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CN111818920A - 异喹啉衍生物用于伤口愈合的新颖用途 - Google Patents

异喹啉衍生物用于伤口愈合的新颖用途 Download PDF

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CN111818920A
CN111818920A CN201980015789.9A CN201980015789A CN111818920A CN 111818920 A CN111818920 A CN 111818920A CN 201980015789 A CN201980015789 A CN 201980015789A CN 111818920 A CN111818920 A CN 111818920A
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CN
China
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alkyl
compound
wound healing
wound
treated
Prior art date
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CN201980015789.9A
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苏铭嘉
李水盛
徐兆民
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Zih Yuan Tang Biotechnology Co ltd
Original Assignee
Zih Yuan Tang Biotechnology Co ltd
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like

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Abstract

本发明涉及一种用于伤口愈合的方法，包括向有需要的个体投用一药物组合物，其包含药学上可接受的载剂及治疗有效量的具式I的化合物，较佳为去甲猪毛菜碱(salsolinol)。

Description

异喹啉衍生物用于伤口愈合的新颖用途
技术领域
本发明提供一种用于伤口愈合的方法。特别是，本发明提供一种异喹啉衍生物用于伤口愈合的新颖用途。
背景技术
异喹啉衍生物是天然存在于植物和动物中的一类含氮有机化合物。大多数具有复杂的环结构，其氮原子包含在环内。这种异喹啉衍生物，包括去甲猪毛菜碱(salsolinol)和网脉碱(reticuline)，具有显著的生物活性。已知去甲猪毛菜碱主要用于调节血压，而网脉碱主要用作治疗疟疾的活性成分，也用作止痛药的成分。
美国专利No.9,707,222中公开了异喹啉衍生物，即去甲猪毛菜碱和网脉碱，可以激活磷酸化腺苷酸依赖蛋白激酶(AMP-dependent protein kinase，AMPK)，并用于治疗AMPK依赖性疾病。特别是，去甲猪毛菜碱或网脉碱具有降低血糖和治疗糖尿病的功效。
此外，美国专利No.9,655,891公开了一种用于在个体的糖尿病伤口愈合的方法，其包括向所述个体的糖尿病伤口投用一药物组合物，其包含药学上可接受的载剂和治疗有效量的异喹啉衍生物，包括去甲猪毛菜碱和网脉碱。然而，现有技术参考文献都未有报导此等异喹啉衍生物，如去甲猪毛菜碱，在伤口愈合中的作用。
发明内容
在本发明中无法预期地发现某些异喹啉衍生物，例如去甲猪毛菜碱(salsolinol)，在伤口愈合中是具功效的。
在一方面，本发明提供了一种用于伤口愈合的方法，包括向有需要的个体投用一药物组合物，其包含药学上可接受的载剂及治疗有效量的具式I的化合物：
Figure BDA0002652960000000021
其中R、R1及R2各独立为H、烷基或酰基(RaCO)；R3为H、烷基或经取代的芐基(benzyl)；其中Ra为H或烷基。
在本发明的一个具体实施例中，所述经取代的芐基具下式II：
Figure BDA0002652960000000022
其中X及Y各独立为H、OH、甲氧基(OMe)或酰氧基(RbCO-O-)；其中Rb为H或烷基。
在本发明的一个实施例中，所述具式I的化合物为去甲猪毛菜碱。
另一方面，本发明提供本发明具式I的化合物用于制备用于伤口愈合的药物的用途。
本发明的这些及其它方面，可通过以下的较佳具体实施例的描述以及图式，得以更为明晰；即便其中可能会有变化或修饰，但不背离本发明所揭示的新颖观念的精神及范畴。
附图说明
呈现本发明的优选具体实施例的附图旨在说明本发明。应了解本发明未限于所示的优选具体实施例。附图及实例中的数据显示为平均值±标准偏差(MEAN±SD)，其由配对t-检定测定。显著差异显示如下：*:P<0.01；**:P<0.05。
图1显示与对照组(以载剂处理)相比，在第1、3、5、7、10及14天以0.01mg/g的去甲猪毛菜碱(salsolinol)处理的动物的伤口恢复率(*：p<0.01)。
图2显示与对照组(以载剂处理)相比，在第1、3、5、7、10及14天以0.03mg/g的去甲猪毛菜碱处理的动物的伤口恢复率)(**：p<0.05)。
图3提供了各实验组和对照组中的一只代表性动物在第1、3、5、7、10及14天的伤口图像。
图4提供与对照组(以载剂处理)相比，在第1、3、5、7、10及14天以0.001mg/g的去甲猪毛菜碱处理的动物的伤口恢复率。
图5提供与对照组(以载剂处理)相比，在第1、3、5、7、10及14天以0.01mg/g的去甲猪毛菜碱处理的天竺鼠的伤口恢复率(**：p<0.05)。
具体实施方式
除非另外定义，本文所用的所有技术及科学术语具有本领域技术人员普遍了解的相同意义。
除非本文有清楚指明，否则冠词“一(a)”，“一个(an)”和“所述(said)”的含义均为包括“多于一个”的复数形式。因此，例如，当使用术语“一成分”时，包括复数个所述成分及对本领域技术人员所知的等同物。
如本文所用，“经取代”或“取代”术语是指其中化合物中的官能基以另一基团替代。
如本文所用，“个体”术语指一人类或一哺乳动物，诸如：病患、伴侣动物(例如：狗、猫、及其类似物)、农场动物(例如：乳牛、绵羊、猪、马、及其类似物)或实验动物(例如：大鼠、小鼠、兔、及其类似物)。
本文所用的“烷基”术语指含有1-20个碳原子的直链或支链的单价烃，诸如具1-10个碳的烷基，优选地具1-6个碳的烷基，更佳地具1-3个碳的烷基。烷基的实例包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、及叔丁基。
因此，在一方面，本发明提供了一种用于伤口愈合的方法。该方法包括向有需要的个体投用一药物组合物，其包含药学上可接受的载剂和治疗有效量的具下式I的化合物：
Figure BDA0002652960000000041
其中R、R1及R2各独立为H、烷基或酰基(RaCO)；R3为H、烷基或经取代的芐基(benzyl)；其中Ra为H或烷基。
在本发明的一个特定具体实施例中，所述取代的芐基具下式II：
Figure BDA0002652960000000042
其中X和Y各独立为H、OH、甲氧基(OMe)或酰氧基(RbCO-O-)；其中Rb为H或烷基。
本发明的活性化合物的一具体实施例具有式I的化合物，其中R＝R1＝R2＝H及R3＝Me(甲基)，该化合物具有下式的去甲猪毛菜碱。
Figure BDA0002652960000000043
如本发明的具体实施例中所示，具本发明的式I的化合物，如去甲猪毛菜碱，具有治疗伤口的效果。
在本发明中无法预期地发现，去甲猪毛菜碱的有效量为0.001mg/g至0.03mg/g，较佳为0.01mg/g。
根据本发明，该具式I的化合物可调配成医药领域中熟知或常用的任何形式的药物，并可根据任何医药领域中熟知技术制备成一组合物，其包含与常用载体或医药上可接受的载体结合的治疗有效剂量的该化合物。
本文所用的“载体”或“医药上可接受的载体”术语包括(但不限于)医药上可接受的赋形剂、填充剂、稀释剂、或其类似物，包括医药领域中技术人员所熟知的。
在以上发明描述及以下实施例中说明本发明，其不应用于限制本发明的范畴。
实施例
1.具有本发明式I的化合物的制备
依序将多巴胺(1.6g)、10mL甲醇、1mL 1N的盐酸及2mL 99％的乙醛添加至50mL圆底烧瓶内并在室温下搅拌6小时。将由减压浓缩获得的浓缩物装载于Lobar RP-18管柱内(尺寸B，Merck)，以0.05％甲酸水溶液洗提，提供1H NMR所需的纯去甲猪毛菜碱(1.0g)。
使用ESI-TOF质谱仪及NMR光谱分析，去甲猪毛菜碱的特性数据如下：
1H NMR(CD3OD,400MHz)δ6.63(1H,s),6.57(1H,s),4.30(1H,q,J＝6.8Hz,H-1),3.40(1H,dt,J＝12.6,5.6Hz,Ha-3),3.20(1H,ddd,J＝12.6,8.2,5.6Hz,Hb-3),2.92(1H,ddd,J＝16.8,8.2,5.8Hz,Ha-4),2.80(1H,dt,J＝16.8,5.6Hz,Hb-4),1.55(3H,d,J＝6.8Hz,Me-1)；ESIMS:m/z 180([M+H]+)。
2.去甲猪毛菜碱在治疗糖尿病伤口的效果的评估
通过将0.5mg、1.5mg、5mg的去甲猪毛菜碱溶解在2.5mL的甘油(Sigma Inc.，MO，USA)加上1.0mL的Creagel乳化剂(First Chemical，台北，中国台湾)及45.5mL的蒸馏水中分别地制备0.01mg/g、0.03mg/g、0.1mg/g的去甲猪毛菜碱软膏。载剂可由甘油(2.5mL)、Creagel乳化剂(1.0mL)、及蒸馏水(45.5mL)构成。
购得的天竺鼠在室温下适应环境，并可自由饮水。所有实验程序均经核准并在符合实验动物照护及使用委员会(Institutional Animal Care and Use Committee，IACUC)的指南下进行。所有手术均在4％异氟烷连续麻醉动物下进行。
将背部皮肤剃毛后以10％聚维酮碘消毒，然后使用无菌开创器产生正方型(1.0×1.0公分)全皮开创。之后将动物单独圈养在其笼中以防任何进一步的伤口损伤。
将动物随机分成6组(各组n＝5或6)如下:
(1)以浓度为0.01mg/g的去甲猪毛菜碱处理的动物(C0.01，n＝6)；
(2)与C0.01组相比，以载剂处理的动物(V0.01)；
(3)以浓度为0.03mg/g的去甲猪毛菜碱处理的动物(C0.03，n＝5)；
(4)与C0.03组相比，以载剂处理的动物(V0.03)。
各组每日一次投用0.01mg/g、0.03mg/g的去甲猪毛菜碱或相同量的载剂，并且在第1、3、5、7、10及14天对伤口进行照相。使用Visual Basic 6.0分析伤口大小。与D1的伤口大小比较以计算各实验时间点的伤口恢复率，其中第1天的伤口恢复率为1.0。
在此实施例中，以去甲猪毛菜碱处理的动物伤口与以载剂处理的动物伤口作为对照组进行比较。
如图1所示，处理后第3、5及7天后以浓度为0.01mg/g的去甲猪毛菜碱(C0.01)处理的动物的伤口愈合显著优于以载剂处理的对照组(V0.01)(p<0.01)。
如图2所示，处理后第3天后以浓度为0.03mg/g的去甲猪毛菜碱(C0.03)处理的动物的伤口愈合显著优于以载剂处理的对照组(V0.03)(p<0.05)。
如图3所示，以0.01mg/g、0.03mg/g或0.1mg/g的去甲猪毛菜碱处理的组别的伤口恢复优于仅以载剂处理的对照组。
于另一实验中，每日一次以浓度为0.001mg/g、0.01mg/g的去甲猪毛菜碱或相同量的载剂处理天竺鼠的伤口，并且在第1、3、5、7、10及14天对伤口进行照相。使用VisualBasic6.0分析伤口大小。与D1的伤口大小比较以计算各实验时间点的伤口恢复率，其中第1天的伤口恢复率为0.0％。
如图4所示，以浓度为0.001mg/g的去甲猪毛菜碱(C0.001)处理的动物的恢复率优于以载剂处理的对照组。然而，如图5所示，处理后第3天后以浓度为0.01mg/g的去甲猪毛菜碱(C0.01)处理的动物的恢复率显著优于以载体处理的对照组(p<0.05)。
综上，与对照组(以载剂处理)相比，浓度范围为0.001mg/g至0.03mg/g，较佳为0.01mg/g的去甲猪毛菜碱增强了伤口恢复。在本发明中可以得出结论，特定浓度的去甲猪毛菜碱在伤口愈合中提供了优异功效，并且具有开发用于伤口愈合的药物的潜力。

Claims (10)

1.一种用于伤口愈合的方法，包括向有需要的个体投用一药物组合物，其包含药学上可接受的载剂和治疗有效量的具式I的化合物：
Figure FDA0002652959990000011
其中R、R1和R2各独立为H、烷基或酰基(RaCO)；R3为H、烷基或经取代的芐基(benzyl)；其中Ra为H或烷基。
2.如权利要求1的方法，其中所述经取代的芐基具下式II：
Figure FDA0002652959990000012
其中X和Y各独立为H、OH、甲氧基(OMe)或酰氧基(RbCO-O-)；其中Rb为H或烷基。
3.如权利要求1的方法，其中该化合物是去甲猪毛菜碱(salsolinol)。
4.如权利要求1的方法，其中该化合物的有效量为0.001mg/g至0.03mg/g。
5.如权利要求1的方法，其中该化合物的有效量为0.01mg/g。
6.一种具式I的化合物用于制备用于伤口愈合的药物的用途：
Figure FDA0002652959990000013
其中R、R1和R2各独立为H、烷基或酰基(RaCO)；R3为H、烷基或经取代的芐基；其中Ra为H或烷基。
7.如权利要求6的用途，其中所述经取代的芐基具下式II：
Figure FDA0002652959990000021
其中X和Y各独立为H、OH、甲氧基(OMe)或酰氧基(RbCO-O-)；其中Rb为H或烷基。
8.如权利要求6的用途，其中该化合物为去甲猪毛菜碱(salsolinol)。
9.如权利要求6的用途，其中该化合物的有效量为0.001mg/g至0.03mg/g。
10.如权利要求6的用途，其中该化合物的有效量为0.01mg/g。
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