.55(m,4H),3.55-3.49(m,4H),3.20(spt,J＝7.0Hz,1H),1.64(s,9H),1.49(s,9H),1.44(d,J＝6.9Hz,6H),1.42(s,12H)。
中间体2C：4-(3-异丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在氮气氛围下，将5-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)-3-异丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(5.29g，9.27mmol)在170℃伴随搅拌均匀加热6小时。将反应混合物冷却至室温并在室温保持3天。然后在氮气氛围下，将反应混合物再加热至170℃，再搅拌4小时。完成后，将物质溶解于DCM中并浓缩，以得到呈浅棕色泡沫体的4-(3-异丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.02g，8.55mmol，92％产率)。继续使用该物质无需另外纯化。在LCMS上观察到显著转化成硼酸，虽然NMR指示产物完全是该化合物。硼酸LCMS保留时间0.74[TS]。硼酸MS(E+)m/z：389.1(M+H)。产物表征：LCMS保留时间0.93[TS]。MS(E+)m/z：471.2(M+H)。1H NMR(499MHz，氯仿-d)δ8.07(s,1H),7.46(d,J＝8.9Hz,1H),6.69(d,J＝9.1Hz,1H),3.68-3.55(m,5H),3.55-3.47(m,4H),1.51-1.48(m,15H),1.34(s,12H)。
中间体2D：4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向含于1,4-二噁烷(27mL)中的4-(3-异丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.5g，5.31mmol)、6-溴-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1.44g，6.38mmol)和第二代Xphos预催化剂(0.209g，0.266mmol)的混合物中添加K3PO4水溶液(2M，7.97mL，15.9mmol)。将两相混合物用氮气脱气10分钟。将反应容器密封，附接氮气管线，并将反应混合物在70℃搅拌3小时。完成后，将反应混合物冷却至室温并用EtOAc和水稀释。分离层，并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥并浓缩，以得到粗制棕色油。将该物质通过硅胶柱色谱在TeledyneIsco仪器上利用0至100％Hex/EtOAc洗脱纯化，以得到4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.31g，4.72mmol，89％产率)。LCMS保留时间0.77[TS]。MS(E+)m/z：490.2(M+H)。1H NMR(499MHz,DMSO-d6)δ10.89(s,1H),8.77(s,1H),8.47(s,1H),7.56(d,J＝8.9Hz,1H),6.77(d,J＝8.9Hz,1H),3.54-3.40(m,8H),2.79(spt,J＝6.8Hz,1H),2.58(s,3H),2.16(s,3H),1.43(s,9H),1.38(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例2：
在室温，向含于DCM(5mL)中的4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(223mg，0.455mmol)的悬浮液中添加TFA(1mL)。将反应混合物在室温搅拌90分钟，然后浓缩，以得到粗制6-(3-异丙基-5-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。使用制备型LC/MS利用下列条件将部分(10％)该物质纯化：柱：XBridge C18，200mm x19mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：0分钟保持在5％B，历20分钟5至45％B，然后4分钟保持在100％B；流速：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS和UV信号启动级分收集。合并含有产物的级分并经由离心蒸发干燥，以得到6-(3-异丙基-5-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(15.9mg，0.040mmol)。LCMS保留时间0.77分钟[QC-ACN-TFA-XB]。MS(E+)m/z：390.3(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,1H),8.69(s,1H),8.42(s,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),6.71(d,J＝8.9Hz,1H),3.46-3.36(m,4H),2.94-2.85(m,4H),2.85-2.77(m,1H),2.59(s,3H),2.17(s,3H),1.37(br d,J＝6.6Hz,6H)。
实施例3
1-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-2-(二甲基氨基)乙-1-酮
通过添加1mL 4N HCl的二噁烷溶液并浓缩至干，将含于甲醇中的6-(3-异丙基-5-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶，TFA(18.9mg，0.0376mmol)的溶液转化成HCl盐形式。将物质第二次溶于甲醇中，添加1mL 4NHCl的二噁烷溶液，并将物质浓缩至干。然后将物质悬浮于DMF(1mL)中并添加二甲基甘氨酸(28mg，0.272mmol)、Et3N(0.10mL，0.717mmol)和含T3P 50％的DMF溶液(0.110mL，0.188mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。完成后，通过添加水、K2HPO4 1.5M水溶液和DCM淬灭反应。分离有机层，浓缩，溶于甲醇中并经由制备型LC/MS利用下列条件纯化：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：0分钟保持在13％B，历20分钟13至53％B，然后4分钟保持在100％B；流速：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS和UV信号启动级分收集。合并含有产物的级分并经由离心蒸发干燥，以得到1-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-2-(二甲基氨基)乙-1-酮(12.8mg，0.026mmol，69.4％产率)。LCMS保留时间0.86分钟[QC-ACN-TFA-XB]。MS(E+)m/z：475.3(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.87(s,1H),8.70(s,1H),8.44(s,1H),7.57(d,J＝8.9Hz,1H),6.78(d,J＝8.9Hz,1H),3.16(s,2H),2.84-2.73(m,1H),2.56(s,3H),2.14(s,3H),1.35(br d,J＝6.7Hz,6H)。
实施例4
4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-((1-(甲基磺酰基)环丙基)甲基)环己-1-胺
中间体4A：3-异丙基-5-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯
向含于THF(300mL)中的5-溴-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(19.00g，56.0mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧杂硼戊烷(16.40g，61.6mmol)和2M磷酸三钾水溶液(84mL，168mmol)的溶液中添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(1.372g，1.680mmol)。将两相混合物用氮气脱气10分钟并将密封小瓶在70℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯和水稀释。将混合物转移至分液漏斗并分离层。将合并的有机物用饱和硫酸钠洗涤，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱进行进一步纯化，其得到呈浅黄色固体的3-异丙基-5-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(18.00g，45.0mmol，86％产率)。LCMS保留时间1.09分钟[A1]。MS m/z：399.5(M+H)。
中间体4B：3-异丙基-5-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯
向含于帕尔瓶中的3-异丙基-5-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(18.00g，45.0mmol)中添加MeOH(15mL)和10重量％Pd/C(1.490g，1.400mmol)。将容器放在帕尔高压氢化装置上并用氮气泵送/排气三次。在排空后，将容器用氢气回填至约40psi并将反应混合物振荡2小时。将容器用MeOH(200mL)和乙酸乙酯(200mL)稀释并将内容物通过压实的硅藻土过滤。浓缩后，收集呈黑色油的3-异丙基-5-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1H-吲哚(19.00g，47.0mmol，100％产率)。LCMS保留时间0.95分钟[A1]。MS m/z：401.6(M+H)。
中间体4C：3-异丙基-5-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
在氮气氛围下，在-78℃，将含3-异丙基-5-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(1.600g，3.99mmol)和2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷(1.467mL，7.19mmol)的无水THF(9.99mL)的溶液在干冰/丙酮浴中冷却。在-78℃搅拌20分钟后，添加LDA(2M含于THF中)(5.99mL，11.98mmol)。将混合物在-78℃搅拌30分钟并历时1小时升温至-30℃并在-30℃搅拌30分钟。将反应混合物用1.5M KH2PO4水溶液处理。添加水和乙酸乙酯并将混合物转移至分液漏斗。分离层并将合并的有机物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱进一步纯化，其得到3-异丙基-5-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(1.7g，3.22mmol，81％产率)。LCMS保留时间1.00分钟[A1]。MS m/z：527.3(M+H)。
将3-异丙基-5-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(1.7g，3.22mmol)添加至高的小瓶中并将小瓶加盖。将小瓶用氮气泵送/排气3次并在165℃在氮气氛围下加热1.5小时。将反应混合物冷却至室温，获得3-异丙基-5-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(1.4g，3.28mmol，100％产率)并按原样使用。LCMS保留时间0.61分钟[A1]。MS m/z：345.8(M+H)(观察到对应硼酸的质量)。
中间体4D：4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己-1-酮
向40mL反应小瓶中添加3-异丙基-5-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(0.500g，1.173mmol)、1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(0.023g，0.035mmol)、6-溴-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(0.265g，1.173mmol)和THF(20mL)。将反应小瓶密封并用氮气泵送/排气3次。向其中添加2M磷酸三钾水溶液(1.759mL，3.52mmol)并将反应混合物加热至65℃持续1小时。在冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤，然后用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。将固体过滤并将滤液浓缩。将残余物通过硅胶色谱进一步纯化。在浓缩级分的后，收集呈黄褐色固体的6-(3-异丙基-5-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。向该中间体中添加DCM(0.5mL)、TFA(5mL)和水(0.02mL)。将反应小瓶加盖并在室温搅拌4小时，然后在氮气流下浓缩。向其中添加1.5M磷酸钾溶液、水和DCM。将混合物倒入分液漏斗中并分离层。将有机物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己-1-酮(0.22g，0.548mmol，47％产率)。LCMS保留时间0.61分钟[A1]。MS m/z：402.2(M+H)。
实施例4：
将4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己-1-酮(0.500g，1.245mmol)、(1-(甲基磺酰基)环丙基)甲胺盐酸盐(0.347g，1.868mmol)和TEA(0.694mL，4.98mmol)在DCM(5mL)中混合。将反应小瓶加盖并将反应混合物在氮气下在室温搅拌过夜。在氮气流下移除挥发物并将残余物放置在氮气氛围下并用MeOH(5mL)稀释。将其冷却至-78℃并添加硼氢化锂(0.081g，3.74mmol)。将反应混合物在干冰浴中升温至室温过夜。经由添加1.5M K2HPO4淬灭反应。添加乙酸乙酯并将混合物萃取3次。将有机物用饱和NaCl溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将物质通过硅胶色谱，然后SFC进一步纯化。收集主要和第一洗脱分离物，以得到呈灰白色固体的4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-((1-(甲基磺酰基)环丙基)甲基)环己-1-胺(0.300g，0.555mmol，45％产率)。HPLC保留时间1.44分钟[方法C]。MS m/z：535.4(M+H)。HPLC保留时间0.845分钟[方法D]。1H NMR(499MHz,DMSO-d6)δ11.14-11.02(m,1H),8.80(s,1H),8.49(s,1H),7.66-7.55(m,1H),7.07-6.94(m,1H),3.41-3.29(m,2H),3.17(d,J＝2.9Hz,1H),3.14-3.12(m,1H),3.14(s,1H),3.02(br d,J＝7.0Hz,2H),2.96-2.84(m,1H),2.71(tt,J＝12.0,3.5Hz,1H),2.45(br d,J＝2.0Hz,1H),2.18(s,3H),2.08-1.99(m,2H),1.94(brd,J＝11.8Hz,2H),1.89-1.76(m,1H),1.75-1.56(m,2H),1.40(d,J＝6.8Hz,6H),1.29-1.13(m,5H),1.08-0.94(m,2H)。
实施例5
2-(3,4-二甲氧基苯基)-5-(1'-异丁基-[1,4'-联哌啶]-4-基)-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
中间体5A-1和5A-2：5-溴-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶和5-溴-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
向含于螺帽小瓶中的6-溴-2-碘吡啶-3-胺(100mg，0.34mmol)、1,2-二甲氧基-4-(丙-1-炔-1-基)苯(74mg，0.42mmol)、氯化锂(18mg，0.42mmol)、碳酸钠(180mg，1.68mmol)和Pd(dppf)Cl2(12.5mg，0.017mmol)的混合物中添加DMF(2mL)。将小瓶安装特氟龙内衬隔帽。将系统在真空下排空(经由针自氮气/真空歧管线)并用氮气回填。重复操作三次。移除针并将小瓶在100℃加热16小时。LCMS分析显示约3:1比率的两种异构体的形成。1H NMR分析表明主要产物为5-溴-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(5A-1)。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，倒入分液漏斗中并用10％LiCl水溶液(2X 10mL)和饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并将滤液浓缩。将粗产物溶解于少量DCM中并经硅胶柱色谱利用0％至100％DCM/EtOAc的15分钟梯度纯化，以得到5-溴-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(中间体5A-1)，其掺杂有中间体5A-2(5-溴-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶，m/z(303,M+1)，80mg(67％)。
中间体5B：4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
向含于螺帽小瓶中的5-溴-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(中间体5A-1)和中间体5A-2(100mg，0.29mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(111mg，0.36mmol)和Pd(dppf)Cl2(10.5mg，0.014mmol)的混合物中添加THF(2.5mL)，接着添加3M磷酸三钾水溶液(0.10mL，0.3mmol)。将小瓶安装特氟龙内衬隔帽。将系统在真空下排空(经由针自氮气/真空歧管线)并用氮气回填。重复操作三次。移除针并将小瓶在75℃加热3小时。将反应混合物冷却至室温并用饱和NaCl水溶液(5mL)处理并用乙酸乙酯(3X10mL)萃取。合并萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗产物溶解于少量DCM中并经硅胶柱色谱利用5％至100％DCM/EtOAc的10分钟梯度纯化。未观察到分离。将4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(中间体5B)和区域异构体4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯的混合物分离(100mg，77％产率)，m/z(550,M+1)，按原样用于后续步骤中。
中间体5C：4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(中间体5B)和区域异构体4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯的混合物(95mg，0.21mmol)溶解于MeOH(5mL)中并转移至帕尔瓶。将混合物用氮气排气。添加皮尔曼催化剂(25mg，0.036mmol)并将瓶用氢气加压(50psi)并振荡22小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并将滤液浓缩。将所得残余物溶解于少量DCM中并装入硅胶柱，将其经1％至5％MeOH/DCM的10分钟梯度纯化，以得到4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(中间体5C)和区域异构体4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯的混合物(82mg，80％)，m/z(452,M+H)。
中间体5D：2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-5-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
将异构体4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体5C)和4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物(80mg，0.18mmol)悬浮于4NHCl的二噁烷溶液(4mL,16.00mmol)中，搅拌30分钟，并浓缩至干。将所得残余物悬浮于乙醚(1mL)中，将固体过滤并干燥，以得到呈双HCl盐的2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-5-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(中间体5D)和3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基-5-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶的混合物(50mg，65％)，m/z(352,M+H)。
实施例5：
向含3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基-5-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶2HCl(中间体5D)和2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-5-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶，2HCl(30mg，0.07mmol)的混合物的DMF(1mL)的溶液中添加1-异丁基哌啶-4-酮(55mg，0.35mmol)，接着添加三乙酰氧基硼氢化钠(75mg，0.35mmol)和一滴乙酸。将反应混合物搅拌并用1N NaOH水溶液(1mL)处理。将混合物用乙酸乙酯(3X 2mL)萃取。合并萃取物并用10％LiCl水溶液(2X 2mL)洗涤并浓缩。将残余物悬浮于DMF(2mL)中，通过0.45μm尼龙针筒过滤器过滤。将粗物质经由制备型LC/MS利用下列条件纯化：柱：Waters XBridge C18，19 x250mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；梯度：历时25分钟0至40％B，然后5分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有产物的级分并经由离心蒸发干燥，以得到2-(3,4-二甲氧基苯基)-5-(1'-异丁基-[1,4'-联哌啶]-4-基)-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶，3TFA(25mg，0.03mmol，42％)，m/z(491,M+H)。保留时间，1.3分钟，使用LCMS柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1 x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：历时3分钟0至100％B，然后0.75分钟保持在100％B；流速：1.11mL/min；检测：在220nm处的UV。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.31-8.17(m,1H),7.35(br m,2H),7.33-7.28(m,1H),7.18(br d,J＝8.1Hz,1H),3.88(s,3H),3.86(m,3H),2.55(m,3H),0.98(d,J＝6Hz,6H)。
实施例6
N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-乙基-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺
中间体6A：6-溴-2-碘-5-甲基吡啶-3-胺
向含于DMF(150mL)中的6-溴-5-甲基吡啶-3-胺(10g，53.5mmol)的溶液中添加NIS(12.03g，53.5mmol)。将所得反应混合物在室温搅拌12小时。将反应物料用DCM(100mL)稀释，用硫代硫酸钠溶液(100mL)洗涤，将有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到粗制化合物。将粗物质通过combiflash使用120g硅胶柱纯化，将化合物用22％EtOAc/石油醚洗脱，收集级分并浓缩，以得到呈浅黄色固体的6-溴-2-碘-5-甲基吡啶-3-胺(16g，51.1mmol，96％产率)。LCMS保留时间2.14分钟[I]。MS m/z：314.1(M+2H)。
中间体6B：(E)-6-溴-2-(2-乙氧乙烯基)-5-甲基吡啶-3-胺
向含于THF(350mL)中的6-溴-2-碘-5-甲基吡啶-3-胺(16g，51.1mmol)和(E)-2-(2-乙氧乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷(15.19g，77mmol)的溶液中添加氢氧化钠(6.14g，153mmol)。将混合物用氮气脱气10分钟，添加四(三苯基膦)钯(1.182g，1.023mmol)，并将混合物再脱气5分钟。将所得混合物在80℃搅拌16小时。将反应物料通过硅藻土过滤，用EtOAc(100mL)萃取并用水(2X 100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到粗制化合物。将粗制化合物通过combiflash使用120g硅胶柱纯化，将化合物用22％EtOAc/石油醚洗脱，收集级分，浓缩，以得到呈棕色固体的(E)-6-溴-2-(2-乙氧乙烯基)-5-甲基吡啶-3-胺(7g，27.2mmol，53.2％产率)。LCMS保留时间2.41分钟[D]。MS m/z：259.1(M+2H)。
中间体6C：5-溴-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
向含于甲醇(300mL)中的(E)-6-溴-2-(2-乙氧乙烯基)-5-甲基吡啶-3-胺(7.0g，27.2mmol)的溶液中添加盐酸(8.27mL，272mmol)。将反应混合物在85℃加热16小时。将反应物料浓缩，以得到呈棕色固体的5-溴-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(5.1g，24.16mmol，89％产率)。LCMS保留时间1.19分钟[R]。MS m/z：213.1(M+2H)。
中间体6D：6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯
向含于甲醇(70mL)和DMF(70mL)中的5-溴-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(2.0g，9.48mmol)的溶液中添加DPPF(1.576g，2.84mmol)和Pd(OAc)2(0.425g，1.895mmol)。将反应混合物用氮气脱气10分钟并添加TEA(2.64mL，18.95mmol)。在具有8kg压力的CO的存在下，在90℃，将混合物搅拌12小时。将反应物料浓缩，将残余物溶解于DCM(100mL)中，用水(2X100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到粗制化合物。将粗制化合物通过硅胶柱色谱纯化，将化合物用70％乙酸乙酯/石油醚洗脱，收集级分并浓缩，以得到呈浅黄色固体产物的6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯(1.1g，5.71mmol，60.3％产率)。LCMS保留时间0.80分钟[R]。
中间体6E：3-溴-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯
向含于DMF(30mL)中的6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯(1.0g，5.26mmol)的溶液中逐滴添加含NBS(0.936g，5.26mmol)的DMF(15.00mL)。将所得混合物在室温搅拌15分钟。将反应物料倒入冰水(100mL)中并用乙酸乙酯(3X 100mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到呈棕色固体的3-溴-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯(1.2g，4.24mmol，81％产率)。LCMS保留时间1.17分钟[R]。MS m/z：269.1(M+2H)。
中间体6F：3-溴-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1,5-二甲酸1-叔丁酯5-甲酯
在室温，向含于THF(10mL)中的3-溴-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯(1.2g，4.46mmol)的溶液中添加BOC2O(1.139mL，4.91mmol)、TEA(1.243mL，8.92mmol)和DMAP(0.109g，0.892mmol)。将反应混合物在相同温度搅拌0.5小时。将反应物料用水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(3X 50mL)萃取，将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到粗制化合物。将粗制化合物通过硅胶柱色谱通过9％EtOAc/石油醚洗脱纯化，收集级分并浓缩，以得到呈白色固体的3-溴-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1,5-二甲酸1-叔丁酯5-甲酯(1.3g，3.49mmol，78％产率)。LCMS保留时间3.15分钟[R]。MS m/z：371.1(M+H)。
中间体6G：6-甲基-3-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1,5-二甲酸1-叔丁酯5-甲酯
向含于THF(25mL)和水(4mL)中的3-溴-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1,5-二甲酸1-叔丁酯5-甲酯(1.3g，3.52mmol)的溶液中添加磷酸三钾(1.840g，10.56mmol)。将混合物用氮气脱气10分钟，添加XPhos Pd G2(0.083g，0.106mmol)，并将混合物再脱气5分钟。接下来，添加4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼戊烷(0.769g，4.58mmol)并将混合物在70℃搅拌12小时。将反应物料通过硅藻土过滤，用EtOAc(100mL)萃取，用水(2X 100mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，以得到粗制化合物。将粗制化合物通过硅胶柱色谱纯化。将化合物用6％EtOAc/石油醚洗脱，收集级分并浓缩，以得到呈浅黄色固体的6-甲基-3-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1,5-二甲酸1-叔丁酯5-甲酯(1.1g，3.26mmol，93％产率)。LCMS保留时间3.08分钟[R]。MS m/z：331.1(M+H)。
中间体6H：3-异丙基-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1,5-二甲酸1-叔丁酯5-甲酯
向含于甲醇(20mL)中的6-甲基-3-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1,5-二甲酸1-叔丁酯5-甲酯(1.1g，3.33mmol)的溶液中添加Pd/C(0.6g，0.564mmol)。在氢气囊下，在室温，将浆液搅拌3小时。将悬浮液通过硅藻土床过滤，收集滤液并浓缩，以得到呈灰白色固体的3-异丙基-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1,5-二甲酸1-叔丁酯5-甲酯(0.65g，1.869mmol，56％产率)。LCMS保留时间3.7分钟[R]。MS m/z：333.1(M+H)。
中间体6I：2-溴-3-异丙基-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1,5-二甲酸1-叔丁酯5-甲酯
向含于DCE(20mL)中的3-异丙基-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1,5-二甲酸1-叔丁酯5-甲酯(0.55g，1.655mmol)的溶液中逐份添加NBS(0.442g，2.482mmol)。将所得混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用水(50mL)稀释，用DCM(2X 50mL)萃取，将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到粗制化合物。将粗制化合物通过硅胶柱色谱纯化，将化合物用5％EtOAc/石油醚洗脱，收集级分并浓缩，以得到呈黄色油的2-溴-3-异丙基-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1,5-二甲酸1-叔丁酯5-甲酯(0.4g，0.807mmol，49％产率)。LCMS保留时间4.12分钟[D]。MS m/z：411.1(M+H)。
中间体6J：3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1,5-二甲酸1-叔丁酯5-甲酯
将含于二噁烷(10mL)和水(1mL)溶剂混合物中的2-溴-3-异丙基-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1,5-二甲酸1-叔丁酯5-甲酯(0.2g，0.486mmol)、8-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(0.147g，0.535mmol)和磷酸三钾(0.254g，1.459mmol)的溶液用N2脱气10分钟。接下来，添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.040g，0.049mmol)并将混合物再脱气5分钟。将所得混合物在80℃搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)萃取，用水(2x 10mL)、盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，以得到粗产物。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化，将化合物用22％乙酸乙酯/石油醚洗脱，收集级分并浓缩，以得到呈棕色固体的3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1,5-二甲酸1-叔丁酯5-甲酯(0.2g，0.396mmol，81％产率)。LCMS保留时间2.96分钟[R]。MS m/z：480.1(M+H)。
中间体6K：3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯
向含于DCM(2mL)中的3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1,5-二甲酸1-叔丁酯5-甲酯(0.2g，0.417mmol)的溶液中逐滴添加4M盐酸的二噁烷溶液(0.209mL，0.834mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。在真空下移除溶剂并将固体用乙醚洗涤，以得到呈黄色固体的3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯(0.15g，0.376mmol，95％产率)。LCMS保留时间1.91分钟[R]。MS m/z：380.1(M+H)。
中间体6L：3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酸
向含于甲醇(2mL)、THF(2mL)和水(1mL)溶剂混合物中的3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯(0.15g，0.395mmol)的溶液中添加氢氧化锂(0.095g，3.95mmol)。将所得混合物在室温搅拌5小时。在真空下移除挥发物，用水(5mL)稀释并用1.5N HCl中和。将水层用DCM(3X 50mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到呈黄色固体的3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酸(0.1g，0.235mmol，59.5％产率)。LCMS保留时间0.98分钟[R]。MS m/z：366.1(M+H)。
实施例6
在室温，向含于DMF(2mL)中的3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酸(0.02g，0.055mmol)的溶液中添加N1-乙基-N2,N2-二甲基乙-1,2-二胺(6.36mg，0.055mmol)、TEA(0.015mL，0.109mmol)和六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(HATU)(0.023g，0.060mmol)。接下来，将混合物在相同温度搅拌3小时。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释并用水(2X 20mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，以得到粗产物。将粗产物经由制备型LC/MS使用方法D2纯化，合并含有产物的级分并经由离心蒸发干燥，以得到呈浅黄色固体的N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-乙基-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺(7.8mg，0.017mmol，31％产率)。LCMS保留时间1.30分钟[E]。MS m/z：464.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.49-11.45(m,1H),8.66(s,1H),8.52(d,J＝1.2Hz,1H),7.62(s,1H),7.21(s,1H),4.08(d,J＝1.0Hz,3H),3.90(s,1H),3.63(t,J＝7.1Hz,2H),3.56-3.50(m,1H),3.19-3.07(m,3H),2.72(br.s.,2H),2.40(br.s.,4H),2.32(s,3H),1.97-1.89(m,3H),1.55-1.47(m,6H)。
实施例7、8和9
3-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环戊-1-酮
中间体7A：3-溴环戊-2-烯-1-酮
在0℃，向经搅拌的含于DCM(350mL)中的三苯基膦(23.53g，90mmol)的溶液中添加溴(4.62mL，90mmol)。将反应混合物在相同温度搅拌15分钟。接下来，添加含TEA(13.64mL，98mmol)和环戊-1,3-二酮(8g，82mmol)的DCM(350mL)。将混合物在室温搅拌16小时。将反应物料浓缩，通过硅胶柱色谱纯化，收集级分并浓缩，以得到呈油的3-溴环戊-2-烯-1-酮(8.9g，55.3mmol，68％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.57(s,1H),2.99(m,2H),2.52(m,2H)。
中间体7B：3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)环戊-2-烯-1-酮
向经搅拌的含于1,4-二噁烷(250mL)中的3-溴环戊-2-烯-1-酮(10g，62.1mmol)的溶液中添加双(频哪醇合)二硼(18.93g，74.5mmol)和乙酸钾(12.19g，124mmol)。将反应混合物用N2脱气10分钟，添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(3.55g，4.35mmol)，并将反应混合物在100℃搅拌16小时。将反应物料用EtOAc稀释，通过硅藻土过滤，用EtOAc洗涤，收集滤液并浓缩，以得到粗产物。将粗产物通过ISCO使用硅胶柱色谱纯化，收集级分并浓缩，以得到呈白色固体的3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)环戊-2-烯-1-酮(10.9g，52.4mmol，84％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.43(s,1H),2.66(m,2H),2.26(m,2H),1.18(s,9H)。
中间体7C：5-溴-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯
在室温，向经搅拌的含于THF(100mL)中的5-溴-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(5g，20.91mmol)的溶液中添加DIPEA(41.8mmol)和Boc-酐(7.28mL，31.4mmol)。将反应混合物在相同温度搅拌3小时。将反应物料用乙酸乙酯萃取并用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，以得到粗制化合物。将粗制化合物通过硅胶柱色谱纯化，收集级分并浓缩，以得到呈灰白色固体的5-溴-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(6.5g，19.16mmol，92％产率)。LCMS保留时间2.03分钟[L]。MS m/z：341(M+H)。
中间体7D：3-异丙基-5-(3-氧代环戊-1-烯-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯
向经搅拌的含于二噁烷(400mL)中的5-溴-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(16g，47.2mmol)的溶液中添加3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)环戊-2-烯-1-酮(14.72g，70.7mmol)和磷酸三钾(20.02g，94mmol)。将反应混合物用氮气脱气10分钟，然后添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(3.85g，4.72mmol)。将反应混合物在100℃搅拌16小时。将反应物料通过硅藻土床过滤，用EtOAc洗涤并浓缩，以得到粗产物。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化，收集级分并浓缩，以得到呈棕色固体的3-异丙基-5-(3-氧代环戊-1-烯-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(15g，44.1mmol，93％产率)。LCMS保留时间1.76分钟[L]。MS m/z：341.6(M+H)。
中间体7E：5-(3-羟基环戊基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃，向经搅拌的含于MeOH(20mL)中的3-异丙基-5-(3-氧代环戊-1-烯-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(10g，29.4mmol)的溶液中添加氯化镍(II)六水合物(0.698g，2.94mmol)和NaBH4(4.45g，118mmol)。将反应混合物在室温搅拌10分钟。利用NH4Cl溶液淬灭反应。将反应混合物浓缩以移除甲醇，将残余物用EtOAc萃取，用水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，以得到呈棕色固体的5-(3-羟基环戊基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(10g，29.0mmol，99％产率)。LCMS保留时间1.71分钟[L]。MS m/z：345.6(M+H)。
中间体7F：3-异丙基-5-(3-氧代环戊基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃，向经搅拌的含于DCM(25mL)中的5-(3-羟基环戊基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(1g，2.90mmol)的溶液中添加戴斯-马丁(Dess-Martin)高碘烷(6.16g，14.52mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。将反应物料用NaHCO3水溶液稀释，过滤固体，将水层用DCM萃取，将有机层经硫酸钠干燥并浓缩，以得到粗产物。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化，收集级分并浓缩，以得到呈灰白色固体的3-异丙基-5-(3-氧代环戊基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(380mg，1.110mmol，38％产率)。LCMS保留时间1.75分钟[L]。MS m/z：343.6(M+H)。
中间体7G：3-异丙基-5-(1,4-二氧杂螺[4.4]壬-7-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
在室温，向经搅拌的含于甲苯(40mL)中的3-异丙基-5-(3-氧代环戊基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(2.8g，8.18mmol)的溶液中添加乙二醇(0.692mL，12.26mmol)和对甲苯磺酸(0.282g，1.635mmol)。接下来，将混合物在130℃搅拌16小时。将反应物料浓缩，用EtOAc稀释，并用饱和NaHCO3洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，以得到粗物质。将该粗物质通过硅胶柱色谱纯化，收集级分并浓缩，以得到呈灰白色固体的3-异丙基-5-(1,4-二氧杂螺[4.4]壬-7-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(2.8g，7.24mmol，89％产率)。LCMS保留时间1.18分钟[L]。MS m/z：287.5(M+H)。
中间体7H：3-异丙基-5-(1,4-二氧杂螺[4.4]壬-7-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯
在室温，向经搅拌的含于THF(30mL)中的3-异丙基-5-(1,4-二氧杂螺[4.4]壬-7-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(2.2g，7.68mmol)的溶液中添加Boc-酸酐(2.68mL，11.52mmol)、DIPEA(2.68mL，15.36mmol)和DMAP(0.939g，7.68mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时。用水淬灭反应。将反应混合物用EtOAc萃取，经硫酸钠干燥并浓缩，以得到粗物质。将该粗物质通过ISCO使用硅胶柱色谱纯化，收集级分并浓缩，以得到呈白色泡沫体的3-异丙基-5-(1,4-二氧杂螺[4.4]壬-7-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(2.8g，7.24mmol，94％产率)。LCMS保留时间1.96分钟[L]。MS m/z：387.6(M+H)。
中间体7I：3-异丙基-5-(1,4-二氧杂螺[4.4]壬-7-基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯。
在-78℃，向经搅拌的含于THF(20mL)中的3-异丙基-5-(1,4-二氧杂螺[4.4]壬-7-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(2.8g，7.24mmol)的溶液中添加LDA(10.87mL，21.73mmol)。将反应混合物在相同温度搅拌2小时，然后缓慢添加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷(3.00mL，14.49mmol)。将反应混合物升至室温并在室温搅拌1小时。用水淬灭反应。将反应混合物用EtOAc萃取，经硫酸钠干燥并浓缩，以得到粗制化合物。将粗制化合物通过硅胶柱色谱纯化，收集级分并浓缩，以得到呈灰白色固体的3-异丙基-5-(1,4-二氧杂螺[4.4]壬-7-基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(2.9g，5.66mmol，78％产率)。LCMS保留时间2.29分钟[L]。MSm/z：513.7[M+H]+。
中间体7J：3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-(1,4-二氧杂螺[4.4]壬-7-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯
向经搅拌的含于二噁烷(100mL)和水(2mL)中的3-异丙基-5-(1,4-二氧杂螺[4.4]壬-7-基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(3g，5.85mmol)的溶液中添加6-溴-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1.602g，7.03mmol)和磷酸三钾(3.73g，17.56mmol)。将反应混合物用N2脱气10分钟并添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.478g，0.585mmol)。将混合物在100℃搅拌16小时。将反应物料用EtOAc稀释，过滤，并将滤液浓缩，以得到粗产物。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化，收集级分并浓缩，以得到呈灰白色固体的3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-(1,4-二氧杂螺[4.4]壬-7-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(2.9g，5.43mmol，93％产率)。LCMS保留时间1.62分钟[L]。MS m/z：534.7[M+H]+。
中间体7K：3-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环戊-1-酮
在室温，向经搅拌的含于DCM(20mL)中的3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-(1,4-二氧杂螺[4.4]壬-7-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(2.9g，5.43mmol)的溶液中添加TFA(2.093mL，27.2mmol)。将反应混合物在相同温度搅拌16小时。将反应混合物浓缩，用EtOAc萃取，用水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，以得到呈粘性固体的3-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环戊-1-酮(2.1g，5.43mmol，93％产率)。LCMS保留时间1.14分钟[L]。MS m/z：390.6[M+H]+。
实施例7、8和9
在室温，向经搅拌的含于THF(3mL)、DMF(3mL)中的3-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环戊-1-酮(2.5g，6.42mmol)的溶液中添加乙酸铵(4.95g，64.2mmol)、氯化铵(3.43g，64.2mmol)和乙酸(0.367mL，6.42mmol)。将反应混合物在相同温度搅拌16小时，然后添加NaCNBH3(1.210g，19.26mmol)并在室温再搅拌2小时。将反应物料浓缩，以得到粗制化合物。将粗制化合物通过制备型HPLC纯化以分离异构体。在制备型HPLC纯化后，收集级分，浓缩并冻干，以分离三种异构体/混合物。
实施例7：异构体1：非对映异构体混合物，LCMS保留时间1.79分钟[E]。MS m/z：391.4(M+H)。
实施例8：异构体2：纯手性物，LCMS保留时间1.78分钟[E]。MS m/z：391.2(M+H)。
实施例9：异构体3：非对映异构体混合物，LCMS保留时间1.56分钟[E]。MS m/z：391.3(M+H)。
实施例10
2-((3-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环戊基)氨基)-N-甲基乙酰胺
在室温，向经搅拌的含于DMF(2mL)中的3-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环戊-1-胺(20mg，0.051mmol)(实施例9)的溶液中添加TEA(0.021mL，0.154mmol)和2-氯-N-甲基乙酰胺(6.61mg，0.061mmol)。将反应混合物在相同温度搅拌16小时。将粗物质经由制备型LC/MS使用方法D2纯化，合并含有产物的级分并经由离心蒸发干燥，以得到2-((3-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环戊基)氨基)-N-甲基乙酰胺(3mg)。LCMS保留时间1.29分钟[E]。MS m/z：462.3(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.30(s,1H),8.63(d,J＝1.0Hz,1H),8.53(s,1H),7.64(d,J＝8.3Hz,1H),7.20(d,J＝1.0Hz,1H),7.04(d,J＝8.6Hz,1H),4.09(s,3H),3.17-3.11(m,4H),2.90(s,1H),2.63(d,J＝4.9Hz,3H),2.32-2.23(m,1H),2.00(q,J＝7.4Hz,2H),1.94-1.81(m,3H),1.74-1.61(m,2H),1.61-1.50(m,6H)。
实施例11
6-(6-氟-3-异丙基-5-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
中间体11A：6-溴-5-氟吡啶-3-胺
在0℃，向含于DMF(80mL)中的5-氟吡啶-3-胺(4.5g，40.1mmol)的溶液中逐份添加NBS(7.14g，40.1mmol)。将反应混合物在室温搅拌20分钟。然后将混合物分配在EtOAc(300mL)与水(300mL)之间，分离两层，将有机层用饱和NaHCO3、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到粗制化合物。将粗制化合物通过硅胶柱色谱纯化，将化合物用52％乙酸乙酯\己烷洗脱，收集级分并浓缩，以得到呈棕色固体的6-溴-5-氟吡啶-3-胺(4.7g，24.61mmol，61％产率)。LCMS保留时间0.98分钟[R]。MS m/z：193.1(M+2H)。
中间体11B：5-氨基-3-氟-5',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-甲酸叔丁酯
根据中间体5B中所述一般操作，使用6-溴-5-氟吡啶-3-胺(4.5g，23.56mmol)作为起始中间体制备5-氨基-3-氟-5',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-甲酸叔丁酯(6.5g，22.16mmol，94％产率)。LCMS保留时间1.94分钟[R]。MS m/z：293.1(M+H)。
中间体11C：4-(5-氨基-3-氟吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将5-氨基-3-氟-5',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-甲酸叔丁酯(6.5g，22.16mmol)和乙酸乙酯(150mL)的溶液用氮气(N2)排气。接下来，添加Pd/C(3.30g，3.10mmol)并将反应混合物再用N2排气三次。经由气球将氢气(H2)引入混合物。将反应混合物在室温搅拌12小时。将悬浮液通过硅藻土床过滤，收集滤液并浓缩，以得到呈黄色油的4-(5-氨基-3-氟吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.8g，19.64mmol，89％产率)。LCMS保留时间1.68分钟[R]。MS m/z：296.1(M+H)。
中间体11D：4-(5-氨基-3-氟-6-碘吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向含于DMF(120mL)中的4-(5-氨基-3-氟吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.6g，18.96mmol)的溶液中逐份添加NIS(4.27g，18.96mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。将反应物料至水(200mL)中稀释并用乙酸乙酯(3X 200mL)萃取。合并有机萃取物，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到粗制化合物。将粗制化合物通过combiflash使用硅胶柱色谱纯化，将化合物用25％乙酸乙酯/石油醚洗脱，收集级分并浓缩，以得到呈棕色固体的4-(5-氨基-3-氟-6-碘吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.8g，13.77mmol，73％产率)。LCMS保留时间2.46分钟[R]。MS m/z：322.1(M+H)。
中间体11E：4-(3-氟-6-碘-5-((3-甲基丁-2-烯-1-基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向含于MeOH(50mL)中的4-(5-氨基-3-氟-6-碘吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.0g，7.12mmol)和3-甲基丁-2-烯醇(2.72mL，28.5mmol)的溶液中添加乙酸(1mL，17.47mmol)。将所得浅黄色溶液在室温搅拌6小时。接下来，在0℃添加氰基硼氢化钠(2.238g，35.6mmol)并将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应物料浓缩以移除甲醇，用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(3X 100mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到粗制化合物。将粗制化合物通过硅胶柱色谱纯化。将化合物用28％乙酸乙酯/石油醚洗脱，收集级分并浓缩，以得到呈浅黄色油的4-(3-氟-6-碘-5-((3-甲基丁-2-烯-1-基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.7g，3.35mmol，47％产率)。LCMS保留时间3.39分钟[R]。MS m/z：490.1(M+H)。
中间体11F：4-(6-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将含于DMF(20mL)中的4-(3-氟-6-碘-5-((3-甲基丁-2-烯-1-基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.6g，3.27mmol)、碳酸钾(0.497g，3.60mmol)和四丁基溴化铵(3.16g，9.81mmol)的溶液用氮气脱气10分钟，并添加Pd(OAc)2(0.073g，0.327mmol)。将反应混合物再脱气5分钟。将反应混合物在80℃搅拌14小时。将反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释。将反应混合物用水(2x 100mL)、盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，以得到粗产物。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化，将化合物用65％乙酸乙酯/石油醚洗脱，收集级分并浓缩，以得到呈浅黄色油的4-(6-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.5g，1.383mmol，42％产率)。LCMS保留时间3.80分钟[R]。MS m/z：362.1(M+H)。
中间体11G：5-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-6-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯
在室温，向含于THF(2mL)中的4-(6-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.3g，0.830mmol)的溶液中添加TEA(0.231mL，1.660mmol)、BOC2O(0.212mL，0.913mmol)和DMAP(0.020g，0.166mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(3X 100mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到粗制化合物。将粗制化合物通过硅胶柱色谱通过9％EtOAc:石油醚洗脱纯化，收集级分并浓缩，以得到呈白色固体的5-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-6-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(0.33g，0.715mmol，86％产率)。LCMS保留时间3.92分钟[R]。MS m/z：462.1(M+H)。
中间体11H：2-溴-5-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-6-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯
根据中间体6I中所述的一般操作，使用5-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-6-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(0.6g，1.300mmol)作为起始中间体制备2-溴-5-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-6-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(0.6g，0.766mmol，58.9％产率)。LCMS保留时间4.32分钟[D]。MS m/z：541.1(M+H)。
中间体11I：5-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-6-氟-3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯
根据中间体7J中所述的一般操作，使用2-溴-5-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-6-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(0.3g，0.555mmol)作为起始物质制备5-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-6-氟-3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(0.25g，0.359mmol，64％产率)。LCMS保留时间4.16分钟[R]。MS m/z：593.1(M+H)。
实施例11：
向含于DCM(2mL)中的5-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-6-氟-3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(0.25g，0.422mmol)的溶液中逐滴添加4M盐酸的二噁烷溶液(2mL，8.00mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。将反应物料浓缩，以得到粗产物。将粗产物经由制备型LC/MS使用方法D2纯化，合并含有产物的级分并经由离心蒸发干燥，以得到呈浅黄色固体的6-(6-氟-3-异丙基-5-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(11.3mg，0.029mmol，7％产率)。LCMS保留时间1.26分钟[E]。MS m/z：393.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.45(br.s.,1H),8.85(s,1H),8.54(s,1H),7.62(s,1H),7.53(d,J＝11.0Hz,1H),3.89(s,1H),3.18-3.13(m,2H),2.82-2.72(m,2H),2.63(s,3H),2.06(s,2H),1.83-1.76(m,2H),1.53(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例39
4-(1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基)吗啉
中间体39A：3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.05g，11.8mmol)溶解于DCM(40mL)中，并依序添加咪唑(1.61g，23.7mmol)和叔丁基二苯基氯硅烷(3.58g，13.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌17小时。完成后，通过添加水和DCM淬灭反应。分离层，并将水层用DCM萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到澄清油。将该物质通过硅胶柱色谱在TeledyneIsco仪器上利用Hex/EtOAc 0至15％洗脱纯化，以得到3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(11.8mmol)。LCMS保留时间1.22[TS]。MS(E+)m/z：823.4(2M+H)。1HNMR(499MHz，氯仿-d)δ7.63-7.57(m,4H),7.46-7.41(m,2H),7.41-7.35(m,4H),4.52(tt,J＝6.6,4.7Hz,1H),3.97-3.90(m,2H),3.89-3.83(m,2H),1.42(s,9H),1.06(s,9H)。
中间体39B：3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)氮杂环丁烷
将中间体39A(11.8mmol)溶解于DCM(20mL)中，冷却至0℃，并添加预冷至0℃的TFA(20mL)。当如由LCMS分析判断反应完成时，将反应混合物浓缩，再溶解于DCM中，并通过添加1M NaOH水溶液成碱性。将水层用DCM萃取，并将合并的有机物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)氮杂环丁烷(11.8mmol)。LCMS保留时间0.84[TS]。MS(E+)m/z：312.2(M+1)。1H NMR(499MHz，氯仿-d)δ7.64-7.59(m,4H),7.44-7.40(m,2H),7.39-7.34(m,4H),4.62(quin,J＝6.5Hz,1H),3.70-3.61(m,2H),3.55-3.47(m,2H),1.05(s,9H)。
中间体39C：5-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯
在具有泄压隔片内衬的盖子和搅拌棒的反应小瓶中，将5-溴-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(1g，2.95mmol)、3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)氮杂环丁烷(1.19g，3.83mmol)、第二代RuPhos预催化剂(0.114g，0.147mmol)和Cs2CO3(2.88g，8.84mmol)悬浮于1,4-二噁烷(20mL)中。将悬浮液用氮气脱气10分钟，然后密封并放入加热块中，同时在130℃搅拌45分钟。完成后，将反应混合物冷却至室温，过滤，浓缩并通过硅胶柱色谱在Teledyne Isco仪器上使用Hex/EtOAc 0至30％洗脱纯化，以得到5-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(1.42g，2.49mmol，85％产率)。LCMS保留时间1.09[TS]。MS(E+)m/z：570.4(M+H)。1H NMR(499MHz，氯仿-d)δ8.06(br s,1H),7.69-7.63(m,4H),7.47-7.33(m,7H),6.23(d,J＝8.8Hz,1H),4.79-4.71(m,1H),4.14(dd,J＝8.6,6.5Hz,2H),3.95(dd,J＝8.7,5.0Hz,2H),3.25-3.15(m,1H),1.64(s,9H),1.36(d,J＝6.8Hz,6H),1.07(s,9H)。
中间体39D：5-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)-3-异丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯
在氮气氛围下，将含5-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(1.42g，2.49mmol)和2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷(0.661mL，3.24mmol)的无水THF(12.5mL)的溶液在干冰/丙酮浴中冷却至-78℃并用LDA(2M含于THF中，1.87mL，3.74mmol)处理。将混合物历时30分钟升温至-30℃并在-30℃搅拌30分钟。完成后，通过添加饱和NH4Cl水溶液、水和DCM淬灭反应。分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗物质通过硅胶柱色谱在TeledyneIsco仪器上装载己烷和利用Hex/EtOAc 0至40％洗脱纯化，以得到5-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)-3-异丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(1.64g，2.36mmol，95％产率)。LCMS保留时间1.14[TS]。MS(E+)m/z：696.5(M+H)。
中间体39E：5-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)-3-异丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
在具有泄压隔片内衬的盖子和搅拌棒的小瓶中，在利用氮气管线的氮气氛围下，将5-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)-3-异丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(1.64g，2.36mmol)在165℃纯态加热。将反应混合物加热两小时，在室温静置过夜，然后再加热1小时，在165℃纯态加热总共三小时。完成后，将反应混合物溶解于DCM中并浓缩，以获得呈浅棕色泡沫体的5-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)-3-异丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(1.40g，2.35mmol，100％产率)。注释：在LCMS上观察到部分转化成对应硼酸，虽然NMR指示产物完全是该化合物。硼酸LCMS保留时间0.98[TS]。硼酸MS(E+)m/z：514.1(M+H)。产物表征：LCMS保留时间1.07[TS]。MS(E+)m/z：596.1(M+H)。1H NMR(499MHz，氯仿-d)δ8.04(s,1H),7.69-7.63(m,4H),7.46-7.37(m,7H),6.27(d,J＝8.8Hz,1H),4.80-4.70(m,1H),4.13(dd,J＝8.7,6.4Hz,2H),3.95(dd,J＝8.7,5.2Hz,2H),3.64(spt,J＝7.0Hz,1H),1.50(d,J＝7.0Hz,6H),1.35(s,12H),1.07(s,9H)。
中间体39F：6-(5-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
向含于1,4-二噁烷(6mL)中的5-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)-3-异丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(500mg，0.839mmol)、6-溴-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(209mg，0.923mmol)和第二代Xphos预催化剂(33.0mg，0.042mmol)的混合物中添加K3PO4水溶液(2M，1.26mL，2.52mmol)。将两相混合物用氮气脱气10分钟。将反应小瓶用具有泄压隔片内衬的盖子密封并在70℃搅拌1.5小时。完成后，将反应混合物冷却至室温，浓缩，并悬浮于DCM中用于通过硅胶柱色谱在Teledyne Isco仪器上利用Hex/EtOAc 0至100％洗脱纯化，以得到6-(5-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(355mg，0.577mmol，68.8％产率)。LCMS保留时间0.99[TS]。MS(E+)m/z：615.2(M+H)。
中间体39G：1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氮杂环丁-3-醇
向经搅拌的含于THF(3.8mL)中的6-(5-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(355mg，0.577mmol)的溶液中添加TBAF(0.69mL，0.69mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。完成后，将反应混合物直接浓缩，溶于DCM中，并通过硅胶柱色谱在TeledyneIsco仪器上利用0至100％Hex/EtOAc洗脱纯化，以得到1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氮杂环丁-3-醇(195mg，0.518mmol，90％产率)。LCMS保留时间0.59[TS]。MS(E+)m/z：377.1(M+H)。
中间体39H：甲磺酸1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基酯
在25℃，向经搅拌的含于THF(10mL)中的1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氮杂环丁-3-醇(190mg，0.505mmol)的溶液中依序添加Et3N(176μL，1.26mmol)和MsCl(43.3μL，0.555mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后分别再添加一份Et3N(176μl，1.26mmol)和MsCl(43.3μl，0.555mmol)。添加这些份试剂后，反应迅速完成。通过添加水和DCM淬灭反应。分离层，并用DCM萃取水层。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到甲磺酸1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基酯(219mg，0.482mmol，95％产率)。LCMS保留时间0.64[TS]。MS(E+)m/z：455.1(M+H)。1H NMR(499MHz，氯仿-d)δ8.55(br s,1H),8.35(s,1H),8.28(s,1H),7.56(d,J＝8.7Hz,1H),6.32(d,J＝8.7Hz,1H),5.42(tt,J＝6.4,4.5Hz,1H),4.47-4.40(m,2H),4.19(dd,J＝10.3,4.6Hz,2H),3.08(s,3H),2.87(spt,J＝6.9Hz,1H),2.56(s,3H),2.12(s,3H),1.39(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例39：
将含于DMF(1mL)中的甲磺酸1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基酯(22mg，0.048mmol)、Et3N(0.034mL，0.242mmol)和吗啉(0.013mL，0.145mmol)的溶液加热至80℃，同时搅拌2.5小时，将反应冷却至室温。再添加一份吗啉(0.050mL，0.574mmol)，并将反应加热至100℃持续20小时。完成后，将反应用DMF稀释并经由制备型LC/MS利用下列条件纯化：柱：XBridgeC18，19x 200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：历时20分钟19至59％B，然后4分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有产物的级分并经由离心蒸发干燥，以得到4-(1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基)吗啉(5.3mg，0.011mmol，23％产率)。LCMS保留时间0.77[QC-ACN-TFA-XB]。MS(E+)m/z：446.1(M+H)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.85(s,1H),8.76(s,1H),8.47(s,1H),7.52(d,J＝8.6Hz,1H),6.28(d,J＝8.7Hz,1H),3.99(br t,J＝7.2Hz,2H),3.73(br t,J＝6.4Hz,2H),3.64-3.54(m,4H),3.27-3.18(m,1H),2.80(dt,J＝13.7,6.9Hz,1H),2.58(s,3H),2.35(br s,4H),2.15(s,3H),1.35(br d,J＝6.4Hz,6H)。
实施例96
6-(3-异丙基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
在室温，将6-(3-异丙基-5-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶，TFA(18.93mg，0.0376mmol)和Et3N(0.1mL，0.717mmol)在DMF(1mL)中混合。将甲醛(37重量％水溶液，25μL，0.336mmol)添加至反应小瓶中，接着添加三乙酰氧基硼氢化钠(36mg，0.170mmol)。在1小时后，通过添加水、1.5M K2HPO4水溶液和DCM淬灭反应。分离有机层，浓缩，溶于甲醇中并经由制备型LC/MS利用下列条件纯化：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：0分钟保持在15％B，历时19分钟15至55％B，然后5分钟保持在100％B；流速：20mL/min；柱温度：25℃。通过UV信号启动级分收集。合并含有产物的级分并经由离心蒸发干燥，以得到6-(3-异丙基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(13.9mg，0.033mmol，88％产率)。LCMS保留时间1.31分钟[QC-ACN-AA-XB]。MS(E+)m/z：404.3(M+H)。选择NMR峰：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),8.71(s,1H),8.45(s,1H),7.59(d,J＝8.9Hz,1H),6.80(d,J＝8.9Hz,1H),2.84-2.73(m,1H),2.59(br s,3H),2.57(s,3H),2.14(s,3H),1.35(brd,J＝6.7Hz,6H)。
实施例105
1-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙-2-醇
将6-(3-异丙基-5-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶，TFA(18.93mg，0.0376mmol)和碳酸钾(27mg，0.195mmol)在乙醇(1mL)中混合。将2,2-二甲基氧杂环丙烷(24mg，0.333mmol)添加至反应混合物中。将反应小瓶密封并加热至80℃，同时搅拌3小时。完成后，将反应混合物冷却至室温，过滤，浓缩，溶于DMSO中并经由制备型LC/MS利用下列条件纯化：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：0分钟保持在27％B，历时20分钟27至67％B，然后4分钟保持在100％B；流速：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS和UV信号启动级分收集。合并含有产物的级分并经由离心蒸发干燥，以得到1-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙-2-醇(9.9mg，0.021mmol，57.0％产率)。LCMS保留时间1.92[QC-ACN-AA-XB]。MS(E+)m/z：461.9(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H),8.72(s,1H),8.45(s,1H),7.53(d,J＝8.9Hz,1H),6.72(d,J＝8.9Hz,1H),3.54-3.38(m,4H),2.82-2.72(m,1H),2.66(br s,4H),2.57(s,3H),2.26(s,2H),2.16(s,3H),1.36(br d,J＝6.7Hz,6H),1.12(s,6H)。
实施例164
1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-胺
中间体164A：5-溴-3-异丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
在氮气氛围下，将含5-溴-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(3.00g，8.84mmol)和2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷(2.71mL，13.27mmol)的无水THF(30mL)的溶液在干冰/丙酮浴中在-78℃冷却并用LDA(2M含于THF中)(5.53mL，11.05mmol)处理。将混合物在-78℃搅拌30分钟并历时1小时升温至-30℃并在-30℃搅拌30分钟。将反应用1.5MKH2PO4水溶液、水和DCM处理。分离层并将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱纯化，以得到5-溴-3-异丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS保留时间1.32分钟[方法A]。MS m/z：465.1(M+H)。将该物质转移至40mL高的小瓶中，将其加盖并用氮气冲洗。将反应混合物搅拌并在160℃加热1.5小时，获得呈黄色固体的5-溴-3-异丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(2.1g，5.75mmol，65％产率)。注释：在LCMS上物质转化成游离硼酸并按原样测定：LCMS保留时间0.85分钟[方法A]。MS m/z：282.9/284.9(M+H/(M+2)+H)。
中间体164B：5-溴-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯
在40mL反应小瓶中添加5-溴-3-异丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(1.500g，4.11mmol)、6-溴-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1.14g，4.90mmol)和第二代Xphos预催化剂(0.162g，0.205mmol)和THF(20mL)。将反应小瓶密封并用氮气泵送/排气三次。添加磷酸三钾(6.16mL，2.33mmol)并将反应混合物加热至65℃持续1小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并先后用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤出固体并将滤液浓缩。向其中添加THF(20mL)、DMAP和BOC-酐(0.954mL，4.11mmol)的晶体。将反应混合物搅拌18小时并在氮气流下浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，以得到呈黄褐色固体的5-溴-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(2.1g，5.75mmol，65％产率)。LCMS保留时间1.22分钟[方法A]。MS m/z：486.2(M+H)。
中间体164C：1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)吡咯烷-3-酮
在1打兰(dram)小瓶中添加5-溴-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(0.150g，0.310mmol)、第二代RuPhos预催化剂(0.024g，0.031mmol)、1,4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷(0.060g，0.464mmol)和碳酸铯(0.303g，0.929mmol)。将反应小瓶用特氟龙内衬帽加盖并用氮气泵送/排气两次。在氮气下，向其中添加二噁烷(2mL)并将反应小瓶泵送/排气三次并在100℃加热18小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土过滤。将滤液浓缩并通过硅胶色谱纯化，以得到呈黄褐色油的2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-5-(1,4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS保留时间1.06分钟[方法A]。MS m/z：533.4(M+H)。向其中添加TFA(2mL)和1滴水并将反应混合物搅拌6小时，然后在氮气流下浓缩。将残余物用1.5MK2HPO4溶液和DCM稀释。将混合物转移至分液漏斗并分离层。将有机物经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到呈褐色固体的1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)吡咯烷-3-酮(50mg，0.206mmol，42％产率)。LCMS保留时间0.79分钟[方法A]。MS m/z：389.3(M+H)。
实施例164：
在1打兰小瓶中添加1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)吡咯烷-3-酮(0.025g，0.064mmol)、DCM(1mL)和氧杂环丁-3-胺(0.014g，0.193mmol)。将反应混合物在25℃搅拌4小时，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.041g，0.193mmol)。将反应混合物在相同温度搅拌12小时。将样品浓缩，用DMF稀释，过滤并经由制备型LC/MS利用下列条件纯化：柱：XBridge C18，19 x 200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：历时24分钟10至50％B，然后5分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有产物的级分并经由离心蒸发干燥，以得到呈外消旋混合物的1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-胺(6.7mg，0.0150mmol，23％产率)，m/z(446.4,M+H)。保留时间1.450分钟，使用LCMS柱：WatersAcquity UPLC BEH C18，2.1 x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10Mm乙酸铵)。
实施例368
2-((4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)(甲基)氨基)-N,N-二甲基乙酰胺
中间体368A：4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基环己胺
将4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己-1-酮(0.015g，0.037mmol)和甲胺的THF溶液(0.093mL，0.187mmol)在DMF(1mL)和AcOH(6.42μL，0.112mmol)中混合。向其中添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.040g，0.187mmol)。将反应混合物搅拌12小时。经由添加1.5M K2HPO4淬灭反应。添加乙酸乙酯并将混合物萃取三次(3x 50mL)。合并有机物，用饱和NaCl溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以获得中间体368A。根据以下条件将中间体368A分离成顺式/反式异构体。或者，粗制中间体368A可呈顺式/反式混合物向前进行用于进一步衍生和后续分离，以得到个别衍生的异构体。
实施例367(异构体1)和实施例369(异构体2)：
将中间体368A经由制备型LC/MS利用下列条件纯化并分离成顺式和反式异构体：柱：XBridge C18，19 x 200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：历时20分钟10至50％B，然后4分钟保持在100％B；流速：20mL/min。将含有个别异构体的级分经由离心蒸发干燥，以得到下列：
实施例367：异构体1：4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基环己胺(4.3mg，0.00970mmol，26％产率)，m/z(417.2,M+H)。保留时间，1.204分钟[方法C]。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.16-10.99(m,1H),8.79(s,1H),8.48(s,1H),7.62(d,J＝8.2Hz,1H),7.07(d,J＝8.2Hz,1H),3.18(s,1H),2.90(br s,2H),2.71(br s,1H),2.60(s,2H),2.55(s,1H),2.32(s,2H),2.18(s,2H),2.06(br d,J＝14.3Hz,1H),1.86(br s,2H),1.81-1.72(m,1H),1.65(br s,2H),1.56-1.47(m,1H),1.40(br d,J＝6.7Hz,4H),1.24(s,3H),1.00(d,J＝6.4Hz,1H),0.86(br t,J＝6.7Hz,1H)。
实施例369：异构体2：4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基环己胺(2.4mg，0.00576mmol，11％产率)，m/z(417.2,M+H)。保留时间1.323分钟[方法C]。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.19-11.01(m,1H),8.78(s,1H),8.48(s,1H),7.60(d,J＝8.2Hz,1H),7.01(br d,J＝8.5Hz,1H),2.96-2.83(m,1H),2.72(br t,J＝11.9Hz,1H),2.60(s,3H),2.39(s,3H),2.18(s,2H),2.11-1.92(m,4H),1.83(br s,3H),1.75-1.58(m,2H),1.40(br d,J＝6.7Hz,6H),1.34-1.20(m,2H)。
实施例368：
向1打兰小瓶中添加中间体368a(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基环己胺)(0.020g，0.048mmol)、DCM(1mL)和DBU(0.025mL，0.164mmol)。物质进入溶液中并添加2-氯-N,N-二甲基乙酰胺(0.018g，0.144mmol)。将反应混合物在25℃搅拌18小时。然后将混合物在氮气流下浓缩，用90:10:0.1乙腈:水:TFA稀释，过滤并经由制备型LC/MS利用下列条件纯化：柱：XBridgeC18，19 x 200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：历时24分钟10至50％B，然后5分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有产物的级分并经由离心蒸发干燥，以得到呈单一环己基异构体的2-((4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)(甲基)氨基)-N,N-二甲基乙酰胺(0.9mg，0.00160mmol，3.3％产率)，m/z(502.3,M+H)。保留时间，1.249分钟，使用LCMS柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1 x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.23-11.03(m,1H),8.81(s,1H),8.49(s,1H),7.67-7.50(m,1H),7.00(d,J＝8.3Hz,1H),3.06(s,2H),2.93-2.79(m,4H),2.77-2.66(m,2H),2.60(s,4H),2.23(s,3H),2.18(s,3H),1.99(br d,J＝12.6Hz,2H),1.89(br s,2H),1.66(br d,J＝11.9Hz,3H),1.50-1.35(m,9H)。
实施例424和实施例430
N-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)-N-甲基氧杂环丁-3-胺
将中间体368A(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基环己胺)(0.025g，0.060mmol)和氧杂环丁-3-酮(8.65mg，0.120mmol)在DCM(1mL)中混合。向其中添加AcOH(0.344μL，6.00μmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.038g，0.180mmol)。将混合物在25℃搅拌2小时，然后经由添加1.5M K2HPO4溶液淬灭。添加额外DCM并将内容物转移至分液漏斗中并分离层。将合并的有机物用饱和NaCl溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并经由制备型LC/MS利用下列条件纯化：柱：XBridge C18，19 x 200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：历时24分钟10至50％B，然后5分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有产物的级分并经由离心蒸发干燥，以得到下列经拆分的产物：
实施例424：异构体1：N-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)-N-甲基氧杂环丁-3-胺(2.5mg，0.00519mmol，7％产率)，m/z(473.2,M+H)。保留时间，1.384分钟[方法C]。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),8.78(s,1H),8.48(s,1H),7.60(br d,J＝8.2Hz,1H),7.00(br d,J＝8.2Hz,1H),4.52(br d,J＝6.7Hz,4H),4.04-3.90(m,1H),3.18(br s,2H),2.95-2.84(m,1H),2.68(br s,1H),2.60(s,3H),2.45-2.32(m,1H),2.18(s,6H),1.97(br d,J＝11.3Hz,2H),1.75(br d,J＝11.6Hz,2H),1.64(br d,J＝12.8Hz,2H),1.40(br d,J＝6.7Hz,8H)。
实施例430：异构体2：N-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)-N-甲基氧杂环丁-3-胺(6.8mg，0.0140mmol，18％产率)，m/z(473.3,M+H)。保留时间，1.537分钟[方法C]。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),8.82(s,1H),7.96(s,1H),7.63(d,J＝8.2Hz,1H),7.08(d,J＝8.2Hz,1H),4.48(quin,J＝6.3Hz,4H),3.95-3.81(m,1H),3.10(br s,1H),2.90(s,2H),2.61(s,2H),2.41-2.16(m,6H),2.07(s,3H),1.90(br s,2H),1.74(br s,3H),1.45(br d,J＝7.0Hz,7H)。
实施例438
6-((1r,4r)-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)-2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物
中间体438A：2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物盐酸盐
中间体438B：6-甲苯磺酰基-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷
在25℃，向EtOH(500mL)和3-溴-2,2-双(溴甲基)丙-1-醇(14.00g，43.1mmol)的溶液中添加4-甲基苯磺酰胺(16.23g，95mmol)并将反应混合物回流20小时。通过蒸发移除溶剂并向其中添加100mL 8％NaOH溶液。将悬浮液再搅拌2小时，过滤并将黄色滤饼用水冲洗并通过空气干燥过夜，以得到呈浅黄色固体的6-甲苯磺酰基-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(9.05g，35.7mmol，83％产率)。LCMS保留时间0.72分钟[方法A]。MS m/z：254.3(M+H)
中间体438C：(3-(溴甲基)-1-甲苯磺酰基氮杂环丁烷-3-基)甲醇
在0℃，向含于乙醚(300mL)中的6-甲苯磺酰基-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(10.50g，41.5mmol)的悬浮液中逐滴添加含于20mL乙醚中的含氢溴酸的乙酸(7.16mL，43.5mmol)的溶液。将所得溶液在0℃搅拌2小时，然后添加1N NaOH至pH＝8。分离相并将水相用乙酸乙酯(3x 150mL)萃取。将合并的有机物经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈固体的(3-(溴甲基)-1-甲苯磺酰基氮杂环丁烷-3-基)甲醇(13.5g，36.4mmol，88％产率)。LCMS保留时间0.80分钟[方法A]。MS m/z：336.2(M+H)。
中间体438D：3,3-双(溴甲基)-1-甲苯磺酰基氮杂环丁烷
在500mL圆底烧瓶中，将(3-(溴甲基)-1-甲苯磺酰基氮杂环丁烷-3-基)甲醇(14.44g，38.9mmol)溶解于DCM(250mL)中并添加四溴化碳(21.93g，66.1mmol)。将溶液在冰浴中冷却并以一份式添加三苯基膦(17.34g，66.1mmol)。将所得混合物在0℃搅拌2小时，然后升温至25℃并搅拌4小时。添加乙醚(200mL)和过滤并弃去所得黄色沉淀。将滤液在减压下浓缩并通过硅胶色谱纯化，以得到呈白色固体的3,3-双(溴甲基)-1-甲苯磺酰基氮杂环丁烷(11g，27.7mmol，71.2％产率)。LCMS保留时间0.99分钟[方法A]。MS m/z：398.1(M+H)。
中间体438E：6-甲苯磺酰基-2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷
向含于乙腈(30mL)和水(5mL)的混合物中的3,3-双(溴甲基)-1-甲苯磺酰基氮杂环丁烷(36.0g，91mmol)的溶液中添加硫化钠九水合物(43.5g，181mmol)并将反应混合物在50℃搅拌4小时。将其在减压下浓缩并用EtOAc(100mL)和1N NaOH溶液(30mL)稀释。分离相并将水相用EtOAc(2x 100mL)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到呈黄色固体的6-甲苯磺酰基-2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(21.2g，79mmol，87％产率)。LCMS保留时间0.9分钟[方法A]。MS m/z：270.2(M+H)。
中间体438F：6-甲苯磺酰基-2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物
向100mL圆底烧瓶中添加6-甲苯磺酰基-2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(3.50g，12.99mmol)和DCM(50mL)。将混合物冷却至0℃并添加mCPBA(8.74g，39.0mmol)。将反应混合物升温至25℃并搅拌4小时。将混合物浓缩，用MeOH(50mL)稀释并搅拌30分钟。将悬浮液过滤并将固体用额外MeOH洗涤并通过空气干燥，以得到呈白色固体的6-甲苯磺酰基-2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物(3.5g，11.61mmol，90％产率)。LCMS保留时间0.72分钟[方法A]。MS m/z：302.2(M+H)
中间体438A：2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物盐酸盐
在250mL圆底烧瓶中，将6-甲苯磺酰基-2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物(0.750g，2.489mmol)溶解于MeOH(30mL)中。添加新鲜镁(0.907g，37.3mmol)并将反应在50℃加热16小时，同时用力搅拌。然后将反应混合物浓缩至接近干并将所得灰色物质悬浮于乙醚(100mL)中。添加硫酸钠十水合物(8.02g，24.89mmol)并将浆液搅拌1小时，然后过滤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将白色固体溶解于DCM(2mL)中并添加4M HCl/二噁烷(5mL)。析出白色固体并将悬浮液静置30分钟，然后浓缩。添加乙醚并将悬浮液搅拌30分钟。将固体通过玻璃料过滤并用乙醚洗涤，以得到呈白色固体的2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物HCl(0.250g，1.361mmol，54.7％产率)。
实施例438：
将4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己-1-酮(中间体4D，0.755g，1.880mmol)、2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物盐酸盐(0.518g，2.82mmol)和DBU(0.567mL，3.76mmol)在DCM(6mL)与乙酸(1.076μl，0.019mmol)中混合。将反应小瓶加盖。将反应混合物在25℃搅拌过夜。在氮气流下移除挥发物并将残余物用MeOH(1mL)稀释。将反应混合物冷却至-78℃并历时10分钟逐滴添加硼氢化锂(2M含于THF中)(2.82mL，5.64mmol)。将混合物在相同温度搅拌1小时，然后通过添加1.5M K2HPO4水溶液淬灭反应。添加DCM并将混合物转移至分液漏斗中并分离层。将水层用DCM(3x 50mL)萃取并将合并的有机物用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到1.4g粗物质。将该粗物质通过制备型SFC使用下列条件纯化：样品制备：1.4g/36mL MeOH:DCM(4:1)，38.88mg/mL；柱：Cellulose-4(3×25cm，5μm，121391号)；温度＝35℃；流速：200mL/min；BPR压力：100巴(bar)；流动相：CO2/MeOH:MeCN(1:1)w 0.1％NH4OH(45/55)；分离操作：堆叠式注射；注射：3.5mL，循环时间：4.2分钟；产量：1.9g/hr；检测器波长：220nm。将含有产物的级分浓缩并使用下列操作进一步纯化：将约900mg来自SFC纯化的白色固体溶解于乙酸乙酯:甲醇(4:1)的沸腾混合物中。将烧瓶加盖并在室温维持48小时。过滤出白色固体并用乙酸乙酯，接着MeOH洗涤。将固体干燥并收集，以得到呈白色固体的6-((1r,4r)-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)-2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物(0.57g，1.070mmol，56.9％产率)。LCMS保留时间0.56分钟[方法A]。MS m/z：533.5(M+H)。
探索制备实施例438的还原胺化条件：
还原剂 溶剂 温度 *顺式:反式:**醇比率
NaBH4 DMF 25℃ 8:1:0
NaBH4 DCM 25℃ 8:1:0
NaBH4 MeOH -78℃ 无反应
LiBH4 MeOH -78℃ 1:3:1
LiBH4 ***DCM/MeOH 25℃/-78℃ 1:6:1
*经由HPLC获得近似比率。
**醇比率是指酮还原为醇。
***在DCM中，在25℃预生成亚胺鎓。在-78℃，在MeOH中进行还原。
替代合成实施例438
中间体1A：2-溴-5-肼基吡啶：
在0℃，在5L多颈圆底烧瓶中，向含于47％HBr的水溶液(570mL)中的6-溴吡啶-3-胺(50g，289mmol)的溶液中逐滴添加含于水(312.5mL)中的亚硝酸钠(19.94g，289mmol)的溶液。在0℃1小时后，在0℃缓慢添加含于HBr 47％的水溶液(345mL)中的氯化锡(II)二水合物(157g，694mmol)的溶液。在该添加完成后，将反应混合物在0℃搅拌1小时。通过过滤收集固体并通过空气干燥30分钟，然后用乙醚(500mL)洗涤。在干燥以移除乙醚后，收集呈固体的2-溴-5-肼基吡啶二氢溴酸盐(65g，186mmol，64.3％产率)。LCMS保留时间0.68分钟[DDS]。MS m/z：188.1(M+H)。
中间体1B：5-溴-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
将异戊醛(23.70mL，220mmol)添加至含于硫酸(70mL，1313mmol)的水溶液(630mL)中的2-溴-5-肼基吡啶二氢溴酸盐(70g，200mmol)的溶液中，并将反应混合物在室温搅拌30分钟。将反应混合物加热至110℃并搅拌18小时。将反应混合物用乙酸乙酯(2000mL)稀释并用水(200mL)洗涤。将分离的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈棕色液体的5-溴-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(200mmol)。物质向前进行无需额外纯化。LCMS保留时间1.64分钟[DDS]。MS m/z：241.1(M+H)。
中间体1C：5-溴-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃，向含于THF(550mL)中的5-溴-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(55g，193mmol)的溶液中历时10分钟添加TEA(42.4mL，304mmol)，接着添加DMAP(2.360g，19.32mmol)。在0℃，以一份式添加30％BOC-酸酐的甲苯溶液(16.73g，23.0mmol)并将反应混合物搅拌1小时。添加另一等分试样的Boc-酸酐(67.3mL，290mmol)并将反应混合物在25℃搅拌18小时。完成后，将反应混合物在真空中浓缩并将粗物质经硅胶色谱纯化，以得到5-溴-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(37g，104mmol，53.6％产率)。LCMS保留时间1.59分钟[DDS]。MS m/z：339.0(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(d,J＝8.5Hz,1H),7.71(s,1H),7.52(d,J＝8.5Hz,1H),3.27-3.08(m,1H),1.63(s,9H),1.32(d,J＝7.0Hz,6H)。
中间体4A：3-异丙基-5-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯
向1000mL密封管中添加含于四氢呋喃(360mL)和水(42mL)的混合物中的5-溴-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(42g，124mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧杂硼戊烷(34.6g，130mmol)。向其中添加磷酸三钾(52.6g，248mmol)和第二代X-Phos预催化剂(3.90g，4.95mmol)。将两相混合物用氮气脱气10分钟并将密封小瓶在70℃搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯和水稀释。将混合物转移至分液漏斗中并分离层。将合并的有机物用饱和氯化钠洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱进行进一步纯化，以得到3-异丙基-5-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(39.00g，98.0mmol，79％产率)。LCMS保留时间2.53分钟[DDS2]。MS m/z：399.5(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.08(d,J＝9.0Hz,1H),8.48(s,1H),8.41(d,J＝9.0Hz,1H),7.50-7.40(m,1H),7.24-7.14(m,1H),4.82(s,2H),4.75(s,2H),4.20(s,3H),3.69-3.59(m,1H),3.36-3.29(m,1H),3.17-3.01(m,2H),2.74(s,1H),2.48(s,1H),2.25(d,J＝7.0Hz,3H),2.08(s,9H)。
中间体4B：3-异丙基-5-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯
向含3-异丙基-5-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(80g，201mmol)的乙酸乙酯(800mL)中添加10重量％Pd-C(29.9g，28.1mmol)。将烧瓶放置在真空下并用氮气泵送/排气。在排空后，将容器经由填充氢气的气囊用氢气回填并将反应混合物搅拌2至3小时。将容器用乙酸乙酯稀释并将内容物通过压实的硅藻土过滤。浓缩后，将粗物质通过硅胶色谱纯化，以得到呈黄色油的3-异丙基-5-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(67.00g，167.0mmol，83％产率)。LCMS保留时间1.86分钟[DDS2]。MS m/z：401.4(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22-8.08(m,1H),7.58-7.52(m,1H),7.21-7.13(m,1H),4.01(d,J＝7.0Hz,1H),3.89-3.86(m,2H),3.84(s,2H),2.25-2.18(m,2H),2.18-2.10(m,2H),1.89-1.72(m,6H),1.60(s,3H),1.59-1.53(m,1H),1.32(d,J＝7.0Hz,4H),1.23-1.18(m,1H),1.16-1.13(m,1H),1.18-1.13(m,2H),1.16-1.12(m,2H)
中间体4E：3-异丙基-5-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯
在氮气氛围下，在1L圆底烧瓶中添加含3-异丙基-5-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(45g，112mmol)的四氢呋喃(675mL)。将反应混合物在干冰/丙酮浴中冷却至-78℃。向其中缓慢添加LDA(112mL，225mmol)并将混合物在-78℃搅拌45至50分钟。添加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷(34.5mL，169mmol)并将反应混合物在相同温度搅拌1至2小时。在相同温度，用饱和KH2PO4水溶液淬灭反应，然后添加水和乙酸乙酯并将混合物转移至分液漏斗。分离层并将合并的有机物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱进一步纯化，以得到3-异丙基-5-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(35.0g，66.5mmol，60％产率)。LCMS保留时间2.05分钟[DDS2]。MS m/z：527.5(M+H)。
中间体4C：3-异丙基-5-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
将3-异丙基-5-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(35g，66.5mmol)添加至500mL圆底烧瓶中。将反应混合物用氮气泵送/排气三次并在150℃在氮气氛围下加热7至8小时。将反应混合物冷却至室温，然后添加200mL石油醚并完全蒸馏。将固体用乙醚洗涤并干燥1至2小时，以得到呈黄色固体的3-异丙基-5-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(23.0g，54.0mmol，81％产率)。LCMS保留时间1.47分钟[DDS2]。MS m/z：427.5(M+H)。1H NMR(499MHz，氯仿-d)δ8.25(br s,1H),7.52(d,J＝8.6Hz,1H),7.05(d,J＝8.6Hz,1H),4.03(t,J＝2.6Hz,4H),3.83-3.71(m,1H),2.98-2.86(m,1H),2.13-1.90(m,6H),1.79(br s,2H),1.56(d,J＝6.9Hz,6H),1.39(s,12H)。
中间体4F：6-(3-异丙基-5-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
在1L密封管中，将3-异丙基-5-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(22.5g，52.8mmol)和6-溴-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(11.93g，52.8mmol)溶解于四氢呋喃(225mL)和水(22.5mL)中。添加磷酸三钾(33.6g，158mmol)，然后将混合物用氮气排气5分钟。添加1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(1.720g，2.64mmol)并将反应混合物加热至70℃持续2至3小时。在冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯稀释并先后用水和盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。将固体过滤并将滤液浓缩。将残余物进一步通过硅胶色谱纯化，以得到呈灰白色固体的6-(3-异丙基-5-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(19.0g，42.6mmol，81％产率)。LCMS保留时间1.70分钟[DDS2]。MS m/z：446.6(M+H)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.80(s,1H),8.48(s,1H),7.60(d,J＝8.6Hz,1H),7.01(d,J＝8.6Hz,1H),3.91(t,J＝2.8Hz,4H),3.09-3.08(m,1H),2.97-2.74(m,2H),2.60(s,3H),2.18(s,3H),1.97-1.77(m,5H),1.75-1.58(m,2H),1.41(d,J＝6.9Hz,6H)。
中间体4D：4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己-1-酮
在1L密封管中，将6-(3-异丙基-5-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(36g，81mmol)在四氢呋喃(660mL)中混合。接下来，添加HCl(101mL，1212mmol)并将混合物在室温搅拌18小时。向反应混合物中添加饱和磷酸钾溶液至pH＝8和乙酸乙酯(500mL x 2)。将混合物倒入分液漏斗中并分离层。将有机物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗物质用石油醚(200mL)处理并搅拌15分钟。将滤饼用额外石油醚洗涤并干燥，以得到呈灰白色固体的4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己-1-酮(30.0g，74.8mmol，92％产率)。LCMS保留时间1.53分钟[DDS2]。MS m/z：402.4(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12-10.98(m,1H),8.78(s,1H),8.47(s,1H),7.58(d,J＝8.5Hz,1H),6.98(d,J＝8.5Hz,1H),4.31(s,4H),2.97-2.81(m,1H),2.59(s,2H),2.17(s,3H),2.13-2.00(m,1H),1.97-1.76(m,4H),1.72-1.53(m,2H),1.39(d,J＝6.5Hz,3H),1.18-0.98(m,2H)。
实施例438：
向2L圆底烧瓶中添加4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己-1-酮(29g，72.2mmol)、2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物盐酸盐(19.90g，108mmol)、DCM(435mL)和乙酸(0.413mL，7.22mmol)。向其中添加DBU(32.7mL，217mmol)并将反应混合物在室温搅拌18小时。在减压下移除挥发物并将所得残余物溶解于甲醇(435mL)中。将混合物冷却至-78℃并经由注射器历时30至40分钟向其中添加硼氢化锂(54.2mL，217mmol)。将反应在-78℃搅拌2小时。将反应混合物升温至室温并用饱和磷酸钾溶液淬灭。将其用水(150mL)稀释，用乙酸乙酯(300mL x 3)萃取，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗物质放入100mL IPA中并在50℃搅拌30至40分钟。将混合物冷却至室温，过滤并用20mL IPA洗涤，以得到含90％反式产物的灰白色固体。通过制备型SFC使用下列条件进一步纯化：样品制备：18g粗物质；柱：Lux Cellulose-4(250x4.6)mm5μm；温度＝30℃；BPR压力：100巴；流动相：含0.2％NH4OH的ACN:MeOH(1:1)；注射：10mL；检测器波长：220nm。将含有产物的级分浓缩并使用下列操作进一步纯化：然后将该物质用(甲醇、THF、乙腈)陷留并将固体放入30％IPA水溶液60mL(18mL水:48mL IPA)中，然后加热至70℃持续1小时。将混合物带至室温，过滤，用IPA(20mL)洗涤和干燥10至12小时，以得到呈白色固体的6-((1r,4r)-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)-2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物(16.0g，30mmol，41％产率)。LCMS保留时间1.31分钟[DDS2]。MS m/z：533.4(M+H)。1H NMR(499MHz,DMSO-d6)δ11.16-11.02(m,1H),8.80(s,1H),8.48(s,1H),7.59(d,J＝8.2Hz,1H),6.99(d,J＝8.5Hz,1H),4.32(s,4H),4.10(q,J＝5.2Hz,1H),3.17(d,J＝5.2Hz,3H),2.88(quin,J＝6.9Hz,1H),2.74-2.56(m,4H),2.17(s,3H),2.13-1.99(m,1H),1.98-1.88(m,2H),1.84(brd,J＝10.7Hz,2H),1.71-1.55(m,2H),1.40(d,J＝6.9Hz,6H),1.19-0.97(m,2H)。
替代合成中间体438A：2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物盐酸盐
中间体438B：6-甲苯磺酰基-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷
将KOH(276g，4926mmol)溶解于乙醇(2.5L)中并向该溶液中添加3-溴-2,2-双(溴甲基)丙-1-醇(500g，1539mmol)和4-甲基苯磺酰胺(316g，1847mmol)。将反应混合物加热至85℃持续2天，然后冷却至室温并向其中添加8％氢氧化钠溶液(2.5L)。将混合物搅拌2小时并过滤出白色固体。将收集的固体在水(1L)中搅拌并过滤。重复该过程3次。然后将固体在甲醇(1L)中搅拌，过滤并通过空气干燥，以得到呈灰白色固体的6-甲苯磺酰基-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(250g，984mmol，64％产率)。LCMS保留时间1.16分钟[DDS2]。MS m/z：254.2(M+H)。
中间体438C：(3-(溴甲基)-1-甲苯磺酰基氮杂环丁烷-3-基)甲醇
在0℃，向含于乙醚(2.5L)中的6-甲苯磺酰基-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(240g，947mmol)的悬浮液中逐滴添加含于乙醚(1.5L)中的氢溴酸/乙酸(171mL，1042mmol)的溶液。将所得溶液在0℃搅拌30分钟，升温至室温并再搅拌2小时。向其中添加10％碳酸氢钠溶液直至达到pH＝8。添加MTBE并分离相。将水相用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机物先后用水和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈白色固体的(3-(溴甲基)-1-甲苯磺酰基氮杂环丁烷-3-基)甲醇(302g，904mmol，95％产率)。LCMS保留时间1.34分钟[DDS2]。MS m/z：334.1/336.1(M+H)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ7.83-7.64(m,2H),7.47-7.32(m,2H),3.69(d,J＝5.0Hz,2H),3.65-3.59(m,2H),3.58-3.52(m,2H),3.46(s,2H),2.48(s,3H),1.71(t,J＝5.0Hz,1H)。
中间体438D：3,3-双(溴甲基)-1-甲苯磺酰基氮杂环丁烷
在1L圆底烧瓶中，将(3-(溴甲基)-1-甲苯磺酰基氮杂环丁烷-3-基)甲醇(54g，162mmol)溶解于DCM(540mL)中并添加四溴化碳(86g，259mmol)。将溶液在冰浴中冷却并逐份添加三苯基膦(67.8g，259mmol)。将所得混合物升温至25℃并搅拌18小时。将反应混合物浓缩并添加乙酸乙酯并将混合物搅拌10分钟，然后过滤出白色固体。将滤液在减压下浓缩并通过硅胶色谱纯化，以得到呈白色固体的3,3-双(溴甲基)-1-甲苯磺酰基氮杂环丁烷(50g，126mmol，78％产率)。LCMS保留时间1.87分钟[DDS2]。MS m/z：398.1(M+H)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.81-7.70(m,2H),7.42(d,J＝8.0Hz,2H),3.61(s,4H),3.55(s,4H),2.50(s,3H)。
中间体438E：6-甲苯磺酰基-2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷
向含于乙腈(350mL)和水(35mL)的混合物中的3,3-双(溴甲基)-1-甲苯磺酰基氮杂环丁烷(35g，88mmol)的溶液中添加硫化钠九水合物(106g，441mmol)并将反应混合物在50℃搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩并用EtOAc和水稀释。分离相并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到呈白色固体的6-甲苯磺酰基-2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(21g，78mmol，88％产率)。LCMS保留时间1.56分钟[DDS2]。MS m/z：270.1(M+H)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ7.76-7.68(m,2H),7.37(d,J＝7.9Hz,2H),3.78(s,4H),3.14(s,4H),2.46(s,3H)。
中间体438F：6-甲苯磺酰基-2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物
向4L烧瓶中添加6-甲苯磺酰基-2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(175g，650mmol)和DCM(2.75L)。将混合物冷却至0℃并历时30分钟添加mCPBA(320g，1299mmol)，然后将反应混合物升温至25℃并搅拌3小时。将混合物用DCM稀释并用5％NaOH溶液(3x 1L)洗涤。将合并的有机物用水和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗物质通过硅胶色谱纯化，以得到呈白色固体的6-甲苯磺酰基-2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物(135g，449mmol，69％产率)。LCMS保留时间1.16分钟[DDS2]。MS m/z：302.1(M+H)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ7.79-7.66(m,2H),7.40(d,J＝7.9Hz,2H),4.12(s,4H),3.97(s,4H),2.47(s,3H)。
中间体438A：2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物盐酸盐
将6-甲苯磺酰基-2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物(40g，133mmol)和镁(32.3g，1327mmol)放入无水甲醇(1600mL)中并加热至50℃持续18小时。将混合物冷却至室温并再搅拌18小时。向其中添加硫酸钠十水合物(428g，1327mmol)和DCM(2L)并将混合物搅拌1小时并过滤。将固体悬浮于DCM(2L)中，搅拌并将悬浮液过滤。将合并的滤液浓缩至接近干。将残余水蒸发并将所得固体放入DCM(200mL)中。将悬浮液通过硫酸钠过滤并收集滤液。向其中添加含4M HCl的二噁烷(25mL)并将所得固体过滤并用DCM洗涤，以得到呈白色固体的2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物HCl(15.2g，65％产率)。1H NMR(499MHz,DMSO-d6)δ9.47-9.16(m,2H),4.50(s,4H),4.30-4.09(m,4H)。
实施例491
6-(3-异丙基-5-(2-氮杂螺[3.5]壬-7-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
中间体491A：5-氯-3-异丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
根据以上针对中间体1C所述一般方法制备5-氯-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯。在氮气氛围下，将含5-氯-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(3.00g，10.18mmol)和2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷(3.11mL，15.27mmol)的无水THF(25mL)的溶液在干冰/丙酮浴中在-78℃冷却并用LDA(2M含于THF中)(6.36mL，12.72mmol)处理。将混合物在-78℃搅拌30分钟并历时1小时升温至-30℃并在-30℃搅拌30分钟。将反应混合物用1.5M KH2PO4水溶液、水和DCM处理。收集有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱纯化，以得到5-氯-3-异丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS保留时间1.31分钟[方法A]。MS m/z：420.8/422.3(M+H)。将该物质转移至40mL小瓶中并用氮气冲洗。将混合物密封并在160℃加热1.5小时，以得到呈黄褐色固体的5-氯-3-异丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(2.4g，7.49mmol，74％产率)。LCMS保留时间1.16分钟[方法A]。MS m/z：321.1/323.1(M+H)。
中间体491B：5-氯-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯
在40mL反应小瓶中添加5-氯-3-异丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(1.000g，3.12mmol)、1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(0.041g，0.062mmol)、6-溴-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(0.705g，3.12mmol)和THF(40mL)。将反应密封并用氮气泵送/排气三次。向其中添加磷酸三钾水溶液(2M，4.68mL，9.36mmol)并将反应加热至65℃持续1小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并先后用水和盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤出固体并将滤液浓缩。将粗物质通过硅胶色谱纯化，以得到呈黄褐色/棕色固体的6-(5-氯-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。向其中添加THF(100mL)和BOC-酐(0.724mL，3.12mmol)。添加DMAP的晶体并将反应加盖并在25℃搅拌18小时，然后在减压下浓缩。向该残余物中添加DCM和水并将混合物转移至分液漏斗。分离层并将合并的有机物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到5a：5-氯-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(0.9g，2.046mmol，65％产率)。LCMS保留时间1.17分钟[方法A]。MS m/z：440.1(M+H)
实施例491：
向含于THF(300mL)中的5-氯-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(0.20g，0.455mmol)、7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-2-氮杂螺[3.5]壬-6-烯-2-甲酸叔丁酯(0.119g，0.341mmol)和磷酸三钾(0.682mL，1.364mmol)的溶液中添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(9.28mg，0.011mmol)并将两相混合物用氮气脱气10分钟。将反应容器密封。将反应混合物在90℃搅拌2小时，然后用乙酸乙酯稀释并用饱和氯化钠溶液洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗物质通过硅胶色谱纯化，以得到5-(2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂螺[3.5]壬-7-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS保留时间1.114分钟[方法A]。MS m/z：629.5(M+H)。在帕尔瓶中，在氮气氛围下，向0.2g该中间体中添加乙酸乙酯(15mL)和10％Pd/C(0.015g，0.014mmol)。将容器放在帕尔装置上并用氮气泵送/排气三次。然后将容器用氢气加压至50psi并振荡1小时。将容器用100mL甲醇稀释并将内容物通过压实的硅藻土过滤。浓缩后，将0.020g粗制残余物通过制备型LC-MS利用下列条件纯化：柱：XBridge C18，19 x 200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：历时24分钟10至50％B，然后5分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有产物的级分并经由离心蒸发干燥，以得到6-(3-异丙基-5-(2-氮杂螺[3.5]壬-7-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(6.0mg，0.0140mmol)；m/z(429.4，M+H)。保留时间，1.262分钟使用LCMS柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1 x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.12-11.08(m,1H),8.77(s,1H),8.48(s,1H),7.61(d,J＝8.2Hz,1H),7.01(d,J＝8.2Hz,1H),3.61-3.39(m,1H),2.89(br t,J＝6.9Hz,1H),2.70(br s,1H),2.59(s,3H),2.55(s,5H),2.17(s,3H),2.14-2.03(m,2H),1.91-1.75(m,6H),1.68-1.50(m,4H),1.39(br d,J＝6.7Hz,6H)。
实施例590
6-(3-异丙基-5-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
向具有减压隔膜的1打兰小瓶中添加6-(3-异丙基-5-(哌啶-4-基甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶，2TFA(15mg，0.023mmol)、DMF(1mL)和DIEA(4.04μL，0.023mmol)。添加甲醛(37％含于水中)(8.61μL，0.116mmol)。将反应混合物在室温搅拌10分钟。向反应混合物中添加乙酸(1.324μL，0.023mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(4.90mg，0.023mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将粗物质经由制备型LC/MS利用下列条件纯化：柱：XBridge C18，19 x 200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：历时19分钟0至100％B，然后5分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有产物的级分并经由离心蒸发干燥。将物质经由制备型LC/MS利用下列条件进一步纯化：柱：XBridge C18，19 x 200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：历时25分钟14至39％B，然后2分钟保持在39％B；流速：20mL/min。合并含有产物的级分并经由离心蒸发干燥。使用LC/MS分析最终化合物。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：历时3分钟0％B至100％B，然后0.75分钟保持在100％B；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：质量观测值：435.39(M+H)；保留时间：1.17分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：历时3分钟0％B至100％B，然后0.75分钟保持在100％B；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：质量观测值：435.43(M+H)；保留时间：0.94分钟。分离6-(3-异丙基-5-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(5.9mg，0.013mmol，56.9％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.30-11.25(m,1H),8.51(s,1H),8.46(s,1H),7.69(d,J＝8.9Hz,1H),7.12(s,1H),6.58(d,J＝8.9Hz,1H),4.20-4.14(m,2H),4.04(s,1H),3.63-3.51(m,1H),3.30-3.20(m,2H),3.03(br d,J＝11.6Hz,2H),2.37-2.28(m,4H),1.81(br d,J＝11.0Hz,4H),1.52-1.46(m,6H),1.45-1.35(m,2H)。
实施例591
6-(3-异丙基-5-((1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
向含有6-(3-异丙基-5-(哌啶-4-基甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶，2TFA(15mg，0.023mmol)的1打兰小瓶中添加DMF(0.5mL)、DIEA(0.012mL，0.069mmol)和二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(2.316mg，0.023mmol)。将反应混合物搅拌5分钟。添加三乙酰氧基硼氢化钠(14.71mg，0.069mmol)和乙酸(1.324μL，0.023mmol)，并将反应混合物搅拌6小时。将粗物质经由制备型LC/MS利用下列条件纯化：柱：Xbridge C18，19 x 200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：历时19分钟10至50％B，然后5分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有产物的级分并经由离心蒸发干燥。使用LC/MS分析最终化合物。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：历时3分钟0％B至100％B，然后0.75分钟保持在100％B；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：质量观测值：505.53(M+H)；保留时间：1.23分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：历时3分钟0％B至100％B，然后0.75分钟保持在100％B；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：质量观测值：505.52(M+H)；保留时间：1分钟。分离6-(3-异丙基-5-((1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(10.8mg，0.021mmol，89％产率)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.29(s,1H),8.59(s,1H),8.50(s,1H),7.67(d,J＝8.9Hz,1H),7.17(s,1H),6.57(d,J＝8.5Hz,1H),4.17(br d,J＝6.4Hz,2H),4.07(s,3H),3.89-3.82(m,2H),3.29-3.22(m,2H),2.91(br d,J＝10.4Hz,2H),2.09(br t,J＝11.1Hz,2H),1.90(s,2H),1.82-1.71(m,3H),1.66(br d,J＝12.5Hz,2H),1.54-1.50(m,6H),1.41(qd,J＝12.0,4.7Hz,2H),1.33-1.21(m,2H)。
实施例592
6-(3-异丙基-5-((1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
向含有6-(5-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(15mg，0.038mmol)的20mL闪烁小瓶中添加DMF(1mL)和丙-2-酮(2.220mg，0.038mmol)。将反应混合物在室温搅拌10分钟。添加乙酸(2.188μL，0.038mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(24.30mg，0.115mmol)并将反应混合物在室温搅拌过夜。添加一滴水，并将粗物质经由制备型LC/MS利用下列条件纯化：柱：Xbridge C18，19 x200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：历时22分钟10至50％B，然后4分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有产物的级分并经由离心蒸发干燥。使用LC/MS分析最终化合物。注射1条件：柱：WatersXbridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：历时3分钟0％B至100％B，然后0.75分钟保持在100％B；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：质量观测值：435.24(M+H)；保留时间：1.27分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：历时3分钟0％B至100％B，然后0.75分钟保持在100％B；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：质量观测值：435.21(M+H)；保留时间：1.08分钟。分离6-(3-异丙基-5-((1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(5.4mg，0.012mmol，31.5％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.32(s,1H),8.57(s,1H),8.50(s,1H),7.68(d,J＝8.9Hz,1H),7.17(s,1H),6.57(d,J＝8.5Hz,1H),4.41(br d,J＝6.7Hz,2H),4.06(s,3H),3.33-3.19(m,3H),2.98(br t,J＝6.7Hz,2H),2.81-2.70(m,1H),2.36-2.25(m,1H),1.56-1.48(m,6H),0.86-0.81(m,6H)。
实施例593
6-(3-异丙基-5-((1-丙基哌啶-4-基)氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
向含有6-(3-异丙基-5-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶，2TFA(15mg，0.024mmol)的1打兰小瓶中添加DMF(500μL)、DIEA(12.39μL，0.071mmol)和丙醛(4.12mg，0.071mmol)。将反应混合物在室温搅拌5分钟。将乙酸(1.353μL，0.024mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(15.03mg，0.071mmol)添加至反应混合物中。将反应混合物搅拌1小时。将粗物质经由制备型LC/MS利用下列条件纯化：柱：XbridgeC18，19 x 200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：历时19分钟15至55％B，然后5分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有产物的级分并经由离心蒸发干燥。使用LC/MS分析最终化合物。注射1条件：柱：Waters Xbridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：历时3分钟0％B至100％B，然后0.75分钟保持在100％B；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：质量观测值：448.94(M+H)；保留时间：1.3分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：历时3分钟0％B至100％B，然后0.75分钟保持在100％B；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：质量观测值：449.05(M+H)；保留时间：1.05分钟。分离6-(3-异丙基-5-((1-丙基哌啶-4-基)氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(8.6mg，0.019mmol，79％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.29(s,1H),8.58(s,1H),8.51(s,1H),7.67(d,J＝8.5Hz,1H),7.18(s,1H),6.55(d,J＝8.9Hz,1H),5.05-4.93(m,1H),4.08(s,3H),3.31-3.19(m,1H),2.77(br s,2H),2.27(br t,J＝7.3Hz,2H),2.19(br t,J＝9.8Hz,2H),2.12-2.03(m,2H),1.75-1.64(m,2H),1.51(s,6H),1.48-1.41(m,2H),0.86(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例594
6-(3-异丙基-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
向含有6-(3-异丙基-5-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶，2TFA(27mg，0.044mmol)的1打兰小瓶中添加DMF(0.5mL)、DIEA(0.023mL，0.131mmol)和甲醛(0.016mL，0.218mmol)。将反应混合物搅拌5分钟。添加乙酸(2.499μl，0.044mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(27.8mg，0.131mmol)。将反应混合物搅拌10分钟。将物质溶解于DMF(2mL)中并经由制备型LC/MS利用下列条件纯化：柱：XbridgeC18，19 x 200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：历时20分钟10至50％B，然后4分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有产物的级分并经由离心蒸发干燥。使用LC/MS分析最终化合物。注射1条件：柱：Waters Xbridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：历时3分钟0％B至100％B，然后0.75分钟保持在100％B；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：质量观测值：405.36(M+H)；保留时间：1.01分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：历时3分钟0％B至100％B，然后0.75分钟保持在100％B；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：质量观测值：405.37(M+H)；保留时间：1.25分钟。分离6-(3-异丙基-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(0.8mg，1.879μmol，4.3％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.33(br s,1H),8.85(s,1H),8.54(s,1H),7.67-7.61(m,2H),6.53(d,J＝8.7Hz,1H),4.99(brs,1H),3.33-3.12(m,2H),2.26-2.11(m,5H),2.06(brd,J＝10.9Hz,2H),1.76(s,4H),1.74-1.65(m,2H),1.54-1.44(m,6H)。
实施例595
6-(3-异丙基-5-((1-(四氢-2H-吡喃-4-基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
向含有6-(5-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(10mg，0.026mmol)的1打兰小瓶中添加DMF(1mL)、DIEA(0.014mL，0.079mmol)和四氢-4H-吡喃-4-酮(2.65mg，0.026mmol)。将反应混合物搅拌5分钟。添加乙酸(1.513μL，0.026mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(28.0mg，0.132mmol)并将反应混合物搅拌1小时。将粗物质经由制备型LC/MS利用下列条件纯化：柱：Xbridge C18，19 x200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：历时22分钟10至50％B，然后5分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有产物的级分并经由离心蒸发干燥。将物质经由制备型LC/MS利用下列条件进一步纯化：柱：Xbridge C18，19 x 200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；梯度：历时20分钟5至45％B，然后4分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有产物的级分并经由离心蒸发干燥。使用LC/MS分析最终化合物。注射1条件：柱：Waters Xbridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：历时3分钟0％B至100％B，然后0.75分钟保持在100％B；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：质量观测值：463.0(M+H)；保留时间：1.45分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：历时3分钟0％B至100％B，然后0.75分钟保持在100％B；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：质量观测值：463.4(M+H)；保留时间：1.09分钟。分离6-(3-异丙基-5-((1-(四氢-2H-吡喃-4-基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶，2TFA(2.8mg，3.95μmol，15％产率)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),8.57(s,1H),8.47(d,J＝8.9Hz,1H),7.21(d,J＝8.9Hz,1H),7.16(s,1H),5.71(br s,1H),5.41(br t,J＝10.3Hz,1H),5.10-5.02(m,1H),4.13-4.04(m,3H),3.96-3.88(m,2H),3.63-3.52(m,1H),3.65-3.52(m,2H),2.00-1.88(m,2H),1.60-1.47(m,2H),1.32(dd,J＝17.1,7.1Hz,6H)。
实施例596
6-(3-异丙基-5-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
向含有6-(5-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(10mg，0.026mmol)的1打兰小瓶中添加DMF(1mL)、甲醛(9.84μL，0.132mmol)和DIEA(0.014mL，0.079mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟并将乙酸(1.513μL，0.026mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(28.0mg，0.132mmol)添加至反应混合物中。在10分钟后，添加一滴水并将粗物质经由制备型LC/MS利用下列条件纯化：柱：Xbridge C18，19 x 200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：历时20分钟10至50％B，然后4分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有产物的级分并经由离心蒸发干燥。使用LC/MS分析最终化合物。注射1条件：柱：Waters Xbridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：历时3分钟0％B至100％B，然后0.75分钟保持在100％B；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：质量观测值：393.08(M+H)；保留时间：1.01分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：历时3分钟0％B至100％B，然后0.75分钟保持在100％B；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：质量观测值：393.22(M+H)；保留时间：1分钟。分离6-(3-异丙基-5-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1.6mg，3.95μmol，15％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.38(br s,1H),8.60(s,1H),8.55-8.49(m,1H),7.74-7.67(m,1H),7.19(s,1H),6.60(br d,J＝8.5Hz,1H),5.16-5.07(m,1H),4.09(s,3H),3.82(br t,J＝6.1Hz,1H),3.32-3.19(m,1H),3.19-3.11(m,1H),3.05-2.93(m,2H),2.32(s,3H),1.55-1.48(m,6H)。
实施例597
1-(4-(((3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇
向含有6-(3-异丙基-5-(哌啶-4-基甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶，2TFA(25mg，0.039mmol)的1打兰小瓶中添加MeOH(500μL)、碳酸钾(10.65mg，0.077mmol)和2,2-二甲基氧杂环丙烷(8.34mg，0.116mmol)。将小瓶密封并将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物过滤并在真空下浓缩。将固体物质溶解于DMF中并将粗物质经由制备型LC/MS利用下列条件纯化：柱：Xbridge C18，19 x 200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：历时19分钟15至55％B，然后5分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有产物的级分并经由离心蒸发干燥。使用LC/MS分析最终化合物。条件：柱：Waters Xbridge C18，2.1mm x50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：历时3分钟0％B至100％B，然后0.75分钟保持在100％B；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：质量观测值：493.58(M+H)；保留时间：1.28分钟。分离1-(4-(((3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇(11mg，0.022mmol，57.9％产率)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.33-11.26(m,1H),8.55(s,1H),8.48(s,1H),7.68(d,J＝8.5Hz,1H),7.15(s,1H),6.57(d,J＝8.5Hz,1H),4.17(br d,J＝6.1Hz,2H),4.08-4.03(m,3H),3.29-3.18(m,1H),2.99(br d,J＝11.0Hz,2H),2.72(s,2H),2.26(s,2H),2.17(br t,J＝11.3Hz,2H),1.69(br d,J＝12.2Hz,2H),1.54-1.47(m,6H),1.43-1.29(m,2H),1.10-1.04(m,6H)。
实施例598
6-(3-异丙基-5-((1-异丙基哌啶-4-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
向具有减压隔膜的1打兰小瓶中添加6-(3-异丙基-5-(哌啶-4-基甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶，2TFA(15mg，0.023mmol)、DMF(1mL)和DIEA(4.04μL，0.023mmol)。添加丙酮(8.49μL，0.116mmol)。将反应混合物在室温搅拌10分钟。添加乙酸(1.324μL，0.023mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(4.90mg，0.023mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将粗物质经由制备型LC/MS利用下列条件纯化：柱：Xbridge C18，19 x 200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；梯度：历时20分钟5至50％B，然后5分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有产物的级分并经由离心蒸发干燥。使用LC/MS分析最终化合物。注射1条件：柱：Waters Xbridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：历时3分钟0％B至100％B，然后0.75分钟保持在100％B；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：质量观测值：463.26(M+H)；保留时间：1.46分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：历时3分钟0％B至100％B，然后0.75分钟保持在100％B；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：质量观测值：462.98(M+H)；保留时间：1.22分钟。分离6-(3-异丙基-5-((1-异丙基哌啶-4-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶，2TFA(11.1mg，0.016mmol，67.4％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.35(s,1H),8.56(s,1H),8.53-8.47(m,1H),7.70(d,J＝8.5Hz,1H),7.30(s,1H),6.59(d,J＝8.5Hz,1H),4.22(d,J＝5.8Hz,2H),4.06(s,3H),3.45-3.36(m,2H),3.28-3.19(m,1H),3.02-2.84(m,3H),2.14-2.05(m,1H),2.02(br d,J＝15.3Hz,2H),1.66-1.54(m,2H),1.51(d,J＝7.0Hz,6H),1.24(d,J＝6.4Hz,6H)。
实施例600
6-(3-异丙基-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
向含有5-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)氧基)-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(60mg，0.099mmol)的20mL小瓶中添加DCM(500μl)和TFA(500μl)。将反应混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物在氮气流下浓缩并在真空下干燥。向反应混合物中添加DMF(1mL)、DIEA(17.27μl，0.099mmol)、甲醛(37％含于水中)(36.8μL，0.494mmol)和乙酸(5.66μl，0.099mmol)。将反应混合物搅拌5分钟。添加三乙酰氧基硼氢化钠(62.9mg，0.297mmol)并将反应混合物在室温搅拌1小时。添加一滴水并将粗物质经由制备型LC/MS利用下列条件纯化：柱：XbridgeC18，19 x 200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：历时20分钟10至50％B，然后4分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有产物的级分并经由离心蒸发干燥。使用LC/MS分析最终化合物。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1 x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：历时3分钟0％B至100％B，然后0.75分钟保持在100％B；流速：1.0mL/min；检测：在220nm处的UV。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：历时3分钟0至100％B，然后0.75分钟保持在100％B；流速：1.0mL/min；检测：在220nm处的UV。分离6-(3-异丙基-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(25.9mg，0.060mmol，61.0％产率)。LC MS rt＝0.971(m+1＝421)[QC-ACN-TFA-XB]。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.30(s,1H),8.58(s,1H),8.51(s,1H),7.67(d,J＝8.9Hz,1H),7.18(s,1H),6.55(d,J＝8.5Hz,1H),5.00(br s,1H),4.08(s,3H),3.32-3.11(m,1H),2.70(br s,1H),2.57-2.54(m,1H),2.20(s,3H),2.07(br s,2H),1.91(br s,2H),1.72(br d,J＝9.8Hz,2H),1.52(br d,J＝6.7Hz,6H)。
实施例601
6-(3-异丙基-5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
中间体601A：5-氯-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯
向冷却至0℃的100mL圆底烧瓶中添加5-氯-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(1.33g)[如上类似针对中间体1B合成的物质]、THF(10mL)、TEA(1.428mL，10.25mmol)和DMAP(0.083g，0.683mmol)。历时10分钟缓慢添加BOC-酐(1.745mL，7.52mmol)并将反应搅拌30分钟。将反应在真空下浓缩以得到油。将该油通过柱色谱在Teledyne Isco仪器上(24g硅胶，100％己烷至80％EtOAc/己烷)纯化。合并相似级分并在真空下浓缩，以得到淡黄色油，5-氯-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(2.06g)。LC MS rt＝1.20分钟。(m+1＝295)[B1]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.28(d，J＝8.7Hz,1H),7.71(s,1H),7.38(d,J＝8.7Hz,1H),3.22-3.08(m,1H),1.62(s,9H),1.31(d,J＝6.8Hz,6H)。
中间体601B：5-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)氧基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯
在氮气氛围下，将含有4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(137mg，0.678mmol)、碳酸铯(166mg，0.509mmol)、甲苯(1mL)和甲磺酸(2-(二叔丁基膦基)-3-甲氧基-6-甲基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯)(2’-氨基-1,1’-联苯-2-基)钯(II)(8.53mg，10.18μmol)的1打兰小瓶加热至90℃持续3分钟。将5-氯-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.339mmol)添加至反应中并在90℃加热过夜。将温度升高至110℃持续4小时。将反应通过硅藻土垫过滤并在真空下浓缩。将所得油通过柱色谱在Teledyne Isco仪器上(24g硅胶，100％己烷至100％EtOAc)纯化。合并相似级分并在真空下浓缩，以得到5-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)氧基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(37mg，0.081mmol，24％产率)。LC MS rt＝1.33分钟。(m+1＝460)[B1]。
中间体601C：5-((1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯
在氮气氛围下，将含有3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(60.7mg，0.324mmol)、碳酸铯(158mg，0.486mmol)、甲苯(2mL)和甲磺酸(2-(二叔丁基膦基)-3-甲氧基-6-甲基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯)(2’-氨基-1,1’-联苯-2-基)钯(II)(8.16mg，9.73μmol)的1打兰小瓶加热至105℃持续5分钟。将含5-溴-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(110mg，0.324mmol)的甲苯(1mL)添加至反应中并在105℃加热过夜。将反应用水(10mL)稀释并用EtOAc(3x10mL)萃取。合并有机层，通过硅藻土垫并在真空下浓缩，以得到澄清油。通过柱色谱在Teledyne Isco仪器上(24g硅胶，100％己烷至50％EtOAc/己烷)纯化。合并相似级分并在真空下浓缩，以得到5-((1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(107mg，0.228mmol，70.4％产率)。LC MS rt＝1.26分钟。(m+1＝446)[B1]。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.27-8.09(m,1H),7.44(br.s.,1H),6.64(d,J＝8.9Hz,1H),4.51(d,J＝6.7Hz,2H),4.08(t,J＝8.6Hz,2H),3.85(dd,J＝8.7,5.4Hz,2H),3.21(dt,J＝13.2,6.7Hz,1H),3.02(dquin,J＝13.6,6.8Hz,1H),1.67(s,9H),1.46(s,9H),1.38(d,J＝7.0Hz,6H)。
中间体601D：5-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯
在氮气氛围下，将含有4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(337mg，1.565mmol)、碳酸铯(765mg，2.348mmol)、甲苯(5mL)和甲磺酸(2-(二叔丁基膦基)-3-甲氧基-6-甲基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯)(2’-氨基-1,1’-联苯-2-基)钯(II)(39.4mg，0.047mmol)的1打兰小瓶加热至105℃持续5分钟。将含5-溴-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(531mg，1.565mmol)的甲苯(1mL)添加至反应中并在105℃加热3小时。将反应用水(10mL)稀释并用EtOAc(3x10mL)萃取。合并有机层，通过硅藻土垫并在真空下浓缩，以得到澄清油。通过柱色谱在Teledyne Isco仪器上(24g硅胶，100％己烷至50％EtOAc/己烷)纯化。合并相似级分并在真空下浓缩，以得到5-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(408mg，0.861mmol，55.0％产率)。LC MS rt＝1.33分钟(m+1＝474)[B1]。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.26-8.00(m,1H),7.50-7.33(m,1H),6.67-6.57(m,1H),4.24(d,J＝6.5Hz,2H),4.21-4.02(m,2H),3.26-3.14(m,1H),2.64(br d,J＝7.5Hz,2H),2.10-1.92(m,1H),1.87-1.79(m,2H),1.74-1.61(m,9H),1.49-1.44(m,9H),1.38(d,J＝6.8Hz,6H),1.33-1.22(m,2H)。
中间体601E：3-异丙基-5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯
在氮气氛围下，将含有甲醇(0.918mL，22.70mmol)、碳酸铯(1109mg，3.40mmol)、甲苯(5mL)和甲磺酸(2-(二叔丁基膦基)-3-甲氧基-6-甲基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯)(2’-氨基-1,1’-联苯-2-基)钯(II)(38.1mg，0.045mmol)的1打兰小瓶加热至105℃持续5分钟。将含5-溴-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(770mg，2.270mmol)的甲苯添加至反应中并在105℃加热。在30分钟后，将反应用水(10mL)稀释并用EtOAc(3x10mL)萃取。合并有机层，通过硅藻土垫并在真空下浓缩，以得到澄清油。通过柱色谱在TeledyneIsco仪器上(24g硅胶，100％己烷至50％EtOAc/己烷)纯化。合并相似级分并在真空下浓缩，以得到3-异丙基-5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(48mg，0.165mmol，7.3％产率。LC MS rt＝1.22分钟。(m+1＝291)[B1]。
中间体601F：3-异丙基-5-甲氧基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯
向具有减压隔膜的经氮气冲洗的20mL小瓶中添加3-异丙基-5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(70mg，0.241mmol)、THF(2mL)和2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷(0.054mL，0.265mmol)。将小瓶在干冰/NMP浴中冷却至-40℃。历时15分钟逐滴添加LDA(0.301mL，0.603mmol)。将反应升温至0℃。将反应冷却至-40℃并用饱和KHSO4淬灭。将反应升温至室温，用水(10mL)稀释并用EtOAc(3x10mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，以得到澄清油。将该澄清油通过柱色谱在TeledyneIsco仪器上(12g硅胶，100％己烷至50％EtOAc/己烷)纯化。合并相似级分并在真空下浓缩，以得到3-异丙基-5-甲氧基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.120mmol，49.8％产率)。LC MS rt＝1.34分钟。(m+1＝417)[B1]。
实施例601：
向具有减压隔膜的2打兰小瓶中添加3-异丙基-5-甲氧基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.120mmol)、6-溴-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(27.4mg，0.120mmol)、第二代Xphos预催化剂(4.72mg，6.00μmol)和THF(1mL)。将反应排空并用氮气冲洗若干次。添加磷酸三钾水溶液(3M，0.040mL，0.120mmol)并将小瓶排空并用氮气冲洗若干次。将反应在65℃加热1小时。将反应混合物用盐水(1mL)稀释并用EtOAc(3x2mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。将所得油通过柱色谱在Teledyne Isco仪器(12g硅胶，100％己烷至100％EtOAc)上纯化。合并相似级分并在真空下浓缩。将所得油用1:1TFA:DCM处理30分钟，然后在氮气流下浓缩。将所得油用碳酸氢钠中和并用EtOAc萃取。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到固体，6-(3-异丙基-5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(11.4mg，0.032mmol，26.7％产率)。LC MS rt＝0.77分钟。(m+1＝338)[B1]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.31(s,1H),8.60(d,J＝1.2Hz,1H),8.52(s,1H),7.68(d,J＝8.7Hz,1H),7.19(d,J＝1.1Hz,1H),6.59(d,J＝8.7Hz,1H),4.08(s,3H),4.06-3.98(m,1H),3.89(s,3H),1.57-1.52(m,6H)。
实施例602
2-(4-(((3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺
向含有6-(3-异丙基-5-(哌啶-4-基甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶，2TFA(15mg，0.023mmol)的1打兰小瓶中添加DMF(1mL)、DIEA(0.012mL，0.069mmol)和2-氯-N,N-二甲基乙酰胺(4.22mg，0.035mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将粗物质经由制备型LC/MS利用下列条件纯化：柱：Xbridge C18，19 x200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：历时20分钟15至55％B，然后5分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有产物的级分并经由离心蒸发干燥。使用LC/MS分析最终化合物。注射1条件：柱：WatersXbridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：历时3分钟0％B至100％B，然后0.75分钟保持在100％B；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：质量观测值：506.1(M+H)；保留时间：1.28分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：历时3分钟0％B至100％B，然后0.75分钟保持在100％B；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：质量观测值：506.25(M+H)；保留时间：1.01分钟。分离2-(4-(((3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(4.2mg，8.06μmol，34.8％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.30(s,1H),8.59(s,1H),8.50(s,1H),7.67(d,J＝8.9Hz,1H),7.18(s,1H),6.57(d,J＝8.5Hz,1H),4.18(d,J＝6.1Hz,2H),4.07(s,3H),3.29-3.20(m,1H),3.09(s,2H),3.02(s,3H),2.88-2.82(m,2H),2.80(s,3H),2.00(br t,J＝10.7Hz,2H),1.86-1.76(m,1H),1.73(br d,J＝12.2Hz,2H),1.53(br d,J＝1.0Hz,6H),1.37-1.25(m,2H)。
实施例603
6-(3-异丙基-5-((1-异丙基哌啶-4-基)氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
向含有5-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)氧基)-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(31mg，0.051mmol)的2打兰小瓶中添加DCM(1mL)和TFA(1mL)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。将反应混合物在氮气流下浓缩并在真空下干燥。向所得油中添加DMF(1mL)、DIEA(0.027mL，0.153mmol)和丙酮(0.019mL，0.255mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。添加三乙酰氧基硼氢化钠(54.1mg，0.255mmol)和乙酸(2.93μL，0.051mmol)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。将粗物质经由制备型LC/MS利用下列条件纯化：柱：Xbridge C18，19 x 200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；梯度：历时27分钟5至45％B，然后3分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有产物的级分并经由离心蒸发干燥。产物的产量为4.5mg。使用LC/MS分析最终化合物。注射1条件：柱：WatersXbridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：历时3分钟0％B至100％B，然后0.75分钟保持在100％B；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：质量观测值：449(M+H)；保留时间：1.22分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：历时3分钟0％B至100％B，然后0.75分钟保持在100％B；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：质量观测值：449.29(M+H)；保留时间：1.07分钟。
实施例604
6-(3-异丙基-5-((1-(2-(甲基磺酰基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
向含有6-(3-异丙基-5-(哌啶-4-基甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶，2TFA(15mg，0.023mmol)的1打兰小瓶中添加DMF(0.75mL)、DIEA(4.04μL，0.023mmol)和1-溴-2-(甲基磺酰基)乙烷(4.33mg，0.023mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物加热至70℃持续3小时。将粗物质经由制备型LC/MS利用下列条件纯化：柱：Xbridge C18，19 x 200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：历时19分钟20至60％B，然后5分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有产物的级分并经由离心蒸发干燥。使用LC/MS分析最终化合物。注射1条件：柱：Waters Xbridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：历时3分钟0％B至100％B，然后0.75分钟保持在100％B；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：质量观测值：527.45(M+H)；保留时间：1.5分钟。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：历时3分钟0％B至100％B，然后0.75分钟保持在100％B；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：质量观测值：527.47(M+H)；保留时间：0.98分钟。分离6-(3-异丙基-5-((1-(2-(甲基磺酰基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(3.8mg，7.00μmol，30.3％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.29(s,1H),8.58(s,1H),8.50(s,1H),7.67(d,J＝8.9Hz,1H),7.17(s,1H),6.57(d,J＝8.9Hz,1H),4.18(br d,J＝6.4Hz,2H),4.07(s,3H),3.89(s,1H),3.29-3.20(m,2H),3.02(s,3H),2.92(br d,J＝11.0Hz,2H),2.68(t,J＝6.7Hz,2H),1.95(br t,J＝10.8Hz,2H),1.87-1.79(m,1H),1.78-1.72(m,2H),1.55-1.49(m,6H),1.37-1.24(m,2H)。
实施例605和611
4-((3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-N,N-二丙基环己-1-胺
向含有4-((3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)环己-1-胺，2TFA(15mg，0.023mmol)的1打兰小瓶中添加DCM(1mL)、DMF(0.5mL)、DIEA(8.08μl，0.046mmol)和丙醛(3.32μL，0.046mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。将乙酸(1.324μL，0.023mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(14.71mg，0.069mmol)添加至反应混合物中。将反应混合物搅拌3小时。添加一滴水和DMF(1mL)，然后将粗物质经由制备型LC/MS利用下列条件纯化：柱：Xbridge C18，19 x 200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：历时20分钟22至62％B，然后4分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有产物的级分并经由离心蒸发干燥，以得到两种化合物：分离物1和分离物2。这些化合物为顺式和反式异构体，但是未指定所述分离物的异构体的身份(identity)。
实施例605：分离物1：4-((3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-N,N-二丙基环己-1-胺(9.9mg，0.020mmol，85％产率)。使用LC/MS分析最终化合物。注射1条件：柱：Waters Xbridge C18，2.1mm x50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：历时3分钟0％B至100％B，然后0.75分钟保持在100％B；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：质量观测值：505.48(M+H)；保留时间：1.51分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：历时3分钟0％B至100％B，然后0.75分钟保持在100％B；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：质量观测值：505.46(M+H)；保留时间：1.24分钟。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.28(s,1H),8.58(s,1H),8.50(s,1H),7.68-7.60(m,1H),7.18(s,1H),6.50(d,J＝8.9Hz,1H),4.86(br s,1H),4.27(q,J＝7.0Hz,1H),4.07(s,2H),3.25(br dd,J＝10.2,6.0Hz,1H),3.19-3.10(m,1H),2.89(s,1H),2.70-2.67(m,1H),2.73(s,1H),2.47-2.33(m,3H),2.26(br s,1H),1.79(br s,1H),1.53(br d,J＝6.7Hz,6H),1.44-1.33(m,6H),1.32-1.20(m,1H),0.99(d,J＝6.4Hz,3H),0.84(t,J＝7.3Hz,4H)。
实施例611：分离物2：4-((3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-N,N-二丙基环己-1-胺(4.2mg，7.91μmol，34.2％产率)。使用LC/MS分析最终化合物。注射1条件：柱：Waters Xbridge C18，2.1mm x50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：历时3分钟0％B至100％B，然后0.75分钟保持在100％B；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：质量观测值：505.46(M+H)；保留时间：1.57分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：历时3分钟0％B至100％B，然后0.75分钟保持在100％B；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：质量观测值：505.46(M+H)；保留时间：1.3分钟。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.28(s,1H),8.58(s,1H),8.50(s,1H),7.94(s,1H),7.66(d,J＝8.5Hz,1H),7.17(s,1H),6.58(d,J＝8.5Hz,1H),5.20(brs,1H),4.07(s,3H),3.29-3.22(m,1H),3.19-3.11(m,1H),2.89(s,1H),2.73(s,1H),2.46-2.34(m,2H),2.13(br s,1H),1.76(br s,1H),1.60(br d,J＝8.9Hz,3H),1.51(br d,J＝6.7Hz,5H),1.42-1.35(m,4H),0.99(d,J＝6.1Hz,3H),0.84(t,J＝7.2Hz,6H)。
实施例606
6-(3-异丙基-5-((1-丙基哌啶-4-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
向含有6-(3-异丙基-5-(哌啶-4-基甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶，2TFA(15mg，0.023mmol)的1打兰小瓶中添加DMF(0.5mL)、DIEA(0.012mL，0.069mmol)、丙醛(6.72mg，0.116mmol)。将反应混合物搅拌5分钟。添加三乙酰氧基硼氢化钠(14.71mg，0.069mmol)和乙酸(1.324μL，0.023mmol)并将反应在室温搅拌6小时。添加一滴水，并将粗物质经由制备型LC/MS利用下列条件纯化：柱：XbridgeC18，19 x 200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：历时25分钟10至50％B，然后5分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有产物的级分并经由离心蒸发干燥。使用LC/MS分析最终化合物。注射1条件：柱：Waters Xbridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：历时3分钟0％B至100％B，然后0.75分钟保持在100％B；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：质量观测值：462.94(M+H)；保留时间：1.51分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：历时3分钟0％B至100％B，然后0.75分钟保持在100％B；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：质量观测值：463.3(M+H)；保留时间：1.25分钟。分离6-(3-异丙基-5-((1-丙基哌啶-4-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(8.6mg，0.019mmol，80％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.33-11.26(m,1H),8.62-8.55(m,1H),8.53-8.47(m,1H),7.71-7.63(m,1H),7.18(s,1H),6.58(d,J＝8.5Hz,1H),4.21-4.16(m,2H),4.08(s,3H),3.30-3.19(m,1H),2.89(br d,J＝10.7Hz,2H),2.23(br t,J＝7.3Hz,2H),1.93-1.80(m,3H),1.75(br d,J＝12.2Hz,2H),1.52(br d,J＝7.0Hz,6H),1.44(dq,J＝14.5,7.4Hz,2H),1.38-1.26(m,2H),0.84(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例607
6-(3-异丙基-5-((1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
向含有6-(3-异丙基-5-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶，2TFA(15mg，0.024mmol)的1打兰小瓶中添加DMF(500μL)、DIEA(12.39μL，0.071mmol)和二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(2.367mg，0.024mmol)。将反应混合物在室温搅拌5分钟。将乙酸(1.353μL，0.024mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(15.03mg，0.071mmol)添加至反应中。将反应混合物搅拌过夜。将粗物质经由制备型LC/MS利用下列条件纯化：柱：Xbridge C18，19 x 200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：历时20分钟10至50％B，然后4分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有产物的级分并经由离心蒸发干燥。将物质经由制备型LC/MS利用下列条件进一步纯化：柱：Xbridge C18，19 x 200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：历时20分钟5至45％B，然后3分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有产物的级分并经由离心蒸发干燥。使用LC/MS分析最终化合物。注射1条件：柱：Waters Xbridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：历时3分钟0％B至100％B，然后0.75分钟保持在100％B；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：质量观测值：491.21(M+H)；保留时间：1.33分钟。注射2条件：柱：WatersXBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：历时3分钟0％B至100％B，然后0.75分钟保持在100％B；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：质量观测值：491.16(M+H)；保留时间：1.07分钟。分离6-(3-异丙基-5-((1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(6.7mg，0.013mmol，56％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.28(s,1H),8.57(s,1H),8.50(s,1H),7.66(d,J＝8.5Hz,1H),7.16(s,1H),6.54(d,J＝8.5Hz,1H),5.03-4.93(m,1H),4.11-4.03(m,3H),3.88(br d,J＝7.6Hz,2H),3.32-3.21(m,3H),2.86(br d,J＝10.4Hz,2H),2.41-2.32(m,2H),2.13-2.03(m,2H),1.94-1.86(m,1H),1.73-1.61(m,4H),1.51(brd,J＝7.0Hz,6H),1.48-1.36(m,2H)。
实施例608
6-(3-异丙基-5-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
向含有5-((1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(40mg，0.067mmol)的20mL闪烁小瓶中添加DCM(500mL)和TFA(500mL)。将反应混合物在室温搅拌3小时，在氮气流下浓缩并在真空下干燥。将所得油溶解于DMF(1mL)中并添加DIEA(0.035mL，0.202mmol)和甲醛(37％含于水中)(0.025mL，0.337mmol)。将反应混合物在室温搅拌10分钟。添加乙酸(3.86μL，0.067mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(42.9mg，0.202mmol)并将反应混合物在室温搅拌过夜。将粗物质经由制备型LC/MS利用下列条件纯化：柱：Xbridge C18，19x 200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：历时19分钟10至50％B，然后5分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有产物的级分并经由离心蒸发干燥。将物质经由制备型LC/MS利用下列条件进一步纯化：柱：Xbridge C18，19 x 200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；梯度：历时25分钟8至33％B，然后2分钟保持在33％B；流速：20mL/min。合并含有产物的级分并经由离心蒸发干燥。使用LC/MS分析最终化合物。注射1条件：柱：Waters Xbridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：历时3分钟0％B至100％B，然后0.75分钟保持在100％B；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：质量观测值：407.34(M+H)；保留时间：0.96分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：历时3分钟0％B至100％B，然后0.75分钟保持在100％B；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：质量观测值：406.93(M+H)；保留时间：1.11分钟。分离6-(3-异丙基-5-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶，2TFA(1.7mg，2.63μmol，3.9％产率)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.47-11.38(m,1H),8.61(s,1H),8.53(s,1H),7.74(d,J＝8.7Hz,1H),7.19(s,1H),6.68(dd,J＝8.5,5.9Hz,1H),4.54-4.40(m,2H),4.08(s,3H),3.99-3.90(m,1H),3.60-3.50(m,1H),3.49-3.42(m,1H),3.29-3.23(m,2H),2.90-2.81(m,3H),2.73(s,1H),1.54(br d,J＝5.6Hz,6H)。
实施例609
2-(4-((3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺
向含有6-(3-异丙基-5-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶，2TFA(20mg，0.032mmol)的1打兰小瓶中添加DMF(1mL)、DIEA(0.017mL，0.095mmol)和2-氯-N,N-二甲基乙酰胺(11.50mg，0.095mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将粗物质经由制备型LC/MS利用下列条件纯化：柱：Xbridge C18，19 x200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：历时20分钟10至50％B，然后4分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有产物的级分并经由离心蒸发干燥。使用LC/MS分析最终化合物。注射1条件：柱：WatersXbridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：历时3分钟0％B至100％B，然后0.75分钟保持在100％B；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：质量观测值：492.13(M+H)；保留时间：1.25分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：历时3分钟0％B至100％B，然后0.75分钟保持在100％B；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：质量观测值：492.01(M+H)；保留时间：1.28分钟。分离2-(4-((3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(11.2mg，0.023mmol，71.6％产率)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.30(s,1H),8.60(s,1H),8.52(s,1H),7.67(d,J＝8.9Hz,1H),7.19(s,1H),6.55(d,J＝8.5Hz,1H),5.04-4.96(m,1H),4.08(s,3H),3.32-3.22(m,1H),3.18(s,2H),3.04(s,2H),2.89-2.73(m,4H),2.36(br t,J＝9.3Hz,2H),2.12-2.05(m,2H),1.90(br s,1H),1.74-1.64(m,2H),1.56-1.48(m,6H),1.24(s,1H)。
实施例610和614
4-((3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-N,N-二甲基环己-1-胺
向含有4-((3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)环己-1-胺，2TFA(15mg，0.023mmol)的1打兰小瓶中添加DMF(0.5mL)、DCM(1mL)、DIEA(8.08μL，0.046mmol)和甲醛(1.911μL，0.069mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。添加乙酸(1.324μL，0.023mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(14.71mg，0.069mmol)并将反应混合物在室温搅拌1小时。将粗物质经由制备型LC/MS利用下列条件纯化：柱：Xbridge C18，19 x 200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；梯度：历时20分钟5至50％B，然后6分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有产物的级分并经由离心蒸发干燥，以得到两种化合物：分离物1和分离物2。这些化合物为顺式和反式异构体，但是未指定所述分离物的异构体的身份。
实施例610：分离物1：4-((3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-N,N-二甲基环己-1-胺，2TFA(8.5mg，0.012mmol，53.2％产率)。使用LC/MS分析最终化合物。注射1条件：柱：Waters XbridgeC18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：历时3分钟0％B至100％B，然后0.75分钟保持在100％B；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：质量观测值：449.37(M+H)；保留时间：1.11分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mmx 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：历时3分钟0％B至100％B，然后0.75分钟保持在100％B；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：质量观测值：449.36(M+H)；保留时间：0.91分钟。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.36(s,1H),8.59(s,1H),8.52(s,1H),7.69(d,J＝8.9Hz,1H),7.17(s,1H),6.54(d,J＝8.5Hz,1H),4.96-4.86(m,1H),4.12-4.04(m,3H),3.31-3.20(m,2H),2.38(brd,J＝11.6Hz,2H),2.18-2.07(m,2H),1.73-1.58(m,3H),1.55-1.38(m,11H)。
实施例614：分离物2：4-((3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-N,N-二甲基环己-1-胺，2TFA(3.1mg，4.44μmol，19％产率)。使用LC/MS分析最终化合物。注射1条件：柱：Waters Xbridge C18，2.1mm x50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：历时3分钟0％B至100％B，然后0.75分钟保持在100％B；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：质量观测值：449.38(M+H)；保留时间：1.26分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mmx 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：历时3分钟0％B至100％B，然后0.75分钟保持在100％B；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：质量观测值：449.38(M+H)；保留时间：0.99分钟。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.39-11.32(m,1H),8.61-8.56(m,1H),8.52(s,1H),7.71(d,J＝8.9Hz,1H),7.17(s,1H),6.60(d,J＝8.9Hz,1H),5.25(brs,1H),4.08(s,3H),3.31-3.23(m,2H),2.25(br d,J＝10.7Hz,2H),1.95-1.84(m,2H),1.81-1.66(m,4H),1.55-1.47(m,6H)。
实施例612
6-(3-异丙基-5-((1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
向含有6-(5-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(10mg，0.026mmol)的1打兰小瓶中添加DMF(1mL)、DIEA(0.014mL，0.079mmol)和丙-2-酮(1.535mg，0.026mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。添加乙酸(1.513μL，0.026mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(28.0mg，0.132mmol)并将反应混合物在室温搅拌过夜。将粗物质经由制备型LC/MS利用下列条件纯化：柱：XbridgeC18，19 x 200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：历时20分钟15至55％B，然后4分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有产物的级分并经由离心蒸发干燥。使用LC/MS分析最终化合物。注射1条件：柱：Waters Xbridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：历时3分钟0％B至100％B，然后0.75分钟保持在100％B；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射1结果：质量观测值：421.04(M+H)；保留时间：1.4分钟。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：历时3分钟0％B至100％B，然后0.75分钟保持在100％B；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。注射2结果：质量观测值420.96(M+H)；保留时间：1.17分钟。分离6-(3-异丙基-5-((1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(5.2mg，0.012mmol，44.9％产率)。
实施例613
1-(4-((3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇
向含有6-(3-异丙基-5-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶，2TFA(15mg，0.024mmol)的1打兰小瓶中添加MeOH(500μL)、碳酸钾(9.80mg，0.071mmol)和2,2-二甲基氧杂环丙烷(1.705mg，0.024mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后过滤并在真空下浓缩。将粗物质溶解于DMF中并经由制备型LC/MS利用下列条件纯化：柱：Xbridge C18，19 x 200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：历时20分钟15至55％B，然后4分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有产物的级分并经由离心蒸发干燥。使用LC/MS分析最终化合物。注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1 x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：历时3分钟0至100％B，然后0.75分钟保持在100％B；流速：1.0mL/min；检测：在220nm处的UV。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1 x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：历时3分钟0％B至100％B，然后0.75分钟保持在100％B；流速：1mL/min；检测：在220nm处的UV。分离1-(4-((3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇(9.8mg，0.019mmol，81％产率)。LCMS保留时间1.20分钟，m/z＝479.2(M+H)[QC-ACN-AA-XB]。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.30(s,1H),8.59(s,1H),8.51(s,1H),7.67(d,J＝8.5Hz,1H),7.18(s,1H),6.55(d,J＝8.9Hz,1H),4.98(br s,1H),4.08(s,3H),3.25(dt,J＝13.6,6.6Hz,1H),2.91(br d,J＝11.0Hz,2H),2.38(br t,J＝9.2Hz,2H),2.06(br d,J＝10.7Hz,2H),1.79-1.62(m,2H),1.57-1.46(m,6H),1.23(s,3H),1.10(s,6H)。
实施例649
6-(5-(氮杂环丁烷-3-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
中间体649A：5-(1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯
在具有泄压隔片内衬的盖子和搅拌棒的小瓶中，将含于1,4-二噁烷(3.5mL)中的5-溴-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.442mmol)、3-溴氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(209mg，0.884mmol)、三(三甲基甲硅烷基)硅烷(165mg，0.663mmol)、[Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)]PF6(1.24mg，1.11μmol)和Na2CO3(187mg，1.77mmol)的悬浮液用氮气脱气5分钟。向分开小瓶中添加氯化镍(II)乙二醇二甲醚络合物(7.29mg，0.033mmol)和4,4’-二叔丁基-2,2’-联吡啶(10.7mg，0.040mmol)，将其排空并用氮气回填，接着添加1,4-二噁烷(0.88mL)。将该混合物用氮气脱气10分钟并搅拌。将含有镍络合物的所得溶液添加至含有所有其他反应物的悬浮液中，然后将所得混合物用氮气再进一步脱气10分钟。然后将容器密封并放入具有搅拌且用34W Kessil KSH 150B蓝色生长灯照射并具有冷却扇的支架中持续17小时。完成后，将反应混合物用DCM稀释，过滤并浓缩。将粗物质溶于己烷与痕量DCM中以便溶解，通过硅胶柱色谱在Teledyne Isco仪器上利用Hex/DCM 0至100％，然后Hex/EtOAc 0至50％洗脱纯化，以得到5-(1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.241mmol，54.4％产率)。LCMS保留时间1.04[TS]。MS(E+)m/z：416.3(M+H)。重复该反应若干次，以获得更大数量的物质。
中间体649B：5-(1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基)-3-异丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯
在氮气氛围下，将含5-(1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(456mg，1.10mmol)和2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷(448μL，2.195mmol)的无水THF(5.5mL)的溶液在干冰/丙酮浴中冷却至-78℃并用LDA(2M含于THF中，2.75mL，5.50mmol)处理。将混合物历时30分钟升温至-30℃并在-30℃搅拌30分钟。然后将反应用饱和NH4Cl水溶液、水和DCM淬灭。分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗物质与来自按照相同操作，使用100mg(0.241mmol)起始物质5-(1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯的类似实验的粗物质合并。将合并的粗物质通过硅胶柱色谱在Teledyne Isco仪器上装载己烷和利用Hex/EtOAc 0至50％洗脱纯化，以得到自两个实验合并的5-(1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基)-3-异丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(340mg)。LCMS保留时间1.18[TS]。MS(E+)m/z：542.3(M+H)。1H NMR(499MHz，氯仿-d)δ7.96(d,J＝8.4Hz,1H),7.03(d,J＝8.5Hz,1H),4.34-4.27(m,2H),4.27-4.22(m,2H),3.99-3.89(m,1H),3.37-3.26(m,1H),1.66(s,9H),1.47(s,9H),1.48(br d,J＝7.0Hz,6H),1.44(s,12H)。
中间体649C：3-(3-异丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在氮气氛围下，在具有泄压隔片内衬的盖子和搅拌棒的反应小瓶中，将纯态5-(1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基)-3-异丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(340mg，0.628mmol)加热至160℃，同时缓慢搅拌45分钟。完成后，将物质溶解于DCM中并浓缩，以得到认为定量产量的呈灰白色泡沫体的3-(3-异丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。按原样向前进行。注释：在LCMS上物质转化成游离硼酸并按原样观察，虽然NMR指示产物完全是该化合物。LCMS保留时间(硼酸)0.67[TS]。MS(E+)m/z：360.2(M+H，硼酸)。1H NMR(499MHz，氯仿-d)δ8.23(br s,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.01(d,J＝8.5Hz,1H),4.36-4.24(m,4H),4.01-3.92(m,1H),3.73(spt,J＝7.0Hz,1H),1.53(d,J＝7.0Hz,6H),1.48(s,9H),1.36(s,12H)。
中间体649D：3-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向含于1,4-二噁烷(2.1mL)中的3-(3-异丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(138mg，0.313mmol)、6-溴-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(78mg，0.344mmol)和第二代Xphos预催化剂(12.3mg，0.016mmol)的混合物中添加K3PO4水溶液(3M，0.31mL，0.93mmol)并将两相混合物用氮气脱气10分钟。将反应小瓶密封并在65℃搅拌1.5小时。完成后，将反应混合物冷却至室温并浓缩。将粗物质悬浮于DCM中并通过硅胶柱色谱在Teledyne Isco仪器上利用Hex/EtOAc 0至100％洗脱纯化，以得到3-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(111mg，0.241mmol，77％产率)。LCMS保留时间0.72[TS]。MS(E+)m/z：461.3(M+H)。
实施例649：
在室温，向含于DCM(4.8mL)中的3-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(111mg，0.241mmol)的溶液中添加含4M HCl的1,4-二噁烷(1.2mL，4.80mmol)。将反应混合物在室温搅拌5分钟。完成后，将反应混合物浓缩，以得到认为定量回收的6-(5-(氮杂环丁烷-3-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶，HCl(0.241mmol)。大多数该物质按原样向前进行。该物质的等分试样(约系0.012mmol)经由制备型LC/MS利用下列条件纯化：柱：Xbridge C18，19 x 200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：历时20分钟5至90％B，然后4分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有产物的级分并经由离心蒸发干燥，以得到6-(5-(氮杂环丁烷-3-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(2.5mg，6.80μmol)。LCMS保留时间0.69[QC-ACN-TFA-XB]。MS(E+)m/z：361.3(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.80(s,1H),8.47(s,1H),7.65(d,J＝8.2Hz,1H),7.08(d,J＝8.5Hz,1H),4.18-4.09(m,1H),4.09-3.96(m,2H),3.91-3.80(m,2H),2.96-2.87(m,1H),2.59(s,3H),2.16(s,3H),1.42(br d,J＝6.7Hz,6H)。
实施例653
6-(3-异丙基-5-(1-(2-(甲基磺酰基)乙基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
向含于DMF(1mL)中的6-(5-(氮杂环丁烷-3-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶，HCl(18.26mg，0.046mmol)的溶液中添加Et3N(0.032mL，0.230mmol)和1-溴-2-(甲基磺酰基)乙烷(12.9mg，0.069mmol)。将所得溶液在室温搅拌90分钟，然后添加另一等分试样的1-溴-2-(甲基磺酰基)乙烷(12.9mg，0.069mmol)。将反应混合物再搅拌60分钟，然后用几滴水、DMF稀释，并经由制备型LC/MS利用下列条件纯化：柱：Xbridge C18，19 x 200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：历时20分钟10至100％B，然后4分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有产物的级分并经由离心蒸发干燥，以得到6-(3-异丙基-5-(1-(2-(甲基磺酰基)乙基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(15.7mg，0.033mmol，71.7％产率)。LCMS保留时间0.8分钟[QC-ACN-TFA-XB]。MS(E+)m/z：467.4(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.17(s,1H),8.76(s,1H),8.46(s,1H),7.63(d,J＝8.2Hz,1H),7.08(d,J＝8.2Hz,1H),3.83(quin,J＝7.6Hz,1H),3.75-3.69(m,2H),3.38(t,J＝7.2Hz,2H),3.20-3.12(m,2H),3.05(s,3H),2.93-2.83(m,3H),2.58(s,3H),2.15(s,3H),1.40(br d,J＝7.0Hz,6H)。
实施例660
4-异丙基-2-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)吗啉
将2-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)吗啉，TFA(22.99mg，0.0454mmol)和Et3N(0.05mL，0.359mmol)在DMF(0.454mL)中混合。将丙酮(0.018mL，0.245mmol)添加至反应小瓶中，接着添加三乙酰氧基硼氢化钠(28.9mg，0.136mmol)并将反应混合物在室温搅拌17小时。此时，各自添加另一等分试样的丙酮(0.018mL，0.245mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(28.9mg，0.136mmol)。将反应混合物在室温再搅拌7小时。通过添加水、1.5M K2HPO4水溶液和DCM淬灭反应。分离有机层，浓缩并用DMSO稀释。将物质经由制备型LC/MS利用下列条件纯化：柱：Xbridge C18，200mm x19mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：0分钟保持在11％B，历时20分钟11至51％B，然后4分钟保持在100％B；流速：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS和UV信号启动级分收集。合并含有产物的级分并经由离心蒸发干燥。将物质经由制备型LC/MS利用下列条件进一步纯化：柱：Xbridge C18，200mm x19mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；梯度：0分钟保持在12％B，历时25分钟12至35％B，然后2分钟保持在100％B；流速：20mL/min；柱温度：25℃。通过UV信号启动级分收集。合并含有产物的级分并经由离心蒸发干燥。将物质经由制备型LC/MS利用下列条件进一步纯化：柱：Xbridge C18，200mm x30mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：0分钟保持在10％B，历时20分钟10至50％B，然后2分钟保持在100％B；流速：45mL/min；柱温度：25℃。通过MS和UV信号启动级分收集。合并含有产物的级分并经由离心蒸发干燥。将物质经由制备型LC/MS利用下列条件进一步纯化：柱：Xbridge C18，200mm x19mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；梯度：0分钟保持在11％B，历时25分钟11至35％B，然后2分钟保持在100％B；流速：20mL/min；柱温度：25℃。通过UV信号启动级分收集。合并含有产物的级分并经由离心蒸发干燥，以得到4-异丙基-2-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)吗啉，TFA(10.5mg，0.019mmol，41.2％产率)。LCMS保留时间1.02[QC-ACN-TFA-XB]。MS(E+)m/z：435.1(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.49(br s,1H),8.61(s,1H),8.48(s,1H),7.82(br d,J＝8.3Hz,1H),7.32(br d,J＝8.4Hz,1H),7.17(s,1H),5.06-4.89(m,1H),4.36-4.17(m,1H),4.08(s,3H),4.01(br t,J＝12.1Hz,1H),3.77-3.15(m,6H),1.58-1.47(m,6H),1.40-1.26(m,6H)。
实施例671
2-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)吗啉
中间体671A：2-(1-(叔丁氧羰基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
在具有泄压隔片内衬的盖子和搅拌棒的小瓶中，将含于DMSO(27.3mL)中的5-溴-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(0.925g，2.73mmol)、4-(叔丁氧羰基)吗啉-2-甲酸(0.946g，4.09mmol)、[Ir(dF(Me)ppy)2(dtbbpy)]PF6(0.028g，0.027mmol)、2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基胍(0.701g，4.09mmol)、氯化镍(II)乙二醇二甲醚络合物(0.030g，0.136mmol)、4,4’-二叔丁基-2,2’-联吡啶(0.037g，0.136mmol)的溶液用氮气脱气15分钟。将所得溶液密封并放入具有搅拌且用34W Kessil KSH 150B蓝色生长灯照射并具有冷却扇的支架中持续68小时。在并排两个小瓶中建立该反应。完成后，合并两个反应小瓶并用水和DCM稀释。将有机层用水洗涤三次，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到粗制棕色油。将该物质通过硅胶柱色谱在Teledyne Isco仪器上利用Hex/EtOAc 0至50％洗脱纯化，以得到2-(1-(叔丁氧羰基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.7g)。LCMS保留时间1.23[TS]。MS(E+)m/z：446.3(M+H)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.29(br s,1H),7.51(br s,1H),7.39(d,J＝8.5Hz,1H),4.64(dd,J＝10.5,2.7Hz,1H),4.55-4.25(m,1H),4.16-3.88(m,2H),3.76(td,J＝11.7,2.4Hz,1H),3.38-3.25(m,1H),3.18-3.01(m,1H),3.00-2.91(m,1H),1.67(s,9H),1.49(s,9H),1.38(d,J＝6.6Hz,6H)。
中间体671B：2-(1-(叔丁氧羰基)-3-异丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
在氮气氛围下，将含2-(1-(叔丁氧羰基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.67g，3.75mmol)和2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷(0.918mL，4.50mmol)的无水THF(19mL)的溶液于干冰/丙酮浴中冷却至-78℃并用LDA(2M含于THF中，2.81mL，5.62mmol)处理。将混合物历时2小时缓慢升温至-20℃。然后将反应混合物再冷却至-60℃并依序添加额外的2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷(0.31mL，1.52mmol)和LDA(2M含于THF中，0.93mL，1.86mmol)。反应混合物变暗，将浴迅速改变成-40℃浴，迅速完成反应。完成后，将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液、水和DCM处理。分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制分离物经由硅胶柱色谱在TeledyneIsco仪器上利用Hex/EtOAc 0至50％洗脱纯化。浓缩含有产物的级分，得到2-(1-(叔丁氧羰基)-3-异丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.65g，2.89mmol，77％产率)。LCMS保留时间1.32[TS]。MS(E+)m/z：572.5(M+H)。1H NMR(499MHz，氯仿-d)δ8.01(d,J＝8.7Hz,1H),7.32(d,J＝8.6Hz,1H),4.67-4.55(m,1H),4.54-4.34(m,1H),4.16-3.84(m,2H),3.81-3.70(m,1H),3.36-3.26(m,1H),3.16-2.90(m,2H),1.66(s,9H),1.50(s,9H),1.46-1.42(m,18H)。
中间体671C：2-(3-异丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
将含有2-(1-(叔丁氧羰基)-3-异丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.65g，2.89mmol)的具有泄压隔片内衬的盖子的小瓶加热，同时在165℃，在具有来自歧管线的氮气入口的氮气氛围下，缓慢搅拌，然后保持在室温过夜。然后恢复加热持续90分钟直至物质已形成棕色熔体，该熔体在冷却至室温后固化呈棕色玻璃体。将物质溶解于DCM中，转移至圆底烧瓶中并浓缩，以获得灰白色泡沫体，2-(3-异丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯，将其作为定量回收(2.88mmol)处理并按原样向前进行。注释：当在LCMS上分析时，观察到转化成硼酸，虽然NMR指示产物完全是该化合物。LCMS保留时间0.73(硼酸)[TS]。MS(E+)m/z：390.2(硼酸)。1H NMR(499MHz，氯仿-d)δ8.27(br s,1H),7.58(d,J＝8.5Hz,1H),7.30(d,J＝8.5Hz,1H),4.65-4.61(m,1H),4.59-4.32(m,1H),4.13-3.86(m,2H),3.82-3.67(m,2H),3.04(br dd,J＝13.4,10.7Hz,2H),1.52-1.48(m,15H),1.36(s,12H)。
中间体671D：2-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
向含于1,4-二噁烷(2.8mL)中的2-(3-异丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(197mg，0.418mmol)、6-溴-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(105mg，0.460mmol)和第二代Xphos预催化剂(16.4mg，0.021mmol)的溶液中添加K3PO4水溶液(2M，627μl，1.254mmol)，并将两相混合物用氮气脱气5分钟。将反应容器密封并在70℃搅拌2小时。完成后，将反应混合物冷却至室温并浓缩。将粗物质悬浮于DCM中并通过硅胶柱色谱在Teledyne Isco仪器上利用Hex/EtOAc 0至100％洗脱纯化，以得到2-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(177mg，0.359mmol，86％产率)。LCMS保留时间0.82[TS]。MS(ES+)m/z：493.6(M+H)。
实施例671：
在室温，向含于DCM(0.5mL)中的2-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(8.9mg，0.018mmol)的溶液中添加TFA(0.5mL)。在30分钟后，将反应混合物浓缩，以得到粗物质，将该粗物质溶于DMF与几滴Et3N中并经由制备型LC/MS利用下列条件纯化：柱：XBridge C18，19 x 200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：历时20分钟3至40％B，然后4分钟保持在100％B；流速：20mL/min。合并含有产物的级分并经由离心蒸发干燥，以得到2-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)吗啉(5.3mg，0.013mmol，72.4％产率)。LCMS保留时间0.97[QC-ACN-AA-XB]。MS(E+)m/z：393.1。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.43(s,1H),8.62(s,1H),8.51(s,1H),7.73(br d,J＝8.5Hz,1H),7.22(br d,J＝8.2Hz,1H),7.18(s,1H),4.57(brd,J＝8.5Hz,1H),4.07(s,3H),3.93(br d,J＝10.4Hz,1H),3.74-3.62(m,1H),3.56-3.44(m,1H),3.36-3.23(m,1H),3.23-3.16(m,1H),2.81(br s,2H),2.71(brt,J＝11.3Hz,1H),1.52(br d,J＝6.7Hz,6H)。对于该物质的衍生化，如本文所述以更大规模重复该操作：在室温，向含于DCM(6mL)中的2-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(112mg，0.227mmol)的溶液中添加TFA(3mL)。在30分钟后，将反应混合物浓缩，以得到认为定量回收的物质2-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)吗啉，TFA(0.227mmol)。按原样向前进行。
实施例680
6-(3-异丙基-5-(哌嗪-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
在具有泄压隔片内衬的盖子和搅拌棒的小瓶中，将含于DMSO(3mL)中的5-溴-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(72.3mg，0.100mmol)、1,4-双(叔丁氧羰基)哌嗪-2-甲酸(49.6mg，0.150mmol)、[Ir(dF(Me)ppy)2(dtbbpy)]PF6(1.0mg，1.000μmol)、2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基胍(25.7mg，0.150mmol)、氯化镍(II)乙二醇二甲醚络合物(1.1mg，5.00μmol)和4,4’-二叔丁基-2,2’-联吡啶(1.3mg，5.00μmol)的混合物用氮气脱气15分钟。将所得混合物密封并放入具有搅拌且用34WKessil KSH 150B蓝色生长灯照射并具有冷却扇的支架中持续48小时。完成后，将反应混合物用水和DCM稀释。将有机层用水洗涤三次，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到棕色油。将粗物质通过硅胶柱色谱，在Teledyne Isco仪器上，利用Hex/EtOAc 0至50％洗脱，进行部分纯化，以得到仍含有显著量杂质的物质。该物质继续进行反应，悬浮于DCM(1mL)和TFA(1mL)中，并在室温搅拌30分钟。完成后，将该物质浓缩并悬浮于TFA(2mL)中，同时在室温搅拌3小时。完成后，将反应混合物浓缩，溶解于甲醇与几滴Et3N中，并经由下列条件纯化：柱：Xbridge C18，200mm x 30mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；梯度：0分钟保持在0％B，历时20分钟0至40％B，然后2分钟保持在100％B；流速：45mL/min；柱温度：25℃。通过MS和UV信号启动级分收集。合并含有产物的级分并经由离心蒸发干燥，以得到6-(3-异丙基-5-(哌嗪-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶，TFA(9.5mg，0.019mmol，19％产率)。LCMS保留时间0.91[QC-ACN-TFA-XB]。MS(E+)m/z：390.0(M+H)。选择NMR峰：1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.60(s,1H),8.82(s,1H),8.48(s,1H),7.86(d,J＝8.5Hz,1H),7.30(br d,J＝8.5Hz,1H),4.83(br d,J＝10.4Hz,1H),3.92(br d,J＝13.4Hz,1H),2.97(dt,J＝13.5,6.5Hz,1H),2.59(s,3H),2.13(s,3H),1.40(br d,J＝4.9Hz,6H)
根据在以上实施例中所述的一般操作制备下列实施例。
表1
实施例737
6-(5-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
中间体737A：5-((2S,5R)-4-(叔丁氧羰基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯
在具有泄压隔片内衬的盖子和搅拌棒的反应小瓶中，将含于1,4-二噁烷(12.5mL)中的5-溴-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(600mg，1.24mmol)、(2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯，HCl(466mg，1.86mmol)、Pd2(dba)3(113mg，0.124mmol)、二环己基(2’,6’-二异丙氧基-[1,1’-联苯]-2-基)膦(69.4mg，0.149mmol)和Cs2CO3(1.82g，5.57mmol)的悬浮液用氮气脱气5分钟。将反应小瓶密封并放入加热块中，同时在105℃搅拌6.5小时，然后冷却至室温，并保持在室温过夜。然后通过添加用氮气脱气的(2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯，HCl(233mg，0.93mmol)、Pd2(dba)3(57mg，0.062mmol)、二环己基(2’,6’-二异丙氧基-[1,1’-联苯]-2-基)膦(35mg，0.075mmol)和Cs2CO3(908mg，2.79mmol)重新开始反应，并加热至105℃，同时再搅拌4小时。完成后，将反应混合物冷却至室温并保持在室温过夜。然后将反应混合物过滤，浓缩并溶于DCM中。将粗物质通过硅胶柱色谱在Teledyne Isco仪器上于Hex/EtOAc0至100％中洗脱纯化，以得到5-((2S,5R)-4-(叔丁氧羰基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(698mg，1.130mmol，91％产率)。LCMS保留时间1.26[TS]。MS(E+)m/z：618.7(M+H)。
实施例737：
在室温，将5-((2S,5R)-4-(叔丁氧羰基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(698mg，1.13mmol)悬浮于TFA(6mL)中并搅拌3小时。然后将反应混合物浓缩，再溶解于CHCl3/iPrOH 3/1中并在分液漏斗中用1.5M K2HPO4水溶液中和。分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到认为定量的物质6-(5-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1.13mmol)。
出于表征目的，将来自以更小规模运行的6-(5-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶的分开制备的一部分粗产物通过制备型LC/MS使用下列条件纯化：柱：Xbridge C18，200mm x19mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；梯度：0分钟保持在0％B，历时20分钟0至40％B，然后4分钟保持在100％B；流速：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS和UV信号启动级分收集。合并含有产物的级分并经由离心蒸发干燥，以得到6-(5-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶，TFA(15.5mg)。LCMS保留时间0.93[QC-ACN-TFA-XB]。MS(E+)m/z：418.5(M+H)。选择NMR峰：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),9.03(brs,1H),8.78(s,2H),8.47(s,1H),7.64(br d,J＝8.9Hz,1H),6.82(br d,J＝8.5Hz,1H),4.18-4.04(m,1H),3.67-3.53(m,1H),3.45-3.33(m,1H),3.11-2.97(m,1H),2.86-2.75(m,1H),2.59(s,3H),2.17(s,3H),1.42-1.35(m,6H),1.29(br d,J＝6.4Hz,3H),1.16(brd,J＝6.4Hz,3H)。
实施例738
1-((2R,5S)-4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮
中间体738A：2-氯-1-((2R,5S)-4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮
将6-(5-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(0.496mmol)悬浮于DCM(4mL)中。依序添加Et3N(0.346mL，2.48mmol)和2-氯乙酰氯(0.079mL，0.992mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。添加另一等分试样的2-氯乙酰氯(0.025mL，0.314mmol)。将反应混合物再搅拌2分钟。通过添加水、DCM和1.5M K2HPO4水溶液淬灭反应。分离层，并将水层用DCM萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到粗物质2-氯-1-((2R,5S)-4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮(0.496mmol)，认为该物质为定量回收。LCMS保留时间0.70[TS]。MS(E+)m/z：494.4(M+H)。
实施例738：
将2-氯-1-((2R,5S)-4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮(0.0496mmol)悬浮于DMF(1mL)中。添加吡咯烷(0.050mL，0.609mmol)，并将反应混合物在室温搅拌19小时。完成后，将反应混合物用几滴水、DMF稀释，过滤，并通过制备型LC/MS经由下列条件纯化：柱：Xbridge C18，200mm x 19mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：0分钟保持在16％B，历时20分钟16至56％B，然后4分钟保持在100％B；流速：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS信号启动级分收集。合并含有产物的级分并经由离心蒸发干燥，以得到1-((2R,5S)-4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮(14.2mg，0.027mmol，54.1％产率)。LCMS保留时间1.46[QC-ACN-AA-XB]。MS(E+)m/z：529.5(M+H)。选择NMR峰(旋转异构体存在)：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),8.70(br s,1H),8.45(s,1H),7.54(d,J＝8.9Hz,1H),6.71(br dd,J＝8.8,6.0Hz,1H),2.80-2.72(m,1H),2.56(s,3H),2.15(s,3H),1.76-1.61(m,4H),1.36(br d,J＝5.8Hz,6H),1.29-0.93(m,6H)。
实施例739
1-((2R,5S)-4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮
中间体739A和739B：3-氯-1-((2R,5S)-4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮和1-((2R,5S)-4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
将6-(5-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(0.496mmol)悬浮于DCM(4mL)中。依序添加Et3N(0.35mL，2.48mmol)和3-氯丙酰氯(0.095mL，0.992mmol)并将反应混合物在室温搅拌15分钟。完成后，淬灭反应。通过用水、DCM和1.5M K2HPO4水溶液稀释来处理反应混合物。分离有机层并将水层用DCM萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到粗物质，将其按原样进入下个步骤中且认为定量回收的呈以下未确认比率的混合物的两种物质(总共0.496mmol)：3-氯-1-((2R,5S)-4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮(LCMS保留时间0.72[TS]。MS(E+)m/z：508.5(M+H))和1-((2R,5S)-4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(LCMS保留时间0.68[TS]。MS(E+)m/z：472.5(M+H))。
实施例739：
将3-氯-1-((2R,5S)-4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮和1-((2R,5S)-4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(0.0413mmol)的混合物悬浮于DMF(1mL)中。添加吡咯烷(0.05mL，0.609mmol)并将反应混合物在室温搅拌20小时。完成后，将反应混合物用几滴水、DMF稀释，过滤并经由制备型LC/MS利用下列条件纯化：柱：Xbridge C18，200mm x19mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：0分钟保持在15％B，历时20分钟15至55％B，然后4分钟保持在100％B；流速：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS信号启动级分收集。合并含有产物的级分并经由离心蒸发干燥，以得到1-((2R,5S)-4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮(18.0mg，0.032mmol，78％产率)。LCMS保留时间1.07[QC-ACN-TFA-XB]。MS(E+)m/z：543.4(M+H)。选择NMR峰(旋转异构体存在)：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H),8.73(br s,1H),8.47-8.44(m,1H),7.54(d,J＝9.0Hz,1H),6.76-6.67(m,1H),2.81-2.62(m,3H),2.57(s,3H),2.16(s,3H),1.68(br d,J＝2.8Hz,4H),1.37(br d,J＝6.6Hz,6H),1.30-0.94(m,6H)。
实施例740
6-(3-异丙基-5-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
中间体740A：5-(6-(叔丁氧羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯
在具有泄压隔片内衬的盖子的反应小瓶中，将含于1,4-二噁烷(3.1mL)中的5-溴-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.310mmol)、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯，0.5草酸盐(113mg，0.464mmol)、第二代RuPhos预催化剂(11mg，0.014mmol)和Cs2CO3(353mg，1.084mmol)的悬浮液用氮气脱气5分钟。将反应小瓶密封并放入加热块中，同时在100℃搅拌。在2小时后，再添加RuPhos第二代预催化剂(27mg，0.035mmol)，将悬浮液进一步脱气，并将反应混合物回升至100℃，同时搅拌2小时。完成后，将反应混合物过滤，浓缩并通过硅胶柱色谱利用Hex/EtOAc 0至100％洗脱纯化，以得到含有一些共洗脱杂质的5-(6-(叔丁氧羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(124mg，66.5％产率)。LCMS保留时间0.99[TS]。MS(E+)m/z：602.3(M+H)。
实施例740：
将含于TFA(3mL)中的5-(6-(叔丁氧羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(124mg，0.206mmol)的溶液在室温搅拌2小时。完成后，将反应混合物浓缩并认为定量回收的6-(3-异丙基-5-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶，TFA(0.206mmol)。将该物质的90％按原样进行。将该物质的10％通过制备型LC/MS利用下列条件纯化：柱：Xbridge C18，200mm x 19mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；梯度：0分钟保持在0％B，历时20分钟0至40％B，然后4分钟保持在100％B；流速：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS和UV信号启动级分收集。合并含有产物的级分并经由离心蒸发干燥。将物质经由制备型LC/MS利用下列条件进一步纯化：柱：Xbridge C18，200mm x 19mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：0分钟保持在0％B，历时20分钟0至40％B，然后4分钟保持在100％B；流速：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS信号启动级分收集。合并含有产物的级分并经由离心蒸发干燥，以得到6-(3-异丙基-5-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(3.1mg，0.0075mmol)。LCMS保留时间1.21[QC-ACN-AA-XB]。MS(E+)m/z：402.0(M+H)。选择NMR峰：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.85(s,1H),8.75(s,1H),8.46(s,1H),7.52(br d,J＝8.5Hz,1H),6.28(br d,J＝8.9Hz,1H),4.00(s,4H),2.84-2.77(m,1H),2.16(s,3H),1.36(br d,J＝6.7Hz,6H)。
实施例741
6-(3-异丙基-5-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
将6-(3-异丙基-5-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶，TFA(15.93mg，0.0309mmol)和Et3N(0.05mL，0.359mmol)于DMF(1mL)中混合。将甲醛(37％wt含于水中，25μL，0.336mmol)添加至反应小瓶中，接着添加三乙酰氧基硼氢化钠(54mg，0.255mmol)。将反应混合物在室温搅拌90分钟。完成后，通过添加水、1.5MK2HPO4水溶液和DCM淬灭反应。分离有机层并浓缩。将粗物质溶解于DMF中，经由制备型LC/MS利用下列条件纯化：柱：Xbridge C18，200mm x 19mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95:5乙腈:水(含0.1％三氟乙酸)；梯度：0分钟保持在0％B，历时20分钟0至40％B，然后4分钟保持在100％B；流速：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS和UV信号启动级分收集。合并含有产物的级分并经由离心蒸发干燥。将物质经由制备型LC/MS利用下列条件进一步纯化：柱：Xbridge C18，200mmx 19mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：0分钟保持在1％B，历时20分钟1至41％B，然后4分钟保持在100％B；流速：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS信号启动级分收集。合并含有产物的级分并经由离心蒸发干燥，以得到6-(3-异丙基-5-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(3.2mg，7.70μmol，25％产率)。LCMS保留时间1.29[QC-ACN-AA-XB]。MS(E+)m/z：415.9(M+H)。选择NMR峰：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),8.73(s,1H),8.45(s,1H),7.51(d,J＝8.5Hz,1H),6.26(d,J＝8.5Hz,1H),3.96(s,4H),2.84-2.75(m,1H),2.57(s,3H),2.22(s,3H),2.14(s,3H),1.34(br d,J＝6.7Hz,6H)。
实施例742
2-(6-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-N,N-二甲基乙酰胺
将6-(3-异丙基-5-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶，TFA(15.93mg，0.0309mmol)和DBU(0.05mL，0.332mmol)在DMF(1mL)中混合。将过量2-氯-N,N-二甲基乙酰胺(约18μL)添加至反应小瓶中并将混合物搅拌1.5小时。完成后，将反应混合物用几滴水、DMF稀释，并将粗物质经由制备型LC/MS利用下列条件纯化：柱：Xbridge C18，200mm x 19mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：0分钟保持在10％B，历时20分钟10至50％B，然后4分钟保持在100％B；流速：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS信号启动级分收集。合并含有产物的级分并经由离心蒸发干燥，以得到2-(6-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-N,N-二甲基乙酰胺(6.6mg，0.013mmol，43.6％产率)。LCMS保留时间1.33[QC-ACN-AA-XB]。MS(E+)m/z：486.9(M+H)。选择NMR峰：1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H),8.74(s,1H),8.46(s,1H),7.51(d,J＝8.5Hz,1H),6.27(d,J＝8.5Hz,1H),2.58(s,3H),2.15(s,3H),1.35(br d,J＝6.4Hz,6H)。
实施例743
1-(6-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-2-(二甲基氨基)乙-1-酮
通过添加含1mL 4N HCl的二噁烷将含于甲醇中的6-(3-异丙基-5-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶，TFA(15.93mg，0.0309mmol)的溶液转化成HCl盐形式并浓缩至干。将物质第二次溶于甲醇中，再次添加1mL 4N HCl的二噁烷溶液，并将物质浓缩至干。然后将物质悬浮于DMF(1mL)中并在室温，依序添加N,N-二甲基甘氨酸(20mg，0.194mmol)、Et3N(0.1mL，0.717mmol)和T3P(50％含于DMF中，0.090mL，0.155mmol)，同时搅拌。在1.5小时后，添加另一等分试样的N,N-二甲基甘氨酸(9mg，0.087mmol)、Et3N(0.1mL，0.717mmol)和T3P(50％含于DMF中，0.090mL，0.155mmol)并将反应混合物在室温搅拌26小时。完成后，通过添加水、1.5M K2HPO4水溶液和DCM淬灭反应。分离有机层，浓缩，并将粗制分离物用DMF稀释。将粗物质经由制备型LC/MS利用下列条件纯化：柱：Xbridge C18，200mm x 19mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：0分钟保持在16％B，历时20分钟16至56％B，然后4分钟保持在100％B；流速：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS信号启动级分收集。合并含有产物的级分并经由离心蒸发干燥。将物质经由制备型LC/MS利用下列条件进一步纯化：柱：Xbridge Phenyl，200mm x 19mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：0分钟保持在12％B，历时25分钟12至52％B，然后6分钟保持在100％B；流速：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS信号启动级分收集。合并含有产物的级分并经由离心蒸发干燥，以得到1-(6-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-2-(二甲基氨基)乙-1-酮(2.5mg，5.03μmol，16％产率)。LCMS保留时间1.17[QC-ACN-AA-XB]。MS(E+)m/z：487.1(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.85(s,1H),8.72(s,1H),8.45(s,1H),7.53(br d,J＝8.9Hz,1H),6.29(br d,J＝8.5Hz,1H),4.35(s,2H),4.07(br s,2H),4.04(s,4H),2.90(s,2H),2.84-2.74(m,1H),2.57(s,3H),2.17(s,6H),2.14(s,3H),1.34(br d,J＝6.4Hz,6H)。
实施例744
6-(5-(6-乙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
替代合成中间体740A：5-(6-(叔丁氧羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯
在具有泄压隔片内衬的盖子和搅拌棒的小瓶中，将含于1,4-二噁烷(6.9mL)中的5-溴-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(332mg，0.685mmol)、Pd2(dba)3(62.8mg，0.069mmol)、二环己基(2',6'-二异丙氧基-[1,1'-联苯]-2-基)膦(38.4mg，0.082mmol)和Cs2CO3(902mg，2.77mmol)的悬浮液用氮气脱气5分钟。将混合物密封并放入加热块中，同时在105℃搅拌7小时，然后保持在室温过夜。将反应混合物过滤，浓缩，并通过硅胶柱色谱利用Hex/EtOAc 0至100％洗脱纯化，以得到认为定量回收的5-(6-(叔丁氧羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(0.685mmol)。
替代合成实施例740：6-(3-异丙基-5-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
将含于TFA(3.5mL)中的5-(6-(叔丁氧羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(0.685mmol)的溶液在室温搅拌2小时。完成后，将物质浓缩，溶于3/1CHCl3/iPrOH中并通过于分液漏斗中与1.5M K2HPO4水溶液和水混合中和。将水层用3/1CHCl3/iPrOH萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到认为定量回收的粗物质6-(3-异丙基-5-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(0.685mmol)。LCMS保留时间0.53[TS]。MS(E+)m/z：402.3(M+H)。
中间体744A：1-(6-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙-1-酮
向经搅拌的含于DCM(3mL)中的6-(3-异丙基-5-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(0.173mmol)的悬浮液中依序添加Et3N(0.121mL，0.865mmol)和乙酸酐(0.025mL，0.260mmol)。在10分钟后，将反应混合物浓缩，以得到粗物质。将此物质通过硅胶柱色谱在Teledyne Isco仪器上利用Hex/EtOAc 0至100％然后DCM/MeOH 0至10％洗脱纯化，以得到1-(6-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙-1-酮(66mg，0.149mmol，86％产率)。LCMS保留时间0.60[TS]。MS(E+)m/z：444.5(M+H)。
实施例744：
向经搅拌的含于THF(3mL)中的1-(6-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙-1-酮(66mg，0.149mmol)的溶液中添加LiAlH4(17mg，0.446mmol)，并将小瓶在室温密封。在90分钟后，通过添加DCM和1.5M K2HPO4水溶液淬灭反应。分离有机层并将水层用DCM萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将获得的粗物质溶于DMF中并通过制备型LC/MS利用下列条件纯化：柱：Xbridge C18，200mm x 30mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：0分钟保持在9％B，历时20分钟9至49％B，然后2分钟保持在100％B；流速：45mL/min；柱温度：25℃。通过MS和UV信号启动级分收集。合并含有产物的级分并经由离心蒸发干燥。将物质经由制备型LC/MS利用下列条件进一步纯化：柱：Xbridge C18，200mm x 19mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：0分钟保持在8％B，历时20分钟8至48％B，然后4分钟保持在100％B；流速：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS和UV信号启动级分收集。合并含有产物的级分并经由离心蒸发干燥，以得到6-(5-(6-乙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(43.4mg，0.100mmol，67.5％产率)。LCMS保留时间1.31[QC-ACN-AA-XB]。MS(E+)m/z：430.1(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H),8.67(s,1H),8.44(s,1H),7.53(d,J＝8.9Hz,1H),6.28(d,J＝8.5Hz,1H),3.99(s,4H),2.83-2.75(m,1H),2.68-2.59(m,2H),2.55(s,3H),2.12(s,3H),1.32(br d,J＝6.4Hz,6H),0.93(br t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例745
6-(3-异丙基-5-(2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
中间体745A：6-((甲基磺酰基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
在室温，向含于DCM(45mL)中的6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(2.0g，9.38mmol)的溶液中依序添加Et3N(3.27mL，23.4mmol)和MsCl(1.1mL，14.1mmol)。在3.25小时后，通过添加水和DCM淬灭反应。分离层并将水层用DCM萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到认为定量的粗物质6-((甲基磺酰基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(9.38mmol，100％产率)。
中间体745B：6-碘-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
将6-((甲基磺酰基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(4.69mmol)悬浮于乙基甲基酮(19mL)中并添加碘化钠(3.52g，23.5mmol)。将混合物用氮气脱气10分钟，然后将反应小瓶用具有泄压隔片内衬的盖子密封并加热至100℃，同时搅拌19.75小时。一式两份建立相同反应并平行运行。完成后，将反应混合物冷却至室温并通过添加水和DCM淬灭。合并平行反应混合物用于后处理。分离层，并将水层用DCM萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到粗制油。将该物质溶解于DCM中并经硅胶柱色谱在Teledyne Isco仪器上利用Hex/EtOAc 0至60％洗脱纯化。将含有物质的级分浓缩并如上利用Hex/EtOAc 0至40％洗脱再纯化，以得到呈白色固体的自两个平行运行合并的6-碘-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(总计2.1g)。1H NMR(499MHz，氯仿-d)δ4.29(quin,J＝7.8Hz,1H),3.95(s,2H),3.92(s,2H),2.97-2.87(m,2H),2.75-2.66(m,2H),1.42(s,9H)。
中间体745C：5-(2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯
在具有搅拌棒的100mL圆底烧瓶中，将含于1,4-二噁烷(30mL)中的5-溴-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(1.57g，3.25mmol)、6-碘-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(2.1g，6.50mmol)、三(三甲基甲硅烷基)硅烷(1.21g，4.87mmol)、[Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)]PF6(0.036g，0.032mmol)和Na2CO3(1.38g，13.0mmol)的悬浮液通过橡胶隔膜用氮气管线脱气15分钟。向具有搅拌棒的小瓶中添加氯化镍(II)乙二醇二甲醚络合物(0.018g，0.081mmol)和4,4’-二叔丁基-2,2’-联吡啶(0.026g，0.097mmol)，将其用氮气脱气。添加1,4-二噁烷(6mL)并将所得混合物用氮气脱气10分钟并搅拌。然后将所得溶液添加至反应烧瓶中。将所得混合物用氮气再进一步脱气15分钟，然后移除氮气管线并将氮气球经由针通过隔膜附接至烧瓶。将反应容器固定在具有搅拌、冷却扇和自34W Kessil KSH 150B蓝色生长灯(相隔12cm，烧瓶于中间)照射的搅拌台上66小时。完成后，将反应混合物过滤，浓缩并再溶解于DCM中。将物质通过硅胶柱色谱在Teledyne Isco仪器上利用Hex/EtOAc 0至60％洗脱纯化，以得到含有少量共洗脱杂质的5-(2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(1.27g，2.11mmol，65.1％产率)。LCMS保留时间1.13[TS]。MS(E+)m/z：601.7(M+H)。1H NMR(499MHz，氯仿-d)δ8.35(s,1H),8.34(d,J＝8.6Hz,1H),8.33(s,1H),7.05(d,J＝8.6Hz,1H),4.05(s,2H),3.96(s,2H),3.60(quin,J＝8.1Hz,1H),2.86-2.77(m,1H),2.66(s,3H),2.65-2.56(m,4H),2.13(s,3H),1.46-1.41(m,15H),1.22(s,9H)。
实施例745：
将含于TFA(6mL)中的5-(2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(584mg，0.972mmol)的溶液在室温搅拌2小时。完成后，将反应混合物浓缩并溶解于3/1CHCl3/iPrOH中。将该有机层通过在分液漏斗中与1.5M K2HPO4水溶液混合中和。将水层用3/1CHCl3/iPrOH萃取，并将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到认为定量回收的物质6-(3-异丙基-5-(2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(0.972mmol)。将大多数该物质按原样向前进行。将部分(5％)该物质通过制备型LCMS使用下列条件纯化：Xbridge C18，200mm x 19mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：0分钟保持在5％B，历时20分钟5至45％B，然后4分钟保持在100％B；流速：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS和UV信号启动级分收集。合并含有产物的级分并经由离心蒸发干燥。将物质经由制备型LC/MS利用下列条件进一步纯化：柱：Xbridge C18，200mm x 19mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：0分钟保持在5％B，历时20分钟5至55％B，然后4分钟保持在100％B；流速：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS信号启动级分收集。合并含有产物的级分并经由离心蒸发干燥，以得到6-(3-异丙基-5-(2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(4.5mg，0.0106mmol)。LCMS保留时间1.05[QC-ACN-TFA-XB]。MS(E+)m/z：401.3(M+H)。选择NMR峰：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.76(s,1H),8.46(s,1H),7.59(d,J＝8.5Hz,1H),6.96(d,J＝8.2Hz,1H),2.93-2.83(m,1H),2.58(s,3H),2.15(s,3H),1.39(br d,J＝6.7Hz,6H)。
实施例746
1-(6-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)-3-(二甲基氨基)丙-1-酮
向含于DMF(1mL)中的6-(3-异丙基-5-(2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(19.5mg，0.0486mmol)、3-(二甲基氨基)丙酸(18mg，0.154mmol)和Et3N(0.05mL，0.359mmol)的溶液中添加T3P(0.057mL，0.097mmol)。将混合物在室温搅拌1.5小时。完成后，淬灭反应。将反应混合物通过添加水、1.5M K2HPO4水溶液和DCM进行后处理。分离有机层，浓缩并用DMF稀释。将物质经由制备型LC/MS利用下列条件纯化：柱：Xbridge C18，200mm x 19mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：0分钟保持在10％B，历时25分钟10至50％B，然后4分钟保持在100％B；流速：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS信号启动级分收集。合并含有产物的级分并经由离心蒸发干燥，以得到1-(6-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)-3-(二甲基氨基)丙-1-酮(6.2mg，0.012mmol，24％产率)。LCMS保留时间1.31[QC-ACN-AA-XB]。MS(E+)m/z：500.3(M+H)。选择NMR峰，旋转异构体存在：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.13(br s,1H),8.80(s,1H),8.47(s,1H),7.60(d,J＝8.5Hz,1H),6.97(br d,J＝8.5Hz,1H),4.25(s,1H),4.17(s,1H),3.96(s,1H),3.84(s,1H),3.62-3.52(m,1H),2.94-2.86(m,1H),2.59(s,3H),2.16(s,6H),2.14(s,3H),1.47-1.37(m,6H)。
根据以上实施例中所述的一般操作制备下列实施例。
表2
实施例1035
1-(氨基甲基)-4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己-1-醇
中间体1035A：4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-1-(硝基甲基)环己醇
向2打兰小瓶中添加4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己-1-酮(0.200g，0.498mmol)、MeOH(5mL)、二乙胺(0.052mL，0.498mmol)和硝基甲烷(0.269mL，4.98mmol)。接下来，添加20μL水并将反应混合物在25℃搅拌5天。将反应混合物在氮气流下浓缩，用水稀释并搅拌30分钟。过滤出白色沉淀并用水洗涤并通过空气干燥，以得到呈白色固体的4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-1-(硝基甲基)环己醇(0.200g，0.552mmol，100％产率)。LCMS保留时间0.64分钟[方法A]。MS m/z：363.2(M+H)。
实施例1035：
向帕尔瓶中添加4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-1-(硝基甲基)环己醇和1:1乙酸乙酯:MeOH(7mL)。将容器用氮气排气并添加10％Pd-C(0.053g，0.050mmol)。将瓶放在帕尔装置上并用氮气泵送/排气三次并用氢气回填。将反应容器在40psi振荡6小时。将反应混合物用MeOH稀释，然后通过硅藻土垫过滤并浓缩。将残余物悬浮于DMF(2mL)中，通过0.45μm尼龙针筒过滤器过滤。将粗物质经由制备型LC/MS利用下列条件纯化：柱：Xbridge C18，200mm x 19mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)；梯度：0分钟保持在6％B，历时28分钟6至42％B，然后6分钟保持在100％B；流速：20mL/min；柱温度：25℃。合并含有产物的级分并经由离心蒸发干燥，以得到1-(氨基甲基)-4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己-1-醇(0.8mg，0.00185mmol，0.4％产率)，m/z(432.9,M+H)。保留时间，1.253分钟使用LCMS柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1 x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含10mM乙酸铵)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.15-10.98(m,1H),8.79(s,1H),8.47(s,1H),7.60(br d,J＝8.5Hz,1H),7.08-6.93(m,1H),4.80-4.80(m,1H),3.33-3.19(m,1H),2.91(br d,J＝7.0Hz,2H),2.68(br d,J＝7.0Hz,3H),2.17(s,3H),2.06-1.93(m,2H),1.89(s,3H),1.70(br t,J＝15.9Hz,4H),1.40(brd,J＝6.4Hz,8H)。
根据以上实施例中所述的一般操作制备下列实施例。
表3
生物学测定
本发明化合物的药理学性质可通过许多生物学测定证实。已利用本发明化合物进行以下示例性生物学测定。
TLR7/8/9抑制报告基因测定
使用过度表达人类TLR7、TLR8或TLR9受体的HEK-BlueTM-细胞(Invivogen)用于筛选这些受体的抑制剂，其使用在融合至五个NF-κB和AP-1-结合位点的IFN-β最小启动子的控制下可诱导的SEAP(分泌的胚胎碱性磷酸酶)报告基因。简言之，将细胞接种于Greiner384孔板(针对TLR7，15000个细胞/孔；针对TLR8，20000个细胞/孔；针对TLR9，25,000个细胞/孔)中，然后用含测试化合物的DMSO处理，以产生0.05nM至50μM的最终剂量反应浓度范围。在30分钟后，将化合物在室温预处理，然后将细胞用TLR7配体(以7.5μM的最终浓度的嘎德莫特(gardiquimod))、TLR8配体(以15.9μM的最终浓度的R848)或TLR9配体(以5nM的最终浓度的ODN2006)刺激以激活NF-κB和AP-1，其诱导产生SEAP。在37℃，5％CO2培育22小时后，根据制造商的说明，利用添加HEK-BlueTM检测试剂(Invivogen)(允许检测SEAP的细胞培养基)测定SEAP含量。将抑制％确定为在用激动剂+DMSO单独处理的孔中存在的HEK-Blue信号相较于用已知抑制剂处理的孔的降低％。
表4
TLR7/8/9报告基因测定数据
(NT＝未测试)
体内小鼠TLR7PD模型：
使用成年雄性C57BL/6小鼠用于实验。将小鼠(7至10只/组)基于体重随机分组至不同处理组。对来自各自处理组的小鼠口服给予媒介物或测试化合物。在口服给予媒介物或测试化合物30分钟后，针对TLR7PD模型，用腹膜内注射嘎德莫特攻击小鼠。在嘎德莫特注射90分钟后，在异氟烷麻醉下，使小鼠出血并通过使用可市面上购得的ELISA试剂盒(BDBiosciences，PBL Life Sciences)评估血浆IL-6和IFN-α水平。在实验结束时，将平均细胞因子数据绘图并进行单因素ANOVA与邓尼特氏(Dunnett’s)检验以计算测试化合物处理组相对于媒介物对照组的显著性。针对测试化合物处理组相对于媒介物对照组，计算细胞因子诱导的抑制％。来自利用不同测试化合物的多种研究的数据示于表5中。
表5
小鼠TLR7 PD模型中IL-6和IFN-α的抑制％
SLE的MRL/lpr模型：
筛选12至14周龄雄性MRL/lpr小鼠并基于抗dsDNA抗体的效价和尿NGAL(中性粒细胞明胶酶相关的脂钙蛋白)随机分组。将小鼠用媒介物或测试化合物每日一次口服处理持续8周。通过测量终点评估测试化合物对疾病严重度的影响，所述终点包括蛋白尿、尿NGAL、尿TIMP1、血液脲氮(BUN)、抗dsDNA Ab效价、抗smRNP Ab效价及IL10和IL12p40的血浆水平。在实验结束时，将所有小鼠通过CO2窒息安乐死并取肾脏样品经历组织学。为计算测试化合物处理组相对于媒介物对照组的显著性，进行单因素ANOVA与邓尼特氏检验。针对测试化合物处理组相对于媒介物对照组，计算各参数在疾病严重度方面的降低％。来自测试化合物的研究的数据示于表6中。
表6
在狼疮的MRL/lpr模型中通过TLR7/8抑制剂对疾病发展的抑制

Claims (14)

1.一种式(I)化合物
或其药学上可接受的盐，其中：
G为：
(i)
(ii)
(iii)或
(iv)
A为：
(i)-OR6或-O(CRxRx)1-2-R6；
(ii)-NR7R8；
(iii)-C(O)NR9R10；
(iv)-CH2CH2R11；
(v)-CHR12R13，其中R12和R13与和其所连接的碳原子一起形成选自以下的环状基团：氮杂环丁烷基、C3-6环烷基、吗啉基或哌啶基，各自经0至3个R12a取代；或
(vi)选自经0至1个R14a取代的吡唑基的芳族基团；
R1为-CH(CH3)2；
各R2独立地为Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CN、-OCH3、-CH2OCH3或-CH2CH2S(O)2CH3；
R2a为C1-4烷基；
各R2b独立地为H或C1-6烷基；
各R5独立地为F、Cl或C1-2烷基；
R6为：
(a)-CH3；或
(b)氮杂环丁烷基、环己基或哌啶基，各自经0至2个R6a取代；
各R6a独立地为-CH3、-CH2CH2CH3、-C(CH3)2、-CH2C(CH3)2OH、-N(CH3)2、-N(CH2CH2CH3)2、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2C(O)N(CH3)2或四氢吡喃基；
R7和R8与和其所连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：氮杂环丁烷基、二氮杂环庚烷基、二氮杂螺[3.5]壬基、哌嗪酮基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基，其中所述杂环经0至1个R7b和0至2个R7c取代；
R7b为：
(a)-NRxRx、C1-6烷基、C2-3氟烷基、C1-4羟基烷基、C1-2氰基烷基、-CHRxCH2OCH3、-CH2C(O)NRxRx、-CH2CH2C(O)NRxRx、-(CH2)2-3S(O)2CH3、-CH2CH2NHS(O)2CH3、-N(CH3)(CH2CH3)、-N(CH2CH3)2、-NH(CH2CN)、-N(CH2CN)2、-NRxCH2C(O)N(CH3)2、-NRxC(O)CH2N(CH3)2、-NH(CH2CH2S(O)2CH3)、-N(CH2C(O)N(CH3)2)2、-S(O)2CH2CH2N(CH3)2、-C(O)CH2CH2N(CH3)2、-C(O)CH2N(CH3)2、-C(O)CH2NH(CH(CH3)2)、-C(O)CH2NH(CH2CH2OCH3)、-C(O)CH2NH(CH2CH2OH)、-CH2(环丙基)、-CH2(甲基氧杂环丁烷基)、-CH2(四氢呋喃基)、-CH2(甲基三唑基)、-CH2CH2(吗啉基)、-NRx(环丁基)、-NRx(氧杂环丁烷基)、-NRx(四氢吡喃基)、-NHCH2(甲基磺酰基环丙基)、-NHCH2(甲基氧杂环丁烷基)、-NHCH2(甲氧基嘧啶基)、-C(O)CH2NH(环丁基)、-N(CH2(二甲氧基嘧啶基))2、-N(CH2(甲氧基嘧啶基))2、-N(CH2(三唑基))2、-N(CH2(甲基三唑基))2、-N(CH3)CH2(环丙基)、-N(CH3)CH2(甲基吡唑基)、-N(CH3)CH2(嘧啶基)、-N(CH3)CH2(甲基嘧啶基)、-N(CH3)CH2(二甲氧基嘧啶基)、-N(CH3)CH2(甲氧基嘧啶基)、-N(CH3)CH2(噻二唑基)、-N(CH3)CH2(甲基三唑基)、-NH(CH2(甲基嘧啶基))2、-NH(CH2(噻二唑基)、-C(O)CH2(氮杂环丁烷基)、-C(O)CH2(吗啉基)、-C(O)CH2(羟基哌啶基)、-C(O)CH2(吡咯烷基)或-C(O)CH2NHCH2(环丙基)；或
(b)环丁基、环己基、吗啉基、二氧代硫代吗啉基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、哌啶基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，各自经0至1个R8a取代；
各R7c独立地为-CH3或-CH2CN；
R8a为-OH、-C(O)CH3或-C(O)OCH3；
R9为-CH2CH2CF3或-CH2CH2N(CH3)2，
R10为C1-2烷基；
或R9和R10与和其所连接的氮原子一起形成选自经-C(O)CH3取代的哌嗪基的杂环；
R11为氮杂环丁烷基或哌啶基，各自经0至1个选自以下的取代基取代：-CH2(三唑基)、-CH2(甲基氧杂环丁烷基)、-C(O)CH2N(CH3)2、-CH2C(CH3)2OH、-CH2C(O)N(CH3)2、-CH2CH2S(O)2CH3和氧杂环丁烷基；
各R12a独立地为-OH、-CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2CN、-CH2C(CH3)2OH、-CH2C(O)NH(CH3)、-CH2C(O)N(CH3)2、-CH2C(O)NH2、-CH2CH2S(O)2CH3、-NRxRy、-NRx(CH2CHF2)、-N(Rx)(CH2CH2CF3)、-NRx(CH2CH2OCH3)、-NRx(C1-2氰基烷基)、-NRx(CH2CH2OH)、-N(CH2CH2OH)(CH2C(O)N(CH3)2)、-N(CH2CH2OH)(CH2CH2S(O)2CH3)、-N(CH2CH2S(O)2CH3)2、-NRx(CH2CH2OCH3)、-NRxCH2CRxRxS(O)2CH3、-NRxCH2CH2S(O)2CF3、-NRxCH2CH2S(O)2NH2、-NRxC(O)CH3、-NRxC(O)CH2N(CH3)2、-NRx(CRxRxC(O)NRxRx)、-NHCH2C(O)NRx(C(CH3)3)、--NH(CH2C(O)N(CH3)CH2CH2OCH3)、-N(CH2CH3)2、-N(CH2CH3)(CH2C(O)N(CH3)2)、-N(CH2CH3)(CH2CH2S(O)2CH3)、-N(CH2CN)2、-N(CH2CN)(CH2C(O)N(CH3)2)、-N(CH2CN)(CH2CH2S(O)2CH3)、-N(CH2C(O)NRxRx)2、-N(CH2(甲基氧杂环丁烷基))2、-C(O)CH2N(CH3)2、-C(O)CH2CH2N(CH3)2、R12b、-NRxR12b、-N(环丙基)R12b、-NRxCHRxR12b、-NHC(O)R12b、-NHCRxRxC(O)R12b、-N(CH2CH3)(CH2R12b)、-N(CH2CH2OH)R12b、-N(CH2CH2OH)(CH2R12b)、-N(CH2CN)R12b或-N(CH2CN)(CH2R12b)或；或两个R12a与和其所连接的碳原子形成C＝O；
R12b为氮杂环丁烷基、环丙基、环戊基、二氧代四氢噻吩基、二氧化四氢噻喃基、二氧代硫杂氮杂螺[3.3]庚基、吗啉基、氧杂氮杂螺[3.3]庚基、噁唑基、氧杂环丁烷基、苯基、哌嗪酮基、哌啶基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或三唑基，各自经0至4个独立地选自以下的取代基取代：F、-CN、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(O)NRxRx和-S(O)2CH3；且
R14a为哌啶基或-CH2CH2(吗啉基)；
各Rx独立地为H或-CH3；
各Ry独立地为H或C1-6烷基；
n为0或1；且
p为1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
G为且
A为-CRxR12R13，其中R12和R13与和其所连接的碳原子一起形成选自以下的环状基团：氮杂环丁烷基、C4-6环烷基或哌啶基，各自经0至4个R12a取代。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
G为
A为-CRxR12R13，其中R12和R13与和其所连接的碳原子一起形成选自以下的环状基团：环戊基和环己基，各自经0至1个R12a取代；
R1为-CH(CH3)2；
R12a为-NRyRy、-NRx(C1-3氟烷基)、-NRx(CH2CH2O(C1-3烷基))、-NRx(C1-2氰基烷基)、-NRxCH2NRxRx、-NRx(C1-4羟基烷基)、-NRx(CH2C(O)NRxRx)、-CRxRxR12b、-NRxR12b或-NRxCRxRxR12b；且
R12b为环丙基、环戊基、二氧代四氢噻吩基、二氧化四氢噻喃基、吗啉基、氧杂氮杂螺[3.3]庚基、噁唑基、氧杂环丁烷基、苯基、哌啶基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或三唑基，各自经1至4个独立地选自以下的取代基取代：F、-CN、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(O)NRxRx和-S(O)2CH3。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
G为：且
A为-NR7R8。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
G为
R1为-CH(CH3)2；且
A为哌嗪基。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为：
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为：
8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为：
9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为：
10.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为：
11.一种化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)氮杂环丁-3-胺(1)；6-(3-异丙基-5-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(2)；1-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-2-(二甲基氨基)乙-1-酮(3)；4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-((1-(甲基磺酰基)环丙基)甲基)环己-1-胺(4)；2-(3,4-二甲氧基苯基)-5-(1'-异丁基-[1,4'-联哌啶]-4-基)-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(5)；N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-乙基-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺(6)；3-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环戊-1-酮(7至9)；2-((3-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环戊基)氨基)-N-甲基乙酰胺(10)；6-(6-氟-3-异丙基-5-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(11)；1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N,N-二甲基氮杂环丁-3-胺(12)；1-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N,N-二甲基氮杂环丁-3-胺(13)；1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氮杂环丁-3-胺(14)；N-(1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺(15)；1-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氮杂环丁-3-胺(16)；2-(二甲基氨基)-N-(1-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基)乙酰胺(17)；2-((1-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-N,N-二甲基乙酰胺(18)；N-(1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基)-2-(二甲基氨基)-N-甲基乙酰胺(19、25)；1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基氮杂环丁-3-胺(20)；2-((1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基)-N,N-二甲基乙酰胺(21)；2-((1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-N,N-二甲基乙酰胺(22、26)；1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)氮杂环丁-3-胺(24)；2-(二甲基氨基)-N-(1-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基)-N-甲基乙酰胺(28)；1-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)氮杂环丁-3-胺(29)；1-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)氮杂环丁-3-胺(30)；1-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基氮杂环丁-3-胺(31)；1-(3-异丙基-2-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氮杂环丁-3-胺(32、35)；1-(3-异丙基-2-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)氮杂环丁-3-胺(33)；2-((1-(3-异丙基-2-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-N,N-二甲基乙酰胺(34、37)；1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氮杂环丁-3-醇(38)；4-(1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基)吗啉(39)；1-(1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-醇(40)；4-(1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基)硫代吗啉1,1-二氧化物(41)；4-(1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酸甲酯(42)；6-(3-异丙基-5-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(43)；2-(2-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)-N,N-二甲基乙酰胺(44)；6-(3-异丙基-5-(7-(2-(甲基磺酰基)乙基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(45)；6-(3-异丙基-5-(7-异丙基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(46)；6-(3-异丙基-5-(7-(氧杂环丁烷-3-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(47)；N,N-双((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-胺(48)；1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-胺(49)；1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-胺(50)；2,2'-((1-(3-异丙基-2-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)氮烷二基)二乙腈(51)；2,2'-((1-(3-异丙基-2-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)氮烷二基)二乙腈(52至53)；2,2'-((1-(3-异丙基-2-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)氮烷二基)双(N,N-二甲基乙酰胺)(54)；1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-胺(55)；N-((1,2,3-噻二唑-4-基)甲基)-1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-胺(56)；N-环丁基-1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-胺(57)；N-(环丙基甲基)-1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基哌啶-4-胺(58)；N-环丁基-1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基哌啶-4-胺(59)；1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基-N-(嘧啶-2-基甲基)哌啶-4-胺(60)；N-((4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基哌啶-4-胺(61)；1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)哌啶-4-胺(62)；1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基-N-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基)哌啶-4-胺(63、68)；1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基-N-((2-甲基嘧啶-5-基)甲基)哌啶-4-胺(64)；1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-胺(65)；1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-乙基-N-甲基哌啶-4-胺(66)；1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-((2-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-N-甲基哌啶-4-胺(67)；N-((4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-胺(69)；1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N,N-二乙基哌啶-4-胺(70)；N,N-双((4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-胺(71)；1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-((2-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)哌啶-4-胺(72)；1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N,N-双((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-胺(73、76)；1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N,N-双((2-甲基嘧啶-4-基)甲基)哌啶-4-胺(74)；1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N,N-双((2-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)哌啶-4-胺(75)；N-((1,2,3-噻二唑-4-基)甲基)-1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基哌啶-4-胺(77)；1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基-N-(嘧啶-2-基甲基)哌啶-4-胺(78)；(6-(5-(4-氨基哌啶-1-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇(79)；(6-(3-异丙基-5-(4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)哌啶-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇(80)；(6-(3-异丙基-5-(4-(氧杂环丁烷-3-基氨基)哌啶-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇(81)；(6-(3-异丙基-5-(4-(((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)哌啶-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇(82)；2-((1-(2-(8-(羟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)氨基)乙腈(83)；2-((1-(2-(8-(羟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)氨基)-N,N-二甲基乙酰胺(84至85)；1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-3-胺(86)；1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-((1-(甲基磺酰基)环丙基)甲基)哌啶-3-胺(87)；6-(3-异丙基-5-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(88)；6-(3-异丙基-5-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(89)；2-(二甲基氨基)-1-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(90)；6-(3-异丙基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(91)；6-(3-异丙基-5-(4-异丙基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(92)；6-(3-异丙基-5-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(93)；2-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)乙腈(94)；6-(3-异丙基-5-(4-(2-(甲基磺酰基)乙基)哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(95)；6-(3-异丙基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(96)；6-(3-异丙基-5-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(97)；1-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-3-(二甲基氨基)丙-1-酮(98)；3-(二甲基氨基)-1-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)丙-1-酮(99)；6-(3-异丙基-5-(4-异丙基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(100)；6-(3-异丙基-5-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(101)；6-(3-异丙基-5-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(102)；6-(3-异丙基-5-(4-(四氢呋喃-3-基)哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(103)；6-(3-异丙基-5-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(104)；1-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙-2-醇(105)；1-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙-2-醇(106)；6-(3-异丙基-5-(4-((四氢呋喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(107)；6-(5-(4-环丁基哌嗪-1-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(108)；6-(5-(4-异丁基哌嗪-1-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(109)；6-(5-(4-异戊基哌嗪-1-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(110)；6-(3-异丙基-5-(4-新戊基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(111)；6-(3-异丙基-5-(4-(1-甲氧基丙-2-基)哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(112)；4-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)环己-1-醇(113)；6-(5-(4-(3,3-二甲基丁基)哌嗪-1-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(114)；6-(5-(4-丁基哌嗪-1-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(115)；6-(3-异丙基-5-(4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(116)；2-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)丙-1-醇(117)；3-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)丁-1-醇(118)；6-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(119)；6-(5-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(120)；1-(4-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(121)；5-(3-异丙基-5-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(122)；2-(二甲基氨基)-1-(4-(3-异丙基-2-(7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(123)；3-(二甲基氨基)-1-(4-(3-异丙基-2-(7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)丙-1-酮(124)；5-(3-异丙基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(125)；5-(3-异丙基-5-(4-异丙基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(125)；5-(3-异丙基-5-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(127)；2-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(128)；6-(3-异丙基-5-(4-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(129)；2-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)乙酰胺(130)；6-(3-异丙基-5-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(131)；6-(3-异丙基-5-(4-(3-(甲基磺酰基)丙基)哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(132)；4-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物(133)；N-(2-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)乙基)甲磺酰胺(134)；6-(3-异丙基-5-(4-(4,4,4-三氟丁基)哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(135)；3-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-N,N-二甲基丙酰胺(136)；3-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)丙酰胺(137)；2-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-N-甲基乙酰胺(138)；1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-2-酮(139)；1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-2-酮(140)；2-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3-氧代哌嗪-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(141)；1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-甲基哌嗪-2-酮(142)；1-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-2-吗啉代乙-1-酮(143)；2-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(144)；1-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮(145)；2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(146)；6-(3-异丙基-5-(4-(3-(甲基磺酰基)丙基)哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(147)；3-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)丙腈(148)；3-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)丙酰胺(149)；4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-2-酮(150)；2-((4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)磺酰基)-N,N-二甲基乙-1-胺(151)；(S)-6-(3-异丙基-5-(2-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(152)；(R)-6-(3-异丙基-5-(2-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(153)；4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-1-(2-吗啉代乙基)哌嗪-2酮(154-155)；2-(环丁基氨基)-1-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(156)；1-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-2-(异丙基氨基)乙-1-酮(157)；1-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-2-((2-羟乙基)氨基)乙-1-酮(158)；1-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-2-((2-甲氧基乙基)氨基)乙-1-酮(159)；1-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-2-(4-羟基哌啶-1-基)乙-1-酮(160)；2-((环丙基甲基)氨基)-1-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(161)；6-(5-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(162)；2-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(163)；1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-胺(164)；1-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-((1-(甲基磺酰基)环丙基)甲基)吡咯烷-3-胺(165)；3-((4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)(甲基)氨基)丙腈(166、175)；N-异丙基-4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己-1-胺(167、193)；N-异丙基-4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基环己-1-胺(168、170)；2-((4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)(甲基)氨基)乙-1-醇(169、191)；N-环丙基-4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基环己-1-胺(171至172)；(S)-(1-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)吡咯烷-2-基)甲醇(173、197)；6-(3-异丙基-5-(4-(吡咯烷-1-基)环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(174、192、195、199)；4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己-1-酮(176)；4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N,N-二甲基环己-1-胺(177、179、187)；N-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)氧杂环丁-3-胺(178、180、186)；2-((4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)氨基)-N,N-二甲基乙酰胺(181、231至232)；2-((4-(3-异丙基-2-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)氨基)-N,N-二甲基乙酰胺(182至183)；N-(4-(3-异丙基-2-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)氧杂环丁-3-胺(184至185)；4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基环己-1-胺(188至189)；4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)环己-1-胺(190、196)；4-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)吗啉(194)；4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基环己-1-胺(198)；2-((4-(3-异丙基-2-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)(甲基)氨基)-N,N-二甲基乙酰胺(200至201)；4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基-N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)环己-1-胺(202至203)；4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-(噁唑-5-基甲基)环己-1-胺(204、206)；4-(3-异丙基-2-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)环己-1-胺(205、207)；4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基-N-(嘧啶-2-基甲基)环己-1-胺(208至209)；2-((4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)(甲基)氨基)-N-甲基乙酰胺(227至228)；2-((4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)(甲基)氨基)-N,N-二甲基乙酰胺(211、226)；2-((4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)(甲基)氨基)乙酰胺(212、225)；2-((4-(3-异丙基-2-(8-(甲氧基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)氨基)-N,N-二甲基乙酰胺(213、230)；N-(4-(3-异丙基-2-(8-(甲氧基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)氧杂环丁-3-胺(214、229)；(6-(3-异丙基-5-(4-(氧杂环丁烷-3-基氨基)环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇(215、220)；2-((4-(2-(8-(羟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)氨基)-N,N-二甲基乙酰胺(216、222)；(6-(3-异丙基-5-(4-(((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)氨基)环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇(217)；(6-(5-(4-(((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)氨基)环己基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇(218、221)；4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-((1-(甲基磺酰基)环丙基)甲基)环己-1-胺(219)；4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-((1-(甲基磺酰基)环丙基)甲基)环己-1-胺(223)；N-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)氧杂环丁-3-胺(233至234)；(6-(3-异丙基-5-(4-(氧杂环丁烷-3-基氨基)环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇(235)；4-(3-异丙基-2-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-((1-(甲基磺酰基)环丙基)甲基)环己-1-胺(236、238)；N-环丙基-N-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)氧杂环丁-3-胺(237、239)；N-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)-N-甲基氧杂环丁-3-胺(240)；4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基-N-(2-(甲基磺酰基)乙基)环己-1-胺(241至242)；N-环丙基-4-(3-异丙基-2-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己-1-胺(243)；6-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(244)；6-(4-(3-异丙基-2-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(245)；(6-(3-异丙基-5-(4-(甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基)环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇(246、252)；4-(3-异丙基-2-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-(2-(甲基磺酰基)乙基)环己-1-胺(247、251)；6-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)-2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物(248)；5-(3-异丙基-5-(4-(甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基)环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-1,3,4-三甲基吡啶-2(1H)-酮(249、254)；5-(3-异丙基-5-(4-(甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基)环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(250)；6-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)-2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物(253)；6-(4-(3-异丙基-2-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)-2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物(255至256)；2-((4-(3-异丙基-2-(1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)氨基)-N,N-二甲基乙酰胺(257、261)；6-(4-(3-异丙基-2-(1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(258)；4-(3-异丙基-2-(1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-((1-(甲基磺酰基)环丙基)甲基)环己-1-胺(259、262)；4-(3-异丙基-2-(1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己-1-醇(260)；2-(3-(3-异丙基-5-(4-(甲基氨基)环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)乙腈(263、270)；4-(3-异丙基-2-(1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基环己-1-胺(264、269)；N-(4-(3-异丙基-2-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)四氢-2H-吡喃-4-胺(265、267)；N-(4-(3-异丙基-2-(1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)四氢-2H-吡喃-4-胺(266、271)；2-(3-(3-异丙基-5-(4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)乙腈(268、274)；2-((4-(2-(1-(氰基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)氨基)-N,N-二甲基乙酰胺(272、276)；2-(3-(3-异丙基-5-(4-((2-(甲基磺酰基)乙基)氨基)环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)乙腈(273、275)；2-((4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)(氧杂环丁烷-3-基)氨基)乙腈(277)；4-(3-异丙基-2-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-(2-甲基-2-(甲基磺酰基)丙基)环己-1-胺(278、285)；N-(4-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)氧杂环丁-3-胺(279、284)；2-((4-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)氨基)-N,N-二甲基乙酰胺(280)；6-(4-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(281、288)；N-(4-(2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)氧杂环丁-3-胺(282、287)；6-(4-(2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(283、286)；N-(4-(2-(1-乙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)四氢-2H-吡喃-4-胺(289)；6-(4-(2-(1-乙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(290、294)；2-((4-(2-(1-乙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)氨基)-N,N-二甲基乙酰胺(291)；N-(4-(2-(1-乙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)四氢-2H-吡喃-4-胺(292)；4-(2-(1-乙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己-1-醇(293)；2-(3-(3-异丙基-5-(4-(甲基氨基)环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)乙-1-醇(295、299)；4-(3-异丙基-2-(7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基环己-1-胺(296、301)；4-(3-异丙基-2-(5-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基环己-1-胺(297、300)；4-(3-异丙基-2-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基环己-1-胺(302)；2-((4-(3-异丙基-2-(7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)氨基)-N,N-二甲基乙酰胺(303)；4-(3-异丙基-2-(7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-(2-(甲基磺酰基)乙基)环己-1-胺(304)；N-(4-(3-异丙基-2-(7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)四氢-2H-吡喃-4-胺(305)；(6-(5-(4-((4-氟苄基)(甲基)氨基)环己基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇(306)；(6-(3-异丙基-5-(4-((3,3,3-三氟丙基)氨基)环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇(307至308)；N-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)氧杂环丁-3-胺(309、316)；N-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)-3-甲基氧杂环丁-3-胺(310至311)；4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)环己-1-胺(312、315)；N-乙基-4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基环己-1-胺(313)；1-((4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)氨基)-2-甲基丙-2-醇(314、321)；6-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(317、319)；4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己-1-胺(318、323)；N-乙基-4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基环己-1-胺(320)；N-(2,2-二氟乙基)-4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己-1-胺(322、324)；6-(5-(4-(氮杂环丁烷-1-基)环己基)-3-异丙基-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(325至326)；4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-(2-甲氧基乙基)环己-1-胺(335)；N-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)四氢呋喃-3-胺(328至329)；N-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)-N-甲基氧杂环丁-3-胺(330至331)；4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基-N-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)环己-1-胺(332至333)；4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基-N-新戊基环己-1-胺(334、336)；6-(5-(4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)环己基)-3-异丙基-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(337至338)；3-((4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)(甲基)氨基)丙腈(339至340)；4-(6-氟-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)环己-1-胺(341至342)；6-(4-(6-氟-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(343至344)；N-(4-(6-氟-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)氧杂环丁-3-胺(345至346)；4-(6-氟-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基环己-1-胺(347至348)；4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己-1-酮(349)；N-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)氧杂环丁-3-胺(350至351)；2-((4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)氨基)-N,N-二甲基乙酰胺(352、354)；4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N,N-二甲基环己-1-胺(353、355至356)；4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)环己-1-胺(357、359)；4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-异丙基环己-1-胺(358、363)；6-(3-异丙基-5-(4-(吡咯烷-1-基)环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(360、407)；3-((4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)(甲基)氨基)丙腈(361)；4-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)吗啉(362)；4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-异丙基-N-甲基环己-1-胺(364)；2-((4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)(甲基)氨基)乙-1-醇(365)；3-((4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)(甲基)氨基)丙腈(366)；4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基环己-1-胺(367、369)；2-((4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)(甲基)氨基)-N,N-二甲基乙酰胺(368)；6-(5-(4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)环己基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(370、374)；4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-(丙-2-炔-1-基)环己-1-胺(371、375)；(R)-(1-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)吡咯烷-2-基)甲醇(372、377)；4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-(3,3,3-三氟丙基)环己-1-胺(373、376)；(R)-(1-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)吡咯烷-2-基)甲醇(377)；4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N,N-二乙基环己-1-胺(378至411)；2-((4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)氨基)乙-1-醇(379、409)；N-环丙基-4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基环己-1-胺(380、387)；6-(5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)环己基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(381、385)；4-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)硫代吗啉1,1-二氧化物(382至383)；3-((4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)氨基)丙腈(384、432)；6-(5-(4-(氮杂环丁烷-1-基)环己基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(386)；4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-乙基-N-甲基环己-1-胺(388、390)；4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基环己-1-胺(389)；4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基环己-1-胺(391)；(S)-(1-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)吡咯烷-2-基)甲醇(392至393)；4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基-N-((2-甲基嘧啶-5-基)甲基)环己-1-胺(394、402)；4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-((2-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-N-甲基环己-1-胺(395、405)；N-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)-2-(二甲基氨基)-N-甲基乙酰胺(396、404)；N-((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基环己-1-胺(397、399)；2-((4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)(甲基)氨基)乙酰胺(398、406)；2-((4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)(甲基)氨基)-N-甲基乙酰胺(400、403、420、422)；N-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)-N-甲基氧杂环丁-3-胺(401、424、430)；2-((4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)(甲基)氨基)-N,N-二甲基乙酰胺(408、410)；N-((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己-1-胺(412)；4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-(噁唑-5-基甲基)环己-1-胺(413、416)；4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基-N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)环己-1-胺(414至415)；4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基-N-(嘧啶-2-基甲基)环己-1-胺(417至418)；4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-((1-(甲基磺酰基)环丙基)甲基)环己-1-胺(419)；2-((4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)(甲基)氨基)-N-甲基乙酰胺(420)；N-环丙基-4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己-1-胺(421、426)；4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-(2-((三氟甲基)磺酰基)乙基)环己-1-胺(423)；4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基-N-(2-(甲基磺酰基)乙基)环己-1-胺(425、427)；3-(环丙基(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)氨基)丙腈(428、433)；4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-(2-甲氧基乙基)环己-1-胺(429、431)；3-((4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)氨基)丙腈(433)；1-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)氮杂环丁烷-3-甲腈(434、436)；6-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(435、437)；6-((1r,4r)-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)-2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物(438)；N-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)-N-甲基乙酰胺(439至440)；2-((4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)(氧杂环丁烷-3-基)氨基)乙腈(441)；4-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)-1-甲基哌嗪-2-酮(442、443)；2-((4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)(氧杂环丁烷-3-基)氨基)乙-1-醇(444)；6-(3-异丙基-5-(4-(3-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-1-基)环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(445、448)；2-((4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)氨基)乙-1-磺酰胺(446至447)；2-((4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)(氧杂环丁烷-3-基)氨基)-N-甲基乙酰胺(449)；4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-(2-(甲基磺酰基)乙基)环己-1-胺(450、452)；N-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)四氢-2H-吡喃-4-胺(451、453)；4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-(2-甲基-2-(甲基磺酰基)丙基)环己-1-胺(454至455)；2-((氰基甲基)(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)氨基)-N,N-二甲基乙酰胺(456、459)；2-((4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)(2-(甲基磺酰基)乙基)氨基)乙腈(457至458)；4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-乙基-N-(2-(甲基磺酰基)乙基)环己-1-胺(460)；2-((4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)(2-(甲基磺酰基)乙基)氨基)乙-1-醇(461)；2-((4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)(乙基)氨基)-N,N-二甲基乙酰胺(462、467)；2-((4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)(2-羟乙基)氨基)-N,N-二甲基乙酰胺(463、468)；2-(((4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)氨基)甲基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物(464)；3-((4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)氨基)四氢噻吩1,1-二氧化物(465)；4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己-1-胺(466至469)；3-((4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)氨基)四氢噻吩1,1-二氧化物(470)；2-(((4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)氨基)甲基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物(471)；N-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)-3-甲基氧杂环丁-3-胺(472至473)；4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)环己-1-胺(474、477)；2-((4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)((1-(甲基磺酰基)环丙基)甲基)氨基)乙腈(475、478)；4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基-N-((1-(甲基磺酰基)环丙基)甲基)环己-1-胺(476、479)；4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-乙基-N-((1-(甲基磺酰基)环丙基)甲基)环己-1-胺(480)；2-((4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)((1-(甲基磺酰基)环丙基)甲基)氨基)乙-1-醇(481至482)；(3-((4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)氨基)氧杂环丁烷-3-基)甲醇(483至484)；N-(叔丁基)-2-((4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)氨基)乙酰胺(485)；2-((4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)氨基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基乙酰胺(486、488)；2-((4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)氨基)-N,2-二甲基丙酰胺(487)；N-(叔丁基)-2-((4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)氨基)乙酰胺(489)；2-((4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)氨基)-1-吗啉代乙-1-酮(490)；6-(3-异丙基-5-(2-氮杂螺[3.5]壬-7-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(491)；6-(3-异丙基-5-(2-异丙基-2-氮杂螺[3.5]壬-7-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(492至493)；1-((4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)氨基)-N,N-二甲基环戊烷-1-甲酰胺(494、497)；2-((4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)氨基)-N,N,2-三甲基丙酰胺(495)；2-((4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)氨基)-2-甲基-1-吗啉代丙-1-酮(496、498)；(3-((4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)(2-甲氧基乙基)氨基)氧杂环丁烷-3-基)甲醇(499至500)；2-((4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)(甲基)氨基)乙酰胺(501)；N-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)氧杂环丁-3-胺(502至503)；N-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)四氢-2H-吡喃-4-胺(504至505)；4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己-1-胺(506至507)；2-((4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)(乙基)氨基)-N,N-二甲基乙酰胺(508至509)；4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-氟-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-乙基-N-(2-(甲基磺酰基)乙基)环己-1-胺(510至511)；2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-5-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(512)；5-(3-异丙基-5-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(513)；6-(3-异丙基-5-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-2,4-二甲基哒嗪-3(2H)-酮(514)；5-(3-异丙基-5-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(515)；6-(3-异丙基-5-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(516、518)；6-(3-异丙基-5-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲基四唑并[1,5-a]吡啶(517)；5-(3-异丙基-5-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-1,3,4-三甲基吡啶-2(1H)-酮(519)；6-(3-异丙基-5-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(520)；6-(3-异丙基-5-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(521)；2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-6-甲基-5-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(522)；6-(3-异丙基-6-甲基-5-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(523)；6-(6-氟-3-异丙基-5-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(524)；6-(3-异丙基-6-甲基-5-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(525)；2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-5-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(526)；5-(3-异丙基-5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(527)；5-(3-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(528)；2-(4-(2-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(529)；2-(4-(2-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-基)-N-甲基乙酰胺(530)；5-(5-(1-(二甲基氨基乙酰基)哌啶-4-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(531)；2-(4-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-基)-N-甲基乙酰胺(532)；2-(4-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(533)；6-(3-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(534)；6-(3-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(535)；2-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-基)-N-甲基乙酰胺(536)；2-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(537)；6-(3-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(538)；2-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-基)-N-甲基乙酰胺(539)；2-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(540)；1-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇(541)；5-(3-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-1,3,4-三甲基吡啶-2(1H)-酮(542)；5-(3-异丙基-5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-1,3,4-三甲基吡啶-2(1H)-酮(543)；2-(4-(3-异丙基-2-(1,4,5-三甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-基)-N-甲基乙酰胺(544)；2-(4-(3-异丙基-2-(1,4,5-三甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(545)；5-(5-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-1,3,4-三甲基吡啶-2(1H)-酮(546)；1-(4-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇(547)；1-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇(548)；2-(二甲基氨基)-1-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(549至550)；1-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙-1-酮(551)；6-(3-异丙基-5-(1-(2-(甲基磺酰基)乙基)哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(552)；2-(4-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-基)乙腈(553)；6-(3-异丙基-5-(1-(2-(甲基磺酰基)乙基)哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(554)；6-(3-异丙基-5-(1-(2-(甲基磺酰基)乙基)哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(556)；2-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-基)乙腈(557)；2-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-基)乙酰胺(558)；2-(4-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-基)乙酰胺(559)；2-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-基)乙酰胺(560)；3-(4-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-基)-1-甲基吡咯烷-2-酮(561)；3-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-基)-1-甲基吡咯烷-2-酮(562)；3-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-基)-1-甲基吡咯烷-2-酮(563)；3-氯-5-(3-异丙基-5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-1,4-二甲基吡啶-2(1H)-酮(564)；2-(4-(2-(5-氯-1,4-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-基)-N-甲基乙酰胺(565)；3-氯-5-(3-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-1,4-二甲基吡啶-2(1H)-酮(566)；2-(4-(2-(5-氯-1,4-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(567)；3-氯-5-(3-异丙基-5-(1-丙基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-1,4-二甲基吡啶-2(1H)-酮(568)；3-氯-5-(5-(1-异丁基哌啶-4-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-1,4-二甲基吡啶-2(1H)-酮(569)；3-氯-5-(5-(1-(二甲基氨基乙酰基)哌啶-4-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-1,4-二甲基吡啶-2(1H)-酮(570)；3-氯-5-(5-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-1,4-二甲基吡啶-2(1H)-酮(571)；1-(4-(3-异丙基-6-甲基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇(572)；6-(6-氟-3-异丙基-5-(1-(2-(甲基磺酰基)乙基)哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(573)；6-(6-氟-3-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(574)；6-(3-异丙基-6-甲基-5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(575)；2-(二甲基氨基)-1-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(576)；2-(二甲基氨基)-1-(4-(6-氟-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(577)；6-(3-异丙基-6-甲基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(578)；6-(3-异丙基-6-甲基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(579)；2-(4-(6-氟-3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(580)；2-(4-(3-异丙基-6-甲基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(581)；6-(6-氟-3-异丙基-5-(1-(2-(甲基磺酰基)乙基)哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(582)；2-(4-(6-氟-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(583)；2-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(584)；2-(二甲基氨基)-1-(4-(6-氟-3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(585)；2-(二甲基氨基)-1-(4-(3-异丙基-6-甲基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(586)；1-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇(587)；6-(6-氟-3-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(588)；6-(3-异丙基-6-甲基-5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(589)；6-(3-异丙基-5-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(590)；6-(3-异丙基-5-((1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(591)；6-(3-异丙基-5-((1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(592)；6-(3-异丙基-5-((1-丙基哌啶-4-基)氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(593)；6-(3-异丙基-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(594)；6-(3-异丙基-5-((1-(四氢-2H-吡喃-4-基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(595)；6-(3-异丙基-5-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(596)；1-(4-(((3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇(597)；6-(3-异丙基-5-((1-异丙基哌啶-4-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(598)；1-(3-(((3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基丙-2-醇(599)；6-(3-异丙基-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(600)；6-(3-异丙基-5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(601)；2-(4-(((3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(602)；6-(3-异丙基-5-((1-异丙基哌啶-4-基)氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(603)；6-(3-异丙基-5-((1-(2-(甲基磺酰基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(604)；4-((3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-N,N-二丙基环己-1-胺(605、611)；6-(3-异丙基-5-((1-丙基哌啶-4-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(606)；6-(3-异丙基-5-((1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(607)；6-(3-异丙基-5-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(608)；2-(4-((3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(609)；4-((3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-N,N-二甲基环己-1-胺(610)；6-(3-异丙基-5-((1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(612)；1-(4-((3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇(613)；4-((3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)-N,N-二甲基环己-1-胺(614)；N-(3-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环丁基)-2-(二甲基氨基)-N-甲基乙酰胺(615)；3-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)环丁-1-胺(616)；3-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环丁-1-胺(617)；3-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N,N-二甲基环丁-1-胺(618至623)；2-(二甲基氨基)-N-(3-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环丁基)乙酰胺(619、638)；3-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环丁-1-胺(620)；3-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基-N-(2-(甲基磺酰基)乙基)环丁-1-胺(621、636)；2-((3-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环丁基)(甲基)氨基)-N,N-二甲基乙酰胺(622)；3-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-(2-(甲基磺酰基)乙基)环丁-1-胺(624)；2-(二甲基氨基)-N-(3-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环丁基)-N-甲基乙酰胺(625、630)；3-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基-N-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)环丁-1-胺(626)；2-((3-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环丁基)(甲基)氨基)-N,N-二甲基乙酰胺(627)；2-((3-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环丁基)氨基)-N-甲基乙酰胺(628)；3-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N,N-二甲基环丁-1-胺(629、639)；2-((3-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环丁基)氨基)-N-甲基乙酰胺(631)；N-(3-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环丁基)四氢-2H-吡喃-4-胺(632)；3-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N,N-双((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)环丁-1-胺(633)；3-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-(2-(甲基磺酰基)乙基)环丁-1-胺(634)；N-(3-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环丁基)四氢-2H-吡喃-4-胺(635)；3-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)环丁-1-胺(637)；3-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基-N-(2-(甲基磺酰基)乙基)环丁-1-胺(640、642)；1-((3-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环丁基)(甲基)氨基)-2-甲基丙-2-醇(641)；3-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基-N-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)环丁-1-胺(643)；N-(3-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环丁基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺(644)；2-(3-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺(645)；2-(3-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺(646)；6-(3-异丙基-5-(1-(2-(甲基磺酰基)乙基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(647、653)；6-(5-(氮杂环丁烷-3-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(648)；6-(5-(氮杂环丁烷-3-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(649)；1-(3-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(二甲基氨基)乙-1-酮(650)；6-(5-(1-((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(651)；2-(二甲基氨基)-1-(3-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮(652)；1-(3-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基丙-2-醇(654)；6-(3-异丙基-5-(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(655)；6-(3-异丙基-5-(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(656)；1-(3-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基丙-2-醇(657)；2-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-异丙基吗啉(658)；2-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)吗啉(659)；4-异丙基-2-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)吗啉(660)；2-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-甲基吗啉(661)；2-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)吗啉(662)；1-(2-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)吗啉代)-2-(二甲基氨基)乙-1-酮(663)；2-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)吗啉(664)；5-(3-异丙基-5-(4-甲基吗啉-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(665)；2-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)吗啉(666、671、676)；5-(3-异丙基-5-(4-(氧杂环丁烷-3-基)吗啉-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(667)；2-(二甲基氨基)-1-(2-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)吗啉代)乙-1-酮(668)；5-(3-异丙基-5-(吗啉-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(669、675、679)；2-(2-(2-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)吗啉代)乙腈(670)；3-(二甲基氨基)-1-(2-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)吗啉代)丙-1-酮(672)；2-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-甲基吗啉(673)；2-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-(2-(甲基磺酰基)乙基)吗啉(674)；5-(5-(4-(二甲基氨基乙酰基)吗啉-2-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(677)；5-(3-异丙基-5-(4-异丙基吗啉-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(678)；6-(3-异丙基-5-(哌嗪-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(680)；6-(3-异丙基-5-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(681)；6-(3-异丙基-5-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(682)；2-(3-(2-(3-异丙基-2-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)氮杂环丁烷-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(683)；3-异丙基-2-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(2-(1-(2-(甲基磺酰基)乙基)氮杂环丁烷-3-基)乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(684)；1-(3-(2-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(二甲基氨基)乙-1-酮(685)；6-(3-异丙基-5-(2-(1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基)乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(687)；6-(5-(2-(1-((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)乙基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(688)；2-(3-(2-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)氮杂环丁烷-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(689)；5-(2-(氮杂环丁烷-3-基)乙基)-3-异丙基-2-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(690)；3-异丙基-2-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(2-(1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(691)；6-(5-(2-(氮杂环丁烷-3-基)乙基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(692)；1-(3-(2-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基丙-2-醇(693)；3-异丙基-2-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(2-(1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基)乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(694)；6-(3-异丙基-5-(2-(1-(2-(甲基磺酰基)乙基)氮杂环丁烷-3-基)乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(695)；2-(3-(2-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)氮杂环丁烷-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(696)；6-(5-(2-(氮杂环丁烷-3-基)乙基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(697)；6-(3-异丙基-5-(2-(1-(2-(甲基磺酰基)乙基)氮杂环丁烷-3-基)乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(698)；2-(二甲基氨基)-1-(3-(2-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮(699)；6-(3-异丙基-5-(2-(1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基)乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(700)；1-(3-(2-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基丙-2-醇(701)；6-(3-异丙基-5-(2-(1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(702)；2-(二甲基氨基)-1-(3-(2-(3-异丙基-2-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮(703)；5-(2-(1-((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)乙基)-3-异丙基-2-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(704)；6-(5-(2-(1-((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)乙基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(705)；6-(3-异丙基-5-(2-(1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(706)；N-(3-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环戊基)四氢-2H-吡喃-4-胺(707、710、721、727)；2,2'-((3-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环戊基)氮烷二基)二乙酰胺(708、720)；3-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-(2-(甲基磺酰基)乙基)环戊-1-胺(709)；3-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)环戊-1-胺(711、718、728)；2-(二甲基氨基)-N-(3-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环戊基)乙酰胺(712)；2,2'-((3-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环戊基)氮烷二基)二乙腈(713、730)；N-(3-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环戊基)-1-甲基哌啶-4-甲酰胺(714)；N-(3-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环戊基)氧杂环丁-3-胺(715)；2-((3-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环戊基)氨基)乙腈(716)；3-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N,N-双(2-(甲基磺酰基)乙基)环戊-1-胺(717、726)；2-((3-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环戊基)氨基)-N-甲基乙酰胺(719、725)；2,2'-((3-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环戊基)氮烷二基)双(N,N-二甲基乙酰胺)(722)；N-异丙基-3-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环戊-1-胺(723)；N-(1-环丙基乙基)-3-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环戊-1-胺(724)；N-(3-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环戊基)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-胺(729)；3-异丙基-N-(1-异丙基哌啶-4-基)-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺(731)；N-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N,6-二甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺(732)；1-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(733)；3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N,6-二甲基-N-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺(734)；6-(3-异丙基-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(735)；4-(2-(4-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)吗啉(736)；(2S,5R)-1-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪(737)；1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮(738)；1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮(739)；2-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷(740)；2-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷(741)；2-[6-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基]-N,N-二甲基乙酰胺(742)；1-[6-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基]-2-(二甲基氨基)乙-1-酮(743)；2-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-6-乙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷(744)；6-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷(745)；1-[6-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基]-3-(二甲基氨基)丙-1-酮(746)；1-[(1R,5S)-8-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]-2-(二甲基氨基)乙-1-酮(747)；(1R,5S)-8-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3-(2-甲磺酰基乙基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷(748)；3-[(1R,5S)-8-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]丙酰胺(749)；1-[(1R,5S)-3-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基]-2-(二甲基氨基)乙-1-酮(750)；(1R,5S)-3-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-9-(2-甲磺酰基乙基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷(751)；1-[(3S,5S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-(二甲基氨基)乙-1-酮(752)；3-[(3S,5S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]丙酰胺(753)；1-[(1R,5S)-3-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-6-基]-2-(二甲基氨基)乙-1-酮(754)；(1R,5S)-3-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-6-(丙-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷(755)；3-[(1R,5S)-3-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-6-基]丙酰胺(756)；(3S,5S)-1-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基哌嗪(757)；3-[(2S,6S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基]丙酰胺(758)；2-[(2S,6S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基]乙酰胺(759)；1-[(2S,6S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基]-2-(二甲基氨基)乙-1-酮(760)；1-[(2S,6S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基]-3-(二甲基氨基)丙-1-酮(761)；2-[(1R,4R)-5-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]乙酰胺(762)；3-[(1R,4R)-5-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]丙酰胺(763)；(1R,4R)-2-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-5-(2-甲磺酰基乙基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷(764)；(1R,4R)-2-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-5-(3-甲磺酰基丙基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷(765)；2-[(1R,4R)-5-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]乙腈(766)；3-[(1R,4R)-5-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-N,N-二甲基丙酰胺(767)；(1R,4R)-2-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-5-(氧杂环丁烷-3-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷(768)；(1R,4R)-2-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-5-(氧杂环己烷-4-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷(769)；4-[(1R,4R)-5-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-1λ6-硫杂环己烷-1,1-二酮(770)；(1R,4R)-2-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-5-(氧杂环戊烷-3-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷(771)；1-[(1R,4R)-5-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-2-(二甲基氨基)乙-1-酮(772)；1-[(1R,4R)-5-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-3-(二甲基氨基)丙-1-酮(773)；2-[(1S,4S)-5-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]乙酰胺(774)；3-[(1S,4S)-5-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]丙酰胺(775)；3-[(1S,4S)-5-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-N,N-二甲基丙酰胺(776)；(1S,4S)-2-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-5-(2-甲磺酰基乙基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷(777)；(1S,4S)-2-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-5-(3-甲磺酰基丙基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷(778)；(1S,4S)-2-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-5-(氧杂环丁烷-3-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷(779)；(1S,4S)-2-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-5-(氧杂环己烷-4-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷(780)；4-[(1S,4S)-5-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-1λ6-硫杂环己烷-1,1-二酮(781)；(1S,4S)-2-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-5-(氧杂环戊烷-3-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷(782)；(1S,4S)-2-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-5-(丙-2-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷(783)；1-[(1S,4S)-5-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-2-(二甲基氨基)乙-1-酮(784)；1-[(1S,4S)-5-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-3-(二甲基氨基)丙-1-酮(785)；(1R,4R)-2-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-5-(丙-2-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷(786)；(1S,4S)-2-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-5-[(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷(787)；1-[(2S,5S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-(二甲基氨基)乙-1-酮(788)；1-[(2S,5S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-3-(二甲基氨基)丙-1-酮(789)；1-[(2S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-(二甲基氨基)丙-1-酮(790)；3-[(2S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-甲基哌嗪-1-基]丙酰胺(791)；(2S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-甲基-1-(丙-2-基)哌嗪(792)；(2S,5S)-1-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基-4-(丙-2-基)哌嗪(793)；3-[(2S,5S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]丙酰胺(794)；(2S,5S)-1-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-(3-甲磺酰基丙基)-2,5-二甲基哌嗪(795)；1-[(2R,5R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-(二甲基氨基)乙-1-酮(796)；1-[(2R,5R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-3-(二甲基氨基)丙-1-酮(797)；3-[(2R,5R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]丙酰胺(798)；2-[(2R,5R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]乙酰胺(799)；2-[(2R,5R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]乙酰胺(800)；1-[(3S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-基]-2-(二甲基氨基)乙-1-酮(801)；1-[(3S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-基]-2-甲基丙-2-醇(802)；2-[(3S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-基]-N,N-二甲基乙酰胺(803)；3-[(3S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-基]丙酰胺(804)；(2S)-1-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-(3-甲磺酰基丙基)-2-甲基哌嗪(805)；(2R)-1-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-(3-甲磺酰基丙基)-2-甲基哌嗪(806)；3-[(3R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-基]丙酰胺(807)；1-[(3R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-基]-2-(二甲基氨基)乙-1-酮(808)；2-[(3S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-基]乙酰胺(809)；2-[(3S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-基]乙腈(810)；1-[(3S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-基]-3-(二甲基氨基)丙-1-酮(811)；2-[(3S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-基]-N-甲基乙酰胺(812)；(2S)-1-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪(813)；(2S)-1-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-甲基-4-(氧杂环戊烷-3-基)哌嗪(814)；4-[(3S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-基]-1λ6-硫杂环己烷-1,1-二酮(815)；(2S)-1-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-甲基-4-(丙-2-基)哌嗪(816)；(2S)-1-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-(2-甲磺酰基乙基)-2-甲基哌嗪(817)；3-[(3S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-基]-N-甲基丙酰胺(818)；3-[(3S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-基]-N,N-二甲基丙酰胺(819)；(2S)-1-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-甲基-4-(氧杂环己烷-4-基)哌嗪(820)；(2S,6S)-1-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二甲基哌嗪(821)；(3R)-1-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3-甲基哌嗪(822)；1-[(3R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-基]-3-(二甲基氨基)丙-1-酮(823)；2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-[(3S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-基]乙-1-酮(824)；1-[(3S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-基]-2-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮(825)；2-(环丙基氨基)-1-[(3S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-基]乙-1-酮(826)；1-[(3S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-基]-2-[(丙-2-基)氨基]乙-1-酮(827)；1-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-羰基)哌嗪(828)；(2S)-1-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-甲基-4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-羰基)哌嗪(829)；1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]-2-(甲基氨基)乙-1-酮(830)；2-[二(2H3)甲基氨基]-1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]乙-1-酮(831)；2-氨基-1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]乙-1-酮(832)；(2R)-1-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-甲基-4-(丙-2-基)哌嗪(833)；2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-[(3R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-基]乙-1-酮(834)；1-[(3R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-基]-2-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮(835)；2-(环丙基氨基)-1-[(3R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-基]乙-1-酮(836)；1-[(3R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-基]-2-[(丙-2-基)氨基]乙-1-酮(837)；2-[二(2H3)甲基氨基]-1-[(3R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-基]乙-1-酮(838)；1-[(2S,5R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-(二甲基氨基)乙-1-酮(839)；1-[(2S,5R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-3-(二甲基氨基)丙-1-酮(840)；(2R,5S)-1-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基-4-(丙-2-基)哌嗪(841)；1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-(二甲基氨基)乙-1-酮(842)；1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-3-(二甲基氨基)丙-1-酮(843)；(2S,5R)-1-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基-4-(丙-2-基)哌嗪(844)；(2R,5S)-1-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-(3-甲磺酰基丙基)-2,5-二甲基哌嗪(845)；(2S,5R)-1-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-(3-甲磺酰基丙基)-2,5-二甲基哌嗪(846)；3-[(2S,5R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]丙酰胺(847)；3-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]丙酰胺(848)；1-[(2R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-甲基哌嗪-1-基]-2-(二甲基氨基)乙-1-酮(849)；1-[(2R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-(二甲基氨基)丙-1-酮(850)；(2R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-甲基-1-(丙-2-基)哌嗪(851)；3-[(2R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-甲基哌嗪-1-基]丙酰胺(852)；(2S)-1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]-2-(二甲基氨基)丙-1-酮(853)；1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-羰基]-N,N-二甲基环丙-1-胺(854)；(2R)-1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]-2-(二甲基氨基)丙-1-酮(855)；(2R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-1-(3-甲磺酰基丙基)-2-甲基哌嗪(856)；1-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)(2,2,3,3,5,5,6,6-2H8)哌嗪(857)；1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)(2,2,3,3,5,5,6,6-2H8)哌嗪-1-基]-2-(二甲基氨基)乙-1-酮(858)；2-[二(2H3)甲基氨基]-1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)(2,2,3,3,5,5,6,6-2H8)哌嗪-1-基]乙-1-酮(859)；1-[(2R,6S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基]-3-(二甲基氨基)丙-1-酮(860)；(2R,6R)-1-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二甲基哌嗪(861)；1-[(2R,6S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基]-2-(二甲基氨基)乙-1-酮(862)；1-[(3R,5R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-(二甲基氨基)乙-1-酮(863)；1-[(3R,5R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-3-(二甲基氨基)丙-1-酮(864)；(2R,6R)-1-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二甲基-4-(丙-2-基)哌嗪(865)；2-[(3R,5R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]乙酰胺(866)；2-[(2R,6S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基]乙酰胺(867)；(2R,6S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-1-(3-甲磺酰基丙基)-2,6-二甲基哌嗪(868)；(2R,6R)-1-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-(3-甲磺酰基丙基)-2,6-二甲基哌嗪(869)；1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]-2-[乙基(甲基)氨基]乙-1-酮(870)；2-(二乙基氨基)-1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]乙-1-酮(871)；1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]-2-[甲基(丙-2-基)氨基]乙-1-酮(872)；1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]-2-[甲基(丙基)氨基]乙-1-酮(873)；2-[丁基(甲基)氨基]-1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]乙-1-酮(874)；1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]-2-[甲基(2-甲基丙基)氨基]乙-1-酮(875)；2-[丁基(乙基)氨基]-1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]乙-1-酮(876)；2-(叔丁基氨基)-1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]乙-1-酮(877)；2-[叔丁基(甲基)氨基]-1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]乙-1-酮(878)；1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]-2-[乙基(丙-2-基)氨基]乙-1-酮(879)；1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]-2-[(2-甲基丙基)(丙-2-基)氨基]乙-1-酮(880)；2-[双(2-甲基丙基)氨基]-1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]乙-1-酮(881)；2-[丁基(丙-2-基)氨基]-1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]乙-1-酮(882)；2-[双(丙-2-基)氨基]-1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]乙-1-酮(883)；(3R,5R)-1-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基哌嗪(884)；1-[(2R,6R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基]-2-(二甲基氨基)乙-1-酮(885)；1-[(2R,6R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基]-3-(二甲基氨基)丙-1-酮(886)；1-[(2S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-甲基哌嗪-1-基]-2-(二甲基氨基)乙-1-酮(887)；2-[二(2H3)甲基氨基]-1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基](2H2)乙-1-酮(888)；1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]-2-(二甲基氨基)(2H2)乙-1-酮(889)；1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)(2,2,3,3,5,5,6,6-2H8)哌嗪-1-基]-2-(二甲基氨基)(2H2)乙-1-酮(890)；2-[二(2H3)甲基氨基]-1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)(2,2,3,3,5,5,6,6-2H8)哌嗪-1-基](2H2)乙-1-酮(891)；3-(氮杂环丁烷-1-基)-1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]丙-1-酮(892)；1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-[乙基(甲基)氨基]乙-1-酮(893)；1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-[甲基(丙基)氨基]乙-1-酮(894)；2-(二乙基氨基)-1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]乙-1-酮(895)；1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-{2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基}乙-1-酮(896)；1-[(2S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-甲基哌嗪-1-基]-2-[乙基(甲基)氨基]乙-1-酮(897)；2-(二乙基氨基)-1-[(2S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-甲基哌嗪-1-基]乙-1-酮(898)；1-[(2S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-甲基哌嗪-1-基]-2-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮(899)；1-[(2S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-甲基哌嗪-1-基]-2-{2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基}乙-1-酮(900)；1-[(3S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-基]-2-{2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基}乙-1-酮(901)；2-(二乙基氨基)-1-[(3S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-基]乙-1-酮(902)；2-[双(丙-2-基)氨基]-1-[(3S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-基]乙-1-酮(903)；2-[叔丁基(甲基)氨基]-1-[(2S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-甲基哌嗪-1-基]乙-1-酮(904)；2-[叔丁基(甲基)氨基]-1-[(3S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-基]乙-1-酮(905)；1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-3-[乙基(甲基)氨基]丙-1-酮(906)；1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-3-(吗啉-4-基)丙-1-酮(907)；1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-3-{2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基}丙-1-酮(908)；1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-3-(3-氟吡咯烷-1-基)丙-1-酮(909)；2-[双(丙-2-基)氨基]-1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]乙-1-酮(910)；2-[叔丁基(甲基)氨基]-1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]乙-1-酮(911)；1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-[乙基(丙-2-基)氨基]乙-1-酮(912)；1-[(1R,5S)-8-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]-3-(二甲基氨基)丙-1-酮(913)；3-[叔丁基(甲基)氨基]-1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]丙-1-酮(914)；1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]-2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮(915)；1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]-2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮(916)；1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]-2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙-1-酮(917)；1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]-2-{1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基}乙-1-酮(918)；2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]乙-1-酮(919)；1-[(1R,5S)-8-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]-2-{2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基}乙-1-酮(920)；1-[(1R,5S)-8-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]-2-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮(921)；1-[(1R,5S)-8-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]-2-[乙基(甲基)氨基]乙-1-酮(922)；1-[(1R,5S)-8-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]-2-[甲基(丙-2-基)氨基]乙-1-酮(923)；2-[叔丁基(甲基)氨基]-1-[(1R,5S)-8-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]乙-1-酮(924)；2-[叔丁基(2-羟乙基)氨基]-1-[(1R,5S)-8-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]乙-1-酮(925)；2-[叔丁基(甲基)氨基]-1-[(2R,6R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基]乙-1-酮(926)；1-[(2R,6R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基]-2-[乙基(甲基)氨基]乙-1-酮(927)；1-[(2R,6R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基]-2-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮(928)；1-[(2R,6R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基]-2-{2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基}乙-1-酮(929)；2-[叔丁基(2-羟乙基)氨基]-1-[(2R,6R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基]乙-1-酮(930)；1-[(3R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-基]-2-{2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基}乙-1-酮(931)；1-[(3R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-基]-2-[乙基(甲基)氨基]乙-1-酮(932)；1-[(3R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-基]-2-[甲基(丙-2-基)氨基]乙-1-酮(933)；2-[叔丁基(甲基)氨基]-1-[(3R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-基]乙-1-酮(934)；1-[(2S,5R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-{2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基}乙-1-酮(935)；1-[(2S,5R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮(936)；1-[(2S,5R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-[乙基(甲基)氨基]乙-1-酮(937)；1-[(2S,5R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-[甲基(丙-2-基)氨基]乙-1-酮(938)；2-[叔丁基(甲基)氨基]-1-[(2S,5R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]乙-1-酮(939)；1-[(2R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-甲基哌嗪-1-基]-2-{2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基}乙-1-酮(940)；1-[(2R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-甲基哌嗪-1-基]-2-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮(941)；1-[(2R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-甲基哌嗪-1-基]-2-[乙基(甲基)氨基]乙-1-酮(942)；1-[(2R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-甲基哌嗪-1-基]-2-[甲基(丙-2-基)氨基]乙-1-酮(943)；2-[叔丁基(甲基)氨基]-1-[(2R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-甲基哌嗪-1-基]乙-1-酮(944)；1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]-3-甲基-3-{2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基}丁-1-酮(945)；1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]-2-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮(946)；1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]-2-{2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基}乙-1-酮(947)；1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]-2-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)乙-1-酮(948)；1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]-2-[(2-羟基-2-甲基丙基)(甲基)氨基]乙-1-酮(949)；1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]-2-(3,3-二甲基吗啉-4-基)乙-1-酮(950)；6-{2-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-2λ6-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚-2,2-二酮(951)；1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]-2-[(2H3)甲基氨基]乙-1-酮(952)；2-[叔丁基(2-羟乙基)氨基]-1-[(3R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-基]乙-1-酮(953)；2-[叔丁基(2-羟乙基)氨基]-1-[(2S,5R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]乙-1-酮(954)；2-[叔丁基(2-羟乙基)氨基]-1-[(2R)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-甲基哌嗪-1-基]乙-1-酮(955)；1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]-2-{6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基}乙-1-酮(956)；1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]-2-{2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基}乙-1-酮(957)；1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-3-{1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基}丙-1-酮(958)；6-{3-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙基}-2λ6-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚-2,2-二酮(959)；1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-3-{6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基}丙-1-酮(960)；1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-3-{2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基}丙-1-酮(961)；3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]丙-1-酮(962)；1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-3-(3,3-二甲基吗啉-4-基)丙-1-酮(963)；1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-3-[(2H3)甲基氨基]丙-1-酮(964)；3-[二(2H3)甲基氨基]-1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]丙-1-酮(965)；2-[(环丙基甲基)(甲基)氨基]-1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]乙-1-酮(966)；1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]-2-[甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]乙-1-酮(967)；2-(环丙基氨基)-1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]乙-1-酮(968)；1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]-2-[(2-羟乙基)(甲基)氨基]乙-1-酮(969)；1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]-2-(乙基氨基)乙-1-酮(970)；1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]-2-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]乙-1-酮(971)；9-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷(972)；3-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷(973)；(1R,5S)-3-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷(974)；(3S)-1-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3-(2-甲基丙基)哌嗪(975)；(3R,5S)-1-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3,5-二甲基哌嗪(976)；1-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,3-二甲基哌嗪(977)；6-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷(978)；(1R,5S)-8-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷(979)；(1R,4R)-2-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(980)；(1R,4R)-2-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷(981)；4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷(982)；(3S)-1-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3-(丙-2-基)哌嗪(983)；(1S,4S)-2-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷(984)；(1R,5S)-3-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷(985)；(2S)-1-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-丙基哌嗪(986)；[(2S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-2-基]甲醇(987)；(2S)-1-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-乙基哌嗪(988)；(3S)-1-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3-甲基哌嗪(989)；(2R,5S)-1-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪(990)；(2S,5S)-1-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪(991)；(2S)-1-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-(丙-2-基)哌嗪(992)；(2R,5R)-1-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪(993)；[(2S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-2-基]甲醇(994)；1-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基哌啶-4-胺(995)；1-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基-N-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]哌啶-4-胺(996)；2-{[1-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基](甲基)氨基}-N,N-二甲基乙酰胺(997)；1-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-(2-甲磺酰基乙基)-N-甲基哌啶-4-胺(998)；1-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-(丙-2-基)氮杂环丁-3-胺(999)；1-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-(2-甲氧基乙基)氮杂环丁-3-胺(1000)；N1-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙烷-1,2-二胺(1001)；N-{2-[(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氨基]乙基}-2-(二甲基氨基)乙酰胺(1002)；2-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-6-(丙-2-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷(1003)；1-[6-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基]-2-甲基丙-2-醇(1004)；3-[6-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基]丙酰胺(1005)；1-[6-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基]-3-(二甲基氨基)丙-1-酮(1006)；2-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-6-(3-甲磺酰基丙基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷(1007)；2-[6-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基]乙腈(1008)；2-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-6-(2-甲基丙基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷(1009)；2-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-6-(2,2-二甲基丙基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷(1010)；2-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-6-(氧杂环丁烷-3-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷(1011)；2-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-6-(氧杂环己烷-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷(1012)；2-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-6-(2-甲氧基乙基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷(1013)；3-[6-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基]丙腈(1014)；2-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-6-丙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷(1015)；2-(2-{8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷(1016)；2-(2-{8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷(1017)；2-乙基-6-(2-{8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷(1018)；2-(2-{8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-6-丙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷(1019)；2-(2-{8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-6-(丙-2-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷(1020)；1-[6-(2-{8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基]-2-甲基丙-2-醇(1021)；6-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷(1022)；6-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-(丙-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷(1023)；6-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-(氧杂环己烷-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷(1024)；6-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷(1025)；6-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-(2-甲磺酰基乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷(1026)；1-[6-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基]-2-(二甲基氨基)乙-1-酮(1027)；1-[6-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基]-2-甲基丙-2-醇(1028)；3-[6-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基]丙酰胺(1029)；6-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-(3-甲磺酰基丙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷(1030)；6-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-(2-甲氧基乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷(1031)；4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-1-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-2-酮(1032)；1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基]-2-{2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基}乙-1-酮(1033)；1-[(2R,5S)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-3-(甲基氨基)丙-1-酮(1034)；1-(氨基甲基)-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己-1-醇(1035)；6-[4-(2-{1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(1036)；6-[4-(2-{8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(1037)；N-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基]-N-乙基氧杂环丁-3-胺(1038)；N-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基]-N-乙基氧杂环丁-3-胺(1039)；1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基]-3,3-二甲基氮杂环丁烷(1040)；1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基]-3-甲基氮杂环丁-3-醇(1041)；1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基]-3-甲氧基氮杂环丁烷(1042)；4-{[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基]氨基}-1λ6-硫杂环己烷-1,1-二酮(1043)；1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基]-3-甲基氮杂环丁-3-醇(1044)；1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基]-3-甲氧基氮杂环丁烷(1045)；1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基]氮杂环丁-3-醇(1046)；1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基]-N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(1047)；4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基-N-(丙-2-基)环己-1-胺(1048)；1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基]氮杂环丁-3-醇(1049)；1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基]-N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(1050)；1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基]氮杂环丁烷(1051)；1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基]-3,3-二甲基氮杂环丁烷(1052)；6-((1s,4s)-4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基)-2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物(1053)；N-叔丁基-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己-1-胺(1054)；6-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基]-1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(1055)；N-叔丁基-4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己-1-胺(1056)；6-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基]-1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(1057)；1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基]-3-氟吡咯烷(1058)；7-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基]-2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷(1059)；6-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷(1060)；2-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基]-6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷(1061)；1-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基]-3-氟吡咯烷(1062)；6-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷(1063)；4-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基]吗啉(1064)；2-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基]-6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷(1065)；7-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基]-2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷(1066)；3-氟-1-[4-(2-{8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基]吡咯烷(1067)；6-[4-(2-{8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷(1068)；2-[4-(2-{8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基]-6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷(1069)；2-[4-(2-{8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基]-6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷(1070)；4-[4-(2-{8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基]吗啉(1071)；3-氟-1-[4-(2-{8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基]吡咯烷(1072)；6-[4-(2-{8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷(1073)；6-[4-(2-{8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基]-1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(1074)；6-[4-(2-{8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基]-1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(1075)；6-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基]-1λ6-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚-1,1-二酮(1076)；6-[4-(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己基]-1λ6-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚-1,1-二酮(1077)和N-甲基-4-(2-{7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-3-(丙-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)环己-1-胺(1078)。
12.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体。
13.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗自身免疫性疾病或慢性炎性疾病。
14.根据权利要求13所述的用途，其中所述自身免疫性疾病或慢性炎性疾病系选自系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、多发性硬化症(MS)和干燥综合征(syndrome)。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10071079B2 (en) 2016-06-29 2018-09-11 Bristol-Myers Squibb Company [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridinyl substituted indole compounds
LT3728252T (lt) * 2017-12-18 2023-10-25 Bristol-Myers Squibb Company 4-azaindolo junginiai
ES2904773T3 (es) * 2017-12-20 2022-04-06 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de diazaindol
KR102730859B1 (ko) * 2017-12-20 2024-11-15 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 아릴 및 헤테로아릴 치환된 인돌 화합물
BR112020011984A2 (pt) * 2017-12-20 2020-11-17 Bristol-Myers Squibb Company compostos de amino indol úteis como inibidores de tlr
JP7328977B2 (ja) 2018-02-12 2023-08-17 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー ウイルス感染の処置および予防のための新規のスルホン化合物および誘導体
PE20210131A1 (es) 2018-06-05 2021-01-19 Hoffmann La Roche COMPUESTOS TETRAHIDRO-1H-PIRAZINO[2,1-a]ISOINDOLILQUINOLINA PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES AUTOINMUNES
EP3807270B1 (en) 2018-06-12 2023-09-13 F. Hoffmann-La Roche AG Novel heteroaryl heterocyclyl compounds for the treatment of autoimmune disease
EP3826724B1 (en) 2018-07-23 2022-10-05 F. Hoffmann-La Roche AG Novel piperazine compounds for the treatment of autoimmune disease
WO2020048583A1 (en) 2018-09-04 2020-03-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzothiazole compounds for the treatment of autoimmune diseases
EP3847173B1 (en) 2018-09-06 2023-04-12 F. Hoffmann-La Roche AG Novel pyrazolopyridine compounds for the treatment of autoimmune disease
US11548884B2 (en) 2018-09-06 2023-01-10 Hoffmann-La Roche Inc. Cyclic amidine compounds for the treatment of autoimmune disease
WO2021067326A1 (en) * 2019-10-01 2021-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Substituted bicyclic heteroaryl compounds
EP4038059B1 (en) 2019-10-04 2023-09-20 Bristol-Myers Squibb Company Substituted carbazole compounds
EP4051387B1 (en) 2019-10-31 2025-02-19 F. Hoffmann-La Roche AG Hydropyrazino[1,2-d][1,4]diazepine compounds for the treatment of autoimmune disease
JP7652772B2 (ja) * 2019-11-01 2025-03-27 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 置換ピラゾール化合物
US12486273B2 (en) 2019-11-19 2025-12-02 Hoffmann-La Roche Inc. Hydro-1H-pyrrolo[1,2-a]pyrazine compounds for the treatment of autoimmune disease
WO2021099406A1 (en) 2019-11-20 2021-05-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Spiro(isobenzofuranazetidine) compounds for the treatment of autoimmune disease
CA3189816A1 (en) * 2020-08-19 2022-02-24 Chunjian Liu Substituted heteroaryl compounds useful as inhibitors of tlr9
JP2023538619A (ja) 2020-08-19 2023-09-08 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 線維症の処置のためのｔｌｒ９阻害剤としての１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール誘導体
AU2021328577A1 (en) * 2020-08-19 2023-03-23 Bristol-Myers Squibb Company 1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine and 1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine derivatives as TLR9 inhibitors for the treatment of fibrosis
IL300727A (en) 2020-08-19 2023-04-01 Bristol Myers Squibb Co Imidazo[1,2-a]pyridine and [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine derivatives as tlr9 inhibitors for the treatment of fibrosis
TW202227442A (zh) * 2020-11-26 2022-07-16 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 稠合三環化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用
CN116783202A (zh) * 2021-02-09 2023-09-19 吉利德科学公司 噻吩并吡咯化合物
TWI861488B (zh) 2021-04-16 2024-11-11 美商基利科學股份有限公司 噻吩并吡咯化合物
KR20240056747A (ko) 2021-09-10 2024-04-30 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 티에노피롤 화합물
CN114591339B (zh) * 2022-05-10 2022-08-02 上海维申医药有限公司 一类Toll样受体抑制剂及其制备和应用
AU2024249981A1 (en) 2023-04-06 2025-10-16 Pfizer Inc. Substituted indazole propionic acid derivative compounds and uses thereof as ampk activators

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2738172A1 (en) * 2012-11-28 2014-06-04 Almirall, S.A. New bicyclic compounds as crac channel modulators
CN104507939A (zh) * 2012-05-31 2015-04-08 卫材R&D管理有限公司 四氢吡唑并嘧啶化合物

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL340412A1 (en) 1997-10-20 2001-01-29 Hoffmann La Roche Bicyclic kinase inhibitors
JP2002532479A (ja) 1998-12-18 2002-10-02 アクシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド プロテアーゼインヒビター
BRPI0411514A (pt) 2003-06-20 2006-08-01 Coley Pharm Gmbh antagonistas de receptor toll-like de molécula pequena
US7427682B2 (en) 2004-05-03 2008-09-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Indole derivatives as selective androgen receptor modulators (SARMS)
US20060235037A1 (en) 2005-04-15 2006-10-19 Purandare Ashok V Heterocyclic inhibitors of protein arginine methyl transferases
EP2010187A4 (en) 2006-04-04 2010-11-17 Myriad Genetics Inc CONNECTIONS FOR DISEASES AND FUNCTIONAL DISORDERS
DE102006033109A1 (de) 2006-07-18 2008-01-31 Grünenthal GmbH Substituierte Heteroaryl-Derivate
US8027888B2 (en) 2006-08-31 2011-09-27 Experian Interactive Innovation Center, Llc Online credit card prescreen systems and methods
DE602007012133D1 (de) 2006-12-01 2011-03-03 Andrew Burritt Triazolopyridinverbindungen zur behandlung von degenerations- und entzündungskrankheiten
GB0708141D0 (en) 2007-04-26 2007-06-06 Syngenta Participations Ag Improvements in or relating to organic compounds
WO2008152471A1 (en) 2007-06-12 2008-12-18 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Quinazoline derivative useful as toll-like receptor antagonist
WO2009030996A1 (en) 2007-09-05 2009-03-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Triazole compounds as toll-like receptor (tlr) agonists
CL2009000904A1 (es) * 2008-04-21 2010-04-30 Shionogi & Co Compuestos derivados de ciclohexil sulfonamidas que tienen actividad antagonista en el receptor npy y5, composicion farmaceutica y formulacion farmaceutica que los comprende.
BRPI0915231A2 (pt) * 2008-07-08 2018-06-12 Intellikine Inc compostos inibidores de quinase e métodos de uso
WO2010036905A1 (en) 2008-09-26 2010-04-01 Eisai R & D Management Co., Ltd. Benzoxazole compounds and methods of use
US8785489B2 (en) 2008-10-17 2014-07-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroaryl substituted indole compounds useful as MMP-13 inhibitors
TW201639852A (zh) 2008-12-09 2016-11-16 吉李德科學股份有限公司 用於製備可用作類鐸受體調節劑之化合物的中間體化合物
TWI462920B (zh) 2009-06-26 2014-12-01 葛萊伯格有限公司 用於治療退化性及發炎疾病之新穎化合物
NO2453895T3 (zh) 2009-07-16 2018-10-20
WO2012054862A2 (en) 2010-10-21 2012-04-26 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Agents, compositions, and methods for treating pruritis and related skin conditions
US9718796B2 (en) 2011-01-12 2017-08-01 Ventirx Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzoazepines as toll-like receptor modulators
BR112013017947A2 (pt) 2011-01-12 2018-12-18 Array Biopharma Inc benzoazepinas substituídas como moduladores de receptor toll-like
EP2713737B1 (en) 2011-06-01 2016-04-20 Janus Biotherapeutics, Inc. Novel immune system modulators
JP6093759B2 (ja) 2011-06-01 2017-03-08 ジャナス バイオセラピューティクス，インク． 新規の免疫系調節剤
EA031618B1 (ru) 2011-06-09 2019-01-31 Ризен Фармасьютикалз Са Соединения-модуляторы gpr-119
EA023045B1 (ru) 2011-07-15 2016-04-29 Янссен Фармасьютикалз, Инк. Новые замещенные производные индола в качестве модуляторов гамма-секретазы
JP2013075834A (ja) 2011-09-29 2013-04-25 Kowa Co Ｔｌｒ９阻害活性を有するピラゾロピリミジン−７−アミン誘導体
US9873694B2 (en) 2011-10-04 2018-01-23 Janus Biotherapeutics, Inc. Imidazole quinoline-based immune system modulators
MY178053A (en) 2012-05-18 2020-09-30 Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd Carboxylic acid compounds
MD4635C1 (ro) 2013-10-14 2020-01-31 Eisai R&D Management Co., Ltd. Compuşi de chinolină substituiţi selectiv
WO2015088045A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrrolo[3,2-c]pyridine derivatives as tlr inhibitors
SI3190113T1 (sl) 2014-08-15 2021-09-30 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Pirolopirimidinske spojine, ki se uporabljajo kot agonist TLR7
US20170275287A1 (en) 2014-08-22 2017-09-28 Janus Biotherapeutics, Inc. Novel n2, n4, n7, 6-tetrasubstituted pteridine-2,4,7-triamine and 2, 4, 6, 7-tetrasubstituted pteridine compounds and methods of synthesis and use thereof
TW201630907A (zh) 2014-12-22 2016-09-01 必治妥美雅史谷比公司 ＴＧＦβＲ拮抗劑
CA3031675A1 (en) 2016-07-30 2018-02-08 Bristol-Myers Squibb Company Dimethoxyphenyl substituted indole compounds as tlr7, tlr8 or tlr9 inhibitors
WO2018049089A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Pyridyl substituted indole compounds
LT3728252T (lt) * 2017-12-18 2023-10-25 Bristol-Myers Squibb Company 4-azaindolo junginiai

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104507939A (zh) * 2012-05-31 2015-04-08 卫材R&D管理有限公司 四氢吡唑并嘧啶化合物
EP2738172A1 (en) * 2012-11-28 2014-06-04 Almirall, S.A. New bicyclic compounds as crac channel modulators

Also Published As

Publication number Publication date
PL3728252T3 (pl) 2023-10-23
US10730877B2 (en) 2020-08-04
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JP7289301B2 (ja) 2023-06-09
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CA3085817A1 (en) 2019-06-27
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IL275344B1 (en) 2023-04-01
AR113959A1 (es) 2020-07-01

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