CN111630049A - 用于制备2-(5-甲氧基异色满-1-基)-4,5-二氢-1h-咪唑及其硫酸氢盐的方法 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及用于制备异色满结构的α2A肾上腺素受体激动剂、即式(I)的2‑(5‑甲氧基异色满‑1‑基)‑4,5‑二氢‑1H‑咪唑及其药学上可接受的盐例如式(Ia)的2‑(5‑甲氧基异色满‑1‑基)‑4,5‑二氢‑1H‑咪唑硫酸氢盐的改进方法，以及用于该方法的新的中间体化合物、即式(V)的N‑(2‑氨基乙基)‑5‑甲氧基异色满‑1‑甲酰胺一水合物。α2A激动剂可用于治疗焦虑，并且用作镇静剂或镇痛剂，其它疾病也需要α2A激动剂。
Description
技术领域
本申请涉及用于制备异色满结构的α2A肾上腺素受体激动剂、即2-(5-甲氧基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑(I)及其药学上可接受的盐例如硫酸盐(Ia)的改进方法，并且涉及该方法中使用的新中间体化合物、即N-(2-氨基乙基)-5-甲氧基异色满-1-甲酰胺一水合物(V)。
发明背景
式(I)的化合物2-(5-甲氧基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑及其药学上可接受的盐已经在WO 2013/150173中公开。式(I)的化合物对肾上腺素能α2A受体、尤其是α2A受体表现出激动剂活性，并且因此能用于治疗其中显示α2A激动剂有用的障碍、病症或疾病，特别地用作镇静剂或镇痛剂，并且用于治疗焦虑。
WO 2013/150173公开了一种通过式(X)的2-(5-溴异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑中间体制备式(I)的化合物及其盐的方法，如方案1中所示。
方案1.
方案1的这种方法包含回流2-(2-溴苯基)乙醇、TFA和2,2-二羟基乙酸的混合物，得到5-溴异色满-1-甲酸，将其进一步与甲醇和氯化三甲基硅烷混合，形成5-溴异色满-1-甲酸甲酯。向乙二胺、三甲基铝和甲苯的溶液中加入5-溴异色满-1-甲酸甲酯和甲苯的混合物，得到式(X)的2-(5-溴异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑。最后，向式(X)的2-(5-溴异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-(二-叔丁基膦基)联苯、乙酸钯(II)和Cs2CO3的混合物中加入甲醇和甲苯，从反应混合物中分离出所形成的式(I)的2-(5-甲氧基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑。
通过添加硫酸的乙醇溶液由分离出的在乙醇中的式(I)的2-(5-甲氧基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑制备式(I)的化合物的硫酸盐(Ia)。
WO 2013/150173还公开了制备式(I)的衍生物的另一种方法。在该方法中，根据方案2，通过式(IV)的5-甲氧基异色满-1-甲酸乙酯中间体制备式(Y)的化合物。
方案2.
方案2的这种方法包括使2-(2-甲氧基苯基)乙醇与2-氧代乙酸乙酯在甲苯中反应，形成2-羟基-2-(2-甲氧基苯乙氧基)乙酸乙酯，将其用吡啶、4-二甲基氨基吡啶和乙酰氯进一步处理，形成2-乙酰氧基-2-(2-甲氧基苯乙氧基)乙酸乙酯。几个纯化步骤后，将分离的2-乙酰氧基-2-(2-甲氧基苯乙氧基)乙酸乙酯溶于二氯甲烷，用AlCl3处理，形成式(IV)的5-甲氧基异色满-1-甲酸乙酯。最后，使式(Y)的中间体化合物与乙二胺在三甲基铝和甲苯的存在下反应，形成式(Z)的4,5-二氢咪唑化合物。
上述这些方法存在几个缺点。由于不利的试剂和复杂的后处理，产物的纯度和收率非常差。此外，三甲基铝是自燃试剂，这限制了其应用。而且，这些方法很难按比例放大，即，这些方法不能容易地调整用于工业规模。
因此，需要一种更实用且经济的方法，该方法适合用于以高收率和高纯度制备式(I)的化合物及其盐，并且在大规模应用方面是可行的。
发明概述
现已发现，式(I)的化合物可以用更实用且更经济并且实用用于大规模工业化的方法制备。特别地，可以以高收率和优异的纯度分离出通过简化的方法以及有效的纯化步骤制备的式(I)的化合物及其硫酸盐。此外，避免了使用自燃性的三甲基铝。
因此，本申请的一个目的是提供一种用于制备式(I)的2-(5-甲氧基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑及其药学上可接受的盐、例如式(Ia)的2-(5-甲氧基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑硫酸氢盐的新方法。
本申请的另一个目的是提供一种用于制备新中间体式(V)的N-(2-氨基乙基)-5-甲氧基异色满-1-甲酰胺一水合物的方法以及实用所述的式(V)的中间体制备式(I)的2-(5-甲氧基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑及其硫酸盐的方法。
本申请的另一个目的是提供新中间体式(V)的N-(2-氨基乙基)-5-甲氧基异色满-1-甲酰胺一水合物。
根据下面的通用反应方案3，可以概括本发明的方法，但是不限于此，其中，如果没有另外明确说明，则所有缩写和表达均具有有机化学领域技术人员公知的含义。
方案3.
根据下面的描述和权利要求，将更充分地理解本申请的教导的前述内容以及其它特征和优点。
发明详述
本申请涉及一种用于制备式(I)的2-(5-甲氧基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑及其药学上可接受的盐、例如式(Ia)的2-(5-甲氧基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑硫酸氢盐的新方法。
在一个实施方案中，本申请涉及一种用于制备式(I)的2-(5-甲氧基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑或其药学上可接受的盐的方法，
其如下进行：
使式(V)的N-(2-氨基乙基)-5-甲氧基异色满-1-甲酰胺一水合物
与适合的缩合试剂在酸条件下、在非反应性溶剂的存在下反应，得到式(I)的2-(5-甲氧基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑，任选地将其转化成其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本申请涉及上述方法，所述方法还包括以下步骤：将式(I)的化合物转化成式(Ia)的2-(5-甲氧基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑硫酸氢盐
在一个实施方案中，本申请涉及一种用于制备式(I)的化合物的方法，所述方法包括以下列步骤：
a)使在适合的溶剂例如二甲苯中的式(V)的N-(2-氨基乙基)-5-甲氧基异色满-1-甲酰胺一水合物与适合的缩合试剂例如六甲基二硅氮烷(hexamethyldisilazane)在催化量的酸例如硫酸存在下反应；和
b)不从反应混合物中分离所形成的式(I)的2-(5-甲氧基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑，将所述2-(5-甲氧基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑转化成式(Ia)的2-(5-甲氧基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑硫酸氢盐。
在一个实施方案中，本申请涉及上述方法，其中，步骤b)通过用乙醇-水溶液处理反应混合物并加入硫酸来进行。
在一个实施方案中，本申请涉及一种用于制备式(I)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
a)使在二甲苯中的式(V)的N-(2-氨基乙基)-5-甲氧基异色满-1-甲酰胺一水合物与六甲基二硅氮烷在升高的温度下、例如在高于80℃的温度下、在催化量的硫酸存在下反应，得到式(I)的2-(5-甲氧基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑；
b)不分离所形成的式(I)的2-(5-甲氧基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑，将水和HCl加入到反应混合物中，将式(I)的化合物转化成其盐酸盐；
c)分离水相；
d)加入适合的萃取溶剂例如二氯甲烷和无机碱例如NaOH；
e)分离有机相；
f)加入乙醇-水溶液和硫酸，形成式(Ia)的2-(5-甲氧基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑硫酸氢盐；
g)蒸馏出溶剂；
h)将乙醇加入到乙醇-水溶液中；
i)通过冷却并任选地引入晶种使式(Ia)的2-(5-甲氧基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑硫酸氢盐结晶；和
j)分离结晶性的式(Ia)的化合物。
在一个实施方案中，本申请涉及一种用于制备式(V)的N-(2-氨基乙基)-5-甲氧基异色满-1-甲酰胺一水合物的方法。
在一个实施方案中，本申请涉及用于制备式(V)的N-(2-氨基乙基)-5-甲氧基异色满-1-甲酰胺一水合物的方法，
所述方法包括以下步骤：
a)使式(II)的2-(2-甲氧基苯基)乙醇
与2-氧代乙酸乙酯在适合的有机溶剂例如二氯甲烷或甲苯中并且在脂族叔胺例如三甲胺或三乙胺存在下反应，随后将乙酸酐加入到反应混合物中，形成式(III)的2-乙酰氧基-2-(2-甲氧基苯乙氧基)乙酸乙酯；
b)将式(III)的2-乙酰氧基-2-(2-甲氧基苯乙氧基)乙酸乙酯加入到四氯化锡与氯代烃溶剂例如二氯甲烷的混合物中，形成式(IV)的5-甲氧基异色满-1-甲酸乙酯；
和
c)使式(IV)的5-甲氧基异色满-1-甲酸乙酯与乙二胺在适合的溶剂例如脂族或芳族烃溶剂例如甲苯中、在催化量的适合的酸例如乙酸存在下反应，形成式(V)的N-(2-氨基乙基)-5-甲氧基异色满-1-甲酰胺一水合物。
在一个实施方案中，本申请涉及一种用于制备式(V)的N-(2-氨基乙基)-5-甲氧基异色满-1-甲酰胺一水合物的方法，所述方法包括以下步骤：
a)使式(II)的2-(2-甲氧基苯基)乙醇
与2-氧代乙酸乙酯在适合的溶剂例如二氯甲烷中并且在脂族叔胺例如三甲胺或三乙胺存在下反应，随后将乙酸酐加入到反应混合物中，形成式(III)的2-乙酰氧基-2-(2-甲氧基苯乙氧基)乙酸乙酯；
b)将式(III)的2-乙酰氧基-2-(2-甲氧基苯乙氧基)乙酸乙酯加入到四氯化锡与氯代烃溶剂的混合物中，形成式(IV)的5-甲氧基异色满-1-甲酸乙酯；
c)不分离所形成的式(IV)的5-甲氧基异色满-1-甲酸乙酯，将水、NaOH和乙醇加入到反应混合物中，得到式(IVa)的5-甲氧基异色满-1-甲酸钠；
d)用在水中的适合的酸例如强的有机酸或无机酸例如HCl处理式(IVa)的5-甲氧基异色满-1-甲酸钠，并且分离所形成的式(IVb)的5-甲氧基异色满-1-甲酸；
e)使在适合的有机溶剂例如甲苯中的式(IVb)的5-甲氧基异色满-1-甲酸与乙醇在适合的酸例如HCl存在下反应，形成式(IV)的5-甲氧基异色满-1-甲酸乙酯；
和
f)使式(IV)的5-甲氧基异色满-1-甲酸乙酯与乙二胺在脂族或芳族烃溶剂中、在催化量的适合的酸例如乙酸存在下反应，形成式(V)的N-(2-氨基乙基)-5-甲氧基异色满-1-甲酰胺一水合物。
在一个实施方案中，本申请涉及一种用于制备式(V)的N-(2-氨基乙基)-5-甲氧基异色满-1-甲酰胺一水合物的方法，所述方法包括以下步骤：
a)使式(II)的2-(2-甲氧基苯基)乙醇与2-氧代乙酸乙酯在甲苯中、在三甲胺存在下反应，随后将乙酸酐加入到反应混合物中，形成式(III)的2-乙酰氧基-2-(2-甲氧基苯乙氧基)乙酸乙酯；
b)将在二氯甲烷中的式(III)的2-乙酰氧基-2-(2-甲氧基苯乙氧基)乙酸乙酯加入到四氯化锡与二氯甲烷的混合物中，形成式(IV)的5-甲氧基异色满-1-甲酸乙酯；
c)不从反应混合物中分离所形成的式(IV)的5-甲氧基异色满-1-甲酸乙酯，将水、NaOH和乙醇加入到反应混合物中，得到式(IVa)的5-甲氧基异色满-1-甲酸钠；
d)将式(IVa)的5-甲氧基异色满-1-甲酸钠用在水中的HCl处理并且分离所形成的式(IVb)的5-甲氧基异色满-1-甲酸；
e)使在甲苯中的式(IVb)5-甲氧基异色满-1-甲酸与乙醇在HCl存在下反应，形成式(IV)的5-甲氧基异色满-1-甲酸乙酯的甲苯溶液；和
f)使由步骤e)获得的5-甲氧基异色满-1-甲酸乙酯的甲苯溶液与乙二胺在催化量的乙酸存在下反应，形成式(V)的N-(2-氨基乙基)-5-甲氧基异色满-1-甲酰胺一水合物。
在一个实施方案中，本申请涉及上述用于制备式(V)的N-(2-氨基乙基)-5-甲氧基异色满-1-甲酰胺一水合物的方法，所述方法进一步包括以下步骤：
g)通过加入与水不混溶的有机溶剂例如甲苯和水萃取反应混合物，随后逐渐加入适合的酸例如乙酸；和
h)通过加入适合的强碱例如NaOH使式(V)的N-(2-氨基乙基)-5-甲氧基异色满-1-甲酰胺一水合物从水相中结晶。
在一个实施方案中，本申请涉及一种用于制备式(I)的2-(5-甲氧基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括以下步骤：a)使式(II)的2-(2-甲氧基苯基)乙醇与2-氧代乙酸乙酯在适合的溶剂中并且在有机碱存在下反应，随后将乙酸酐加入到反应混合物中，形成式(III)的2-乙酰氧基-2-(2-甲氧基苯乙氧基)乙酸乙酯；
b)将式(III)的2-乙酰氧基-2-(2-甲氧基苯乙氧基)乙酸乙酯加入到四氯化锡和氯代烃溶剂的混合物中，形成式(IV)的5-甲氧基异色满-1-甲酸乙酯；
c)使式(IV)的5-甲氧基异色满-1-甲酸乙酯与乙二胺在脂族或芳族烃溶剂中、在催化量的酸存在下反应，形成式(V)的N-(2-氨基乙基)-5-甲氧基异色满-1-甲酰胺一水合物；
d)使在适合的溶剂中的式(V)的N-(2-氨基乙基)-5-甲氧基异色满-1-甲酰胺一水合物与六甲基二硅氮烷在催化量的酸存在下反应；和
e)不从反应混合物中分离所形成的式(I)的2-(5-甲氧基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑，将所述2-(5-甲氧基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑转化成式(Ia)的2-(5-甲氧基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑硫酸氢盐。
在一个实施方案中，本申请涉及式(V)的化合物在制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐例如硫酸盐中的用途。
在一个实施方案中，本申请涉及式(V)的化合物在制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐例如硫酸盐中的用途，其中所述式(V)的化合物是根据上文公开的方法制备的。
在一个实施方案中，本申请涉及式(V)的新化合物。
在一个实施方案中，本申请涉及式(V)的化合物，其用作用于制备式(I)或(Ia)的化合物的中间体。
发现根据本文所述的方法制备的式(I)的化合物及其硫酸盐可以以高收率和极佳的纯度获得。此外，本文所述的用于制备式(V)的化合物的方法非常有效地产生高收率，并且适用用于工业规模。分离的式(V)的化合物的质量极佳。其是得到充分表征的结晶性化合物。
发现式(II)的化合物转化成式(III)的化合物涉及碱的存在。发现通过将碱从吡啶改变成脂族叔胺例如三甲胺能避免额外的纯化步骤。
还发现，当将式(III)的化合物转化成式(IV)的化合物时，改变试剂的加入顺序并且使用SnCl4而不是AlCl3减少了杂质的形成。此外，纯化式(IV)的化合物可以通过式(IVa)的其钠盐进行，而不是使用多次蒸馏至干来进行，所述多次蒸馏至干是一种很难大规模处理的操作。另外，这种纯化方法更有效。
发现将式(IV)的化合物转化成式(I)的化合物可以通过更安全的两步法进行。这种新方法避免了使用自燃性的AlMe3和后处理，且式(V)的新中间体化合物的分离有效地除去了杂质。
发现将式(V)的化合物转化成式(I)的硫酸盐可以在不分离式(I)的化合物的情况下进行。
原料例如式(II)的化合物是可以商购获得的或者可以根据本领域已知的方法制备。
将通过以下实施例更详细地解释本申请。这些实施例仅用于举例说明目的，并不限制权利要求书中所定义的本发明的范围。
实施例1:2-乙酰氧基-2-(2-甲氧基苯乙氧基)乙酸乙酯(III)的制备
向充有N2的烧瓶中加入二氯甲烷(900mL)，然后加入2-(2-甲氧基苯基)乙醇(II)(150g,1.0当量)。然后加入在甲苯中的2-氧代乙酸乙酯(50％,191g,0.95当量)和三甲胺(199g,2.0当量)，将反应混合物搅拌1小时。将浴温调节至0℃，将乙酸酐(161g,1.6当量)加入反应混合物中。将反应物料在0±5℃下搅拌1h。将反应混合物在20-30℃下搅拌2小时。
将水(450mL)加入到反应混合物中。将反应混合物搅拌10min，分离有机层。向反应混合物中加入水(450mL)和HCl(25mL,30％水溶液,0.24当量)。将反应混合物搅拌10min，分离有机层。向反应混合物中加入水(450mL)。将反应混合物搅拌10min，分离有机层。
通过蒸馏有机层直至反应物料达到105-110℃来收集产物。将反应混合物冷却至30-50℃，在减压(100mbar)蒸馏出有机层，直到反应物料达到100℃。蒸馏残余物是产物，其为带黄色的油状物，纯度87.0HPLC a-％。
实施例2:5-甲氧基异色满-1-甲酸钠(IVa)的制备
向充有N2的烧瓶中加入二氯甲烷(600mL)，然后加入氯化锡(IV)(63mL,1.3当量)。将反应混合物冷却至0±3℃，在0±3℃历经1小时向反应混合物中加入在二氯甲烷(840mL)中的2-乙酰氧基-2-(2-甲氧基苯乙氧基)乙酸乙酯(120g,1当量)。将反应混合物在0±3℃搅拌1小时，在0±3℃向反应混合物中加入水(360mL)。将反应混合物搅拌10min，分离有机层。用水(360mL)洗涤有机层。向反应混合物中加入乙醇(360mL)。蒸馏出有机层，直至反应物料达到60℃(蒸馏残余物360mL)。
向反应中加入水(192mL)，将反应混合物加热至50±3℃。历经35分钟加入NaOH(50％,39mL,1.8当量)，在添加过程中将温度维持在50±3℃。添加后，用结晶性5-甲氧基异色满-1-甲酸钠(100mg)对反应物料种晶。历经50分钟加入乙醇(276mL)，在添加期间将温度维持在50±3℃。将反应物料在50±3℃搅拌1小时，历时3小时冷却至0℃。
在0℃搅拌60min后，通过过滤收集产物，用叔丁基甲基醚(96mL)洗涤滤饼。于60℃在真空烘箱中干燥产物，得到75.7g(80.9％)白色固体，纯度99.2HPLC a-％。
实施例3:5-甲氧基异色满-1-甲酸(IVb)的制备
向充有N2的烧瓶中加入水(1200mL)、乙醇(121mL)和氯化氢(30％,103mL,1.3当量)。在20±5℃向反应混合物中加入5-甲氧基异色满-1-甲酸钠(173g,1当量)，然后加入水(173mL)。将反应物料在20±3℃搅拌7小时。历经5小时将反应物料冷却至0±3℃，在0±3℃搅拌8小时。
通过过滤收集产物，用水(173mL)洗涤滤饼。于60℃在真空烘箱中干燥产物，得到148.2g(94.7％)白色固体，纯度99.6HPLC a-％。
实施例4:5-甲氧基异色满-1-甲酸乙酯(IV)的制备
加入5-甲氧基异色满-1-甲酸(13.2g)、乙醇(80ml)和甲苯(70ml)。将混合物温热至60±5℃。加入20％的HCl的乙醇溶液(7.9ml)。将混合物在60±5℃搅拌3小时。常压蒸馏出约80ml。将混合物冷却至室温。加入水(50ml)，将混合物搅拌几分钟。使各相分离，分离出水相。常压蒸馏出约30ml。将甲苯溶液照此用于下一步。收率实际上是定量的。HPLC-纯度(不包括甲苯)为99.0％。
实施例5:N-(2-氨基乙基)-5-甲氧基异色满-1-甲酰胺一水合物(V)的制备加入来自实施例4的5-甲氧基异色满-1-甲酸乙酯甲苯溶液和乙二胺(13.0ml)。加入乙酸(0.30ml)。将混合物温热至97±3℃。将混合物在97±3℃搅拌5小时。将混合物冷却至10-20℃。在10-20℃加入甲苯(70ml)和水(110ml)。在10-20℃逐渐加入乙酸(19ml)。将混合物加热至80±3℃，在80±3℃搅拌0.5小时。使各相分离，分离出甲苯相。在45±5℃缓慢加入50％NaOH(21ml)。将混合物缓慢冷却(2-3小时)至10±5℃，在10±5℃搅拌约2小时。过滤结晶性化合物，用水(2*20ml)洗涤。在20±5℃减压干燥化合物。收率为14.0g(82％)。HPLC-纯度为99.5％。
1H-NMR(CDCl3):1.55ppm 4H(s宽峰),2.75-2.85ppm 4H(m),3.20-3.30 1H(m),3.32-3.42ppm 1H(m),3.77-3.86ppm 4H(m+s),4.20-4.28ppm 1H(m),5.17ppm 1H(s),6.76ppm 1H(d),6.94ppm 1H(s),7.17ppm 1H(tr),7.33ppm 1H(d).
13C-NMR:22.8,41.5,41.9,55.4,63.9,77(在CDCl3下),108.5,117.8,121.9,126.7,133.3,156.6,171.0.
实施例6:2-(5-甲氧基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑硫酸氢盐(Ia)
加入N-(2-氨基乙基)-5-甲氧基异色满-1-甲酰胺一水合物(12g)和二甲苯(60ml)。加入硫酸93％(0.3ml)。加入六甲基二硅氮烷(26ml)。将混合物加热至122℃，在122±3℃搅拌4小时。冷却混合物。在40±5℃缓慢加入水(60ml)和30％HCl(14ml)。将混合物加热至60±3℃，在60±3℃搅拌2小时。使各相分离，分离出有机相。向水相中加入二氯甲烷(80ml)。在20±5℃逐渐加入50％NaOH(14ml)。使各相分离。分离出水相。向有机相中加入水(30ml)。将混合物搅拌几分钟。使各相分离。分离出水相。向二氯甲烷溶液中加入乙醇(80ml)、水(15ml)和硫酸93％(2.4ml)。常压蒸馏出二氯甲烷。将乙醇-水溶液冷却至70±5℃，加入乙醇(42ml)。将溶液冷却至室温。在冷却期间加入种晶。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物冷却至0-5℃，在0-5℃搅拌约4小时。过滤结晶性化合物，用冷乙醇(20ml)洗涤。在60-70℃减压干燥产物。收率为11.07g(74.9％)。HPLC-纯度为99.9％。
1H-NMR(DMSO-d6):2.6-2.8ppm 2H(m),3.82ppm 3H(s),3.89ppm 4H(s),3.8-3.9ppm 1H(m),4.1-4.2ppm 1H(m),5.78ppm 1H(s),6.82ppm 1H(d),6.99ppm 1H(d),7.28ppm 1H(tr),9.1-10.8ppm 3H(s+s,宽峰).
13C-NMR:22.2,44.8,55.9,63.6,69.6,110.4,117.1,122.7,127.8,130.9,157.0,169.8.
本领域技术人员将理解，可以在不脱离本申请构思的情况下修改本文描述的实施方案。本领域技术人员还应理解，本申请不限于所公开的具体实施方案，而是还意图涵盖落入本申请范围内的实施方案的变型。
Claims (16)
1.一种用于制备式(I)的2-(5-甲氧基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑或其药学上可接受的盐的方法，
所述方法如下进行：
使式(V)的N-(2-氨基乙基)-5-甲氧基异色满-1-甲酰胺一水合物
与适合的缩合试剂在酸性条件下并且在非反应溶剂存在下反应，得到式(I)的2-(5-甲氧基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑，任选地将其转化成其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的方法，所述方法还包括以下步骤：将式(I)的化合物转化成式(Ia)的2-(5-甲氧基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑硫酸氢盐
3.根据权利要求1或2中任意一项所述的方法，所述方法包括以下步骤：
a)使在适合的溶剂中的式(V)的N-(2-氨基乙基)-5-甲氧基异色满-1-甲酰胺一水合物与适合的缩合试剂在催化量的酸存在下反应；和
b)不从反应混合物中分离所形成的式(I)的2-(5-甲氧基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑，将所述2-(5-甲氧基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑转化成式(Ia)的2-(5-甲氧基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑硫酸氢盐。
4.根据权利要求3所述的方法，其中步骤b)通过用乙醇-水溶液处理反应混合物并加入硫酸来进行。
5.根据权利要求1-4中任意一项所述的方法，其中所述缩合试剂是六甲基二硅氮烷。
6.根据权利要求1-5中任意一项所述的方法，所述方法包括以下步骤：
a)使在二甲苯中的式(V)的N-(2-氨基乙基)-5-甲氧基异色满-1-甲酰胺一水合物与六甲基二硅氮烷在升高的温度下在催化量的硫酸存在下反应，得到式(I)的2-(5-甲氧基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑；
b)不从反应混合物中分离所形成的式(I)的2-(5-甲氧基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑，将式(I)的化合物转化成其盐酸盐；
c)分离水相；
d)加入适合的萃取溶剂和无机碱；
e)分离有机相；
f)加入乙醇-水溶液和硫酸，形成式(Ia)的2-(5-甲氧基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑硫酸氢盐；
g)蒸馏出溶剂；
h)将乙醇加入到乙醇-水溶液中；
i)通过冷却并任选地引入晶种使式(Ia)的2-(5-甲氧基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑硫酸氢盐结晶；和
j)分离结晶性的式(Ia)的化合物。
7.一种用于制备式(V)的N-(2-氨基乙基)-5-甲氧基异色满-1-甲酰胺一水合物的方法，
所述方法包括以下步骤：
a)使式(II)的2-(2-甲氧基苯基)乙醇
与2-氧代乙酸乙酯在适合的溶剂中并且在脂族叔胺存在下反应，随后将乙酸酐加入到反应混合物中，形成式(III)的2-乙酰氧基-2-(2-甲氧基苯乙氧基)-乙酸乙酯；
b)将式(III)的2-乙酰氧基-2-(2-甲氧基苯乙氧基)乙酸乙酯加入到四氯化锡和氯代烃溶剂的混合物中，形成式(IV)的5-甲氧基异色满-1-甲酸乙酯；和
c)使式(IV)的5-甲氧基异色满-1-甲酸乙酯与乙二胺在脂族或芳族烃溶剂中并且在催化量的酸存在下反应，形成式(V)的N-(2-氨基乙基)-5-甲氧基异色满-1-甲酰胺一水合物。
8.根据权利要求7所述的方法，所述方法包括以下步骤：
a)使式(II)的2-(2-甲氧基苯基)乙醇
与2-氧代乙酸乙酯在适合的溶剂中并且在脂族叔胺存在下反应，随后将乙酸酐加入到反应混合物中，形成式(III)的2-乙酰氧基-2-(2-甲氧基苯乙氧基)乙酸乙酯；
b)将式(III)的2-乙酰氧基-2-(2-甲氧基苯乙氧基)乙酸乙酯加入到四氯化锡和氯代烃溶剂的混合物中，形成式(IV)的5-甲氧基异色满-1-甲酸乙酯；
c)不分离所形成的式(IV)的5-甲氧基异色满-1-甲酸乙酯，将水、NaOH和乙醇加入到反应混合物中，得到式(IVa)的5-甲氧基异色满-1-甲酸钠；
d)用在水中的适合的酸处理式(IVa)的5-甲氧基异色满-1-甲酸钠，并且分离所形成的式(IVb)的5-甲氧基异色满-1-甲酸；
e)使在适合的有机溶剂中的式(IVb)的5-甲氧基异色满-1-甲酸与乙醇在适合的酸存在下反应，形成式(IV)的5-甲氧基异色满-1-甲酸乙酯；和
f)使式(IV)的5-甲氧基异色满-1-甲酸乙酯与乙二胺在脂族或芳族烃溶剂中并且在催化量的酸存在下反应，形成式(V)的N-(2-氨基乙基)-5-甲氧基异色满-1-甲酰胺一水合物。
9.根据权利要求8所述的方法，所述方法包括以下步骤：
a)使式(II)的2-(2-甲氧基苯基)乙醇与2-氧代乙酸乙酯在甲苯中并且在三甲胺存在下反应，随后将乙酸酐加入到反应混合物中，形成式(III)的2-乙酰氧基-2-(2-甲氧基苯乙氧基)乙酸乙酯；
b)将在二氯甲烷中的式(III)的2-乙酰氧基-2-(2-甲氧基苯乙氧基)乙酸乙酯加入到四氯化锡和二氯甲烷的混合物中，形成式(IV)的5-甲氧基异色满-1-甲酸乙酯；
c)不从反应混合物中分离所形成的式(IV)的5-甲氧基异色满-1-甲酸乙酯，将水、NaOH和乙醇加入到反应混合物中，得到式(IVa)的5-甲氧基异色满-1-甲酸钠；
d)用在水中的HCl处理式(IVa)的5-甲氧基异色满-1-甲酸钠并且分离所形成的式(IVb)的5-甲氧基异色满-1-甲酸；
e)使在甲苯中的式(IVb)的5-甲氧基异色满-1-甲酸与乙醇在HCl存在下反应，形成式(IV)的5-甲氧基异色满-1-甲酸乙酯的甲苯溶液；和
f)使由步骤e)获得的5-甲氧基异色满-1-甲酸乙酯甲苯溶液与乙二胺在催化量的乙酸存在下反应，形成式(V)的N-(2-氨基乙基)-5-甲氧基异色满-1-甲酰胺一水合物。
10.根据权利要求7-9中任意一项所述的方法，所述方法还包括以下步骤：
g)通过加入与水不混溶的有机溶剂和水萃取反应混合物，随后逐渐加入适合的酸；和
h)通过加入适合的强碱使式(V)的N-(2-氨基乙基)-5-甲氧基异色满-1-甲酰胺一水合物从水相中结晶。
11.根据权利要求1-6中任意一项所述的方法，其中所述式(V)的化合物是根据权利要求7-10中任意一项制备的。
12.式(V)的化合物在制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐中的用途。
13.式(V)的化合物在制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐中的用途，其中所述式(V)的化合物是根据权利要求7-10中任意一项制备的。
14.式(V)的化合物在制备式(Ia)的化合物中的用途，其中所述式(V)的化合物是根据权利要求7-10中任意一项制备的。
15.式(V)的化合物
16.根据权利要求15所述的化合物，其用作用于制备式(I)或(Ia)的化合物的中间体。
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