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CN111777577A - 一类紫杉醇衍生物及其在制备防治人恶性肿瘤药物中的用途 - Google Patents

一类紫杉醇衍生物及其在制备防治人恶性肿瘤药物中的用途 Download PDF

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CN111777577A
CN111777577A CN202010627868.XA CN202010627868A CN111777577A CN 111777577 A CN111777577 A CN 111777577A CN 202010627868 A CN202010627868 A CN 202010627868A CN 111777577 A CN111777577 A CN 111777577A
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CN
China
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compound
paclitaxel
oxo
phenyl
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CN202010627868.XA
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刘立仁
刘洪斌
代霖霖
潘博宇
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Tianjin Renyu Biotechnology Co ltd
Original Assignee
Tianjin Renyu Biotechnology Co ltd
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    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
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Abstract

本发明公开了一类紫杉醇衍生物，具有通式(I)所示的结构以及其光学异构体，非对映异构体和消旋体混合物，其药学上可接受的盐。本发明进一步公开了紫杉醇衍生物及其药学上可接受盐在制备抗肿瘤药物中的应用。主要包括肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌、结直肠癌，实验结果显示：紫杉醇衍生物在体内的毒性较低，对所描述的肿瘤细胞抑制效果较明显，具备进一步深入研究的潜在价值。

Description

一类紫杉醇衍生物及其在制备防治人恶性肿瘤药物中的用途
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一类具有抗肿瘤活性的紫杉醇衍生物及其在制备防治人恶性肿瘤药物中的用途。
背景技术
当前，恶性肿瘤已成为严重威胁人类健康和生命的疾病。由于人口增长、老龄化过快以及人们不良生活习惯等影响，近年来在全世界范围内恶性肿瘤的发病率均持续上升[1]。然而对于恶性肿瘤的预防与治疗，一直是业内专家学者们的研究热点。始于上个世纪四十年代的药物治疗作为癌症治疗的三大疗法之一，与手术及放射治疗相比，药物治疗的历史要短的多。但经过后来几十年的发展，目前全球各国发明并获批使用的抗肿瘤药物总数已有上百种，用这些原料药物配制的各种抗癌药物制剂总数约为1200-1400种，这些药物主要是化疗药物或生物药品。尽管这些药物具有高效、特异性强等特性，但其毒性、耐药性等问题也是不容忽视的。因此，继续深入探寻筛选新型临床抗癌药物，对于发现人恶性肿瘤防治的新方法，寻求恶性肿瘤广谱性治疗的突破具有重要意义。
从天然植物中提取的相关有效成分在恶性肿瘤的化学治疗领域中占有非常重要的地位。据报道在1940年到2006年开发的155种小分子抗恶性肿瘤药物中，有近47％是天然植物提取物或其衍生物[2]，这其中就包括来源于红豆杉的紫杉醇(Taxol)。紫杉醇是一种复杂的四环二萜类化合物，1971年首次由Wani等从短叶红豆杉Taxus brevifolia Nutt.的树皮中提取出来并确定其结构[3]。目前，紫杉醇在临床上已经广泛用于肺癌、乳腺癌、卵巢癌及某些消化道恶性肿瘤的治疗，但其仍存在众多的缺陷，比如：给药一段时间后肿瘤细胞在体内会发生耐药现象等。因此，本发明通过化学合成法制备合成了一类紫杉醇衍生物，且在防治人恶性肿瘤(特别是防治耐药肿瘤)方面的治疗作用效果较好，与之相关的内容目前还未见报道。
发明内容
本发明的第一个目的是，针对现有技术的不足，提供了一类紫杉醇衍生物及其药学上可接受的盐。
本发明的第二个目的是，提供如上所述紫杉醇衍生物的制药用途。
本发明的第三个目的是，提供如上所述紫杉醇衍生物的制备方法。
本发明的技术方案概述如下：
为实现上述第一个目的，本发明采用的技术方案是：
一类紫杉醇衍生物，该类衍生物具备抗肿瘤活性，其特征在于具有通式I所示的结构，以及其光学异构体，非对映异构体和消旋体混合物，其药学上可接受的盐；
Figure BDA0002565449180000021
其中：
Z为苯甲酰基或叔丁氧羰基；
R为氢原子，甲氧基或乙酰基；
A和B为带有取代基的芳香基、带有取代基的杂芳基或带有取代基的芳酰基；
L为苯基、杂环、1至8个碳原子的烷基或杂烷基、1至8个碳原子的烷基或杂烷基与苯基连接的基团、1至8个碳原子的烷基或杂烷基与杂环连接的基团，1至8个碳原子的饱和或不饱和直链烷基或杂烷基、1至8个碳原子的烷基或杂烷基与羰基连接的基团、苯基与含酰胺键烷烃链连接的基团、苯基。
本发明所用的术语和定义含义如下：
“取代基”选自以下任意一种或几种：氢原子、卤素原子、1至6个碳原子的直链烷基、3至6个碳原子的支链烷基、羟基、巯基、羧基、烯基、氰基、氰基甲基、氨基、氨基烷基(如氨甲基等)硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、甲硫基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、乙酰基等。
“芳香基”是指芳香族碳环基团。优选的芳环含有5至10个碳原子。
“杂芳基”是指芳族杂环，可以是单环、双环或骈环基团。优选的杂芳基包括噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡啶基，吡嗪基，噻唑基，嘧啶基，喹啉基，苯并噻唑基，苯并呋喃基或吲哚基等。
“芳酰基”是指芳香族碳环末端连有羰基的基团，优选的芳环含有5至10个碳原子。
“杂烷基”是饱和或不饱和、含碳原子和至少一个杂原子的链，其中任意一个杂原子不相邻。杂烷基可以是直链或支链，取代或未取代的。
“药学上可接受的盐”是指式(I)化合物具有疗效且无毒的盐形式。本领域已知许多这样的盐。在任何酸性基团(如羧基)上形成的阳离子盐，或是在任何碱性基团(如氨基)上形成的阴离子盐，这些盐有许多是本领域已知的，如阳离子盐包括碱金属(如钠和钾)和碱土金属(镁和钙)的盐以及有机盐(如铵盐)。还可以通过使用相应的酸处理碱性形式的(I)方便的获得阴离子盐，这样酸包括无机酸如硫酸、硝酸、磷酸、盐酸等；或者有机酸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、2-羟基-1,2,3-丙二酸、乙磺酸、苯甲磺酸、环己基亚磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸等。此外，熟练技术人员可根据溶解度、稳定性、容易制剂等因素取某种盐而舍另一种盐。这些盐的测定和最优化在熟练技术人员的经验范围内。
上述紫杉醇衍生物及其药学上可接受的盐中，所述的药学上可接受的盐不含结晶水，或含一个或一个以上结晶水。
本发明所用的“光学异构体”、“对映体”、“非对映体”、“消旋体”等定义了本发明化合物或生理上的衍生物所有可能的立体异构体的形式。除非另有说明，本发明化合物的化学命名包括所有可能的立体化学形式的混合物，所属混合物包含基本结构分子的所有非对映体和对映体，以及基本纯净的本发明化合物的单个异构体形式，即其中含有低于10％，优选低于5％，特别是低于2％，最优选低于1％的其它异构体。
式(I)化合物还可以其它被保护的形式或衍生物的形式存在，这些形式对本领域技术人员而言是显而易见的，均应该包含于本发明的范围内。
作为本发明的一个优选实施方案，所述的紫杉醇衍生物优选为：
化合物A1：
(1S,2R)-1-苯甲酰胺基-3-(((2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-6,12b-二乙酰氧基-12-(苯甲酰氧基)-4,11-二羟基-4a,8,13,13-四甲基-5-氧-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-十二氢-1H-7,11-桥亚甲基环癸[3,4]苯并[1,2-b]环氧丁烷-9-基)氧基)-3-羰基-1-苯基丙烷-2-基(4-((E)-3,5-二羟基苯乙烯基)苯基)丁二酸酯；
化合物A2：
(1S,2R)-1-苯甲酰氨基-3-(((2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-6,12b-二乙酰氧基-12-(苯甲酰氧基)-4,11-二羟基-4a,8,13,13-四甲基-5-氧-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-十二氢-1H-7,11-桥亚甲基环癸[3,4]苯并[1,2-b]环氧丁烷-9-基)氧基)-3-氧-1-苯基丙烷-2-基(3-羟基-5-((E)-4-羟基苯乙烯基)苯基)丁二酸酯；
化合物A3：
(1S,2R)-1-苯甲酰氨基-3-(((2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-6,12b-二乙酰氧基-12-(苯甲酰氧基)-4,11-二羟基-4a,8,13,13-四甲基-5-氧-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-十二氢-1H-7,11-桥亚甲基环癸[3,4]苯并[1,2-b]环氧丁烷-9-基)氧基)-3-氧-1-苯基丙烷-2-基(4-((E)-3,5-二甲氧基苯乙烯基)苯基)丁二酸酯；
化合物A4：
(1S,2R)-1-苯甲酰氨基-3-(((2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-6,12b-二乙酰氧基-12-(苯甲酰氧基)-4,11-二羟基-4a,8,13,13-四甲基-5-氧-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-十二氢-1H-7,11-桥亚甲基环癸[3,4]苯并[1,2-b]环氧丁烷-9-基)氧基)-3-氧-1-苯基丙烷-2-基(4-((E)-3,5-二乙酰氧基苯乙烯基)苯基)丁二酸酯；
化合物A5：
(1S,2R)-1-苯甲酰氨基-3-(((2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-6,12b-二乙酰氧基-12-(苯甲酰氧基)-4,11-二羟基-4a,8,13,13-四甲基-5-氧-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-十二氢-1H-7,11-桥亚甲基环癸[3,4]苯并[1,2-b]环氧丁烷-9-基)氧基)-3-氧-1-苯基丙烷-2-基(2,4-二甲氧基-6-((E)-4-甲氧基苯乙烯基)苯基)丁二酸酯。
它们的结构式和核磁质谱数据如下表1所示：
表1.本发明优选化合物的结构式和核磁质谱数据
Figure BDA0002565449180000041
Figure BDA0002565449180000051
Figure BDA0002565449180000061
Figure BDA0002565449180000071
Figure BDA0002565449180000081
本发明的第二个目的，是提供上述紫杉醇衍生物及其药学上可接受的盐的医药用途。
本发明提供了上述紫杉醇衍生物及其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。优选的，所述肿瘤疾病类型主要包括肺癌、乳腺癌、卵巢癌及某些消化系统恶性肿瘤(如：胃癌、结直肠癌等)。
本发明的另一方面，提供一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效剂量的一种或多种如上所述的紫杉醇衍生物或其药学上可接受的盐、赋形剂、载体或稀释剂。该药物组合物可以有效预防或治疗肿瘤疾病(包括上述已提到的肿瘤疾病类型)。
为实现本发明的第三个目的，本发明所采取的技术方案是：
如上所述紫杉醇衍生物A1、A2、A3、A4和A5制备方法：
反应流程通法一：化合物A1和A2的合成
Figure BDA0002565449180000091
试剂和条件：
(a)吡啶，rt，12小时，收率61％；(b)紫杉醇，DCC，DMAP，THF，rt，20小时，收率50％。
以白藜芦醇(1)为起始原料，吡啶作溶剂，先后加入对二甲氨基吡啶和丁二酸酐，室温条件下反应，得到化合物3和化合物4；再以对二甲氨基吡啶为催化剂，以二环己基碳二亚胺(DCC)为缩合剂，化合物3或化合物4分别与紫杉醇反应，得到目标化合物A1和A2。
反应流程通法二：化合物A3的合成
Figure BDA0002565449180000101
试剂和条件：
(a)吡啶，rt，12小时，收率80％；(b)紫杉醇，DCC，DMAP，THF，rt，20小时，收率55％。
以紫檀芪(2)为起始原料，吡啶作溶剂，先后加入对二甲氨基吡啶和丁二酸酐，室温条件下反应，得到中间体6；再以对二甲氨基吡啶为催化剂，以二环己基碳二亚胺(DCC)为缩合剂，中间体6与紫杉醇反应，得到目标化合物A3。
反应流程通法三：化合物A4的合成
Figure BDA0002565449180000111
试剂和条件：
(a)乙酸酐，三乙胺，DMSO，65℃，47％(b)吡啶，rt，12小时，收率61％；(c)紫杉醇，DCC，DMAP，THF，rt，20小时，收率60％。
以白藜芦醇(1)为起始原料，在二甲基亚砜溶剂中，三乙胺作碱，与两当量的乙酸酐进行选择性酰化反应，得到4’，3-二乙酰基白藜芦醇7。以吡啶作溶剂，先后加入对二甲氨基吡啶、丁二酸酐和中间体7，室温条件下反应，得到化合物8；再以对二甲氨基吡啶为催化剂，以二环己基碳二亚胺(DCC)为缩合剂，中间体8与紫杉醇反应，得到目标化合物A4。
反应流程通法四：化合物A5的合成
Figure BDA0002565449180000121
试剂和条件：
(a)NaBH4，甲醇，0℃(b)吡啶，rt，4小时，收率61％；(b)吡啶，rt，12小时，收率70％；(c)紫杉醇，DCC，DMAP，THF，rt，20小时，收率56％。
以市售(E)-2,4-二甲氧基-6-(4-甲氧基苯乙烯)苯甲醛(9)为起始原料，冰浴条件下在甲醇中经硼氢化钠还原，得到化合物10；将化合物10溶解在吡啶中，先后加入对二甲氨基吡啶和丁二酸酐，室温条件下反应，得到化合物11(来源为此步反应得到)；再以对二甲氨基吡啶为催化剂，以二环己基碳二亚胺(DCC)为缩合剂，化合物11与紫杉醇反应，得到目标化合物A5。
附图说明
图1利用免疫缺陷小鼠模型，检测目标化合物A4对人乳腺癌肿瘤(MDA-MB-231细胞系成瘤)的体内抑瘤作用；
图2利用免疫缺陷小鼠模型，检测目标化合物A5对人乳腺癌肿瘤(MDA-MB-231细胞系成瘤)的体内抑瘤作用；
图3比较空白对照组(生理盐水处理)、目标化合物A4处理组(80mg/kg)与A5处理组(80mg/kg)之间小鼠体重变化趋势。
图4为一类紫杉醇衍生物结构式。
具体实施方式
下面通过具体的实施方案叙述本发明。除非特别说明，本发明中所用的技术手段均为本领域技术人员所公知的方法。另外，实施方案应理解为说明性的，而非限制本发明的范围，本发明的实质和范围仅由权利要求书所限定。对于本领域技术人员而言，在不背离本发明实质和范围的前提下，对这些实施方案中的物料成分和用量进行的各种改变或改动也属于本发明的保护范围。本发明所用原料及试剂均有市售。
实验用人源性肺癌细胞LTEP-A-2购买于中国科学院上海生命科学研究院细胞资源中心；
人源性肺癌细胞A549购买于中国医学科学院基础医学研究所基础医学细胞中心；
人源性乳腺癌细胞MDA-MB-231(
Figure BDA0002565449180000132
HTB-26TM)
和MDA-MB-453(
Figure BDA0002565449180000131
HTB-131TM)购买于美国ATCC保藏中心；
人源性卵巢癌细胞SKOV-3(
Figure BDA0002565449180000133
HTB-77TM)购买于美国ATCC保藏中心；
人源性卵巢癌细胞3AO购买于上海继和生物科技有限公司；
人源性胃癌细胞SGC-7901购买于上海吉凯基因科技有限公司；
人源性胃癌细胞AGS购买于美国ATCC细胞保藏库(ATCC No.CRL—1739)
原料白藜芦醇、紫杉醇、紫檀芪等均有市售。
实施例1：
制备(1S,2R)-1-苯甲酰胺基-3-(((2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-6,12b-二乙酰氧基-12-(苯甲酰氧基)-4,11-二羟基-4a,8,13,13-四甲基-5-氧-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-十二氢-1H-7,11-桥亚甲基环癸[3,4]苯并[1,2-b]环氧丁烷-9-基)氧基)-3-羰基-1-苯基丙烷-2-基(4-((E)-3,5-二羟基苯乙烯基)苯基)丁二酸酯(A1)
(一)制备中间体3：(E)-4-(4-(3,5-二羟基苯乙烯基)苯氧基)-4-氧丁酸
将白藜芦醇1约22.82mg(1.00mmol)置于25mL圆底烧瓶中，加入5mL干燥的吡啶作为溶剂充分溶解，再加入丁二酸酐10.01mg(1.00mmol)，室温下搅拌反应过夜。反应结束后，加入15mL水猝灭反应，并用50mL氯仿萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤后加入适量无水硫酸钠进行充分干燥，减压蒸干后得到粗产物，利用硅胶柱层析进行纯化，洗脱剂为二氯甲烷：甲醇(30:1)，得到白色固体200.27mg，产率为61％。1H NMR(500MHz,Chloroform)δ7.72–7.57(m,2H),7.31–7.17(m,2H),7.13(d,J＝9.2Hz,2H),6.49–6.45(m,2H),6.23(s,1H),5.35(s,2H),2.97(s,2H),2.81(s,2H).
(二)制备目标产物
A1:(1S,2R)-1-苯甲酰胺基-3-(((2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-6,12b-二乙酰氧基-12-(苯甲酰氧基)-4,11-二羟基-4a,8,13,13-四甲基-5-氧-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-十二氢-1H-7,11-桥亚甲基环癸[3,4]苯并[1,2-b]环氧丁烷-9-基)氧基)-3-羰基-1-苯基丙烷-2-基(4-((E)-3,5-二羟基苯乙烯基)苯基)丁二酸酯
将紫杉醇约853.91mg(1.00mmol)置于25mL圆底烧瓶中，加入5mL经过无水处理的四氢呋喃作为溶剂充分溶解，再加入化合物3(656.64mg，2.00mmol)、DCC(618.99mg，3mmol)和对二甲氨基吡啶(40.32mg，0.33mmol)，室温下搅拌反应20个小时。反应结束后，加入40mL水，并用50mL氯仿萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤后加入适量无水硫酸钠进行充分干燥，减压蒸干后得到粗产物，利用硅胶柱层析进行纯化，洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚(2:1)，得到白色固体582.11mg，产率为50％。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ205.36,172.49,171.92,171.27,170.52,169.91,167.64,167.10,159.21,153.40,141.20,138.95,137.66,135.47,133.57,133.31,131.74,131.45,130.56,129.70,129.24,128.83,128.62,128.43,128.30,128.12,127.29,127.17,126.93,121.74,107.10,104.17,84.87,82.14,77.43,76.81,76.21,74.26,74.12,72.74,70.48,57.82,53.99,47.09,42.34,38.95,37.16,30.52,29.83,24.57,21.73,21.24,17.20,13.62.MS-ESI m/z:[M+H]+:1165.27.
实施例2
制备(1S,2R)-1-苯甲酰氨基-3-(((2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-6,12b-二乙酰氧基-12-(苯甲酰氧基)-4,11-二羟基-4a,8,13,13-四甲基-5-氧-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-十二氢-1H-7,11-桥亚甲基环癸[3,4]苯并[1,2-b]环氧丁烷-9-基)氧基)-3-氧-1-苯基丙烷-2-基(3-羟基-5-((E)-4-羟基苯乙烯基)苯基)丁二酸酯(A2)
(一)制备中间体4：(E)-4-(4-(3,5-二羟基苯乙烯基)苯氧基)-4-氧丁酸
将白藜芦醇1约22.82mg(1.00mmol)置于25mL圆底烧瓶中，加入5mL干燥的吡啶作为溶剂充分溶解，再加入丁二酸酐10.01mg(1.00mmol)，室温下搅拌反应过夜。反应结束后，加入15mL水猝灭反应，并用50mL氯仿萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤后加入适量无水硫酸钠进行充分干燥，减压蒸干后得到粗产物，利用硅胶柱层析进行纯化，洗脱剂为二氯甲烷：甲醇(30:1)，得到白色固体200.27mg，产率为61％。1H NMR(500MHz,Chloroform)δ7.44–7.30(m,2H),7.13(d,J＝25.0Hz,2H),6.77(dd,J＝24.0,5.5Hz,4H),6.39(s,1H),5.89(s,1H),5.35(s,1H),2.95(s,2H),2.81(s,2H).
(二)制备目标产物A2:
(1S,2R)-1-苯甲酰氨基-3-(((2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-6,12b-二乙酰氧基-12-(苯甲酰氧基)-4,11-二羟基-4a,8,13,13-四甲基-5-氧-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-十二氢-1H-7,11-桥亚甲基环癸[3,4]苯并[1,2-b]环氧丁烷-9-基)氧基)-3-氧-1-苯基丙烷-2-基(3-羟基-5-((E)-4-羟基苯乙烯基)苯基)丁二酸酯
将紫杉醇约853.91mg(1.00mmol)置于25mL圆底烧瓶中，加入5mL经过无水处理的四氢呋喃作为溶剂充分溶解，再加入化合物3(656.64mg，2.00mmol)、DCC(618.99mg，3mmol)和对二甲氨基吡啶(40.32mg，0.33mmol)，室温下搅拌反应20个小时。反应结束后，加入40mL水，并用50mL氯仿萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤后加入适量无水硫酸钠进行充分干燥，减压蒸干后得到粗产物，利用硅胶柱层析进行纯化，洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚(2:1)，得到白色固体582.11mg，产率为50％。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ205.36,172.49,171.92,171.27,170.52,169.91,167.64,167.10,159.83,159.66,153.84,141.20,139.90,137.66,135.47,133.57,133.31,131.45,130.56,130.02,129.70,129.24,128.83,128.43,128.30,128.12,127.29,127.17,126.96,126.93,116.40,112.49,111.51,106.32,84.87,82.14,77.43,76.81,76.21,74.26,74.12,72.74,70.48,57.82,53.99,47.09,42.34,38.95,37.16,30.52,29.83,24.57,21.73,21.24,17.20,13.62.MS-ESI m/z:[M+H]+:1165.32.
实施例3
制备(1S,2R)-1-苯甲酰氨基-3-(((2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-6,12b-二乙酰氧基-12-(苯甲酰氧基)-4,11-二羟基-4a,8,13,13-四甲基-5-氧-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-十二氢-1H-7,11-桥亚甲基环癸[3,4]苯并[1,2-b]环氧丁烷-9-基)氧基)-3-氧-1-苯基丙烷-2-基(4-((E)-3,5-二甲氧基苯乙烯基)苯基)丁二酸酯(A3)
(一)制备中间体6：(E)-4-(4-(3,5-二甲氧基苯乙烯基)苯氧基)-4-氧丁酸
将紫檀芪5约256.30mg(1.00mmol)置于25mL圆底烧瓶中，加入5mL干燥的吡啶作为溶剂充分溶解，再加入丁二酸酐10.01mg(1.00mmol)，室温下搅拌反应过夜。反应结束后，加入15mL水猝灭反应，并用50mL氯仿萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤后加入适量无水硫酸钠进行充分干燥，减压蒸干后得到粗产物，利用硅胶柱层析进行纯化，洗脱剂为二氯甲烷：甲醇(30:1)，得到白色固体285.10mg，产率为80％。1H NMR(500MHz,Chloroform)δ7.66(d,J＝7.5Hz,4H),7.27(s,1H),7.21(dd,J＝56.0,4.8Hz,6H),6.84–6.79(m,4H),6.59(s,2H),3.85(s,11H),2.92(s,3H),2.79(s,3H).
(二)制备目标产物
A3:(1S,2R)-1-苯甲酰氨基-3-(((2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-6,12b-二乙酰氧基-12-(苯甲酰氧基)-4,11-二羟基-4a,8,13,13-四甲基-5-氧-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-十二氢-1H-7,11-桥亚甲基环癸[3,4]苯并[1,2-b]环氧丁烷-9-基)氧基)-3-氧-1-苯基丙烷-2-基(4-((E)-3,5-二甲氧基苯乙烯基)苯基)丁二酸酯
将紫杉醇约853.91mg(1.00mmol)置于25mL圆底烧瓶中，加入5mL经过无水处理的四氢呋喃作为溶剂充分溶解，再加入化合物6(712.74mg，2.00mmol)、DCC(618.99mg，3mmol)和对二甲氨基吡啶(40.32mg，0.33mmol)，室温下搅拌反应20个小时。反应结束后，加入40mL水，并用50mL氯仿萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤后加入适量无水硫酸钠进行充分干燥，减压蒸干后得到粗产物，利用硅胶柱层析进行纯化，洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚(2:1)，得到白色固体655.75mg，产率为55％。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ205.36,172.49,171.92,171.27,170.52,169.91,167.64,167.10,161.83,153.40,141.20,138.99,137.66,135.47,133.57,133.31,131.74,131.45,130.56,129.70,129.24,128.83,128.62,128.43,128.30,128.12,127.29,127.17,126.93,121.74,106.39,100.19,84.87,82.14,77.43,76.81,76.21,74.26,74.12,72.74,70.48,57.82,56.04,53.99,47.09,42.34,38.95,37.16,30.52,29.83,24.57,21.73,21.24,17.20,13.62.MS-ESI m/z:[M+H]+:1193.25.
实施例4
制备(1S,2R)-1-苯甲酰氨基-3-(((2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-6,12b-二乙酰氧基-12-(苯甲酰氧基)-4,11-二羟基-4a,8,13,13-四甲基-5-氧-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-十二氢-1H-7,11-桥亚甲基环癸[3,4]苯并[1,2-b]环氧丁烷-9-基)氧基)-3-氧-1-苯基丙烷-2-基(4-((E)-3,5-二乙酰氧基苯乙烯基)苯基)丁二酸酯(A4)
(一)制备中间体7：(E)-4-(3-乙酰氧基-5-羟基苯乙烯基)苯基乙酸酯
将白藜芦醇1约22.82mg(1.00mmol)置于25mL圆底烧瓶中，加入5mL干燥的二甲基亚砜作为溶剂充分溶解，再加入乙酸酐204.18mg(2.00mmol)和三乙胺303.57mg(3.00mmol)，65℃下搅拌反应4小时。反应结束后，加入15mL水猝灭反应，并用50mL氯仿萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤后加入适量无水硫酸钠进行充分干燥，减压蒸干后得到粗产物，利用硅胶柱层析进行纯化，洗脱剂为二氯甲烷：甲醇(30:1)，得到白色固体146.79mg，产率为47％。1H NMR(500MHz,Chloroform)δ7.68–7.53(m,2H),7.32–7.18(m,2H),6.83(d,J＝12.2Hz,2H),6.75(s,1H),6.71(s,1H),6.58(s,1H),5.32(s,1H),2.28(d,J＝13.0Hz,6H).
(二)制备中间体8：(E)-4-(3-乙酰氧基-5-(4-乙酰氧基苯乙烯基)苯氧基)-4-氧丁酸
将中间体7约312.32mg(1.00mmol)置于25mL圆底烧瓶中，加入5mL干燥的吡啶作为溶剂充分溶解，再加入丁二酸酐20.02mg(2.00mmol)，室温下搅拌反应过夜。反应结束后，加入15mL水猝灭反应，并用50mL氯仿萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤后加入适量无水硫酸钠进行充分干燥，减压蒸干后得到粗产物，利用硅胶柱层析进行纯化，洗脱剂为二氯甲烷：甲醇(30:1)，得到白色固体251.56mg，产率为61％。1H NMR(500MHz,Chloroform)δ7.69–7.54(m,2H),7.32–7.17(m,2H),7.09(s,1H),7.03(d,J＝19.5Hz,2H),6.85(d,J＝11.7Hz,2H),2.90(s,2H),2.80(s,2H),2.29(s,6H).
(三)制备目标产物
A4:(1S,2R)-1-苯甲酰氨基-3-(((2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-6,12b-二乙酰氧基-12-(苯甲酰氧基)-4,11-二羟基-4a,8,13,13-四甲基-5-氧-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-十二氢-1H-7,11-桥亚甲基环癸[3,4]苯并[1,2-b]环氧丁烷-9-基)氧基)-3-氧-1-苯基丙烷-2-基(4-((E)-3,5-二乙酰氧基苯乙烯基)苯基)丁二酸酯
将紫杉醇约853.91mg(1.00mmol)置于25mL圆底烧瓶中，加入5mL经过无水处理的四氢呋喃作为溶剂充分溶解，再加入化合物8(824.78mg，2.00mmol)、DCC(618.99mg，3mmol)和对二甲氨基吡啶(40.32mg，0.33mmol)，室温下搅拌反应20个小时。反应结束后，加入40mL水，并用50mL氯仿萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤后加入适量无水硫酸钠进行充分干燥，减压蒸干后得到粗产物，利用硅胶柱层析进行纯化，洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚(2:1)，得到白色固体748.98mg，产率为60％。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ205.36,172.49,171.92,171.27,170.52,169.91,169.71,167.64,167.10,153.40,152.51,141.20,140.01,137.66,135.47,133.57,133.31,131.74,131.45,130.56,129.70,129.24,128.83,128.62,128.43,128.30,128.12,127.29,127.17,126.93,121.74,117.86,115.25,84.87,82.14,77.43,76.81,76.21,74.26,74.12,72.74,70.48,57.82,53.99,47.09,42.34,38.95,37.16,30.52,29.83,24.57,21.73,21.24,20.89,17.20,13.62.MS-ESI m/z:[M+H]+:1249.29.
实施例5
制备(1S,2R)-1-苯甲酰氨基-3-(((2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-6,12b-二乙酰氧基-12-(苯甲酰氧基)-4,11-二羟基-4a,8,13,13-四甲基-5-氧-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-十二氢-1H-7,11-桥亚甲基环癸[3,4]苯并[1,2-b]环氧丁烷-9-基)氧基)-3-氧-1-苯基丙烷-2-基(2,4-二甲氧基-6-((E)-4-甲氧基苯乙烯基)苯基)丁二酸酯(A5)
(一)制备中间体10：(E)-(2,4-二甲氧基-6-(4-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲醇
将市售(E)-2,4-二甲氧基-6-(4-甲氧基苯乙烯基)苯甲醛9约298.34mg(1.00mmol)置于25mL圆底烧瓶中，加入5mL干燥的无水甲醇作为溶剂充分溶解，再加入硼氢化钠75.66mg(2.00mmol)，冰浴下搅拌反应2小时，升至室温后再反应1小时。反应结束后，加入15mL水猝灭反应，蒸干溶剂后用50mL氯仿萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤后加入适量无水硫酸钠进行充分干燥，减压蒸干后得到粗产物，利用硅胶柱层析进行纯化，洗脱剂为二氯甲烷：甲醇(30:1)，得到白色固体183.21mg，产率为61％。1H NMR(500MHz,Chloroform)δ7.75–7.61(m,2H),7.15(t,J＝36.4Hz,3H),7.01(s,1H),6.70(s,1H),6.50(s,1H),4.63(s,2H),3.83(dd,J＝32.1,12.2Hz,10H).
(二)制备中间体11：(E)-4-((2,4-二甲氧基-6-(4-甲氧基苯乙烯基)苄基)氧基)-4-氧丁酸
将中间体10约300.35mg(1.00mmol)置于25mL圆底烧瓶中，加入5mL干燥的吡啶作为溶剂充分溶解，再加入丁二酸酐20.02mg(2.00mmol)，室温下搅拌反应过夜。反应结束后，加入15mL水猝灭反应，并用50mL氯仿萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤后加入适量无水硫酸钠进行充分干燥，减压蒸干后得到粗产物，利用硅胶柱层析进行纯化，洗脱剂为二氯甲烷：甲醇(30:1)，得到白色固体280.30mg，产率为70％。1H NMR(500MHz,Chloroform)δ7.69–7.54(m,2H),7.16–7.02(m,3H),7.00(s,1H),6.71(s,1H),6.51(s,1H),5.12(s,2H),3.89–3.79(m,9H),2.87(d,J＝4.5Hz,4H).
(三)制备目标产物
A5:(1S,2R)-1-苯甲酰氨基-3-(((2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-6,12b-二乙酰氧基-12-(苯甲酰氧基)-4,11-二羟基-4a,8,13,13-四甲基-5-氧-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-十二氢-1H-7,11-桥亚甲基环癸[3,4]苯并[1,2-b]环氧丁烷-9-基)氧基)-3-氧-1-苯基丙烷-2-基(2,4-二甲氧基-6-((E)-4-甲氧基苯乙烯基)苯基)丁二酸酯
将紫杉醇约853.91mg(1.00mmol)置于25mL圆底烧瓶中，加入5mL经过无水处理的四氢呋喃作为溶剂充分溶解，再加入化合物11(前步合成得到)(800.86mg，2.00mmol)、DCC(618.99mg，3mmol)和对二甲氨基吡啶(40.32mg，0.33mmol)，室温下搅拌反应20个小时。反应结束后，加入40mL水，并用50mL氯仿萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤后加入适量无水硫酸钠进行充分干燥，减压蒸干后得到粗产物，利用硅胶柱层析进行纯化，洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚(2:1)，得到白色固体692.34.98mg，产率为56％。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ205.36,171.92,171.75,171.27,170.52,169.91,167.64,167.10,161.08,160.81,160.75,145.90,141.20,137.66,135.47,133.57,133.31,131.45,130.56,129.70,129.41,128.83,128.54,128.43,128.30,128.12,128.07,128.05,127.29,127.17,120.30,114.61,106.03,99.23,84.87,82.14,77.43,76.81,76.21,74.26,74.12,72.74,70.48,62.84,57.82,56.79,56.04,53.99,47.09,42.34,38.95,37.16,29.83,29.69,24.57,21.73,21.24,17.20,13.62.MS-ESI m/z:[M+H]+:1237.53.
实施例6
目标化合物的体外抗肿瘤活性测试(CCK-8法)
1.实验材料
CCK-8试剂，RPMI-1640细胞培养基，胎牛血清，96孔板，CO2恒温培养箱，BIO-TEKUquant多功能酶标仪，人肺癌细胞系(LTEP-A-2，A549与A549/taxol)，人乳腺癌细胞系(MDA-MB-231，MDA-MB-231/taxol与MDA-MB-453)、人卵巢癌细胞系(SKOV-3与3AO)和人胃癌细胞系(SGC-7901与AGS)。
2.实验方法
A)接种细胞，用含10％胎牛血清的培养液配成单个细胞悬液，以每孔5000个细胞接种到96孔板，每孔体积100μL，培养过夜。
B)待测目标化合物溶液的配制，在无菌台中，将化合物的DMSO储备液以培养液稀释成待测的5个药物浓度(分别为：0.625，1.25，2.5，5，10μM)，相邻浓度之间为两倍稀释。
C)将不同浓度的化合物溶液加入已经培养过夜的96孔板中，每孔加入100μL，每个浓度加3个复孔。周围由于具有边缘效应，易染菌，因此不加细胞，不加化合物，而加100μL的培养液用作空白。另设置100％孔，即加入细胞和不含化合物的培养液100μL，在37℃恒温培养箱中孵育48小时。
D)细胞毒性检测，向96孔板中加入10μL CCK-8溶液，37℃孵育2小时后，在摇床上摇晃5分钟，使活细胞生成的黄色晶体充分均一的溶解于培养环境中，再使用酶标仪测定450nm每孔的OD值。
抑制率(％)＝(100％孔平均OD值－化合物孔平均OD值)/(100％孔平均OD值－空白孔平均OD值)×100％。根据各个浓度的抑制率值，进行线性回归，算出抑制细胞生长50％的药物浓度，即IC50。
实验结果显示，上述药物处理48h后，目标化合物A1、A2、A3、A4与A5在对人肺癌、人乳腺癌、人卵巢癌与人胃癌细胞系中均体现出了较好地活性抑制作用，且分别优于紫杉醇单独使用的情况，因此体现出该类衍生物具有潜在较好的抗肿瘤活性；与此同时，目标化合物A4与A5与另外三种相比，对上述肿瘤细胞的抑制效果较明显，见下表2：
CCK-8法检测目标化合物A1、A2、A3、A4与A5处理48h对人肺癌、乳腺癌、卵巢癌与胃癌细胞的活性抑制作用(IC50)，单位：μM；
Figure BDA0002565449180000201
此外，我们还使用目标化合物A1、A2、A3、A4与A5对人肺癌耐药细胞(A549/taxol)与人乳腺癌耐药细胞(MDA-MB-231/taxol)进行体外活性抑制检测，药物作用48h后，发现上述五种目标化合物(A1、A2、A3、A4与A5)与紫杉醇单药使用相比，对两种耐药细胞的活性抑制效果较明显，因此目标化合物A1、A2、A3、A4与A5具有克服紫杉醇临床耐药问题的潜力，见表3：
CCK-8法检测目标化合物A1、A2、A3、A4与A5处理48h对人肺癌与乳腺癌耐药细胞(具有紫杉醇抗性)的活性抑制作用(IC50)，单位：μM；
Figure BDA0002565449180000211
实施例7
目标化合物对免疫缺陷小鼠模型体内抗肿瘤效果
根据上述得到的体外活性实验结果，进一步选择人乳腺癌细胞系MDA-MB-231裸鼠移植瘤模型对目标化合物A4和A5的体内抗肿瘤活性进行测试。将人乳腺癌MDA-MB-231细胞2x 106/100μL接种于免疫缺陷小鼠Balb-c nude皮下，待肉眼可见成瘤后，开始体内药物实验，目标化合物A4与A5给予30,50,80mg/kg三个药物浓度腹腔注射给药(空白组为生理盐水)，实验周期共计14天，每两天给药一次。实验结果发现：化合物A4和A5药物处理组与空白对照组相比，抑瘤效果较明显(图1与图2)。此外在给药期间，空白对照组与目标化合物A4与A5处理组(剂量均为80mg/kg)之间并未发现小鼠体重发生明显变化(图3)，说明化合物A4和A5在体内的毒性较低，具备进一步深入研究的潜在价值。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于熟悉本领域的技术人员，在不违背本发明创造精神的前提下，还可以做出若干等同的变型或替换，这些等同的变型或替换也应视为本发明的保护范围。
实施例8
以A4或A5作为活性成分，加入药学可接收的辅料按常规方法可制成各种规格的液体注射剂。
A4或A5的给药途径包括多种，如注射给药，腔内给药等。
(1)注射剂的制备：
A4或A5 200mg，甘露醇700mg，PEG3000 10mg，蒸馏水100ml，使pH值为7.0-7.5过滤滤液浓度为3mg/ml，按每安瓶2毫升分装，冷冻干燥后即得注射剂。
(2)片剂的制备：
A3或A4 10mg，微晶纤维素35mg，淀粉45mg，聚乙烯吡咯烷酮4mg，羧甲基淀粉钠盐4.5mg，硬脂酸镁0.5mg，滑石粉1mg；将A3或A4活性成分，淀粉和纤维素过筛，并充分混合，将聚乙烯吡咯烷酮溶液与上述的粉混合，过筛，制得湿颗粒于50℃干燥，将羧甲基淀粉钠盐，硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中压片。
(3)胶囊的制备
A2或A5 10mg，活性成分辅料分别过100目筛，称取处方量的主药和辅料充分混合，加入羟丙甲纤维素溶液适量制软材，过24目筛，制得湿颗粒于50-60℃烘箱中干燥约2-3小时，将硬脂酸镁和滑石粉与颗粒混合均匀，整粒，测定中间体含量，用2号胶囊灌装。
主要参考文献：
1.Jemal A,Bray F,Center MM,et al.Global cancer statistics.CA Cancer JClin.2011；61(2):69-90.
2.Newman DJ,Cragg GM.Natural products as sources of new drugsover thelast 25years.Nat Prod.2007；70(3):461–477.
3.Wani MC,Taylor HL,Wall M E,et al.Plant antitumor agents.VI.Theisolation and structure of taxol,a novel antileukemic and antitumor agentfrom Taxus brevifolia.J Am Chem Soc,1971,93(9):2325.

Claims (7)

1.一类紫杉醇衍生物，具有通式I所示的结构以及其光学异构体，非对映异构体和消旋体混合物，其药学上可接受的盐；
Figure FDA0002565449170000011
其中：
Z为苯甲酰基或叔丁氧羰基；
R为氢原子，甲氧基或乙酰基；
A和B为带有取代基的芳香基、带有取代基的杂芳基或带有取代基的芳酰基；
L为苯基、杂环、1至8个碳原子的烷基或杂烷基、1至8个碳原子的烷基或杂烷基与苯基连接的基团、1至8个碳原子的烷基或杂烷基与杂环连接的基团，1至8个碳原子的饱和或不饱和直链烷基或杂烷基、1至8个碳原子的烷基或杂烷基与羰基连接的基团、苯基与含酰胺键烷烃链连接的基团、苯基。
2.权利要求1所述的一类紫杉醇衍生物，其典型的化合物如下：
化合物A1：
(1S,2R)-1-苯甲酰胺基-3-(((2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-6,12b-二乙酰氧基-12-(苯甲酰氧基)-4,11-二羟基-4a,8,13,13-四甲基-5-氧-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-十二氢-1H-7,11-桥亚甲基环癸[3,4]苯并[1,2-b]环氧丁烷-9-基)氧基)-3-羰基-1-苯基丙烷-2-基(4-((E)-3,5-二羟基苯乙烯基)苯基)丁二酸酯；
化合物A2：
(1S,2R)-1-苯甲酰氨基-3-(((2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-6,12b-二乙酰氧基-12-(苯甲酰氧基)-4,11-二羟基-4a,8,13,13-四甲基-5-氧-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-十二氢-1H-7,11-桥亚甲基环癸[3,4]苯并[1,2-b]环氧丁烷-9-基)氧基)-3-氧-1-苯基丙烷-2-基(3-羟基-5-((E)-4-羟基苯乙烯基)苯基)丁二酸酯；
化合物A3：
(1S,2R)-1-苯甲酰氨基-3-(((2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-6,12b-二乙酰氧基-12-(苯甲酰氧基)-4,11-二羟基-4a,8,13,13-四甲基-5-氧-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-十二氢-1H-7,11-桥亚甲基环癸[3,4]苯并[1,2-b]环氧丁烷-9-基)氧基)-3-氧-1-苯基丙烷-2-基(4-((E)-3,5-二甲氧基苯乙烯基)苯基)丁二酸酯；
化合物A4：
(1S,2R)-1-苯甲酰氨基-3-(((2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-6,12b-二乙酰氧基-12-(苯甲酰氧基)-4,11-二羟基-4a,8,13,13-四甲基-5-氧-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-十二氢-1H-7,11-桥亚甲基环癸[3,4]苯并[1,2-b]环氧丁烷-9-基)氧基)-3-氧-1-苯基丙烷-2-基(4-((E)-3,5-二乙酰氧基苯乙烯基)苯基)丁二酸酯；
化合物A5：
(1S,2R)-1-苯甲酰氨基-3-(((2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-6,12b-二乙酰氧基-12-(苯甲酰氧基)-4,11-二羟基-4a,8,13,13-四甲基-5-氧-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-十二氢-1H-7,11-桥亚甲基环癸[3,4]苯并[1,2-b]环氧丁烷-9-基)氧基)-3-氧-1-苯基丙烷-2-基(2,4-二甲氧基-6-((E)-4-甲氧基苯乙烯基)苯基)丁二酸酯。
3.权利要求2所述一类紫杉醇衍生物典型化合物的制备方法，其特征在于
化合物A1和A2的合成：
Figure FDA0002565449170000031
试剂和条件：
(a)吡啶，rt，12小时；(b)紫杉醇，DCC，DMAP，THF，rt，20小时；
以白藜芦醇(1)为起始原料，吡啶作溶剂，先后加入对二甲氨基吡啶和丁二酸酐，室温条件下反应，得到化合物3和化合物4；再以对二甲氨基吡啶为催化剂，以二环己基碳二亚胺为缩合剂，化合物3或化合物4分别与紫杉醇反应，得到目标化合物A1和A2；化合物A3的合成：
Figure FDA0002565449170000041
试剂和条件：
(a)吡啶，rt，12小时；(b)紫杉醇，DCC，DMAP，THF，rt，20小时；
以紫檀芪(5)为起始原料，吡啶作溶剂，先后加入对二甲氨基吡啶和丁二酸酐，室温条件下反应，得到中间体6；再以对二甲氨基吡啶为催化剂，以二环己基碳二亚胺(DCC)为缩合剂，中间体6与紫杉醇反应，得到目标化合物A3；
化合物A4的合成：
Figure FDA0002565449170000042
试剂和条件：
(a)乙酸酐，三乙胺，DMSO，65℃；(b)吡啶，rt，12小时；(c)紫杉醇，DCC，DMAP，THF，rt，20小时；
以白藜芦醇(1)为起始原料，在二甲基亚砜溶剂中，三乙胺作碱，与两当量的乙酸酐进行选择性酰化反应，得到4’，3-二乙酰基白藜芦醇7；以吡啶作溶剂，先后加入对二甲氨基吡啶、丁二酸酐和中间体7，室温条件下反应，得到化合物8；再以对二甲氨基吡啶为催化剂，以二环己基碳二亚胺(DCC)为缩合剂，中间体8与紫杉醇反应，得到目标化合物A4；
化合物A5的合成：
Figure FDA0002565449170000051
试剂和条件：
(a)NaBH4，甲醇，0℃(b)吡啶，rt，4小时；(b)吡啶，rt，12小时；(c)紫杉醇，DCC，DMAP，THF，rt，20小时；
以(E)-2,4-二甲氧基-6-(4-甲氧基苯乙烯)苯甲醛(9)为起始原料，冰浴条件下在甲醇中经硼氢化钠还原，得到化合物10；将化合物10溶解在吡啶中，先后加入对二甲氨基吡啶和丁二酸酐，室温条件下反应，得到化合物11；再以对二甲氨基吡啶为催化剂，以二环己基碳二亚胺(DCC)为缩合剂，化合物11与紫杉醇反应，得到目标化合物A5。
4.权利要求1-2任一项所述紫杉醇衍生物及其药学上可接受盐的药物组合物，其中所述药物组合物包含治疗有效剂量的一种或多种如上所述的紫杉醇衍生物或其药学上可接受的盐、赋形剂、载体或稀释剂。
5.权利要求1-2任一项所述紫杉醇衍生物及其药学上可接受盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
6.权利要求5所述的应用，其中所述肿瘤疾病类型主要包括肺癌、乳腺癌、卵巢癌及某些消化系统恶性肿瘤。
7.权利要求6所述的应用，其中所述某些消化系统恶性肿瘤指的是胃癌、结直肠癌。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115385875A (zh) * 2022-07-18 2022-11-25 中国药科大学 一类紫杉醇衍生物及其制备方法和用途
CN116178700A (zh) * 2023-01-07 2023-05-30 沈阳药科大学 Peg化吲哚菁染料偶联紫杉醇前药型化合物及其制备和应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1712399A (zh) * 2004-06-24 2005-12-28 中国医学科学院药物研究所 紫杉醇和免疫增强剂胞壁酰二肽共轭物的制备及用途
WO2006033913A2 (en) * 2004-09-16 2006-03-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Bis (thio-hydrazide amides) for treament of hyperplasia
CN103142481A (zh) * 2011-12-06 2013-06-12 国家纳米科学中心 一种克服肿瘤耐药性的载药脂质体及其制备方法和应用
CN103508981A (zh) * 2012-06-18 2014-01-15 北京美倍他药物研究有限公司 新的哌嗪衍生物及其医药用途

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1712399A (zh) * 2004-06-24 2005-12-28 中国医学科学院药物研究所 紫杉醇和免疫增强剂胞壁酰二肽共轭物的制备及用途
WO2006033913A2 (en) * 2004-09-16 2006-03-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Bis (thio-hydrazide amides) for treament of hyperplasia
CN103142481A (zh) * 2011-12-06 2013-06-12 国家纳米科学中心 一种克服肿瘤耐药性的载药脂质体及其制备方法和应用
CN103508981A (zh) * 2012-06-18 2014-01-15 北京美倍他药物研究有限公司 新的哌嗪衍生物及其医药用途

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115385875A (zh) * 2022-07-18 2022-11-25 中国药科大学 一类紫杉醇衍生物及其制备方法和用途
CN116178700A (zh) * 2023-01-07 2023-05-30 沈阳药科大学 Peg化吲哚菁染料偶联紫杉醇前药型化合物及其制备和应用
CN116178700B (zh) * 2023-01-07 2024-11-01 沈阳药科大学 Peg化吲哚菁染料偶联紫杉醇前药型化合物及其制备和应用

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