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CN111630051A - 作为法尼醇x受体调节剂的烯烃螺环化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中所有变量如本文中所定义。这些化合物调节法尼醇X受体(farnesoid X receptor；FXR)的活性，例如作为其激动剂。本发明亦涉及包含这些化合物的药物组合物及使用所述化合物及药物组合物治疗与FXR失调相关的疾病、病症或病状的方法，所述与FXR失调相关的疾病、病症或病状例如为病理性纤维化、移植排斥、癌症、骨质疏松及炎性病症。

Description

作为法尼醇X受体调节剂的烯烃螺环化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求提交于2017年11月1日的美国临时申请系列号62/580,073的权益，其整体引用本文中。
描述
本发明一般地涉及适用作法尼醇X受体(farnesoid X receptor；FXR)调节剂的化合物、包含此类化合物的药物组合物，以及其在疗法中的用途，尤其用于治疗或预防FXR调节剂适用的疾病、病症及病状。
FXR或NR1H4(细胞核受体子族1组H成员4)为一种可以以配体依赖性方式活化特定目标基因的表达的细胞核受体。FXR表达于人体内的肝脏中，整个胃肠道、结肠、卵巢、肾上腺、肾脏中，以及胆囊及胆为中。FXR与类视黄醇X受体(RXR)形成杂二聚体，且与目标基因中的特定反应组件结合以调节基因转录(B.M.Forman等人，Cell 1995；81：687；W.Seol等人，Mol.Endocrinol.1995；9：72)。FXR/RXR杂二聚体通常与由单核苷酸间隔开的保守性六核苷酸序列(AGGTCA)(亦即IR-1序列)的反向重复序列结合。FXR的相关生理学配体为胆酸，包括鹅脱氧胆酸及其牛磺酸结合物(D.J.Parks等人，Science 1999；284：1365；M.Makishima等人，Science 1999；284：1362)。FXR活化调节多种基因的表达，该多种基因编码胆酸合成、流入及流出肝脏及肠道所涉及的酶及转运蛋白，从而引起负反馈回路中的总内源性胆酸的净减。FXR通过上调细胞介素纤维母细胞生长因子15(啮齿动物)或19(灵长类动物)的表达来参与旁分泌及内分泌信号传导，其亦可促进胆酸浓度的调节(Holt等人，Genes Dev.2003；17：1581；Inagaki等人，Cell Metab 2005；2：217)。因此，将FXR视为胆酸内环境稳定的主要调节因子。
FXR激动剂的一个用途为用于治疗胆酸失调的疾病，包括胆汁郁积性疾病(例如，原发性胆汁性肝硬化及原发性硬化性胆管炎)，其可导致纤维化、肝硬化、胆管癌、肝细胞癌、肝功能衰竭及死亡。虽然肝脏中的胆酸浓度升高具有不利影响，但胆酸亦影响小肠的微生物群及完整性。人类或啮齿动物体内的胆汁流动阻塞会造成肠道细菌增殖及粘膜损伤，其可导致细菌穿过粘膜屏障易位及全身性感染(Berg,Trends Microbiol.1995；3：149-154)。缺乏FXR的小鼠的回肠细菌量及上皮屏障受损增加，同时肠道FXR的活化在预防细菌过度生长及维持肠道上皮的完整性中起重要作用(Inagaki等人，Proc Natl Acad Sci2006；103：3920-3925)。随时间推移，FXR剔除式小鼠自发演变成肝细胞癌，且此情形可通过选择性地再活化肠道中的FXR而消除(Degirolamo等人，Hepatology 61：161-170)。用小分子激动剂药理学活化FXR或在肠道中转殖基因表达FXR可使胆酸浓度正常，降低肝胆管中的细胞增殖，以及减少啮齿动物胆汁郁积模型中的炎症细胞浸润、坏死区域及肝纤维化(Liu等人，J.Clin.Invest.2003；112:1678-1687；Modica等人，Gastroenterology.2012；142：355-365)。在临床前胆汁郁积模型中观测到的一些这些有益效应已转移至人类患者，且FXR激动剂奥贝胆酸(obeticholic acid)(OCA或OCALIVATM)已经批准用于治疗原发性胆汁性肝硬化(https://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm503964.htm)。
除了控制胆酸内环境稳定以外，FXR激动剂亦调节数百种基因的肝脏表达，所述基因编码胆固醇及脂质代谢及转运、葡萄糖内环境稳定、炎症、趋化性及细胞凋亡以及其他路径所涉及的蛋白质(Zhan等人，PLoS One 2014；9：e105930；Ijssennagger等人，J Hepatol2016；64：1158-1166)。根据对基因表达的这些广泛影响，亦已在纤维化、癌症、炎性疾病及代谢障碍的临床前模型中研究FXR激动剂，所述代谢障碍包括血脂异常、肥胖症、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)及代谢综合征(Crawley,Expert Opin.Ther.Patents 2010；20:1047-1057)。
亦在人类临床试验中研究FXR激动剂用于治疗NAFLD、脂肪肝病的更晚期形式非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)及相关并发症。NAFLD为现今全世界慢性肝病的一个最常见病因(Vernon等人，Aliment Pharmacol Ther 2011；34:274-285)。发展NAFLD的风险因素包括肥胖症、2型糖尿病(T2DM)、胰岛素抗性、高血压及血脂异常。在患有NAFLD的T2DM患者中的6周临床试验中，FXR激动剂OCA在统计学上显著改良胰岛素敏感性且减轻体重，由此展现对一些这些风险因素的有益效应(Mudaliar等人，Gastroenterology 2013；145：574-582)。NASH为NAFLD的最严重及进行性形式，且包括肝脏脂肪变性、炎症及伴随细胞外纤维化量改变的气胀变性(ballooning degeneration)的组织学结果(Sanyal等人，Hepatology 2015；61:1392-1405)。在NASH患者中的72周临床试验中，OCA在统计学上显著改良肝脏脂肪变性、小叶炎症、肝细胞气胀及纤维化，如通过肝脏活检体的组织学分析所评估(Neuschwander-Tetri等人，Lancet 2015；385：956-965)。鉴于NASH为美国肝细胞癌(HCC)及肝脏移植的第二主要病因，这些数据亦表明FXR激动剂在临床结果方面展现益处的潜力(Wong等人，Hepatology 2014；59：2188-2195)。
本发明提供用于治疗有需要的患者中的与法尼醇X受体(FXR)活性相关的疾病、病症或病状的新颖化合物。
发明内容
在一个方面中，本发明提供式(I)及(II)的化合物以及其亚属及物质，包括其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐及溶剂合物，其适用作FXR调节剂。
在另一方面中，本发明亦提供用于制备本发明的化合物的方法及中间体。
在另一方面中，本发明亦提供一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体以及本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物中的至少一者。
在另一方面中，本发明的化合物可单独或与一种或多种其他治疗剂组合用于疗法。
本发明的化合物可用于治疗需要此类治疗的患者中的与法尼醇X受体(FXR)活性相关的疾病、病症或病状，其为通过向该患者给予治疗有效量的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物。该疾病、病症或病状可与病理性纤维化有关。本发明的化合物可单独，或与一种或多种本发明的化合物组合或与一种或多种(例如，一至两种)其他治疗剂组合使用。
本发明的化合物可作为单一药剂或与其他药剂组合用于治疗选自以下的疾病、病症或病状：非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、慢性肾病、糖尿病性肾病、原发性硬化性胆管炎(PSC)及原发性胆汁性肝硬化症(PBC)。本发明的化合物可作为单一药剂或与其他药剂组合用于治疗特发性肺纤维化(IPF)。
本发明的化合物可用于制造用以治疗需要此类治疗的患者中的疾病、病症或病状的药剂。
本发明的其他特征及优势可见于以下详细的说明及权利要求。
具体实施方式
本申请提供式(I)化合物，包括其所有立体异构体、溶剂合物、前药及药学上可接受的盐及溶剂合物形式。本申请亦提供含有至少一种式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物及任选的至少一种其他治疗剂的药物组合物。此外，本申请提供用于治疗患有FXR调节性疾病或病症的患者的方法，该疾病或病症例如胆纤维化、肝纤维化、肾纤维化、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、原发性胆汁性肝硬化症(PBC)及胰纤维化，所述方法为通过向需要此类治疗的患者给予治疗有效量的本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，且任选与至少一种其他治疗剂组合。
I.本发明化合物
在一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物：
Figure BDA0002476156720000041
或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物；其中
X1和X4各自独立地为C或N；
X2和X3各自独立地为CR5、N、NR6、O或S；
Y为CR7或N：
m和n各自独立地为0、1或2的整数；
h和g各自独立地为1或2的整数；
d和f各自独立地为0、1、2或3的整数；
Z为6-至10-元芳基、5-至10-元杂芳基、3-至10-元碳环基或4-至10-元杂环基，其中所述芳基、杂芳基碳环基和杂环基独立地被0-5个R8取代；
L1为共价键、O、S、NR17、-S(O)2-、C1-3亚烷基、C1-3杂亚烷基、C2-4亚烯基、C2-4亚炔基、芳基或含1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的5-至6-元杂芳基；其中所述亚烷基、杂亚烷基、芳基和杂芳基各自独立地被0-3个R11取代；
L2为共价键、O、S、NR18、C1-3亚烷基或C1-3杂亚烷基，其中所述亚烷基和杂亚烷基独立地被0-3个R16取代；
RX为-L3-RZ；
L3为共价键、C1-3亚烷基或-C(O)NR12-CH2-，其中所述C1-3亚烷基被0-3个R15取代；
RZ为-CN、-C(O)OR13、-C(O)NR14aR14b、
Figure BDA0002476156720000051
Re为C1-6烷基、C3-6环烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基或卤代烷氧基烷基；
RY1和RY2各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基或卤代烷氧基；或者两个RY1与其所连接的碳原子共同形成桥接部分；且前提为当Y为N且RY1连接至与Y相邻的碳原子时，则RY1不为卤素、氰基、羟基、氨基、烷氧基或卤代烷氧基；
R1为C1-6烷基、C3-5环烷基或C4-6杂环基，其中所述烷基和环烷基独立地被0-3个R9取代；
R2为6-至10-元芳基、5-至10-元杂芳基、3-至10-元碳环基或4-至10-元杂环基，其中所述芳基、杂芳基、碳环基和杂环基独立地被0-5个R10取代；
R3和R4各自独立地为氢、C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基或卤代烷氧基烷基；
R5和R7各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基或卤代烷氧基；
R6、R17和R18各自独立地为氢、C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基或卤代烷氧基；
R8和R10各自独立地为卤素、氰基、羟基、氨基、氧代、-ORa、-SRa、＝S、-NRcRc、＝NH、＝N-OH、＝NRa、＝N-ORa、-NO2、-S(O)2Ra、-S(O)2NHRb、-S(O)2NRcRc、-S(O)2ORb、-OS(O)2Rb、-OS(O)2ORb、-P(O)(ORb)(ORb)、-C(O)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRcRc、-C(NRb)NRcRc、-OC(O)Rb、-NRbC(O)Rb、-OC(O)ORb、-NRbC(O)ORb、-OC(O)NRcRc、-NRbC(O)NRcRc、-NRbC(NRb)Rb、-NRbC(NRb)NRcRc、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、碳环基或杂环基；其中所述烷基、芳基、杂芳基、碳环基和杂环基本身或作为另一基团的一部分各自独立地被0-5个Rd取代；
Ra各自独立地为C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、碳环基、碳环基烷基、杂环基或杂环基烷基；
Rb各自独立地为氢或Ra；
Rc各自独立地为Rb，或者，所述两个Rc与其所连接的氮原子共同形成4-、5-、6-或7-元杂环基；
Rd各自独立地为Ra、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、环烷基氨基、杂环基氨基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、环烷氧基、杂环基氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、卤代烷基氨基、烷氧基烷基氨基、卤代烷氧基烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、芳基氧基、芳烷基氧基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、烷基硫基、卤素、氰基、羟基、氨基、氧代、-ORa、-SRa、＝S、-NRcRc、＝NH、＝N-OH、＝NRa、＝N-ORa、-NO2、-S(O)2Ra、-S(O)2NHRb、-S(O)2NRcRc、-S(O)2ORb、-OS(O)2Rb、-OS(O)2ORb、-P(O)(ORb)(ORb)、-C(O)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRcRc、-C(NRb)NRcRc、-OC(O)Rb、-NRbC(O)Rb、-OC(O)ORb、-NRbC(O)ORb、-NRbC(O)NRcRc、-NRbC(NRb)Rb或-NRbC(NRb)NRcRc；
R9各自独立地为卤素、氰基、羟基、氨基或C1-6烷基；
R11和R16各自独立地为卤素、氧代、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C4-6杂环基、烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基或卤代烷氧基；
R12各自独立地为氢或C1-4烷基；
R13为氢、C1-10烷基或糖基；
R14a和R14b各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C4-6杂环基、烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基或卤代烷氧基；和
R15各自独立地为卤素、氧代、氰基、羟基、氨基、烷基、烷氧基或烷基氨基；或者，两个R15与其所连接的原子共同形成碳环基或杂环基部分。
本领域技术人员应理解，在式(I)中，虚线圆圈表示由X1、X2、X3、X4及碳原子形成的芳族环；且波浪线或弯曲线表示包含几何异构体，例如R3和R4可位于顺式或反式位置。
在式(I)的前述实施方案中的任一项中，X2为N或NR6。
在式(I)的前述实施方案中的任一项中，两个RY1一起形成C1-3亚烷基桥接部分。(RY1)f表示在任何合适的环成员原子上的一个或多个任选的取代基基团，并且每个RY1是独立的且可为相同或不同。
在式(I)的前述实施方案中的任一项中，
所述
Figure BDA0002476156720000071
部分为
Figure BDA0002476156720000072
在式(I)的前述实施方案中的任一项中，L1为共价键、O、S、NH、C1-3亚烷基、-(C1-3亚烷基)a-O-(C1-3亚烷基)b-、-(C1-3亚烷基)a-S-(C1-3亚烷基)b-或-(C1-3亚烷基)a-NH-(C1-3亚烷基)b-，其中所述C1-3亚烷基被0-3个R11取代；且L2为共价键。
在式(I)的前述实施方案中的任一项中，所述
Figure BDA0002476156720000081
部分为：
Figure BDA0002476156720000082
在式(I)的前述实施方案中的任一项中，Z为苯基或5-至10-元杂芳基，其中所述苯基和杂芳基独立地被0-5个R8取代，其中R8与以上定义相同。
在式(I)的前述实施方案中的任一项中，L1为共价键。
在式(I)的前述实施方案中的任一项中，-Z-Rx选自
Figure BDA0002476156720000083
其中所述Z部分进一步被0-3个R8取代，且R8与以上定义相同。
在式(I)的前述实施方案中的任一项中，Y为N。
在式(I)的前述实施方案中的任一项中，Y为CH；且L1为共价键、O、S或NH。
在式(I)的前述实施方案中的任一项中，R2为苯基或6-元杂芳基，其中所述苯基或杂芳基被0-5个R10取代。
在式(I)的前述实施方案中的任一项中，L2为共价键。
在式(I)的前述实施方案中的任一项中，R3和R4各自独立地为氢或C1-6烷基。
在式(I)的一个实施方案中，所述化合物表示为式(II)：
Figure BDA0002476156720000091
X1为C或N；
X2和X3各自独立地为CH、N、O或S；
Z为苯基或5-至10-元杂芳基，其中所述苯基和杂芳基独立地被0-3个R8取代；
RX为-C(O)OR13；
RY各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基或卤代烷氧基；
f为0、1或2的整数；
R1为C1-6烷基或C3-5环烷基，其中所述烷基和环烷基独立地被0-3个R9取代；
R2为苯基或6-元杂芳基，其中所述苯基和杂芳基被0-3个R10取代；和
h、g、m、n、R8、R9、R10和R13与权利要求1中所定义的相同。
在式(II)的前述实施方案中的任一项中，
所述
Figure BDA0002476156720000092
部分为环部分，其为
Figure BDA0002476156720000093
在式(II)的前述实施方案中的任一项中，R2为苯基或吡啶基，其各自独立地被0-3个R10取代。
在式(II)的前述实施方案中的任一项中，m和n均为1。
在式(II)的前述实施方案中的任一项中，f为0。
在式(II)的前述实施方案中的任一项中，Z为5-或6-元单环杂芳基或8-至10-元双环杂芳基，其中所述杂芳基独立地被0-3个R8取代。
在式(II)的前述实施方案中的任一项中，RX为-C(O)OH。
在式(I)或式(II)的一个实施方案中，X1为C。
在式(I)或式(II)的一个实施方案中，X2为N。
在式(I)或式(II)的一个实施方案中，X3为O。
在式(I)的一个实施方案中，X4为C。
在式(I)的一个实施方案中，X1为C且X4为C。
在式(I)或式(II)的一个实施方案中，X2和X3之一为N且X2和X3的另一项为O。
在式(I)或式(II)的一个实施方案中，X2为N且X3为O。
在式(I)或式(II)的一个实施方案中，X2为O且X3为N。
在式(I)或式(II)的一个实施方案中，X1为C；X2为N；且X3为O。
在式(I)的一个实施方案中，X1为C；X2和X3之一为N且X2和X3的另一项为O；且X4为C。
在式(I)的一个实施方案中，X1为C；X2为N；X3为O；且X4为C。
在式(I)的一个实施方案中，X1为C；X2为O；X3为N；且X4为C。
在式(I)或式(II)的一个实施方案中，X1为N；X2为N；且X3为N。
在式(I)或式(II)的一个实施方案中，所述
Figure BDA0002476156720000101
部分为
Figure BDA0002476156720000102
在式(I)的一个实施方案中，L1为共价键、C1-3亚烷基、C1-3杂亚烷基、C2-4亚烯基、C2-4亚炔基、芳基或含1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的5-至6-元杂芳基；其中所述亚烷基、杂亚烷基、芳基和杂芳基各自独立地被0-3个R11取代。
在式(I)的一个实施方案中，L1为共价键、C1-3亚烷基、C1-3杂亚烷基、C2-4亚烯基或C2-4亚炔基；其中所述亚烷基和杂亚烷基各自独立地被0-3个R11取代。
在式(I)的一个实施方案中，L1为共价键、C1-3亚烷基、-(C1-3亚烷基)-O-或-O-(C1-3亚烷基)-，其中所述C1-3亚烷基被0-3个R11取代。
在式(I)的一个实施方案中，L1为共价键、C1-2亚烷基、-CH2O-或-OCH2-，其中所述C1-3亚烷基被0-3个R11取代。
在式(I)的一个实施方案中，L1为共价键或-CH2O-。
在式(I)或式(II)的一个实施方案中，Z为苯基或5-至10-元杂芳基，其中所述苯基和杂芳基独立地被0-3个R8取代。
在式(I)或式(II)的一个实施方案中，Z为5-元杂芳基、6-元杂芳基、9-元杂芳基或10-元杂芳基，其中所述5-元杂芳基、6-元杂芳基、9-元杂芳基，且10-元杂芳基独立地被0-3个R8取代。
在式(I)或式(II)的一个实施方案中，Z为苯基、吡唑基、吡啶基、苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基或萘啶基，其各自被0至2个R8取代。
在式(I)或式(II)的一个实施方案中，R8各自独立地为F、Cl、氰基、羟基、氨基、-ORa、-NRcRc、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRcRc、-OC(O)Rb、-NRbC(O)Rb、-NRbC(O)ORb、C1-4烷基、C1-2氟烷基、碳环基或杂环基；其中所述烷基、碳环基和杂环基本身或作为另一基团的一部分各自独立地被0-4个Rd取代。
在式(I)或式(II)的一个实施方案中，R8各自独立地为F、Cl、-ORa、-NRcRc、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRcRc、C1-4烷基、C1-2氟烷基、C3-6环烷基或5-至6-元杂环基；其中所述烷基、环烷基和杂环基本身或作为另一基团的一部分各自独立地被0-4个Rd取代。
在式(I)或式(II)的一个实施方案中，R8各自独立地为F、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CH2OCH3、-OCH3、-OCD3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、环丙基、甲基哌嗪基、-O(环丙基)、-O(环丁基)、-O(氟环丁基)、-O(氧杂环丁烷基)或-O(四氢呋喃基)。
在式(I)或式(II)的一个实施方案中，RX为-L3-RZ，其中L3为共价键或C1-2亚烷基，其中所述C1-2亚烷基被0-3个R15取代；和RZ为-CN、-C(O)OR13、-C(O)NR14aR14b、
Figure BDA0002476156720000111
在式(I)或式(II)的一个实施方案中，RX为-L3-RZ，其中L3为共价键或C1-2亚烷基，其中所述C1-2亚烷基被0-2个R15取代；且RZ为-CN、-C(O)OR13或-C(O)NR14aR14b。
在式(I)或式(II)的一个实施方案中，RX为-CN、-C(O)OH、-CH2C(O)OH或-C(O)NH2。
在式(I)的一个实施方案中，R3为氢或-CH3。
在式(I)的一个实施方案中，R4为氢或-CH3。
在式(I)的一个实施方案中，R3和R4各自独立地为氢或-CH3。
在式(I)的一个实施方案中，R3为氢和R4为氢。
在式(I)或式(II)的一个实施方案中，R1为C1-4烷基、C3-5环烷基或C4-6杂环基，其中所述烷基和环烷基被0-3个R9取代。
在式(I)或式(II)的一个实施方案中，R1为C1-3烷基或C3-5环烷基，其中所述烷基和环烷基被0-3个R9取代。
在式(I)或式(II)的一个实施方案中，R1为-CH(CH3)2或C3-4环烷基。
在式(I)或式(II)的一个实施方案中，R1为-CH(CH3)2或环丙基。
在式(I)或式(II)的一个实施方案中，R1为环丙基。
在式(I)或式(II)的一个实施方案中，R1为-CH(CH3)2。
在式(I)或式(II)的一个实施方案中，L2为共价键、O、NR18、C1-2亚烷基、-OCH2-或-CH2O-。
在式(I)或式(II)的一个实施方案中，L2为共价键、C1-2亚烷基、-OCH2-或-CH2O-。
在式(I)或式(II)的一个实施方案中，L2为共价键或-CH2-。
在式(I)或式(II)的一个实施方案中，R2为苯基、5-至6-元杂芳基、3-至6-元碳环基或4-至6-元杂环基，其中所述苯基、杂芳基、碳环基和杂环基独立地被0-5个R10取代。
在式(I)或式(II)的一个实施方案中，R2为苯基或5-至6-元杂芳基，其中所述苯基和杂芳基独立地被0-4个R10取代。
在式(I)或式(II)的一个实施方案中，R2为苯基或6-元杂芳基，其中所述苯基和杂芳基独立地被0-4个R10取代。
在式(I)或式(II)的一个实施方案中，R2为苯基或吡啶基，其各自被1或2个R10取代。
在式(I)或式(II)的一个实施方案中，R10各自独立地为F、Cl、氰基、羟基、氨基、C1-3烷基或C1-2氟烷基。
在式(I)或式(II)的一个实施方案中，R10各自独立地为F、Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF2或-CF3。
在式(I)或式(II)的一个实施方案中，R10各自独立地为Cl或-CF3。
在式(I)或式(II)的一个实施方案中，R2为苯基、5-至6-元杂芳基、3-至6-元碳环基或4-至6-元杂环基，其中所述苯基、杂芳基、碳环基和杂环基独立地被0-5个R10取代；和R10各自独立地为F、Cl、氰基、羟基、氨基、C1-3烷基或C1-2氟烷基。
在式(I)或式(II)的一个实施方案中，R2为苯基、5-至6-元杂芳基、3-至6-元碳环基或4-至6-元杂环基，其中所述苯基、杂芳基、碳环基和杂环基独立地被0-5个R10取代；和R10各自独立地为F、Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF2或-CF3。
一个实施方案提供式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物；其中：
X1为C；
X2为N；
X3为O；
X4为C；
Figure BDA0002476156720000131
部分为
Figure BDA0002476156720000132
Figure BDA0002476156720000133
L1为共价键、C1-2亚烷基、-CH2O-或-OCH2-；
R3和R4各自独立地为氢或-CH3；
Z为苯基或5-至10-元杂芳基，其中所述苯基和杂芳基独立地被0-3个R8取代；
R8各自独立地为F、Cl、-ORa、-NRcRc、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRcRc、
C1-4烷基、C1-2氟烷基、C3-6环烷基和5-至6-元杂环基；其中所述烷基、
环烷基和杂环基本身或作为另一基团的一部分各自独立地被0-4个Rd取代。
RX为-L3-RZ；
L3为共价键或C1-2亚烷基，其中所述C1-2亚烷基被0-2个R15取代；
RZ为-CN、-C(O)OR13或-C(O)NR14aR14b；
R13为氢且C1-2烷基；
R14a和R14b各自独立地为氢、C1-2烷基或环丙基；
R1为环丙基；
L2为共价键、C1-2亚烷基、-OCH2-或-CH2O-；
R2为苯基或6-元杂芳基，其中所述苯基和杂芳基被0-3个R10取代；
R8各自独立地为F、Cl、氰基、羟基、氨基、-ORa、-NRcRc、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRcRc、-OC(O)Rb、-NRbC(O)Rb、-NRbC(O)ORb、C1-4烷基、C1-2氟烷基、碳环基或杂环基；其中所述烷基、碳环基和杂环基本身或作为另一基团的一部分各自独立地被0-4个Rd取代；
Rd各自独立地为F、Cl、C1-2烷基或C1-2氟烷基；和
R10各自独立地为F、Cl、氰基、羟基、氨基、C1-3烷基或C1-2氟烷基。
一个实施方案提供式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物；其中：
X1为C；
X2为N；
X3为O；
X4为C；
Figure BDA0002476156720000141
部分为
Figure BDA0002476156720000142
L1为共价键或-CH2O-；
Z为苯基、吡唑基、吡啶基、苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基或萘啶基，其各自被0至2个R8取代；
RX为-CN、-C(O)OH、-CH2C(O)OH或-C(O)NH2；
R1为环丙基；
L2为共价键；
R2为苯基或吡啶基，其各自被1或2个R10取代；
R3为氢；
R4为氢；
R8各自独立地为F、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CH2OCH3、-OCH3、-OCD3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、环丙基、甲基哌嗪基、-O(环丙基)、-O(环丁基)、-O(氟环丁基)、-O(氧杂环丁烷基)或-O(四氢呋喃基)；和
R10各自独立地为Cl或-CF3。
在一个实施方案中，本发明尤其提供选自如说明书中所描述的任一实施例的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物。
II.药物组合物、治疗用途及组合
在另一实施方案中，本发明提供一种组合物，其包含本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物中的至少一者。
在另一实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体及本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂合物中的至少一者。
在另一实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体及治疗有效量的本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物中的至少一者。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于制备本发明的化合物的方法。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于制备本发明的化合物的中间体。
在另一实施方案中，本发明提供一种如上文所定义的药物组合物，其进一步包含一种或多种其他治疗剂。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗需要此类治疗的患者中的与胆酸失调相关的疾病、病症或病状的方法，且该方法包含向该患者给予治疗有效量的本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗需要此类治疗的患者中的与法尼醇X受体(FXR)活性相关的疾病、病症或病状的方法，其包含向该患者给予治疗有效量的本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗疾病、病症或病状的方法，其包含单独或任选与另一种本发明的化合物及/或至少一种其他类型的治疗剂组合地，向需要此类治疗的患者给予治疗有效量的本发明的化合物中的至少一者。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于在患者中引发法尼醇X受体(FXR)激动效应的方法，其包含向该患者给予治疗有效量的本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物。
在一些实施方案中，疾病、病症或病状与FXR功能障碍相关，包括病理性纤维化、癌症、炎性病症、代谢性或胆汁郁积性病症。
在一些实施方案中，疾病、病症或病状与纤维化相关，包括肝纤维化、胆纤维化、肾纤维化、心脏纤维化、皮肤纤维化、眼纤维化及胰纤维化。
在其他实施方案中，疾病、病症或病状与细胞增生性病症相关，例如癌症。在一些实施方案中，癌症包括实体肿瘤生长或赘瘤形成。在其他实施方案中，癌症包括肿瘤转移。在一些实施方案中，癌症为肝脏、胆囊、小肠、大肠、肾脏、前列腺、膀胱、血液、骨头、大脑、乳房、中枢神经系统、子宫颈、结肠、子宫内膜、食道、生殖器、泌尿生殖道、头部、喉、肺部、肌肉组织、颈部、口腔粘膜或鼻粘膜、卵巢、胰脏、皮肤、脾、胃、睾丸或甲状腺的癌症。在其他实施方案中，癌症为癌瘤、肉瘤、淋巴瘤、白血病、黑素瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤或精原细胞瘤。
可根据本发明预防、调节或治疗的与FXR活性相关的疾病、病症或病状的实例包括(但不限于)移植注射、纤维化病症(例如肝纤维化、肾脏纤维化)、炎性病症(例如急性肝炎、慢性肝炎、非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)、大肠急躁症(IBS)、炎性肠病(IBD))，以及细胞增生性病症(例如癌症、骨髓瘤、纤维瘤、肝细胞癌、结肠直肠癌、前列腺癌、白血病、卡波西肉瘤(Kaposi's sarcoma)、实体肿瘤)。
适于通过本发明的化合物预防或治疗的纤维化病症、炎性病症以及细胞增生性病症包括(但不限于)非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、酒精性或非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)、急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、药物诱导的肝炎、胆硬化、门静脉高血压、再生障碍、肝功能低下、肝血流病症、肾病、肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、胰腺分泌异常、良性前列腺增生、神经病性膀胱疾病、糖尿病肾病变、病灶性节段性肾小球硬化症、IgA肾病、由药物或移植诱导的肾病、自体免疫性肾病、狼疮性肾炎、肝纤维化、肾脏纤维化、慢性肾病(CKD)、糖尿病性肾病(DKD)、皮肤纤维化、瘢痕瘤、全身性硬化症、硬皮病、病毒诱导的纤维化、特发性肺纤维化(IPF)、间质性肺病、非特异性间质肺炎(NSIP)、常见间质肺炎(UIP)、放射线诱发的纤维化、家族性肺纤维化、呼吸道纤维化、慢性阻塞性肺病(COPD)、脊髓肿瘤、椎间盘突出、椎管狭窄、心脏衰竭、心脏纤维化、血管纤维化、血管周围纤维化、口蹄疫、癌症、骨髓瘤、纤维瘤、肝细胞癌、结肠直肠癌、前列腺癌、白血病、慢性淋巴细胞性白血病、卡波西肉瘤、实体肿瘤、脑梗塞、脑出血、神经痛、周边神经病变、年龄相关性黄斑变性(AMD)、青光眼、眼纤维化、角膜疤痕、糖尿病性视网膜病变、增生性玻璃体视网膜病变(PVR)、瘢痕性类天疱疮青光眼滤光手术疤痕、克罗恩氏病(Crohn'sdisease)或全身性红斑性狼疮症；由伤口愈合异常引起的瘢痕瘤形成；在器官移植之后发生的纤维化、骨髓纤维化及肌瘤。在一个实施方案中，本发明提供一种用于治疗纤维化病症、炎性病症或细胞增生性病症的方法，其包含单独或任选与另一种本发明的化合物及/或至少一种其他类型的治疗剂组合地，向需要此类治疗的患者给予治疗有效量的本发明的化合物中的至少一者。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于疗法的本发明的化合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于疗法的本发明的化合物，该疗法为用于治疗其纤维化病症、炎性病症或细胞增生性病症。
在另一实施方案中，本发明亦提供本发明的化合物的用途，其为用于制造用以治疗其纤维化病症、炎性病症或细胞增生性病症的药剂。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗纤维化病症、炎性病症或细胞增生性病症的方法，其包含向有需要的患者给予治疗有效量的第一及第二治疗剂，其中该第一治疗剂为本发明的化合物。
在另一实施方案中，本发明提供同时、分别或依序用于疗法中的本发明的化合物与其他治疗剂的组合制剂。
在另一实施方案中，本发明提供同时、分别或依序用于治疗纤维化病症、炎性病症或细胞增生性病症的本发明的化合物与其他治疗剂的组合制剂。
本发明的化合物可与其他治疗剂组合使用，所述其他治疗剂例如一种或多种抗纤维化及/或抗炎治疗剂。
在一个实施方案中，组合药物组合物或组合方法或组合用途中使用的其他治疗剂为选自以下治疗剂中的一或多者，优选一至三者：TGFβ受体抑制剂(例如，高伦替布(galunisertib))、TGFβ合成抑制剂(例如，吡非尼酮(pirfenidone))、血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂、血小板源生长因子(PDGF)及纤维母细胞生长因子(FGF)受体激酶(例如，尼达尼布(nintedanib))、人类化抗αVβ6整合素单克隆抗体(例如，3G9)、人类重组型正五聚素蛋白-2、重组型人类血清淀粉状蛋白P、针对TGFβ-1、-2及-3的重组型人类抗体、内皮素受体拮抗剂(例如，马西替坦(macitentan))、干扰素γ、c-Jun氨基端激酶(JNK)抑制剂(例如，4-[[9-[(3S)-四氢-3-呋喃基]-8-[(2,4,6-三氟苯基)氨基]-9H-嘌呤-2-基]氨基]-反-环己醇、3-戊基苯乙酸(PBI-4050)、含有锰(III)的经四重取代的卟啉衍生物、靶向伊红趋素-2(eotaxin-2)的单克隆抗体、介白素-13(IL-13)抗体(例如，雷布瑞奇单抗(lebrikizumab)、塔罗金单抗(tralokinumab))、靶向介白素4(IL-4)及介白素13(IL-13)的双特异性抗体、NK1速激肽受体激动剂(例如，Sar9、Met(O2)11-P物质)、辛曲德开贝舒托(CintredekinBesudotox)、针对结缔组织生长因子的人类重组型DNA衍生的IgG1κ单克隆抗体及完全人类IgG1κ抗体(对CC-趋化细胞素配体2具有选择性，例如卡鲁单抗(carlumab)、CCX140)、抗氧化剂(例如，N-乙酰半胱氨酸)、磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂(例如，西地那非(sildenafil))、用于治疗障碍性气管疾病的药剂(例如蕈毒碱拮抗剂，例如噻托铵(tiotropium)、溴化丙托铵(ipatropium bromide))、肾上腺素β2激动剂(例如，羟甲叔丁肾上腺素、沙美特罗(salmeterol))、皮质类固醇(例如，曲安西龙(triamcinolone)、地塞米松(dexamethasone)、氟替卡松(fluticasone))、免疫抑制剂(例如，他克莫司(tacrolimus)、雷帕霉素(rapamycin)、吡美莫司(pimecrolimus))以及适用于治疗纤维化病状(例如肝、胆及肾脏纤维化)、非酒精性脂肪肝病(NALFD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、心脏纤维化、特发性肺纤维化(IPF)及全身性硬化症的治疗剂。适用于治疗此类纤维化病状的治疗剂包括(但不限于)FXR激动剂(例如，OCA、GS-9674及LJN452)；LOXL2抑制剂(例如，辛图珠单抗(simtuzumab))；LPA1拮抗剂(例如，BMS-986020及SAR 100842)；PPAR调节剂(例如，埃菲卟喏(elafibrinor)、吡格列酮(pioglitazone)及沙格列让(saroglitazar)、IVA337)；SSAO/VAP-1抑制剂(例如，PXS-4728A及SZE5302)；ASK-1抑制剂(例如，GS-4997或胜龙塞替(selonsertib))；ACC抑制剂(例如，CP-640186及NDI-010976或GS-0976)；FGF21模拟物(例如，LY2405319及BMS-986036)；卡斯蛋白酶抑制剂(例如，恩利卡生(emricasan))；NOX4抑制剂(例如，GKT137831)；MGAT2抑制剂(例如，BMS-963272)；αV整合素抑制剂(例如，阿吐珠单抗(abituzumab))；及胆酸/脂肪酸结合物(例如，阿雷美罗(aramchol))。本发明的各种实施方案的FXR激动剂亦可与一种或多种治疗剂组合使用，例如CCR2/5抑制剂(例如，森尼韦若(cenicriviroc))；半乳糖凝集素-3抑制剂(例如，TD-139、GR-MD-02)；白三烯受体拮抗剂(例如，泰鲁斯特(tipelukast)、孟鲁司特(montelukast))；SGLT2抑制剂(例如，达格列净(dapagliflozin)、瑞格列净(remogliflozin))；GLP-1受体激动剂(例如，利拉鲁肽(liraglutide)及司美鲁肽(semaglutide))；FAK抑制剂(例如，GSK-2256098)；CB1反向激动剂(例如，JD-5037)；CB2激动剂(例如，APD-371及JBT-101)；自分泌运动因子抑制剂(例如，GLPG1690)；脯胺酰基第三RNA合成酶抑制剂(例如，卤夫酮(halofugenone))；FPR2激动剂(例如，ZK-994)；及THR激动剂(例如，MGL:3196)。在另一实施方案中，用于组合药物组合物或组合方法或组合用途中的其他治疗剂为选自免疫肿瘤剂中的一或多者，优选一至三者，所述免疫肿瘤剂例如阿仑单抗(Alemtuzumab)、阿特珠单抗(Atezolizumab)、伊派利单抗(Ipilimumab)、纳武单抗(Nivolumab)、奥伐木单抗(Ofatumumab)、帕博利珠单抗(Pembrolizumab)及利妥昔单抗(Rituximab)。
本发明的化合物可通过任何适合手段给予以用于本文中所描述的用途中的任一者，例如，经口给予，例如片剂、胶囊(其各自包括持续释放或定时释放调配物)、丸剂、散剂、颗粒、酏剂、酊剂、悬浮液、糖浆及乳液；舌下给予；经颊给予；非经肠给予，例如经皮下、静脉内、肌肉内或胸骨内注射，或输注技术(例如，呈无菌可注射水溶液或非水溶液或悬浮液的形式)；经鼻给予，包括给予至鼻粘膜，例如通过吸入喷雾；局部给予，例如以乳膏或软膏形式；或经直肠给予，例如以栓剂形式。其可单独给予，但通常将与基于所选给药途径及标准医药实践选择的药物载体一起给予。
术语“药物组合物”是指包含本发明的化合物与至少一种其他药学上可接受的载体的组合的组合物。“药学上可接受的载体”是指本领域中通常接受用于向动物(尤其哺乳动物)递送生物活性剂的介质，视给药模式的性质及剂型而定，包括(亦即)佐剂、赋形剂或媒剂，例如稀释剂、防腐剂、填充剂、流动调节剂、崩解剂、湿润剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、抗细菌剂、抗真菌剂、润滑剂及分散剂。药学上可接受的载体为根据一般本领域技术人员范围内的多个因素调配。这些因素包括(但不限于)：所调配的活性剂的类型及性质；被给予含有该试剂的组合物的受试者；组合物的所欲给药途径；以及所靶向的治疗适应症。药学上可接受的载体包括水性及非水性液体介质，以及各种固体及半固体剂型。除活性剂以外，此类载体可包括多种不同成分及添加剂，此类其他成分出于一般本领域技术人员公知的多种原因(例如使活性剂、粘合剂稳定等)而包括于调配物中。适合的药学上可接受的载体及涉及其选择的因素的描述见于多种易于获得的来源中，例如Remington'sPharmaceutical Sciences,第18版(1990)。
如本文中所使用，术语“治疗(treating/treatment)”是指通过使用本发明的化合物或组合物获得有利或所需结果(包括临床结果)的方法。出于本发明的目的，有利或所需临床结果包括(但不限于)以下中的一或多者：降低由疾病、病症或病状引起的一种或多种症状的严重程度及/或频率；降低疾病、病症或病状的程度或引起疾病、病症或病状消退；使疾病、病症或病状稳定(例如预防或延缓疾病、病症或病状的恶化)；延迟或减慢疾病、病症或病状的进程；改善疾病、病症或病状状态；降低用于治疗疾病、病症或病状所需的一种或多种其他药剂的剂量；及/或提高生活质量。
本发明的化合物的给药方案当然将视已知因素而变化，例如特定药剂的药效学特征及其给药模式及途径；接受者的物种、年龄、性别、健康状况、医学条件及体重；症状的性质及程度；并行发生的治疗的种类；治疗频率；给药途径、患者的肾功能及肝功能以及所需作用。
借助于一般指导，各活性成分在用于所指示作用时的每日经口剂量将在每日约0.01至约5000mg之间，优选每日约0.01至约1000mg之间，且最优选每日约0.01至约250mg之间的范围内。静脉内给予时，在恒定速率输注期间的最优选剂量将在每分钟约0.01至约10mg/kg的范围内。本发明的化合物可以单次日剂量给予，或每日总剂量可分成每日两次、三次或四次分次剂量给予。
化合物通常以与针对所欲给药形式(例如口服片剂、胶囊、酏剂及糖浆)适当选择且与常规医药实践相符的适合的医药稀释剂、赋形剂或载体(在本文中统称为药物载体)的混合物形式给予。
适合于给药的剂型(药物组合物)可含有每剂量单位约0.1毫克至约2000毫克的活性成分。在这些药物组合物中，活性成分通常将以按该组合物的总重量计约0.1-95重量％的量存在。
用于口服给药的典型胶囊含有本发明的化合物中的至少一者(250mg)、乳糖(75mg)及硬脂酸镁(15mg)。混合物通过60目筛且装入1号明胶胶囊中。
通过将本发明的化合物中的至少一者(250mg)以无菌方式放入小瓶中、以无菌方式冷冻干燥及密封来制造典型可注射制剂。对于使用，将小瓶的内含物与2mL生理食盐水混合产生可注射制剂。
本发明在其范围内包括药物组合物，所述药物组合物包含单独或与药物载体组合的治疗有效量的至少一种本发明的化合物作为活性成分。任选，本发明的化合物可单独、与本发明的其他化合物组合或与一种或多种(优选一至三种)其他治疗剂组合使用，所述其他治疗剂例如ASK-1抑制剂、CCR2/5拮抗剂、自分泌运动因子抑制剂、LPA1受体拮抗剂或其他医药活性物质。
当与本发明的化合物组合使用时，上述其他治疗剂可以例如Physicians'DeskReference(如上文所述的专利中)中所指示的量或另外由一般本领域技术人员测定的量使用。
尤其当以单个剂量单元形式提供时，经组合的活性成分之间可能存在化学相互作用。因此，当本发明的化合物及第二治疗剂在单个剂量单元中组合时，其经调配使得尽管活性成分在单个剂量单元中组合，但活性成分之间的物理接触最小化(亦即降低)。举例而言，一种活性成分可包覆肠溶包衣。通过对活性成分中的一种包覆肠溶包衣，不仅可使经组合的活性成分之间的接触最小化，而且可控制这些组分中的一者在胃肠道中的释放，使得这些组分中的一者不在胃中释放，而在肠道中释放。活性成分中的一者亦可包覆有影响在整个胃肠道中持续释放的物质，且亦用以使经组合的活性成分之间的物理接触最小化。此外，持续释放的组分可额外包覆肠溶包衣使得此组分的释放仅在肠道中发生。另一种方法将涉及组合产物的调配，其中一种组分包覆有持续及/或肠释放聚合物，且另一组分亦包覆有例如低粘度级别的羟丙基甲基纤维素(HPMC)的聚合物或本领域中已知的其他适合的材料，以进一步分隔活性组分。聚合物包衣用以形成与另一组分的相互作用的额外屏障。
本领域技术人员将容易地获得这些以及其他用于使本发明的组合产物的组分之间的接触最小化的方式(无论以单个剂型给予或以各别形式但通过相同方式同时给予)，只要与本发明相符即可。
本发明的化合物可单独或与一种或多种(优选一至三种)其他治疗剂组合给予。“组合给予”或“组合疗法”是指同时向所治疗的哺乳动物给予本发明的化合物及一种或多种(优选一至三种)其他治疗剂。当组合给予时，各组分可同时给予或以任何顺序在不同时间点依序给予。因此，各组分可单独但时间上充分接近地给予，以便提供所需治疗作用。
本发明的化合物亦适用作涉及FXR激动剂的测试或分析法中的标准或参考化合物，例如作为质量标准或对照。此类化合物可提供于例如用于涉及FXR激动剂活性的医药研究的市售试剂盒中。举例而言，本发明的化合物可在分析法中用作参考物以将其已知活性与具有未知活性的化合物相比较。此将确保实验者正确进行分析法且提供比较基础，尤其当测试化合物为参考化合物的衍生物时。当研发新分析法或方案时，本发明的化合物可用于测试其有效性。
本发明亦涵盖一种制品。如本文中所使用，制品意在包括(但不限于)试剂盒及封装。本发明的制品包含：(a)第一容器；(b)位于该第一容器内的药物组合物，其中该组合物包含：第一治疗剂，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐形式；以及(c)药品说明书，其陈述该药物组合物可用于治疗血脂异常及其后遗症。在另一实施方案中，药品说明书陈述该药物组合物可与第二治疗剂组合(如上文所定义)用于治疗纤维化及其后遗症。制品可进一步包含：(d)第二容器，其中组分(a)及(b)位于第二容器内，且组分(c)位于第二容器内或外部。位于第一及第二容器内是指各别容器将条目保持于其边界内。
第一容器为用于容纳药物组合物的收容器。此容器可用于制造、储存、运送及/或个别/整体出售。第一容器意在涵盖瓶子、罐、小瓶、烧瓶、注射器、试管(例如用于乳膏制剂)或用以制备、保持、储存或分配医药产品的任何其他容器。
第二容器为用于容纳第一容器及任选存在的药品说明书的容器。第二容器的实例包括(但不限于)盒(例如卡纸板或塑料)、板条箱、纸盒、袋(例如纸或塑料袋)、小袋及大袋。药品说明书可经由胶带、胶、短纤维或另一附着方法以物理方式附着于第一容器的外部，或其可留在第二容器内部而不借助于任何物理方式附着于第一容器。或者，药品说明书位于第二容器外部上。当位于第二容器的外部上时，药品说明书优选经由胶带、胶、短纤维或另一附着方法以物理方式附着。或者，其可与第二容器外部相邻或接触但不以物理方式附着。
药品说明书为叙述与位于第一容器内的药物组合物有关的信息的标记、卷标、标记物等。所述信息通常将由控管出售制品的地区的监管机构(例如美国食品与药品督管理局(United States Food and Drug Administration))决定。优选地，药品说明书具体叙述药物组合物已审批通过的适应症。药品说明书可由任何材料制成，个人可自其读取其中或其上所含的信息。优选地，药品说明书为上面已形成(例如印刷或涂覆)所需信息的可印刷材料(例如纸、塑料、卡纸板、箔、粘着剂背衬纸或塑料等)。
III.定义
在整个说明书及随附权利要求中，既定化学式或名称应涵盖其所有立体异构体及光学异构体及外消旋体(若此类异构体存在)。除非另外指示，否则所有对掌性(对映异构性及非对映异构性)及外消旋形式在本发明的范围内。化合物中亦可存在C＝C双键、C＝N双键、环系统及其类似物的多种几何异构体，且所有此类稳定异构体均涵盖于本发明中。描述本发明的化合物的顺式及反式(或E-及Z-)几何异构体且可以异构体混合物形式或以经分离的异构形式分离。本发明的化合物可以光学活性或外消旋形式分离。光学活性形式可通过拆分外消旋形式或通过自光学活性起始物质合成来制备。用于制备本发明的化合物的所有方法及其中制备的中间体视为本发明的一部分。当制备对映异构或非对映异构产物时，其可通过常规方法分离，例如通过色谱或分步结晶来分离。视方法条件而定，本发明的最终产物以游离(中性)形式或盐形式获得。这些最终产物的游离形式及盐均在本发明的范围内。若有此需要，则可将化合物的一种形式转化成另一种形式。游离碱或酸可转化成盐；盐可转化成游离化合物或另一种盐；本发明的异构化合物的混合物可分离成个别异构体。呈游离形式的本发明的化合物及其盐可以多种互变异构体形式存在，其中氢原子转置至分子的其他部分且分子中的原子之间的化学键因此重排。应理解，所有互变异构体形式只要可能存在则均包括于本发明内。如本文中所使用，“本发明的化合物”是指式(I)、(IIa)及(IIb)中的任一者所涵盖的一种或多种化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物。
如本文中所使用，术语“烷基”或“亚烷基”意在包括具有指定数量的碳原子的支链及直链饱和脂族烃基。“烷基”表示单价饱和脂族基(例如乙基)，而“亚烷基”表示二价饱和脂族基(例如亚乙基)。举例而言，“C1至C10烷基”或“C1-10烷基”意在包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9及C10烷基。“C1至C10亚烷基”或“C1-10亚烷基”意在包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9及C10亚烷基。此外，举例而言，“C1至C6烷基”或“C1-6烷基”表示具有1至6个碳原子的烷基；且“C1至C6亚烷基”或“C1-6亚烷基”表示具有1至6个碳原子的亚烷基。烷基可未经取代或经取代，其中至少一个氢由另一化学基团置换。实施例烷基包括(但不限于)甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基及异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、叔丁基)及戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)。当使用“C0烷基”或“C0亚烷基”时，其意在表示直接的键。
除非另有指示，否则如本文中单独或作为另一基团的一部分所使用的术语“低级烷基”包括含有1至8个碳的直链及支链烃，且如本文中单独或作为另一基团的一部分所使用的术语“烷基”及“烷”包括在正链中含有1至20个碳，优选1至10个碳，更佳1至8个碳的直链及支链烃，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4,4-二甲基戊基、辛基、2,2,4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、其各种支链异构体等。
“杂烷基”是指其中一个或多个碳原子已由杂原子(例如O、N或S)置换的烷基。举例而言，若连接至母分子的烷基的碳原子由杂原子(例如O、N或S)置换，则所得杂烷基分别为烷氧基(例如-OCH3等)、烷基氨基(例如-NHCH3、-N(CH3)2等)或硫代烷基(例如-SCH3)。若未连接至母分子的烷基的非封端碳原子由杂原子(例如O、N或S)置换且所得杂烷基分别为烷基醚(例如-CH2CH2-O-CH3等)、烷氨基烷基(例如-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2等)或硫烷基醚(例如-CH2-S-CH3)。若烷基的碳原子由杂原子(例如O、N或S)置换，则所得杂烷基分别为羟基烷基(例如-CH2CH2-OH)、氨基烷基(例如-CH2NH2)或烷基硫醇基(例如-CH2CH2-SH)。杂烷基可具有例如1至20个碳原子、1至10个碳原子或1至6个碳原子。C1-C6杂烷基是指具有1至6个碳原子的杂烷基。
“烯基”或“亚烯基”意在包括具有指定数目的碳原子及一个或多个、优选一至两个碳-碳双键的直链或支链构型的烃链，其中碳-碳双键可存在于沿着链的任何稳定点处。尽管“烯基”表示单价基团，但“亚烯基”表示二价基团。举例而言，“C2至C6烯基”或“C2-6烯基”(或亚烯基)意在包括C2、C3、C4、C5及C6烯基。烯基的实例包括(但不限于)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3,戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基及4-甲基-3-戊烯基。
“炔基”或“亚炔基”意在包括具有一个或多个、优选一至三个碳-碳叁键的直链或支链构型的烃链，其中碳-碳叁键可存在于沿着链的任何稳定点处。尽管“炔基”表示单价基团，但“亚炔基”表示二价基团。举例而言，“C2至C6炔基”或“C2-6炔基”(或亚炔基)意在包括C2、C3、C4、C5及C6炔基；例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基。
如本文中所使用，“芳基烷基”(亦称为芳烷基)、“杂芳基烷基”、“碳环基烷基”或“杂环基烷基”是指非环状烷基，其中一个结合于碳原子(通常末端或sp3碳原子)的氢原子分别由芳基、杂芳基、碳环基或杂环基置换。典型芳基烷基包括(但不限于)苯甲基、2-苯基乙-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基、萘并苯甲基、2-萘并苯基乙-1-基及其类似基团。芳基烷基、杂芳基烷基、碳环基烷基或杂环基烷基可包含4至20个碳原子及0至5个杂原子，例如烷基部分可含有1至6个碳原子。
如本文中所使用，术语“苯甲基”是指上面一个氢原子由苯基置换的甲基，其中该苯基可任选经1至5个基团，优选1至3个基团、-OH、-OCH3、Cl、F、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CF3、-OCF3、-C(＝O)CH3、-SCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-CH3、-CH2CH3、-CO2H及-CO2CH3取代。“苯甲基”亦可由式“Bn”表示。
术语“低级烷氧基”、“烷氧基”或“烷基氧基”、“芳基氧基”或“芳烷氧基”是指连接至氧原子的以上烷基、芳烷基或芳基中的任一者。“C1至C6烷氧基”或“C1-6烷氧基”(或烷基氧基)意在包括C1、C2、C3、C4、C5及C6烷氧基。烷氧基的实例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基及异丙氧基)及叔丁氧基。类似地，“低级烷硫基”、“烷硫基”、“硫烷氧基”、“芳基硫基”或“芳烷基硫基”表示具有指定数目的经由硫桥连接的碳原子的如上文所定义的烷基、芳基或芳烷基；例如甲基-S-及乙基-S-。
如本文中单独或作为另一基团的一部分所使用的术语“烷酰基”或“烷基羰基”是指连接至羰基的烷基。举例而言，烷基羰基可由烷基-C(O)-表示。“C1至C6烷基羰基”(或烷基羰基)意在包括C1、C2、C3、C4、C5及C6烷基-C(O)-基团。
如本文中单独或作为另一基团的一部分所使用的术语“烷基磺酰基”或“磺酰胺”是指连接至磺酰基的烷基或氨基。举例而言，烷基磺酰基可由-S(O)2R'表示，而磺酰胺可由-S(O)2NRcRd表示。R'为C1至C6烷基；且Rc及Rd与下文关于“氨基”所定义相同。
如本文中所使用，单独或作为另一基团的一部分的术语“氨基甲酸酯”是指连接至酰氨基的氧基。举例而言，氨基甲酸酯可由N(RcRd)-C(O)-O-表示，且Rc及Rd与下文关于“氨基”所定义相同。
如本文中单独或作为另一基团的一部分所使用的术语“酰氨基”是指连接至羰基的氨基。举例而言，酰氨基可由N(RcRd)-C(O)-表示，且Rc及Rd与下文关于“氨基”所定义相同。
术语“氨基”定义为-NRc1Rc2，其中Rc1及Rc2独立地为H或C1-6烷基；或Rc1及Rc2与其所连接的原子共同形成3至8元杂环，其任选经一个或多个选自以下的基团取代：卤基、氰基、羟基、氨基、氧代基、C1-6烷基、烷氧基及氨基烷基。当Rc1或Rc2(或其两者)为C1-6烷基时，氨基亦可称为烷基氨基。烷基氨基的实例包括(但不限于)-NH2、甲氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙氨基及其类似基团。
术语“氨基烷基”是指上面一个氢原子由氨基置换的烷基。举例而言，氨基烷基可由N(Rc1Rc2)-亚烷基-表示。“C1至C6”或“C1-6”氨基烷基(或氨基烷基)意在包括C1、C2、C3、C4、C5及C6氨基烷基。
如本文中单独或作为另一基团的一部分所使用的术语“卤素”或“卤基”是指氯、溴、氟及碘，其中优选为氯或氟。
“卤烷基”意在包括经一个或多个卤素取代的具有指定数目的碳原子的支链及直链饱和脂族烃基。“C1至C6卤烷基”或“C1-6卤烷基”(或卤烷基)意在包括C1、C2、C3、C4、C5及C6卤烷基。卤烷基的实例包括(但不限于)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基及七氯丙基。卤烷基的实例亦包括“氟烷基”，其意在包括经1个或更多个氟原子取代的具有指定数目的碳原子的支链及直链饱和脂族烃基。如本文中所使用，术语“多卤烷基”是指包括2至9个，优选2至5个卤基取代基(例如F或Cl，优选F)的如上文所定义的“烷基”，例如多氟烷基，例如CF3CH2、CF3或CF3CF2CH2。
“卤烷氧基”或“卤烷基氧基”表示具有经由氧桥连接的指定数目的碳原子的如上文所定义的卤烷基。举例而言，“C1至C6卤烷氧基”或“C1-6卤烷氧基”意在包括C1、C2、C3、C4、C5及C6卤烷氧基。卤烷氧基的实例包括(但不限于)三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基及五氟乙氧基。卤烷氧基的其他实例亦包括“氟烷氧基”，其表示具有经由氧桥连接的指定数目的碳原子的如上文所定义的氟烷基。类似地，“卤烷基硫基”或“硫代卤烷氧基”表示具有经由硫桥连接的指定数目的碳原子的如上文所定义的卤烷基；例如三氟甲基-S-及五氟乙基-S-。如本文中所使用，术语“多卤烷氧基”是指包括2至9个，优选2至5个卤基取代基(例如F或Cl，优选F)的如上文所定义的“烷氧基”或“烷基氧基”，例如多氟烷氧基，例如-OCH2CF3、-OCF3或-OCH2CF2CF3。
“羟基烷基”意在包括经1或多个羟基(OH)取代的具有指定数目的碳原子的支链及直链饱和脂族烃基。“C1至C6羟基烷基”(或羟基烷基)意在包括C1、C2、C3、C4、C5及C6羟基烷基。
术语“环烷基”是指环化烷基，包括单环状、双环状或多环状环系统。“C3至C7环烷基”或“C3-7环烷基”意在包括C3、C4、C5、C6及C7环烷基。环烷基的实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基及降冰片基。“环烷基”的定义中包括支链环烷基，例如1-甲基环丙基及2-甲基环丙基。
术语“环杂烷基”是指环化杂烷基，包括单环状、双环状或多环状环系统。“C3至C7环杂烷基”或“C3-7环杂烷基”意在包括C3、C4、C5、C6及C7环杂烷基。环杂烷基的实例包括(但不限于)氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基及哌嗪基。“环杂烷基”的定义中包括支链环杂烷基，例如哌啶基甲基、哌嗪基甲基、吗啉基甲基、吡啶基甲基、吡嗪基甲基、嘧啶基甲基及吡嗪基甲基。
如本文中所使用，术语“氮杂环基”是指在环中含有一个或多个氮原子的环杂烷基。氮杂环基的实例包括(但不限于)吡咯烷基、哌啶基、吗啉基及哌嗪基。
如本文中所使用，“碳环”、“碳环基”或“碳环状”意在是指任何稳定的3、4、5、6、7或8元单环或5、6、7、8、9、10、11、12或13元多环(包括双环或三环)烃环，其中任一者可为饱和或部分不饱和的。亦即，术语“碳环”、“碳环基”或“碳环状”包括(但不限于)环烷基及环烯基。此类碳环的实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、[3.3.0]二环辛烷、[4.3.0]二环壬烷、[4.4.0]二环癸烷(十氢萘)、[2.2.2]二环辛烷、芴基、苯基、萘基、二氢茚基、金刚烷基、蒽基及四氢萘基(萘满)。如上文所示，桥接环亦包括于碳环定义中(例如[2.2.2]二环辛烷)。除非另外规定，否则优选碳环为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二氢茚基及四氢萘基。当一个或多个，优选一至三个碳原子连接两个不相邻碳原子时，产生桥接环。优选桥为一或两个碳原子。应注意，桥始终将单环转化成三环。当环桥接时，则关于环所述的取代基亦可存在于桥上。
此外，如本文中单独或作为另一基团的一部分所使用的术语“碳环基”(包括“环烷基”及“环烯基”)包括含有1至3个环的饱和或部分不饱和(含有1或2个双键)环烃基，包括单环烷基、双环烷基及三环烷基，其含有形成环的总共3至20个碳，优选形成环的3至10个碳或3至6个碳，且其可与1或2个如关于芳基所描述的芳环稠合，所述芳环包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基及环十二基、环己烯基、
Figure BDA0002476156720000281
所述基团中的任一者可任选经1至4个取代基取代，所述取代基例如卤素、烷基、烷氧基、羟基、芳基、芳基氧基、芳基烷基、环烷基、烷基酰氨基、烷酰基氨基、氧代基、酰基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、硫醇及/或烷硫基及/或烷基取代基中的任一者。
如本文中所使用，术语“双环碳环”或“双环碳环基”意在是指含有两个稠合环且由碳原子组成的稳定的9或10元碳环环系统。在两个稠合环中，一个环为稠合至第二环的苯环；且第二环为饱和或部分不饱和的5或6元碳环。双环碳环基可在任何可产生稳定结构的碳原子处连接至其侧基。若所得化合物稳定，则本文中所描述的双环碳环基可在任何碳上经取代。双环碳环基的实施例为(但不限于)1,2-二氢萘基、1,2,3,4-四氢萘基及二氢茚基。
如本文中所使用，如本文中单独或作为另一基团的一部分所使用的术语“芳基”是指单环或多环(包括双环及三环)芳族烃，包括例如苯基、萘基、蒽基及菲基。芳基部分为公知的且描述于例如Lewis,R.J.编,Hawley's Condensed Chemical Dictionary,第13版,John Wiley&Sons,Inc.,New York(1997)中。在一个实施方案中，术语“芳基”表示在环部分中含有6至10个碳的单环及双环芳族基团(例如苯基或萘基，包括1-萘基及2-萘基)。举例而言，“C6或C10芳基”或“C6-10芳基”是指苯基及萘基。除非另外说明，否则“芳基”、“C6或C10芳基”、“C6-10芳基”或“芳族残基”可未经取代或经1至5个基团，优选1至3个基团取代，所述基团为选自-OH、-OCH3、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CF3、-OCF3、-C(O)CH3、-SCH3、-S(O)CH3、-S(O)2CH3、-CH3、-CH2CH3、-CO2H及-CO2CH3。
如本文中所使用，术语“杂环”、“杂环基”或“杂环状基团”意在是指稳定的3、4、5、6或7元单环或5、6、7、8、9、10、11、12、13或14元多环(包括双环及三环)杂环，其为饱和或部分不饱和的且含有碳原子及1、2、3或4个独立地选自由N、O及S组成的群的杂原子；及且包括任何其中以上定义的杂环中的任一者与碳环或芳基(例如苯)环稠合的多环基团。亦即，术语“杂环”、“杂环基”或“杂环状基团”包括非芳环系统，例如杂环烷基及杂环烯基。氮及硫杂原子可任选经氧化(亦即，N→O及S(O)p，其中p为0、1或2)。氮原子可经取代或未经取代(亦即，则为N或NR，其中R为H或另一取代基(若定义))。杂环可在任何可产生稳定结构的杂原子或碳原子处连接至其侧基。若所得化合物为稳定的，则本文中所描述的杂环可在碳或氮原子上经取代。杂环中的氮可任选经四级铵化。优选的是，当杂环中的S及O原子的总数超过1时，这些杂原子彼此不相邻。杂环中的S及O原子的总数优选不超过1。杂环基的实例包括(但不限于)氮杂环丁基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、向日葵基、吡喃基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、吗啉基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃。
如本文中所使用，术语“双环杂环”或“双环杂环基”意在是指稳定的9或10元杂环系统，其含有两个稠环且由碳原子及1、2、3或4个独立地选自由N、O及S组成的群的杂原子组成。在两个稠环中，一个环为5或6元单环芳环，其包含5元杂芳基环、6元杂芳基环或苯环，各自与第二环稠合。第二环为5或6元单环，其为饱和、部分不饱和或不饱和的且包含5元杂环、6元杂环或碳环(条件是当第二环为碳环时，第一环不为苯并)。
双环杂环基可在任何可产生稳定结构的杂原子或碳原子处连接至其侧基。若所得化合物稳定，则本文所描述的双环杂环基可在碳原子或氮原子上经取代。优选的是，当杂环中的S及O原子的总数超过1时，这些杂原子彼此不相邻。杂环中的S及O原子的总数优选不超过1。双环杂环基的实施例为(但不限于)1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、5,6,7,8-四氢-喹啉基、2,3-二氢-苯并呋喃基、色满基、1,2,3,4-四氢-喹噁啉基及1,2,3,4-四氢-喹唑啉基。
杂环的定义中亦包括桥接环。当一个或多个，优选一至三个原子(亦即，C、O、N或S)连接两个不相邻碳或氮原子时，产生桥接环。桥接环的实例包括(但不限于)一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子及碳-氮基团。应注意，桥始终将单环转化成三环。当环桥接时，则关于环所述的取代基亦可存在于桥上。
如本文中所使用，术语“杂芳基”意在是指稳定的单环及多环(包括双环及三环)芳族烃，其包括至少一个杂原子环成员，例如硫、氧或氮。杂芳基包括(但不限于)吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基、苯并二氧杂环戊基及苯并二噁烷。杂芳基为经取代或未经取代的。氮原子为经取代或未经取代的(亦即，N或NR，其中R为H或另一取代基(若定义))。氮及硫杂原子可任选经氧化(亦即，N→O及S(O)p，其中p为0、1或2)。
杂芳基的实例包括(但不限于)吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、二氢咪唑基、咪唑基、1H-吲唑基、咪唑并吡啶基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲哚嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛红酰基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑并吡啶基、异噁唑基、异噁唑并吡啶基、亚甲基二氧基苯基、
Figure BDA0002476156720000301
啶基、八氢异喹啉基、、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑啶基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑啶基
Figure BDA0002476156720000302
啶基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹噁啉基、奎宁环基、四唑基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基及氧杂蒽基。
5至10元杂芳基的实例包括(但不限于)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噁唑啶基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并四唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、靛红酰基、异喹啉基、八氢异喹啉基、异噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、异噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基及吡唑并吡啶基。5至6元杂环的实例包括(但不限于)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噁唑啶基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基及三唑基。
除非另有指示，否则“碳环基”或“杂环基”包括一至三个与碳环或杂环稠合的其他环(例如芳基、环烷基、杂芳基或环杂烷基环)，例如
Figure BDA0002476156720000311
且可任选经由可用碳原子经1、2或3个选自以下的基团取代：氢、卤基、卤烷基、烷基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基、烯基、三氟甲基、三氟甲氧基、炔基、环烷基-烷基、环杂烷基、环杂烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、芳基烷氧基、烷氧羰基、芳基羰基、芳基烯基、氨基羰基芳基、芳基硫基、芳基亚磺酰基、芳基偶氮、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基杂芳基、杂芳氧基、羟基、硝基、氰基、硫醇、烷硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、芳硫基烷基、烷氧基芳硫基、烷基羰基、芳基羰基、烷氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基氨基及芳基砜氨基羰基及/或本文中阐述的烷基取代基中的任一者。
当术语烷基、烯基、炔基、环烷基、碳环基、杂环基、芳基及杂芳基中的任一者作为另一基团的一部分使用时，碳原子数及环成员与术语本身中所定义相同。举例而言，烷氧基、卤烷氧基、烷基氨基、卤烷基、羟基烷基、氨基烷基、卤烷氧基、烷氧基烷氧基、卤烷氨基、烷氧基烷氨基、卤烷氧基烷氨基、烷硫基及其类似物各自独立地含有与关于术语“烷基”所定义相同的碳原子数，例如1至4个碳原子、1至6个碳原子、1至10个碳原子等。类似地，环烷氧基、杂环基氧基、环烷基氨基、杂环基氨基、芳烷基氨基、芳基氨基、芳基氧基、芳烷氧基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基及其类似物各自独立地含有与关于术语“环烷基”、“杂环基”、“芳基”及“杂芳基”所定义相同的环成员，例如3至6元、4至7元、6至10元、5至10元、5或6元等。
根据本领域中使用的惯例，如结构式中所使用的指向粗线的键，例如
Figure BDA0002476156720000321
描绘作为部分或取代基与核心或主链结构的连接点的键。
根据本领域中使用的惯例，结构式中的波浪形或弯曲键，例如
Figure BDA0002476156720000322
用于描绘X'、Y'及Z'所连接的碳原子的立体对称中心，且意在在单一图式中表示两种对映异构体。亦即，具有例如波浪键的结构式个别地表示对映异构体中的每一者，例如
Figure BDA0002476156720000323
以及其外消旋混合物。当波浪或“～”键连接至双键(例如C＝C或C＝N)部分时，其包括顺式或反式(或E-及Z-)几何异构体或其混合物。
应理解，在本文中，若碳环或杂环部分可经由不同环原子键结或以其他方式连接至指定底物而未标示特定连接点，则所有可能点均为预期点，无论经由碳原子或例如三价氮原子。举例而言，术语“吡啶基”是指2-、3-或4-吡啶基，术语“噻吩基”是指2-或3-噻吩基等。
当展示连至取代基的键与连接环中的两个原子的键交叉时，则此类取代基可键结至该环上的任何原子。当所列举的取代基未指示此类取代基键结至具有指定化学式的化合物的其余部分的原子时，则此类取代基可经由此类取代基中的任何原子键结。取代基及/或变量的组合仅在此类组合产生稳定化合物时为容许的。
本领域技术人员将认识到，应选择本发明的化合物的取代基及其他部分以提供足够稳定的化合物，从而提供药学上适用的化合物，其可调配成可接受地稳定的药物组合物。预期具有此类稳定性的本发明的化合物属于本发明的范围内。
术语“抗衡离子”用于表示带负电的物质，例如氯离子、溴离子、氢氧根、乙酸根及硫酸根。术语“金属离子”是指碱金属离子，例如钠、钾或锂；及碱土金属离子，例如镁及钙；以及锌及铝。
如本文中所提及，术语“经取代”是指至少一个(连接至碳原子或杂原子的)氢原子由非氢基团置换，条件是维持正常价且取代产生稳定化合物。当取代基为氧代基(亦即＝O)时，则置换原子上的2个氢。氧代基取代基不存在于芳族部分上。当环系统(例如碳环或杂环)称为经羰基或双键取代时，则意在该羰基或双键为该环的一部分(亦即，在该环内)。如本文中所使用，环双键为在两个相邻环原子之间所形成的双键(例如，C＝C、C＝N或N＝N)。关于烷基、环烷基、杂烷基、环杂烷基、亚烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、碳环基及杂环基的术语“经取代”分别是指其中连接至碳原子或杂原子的一个或多个氢原子各自独立地由一个或多个非氢取代基置换的烷基、环烷基、杂烷基、环杂烷基、亚烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、碳环基及杂环基。
在本发明的化合物上存在氮原子(例如，胺)的情况下，这些氮原子可通过用氧化剂(例如mCPBA及/或过氧化氢)处理而转化成N-氧化物，得到本发明的其他化合物。因此，所展示及所主张的氮原子视为涵盖所展示的氮及其N-氧化物(N→O)衍生物。
当任何变量在化合物的任何组分或式中出现超过一次时，其在每次出现时的定义独立于其在其他每次出现时的定义。因此，举例而言，若展示基团经0、1、2或3个R基团取代，则该基团在其经0个R基团取代时未经取代或经至多三个R基团取代，且在每次出现时独立地根据R的定义选择R。
并且，取代基及/或变量的组合为容许的，只要此类组合产生稳定化合物即可。
如本文所使用，术语“互变异构体”是指化合物的两种或更多种异构体中的每一者，所述异构体一起平衡存在，且由于分子内的原子或基团的电子迁移而容易互换。举例而言，本领域技术人员将容易地理解，1,2,3-三唑以如上文所定义的两种互变异构形式存在：
Figure BDA0002476156720000341
因此，本发明意在涵盖所有可能的互变异构体，即使在结构仅描绘其中的一者时。
词组“药学上可接受”在本文中用于指在合理医学判断范围内，适用于与人类及动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理益处/风险比相称的化合物、材料、组合物及/或剂型。
本发明的化合物可以盐形式存在，其亦在本发明的范围内。药学上可接受的盐优选。如本文中所使用，“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的衍生物，其中母化合物通过制备其酸盐或碱盐而经改质。本发明的药学上可接受的盐可通过常规化学方法自含有碱性或酸性部分的母化合物合成。通常，此类盐可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的量的适当碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备；通常，优选非水性介质(如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈)。适合的盐的清单见于Remington's Pharmaceutical Sciences,第18版,Mack Publishing Company,Easton,PA(1990)中，其揭示内容以引用的方式并入本文中。
若本发明的化合物具有例如至少一个碱性中心，则其可形式酸加成盐。这些酸加成盐为例如通过以下酸形成：强无机酸，例如矿物酸，例如硫酸、磷酸或氢卤酸；有机羧酸，例如具有1至4个碳原子的烷羧酸(例如乙酸)，其未经取代或经例如卤素取代(如氯乙酸)，例如饱和或不饱和的二羧酸，例如草酸、丙二酸、丁二酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、邻苯二甲酸或对苯二甲酸，例如羟基羧酸，例如抗坏血酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸，例如氨基酸(例如天冬氨酸或谷氨酸或赖氨酸或精氨酸)或苯甲酸；或有机磺酸，例如(C1-C4)烷基或芳基磺酸，其未经取代或经例如卤素取代，例如甲基磺酸或对甲苯磺酸。视需要，亦可形成具有额外存在的碱性中心的相应酸加成盐。具有至少一个酸基(例如COOH)的本发明的化合物亦可与碱形成盐。与碱形成的适合的盐为例如金属盐，例如碱金属盐或碱土金属盐，例如钠、钾或镁盐；或与氨或有机胺形成的盐，例如吗啉、硫代吗啉、哌啶、吡咯烷、单-、二-或三-低级烷基胺，例如乙基、叔丁基、二乙基、二异丙基、三乙基、三丁基或二甲基-丙胺，或单、二或三羟基低级烷基胺，例如单、二或三乙醇胺。此外，可形成相应内盐。亦包括不适合用于医药学用途，但可用于例如分离或纯化式(I)的游离化合物或其药学上可接受的盐的盐。
含有碱基的式(I)化合物的优选盐包括单盐酸盐、硫酸氢盐、甲磺酸盐、磷酸盐、硝酸盐或乙酸盐。
含有酸基的式(I)化合物的优选盐包括钠、钾及镁盐以及药学上可接受的有机胺的盐。
此外，本发明的化合物可具有前药形式。任何将在活体内转化以提供生物活性剂的化合物为本发明的范围及精神内之前药。如本文中所使用的术语“前药”涵盖基于羧酸残基之前药，亦即“前药酯”，及基于精氨酸模拟物部分的前药，亦即“精氨酸模拟物的前药”。此类前药优选经口给予，因为许多情况下水解主要在消化酶的影响下发生。在酯本身具有活性的情况下或在水解发生于血液中的情况下，可使用非经肠给药。
本发明的化合物含有羧基，其可形成在生理条件下可水解的酯，所述酯通过在体内水解得到本发明的化合物本身而充当前药，亦即“前药酯”。本发明的化合物的生理学上可水解的酯的实例包括C1至C6烷基、C1至C6烷基苯甲基、4-甲氧基苯甲基、二氢茚基、苯二甲酰基、甲氧基甲基、C1-6烷酰氧基-C1-6烷基(例如乙酰氧基甲基、特戊酰氧基甲基或丙酰氧基甲基)、C1至C6烷氧基羰氧基-C1至C6烷基(例如甲氧基羰氧基甲基或乙氧基羰氧基甲基、甘胺酰基氧基甲基、苯基甘胺酰基氧基甲基、(5-甲基-2-氧代基-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基)，及用于例如青霉素(penicillin)及头孢菌素(cephalosporin)技术中的其他公知的生理学上可水解的酯。此类酯可通过本领域中已知的常规技术来制备。“前药酯”可通过使用本领域技术人员已知的程序使本发明的化合物的羧酸部分与烷基或芳基醇、卤化物或磺酸盐反应而形成。此外，前药的各种形式为本领域中公知的。关于此类前药衍生物的实施例，参见：
Bundgaard,H.编,Design of Prodrugs,Elsevier(1985)，及Widder,K.等人编,Methods in Enzymology,112:309-396,Academic Press(1985)；
Bundgaard,H.,第5章,"Design and Application of Prodrugs",Krosgaard-Larsen,P.等人编,A Textbook of Drug Design and Development,第113-191页,HarwoodAcademic Publishers(1991)；
Bundgaard,H.,Adv.Drug Deliv.Rev.,8:1-38(1992)；
Bundgaard,H.等人，J.Pharm.Sci.,77:285(1988)；及
Kakeya,N.等人，Chem.Pharm.Bull.,32:692(1984)。
前药制备在本领域中已公知且描述于例如King,F.D.编,Medicinal Chemistry：Principles and Practice,The Royal Society of Chemistry,Cambridge,UK(1994)；Testa,B.等人，Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism.Chemistry,Biochemistryand Enzymology,VCHA and Wiley-VCH,Zurich,Switzerland(2003)；Wermuth,C.G.编,ThePractice of Medicinal Chemistry,Academic Press,San Diego,CA(1999)；Rautio,J.等人，Nature Review Drug Discovery,17,559-587,(2018)。
本发明意在包括存在于本发明的化合物中的原子的所有同位素。同位素包括原子数相同但质量数不同的原子。借助于一般实例但非限制性地，氢的同位素包括氘(符号D或2H)及氚(符号T或3H)。碳的同位素包括13C及14C。本发明的经同位素标记的化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于本文所述的方法，使用适合的经同位素标记的试剂代替以其他方式使用的未经标记的试剂来制备。此类化合物具有多种潜在用途，例如作为测定潜在医药化合物结合于目标蛋白或受体的能力的标准及试剂，或用于使活体内或活体外结合于生物受体的本发明的化合物成像。
“稳定化合物”及“稳定结构”意在指示足够稳固以经受自反应混合物分离至适用纯度且调配成有效治疗剂的化合物。优选的是，本发明的化合物不含N-卤基、S(O)2H或S(O)H基团。
术语“溶剂合物”是指本发明的化合物与一个或多个溶剂分子(不论有机或无机)的物理性缔合。此物理性缔合包括氢键结。溶剂合物中的溶剂分子可以有序排列及/或无序排列形式存在。溶剂合物可包含化学计量或非化学计量的量的溶剂分子。“溶剂合物”涵盖溶液相及可分离的溶剂合物两者。例示性溶剂合物包括(但不限于)水合物、乙醇合物、甲醇合物及异丙醇合物。溶剂化方法在本领域中通常已知。
术语“糖基”是指通过自环状形式的单糖且引申开来自低碳寡糖移除半缩醛羟基而获得的单价自由基或取代基部分。在一个实施方案中，糖基具有以下结构：
Figure BDA0002476156720000371
如本文中所使用的缩写定义如下：“1x”表示一次，“2x”表示两次，“3x”表示三次，“℃”表示摄氏度，“eq”表示当量，“g”表示克，“mg”表示毫克，“L”表示公升，“mL”表示毫升，“μL”表示微升，“N”表示正常，“M”表示摩尔，“mmol”表示毫摩尔，“min”表示分钟，“h”表示小时，“rt”表示室温，“RBF”表示圆底烧瓶，“atm”表示大气压，“psi”表示磅/平方英寸，“conc.”表示浓缩，“RCM”表示闭环复分解，“sat”或“sat'd”表示饱和，“SFC”表示超临界流体色谱，“MW”表示分子量，“mp”表示熔点，“ee”表示对映异构过量，“MS”或“Mass Spec”表示质谱，“ESI”表示电喷雾电离质谱，“HR”表示高分辨率，“HRMS”表示高分辨率质谱，“LCMS”表示液相色谱质谱，“HPLC”表示高压液相色谱，“RP HPLC”表示逆相HPLC，“TLC”或“tlc”表示薄层色谱，“NMR”表示核磁共振光谱，“nOe”表示细胞核奥氏效应作用光谱学(nuclearOverhauser effect spectroscopy)，“1H”表示质子，“δ”表示δ，“s”表示单峰，“d”表示二重峰，“t”表示三重峰，“q”表示四重峰，“m”表示多重峰，“br”表示宽峰，“Hz”表示赫兹且“α”、“β”、“R”、“S”、“E”及“Z”为本领域技术人员熟知的立体化学标示。
缩写
如本文中所使用的缩写定义如下：“1x”表示一次，“2x”表示两次，“3x”表示三次，“℃”表示摄氏度，“eq”表示当量，“g”表示克，“mg”表示毫克，“L”表示公升，“mL”表示毫升，“μL”表示微升，“N”表示正常，“M”表示摩尔，“mmol”表示毫摩尔，“min”表示分钟，“h”表示小时，“rt”表示室温，“RBF”表示圆底烧瓶，“atm”表示大气压，“psi”表示磅/平方英寸，“conc.”表示浓缩，“RCM”表示闭环复分解，“sat”或“sat'd”表示饱和，“SFC”表示超临界流体色谱，“MW”表示分子量，“mp”表示熔点，“ee”表示对映异构过量，“MS”或“Mass Spec”表示质谱，“ESI”表示电喷雾电离质谱，“HR”表示高分辨率，“HRMS”表示高分辨率质谱，“LCMS”表示液相色谱质谱，“HPLC”表示高压液相色谱，“RP HPLC”表示逆相HPLC，“TLC”或“tlc”表示薄层色谱，“NMR”表示核磁共振光谱，“nOe”表示细胞核奥氏效应作用光谱学，“1H”表示质子，“δ”表示δ，“s”表示单峰，“d”表示二重峰，“t”表示三重峰，“q”表示四重峰，“m”表示多重峰，“br”表示宽峰，“Hz”表示赫兹且“α”、“β”、“R”、“S”、“E”及“Z”为本领域技术人员熟知的立体化学标示。
此外，本文中的流程、实施例及其他地方使用以下缩写：
Me 甲基
Et 乙基
Pr 丙基
i-Pr 异丙基
Bu 丁基
i-Bu 异丁基
t-Bu 叔丁基
Ph 苯基
Bn 苯甲基
Boc或BOC 叔丁氧基羰基
Boc2O 二碳酸二-叔丁酯
ACN 乙腈
AcOH或HOAc 乙酸
AlCl3 氯化铝
AIBN 偶氮二异丁腈
BBr3 三溴化硼
BCl3 三氯化硼
BEMP 2-叔丁氨基-2-二乙基氨基-1,3-二甲基全氢-1,3,2-二氮杂磷杂苯
BOP试剂 六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基叁(二甲氨基)鏻伯格斯试剂(Burgess 1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲酰亚胺酯reagent)
CBz 苯甲氧羰基
DCM或CH2Cl2 二氯甲烷
CH3CN或ACN 乙腈
CDCl3 氘代氯仿
CHCl3 氯仿
mCPBA或m-CPBA 间氯过苯甲酸
Cs2CO3 碳酸铯
Cu(OAc)2 乙酸铜(II)
Cy2NMe N-环己基-N-甲基环己胺
DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯
DCE 1,2-二氯乙烷
DEA 二乙胺
DMP或戴斯-马丁高碘烷 1,1,1-叁(乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰
(Dess-Martin高碘烷) -3-(1H)-酮
DIC或DIPCDI 二异丙基碳化二亚胺
DIEA、DIPEA或休尼格氏 二异丙基乙胺
碱(Hunig's base)
DMAP 4-二甲氨基吡啶
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
cDNA 互补DNA
Dppp (R)-(+)-1,2-双(二苯膦基)丙烷
DuPhos (+)-1,2-双((2S,5S)-2,5-二乙基磷杂环戊烷基)苯
EDC N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳化二亚胺
EDCI N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳化二亚胺盐酸盐
EDTA 乙二胺四乙酸
(S,S)-EtDuPhosRh(I) 三氟甲磺酸(+)-1,2-双((2S,5S)-2,5-二乙基磷杂环戊烷基)苯(1,5-环辛二烯)铑(I)
Et3N或TEA 三乙胺
EtOAc 乙酸乙酯
Et2O 乙醚
EtOH 乙醇
GMF 玻璃微纤维过滤器
Grubbs II (1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基)二氯苯基亚甲基)(三环己基膦)钌
HCl 盐酸
HATU 六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓
HEPES 4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-乙磺酸
Hex 己烷
HOBt或HOBT 1-羟基苯并三唑
H2O2 过氧化氢
IBX 2-碘氧基苯甲酸
H2SO4 硫酸
琼斯试剂(Jones reagent) 含CrO3的H2SO4水溶液，2M
K2CO3 碳酸钾
K2HPO4 磷酸氢二钾
KOAc 乙酸钾
K3PO4 磷酸钾
LAH 氢化锂铝
LG 离去基团
LiOH 氢氧化锂
MeOH 甲醇
MgSO4 硫酸镁
MsCl 甲磺酰氯
MsOH或MSA 甲基磺酸
NaCl 氯化钠
NaH 氢化钠
NaHCO3 碳酸氢钠
Na2CO3 碳酸钠
NaOH 氢氧化钠
Na2SO3 亚硫酸钠
Na2SO4 硫酸钠
NBS N-溴琥珀酰亚胺
NCS N-氯琥珀酰亚胺
NH3 氨
NH4Cl 氯化铵
NH4OH 氢氧化铵
NH4COOH 甲酸铵
NMM N-甲基吗啉
OTf 三氟甲磺酸盐或三氟甲磺酸酯
Pd2(dba)3 叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)
Pd(OAc)2 乙酸钯(II)
Pd/C 钯/碳
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-双(二苯膦基)-二茂铁]二氯钯(II)
Ph3PCl2 二氯化三苯基膦
PG 保护基
POCl3 磷酰氯
PPTS 对甲苯磺酸吡啶鎓
i-PrOH或IPA 异丙醇
PS 聚苯乙烯
PtO2 氧化铂
rt 室温
RuPhos-Pd-G2 氯(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)
SEM-Cl 2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯
SiO2 氧化硅
SnCl2 氯化锡(II)
TBAI 碘化四-正丁基铵
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TMSCHN2 三甲基硅烷基重氮甲烷
T3P 丙烷膦酸酐
TRIS 叁(羟基甲基)氨基甲烷
pTsOH 对甲苯磺酸
TsCl 对甲苯磺酰氯
IV.制备方法
本发明的化合物可以有机合成领域的技术人员公知的多种方式，使用下文所描述的方法以及合成有机化学技术中已知的合成方法或本领域技术人员理解的变化形式制备。优选方法包括(但不限于)下文所描述的方法。本文中所引用的所有参考文献均以全文引用的方式并入本文中。反应在适于所使用的试剂及材料且适于实现转化的溶剂或溶剂混合物中进行。有机合成领域的技术人员应理解，分子上存在的官能基应与所提出的转变形式相符。有时需要作出判断以修改合成步骤的顺序或选择一种特定方法流程而非另一种，从而获得本发明的所需化合物。对与反应条件兼容的取代基的限制对于本领域技术人员将为显而易见的，且于是须使用替代方法。亦将认识到，在本领域中，任何合成途径的规划中的另一主要考虑因素为审慎选择用于保护本发明所述化合物中存在的反应性官能基的保护基。可适用于制备本发明的化合物的合成方法的尤其适用概要可见于Larock,R.C.,Comprehensive Organic Transformations,VCH,New York(1989)中。
本发明的化合物可使用此章节中所描述的反应及技术来制备。反应在适于所用试剂及物质且适用于实现转变的溶剂中进行。另外，在下述合成方法的说明中，应理解所提出的所有反应条件(包括溶剂、反应氛围、反应温度、实验持续时间及处理程序)均选择为本领域技术人员容易识别的该反应的标准条件。有机合成领域的技术人员应理解，所公布分子各个部分上所存在的官能基必须与所提出的试剂及反应物兼容。并非落入既定类别内的所有式(I)化合物均可与一些所描述方法中需要的一些反应条件兼容。本领域技术人员将了解对与反应条件兼容的取代基的这些限制以及必须使用的替代方法。可适用于制备本发明的化合物的合成方法的尤其适用概要可见于Larock,R.C.,Comprehensive OrganicTransformations,VCH,New York(1989)中。
通用流程
由式(I)和式(II)表示的本发明的化合物或其任何亚属或种类可根据以下流程1至5中所示的一般途径制备。
流程1
Figure BDA0002476156720000431
流程1描述制备式I的子集，即式I-a、I-b及I-c的化合物的方法。酯中间体1的还原可在适合的溶剂中(例如Et2O或THF)通过多种试剂来完成，包括但不限于LiAlH4、DIBAL-H或LiBH4，以产生伯醇中间体2。所得中间体2的羟基可在溶剂(例如，但不限于DCM)中通过Appel反应(PPh3，CX4)或在溶剂(包括但不限于DCE)中通过用水性HBr或HCl加热2而转化为卤代中间体3。中间体3可通过卤化物3与试剂(例如，但不限于PPh3)在回流溶剂(例如甲苯)中的反应转化为相应的鏻4。鏻4和酮或醛5(可商购的或易于通过本领域技术人员已知的方法制备)之间的Wittig烯化反应可用于在以下条件下获得烯烃6的E-Z混合物：包括在适当的溶剂(例如THF)中用碱(例如但不限于LiHMDS、LDA、NaH、KOtBu或n-BuLi)处理鏻4，然后添加5。烯烃异构体通常可以通过SiO2或SFC色谱分离。或者，在亚磷酸三烷氧基酯(例如但不限于亚磷酸三乙氧基酯)中加热纯的3可生成相应的膦酸酯4。可采用Horner-Wadsworth-Emmons(HWE)烯化反应在类似于描述的Wittig烯化的条件下偶合4和5。在HWE烯化条件下获得的烯烃6通常有利于E异构体的形成，并且若获得E-Z异构体的混合物，则它们可以通过SiO2或SFC色谱分离。可通过多种条件实现保护基P*的去除，其具体取决于P*的性质以及与6中存在的其它官能团的相容性。在大部分实施例中，P*＝Boc，可使用适当的酸性条件(即TFA、HCl)来促进保护基团的去除，得到中间体7。然而，若需要替代性保护基以实现官能基兼容性，则其可通过本领域技术人员已知的方法移除。其它用于保护基移除的方法可见于Greene，T.及Wuts，P.G.M.，Protecting Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，Inc.，New York，NY，2006及其中的参考文献中。在本领域技术人员熟知的条件下，中间体7可通过与X6-L1-Z-Rx(可商购的或易于通过本领域技术人员已知的方法制备，其中X6表示卤化物、三氟甲磺酸酯或等效物)偶联被转化为产物I-a。可以通过中间体7与适合的芳基卤化物、三氟甲磺酸酯或等效物之间的各种C-N成键反应获得产物I-a。一些实例包括但不限于Pd催化的布赫瓦尔德-哈特维希反应(Buchwald-Hartwig reaction)、Cu介导的乌尔曼偶合(Ullmann coupling)、Ni介导的胺化或亲核芳族取代(SNAr)。或者，若X6表示可商购的或通过相应的芳基卤化物的硼化获得硼酸或酯，可使用Cu催化的陈-伊凡-兰姆偶合(Chan-Evans-Lam coupling)。在各种情况下，可能需要针对偶合反应的变量(例如催化剂、配体、溶剂、碱、添加剂及温度)的优化。若I-a含有酯或腈，则其可在例如(但不限于)在适于实现水解的温度下，在由MeOH、THF及水组成的溶剂中用NaOH或LiOH处理的条件下水解成相应的羧酸I-b。在一些情况下，可能需要特定酯(例如叔丁酯)的酸介导的水解以获得I-b。可在适合的溶剂(例如二氯甲烷、乙酸乙酯、DMF或THF)中，在存在或不存在添加剂(例如HOBT或DMAP)的条件下，在适合的碱(例如，三乙胺、休尼格氏碱或吡啶)存在下，利用偶合剂(例如(但不限于)T3P、EDC、DCC或CDI)通过I-b与R7-N-R8(可商购的或易于通过本领域技术人员已知的方法制备)的偶合来获得实施例I-c。在各种情况下，用于获得I-c的特定条件(包括温度及浓度)可能需要优化。
流程2
Figure BDA0002476156720000451
流程2描述一种用于制备中间体1的子集，即中间体1a的方法。醛8(可商购的或易于通过本领域技术人员已知的方法制备)可与羟胺盐酸盐一起在多种条件下缩合，所述条件包括(但不限于)在室温下，在吡啶中搅拌两种反应物，或在适合的溶剂(例如乙醇)中，在碱(例如氢氧化钠或乙酸钠)存在下温和地加热反应物。在适合的溶剂(主要如DMF)中，所得肟可通过试剂(例如(但不限于)NCS或NBS)经由卤化转化成相应的肟酰基卤化物9。肟酰基卤化物9可与β-酮酯(可商购的或易于通过本领域技术人员已知的方法制备)在三乙胺或其它适当的碱的存在下、在溶剂中(例如，但不限于DCM)得到3,4,5-取代的异噁唑酯中间体1a。
流程3
Figure BDA0002476156720000452
流程3描述一种用于制备中间体2的子集，即中间体2b的方法。合成可由以下步骤开始：在例如(但不限于)在酸性介质(H2O/TFA)中用亚硝酸钠处理，接着在适合的溶剂(例如水)中，在适合的温度添加叠氮化钠以得到叠氮化物11的条件下进行胺10a(可商购的或易于由本领域技术人员已知的方法制备)的叠氮化。或者，可通过卤化物10b(可商购的或易于由本领域技术人员已知的方法制备)与叠氮化合物盐(例如叠氮化钠)在适合的温度下，在DMSO/水的混合物中加热获得叠氮化物11。所得叠氮化物11可与炔烃12通过在溶剂(例如甲苯)中加热反应物进行环化，得到2b。炔烃12可商购，或可通过多种方法获得，包括但不限于相应的末端炔烃的去质子化和用甲醛或甲醛等同物捕获所得阴离子。
流程4
Figure BDA0002476156720000461
流程4描述一种用于制备中间体1的子集，即中间体1c的方法。α-酮酯13(可商购的或易于由本领域技术人员已知的方法制备)可与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛14通过在适当的溶剂(例如EtOH或MeOH)中加热，得到中间体15。肼16可与中间体15通过在适当的溶剂(例如EtOH或MeOH)中加热两种反应物进行成环，得到中间体1c。肼16可商购或可通过用试剂(例如，但不限于亚硝酸钠)在酸性介质中处理相应的胺来制备，或将相应的芳基卤化物与肼偶合来制备。
流程5
Figure BDA0002476156720000462
流程5描述一种用于制备中间体2的子集，即中间体2a的方法。可经由Pd催化的铃木(Suzuki)反应使经适当取代的硼酸或酯17(可商购的或易于通过本领域技术人员已知的方法制备)及具有适合的反应性卤素的吡唑18或等效物X(可商购的或易于通过本领域技术人员已知的方法制备)偶合，得到中间体19。用于铃木偶合的典型条件包括但不限于在经脱氧的溶剂或溶剂混合物中，在适合的温度下加热反应物17及18与钯催化剂、配体及碱。特定条件包括(但不限于)在120℃下的含PdCl2(dppf)2、Na2CO3的THF/水。在各种情况下，用于获得19的特定条件(包括化学计量、钯来源、配体、碱、溶剂、温度及浓度)可能需要单独优化。中间体19可在适合的溶剂(例如THF或Et2O)中，通过足够强的碱(例如(但不限于)n-BuLi或LDA)在吡唑的5-位置去质子化。可用甲酰基等价物(例如DMF)原位捕获来自19的去质子化的所得阴离子，得到醛中间体20。可在适合的溶剂(例如，但不限于THF或Et2O)中，通过多种试剂(包括(但不限于)LiAlH4、DIBAL-H或LiBH4)实现醛20的还原，得到中间体2a。
实施例
下文提供的实施例为说明性的，作为部分范围及本发明的特定实施方案且不欲限制本发明的范围。除非另外指示，否则缩写及化学符号具有其常见及惯用含义。除非另有指示，否则本文中所描述的化合物已使用本文中所揭示的流程及其他方法制备、分离及表征或可使用其制备。
视需要，反应在干燥氮气(或氩气)的氛围下进行。对于无水反应，使用来自
Figure BDA0002476156720000471
溶剂。对于其他反应，利用试剂级或HPLC级溶剂。除非另有说明，否则所有商购试剂均按原样使用。
实施例的表征或纯化中使用的HPLC/MS及制备型/分析型HPLC方法
NMR(核磁共振)谱图通常在指定溶剂中，用Bruker或JEOL 400MHz及500MHz仪器获得。用溶剂共振作为内标，四甲基硅烷的所有化学位移均以ppm为单位报导。1HNMR谱图数据通常报导如下：化学位移、多重性(s＝单峰，br s＝宽单峰，d＝二重峰，dd＝双二重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，sep＝七重峰，m＝多重峰，app＝明显)、偶合常数(Hz)及积分。
术语HPLC是指用岛津高效液相色谱仪器(Shimadzu high performance liquidchromatography instrument)进行的一种以下方法：
实施例1和2
(E)-6-(6-(2-(5-环丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)异噁唑-4-基)乙烯基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)-4-甲氧基喹啉-2-羧酸(1)和(E)-6-(6-(2-(3-(3-氯吡啶-4-基)-5-环丙基异噁唑-4-基)乙烯基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)-4-甲氧基喹啉-2-羧酸(2)
Figure BDA0002476156720000472
Figure BDA0002476156720000481
步骤1：3,5-二氯异烟醛肟
Figure BDA0002476156720000482
在室温，在3分钟内向3,5-二氯异烟醛(8.0g，45.5mmol)的吡啶(22.73mL)溶液中分批添加羟基胺盐酸盐(3.47g，50.0mmol)。将混合物在室温搅拌10分钟，然后真空浓缩至干，得到粗制3,5-二氯异烟醛肟(12.6g)为棕褐色固体。MS(ESI)m/z：190.9(M+H)+。将粗产物用于下一步骤中无需进一步提纯。
步骤2：3,5-二氯-N-羟基异烟亚胺酰基氯
Figure BDA0002476156720000483
在室温，在5分钟内向3,5-二氯异烟醛肟(12.6g，≤45.5mmol)的DMF(91mL)悬浮液中分批添加NCS(6.38g，47.8mmol)。将混合物在室温搅拌80分钟，倒在冰上，用EtOAC萃取(2次)。将合并的萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩。将油状残余物进行硅胶快速柱，用0-40％己烷中的EtOAc洗脱，得到3,5-二氯-N-羟基异烟亚胺酰基氯(9.76g，43.3mmol，95％产率，两个步骤)为白色固体。MS(ESI)m/z：226.8(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)(主要异构体)δ9.14(s，1H)，8.62(s，2H)。
步骤3：5-环丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)异噁唑-4-羧酸甲基酯
Figure BDA0002476156720000484
向含3-环丙基-3-氧代丙酸甲基酯(6.15g，43.3mmol)的100mL圆底烧瓶中添加Et3N(12.07mL，87mmol)。将所得澄清溶液在室温搅拌30分钟，然后用冰水浴冷却，然后在10分钟内添加3,5-二氯-N-羟基异烟亚胺酰基氯(9.76g，43.3mmol)的EtOH(19.68mL)溶液。将所得悬浮液在室温搅拌90分钟，然后用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过固体筒装载至硅胶快速柱上，用EtOAc/己烷(0-30％)洗脱，得到5-环丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)异噁唑-4-羧酸甲基酯(12.36g，39.6mmol，91％产率)，其为白色固体。MS(ESI)m/z：312.9(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.62(s，2H)，3.71(s，3H)，2.93(tt，J＝5.06，8.36Hz，1H)，1.43(dd，J＝2.75，4.95Hz，2H)，1.30-1.35(m，2H)。
步骤4：5-环丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)异噁唑-4-羧酸
Figure BDA0002476156720000491
将5-环丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)异噁唑-4-羧酸甲基酯(2.18g，6.96mmol)和LiOH(单水合物)(1.022g，24.37mmol)在THF(7mL)、MeOH(3.5mL)和水(3.5mL)中的混合物在室温搅拌过夜。在2分钟内，滴加乙酸(1.594mL，27.8mmol)，并将混合物在室温搅拌30分钟。将混合物通过固体筒装载至硅胶快速柱上，用0-20％DCM中的MeOH洗脱得到5-环丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)异噁唑-4-羧酸(2.01g，6.72mmol，97％产率)，其为灰白色固体。MS(ESI)m/z：298.9(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.83(s，2H)，2.85-2.98(m，1H)，1.34(td，J＝2.89，8.31Hz，2H)，1.29(dd，J＝2.64，5.06Hz，2H)。
步骤5：(5-环丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)异噁唑-4-基)甲醇
Figure BDA0002476156720000492
在室温，在30分钟内向5-环丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)异噁唑-4-羧酸(4.43g，14.81mmol)的THF(10mL)溶液中缓慢添加硼烷四氢呋喃配合物(1M，在THF中)(98mL，98mmol)。将反应在室温搅拌4小时。添加额外的硼烷四氢呋喃配合物(20.74mL，20.74mmol)，并将混合物在室温搅拌3天。将反应用冰-水浴冷却，并滴加MeOH以淬灭反应直至气泡停止。移去冰浴并将混合物搅拌30分钟。将反应用EtOAc稀释，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用硅胶快速柱提纯，用0-90％EtOAc/己烷洗脱，得到(5-环丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)异噁唑-4-基)甲醇(1.72g，6.03mmol，40.7％产率)，其为棕褐色固体。MS(ESI)m/z：284.9(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.60-8.65(m，2H)，4.46(s，2H)，2.18(tt，J＝5.14，8.39Hz，1H)，1.29(dd，J＝1.76，5.72Hz，2H)，1.18(dd，J＝2.42，8.36Hz，2H)。
步骤6：4-(溴甲基)-5-环丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)异噁唑
Figure BDA0002476156720000501
向(5-环丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)异噁唑-4-基)甲醇(3.6g，12.63mmol)的DCM(40mL)溶液中添加三苯基膦(4.97g，18.94mmol)。将混合物在室温搅拌15分钟，冷却至0℃，然后在10分钟内添加CBr4(6.28g，18.94mmol)的DCM(20mL)溶液。将所得混合物在室温搅拌2小时，然后真空浓缩。将残余物进行硅胶快速柱，用0-20％己烷中的EtOAc洗脱，得到4-(溴甲基)-5-环丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)异噁唑(4.36g，12.53mmol，99％产率)，其为白色固体。MS(ESI)m/z：348.9(M+H)+；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.65(s，2H)，4.22(s，2H)，2.10-2.16(m，1H)，1.27-1.34(m，2H)，1.19-1.25(m，2H)。
步骤7：((5-环丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)异噁唑-4-基)甲基)膦酸二乙基酯
Figure BDA0002476156720000502
将4-(溴甲基)-5-环丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)异噁唑(198mg，0.569mmol)和亚磷酸三乙基酯(195μL，1.138mmol)的混合物在110℃加热过夜。在冷却至室温后，混合物装载至硅胶快速柱上并用0-100％己烷中的EtOAc洗脱，得到((5-环丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)异噁唑-4-基)甲基)膦酸二乙基酯(223mg，0.550mmol，97％产率)，其为灰白色固体。MS(ESI)m/z：405.0(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.65(s，2H)，3.91-4.07(m，4H)，2.80-2.97(m，2H)，2.16-2.24(m，1H)，1.23(t，J＝7.04Hz，10H)。
步骤8：(E)-6-(2-(5-环丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)异噁唑-4-基)乙烯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁基酯
Figure BDA0002476156720000511
在-78℃，在10分钟内，向((5-环丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)异噁唑-4-基)甲基)膦酸二乙基酯(0.68g，1.678mmol)和6-甲酰基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(0.416g，1.846mmol)的THF(11.19mL)溶液中逐滴添加双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(1M，在THF中)(3.69mL，3.69mmol)。将反应温热至室温并搅拌3小时。将反应混合物通过硅胶垫过滤，并真空浓缩得到粗制的油状物。将粗制油状物用硅胶快速柱提纯，用0-40％己烷中的EtOAc洗脱，得到顺式和反式异构体的混合物。将该异构体混合物进行SFC色谱分离(BergerMG II，柱：Chiralpak IC，21x250mm，5微米；流动相：15％MeOH/85％CO2，流速条件：45mL/min，120Bar，40℃)，得到(E)-6-(2-(5-环丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)异噁唑-4-基)乙烯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(315mg，0.661mmol，39.4％产率)，其为蜡状固体。MS(ESI)m/z：476.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.62(s，2H)，5.91(dd，J＝1.10，16.07Hz，1H)，5.53(dd，J＝7.04，16.07Hz，1H)，3.89(s，2H)，3.72(s，2H)，2.68-2.85(m，1H)，2.29(ddd，J＝2.53，7.98，10.18Hz，2H)，2.09(ddd，J＝3.30，5.12，8.31Hz，1H)，1.88(br d，J＝9.90Hz，2H)，1.41(s，9H)，1.19-1.27(m，2H)，1.08-1.18(m，2H)。
步骤9：(E)-4-(2-(2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙烯基)-5-环丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)异噁唑
Figure BDA0002476156720000521
在0℃，向DCM(0.30mL)中的(E)-6-(2-(5-环丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)异噁唑-4-基)乙烯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(151mg，0.317mmol)添加TFA(0.293mL，3.80mmol)。将反应搅拌30分钟，然后真空浓缩。将残余物溶于EtOAc，用饱和Na2CO3溶液中和。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩得到(E)-4-(2-(2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙烯基)-5-环丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)异噁唑(115mg，0.306mmol，96％产率)，其为蜡状固体。MS(ESI)m/z：376.0(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.62(s，2H)，5.93(br d，J＝16.07Hz，2H)，5.48(dd，J＝6.82，16.07Hz，1H)，3.95(s，2H)，3.77(s，2H)，2.77(br d，J＝7.92Hz，1H)，2.34-2.44(m，2H)，2.05-2.13(m，1H)，1.84-1.99(m，2H)，1.21-1.27(m，2H)，1.12-1.19(m，2H)。
步骤10.(E)-6-(6-(2-(5-环丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)异噁唑-4-基)乙烯基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)-4-甲氧基喹啉-2-羧酸和(E)-6-(6-(2-(3-(3-氯吡啶-4-基)-5-环丙基异噁唑-4-基)乙烯基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)-4-甲氧基喹啉-2-羧酸
将(E)-4-(2-(2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙烯基)-5-环丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)异噁唑(22mg，0.058mmol)、6-溴-4-甲氧基喹啉-2-羧酸甲基酯(20.78mg，0.070mmol)、氯(2-二环己基膦基-2’,6’-二异丙氧基-1,1’联苯基)[2-(2’氨基-1,1’-联苯基)]钯(II)(2.271mg，2.92μmol)和Cs2CO3(57.1mg，0.175mmol)在二噁烷(0.8mL)中的混合物脱气，然后在100℃加热4小时。冷却至室温后，添加氢氧化钠溶液(2M水溶液(0.146mL，0.292mmol))并将混合物在室温搅拌过夜。将混合物过滤并进行prep.HPLC提纯(柱：XBridge C18，2.1x50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈：含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈：含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经3分钟0-100％B，然后在100％B停留0.75分钟；流速：1mL/min)，得到(E)-6-(6-(2-(5-环丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)异噁唑-4-基)乙烯基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)-4-甲氧基喹啉-2-羧酸(6.1mg，7.49μmol，12.8％产率)和(E)-6-(6-(2-(3-(3-氯吡啶-4-基)-5-环丙基异噁唑-4-基)乙烯基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)-4-甲氧基喹啉-2-羧酸，为其TFA盐。MS(ESI)m/z：577.3(M+H)+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.87(s，2H)，7.93(br s，1H)，7.45(br s，1H)，7.05(br s，1H)，6.73(br s，1H)，6.11(br d，J＝16.07Hz，1H)，5.60(br dd，J＝7.07，16.07Hz，1H)，4.07(s，3H)，3.97(br s，2H)，3.69-3.88(m，2H)，2.82-2.93(m，1H)，2.32-2.43(m，3H)，1.93(br d，J＝9.26Hz，2H)，1.17-1.22(m，2H)，1.06-1.13(m，2H)。MS(ESI)m/z：543.3[M+H]+；实施例1和2的EC50值分别为155nM和501nM；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)可区分的化学位移δ8.87(s，1H)，8.72(br d，J＝4.88Hz，1H)，7.87-7.99(m，1H)，7.59(d，J＝4.88Hz，1H)，7.47(s，1H)，6.98(br d，J＝8.24Hz，1H)，6.71(br s，1H)，6.03-6.19(m，1H)，5.66(br d，J＝7.63Hz，1H)，4.02(s，3H)，3.93(s，2H)，3.73(s，2H)，2.81-2.93(m，1H)，2.33-2.40(m，2H)，1.95(br s，1H)，1.13-1.20(m，2H)，1.08(br d，J＝2.75Hz，2H)。
实施例3
(E)-4-环丁氧基-6-(6-(2-(5-环丙基-3-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)异噁唑-4-基)乙烯基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)喹啉-2-羧酸
Figure BDA0002476156720000531
步骤1：2-(三氟甲基)烟醛肟
Figure BDA0002476156720000532
将2-(三氟甲基)烟醛(1.96g，11.19mmol)和羟基胺盐酸盐(0.856g，12.31mmol)的吡啶(6mL)溶液在室温搅拌1小时。减压除去吡啶，得到所需产物(2.12g，100％)为白色固体：LCMS(ES)：m/z 191.0[M+H]+。
步骤2：2-氯-2-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙烯-1-醇
Figure BDA0002476156720000541
将2-(三氟甲基)烟醛肟(2.12g，11.15mmol)溶于DMF(20mL)并添加1-氯吡咯烷-2,5-二酮(2.0g，14.98mmol)。将混合物在室温搅拌16小时。蒸发溶剂后，将粗产物用H2O(50mL)稀释并用二氯甲烷(4x60mL)萃取。合并有机层，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物，用快速色谱将其提纯(硅胶，己烷：EtOAc，100:0至15:85)，得到2.21g(88％产率)的所需产物，为白色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)(主要异构体)δ12.82(s，1H)，8.88(dd，J＝4.6，1.5Hz，1H)，8.26(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.0，4.6Hz，1H)。LCMS(ES)：m/z 224.9[M+H]+。
步骤3：5-环丙基-3-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)异噁唑-4-羧酸甲基酯
Figure BDA0002476156720000542
将3-环丙基-3-氧代丙酸甲基酯(1.616g，11.37mmol)和三乙胺(2.76mL，19.77mmol)的混合物在室温搅拌25分钟，然后冷却至0℃。在10分钟内添加2-氯-2-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙烯-1-醇(2.21g，9.88mmol)的乙醇(25mL)溶液。将混合物在室温搅拌16小时，然后真空浓缩。将残余物用EtOAc(150mL)稀释，用NaHCO3饱和溶液(20mL)和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，并真空浓缩。将残余物用快速色谱提纯(硅胶，己烷：EtOAc，100:0至60:40)，得到1.85g(59.9％产率)的所需产物，为白色固体：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.83(dd，J＝4.6，1.8Hz，1H)，7.78(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，7.58(dd，J＝7.9，4.6Hz，1H)，3.65(s，3H)，3.01-2.72(m，1H)，1.45-1.22(m，4H)。LCMS(ES)：m/z 313.0[M+H]+。
步骤4：(5-环丙基-3-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲醇
Figure BDA0002476156720000551
在0℃，将DIBAL-H溶液(23.7mL，23.70mmol，1M，在甲苯中)滴加至搅拌中的5-环丙基-3-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)异噁唑-4-羧酸甲基酯(1.85g，5.92mmol)的THF(20mL)溶液中。添加后，将反应混合物在0℃搅拌15分钟，然后经45分钟温热至室温。添加乙酸乙酯(210mL)。将反应混合物冷却至0℃并用6mL的饱和Rochelles盐水溶液淬灭。将所得混合物在室温搅拌0.5小时。将有机层分离，并将水性残余物用EtOAc(2X20mL)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物用快速色谱提纯(硅胶，己烷：EtOAc，100:0至20:80)，得到1.29g(77％产率)的所需产物，为白色固体：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.96–8.74(m，1H)，7.89(ddd，J＝7.9，1.6，0.7Hz，1H)，7.60(dd，J＝7.9，4.7Hz，1H)，4.45(d，J＝4.9Hz，2H)，2.24–2.04(m，1H)，1.36–1.04(m，4H)。LCMS(ES)：m/z 285.0[M+H]+。
步骤5：4-(溴甲基)-5-环丙基-3-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)异噁唑
Figure BDA0002476156720000552
向(5-环丙基-3-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲醇(1.29g，4.54mmol)的DCM(16.5mL)溶液中添加三苯基膦(2.14g，8.17mmol)。将混合物在室温搅拌15分钟，然后冷却至0℃，然后在5分钟内添加CBr4(2.71g，8.17mmol)的DCM(16.5mL)溶液。将所得混合物温热至室温，并搅拌2小时。蒸发溶剂后，将粗产物用快速色谱提纯(硅胶，己烷：EtOAc，100:0至60:40)，得到1.4g(89％产率)的所需产物，为白色固体：LCMS(ES)：m/z 348.9[M+H]+。
步骤6：((5-环丙基-3-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)膦酸二乙基酯
Figure BDA0002476156720000561
在密封小瓶中，将4-(溴甲基)-5-环丙基-3-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)异噁唑(中间体6，1.4g，4.03mmol)和亚磷酸三乙基酯(1.383mL，8.07mmol)的二噁烷(2.9mL)溶液在120℃加热3小时。蒸发挥发物。将残余物用快速色谱提纯(硅胶，己烷：EtOAc，100:0至0:100)，得到1.61g(99％产率)的所需产物，为白色固体：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.82(dd，J＝4.7，1.6Hz，1H)，8.04(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，7.61(dd，J＝7.9，4.7Hz，1H)，4.10-3.90(m，4H)，2.80(d，J＝20.1Hz，2H)，2.27-2.09(m，1H)，1.30-1.20(m，8H)，1.17-1.09(m，2H)。LCMS(ES)：m/z 405.1[M+H]+。
步骤7：(E)-6-(2-(5-环丙基-3-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)异噁唑-4-基)乙烯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁基酯
Figure BDA0002476156720000562
在-78℃，向((5-环丙基-3-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)异噁唑-4-基)甲基)膦酸二乙基酯(332mg，0.821mmol)的THF(4.8mL)溶液中添加双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(1.806mL，1.806mmol，1M，在THF中)。将反应在-78℃搅拌30分钟。然后添加6-甲酰基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(200mg，0.888mmol)的THF(1.9mL)溶液。将反应混合物温热至室温并搅拌6.5小时。将反应用饱和NH4Cl溶液(1mL)淬灭。将混合物真空浓缩。将残余物用EtOAc(30mL)稀释，用H2O(8mL)和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用快速色谱提纯(硅胶，己烷：EtOAc，100:0至20:80)，得到260mg(67％产率)的E和Z异构体的混合物，为无色油状物：LCMS(ES)：m/z 476.2[M+H]+。
通过SFC方法分离Z和E异构体(仪器：Berger MG II(CTR-L409-PSFC1)；柱：Chiralpak IC，21x250mm，5微米；流动相30％MeOH/70％CO2；流速：45mL/min，150Bar，40℃)，得到(E)-6-(2-(5-环丙基-3-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)异噁唑-4-基)乙烯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(150mg)为黄色油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.88(dd，J＝4.7，1.6Hz，1H)，7.80(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.63(dd，J＝7.8，4.7Hz，1H)，5.91(dd，J＝16.1，1.3Hz，1H)，5.53(dd，J＝16.1，7.1Hz，1H)，3.92(s，2H)，3.73(s，2H)，2.78(h，J＝7.8Hz，1H)，2.39–2.21(m，2H)，2.15–2.05(m，1H)，1.97–1.78(m，2H)，1.44(s，9H)，1.34-1.07(m，4H)。LCMS(ES)：m/z 476.2[M+H]+。
步骤8：(E)-4-(2-(2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙烯基)-5-环丙基-3-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)异噁唑
Figure BDA0002476156720000571
向(E)-6-(2-(5-环丙基-3-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)异噁唑-4-基)乙烯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(150mg，0.315mmol)在DCM(0.292mL)中的混合物添加TFA(0.292mL，3.79mmol)。将反应将混合物在室温搅拌1小时。蒸发溶剂得到粗产物，为粘稠油状物。将粗产物用CHCl3(10mL)稀释并用氢氧化钠溶液(2mL，1N水溶液)洗涤。分离有机层，用无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩得到118mg(100％产率)的所需产物，为浅棕色泡沫。LCMS(ES)：m/z 376.1[M+H]+。
步骤9：(E)-4-环丁氧基-6-(6-(2-(5-环丙基-3-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)异噁唑-4-基)乙烯基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)喹啉-2-羧酸甲基酯
Figure BDA0002476156720000572
在密封小瓶中，将(E)-4-(2-(2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙烯基)-5-环丙基-3-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)异噁唑(29mg，0.070mmol)、6-溴-4-环丁氧基喹啉-2-羧酸甲基酯(30mg，0.089mmol)、氯(2-二环己基膦基-2’,6’-二异丙氧基-1,1’联苯基)[2-(2’氨基-1,1’-联苯基)]钯(II)(8.20mg，10.56μmol)和Cs2CO3(87mg，0.268mmol)的二噁烷(1.1mL)脱气，然后在105℃加热1.5小时。通过硅藻土垫过滤反应，并用DCM(3mL)洗涤。浓缩滤液，得到粗产物，将其进一步用快速色谱提纯(硅胶，己烷：EtOAc，100:0至0:100)，得到34mg(75％产率)的所需产物为黄色泡沫。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.91(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，8.05(d，J＝9.1Hz，1H)，7.83(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.66(dd，J＝7.8，4.7Hz，1H)，7.35(s，1H)，6.97(dd，J＝9.1，2.7Hz，1H)，6.85(d，J＝2.6Hz，1H)，5.96(dd，J＝16.1，1.3Hz，1H)，5.59(dd，J＝16.1，7.1Hz，1H)，4.97(p，J＝7.1Hz，1H)，4.06(s，2H)，4.05(s，3H)，3.86(s，2H)，2.94-2.80(m，1H)，2.71-2.57(m，2H)，2.46-2.37(m，2H)，2.36-2.27(m，2H)，2.17-2.08(m，1H)，2.04-1.94(m，3H)，1.90-1.75(m，1H)，1.32-1.13(m，4H)。LCMS(ES)：m/z 631.4[M+H]+。
步骤10.(E)-4-环丁氧基-6-(6-(2-(5-环丙基-3-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)异噁唑-4-基)乙烯基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)喹啉-2-羧酸
将(E)-4-环丁氧基-6-(6-(2-(5-环丙基-3-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)异噁唑-4-基)乙烯基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)喹啉-2-羧酸甲基酯(34mg，0.054mmol)和氢氧化钠(0.15mL，0.150mmol，1M水溶液)的甲醇(0.9mL)和四氢呋喃(0.3mL)溶液在60℃加热2小时。真空除去挥发物，并将残余物用制备型HPLC提纯(柱：Sunfire C18 OBD，30x100mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈：含0.1％TFA的水；流动相B：95:5乙腈：含0.1％TFA的水；梯度：经10分钟55-100％B，然后在100％B停留5分钟；流速：40mL/min)，得到25.5mg(62％产率)的所需产物(TFA盐)为橙色固体：LCMS(ES)：m/z 617.4[M+H]+；EC50＝86nM；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.99(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，8.13(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，8.04-7.97(m，1H)，7.94(dd，J＝7.9，4.7Hz，1H)，7.34–7.20(m，1H)，7.22–7.08(m，1H)，6.74(d，J＝2.6Hz，1H)，6.11(dd，J＝16.2，1.3Hz，1H)，5.53(dd，J＝16.1，7.5Hz，1H)，5.21–5.08(m，1H)，4.01(s，2H)，3.79(s，2H)，2.92–2.78(m，1H)，2.64–2.47(m，2H)，2.42–2.32(m，3H)，2.31–2.19(m，2H)，2.02–1.86(m，3H)，1.84–1.70(m，1H)，1.30–1.02(m，4H)。
中间体1
(R)-6-溴-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹啉-2-羧酸甲基酯
Figure BDA0002476156720000591
步骤1：4-甲基苯磺酸(S)-四氢呋喃-3-基酯
Figure BDA0002476156720000592
在室温，向(S)-四氢呋喃-3-醇(1g，11.35mmol)和吡啶(1.836mL，22.70mmol)在CH2Cl2(20mL)中的混合物中添加对甲苯磺酰氯(3.3g，17.31mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。蒸发溶剂后，将粗产物用EtOAc(50mL)稀释，用水洗涤，然后用1N HCl洗涤。有机层经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用快速色谱提纯(硅胶，己烷：EtOAc，100:0至50:50)，得到4-甲基苯磺酸(S)-四氢呋喃-3-基酯(1.9g，69％产率)，其为无色油状物：1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ7.81(d，J＝8.1Hz，2H)，7.37(d，J＝8.1Hz，2H)，5.14(tt，J＝4.8，2.5Hz，1H)，3.99-3.75(m，4H)，2.48(s，3H)，2.17-2.05(m，2H)。MS(ESI)：m/z 243.1[M+H]+。
步骤2：(R)-6-溴-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹啉-2-羧酸甲基酯
在密封小瓶中，将6-溴-4-羟基喹啉-2-羧酸甲基酯(208mg，0.737mmol)，4-甲基苯磺酸(S)-四氢呋喃-3-基酯(357mg，1.475mmol)和K2CO3(306mg，2.212mmol)在乙腈(3mL)中的混合物在110℃加热4小时。将反应混合物用CH2Cl2(10mL)稀释并通过硅藻土过滤。浓缩滤液，得到粗产物，将其用快速色谱提纯(硅胶，己烷：EtOAc，100:0至0:100)，得到(R)-6-溴-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹啉-2-羧酸甲基酯(190mg，73％产率)，其为白色固体：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.38(d，J＝2.3Hz，1H)，8.09(d，J＝9.0Hz，1H)，7.84(dd，J＝9.0，2.2Hz，1H)，7.52(s，1H)，5.34-5.25(m，1H)，4.20-4.14(m，2H)，4.14-3.95(m，2H)，4.08(s，3H)，2.56-2.17(m，2H)。MS(ESI)：m/z 352.0[M+H]+。
中间体2
(S)-6-溴-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹啉-2-羧酸甲基酯
Figure BDA0002476156720000601
使用可商购的(R)-四氢呋喃-3-醇，根据与中间体1相同的程序制备(S)-6-溴-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹啉-2-羧酸甲基酯：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.38(d，J＝2.2Hz，1H)，8.09(d，J＝9.0Hz，1H)，7.84(dd，J＝9.0，2.2Hz，1H)，7.52(s，1H)，5.32-5.25(m，1H)，4.19-4.14(m，2H)，4.13-3.93(m，2H)，4.08(s，3H)，2.52-2.22(m，2H)。MS(ESI)：m/z 352.0[M+H]+。
中间体3
6-溴-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)喹啉-2-羧酸甲基酯
Figure BDA0002476156720000602
在密封小瓶中，将6-溴-4-羟基喹啉-2-羧酸甲基酯(439mg，1.56mmol)、3-碘氧杂环丁烷(526mg，2.86mmol)和K2CO3(645mg，4.67mmol)在DMF(8mL)中的混合物在85℃加热6小时。添加另外一份的3-碘氧杂环丁烷(200mg，1.08mmol)和K2CO3(100mg，0.72mmol)。在密封小瓶中，将反应混合物在85℃加热另外的16小时。将反应混合物用CH2Cl2(20mL)稀释并通过硅藻土过滤。将滤液浓缩，得到粗产物，将其用快速色谱提纯(硅胶，己烷：EtOAc，100:0至20:80)，得到6-溴-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)喹啉-2-羧酸甲基酯(287mg，54％产率)，其为白色固体：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.45(d，J＝2.2Hz，1H)，8.11(d，J＝9.0Hz，1H)，7.87(dd，J＝9.0，2.3Hz，1H)，7.16(s，1H)，5.54(tt，J＝6.0，4.9Hz，1H)，5.15(ddd，J＝7.2，6.0，1.0Hz，2H)，4.90(ddd，J＝7.6，5.0，1.0Hz，2H)，4.07(s，3H)。MS(ESI)：m/z 340.0[M+H]+。
中间体4
7-氯-1-甲基异喹啉-3-羧酸甲基酯
Figure BDA0002476156720000611
步骤1：(R)-7-氯-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-3-羧酸甲基酯
Figure BDA0002476156720000612
在0℃，在3分钟内向(R)-2-乙酰氨基-3-(4-氯苯基)丙酸甲基酯(0.606g，2.370mmol)的DCM(15.80mL)溶液中逐滴添加乙二酰氯(1.422mL，2.84mmol)。将混合物在0℃搅拌1小时，然后在室温搅拌另外的1小时。将反应冷却回0℃并添加氯化铁(III)(0.461g，2.84mmol)。将混合物温热至室温，在室温搅拌1.5小时，通过SiO2胶垫过滤，并真空浓缩。油状残余物经硅胶快速柱提纯，用0-60％己烷中的EtOAc洗脱，得到(R)-7-氯-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-3-羧酸甲基酯(0.616g，1.996mmol，84％产率)，其为油状物。MS(ESI)m/z：238.0(M+H)+。
步骤2：7-氯-1-甲基异喹啉-3-羧酸甲基酯
在密封管中，将(R)-7-氯-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-3-羧酸甲基酯(0.60g，1.944mmol)和10％Pd-C(0.621g，0.583mmol)在DCE(4.86mL)中的混合物在110℃加热4小时。将反应混合物通过固体筒装载至硅胶快速柱上，并用0-50％EtOAc/己烷洗脱，得到7-氯-1-甲基异喹啉-3-羧酸甲基酯(110mg，0.467mmol，24.01％产率)，其为棕褐色固体。MS(ESI)m/z：236.0(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.44(s，1H)，8.16-8.19(m，1H)，7.92(d，J＝8.58Hz，1H)，7.72(dd，J＝1.98，8.80Hz，1H)，4.06(s，3H)，3.03(s，3H)。
中间体5
7-溴-1-甲氧基异喹啉-3-羧酸乙基酯
Figure BDA0002476156720000613
步骤1：7-溴-3-(乙氧基羰基)异喹啉2-氧化物
Figure BDA0002476156720000614
在0℃，向7-溴异喹啉-3-羧酸乙基酯(456mg，1.628mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中一次性添加3-氯苯过氧酸(547mg，2.442mmol)。将所得溶液在室温搅拌22小时，然后用饱和NaHCO3溶液(20mL)淬灭，并用二氯甲烷(3x40mL)萃取。合并的萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用快速色谱提纯(24g硅胶，固态负载，60-95％乙酸乙酯/己烷)得到7-溴-3-(乙氧基羰基)异喹啉2-氧化物(340mg，1.148mmol，70.5％产率)，其为白色固体。
步骤2：7-溴-1-氯异喹啉-3-羧酸乙基酯
Figure BDA0002476156720000621
将7-溴-3-(乙氧基羰基)异喹啉2-氧化物(190mg，0.642mmol)和磷酰基三氯化物(4mL，42.9mmol)的混合物在100℃加热3小时，然后真空浓缩至干。将残余物用prep.HPLC提纯(柱：Phenomenex Luna AXIA 5u C18 21.2x100。溶剂A：90％H2O-10％ACN-0.1％TFA；溶剂B：10％ACN-90％H2O0.1％TFA。起始％B＝32，起始％B＝100)。将正确的级分合并，用饱和NaHCO3溶液中和，真空浓缩，并用二氯甲烷(3x30mL)萃取。合并的萃取物经无水Na2SO4干燥，并过滤。除去溶剂，得到7-溴-4-氯异喹啉-3-羧酸乙基酯(61mg，0.194mmol，30.2％产率)，其为白色固体。MS(ESI)m/z：313.9[M+H]+：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.75(s，1H)，8.52(s，1H)，8.33(d，J＝8.8Hz，1H)，8.19(dd，J＝8.8，1.9Hz，1H)，4.42(q，J＝7.1Hz，2H)，1.39(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤3：7-溴-1-甲氧基异喹啉-3-羧酸乙基酯
在0℃，向7-溴-1-氯异喹啉-3-羧酸乙基酯(134mg，0.426mmol)的MeOH(5mL)悬浮液中添加MeOH中的甲醇钠(0.316mL，1.704mmol)。将所得混合物在室温搅拌3小时。添加另外的MeOH中的甲醇钠(0.316mL，1.704mmol)，并将混合物室温搅拌另外的2小时。在0℃将反应用饱和NH4Cl溶液(10mL)淬灭并将所得混合物用二氯甲烷(4x30mL)萃取。合并的萃取物经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用快速色谱提纯(12g硅胶，固态负载，8-25％乙酸乙酯/己烷)得到7-溴-1-甲氧基异喹啉-3-羧酸甲基酯(80mg，0.270mmol，63.4％产率)，其为白色固体。MS(ESI)m/z：295.9[M+H]+。
中间体6
2-溴-7-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-5-羧酸甲基酯
Figure BDA0002476156720000631
步骤1：5-氯-7-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺
Figure BDA0002476156720000632
在室温，向2,6-二氯-4-甲基吡啶-3-胺(0.500g，2.82mmol)和硫氰酸钾(0.823g，8.47mmol)在乙醇(7.5mL)中的混合物中逐滴添加浓盐酸(10.04mL，330mmol)。将混合物在100℃加热44小时。添加另外的硫氰酸钾(0.823g，8.47mmol)并将混合物在100℃加热另外的31小时。将反应混合物真空浓缩至干。向该残余物中添加1N NaOH溶液(10mL)，然后添加固体K2CO3，直至混合物变为碱性(pH＝9-10)。将混合物用二氯甲烷(4x40mL)萃取。合并的萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用快速色谱提纯(80g硅胶，固态负载，0-6％甲醇/二氯甲烷)得到5-氯-7-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺(0.331g，1.658mmol，58.7％产率)，其为棕褐色固体。MS(ESI)m/z：199.9[M+H]+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.90(s，2H)，7.22(s，1H)，2.41(s，3H)。
步骤2：(5-氯-7-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁基酯
Figure BDA0002476156720000633
在0℃，向5-氯-7-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺(0.329g，1.648mmol)的二氯甲烷(8mL)的悬浮液中添加二氯甲烷(2mL)中的碳酸二-叔丁基酯(0.539g，2.472mmol)，然后添加DMAP(0.030g，0.247mmol)。将非均相混合物在室温搅拌1小时。将溶液用二氯甲烷(120mL)稀释，用水(2x25mL)和盐水(25mL)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用快速色谱提纯(40g硅胶，固态负载，5-35％乙酸乙酯/己烷)得到(5-氯-7-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(0.404g，1.348mmol，82％产率)，其为米色固体。
步骤3：2-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-5-羧酸甲基酯
Figure BDA0002476156720000641
在压力瓶中的CO(50psi)下，将(5-氯-7-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(0.404g，1.348mmol)、甲醇(15mL，1.348mmol)、1,3-双(二苯基膦基)丙烷(0.067g，0.162mmol)、乙酸钯(II)(0.036g，0.162mmol)和碳酸钾(0.298g，2.156mmol)的混合物在90℃加热16小时。将混合物用乙酸乙酯(40mL)稀释并通过硅藻土过滤。将滤液真空浓缩至干。向该残余物添加水(15mL)。通过抽滤将不溶物收集为米色固体。将滤饼进一步用快速色谱提纯(40g硅胶，固态负载，10-50％乙酸乙酯/己烷)得到2-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-5-羧酸甲基酯(0.278g，0.860mmol，63.8％产率)，其为米色固体。MS(ESI)m/z：324.0[M+H]+。
步骤4：2-氨基-7-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-5-羧酸甲基酯
Figure BDA0002476156720000642
在0℃，在2分钟内，向2-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-5-羧酸甲基酯(0.278g，0.860mmol)在二氯甲烷(6mL)中的悬浮液中添加2,2,2-三氟乙醛(6mL，0.860mmol)。将所得溶液在室温搅拌1.5小时，然后真空浓缩至干。向该残余物添加NaHCO3B饱和溶液(10mL)并收集沉淀产物2-氨基-7-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-5-羧酸甲基酯(0.163g，0.730mmol，85％产率)，为米色固体。MS(ESI)m/z：223.9[M+H]+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.22(s，2H)，7.84(s，1H)，3.85(s，3H)，2.47(s，3H)。
步骤5：2-溴-7-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-5-羧酸甲基酯
在0℃，向乙腈(7mL)中的溴化铜(II)(0.200g，0.896mmol)添加亚硝酸叔丁基酯(0.154mL，1.290mmol)，然后添加2-氨基-7-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-5-羧酸甲基酯(160mg，0.717mmol)。将混合物在室温搅拌6小时。将混合物用乙酸乙酯(15mL)稀释并通过硅藻土过滤。将滤液真空浓缩。将残余物用快速色谱提纯(40g硅胶，固态负载，20-80％乙酸乙酯/己烷)得到2-溴-7-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-5-羧酸甲基酯(74mg，0.258mmol，36.0％产率)，其为棕褐色固体。(ESI)m/z：286.8[M+H]+。
中间体7
6-溴-4-(甲氧基甲基)喹啉-2-羧酸甲基酯
Figure BDA0002476156720000651
步骤1：6-溴-4-(羟基甲基)喹啉-2-羧酸甲基酯
Figure BDA0002476156720000652
在0℃，向6-溴喹啉-2-羧酸甲基酯(0.52g，1.954mmol)、七水合硫酸铁(II)(0.163g，0.586mmol)和铁(0.109g，1.954mmol)在MeOH(3mL)和H2O(2mL)中的混合物中添加浓H2SO4(0.104mL，1.954mmol)，然后添加50％H2O2溶液(0.405mL，11.73mmol)。将混合物在室温搅拌4小时，然后在60℃搅拌1小时。随后将其用水稀释，用氢氧化铵碱化，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用硅胶快速柱提纯，用0-100％EtOAc/己烷洗脱，得到6-溴-4-(羟基甲基)喹啉-2-羧酸甲基酯(286mg，0.966mmol，49.4％产率)，其为棕褐色固体。MS(ESI)m/z：298.0(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.30-8.35(m，1H)，8.19(dd，J＝3.19，5.39Hz，2H)，7.86(dd，J＝2.09，9.13Hz，1H)，5.22(s，2H)，4.09(s，3H)。
步骤2：6-溴-4-(甲氧基甲基)喹啉-2-羧酸甲基酯
在0℃，向DMF(6.44mL)中的6-溴-4-(羟基甲基)喹啉-2-羧酸甲基酯(0.286g，0.966mmol)添加NaH(60％，在矿物油中，0.077g，1.932mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟，然后添加碘甲烷(0.180mL，2.90mmol)。将混合物在室温搅拌5小时，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用硅胶快速柱提纯，用0-30％EtOAc/己烷洗脱，得到6-溴-4-(甲氧基甲基)喹啉-2-羧酸甲基酯(71mg，0.229mmol，23.70％产率)，其为浅黄色固体。MS(ESI)m/z：312.0(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.25-8.27(m，1H)，8.17-8.22(m，2H)，7.86(dd，J＝2.20，9.02Hz，1H)，4.92(d，J＝0.88Hz，2H)，4.09(s，3H)，3.54(s，3H)。
中间体8
6-氯-4-甲氧基-1,5-萘啶-2-羧酸乙基酯
Figure BDA0002476156720000661
步骤1：2-((6-氯吡啶-3-基)氨基)马来酸二乙基酯
Figure BDA0002476156720000662
在室温，在10分钟内向AcOH(18mL)中的6-氯吡啶-3-胺(6.43g，50mmol)分批添加(Z)-1,4-二乙氧基-1,4-二氧代丁-2-烯-2-酸钠(11.56g，55.0mmol)。将所得混合物在室温搅拌2.5天。真空除去AcOH。将残余物用EtOAc稀释，依次用水、饱和Na2CO3溶液(小心！)和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用硅胶快速柱提纯，用0-20％EtOAc/己烷洗脱，得到2-((6-氯吡啶-3-基)氨基)马来酸二乙基酯(3.36g，11.25mmol，22.50％产率)，其为白色固体。MS(ESI)m/z：299.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.63(s，1H)，8.02(d，J＝2.86Hz，1H)，7.17-7.26(m，2H)，5.61(s，1H)，4.19-4.27(m，4H)，1.32(t，J＝7.15Hz，3H)，1.20(t，J＝7.04Hz，3H)。
步骤2：6-氯-4-羟基-1,5-萘啶-2-羧酸乙基酯
Figure BDA0002476156720000663
在15分钟内，将2-((6-氯吡啶-3-基)氨基)马来酸二乙基酯(1.50g，5.02mmol)分批添加至剧烈搅拌的、沸腾的二苯基醚(25mL)中。将混合物保持回流20分钟。将反应混合物冷却至室温。添加己烷(25mL)。通过过滤收集不溶的粗产物。随后，将其用快速色谱提纯(硅胶，己烷：EtOAc，0-100％至100％EtOAc)，得到0.37g(29％产率)的6-氯-4-羟基-1,5-萘啶-2-羧酸乙基酯为粉色固体：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.35(d，J＝8.9Hz，1H)，7.81(d，J＝8.9Hz，1H)，7.22(bs，1H)，4.53(q，J＝7.2Hz，2H)，1.47(t，J＝7.1Hz，3H)。LCMS(ES)：m/z253.1[M+H]+。
步骤3：6-氯-4-甲氧基-1,5-萘啶-2-羧酸乙基酯
将6-氯-4-羟基-1,5-萘啶-2-羧酸乙基酯(225mg，0.892mmol)、碘甲烷(320mg，2.25mmol)和K2CO3(327mg，2.36mmol)在DMF(9mL)中的混合物在65℃、在密封小瓶中加热45分钟。将反应混合物用CH2Cl2(10mL)稀释并通过硅藻土过滤。将滤液浓缩，得到粗产物，将其用快速色谱提纯(硅胶，己烷：EtOAc，100:0至0:100)，得到167mg(71％产率)的6-氯-4-甲氧基-1,5-萘啶-2-羧酸乙基酯为白色固体：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.50(d，J＝8.8Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.70(d，J＝8.9Hz，1H)，4.59(q，J＝7.1Hz，2H)，4.22(s，3H)，1.52(t，J＝7.1Hz，3H)。LCMS(ES)：m/z 267.0[M+H]+。
表1中的实施例4至28是根据上述实施例1至3所述的程序合成的。
表1
Figure BDA0002476156720000671
Figure BDA0002476156720000681
Figure BDA0002476156720000691
Figure BDA0002476156720000701
Figure BDA0002476156720000711
Figure BDA0002476156720000721
Figure BDA0002476156720000731
Figure BDA0002476156720000741
Figure BDA0002476156720000751
Figure BDA0002476156720000761
Figure BDA0002476156720000771
Figure BDA0002476156720000781
实施例29
(E)-5-((6-(2-(5-环丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)异噁唑-4-基)乙烯基)螺[3,3]庚-2-基)甲氧基)-3-甲基皮考啉酸
Figure BDA0002476156720000791
步骤29A.螺[3,3]庚烷-2,6-二甲醇
Figure BDA0002476156720000792
在-78℃，在10分钟内，向冷却的螺[3.3]庚烷-2,6-二羧酸二乙基酯(5g，20.81mmol)的THF(60mL)溶液中滴加1M THF中的LAH(41.6mL，41.6mmol)。添加后，移除冷却浴，并将所得溶液温热至室温并保持在室温30分钟。将反应冷却至0℃，并通过依次添加EtOAc(100mL)和1N HCl(50mL)淬灭。分层，并将水层用EtOAc(4x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将所得残余物用快速色谱提纯(40g硅胶筒，用0-100％EtOAc/Hex洗脱)，得到螺[3.3]庚烷-2,6-二基二甲醇(2870mg，18.37mmol，88％产率)，其为无色油状物。MS(ESI)m/z：313.2(2M+H)+；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ3.56(d，J＝6.9Hz，4H)，2.37(td，J＝7.5，14.9Hz，2H)，2.15(ddd，J＝3.3，8.0，11.3Hz，2H)，2.01(ddd，J＝3.3，8.0，11.5Hz，2H)，1.78(dd，J＝7.4，11.3Hz，2H)，1.70(dd，J＝7.6，11.4Hz，2H)，1.23(br s，2H)。
步骤29B.(6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)螺[3.3]庚-2-基)甲醇
Figure BDA0002476156720000793
在室温，向搅拌中的螺[3.3]庚烷-2,6-二基二甲醇(3090mg，19.78mmol)和咪唑(1616mg，23.73mmol)的THF(50mL)悬浮液中添加叔丁基氯二苯基硅烷(5165mg，18.79mmol)的THF(50mL)溶液。将反应将混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物浓缩。将残余物用H2O稀释，用EtOAc(2X)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。将残余物用快速色谱提纯(120g硅胶筒，用0-100％EtOAc/己烷洗脱)，得到(6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)螺[3.3]庚-2-基)甲醇(3700mg，9.38mmol，47.4％产率)，其为白色固体。MS(ESI)m/z：417.2(M+Na)+；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.72-7.59(m，4H)，7.47-7.34(m，6H)，3.66-3.49(m，4H)，2.48-2.28(m，2H)，2.21-2.04(m，2H)，1.94(ddd，J＝3.3，8.2，11.3Hz，2H)，1.88-1.70(m，3H)，1.68-1.51(m，1H)，1.18(br s，1H)，1.05(s，9H)。
步骤29C.6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)螺[3.3]庚烷-2-甲醛
Figure BDA0002476156720000801
在室温，向(6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)螺[3.3]庚-2-基)甲醇(1500mg，3.80mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液中逐滴添加CH2Cl2(10mL)中的Dess-Martin高碘烷(1612mg，3.80mmol)。将混合物在室温搅拌20分钟。将混合物浓缩，并用快速色谱提纯(40g硅胶筒，用0-70％EtOAc/己烷洗脱)，得到6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)螺[3.3]庚烷-2-甲醛(1178mg，79％产率)，其为白色泡沫。MS(ESI)m/z：393.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.69(d，J＝2.2Hz，1H)，7.71-7.59(m，4H)，7.50-7.33(m，6H)，3.57(brd，J＝6.2Hz，2H)，3.14-2.85(m，1H)，2.46-2.17(m，3H)，2.16-2.00(m，3H)，1.98-1.71(m，3H)，1.11-1.02(m，9H)。
步骤29D.(E)-4-(2-(6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)螺[3.3]庚-2-基)乙烯基)-5-环丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)异噁唑
Figure BDA0002476156720000802
在-78℃，在10分钟内向剧烈搅拌中的((5-环丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)异噁唑-4-基)甲基)膦酸二乙基酯(225mg，0.555mmol)和6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)螺[3.3]庚烷-2-甲醛(218mg，0.555mmol)的THF(3.7mL)溶液中逐滴添加双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(1M，在THF中)(1222μl，1.222mmol)。随后使反应温热至室温，搅拌1小时。添加2mL的MeOH，搅拌10分钟，将反应浓缩并用快速色谱提纯(24g硅胶筒，用0-100％EtOAc/己烷洗脱)，得到(E)-4-(2-(6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)螺[3.3]庚-2-基)乙烯基)-5-环丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)异噁唑(175mg，0.272mmol，49.0％产率)，其为白色泡沫。MS(ESI)m/z：643.2(M+H)+；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.65(d，J＝0.8Hz，2H)，7.68(brd，J＝6.3Hz，6H)，7.49-7.35(m，4H)，5.90(dd，J＝1.1，16.2Hz，1H)，5.62(dd，J＝7.2，16.0Hz，1H)，3.58(d，J＝6.3Hz，2H)，2.87-2.71(m，1H)，2.47-2.33(m，1H)，2.26-1.97(m，4H)，1.92-1.81(m，2H)，1.78-1.58(m，3H)，1.32-1.22(m，2H)，1.20-1.13(m，2H)，1.11-1.05(m，9H)。
步骤29E.(E)-(6-(2-(5-环丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)异噁唑-4-基)乙烯基)螺[3.3]庚-2-基)甲醇
Figure BDA0002476156720000811
向(E)-4-(2-(6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)螺[3.3]庚-2-基)乙烯基)-5-环丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)异噁唑(170mg，0.264mmol)的THF(1.3mL)溶液中添加n-Bu4NF(1.0M THF溶液，4.2mL，4.2mmol)。将反应在室温搅拌2小时，并真空浓缩。将残余物用柱色谱在硅胶上提纯(0-100％己烷中的EtOAc)，得到(E)-(6-(2-(5-环丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)异噁唑-4-基)乙烯基)螺[3.3]庚-2-基)甲醇(96mg，0.237mmol，90％产率)，其为无色油状物。MS(ESI)m/z：405.1(M+H)+；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.63(s，2H)，5.89(dd，J＝1.0，16.1Hz，1H)，5.59(dd，J＝7.2，16.0Hz，1H)，3.54(d，J＝6.6Hz，2H)，2.83-2.71(m，1H)，2.40-2.29(m，1H)，2.24-2.01(m，4H)，1.91(ddd，J＝3.3，8.1，11.4Hz，1H)，1.80-1.57(m，4H)，1.28-1.22(m，3H)，1.18-1.09(m，2H)。
步骤29F.(E)-5-((6-(2-(5-环丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)异噁唑-4-基)乙烯基)螺[3.3]庚-2-基)甲氧基)-3-甲基皮考啉酸甲基酯
Figure BDA0002476156720000821
将(E)-(6-(2-(5-环丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)异噁唑-4-基)乙烯基)螺[3.3]庚-2-基)甲醇(24mg，0.059mmol)、5-羟基-3-甲基皮考啉酸甲基酯(9.90mg，0.059mmol)、Ph3P(20.19mg，0.077mmol)和(E)-二氮烯-1,2-二羧酸二异丙基酯(15.16μl，0.077mmol)溶于无水THF(296μL)，并在90℃、在密封小瓶中加热2小时。在冷却至室温后，将反应混合物直接用柱色谱在硅胶上提纯(0-60％己烷中的EtOAc)，得到(E)-5-((6-(2-(5-环丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)异噁唑-4-基)乙烯基)螺[3.3]庚-2-基)甲氧基)-3-甲基皮考啉酸甲基酯(32mg，0.035mmol，58.5％产率)，其为白色泡沫。MS(ESI)m/z：554.1(M+H)+。
步骤29G.实施例29.(E)-5-((6-(2-(5-环丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)异噁唑-4-基)乙烯基)螺[3,3]庚-2-基)甲氧基)-3-甲基皮考啉酸
向(E)-5-((6-(2-(5-环丙基-3-(3,5-二氯吡啶-4-基)异噁唑-4-基)乙烯基)螺[3.3]庚-2-基)甲氧基)-3-甲基皮考啉酸甲基酯(32mg，0.058mmol)中添加THF(0.5mL)、MeOH(0.1mL)和水(0.4mL)。向反应添加氢氧化锂水合物(9.69mg，0.231mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后浓缩以除去THF和MeOH。向残余物添加水(2mL)，用乙酸(0.033mL，0.577mmol)酸化至约pH 4。将所得悬浮液用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机萃取物浓缩。将残余物用制备型HPLC提纯(柱：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈：含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈：含10-mM乙酸铵的水；梯度：在29％B停留0分钟，经20分钟29-69％B，然后在100％B停留4分钟；流速：20mL/min)，得到12.9mg(41％产率)的标题化合物，为白色固体：MS(ESI)m/z：540.1(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.86(d，J＝2.4Hz，2H)，8.12(brs，1H)，7.31(brs，1H)，6.06(brd，J＝15.9Hz，1H)，5.50(dd，J＝7.5，16.0Hz，1H)，4.00(brd，J＝6.7Hz，2H)，2.82-2.72(m，1H)，2.58-2.42(m，4H)，2.40-2.30(m，1H)，2.25-2.03(m，3H)，1.96-1.79(m，2H)，1.76-1.55(m，3H)，1.23-1.14(m，2H)，1.11-1.03(m，2H)。
实施例30和31
(E)-5-((6-(2-(5-环丙基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)乙烯基)螺[3.3]庚-2-基)甲氧基)-3-甲基皮考啉酸(对映异构体1)和(E)-5-((6-(2-(5-环丙基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)乙烯基)螺[3.3]庚-2-基)甲氧基)-3-甲基皮考啉酸(对映异构体2)
Figure BDA0002476156720000831
步骤30A.(E)-5-((6-(2-(5-环丙基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)乙烯基)螺[3.3]庚-2-基)甲氧基)-3-甲基皮考啉酸甲基酯
Figure BDA0002476156720000832
根据为合成实施例I(步骤1F)所述的方法制备标题化合物，始于(E)-5-((6-(2-(5-环丙基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)乙烯基)螺[3,3]庚-2-基)甲醇和5-羟基-3-甲基皮考啉酸甲基酯，得到外消旋混合物。MS(ESI)m/z：553.3(M+H)+。
步骤30B.(E)-5-((6-(2-(5-环丙基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)乙烯基)螺[3.3]庚-2-基)甲氧基)-3-甲基皮考啉酸甲基酯(对映异构体1和对映异构体2)
Figure BDA0002476156720000833
将(E)-5-((6-(2-(5-环丙基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)乙烯基)螺[3.3]庚-2-基)甲氧基)-3-甲基皮考啉酸甲基酯(100mg)用SFC分离(仪器：PIC SolutionSFC prep-200；柱：Chiralpak IC，30x250mm，5微米；流动相20％ACN(0.1％TFA)/80％％CO2；流速：85mL/min，150Bar，40℃)，得到第一洗脱液(36mg)为对映异构体1，以及第二洗脱液(35mg)为对映异构体2。对映异构体1：MS(ESI)m/z：553.3(M+H)+；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.20(d，J＝2.8Hz，1H)，7.81(br d，J＝7.7Hz，1H)，7.68-7.55(m，2H)，7.39(br d，J＝7.2Hz，1H)，7.02(br s，1H)，5.85(br d，J＝16.2Hz，1H)，5.56(br dd，J＝7.2，16.0Hz，1H)，4.09-3.88(m，5H)，2.86-2.72(m，1H)，2.65-2.55(m，4H)，2.26-2.15(m，2H)，2.13-2.04(m，2H)，2.02-1.84(m，2H)，1.81-1.62(m，3H)，1.31-1.20(m，2H)，1.15-1.05(m，2H)。对映异构体2：MS(ESI)m/z：553.3(M+H)+；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.20(d，J＝2.8Hz，1H)，7.81(d，J＝7.7Hz，1H)，7.68-7.55(m，2H)，7.39(d，J＝7.4Hz，1H)，7.02(d，J＝2.8Hz，1H)，5.85(d，J＝16.2Hz，1H)，5.56(dd，J＝7.2，16.0Hz，1H)，4.00-3.91(m，5H)，2.82-2.71(m，1H)，2.66-2.56(m，4H)，2.26-2.16(m，2H)，2.13-2.04(m，2H)，2.02-1.83(m，2H)，1.79-1.65(m，3H)，1.24-1.19(m，2H)，1.15-1.08(m，2H)。
步骤30C.实施例30.(E)-5-((6-(2-(5-环丙基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)乙烯基)螺[3.3]庚-2-基)甲氧基)-3-甲基皮考啉酸(对映异构体1)
根据为合成实施例I(步骤1G)所述的方法制备标题化合物，始于(E)-5-((6-(2-(5-环丙基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)乙烯基)螺[3.3]庚-2-基)甲氧基)-3-甲基皮考啉酸甲基酯(对映异构体1)。MS(ESI)m/z：539.5[M+H]+；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.06(d，J＝2.5Hz，1H)，7.81(d，J＝7.7Hz，1H)，7.68-7.57(m，2H)，7.39(d，J＝7.4Hz，1H)，7.09(d，J＝2.2Hz，1H)，5.86(d，J＝16.2Hz，1H)，5.57(dd，J＝7.3，16.1Hz，1H)，3.97(d，J＝6.6Hz，2H)，2.84-2.70(m，4H)，2.67-2.58(m，1H)，2.30-2.16(m，2H)，2.12-1.96(m，3H)，1.90(dd，J＝7.7，11.3Hz，1H)，1.80-1.66(m，3H)，1.25-1.19(m，2H)，1.16-1.08(m，2H)。
步骤30D.实施例31.(E)-5-((6-(2-(5-环丙基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)乙烯基)螺[3.3]庚-2-基)甲氧基)-3-甲基皮考啉酸(对映异构体2)
根据为合成实施例I(步骤1G)所述的方法制备标题化合物，始于(E)-5-((6-(2-(5-环丙基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)乙烯基)螺[3.3]庚-2-基)甲氧基)-3-甲基皮考啉酸甲基酯(对映异构体2)。MS(ESI)m/z：539.5[M+H]+；EC50＝139；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ＝8.06(d，J＝2.2Hz，1H)，7.81(d，J＝7.7Hz，1H)，7.66-7.56(m，2H)，7.39(d，J＝7.4Hz，1H)，7.08(d，J＝1.9Hz，1H)，5.86(d，J＝16.0Hz，1H)，5.57(dd，J＝7.3，16.1Hz，1H)，3.97(d，J＝6.3Hz，2H)，2.83-2.71(m，4H)，2.67-2.58(m，1H)，2.28-2.17(m，2H)，2.13-1.97(m，3H)，1.90(br dd，J＝7.7，11.3Hz，1H)，1.80-1.65(m，3H)，1.25-1.19(m，2H)，1.15-1.08(m，2H)。
实施例32
(E)-5-((6-(2-(5-环丙基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)乙烯基)螺[3,3]庚-2-基)甲氧基)-3-异丙氧基皮考啉酸
Figure BDA0002476156720000851
步骤32A.(E)-5-((6-(2-(5-环丙基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)乙烯基)螺[3,3]庚-2-基)甲氧基)-3-异丙氧基皮考啉甲腈
Figure BDA0002476156720000852
根据为合成实施例I(步骤1F)所述的方法制备标题化合物，始于(E)-5-((6-(2-(5-环丙基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)乙烯基)螺[3,3]庚-2-基)甲醇和5-羟基-3-异丙氧基皮考啉甲腈。MS(ESI)m/z：564.2(M+H)+。
步骤32B.实施例32.(E)-5-((6-(2-(5-环丙基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)乙烯基)螺[3,3]庚-2-基)甲氧基)-3-异丙氧基皮考啉酸
向搅拌中的(E)-5-((6-(2-(5-环丙基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)乙烯基)螺[3.3]庚-2-基)甲氧基)-3-异丙氧基皮考啉甲腈(26mg，0.032mmol)的乙醇(2mL)溶液中添加NaOH(0.065mL，0.323mmol)并将反应加热至100℃1小时。将反应浓缩，添加2mL的H2O，然后用乙酸酸化至约pH 4。将所得悬浮液用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机萃取物浓缩，将残余物用制备型HPLC提纯(柱：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈：含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈：含10-mM乙酸铵的水；梯度：在29％B停留0分钟，经20分钟29-69％B，然后在100％B停留4分钟；流速：20mL/min)，得到标题化合物(7.1mg，37％产率)。MS(ESI)m/z：583.1(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.94-7.88(m，1H)，7.85-7.71(m，3H)，7.48(br d，J＝7.3Hz，1H)，7.06(s，1H)，5.93(d，J＝16.1Hz，1H)，5.50(dd，J＝7.4，16.1Hz，1H)，4.69(td，J＝6.0，11.9Hz，1H)，4.00(br d，J＝6.5Hz，2H)，2.80-2.69(m，1H)，2.57-2.43(m，1H)，2.31-2.23(m，1H)，2.21-2.02(m，3H)，1.95-1.79(m，2H)，1.75-1.55(m，3H)，1.26(d，J＝6.0Hz，6H)，1.19-1.09(m，2H)，1.07-1.00(m，2H)。
实施例33
(E)-5-((6-(2-(5-环丙基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)乙烯基)螺[3,3]庚-2-基)甲氧基)-3-异丙氧基皮考啉酰胺
Figure BDA0002476156720000861
在合成实施例32(步骤32B)的过程中，得到作为副产物的标题化合物(1.1mg，6％产率)。MS(ESI)m/z：582.1(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.97-7.89(m，1H)，7.86-7.72(m，3H)，7.55-7.41(m，2H)，7.21(br s，1H)，7.07(s，1H)，5.96(br d，J＝15.9Hz，1H)，5.45(br dd，J＝7.5，16.0Hz，1H)，4.78-4.63(m，1H)，3.99(br d，J＝6.7Hz，2H)，2.78-2.68(m，1H)，2.60-2.48(m，1H)，2.35-2.22(m，1H)，2.19-1.97(m，3H)，1.93-1.73(m，2H)，1.69-1.52(m，3H)，1.26(br d，J＝5.8Hz，6H)，1.17-1.10(m，2H)，1.07-1.00(m，2H)。
中间体
为实施例54制备中间体.7-羟基噌啉-3-羧酸乙基酯
Figure BDA0002476156720000862
步骤54A.7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)噌啉-3-羧酸乙基酯
Figure BDA0002476156720000863
将7-氯噌啉-3-羧酸乙基酯(616mg，2.60mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(859mg，3.38mmol)和乙酸钾(766mg，7.81mmol)在二噁烷(13mL)中的混合物用氮气吹扫同时搅拌2分钟。随后添加PdCl2(dppf)(381mg，0.521mmol)并将反应在100℃搅拌1小时。冷却至室温后，用H2O稀释，用EtOAc(3x)萃取，将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。所得残余物用柱色谱提纯(40g硅胶筒，用0-100％EtOAc/己烷洗脱，然后0-10％MeOH/EtOAc洗脱，得到7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)噌啉-3-羧酸乙基酯(260mg，0.792mmol，30.4％产率)，其为褐色油状物。MS(ESI)m/z：329.0(M+H)+。
步骤54B.7-羟基噌啉-3-羧酸乙基酯
依次将NaOH(1.585mL，1.585mmol)和H2O2(0.243mL，2.377mmol)添加至0℃的7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)噌啉-3-羧酸乙基酯(260mg，0.792mmol)的THF(4mL)溶液中。将反应保持在0℃。15分钟后，将反应用EtOAc稀释并用水性Na2SO3淬灭，并用水和盐水洗涤。将合并的水层用EtOAc反萃取且合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物用柱色谱提纯(24g硅胶筒，用0-100％EtOAc/Hex洗脱)，得到标题化合物(45mg，0.206mmol，26.0％产率)，其为浅黄色固体。MS(ESI)m/z：219.0(M+H)+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ.73(s，1H)，8.06(d，J＝9.1Hz，1H)，7.72(d，J＝1.9Hz，1H)，7.59-7.45(m，1H)，4.55(q，J＝7.2Hz，2H)，1.49(t，J＝7.2Hz，3H)。
为实施例32制备中间体.5-羟基-3-异丙氧基皮考啉甲腈
Figure BDA0002476156720000871
步骤A.中间体32A.5-氟-3-异丙氧基皮考啉甲腈
Figure BDA0002476156720000872
向搅拌中的异丙醇钠(82mg，1.0mmol)的2-丙醇(2mL)溶液中添加2-丙醇(2mL)中的3,5-二氟皮考啉甲腈(140mg，1.0mmol)。将反应在室温搅拌1小时。添加额外量的异丙醇钠(30mg)且反应在20分钟后完成。将反应混合物浓缩并用EtOAc稀释。将有机层用H2O洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物用快速柱色谱提纯(40g硅胶筒；A＝Hex，B＝EtOAc；20min梯度；0％B至100％B；流速＝40mL/min)。将含所需产物的级分合并，浓缩并真空干燥得到标题化合物(60mg，0.33mmol，33％产率)，其为澄清液体。MS(ESI)180.3(M+H)+.1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.15(d，J＝2.2Hz，1H)，7.09(dd，J＝9.6，2.2Hz，1H)，4.65(dt，J＝12.1，6.1Hz，1H)，1.47(d，J＝6.1Hz，6H)。
步骤B.中间体32B.5-(叔丁氧基)-3-异丙氧基皮考啉甲腈
Figure BDA0002476156720000881
在0℃，向搅拌中的中间体2A(62mg，0.34mmol)的THF(1mL)溶液中添加叔丁醇钠(0.38mL，0.38mmol)(1M，在THF中)。将混合物温热至室温并搅拌2小时。将反应混合物浓缩并用EtOAc稀释。有机层用H2O洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物用快速柱色谱提纯(12g硅胶筒；A＝Hex，B＝EtOAc；15min梯度；0％B至100％B；流速＝12mL/min)。将含所需产物的级分合并，浓缩并真空干燥得到标题化合物(70mg，0.30mmol，87％产率)，其为澄清液体。MS(ESI)235.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.98(d，J＝2.2Hz，1H)，6.87(d，J＝1.8Hz，1H)，4.65-4.52(m，1H)，1.45(s，9H)，1.42(d，J＝6.2Hz，6H)。
步骤C.中间体32C.5-羟基-3-异丙氧基皮考啉甲腈
向搅拌中的中间体2B(70mg，0.30mmol)的DCM(6mL)溶液中添加TFA(0.23mL，3.0mmol)。将反应搅拌2小时。将反应混合物浓缩并用EtOAc稀释。将有机层用H2O洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物用快速柱色谱提纯(12g硅胶筒；A＝Hex，B＝EtOAc；15min梯度；0％B至100％B；流速＝12mL/min)。将含所需产物的级分合并，浓缩并真空干燥得到标题化合物(40mg，0.22mmol，75％产率)，其为澄清液体。MS(ESI)179.2(M+H)+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.93(d，J＝1.7Hz，1H)，6.96(d，J＝1.9Hz，1H)，4.68(spt，J＝6.1Hz，1H)，1.44(d，J＝6.1Hz，6H)。
为实施例62制备中间体.3-环丁氧基-5-羟基皮考啉甲腈
Figure BDA0002476156720000882
步骤A.中间体62A.5-溴-3-环丁氧基皮考啉甲腈
Figure BDA0002476156720000883
向搅拌中的5-溴-3-硝基皮考啉甲腈(150mg，0.658mmol)的环丁醇(474mg，6.58mmol)溶液中添加NaOH(395μL，1.974mmol)。将反应混合物温热至60℃20分钟。在冷却至室温后，将反应混合物真空浓缩并用EtOAc稀释。将有机层用1M HCl洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物添加至硅胶(24g)柱并用0-70％己烷中的EtOAc洗脱，得到标题化合物(85mg，0.336mmol，51.0％产率)，其为浅黄色固体。MS(ESI)253.1(M+H)+.1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.32(d，J＝1.8Hz，1H)，7.34(d，J＝1.8Hz，1H)，4.79-4.69(m，1H)，2.59-2.46(m，2H)，2.39-2.24(m，2H)，2.04-1.91(m，1H)，1.84-1.69(m，1H)。
步骤B.中间体62B.3-环丁氧基-5-羟基皮考啉甲腈
向搅拌中的中间体3A(85mg，0.336mmol)的DMSO(672μL)溶液中添加乙酰氧肟酸(76mg，1.008mmol)和K2CO3(232mg，1.679mmol)。将反应混合物加热至80℃2小时。将反应混合物冷却，浓缩并用EtOAc稀释。有机层用H2O洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物用快速柱色谱提纯(12g硅胶筒；A＝Hex，B＝EtOAc；15min梯度；0％B至70％B；流速＝24mL/min)。将含所需产物的级分合并，浓缩并真空干燥得到标题化合物(63mg，0.331mmol，98％产率)，其为白色固体。MS(ESI)191.2(M+H)+.1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝7.90(d，J＝2.4Hz，1H)，6.76(d，J＝2.2Hz，1H)，4.78-4.67(m，1H)，2.59-2.41(m，2H)，2.35-2.19(m，2H)，2.00-1.87(m，1H)，1.82-1.65(m，1H)。
为实施例59制备中间体.3-羟基-1-异丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙基酯
Figure BDA0002476156720000891
步骤A.中间体59A.4-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-3-羧酸乙基酯
Figure BDA0002476156720000892
根据Organic Letters，16(23)，6120-6123；2014所描述的方法制备标题化合物。
步骤B.中间体59B.3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-4-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙基酯
Figure BDA0002476156720000901
将TBDMS-Cl(1329mg，8.81mmol)和咪唑(640mg，9.40mmol)添加至搅拌中的5A(1000mg，5.88mmol)的乙腈(14mL)悬浮液中。将反应在室温搅拌1小时。将反应混合物浓缩。将残余物用H2O稀释，用EtOAc(2X)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。将残余物用快速柱色谱提纯(40g硅胶筒，用0-30％EtOAc/己烷洗脱)。收集所需产物的级分，得到3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-4-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙基酯(1.34g，4.71mmol，80％产率)，其为白色固体。MS(ESI)285.2(M+H)+.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ4.37(q，J＝7.2Hz，2H)，2.13(s，3H)，1.39(t，J＝7.2Hz，3H)，1.00(s，9H)，0.27(s，6H)。
步骤C.中间体59C.3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-异丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙基酯
Figure BDA0002476156720000902
将3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-4-甲基-1H-吡唑-5-羧酸甲基酯(120mg，0.444mmol)、丙-2-醇(53.3mg，0.888mmol)、Ph3P(210mg，0.799mmol)和(E)-二氮烯-1,2-二羧酸二异丙基酯(157μl，0.799mmol)溶于无水THF(2219μL)并在密封小瓶中、在100℃加热16小时。在冷却至室温后，将反应混合物直接用快速柱色谱提纯(12g，用0-60％EtOAc/Hex洗脱)，得到3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-异丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙基酯(145mg，0.444mmol，100％产率)为无色油状物。MS(ESI)327.2(M+H)+.1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ5.42-5.20(m，1H)，4.33(d，J＝7.2Hz，2H)，2.07(s，3H)，1.38(d，J＝6.6Hz，6H)，1.30-1.24(m，3H)，0.99(s，9H)，0.25(s，6H)。
步骤D.中间体59.3-羟基-1-异丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙基酯
向3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-异丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙基酯(145mg，0.444mmol)的THF(2mL)溶液中添加TBAF(0.666mL，0.666mmol)。将反应在室温搅拌16小时。将反应用H2O稀释，用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将所得残余物用快速柱色谱提纯(12g硅胶筒，用0-60％EtOAc/己烷洗脱)，得到标题化合物(73mg，0.344mmol，77％产率)，其为白色固体。MS(ESI)213.1(M+H)+.1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.88(br s，1H)，5.36-5.10(m，1H)，4.27(br d，J＝6.3Hz，2H)，1.99(br s，3H)，1.40-1.10(m，9H)。
为实施例60制备中间体.1-环丙基-5-羟基-1H-吡唑-3-羧酸乙基酯
Figure BDA0002476156720000911
向环丙基肼二盐酸盐(0.515g，3.55mmol)的THF(3.55mL)悬浮液中添加Et3N(1.089mL，7.81mmol)并将混合物在室温搅拌30分钟。然后添加丁-2-炔二酸二乙基酯(0.570mL，3.55mmol)并将反应在80℃搅拌16小时。在冷却至室温后，滤去盐并将滤液浓缩。粗产物经柱色谱提纯(用0-100％EtOAc/己烷洗脱)，得到标题化合物(150mg，0.765mmol，21.53％产率)。MS(ESI)197.0(M+H)+；1H NMR 1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ11.01(s，1H),)，6.16(s，1H)，4.35(d，J＝7.2Hz，2H)，3.90-3.80(m，1H)，1.37(d，J＝7.2Hz，3H)，1.13-0.97(m，4H)。
为实施例66制备中间体.6-羟基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-2-羧酸甲基酯
Figure BDA0002476156720000912
步骤A.中间体66A.6-(苄基氧基)-4-氯喹啉-2-羧酸甲基酯
Figure BDA0002476156720000913
将6-(苄基氧基)-4-羟基喹啉-2-羧酸甲基酯(400mg，1.293mmol)和磷酰基三氯化物(1216μL，12.93mmol)加热至100℃。1小时后，将反应混合物浓缩，用水性磷酸钾/水稀释，用DCM萃取，并经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。所得残余物用快速柱色谱提纯(24g硅胶筒，用0-100％EtOAc/己烷洗脱)，得到6-(苄基氧基)-4-氯喹啉-2-羧酸甲基酯(370mg，1.129mmol，87％产率)，其为黄色泡沫。MS(ESI)328.2(M+H)+。
步骤B.中间体66B.6-(苄基氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-2-羧酸甲基酯
Figure BDA0002476156720000921
向6-(苄基氧基)-4-氯喹啉-2-羧酸甲基酯(226mg，0.690mmol)的DMF(3mL)溶液中添加1-甲基哌嗪(0.230mL，2.069mmol)，然后添加休尼格氏碱(0.361mL，2.069mmol)。将反应在120℃微波2小时。将反应混合物用EtOAc稀释并用水(5x)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩。将粗产物用快速柱色谱提纯(12g硅胶筒，用20-100％EtOAc/Hex洗脱，然后0-10％MeOH/EtOAc)，得到6-(苄基氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-2-羧酸甲基酯(45mg，0.115mmol，16.67％产率)，其为浅米色固体。MS(ESI)392.0(M+H)+。
步骤C.中间体66.6-羟基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-2-羧酸甲基酯
向6-(苄基氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-2-羧酸甲基酯(65mg，0.166mmol)的MeOH(4mL)溶液中添加10％Pd/C(40mg，0.038mmol)。将反应混合物在H2气球下、在室温搅拌1小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，将滤液浓缩，得到6-羟基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-2-羧酸甲基酯(41mg，0.136mmol，82％产率)，其为浅黄色固体。MS(ESI)302.0(M+H)+.1HNMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.03-7.99(m，1H)，7.61(s，1H)，7.34(dd，J＝2.3，4.8Hz，2H)，4.01(s，3H)，3.58-3.51(m，2H)，3.49-3.43(m，2H)，2.50-2.38(m，4H)，2.32(s，3H)。
根据本文别处所述的方法，使用适当的起始材料、试剂和条件制备以下实施例。
Figure BDA0002476156720000922
Figure BDA0002476156720000931
Figure BDA0002476156720000941
Figure BDA0002476156720000951
Figure BDA0002476156720000961
Figure BDA0002476156720000971
Figure BDA0002476156720000981
Figure BDA0002476156720000991
Figure BDA0002476156720001001
Figure BDA0002476156720001011
Figure BDA0002476156720001021
Figure BDA0002476156720001031
Figure BDA0002476156720001041
生物评估
在瞬时人类FXR/Gal4-萤光素酶报道基因分析法中测试本发明的例示化合物，且在表1和实施例1-3中报道基因分析法结果及其他分析数据。
使用Gal4-hFXR融合构建体报道基因系统作为主要分析法以表征化合物活性。包括萤火虫萤光素酶报道基因cDNA上游的Gal4启动子反应组件的5个副本的构建体在HEK293细胞中稳定表达。将此报道基因细胞株在潮湿的5％CO2氛围中，在37℃下维持于补充有1％青霉素-链霉素(P/S)溶液、500μg/mL的吉欧霉素(Zeocin)及经10％碳/聚葡萄糖处理的胎牛血清(cs-FBS)的杜贝克改良伊格尔培养基(Dulbecco's Modified Eagle's medium；DMEM；Gibco)中。构建另一质体，其中pcDNA3.1载体中的人类巨细胞病毒启动子引导编码融合蛋白的cDNA的表达，该融合蛋白包含来自Gal4转录因子的DNA结合域，该转录因子与来自人类FXR的配体结合域融合。
在转染前一天，用胰蛋白酶自盘剥离培养物中的报道基因细胞且以足以在第二天上午实现约90％汇合的密度涂布于T75烧瓶中。通过以下步骤制备转染试剂：分别在1.87mLOpti-MEM(Thermo-Fisher)中稀释25μg pcDNA3.1-Gal4-FXR质体及在1.87mL Opti-MEM中稀释40μL Lipofectamine2000(Thermo-Fisher)，且接着将经稀释的DNA溶液添加至经稀释的Lipofectamine 2000溶液中且在室温下培育15-20分钟。在即将转移至细胞中之前，混合物用10mL包含DMEM、10％cs-FBS及1％P/S的溶液进一步稀释。自细胞抽吸维持培养基且添加最终转染混合物，随后细胞在潮湿的5％CO2氛围中，在37℃下培育过夜。此方案可按比例扩大，且经短暂转染的细胞可以分析法备用形式低温保存。
对于化合物测试，用Echo声学分配器(Labcyte)将100nL化合物(于DMSO中的连续稀释物)分配至Corning/Costar透明底部384孔白色盘的孔中。收集经转染的细胞，计数且稀释，使得10-25,000个细胞(25μL)涂布至384孔化合物分析盘的各孔中。经化合物处理的细胞在潮湿的5％CO2氛围中，在37℃下培育过夜。第二天上午，向盘的各孔中添加25μLSteady-Glo(Promega)，混合物在振荡下培育15分钟且用Envision(Perkin Elmer)盘读取器测量荧光。来自仅用DMSO处理的细胞的背景计数减去所有未经处理的计数，且将校正值转化成用8μM GW-4064实现的对照反应的百分比。针对4参数对数激动剂反应方程式拟合这些数据以计算EC50值。
体内测试实施例：急性小鼠PK/PD
自Taconic Labs(Hudson，NY)购得体重为25-28g的雄性C57BL6/NTac小鼠且保持Teklad Global啮齿类18％蛋白饮食(Harlan Laboratories)。在1周的环境适应之后，基于体重将小鼠分配至各组中。向小鼠给予单次口服剂量的媒剂或实验化合物。在来源于血液的血浆中评估全身性化合物暴露，该血液为在给药后1小时及在研究终止时(6小时)经由颌下静脉收集。在研究终止时，处死动物且快速解剖。分割肝脏的内侧叶，其中一半经均质化且用于分析化合物暴露，且另一半保存于RNAlater(Thermo-Fisher Scientific)中。亦解剖回肠且保藏于RNAlater中。RNAlater中的组织样品用MP Biomedicals的珠粒均质化。使用MagMax-96 Total RNA Isolation试剂盒(Thermo-Fisher Scientific)根据制造商方案提取RNA。用Nano-Drop 8000分光亮度计(Thermo Fisher)测定RNA浓度。用Invitrogen的
Figure BDA0002476156720001051
VILO cDNA合成试剂盒根据制造商方案进行逆转录。用Applied Biosystems的Taqman PCR主要混合物根据制造商方案进行实时PCR。所有引物均购自Thermo-FisherScientific。所分析的小鼠基因包括肝脏中的Nr0b2(其编码小型杂二聚体搭配物，SHP)、Abcb11(其编码胆汁盐分泌泵，BSEP)、Cyp7a1及Cyp8b1以及回肠中的Fgf15、Fabp6(其编码回肠胆酸结合蛋白，I-BABP)、Slc51a(其编码有机溶质转运子α子单元，OSTA)及Slc51b(其编码有机溶质转运子β子单元，OSTB)。相对于媒剂对照物，FGF15基因表达中的统计显著变化表示为增加倍数且CYP7A1表达中的统计显著变化表示为降低百分比。
本发明的其他特征在例示性实施方案的以上描述中应变得清楚，提供所述例示性实施方案以用于说明本发明且不意在对其进行限制。本发明可在不偏离其精神或基本特质的情况下以其他特定形式来实施。本发明涵盖本文中所提及的本发明的优选方面的所有组合。应理解，本发明的任何及所有实施方案均可与任何其他实施方案结合以描述额外实施方案。亦应理解，实施方案中的各个别要素为其自身的独立实施方案。此外，一个实施方案的任何要素意在与来自任何实施方案的任何及所有其他要素组合以描述另一实施方案。

Claims (15)

1.式(I)的化合物：
Figure FDA0002476156710000011
或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物；其中
X1和X4各自独立地为C或N；
X2和X3各自独立地为CR5、N、NR6、O或S；
Y为CR7或N：
m和n各自独立地为0、1或2的整数；
h和g各自独立地为1或2的整数；
d和f各自独立地为0、1、2或3的整数；
Z为6-至10-元芳基、5-至10-元杂芳基、3-至10-元碳环基或4-至10-元杂环基，其中所述芳基、杂芳基碳环基和杂环基独立地被0-5个R8取代；
L1为共价键、O、S、NR17、-S(O)2-、C1-3亚烷基、C1-3杂亚烷基、C2-4亚烯基、C2-4亚炔基、芳基或含1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的5-至6-元杂芳基；其中所述亚烷基、杂亚烷基、芳基和杂芳基各自独立地被0-3个R11取代；
L2为共价键、O、S、NR18、C1-3亚烷基或C1-3杂亚烷基，其中所述亚烷基和杂亚烷基独立地被0-3个R16取代；
RX为-L3-RZ；
L3为共价键、C1-3亚烷基或-C(O)NR12-CH2-，其中所述C1-3亚烷基被0-3个R15取代；
RZ为-CN、-C(O)OR13、-C(O)NR14aR14b、
Figure FDA0002476156710000012
Figure FDA0002476156710000021
Re为C1-6烷基、C3-6环烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基或卤代烷氧基烷基；
RY1和RY2各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基或卤代烷氧基；或者两个RY1与其所连接的碳原子共同形成桥接部分；且前提为当Y为N且RY1连接至与Y相邻的碳原子时，则RY1不为卤素、氰基、羟基、氨基、烷氧基或卤代烷氧基；
R1为C1-6烷基、C3-5环烷基或C4-6杂环基，其中所述烷基和环烷基独立地被0-3个R9取代；
R2为6-至10-元芳基、5-至10-元杂芳基、3-至10-元碳环基或4-至10-元杂环基，其中所述芳基、杂芳基、碳环基和杂环基独立地被0-5个R10取代；
R3和R4各自独立地为氢、C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基或卤代烷氧基烷基；
R5和R7各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基或卤代烷氧基；
R6、R17和R18各自独立地为氢、C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基或卤代烷氧基；
R8和R10各自独立地为卤素、氰基、羟基、氨基、氧代、-ORa、-SRa、＝S、-NRcRc、＝NH、＝N-OH、＝NRa、＝N-ORa、-NO2、-S(O)2Ra、-S(O)2NHRb、-S(O)2NRcRc、-S(O)2ORb、-OS(O)2Rb、-OS(O)2ORb、-P(O)(ORb)(ORb)、-C(O)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRcRc、-C(NRb)NRcRc、-OC(O)Rb、-NRbC(O)Rb、-OC(O)ORb、-NRbC(O)ORb、-OC(O)NRcRc、-NRbC(O)NRcRc、-NRbC(NRb)Rb、-NRbC(NRb)NRcRc、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、碳环基或杂环基；其中所述烷基、芳基、杂芳基、碳环基和杂环基本身或作为另一基团的一部分各自独立地被0-5个Rd取代；
Ra各自独立地为C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、碳环基、碳环基烷基、杂环基或杂环基烷基；
Rb各自独立地为氢或Ra；
Rc各自独立地为Rb，或者，所述两个Rc与其所连接的氮原子共同形成4-、5-、6-或7-元杂环基；
Rd各自独立地为Ra、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、环烷基氨基、杂环基氨基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、环烷氧基、杂环基氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、卤代烷基氨基、烷氧基烷基氨基、卤代烷氧基烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、芳基氧基、芳烷基氧基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、烷基硫基、卤素、氰基、羟基、氨基、氧代、-ORa、-SRa、＝S、-NRcRc、＝NH、＝N-OH、＝NRa、＝N-ORa、-NO2、-S(O)2Ra、-S(O)2NHRb、-S(O)2NRcRc、-S(O)2ORb、-OS(O)2Rb、-OS(O)2ORb、-P(O)(ORb)(ORb)、-C(O)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRcRc、-C(NRb)NRcRc、-OC(O)Rb、-NRbC(O)Rb、-OC(O)ORb、-NRbC(O)ORb、-NRbC(O)NRcRc、-NRbC(NRb)Rb或-NRbC(NRb)NRcRc；
R9各自独立地为卤素、氰基、羟基、氨基或C1-6烷基；
R11和R16各自独立地为卤素、氧代、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C4-6杂环基、烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基或卤代烷氧基；
R12各自独立地为氢或C1-4烷基；和
R13为氢、C1-10烷基或糖基；
R14a和R14b各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C4-6杂环基、烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基或卤代烷氧基；和
R15各自独立地为卤素、氧代、氰基、羟基、氨基、烷基、烷氧基或烷基氨基；或者，两个R15与其所连接的原子共同形成碳环基或杂环基部分。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
所述
Figure FDA0002476156710000041
部分为环部分，其为
Figure FDA0002476156710000042
3.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中所述
Figure FDA0002476156710000043
部分为：
Figure FDA0002476156710000044
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中Z为苯基或5-至10-元杂芳基，其中所述苯基和杂芳基独立地被0-5个R8取代。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中：
L1为共价键；和
-Z-Rx选自：
Figure FDA0002476156710000045
其中所述Z部分进一步被0-3个R8取代。
6.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中：
L2为共价键；和
R2为苯基或6-元杂芳基，其中所述苯基和杂芳基独立地被0-5个R10取代。
7.根据权利要求1所述的化合物，其表示为式(II)：
Figure FDA0002476156710000051
X1为C或N；
X2和X3各自独立地为CH、N、O或S；
Z为苯基或5-至10-元杂芳基，其中所述苯基和杂芳基独立地被0-3个R8取代；
RX为-C(O)OR13；
RY各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基或卤代烷氧基；
f为0、1或2的整数；
R1为C1-6烷基或C3-5环烷基，其中所述烷基和环烷基独立地被0-3个R9取代；
R2为苯基或6-元杂芳基，其中所述苯基和杂芳基独立地被0-3个R10取代。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中：
X1为C；
X2为N；
X3为O；
X4为C；
Figure FDA0002476156710000052
部分为
Figure FDA0002476156710000053
L1为共价键或-CH2O-；
Z为苯基、吡唑基、吡啶基、苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基或萘啶基，其各自被0至2个R8取代；
RX为-CN、-C(O)OH、-CH2C(O)OH或-C(O)NH2；
R1为环丙基；
L2为共价键；
R2为苯基或吡啶基，其各自被1或2个R10取代；
R3为氢；
R4为氢；
R8各自独立地为F、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CH2OCH3、-OCH3、-OCD3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、环丙基、甲基哌嗪基、-O(环丙基)、-O(环丁基)、-O(氟环丁基)、-O(氧杂环丁烷基)或-O(四氢呋喃基)；和
R10各自独立地为Cl或-CF3。
9.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其选自说明书的任一实施例。
10.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体及如权利要求1至9中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物。
11.如权利要求1至9中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其用于疗法中。
12.如权利要求1至9中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其用于治疗病理性纤维化、癌症、炎性病症、代谢性病症或胆汁郁积性病症的疗法中。
13.如权利要求12所用的化合物，其中该病理性纤维化为肝纤维化、肾纤维化、胆纤维化或胰纤维化。
14.如权利要求1至9中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其用于治疗非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、慢性肾病、糖尿病性肾病、原发性硬化性胆管炎(PSC)或原发性胆汁性肝硬化症(PBC)的疗法中。
15.如权利要求1至9中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其用于治疗特发性肺纤维化(IPF)的疗法中。
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