RU2791469C2 - Способ получения 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1h-имидазола и его гидросульфата - Google Patents
Способ получения 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1h-имидазола и его гидросульфата Download PDFInfo
- Publication number
- RU2791469C2 RU2791469C2 RU2020121597A RU2020121597A RU2791469C2 RU 2791469 C2 RU2791469 C2 RU 2791469C2 RU 2020121597 A RU2020121597 A RU 2020121597A RU 2020121597 A RU2020121597 A RU 2020121597A RU 2791469 C2 RU2791469 C2 RU 2791469C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- methoxyisochroman
- dihydro
- ethyl
- imidazole
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 43
- GHIKYGQWBRHEGU-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methoxy-3,4-dihydro-1h-isochromen-1-yl)-4,5-dihydro-1h-imidazole Chemical compound O1CCC=2C(OC)=CC=CC=2C1C1=NCCN1 GHIKYGQWBRHEGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 50
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 78
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- UWSFLQCGSJNHIO-UHFFFAOYSA-N O.COc1cccc2C(OCCc12)C(=O)NCCN Chemical compound O.COc1cccc2C(OCCc12)C(=O)NCCN UWSFLQCGSJNHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- HGBXERZBMCGOJC-UHFFFAOYSA-N COC1=C2CCOC(C2=CC=C1)C(=O)OCC Chemical compound COC1=C2CCOC(C2=CC=C1)C(=O)OCC HGBXERZBMCGOJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- UGMOOEZNAKFMDK-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochromene-1-carboxylic acid Chemical compound COC1=C2CCOC(C2=CC=C1)C(=O)O UGMOOEZNAKFMDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- XLDRDNQLEMMNNH-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)ethanol Chemical compound COC1=CC=CC=C1CCO XLDRDNQLEMMNNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- HZWPSPYSMWTZTG-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methoxy-3,4-dihydro-1h-isochromen-1-yl)-4,5-dihydro-1h-imidazole;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.O1CCC=2C(OC)=CC=CC=2C1C1=NCCN1 HZWPSPYSMWTZTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 12
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 8
- DBPFRRFGLYGEJI-UHFFFAOYSA-N ethyl glyoxylate Chemical compound CCOC(=O)C=O DBPFRRFGLYGEJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 7
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 7
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 6
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 5
- -1 2-(5-methoxyisochroman-1-yl)-4,5-dihydro-1H-imidazole hydrogen sulfate compound Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 claims description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 abstract description 2
- 102000030484 alpha-2 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 abstract description 2
- 108020004101 alpha-2 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 abstract description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 abstract description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229940126157 adrenergic receptor agonist Drugs 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 11
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- KQTXHRMCVANOIG-UHFFFAOYSA-M sodium 5-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochromene-1-carboxylate Chemical compound COC1=C2CCOC(C2=CC=C1)C(=O)[O-].[Na+] KQTXHRMCVANOIG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VILAPLCRUHASPL-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromo-3,4-dihydro-1h-isochromen-1-yl)-4,5-dihydro-1h-imidazole Chemical compound O1CCC=2C(Br)=CC=CC=2C1C1=NCCN1 VILAPLCRUHASPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 150000003510 tertiary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- CINYPUUJTPPQGX-UHFFFAOYSA-N methyl 5-bromo-3,4-dihydro-1h-isochromene-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OC)OCCC2=C1Br CINYPUUJTPPQGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- GOCCREQJUBABAL-UHFFFAOYSA-N 2,2-dihydroxyacetic acid Chemical compound OC(O)C(O)=O GOCCREQJUBABAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADLOWZRDUHSVRU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromophenyl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1Br ADLOWZRDUHSVRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPLALQLOOZVAGJ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3,4-dihydro-1h-isochromene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)OCCC2=C1Br GPLALQLOOZVAGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108050002822 Alpha 2A adrenoceptor Proteins 0.000 description 1
- 102100022815 Alpha-2A adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- ZHGNHOOVYPHPNJ-UHFFFAOYSA-N Amigdalin Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OCC1OC(OCC2OC(OC(C#N)C3=CC=CC=C3)C(OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C2OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C1OC(=O)C(F)(F)F ZHGNHOOVYPHPNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 101100352919 Caenorhabditis elegans ppm-2 gene Proteins 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- CNXMDTWQWLGCPE-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl-(2-phenylphenyl)phosphane Chemical group CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 CNXMDTWQWLGCPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEBMCVBCEDMUOF-UHFFFAOYSA-N isochromane Chemical group C1=CC=C2COCCC2=C1 HEBMCVBCEDMUOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
Abstract
Группа изобретений относится к получению агониста альфа-2A адренорецептора, который можно применять в качестве седативного или анальгетического средства. Представлен способ получения гидросульфата 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (Ia). В другом воплощении обеспечиваются новое соединение формулы (V) и способ его получения. В третьем воплощении представлено применение соединения формулы (V) в качестве промежуточного соединения для получения гидросульфата 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (Ia). Группа изобретений обеспечивает получение гидросульфата 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (Ia) с использованием соединения формулы (V) с высоким выходом и чистотой. 4 н. и 6 з. п. ф-лы, 6 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к улучшенному способу получения агониста альфа-2A адренорецептора со структурой изохромана, а именно, 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола (I) и его фармацевтически приемлемых солей, таких как сульфат (Ia), и к новому промежуточному соединению, использующемуся в способе, а именно, моногидрату N-(2-аминоэтил)-5-метоксиизохроман-1-карбоксамида (V).
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Соединение 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазол формулы (I) и его фармацевтически приемлемые соли раскрыты в WO 2013/150173. Соединение формулы (I) обладает агонистической активностью по отношению к адренергическим альфа-2 рецепторам, в особенности по отношению к альфа-2A рецептору, и поэтому его можно применять для лечения нарушения, патологического состояния или заболевания, при котором показано применение альфа-2A агониста, в особенности применять в качестве седативного или анальгетического средства и применять для лечения состояния тревоги.
В WO 2013/150173 раскрыт способ получения соединения формулы (I) и его солей через промежуточный 2-(5-бромизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазол формулы (X), как показано на схеме 1.
Схема 1.
Этот способ, представленный на схеме 1, включает кипячение с обратным холодильником смеси 2-(2-бромфенил)этанола, TFA и 2,2-дигидроксиуксусной кислоты с получением 5-бромизохроман-1-карбоновой кислоты, которую дополнительно смешивают с метанолом и триметилсилилхлоридом и получают метил-5-бромизохроман-1-карбоксилат. К раствору этилендиамина, триметилалюминия и толуола добавляют смесь метил-5-бромизохроман-1-карбоксилата и толуола и получают 2-(5-бромизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазол формулы (X). В заключение метанол и толуол добавляют к смеси 2-(5-бромизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (X), 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенила, ацетата палладия(II) и Cs2CO3, и образовавшийся 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазол формулы (I) выделяют из реакционной смеси.
Сульфат (Ia) соединения формулы (I) получают из выделенного 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (I) в этаноле путем добавления серной кислоты в этаноле.
В WO 2013/150173 также раскрыт другой способ получения производных формулы (I). В этом способе соединение формулы (Y) получают через промежуточный этил-5-метоксиизохроман-1-карбоксилат формулы (IV) в соответствии со схемой 2.
Схема 2.
Этот способ, представленный на схеме 2, включает реакцию 2-(2-метоксифенил)этанола с этил-2-оксоацетатом в толуоле с образованием этил-2-гидрокси-2-(2-метоксифенэтокси)ацетата, который дополнительно обрабатывают пиридином, 4-диметиламинопиридином и ацетилхлоридом с образованием этил-2-ацэтокси-2-(2-метоксифенэтокси)ацетата. После нескольких стадий очистки выделенный этил-2-ацэтокси-2-(2-метоксифенэтокси)ацетат растворяют в дихлорметане и обрабатывают с помощью AlCl3 с образованием этил-5-метоксиизохроман-1-карбоксилата формулы (IV). В заключение промежуточное соединение формулы (Y) вводят в реакцию с этилендиамидом в присутствии триметилалюминия и толуола с образованием 4,5-дигидроимидазола формулы (Z).
Указанные выше способы обладают несколькими недостатками. Вследствие неподходящих реагентов и сложной обработки чистота и выход продукта являются очень плохими. Кроме того, триметилалюминий является пирогенным реагентом, что ограничивает его применение. Кроме того, способы очень трудно масштабировать, т. е. их может быть затруднительно адаптировать для применения в промышленном масштабе.
Таким образом, необходим более практичный и экономичный способ, который является подходящим для получения соединения формулы (I) и его соли с высоким выходом и чистотой и также подходит для применения в крупном масштабе.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Было установлено, что соединение формулы (I) можно получить способом, который является более практичным и экономичным и подходящим для применения в крупном промышленном масштабе. В частности, соединение формулы (I) и его сульфат, полученный по упрощенным методикам с эффективными стадиями очистки, можно выделить с высоким выходом и превосходной чистотой. Кроме того, исключается использование пирофорного триметилалюминия.
Таким образом, объектом настоящего изобретения является новый способ получения 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (I) и его фармацевтически приемлемых солей, таких как гидросульфат 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (Ia).
Другим объектом настоящего изобретения является способ получения нового промежуточного моногидрата N-(2-аминоэтил)-5-метоксиизохроман-1-карбоксамида формулы (V) и способ получения 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (I) и его сульфата с использованием указанного промежуточного соединения формулы (V).
Другим объектом настоящего изобретения является новый промежуточный моногидрат N-(2-аминоэтил)-5-метоксиизохроман-1-карбоксамида формулы (V).
Способ, предлагаемый в настоящем изобретении, можно описать, но без наложения ограничений, следующей общей схемой реакций 3, на которой, если явно не указано иное, все аббревиатуры и выражения обладают значениями, хорошо известными специалисту в области органической химии.
Схема 3.
Указанные выше, а также другие особенности и преимущества настоящего изобретения будут полнее понятны из последующего описания и формулы изобретения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к новому способу получения 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (I) и его фармацевтически приемлемых солей, таких как гидросульфат 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (Ia).
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли
по реакции моногидрата N-(2-аминоэтил)-5-метоксиизохроман-1-карбоксамида формулы (V)
с подходящим конденсирующим реагентом в кислой среде и в присутствии нереакционноспособного растворителя с получением 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (I), который необязательно превращают в его фармацевтически приемлемую соль.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к указанному способу, дополнительно включающему стадию превращения соединения формулы (I) в гидросульфат 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (Ia)
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I), включающему стадии
a) взаимодействие моногидрата N-(2-аминоэтил)-5-метоксиизохроман-1-карбоксамида формулы (V) в подходящем растворителе, например, ксилоле, с подходящим конденсирующим реагентом, например, гексаметилдисилазаном, в присутствии каталитического количества кислоты, например, серной кислоты; и
b) без выделения образовавшегося 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (I) из реакционной смеси, превращение указанного 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола в гидросульфат 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (Ia).
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к указанному способу, в котором стадию b) проводят путем обработки реакционной смеси водным раствором этанола и добавления серной кислоты.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I), включающему стадии
a) взаимодействие моногидрата N-(2-аминоэтил)-5-метоксиизохроман-1-карбоксамида формулы (V) в ксилоле с гексаметилдисилазаном при повышенной температуре, например, превышающей 80°C, в присутствии каталитического количества серной кислоты с получением 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (I);
b) без выделения образовавшегося 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (I) с добавлением воды и HCl к реакционной смеси для превращение соединения формулы (I) в его гидрохлорид;
c) отделение водной фазы;
d) добавление подходящего экстрагирующего растворителя, например, метиленхлорида, и неорганического основания, например, NaOH;
e) отделение органической фазы;
f) добавление водного раствора этанола и серной кислоты с образованием гидросульфата 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (Ia);
g) отгонка растворителя;
h) добавление этанола к водному раствору этанола;
i) кристаллизация гидросульфата 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (Ia) путем охлаждения и необязательно внесения затравки; и
j) отделение кристаллического соединения формулы (Ia).
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения моногидрата N-(2-аминоэтил)-5-метоксиизохроман-1-карбоксамида формулы (V).
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения моногидрата N-(2-аминоэтил)-5-метоксиизохроман-1-карбоксамида формулы (V)
включающему стадии
a) взаимодействие 2-(2-метоксифенил)этанола формулы (II)
с этил-2-оксоацетатом в подходящем органическом растворителе, например, дихлорметане или толуоле, и в присутствии третичного алифатического амина, например, триметиламина или триэтиламина, и затем добавление уксусного ангидрида к реакционной смеси с образованием этил-2-ацэтокси-2-(2-метоксифенэтокси)ацетата формулы (III);
b) добавление этил-2-ацэтокси-2-(2-метоксифенэтокси)ацетата формулы (III) к смеси тетрахлорида олова и хлорированного углеводородного растворителя, например, дихлорметана, с образованием этил-5-метоксиизохроман-1-карбоксилата формулы (IV); и
c) взаимодействие этил-5-метоксиизохроман-1-карбоксилата формулы (IV) с этилендиамином в подходящем растворителе, например, алифатическом или ароматическом углеводородном растворителе, таком как толуол, и в присутствии каталитического количества подходящей кислоты, например, уксусной кислоты, с образованием моногидрата N-(2-аминоэтил)-5-метоксиизохроман-1-карбоксамида формулы (V).
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения моногидрата N-(2-аминоэтил)-5-метоксиизохроман-1-карбоксамида формулы (V), включающему стадии
a) взаимодействие 2-(2-метоксифенил)этанола формулы (II)
с этил-2-оксоацетатом в подходящем растворителе, например, дихлорметане, и в присутствии третичного алифатического амина, например, триметиламина или триэтиламина, и затем добавление уксусного ангидрида к реакционной смеси с образованием этил-2-ацэтокси-2-(2-метоксифенэтокси)ацетата формулы (III);
b) добавление этил-2-ацэтокси-2-(2-метоксифенэтокси)ацетата формулы (III) к смеси тетрахлорида олова и хлорированного углеводородного растворителя с образованием этил-5-метоксиизохроман-1-карбоксилата формулы (IV);
c) без выделения образовавшегося этил-5-метоксиизохроман-1-карбоксилата формулы (IV) с добавлением воды, NaOH и этанола к реакционной смеси с получением натриевой соли 5-метоксиизохроман-1-карбоксилата формулы (IVa);
d) обработка натриевой соли 5-метоксиизохроман-1-карбоксилата формулы (IVa) подходящей кислотой, например, сильной органической или неорганической кислотой, такой как HCl, в воде и выделение образовавшейся 5-метоксиизохроман-1-карбоновой кислоты формулы (IVb);
e) взаимодействие 5-метоксиизохроман-1-карбоновой кислоты формулы (IVb) в подходящем органическом растворителе, например, толуоле, с этанолом в присутствии подходящей кислоты, например, HCl, с образованием этил-5-метоксиизохроман-1-карбоксилата формулы (IV); и
f) взаимодействие этил-5-метоксиизохроман-1-карбоксилата формулы (IV) с этилендиамином в алифатическом или ароматическом углеводородном растворителе и в присутствии каталитического количества подходящей кислоты, например, уксусной кислоты, с образованием моногидрата N-(2-аминоэтил)-5-метоксиизохроман-1-карбоксамида формулы (V).
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения моногидрата N-(2-аминоэтил)-5-метоксиизохроман-1-карбоксамида формулы (V), включающему стадии
a) взаимодействие 2-(2-метоксифенил)этанола формулы (II) с этил-2-оксоацетатом в толуоле и в присутствии триметиламина и затем добавление уксусного ангидрида к реакционной смеси с образованием этил-2-ацэтокси-2-(2-метоксифенэтокси)ацетата формулы (III);
b) добавление этил-2-ацэтокси-2-(2-метоксифенэтокси)ацетата формулы (III) в дихлорметане к смеси тетрахлорида олова и дихлорметана с образованием этил-5-метоксиизохроман-1-карбоксилата формулы (IV);
c) без выделения образовавшегося этил-5-метоксиизохроман-1-карбоксилата формулы (IV) из реакционной смеси с добавлением воды, NaOH и этанола к реакционной смеси с получением натриевой соли 5-метоксиизохроман-1-карбоксилата формулы (IVa);
d) обработка натриевой соли 5-метоксиизохроман-1-карбоксилата формулы (IVa) с помощью HCl в воде и выделение образовавшейся 5-метоксиизохроман-1-карбоновой кислоты формулы (IVb);
e) взаимодействие 5-метоксиизохроман-1-карбоновой кислоты формулы (IVb) в толуоле с этанолом в присутствии HCl с образованием раствора этил-5-метоксиизохроман-1-карбоксилата формулы (IV) в толуоле; и
f) взаимодействие раствора этил-5-метоксиизохроман-1-карбоксилата в толуоле, полученного на стадии e), с этилендиамином в присутствии каталитического количества уксусной кислоты с образованием моногидрата N-(2-аминоэтил)-5-метоксиизохроман-1-карбоксамида формулы (V).
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения моногидрата N-(2-аминоэтил)-5-метоксиизохроман-1-карбоксамида формулы (V) по указанным выше методикам, дополнительно включающему стадии
g) экстракция реакционной смеси путем добавления несмешивающегося с водой органического растворителя, например, толуола и воды и затем постепенного добавления подходящей кислоты, например, уксусной кислоты; и
h) кристаллизация моногидрата N-(2-аминоэтил)-5-метоксиизохроман-1-карбоксамида формулы (V) из водной фазы путем добавления подходящего сильного основания, например, NaOH.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, включающему стадии
a) взаимодействие 2-(2-метоксифенил)этанола формулы (II) с этил-2-оксоацетатом в подходящем растворителе и в присутствии органического основания и затем добавление уксусного ангидрида к реакционной смеси с образованием этил-2-ацэтокси-2-(2-метоксифенэтокси)ацетата формулы (III);
b) добавление этил-2-ацэтокси-2-(2-метоксифенэтокси)ацетата формулы (III) к смеси тетрахлорида олова и хлорированного углеводородного растворителя с образованием этил-5-метоксиизохроман-1-карбоксилата формулы (IV);
c) взаимодействие этил-5-метоксиизохроман-1-карбоксилата формулы (IV) с этилендиамином в алифатическом или ароматическом углеводородном растворителе и в присутствии каталитического количества кислоты с образованием моногидрата N-(2-аминоэтил)-5-метоксиизохроман-1-карбоксамида формулы (V);
d) взаимодействие моногидрата N-(2-аминоэтил)-5-метоксиизохроман-1-карбоксамида формулы (V) в подходящем растворителе с гексаметилдисилазаном в присутствии каталитического количества кислоты; и
e) без выделения образовавшегося 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (I) из реакционной смеси, превращение указанного 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола в гидросульфат 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (Ia).
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (V) для получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей, таких как сульфат.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (V) для получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей, таких как сульфат, где соединение формулы (V) получают в соответствии с методикой, раскрытой выше.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к новому соединению формулы (V).
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (V), которое используют в качестве промежуточного продукта получения соединения формулы (I) или (Ia).
Установлено, что соединение формулы (I) и его сульфат, получаемый способом, описанным в настоящем изобретении, можно получить с высоким выходом и превосходной чистотой. Кроме того, способ получения соединения формулы (V), описанный в настоящем изобретении, весьма эффективно обеспечивает высокий выход и является подходящим для применения в промышленном масштабе. Качество выделенного соединения формулы (V) является превосходным. Оно является хорошо охарактеризованным кристаллическим соединением.
Превращение соединения формулы (II) в соединение формулы (III) включает присутствие основания. Установлено, что путем замены основания с переходом от пиридина к третичному алифатическому амину, такому как триметиламин, можно исключить дополнительные стадии очистки.
Также установлено, что при превращении соединения формулы (III) в соединение формулы (IV) изменение порядка добавления реагентов и использование SnCl4 вместо AlCl3 приводит к уменьшению образования примесей. Кроме того, очистку соединения формулы (IV) можно провести с использованием его натриевой соли формулы (IVa) вместо использования многочисленных отгонок досуха, что является операцией, трудно выполнимой для использования в крупном масштабе. Кроме того, эта методика очистки более эффективна.
Установлено, что превращение соединения формулы (IV) в соединение формулы (I) можно провести по безопасной двухстадийной методике. Эта новая методика исключает использование пирофорного AlMe3 и обработка и выделение нового промежуточного соединения формулы (V) приводит к эффективному удалению примесей.
Установлено, что превращение соединения формулы (V) в сульфат (Ia) формулы (I) можно провести без выделения соединения формулы (I).
Исходные вещества, такие как соединение формулы (II), имеются в продаже или их можно получить по методикам, известным в данной области техники.
Настоящее изобретение подробнее разъяснено с помощью последующих примеров. Примеры предназначены только для иллюстрации и не ограничивают объем настоящего изобретения, определяемый формулой изобретения.
ПРИМЕР 1: Получение этил-2-ацэтокси-2-(2-метоксифенэтокси)ацетата (III)
В колбу с подачей N2 помещали дихлорметан (900 мл), затем 2-(2-метоксифенил)этанол (II) (150 г, 1,0 экв.). Затем добавляли этил-2-оксоацетат в толуоле (50%, 191 г, 0,95 экв.) и триметиламин (199 г, 2,0 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Температуру бани устанавливали равной 0°C и к реакционной смеси добавляли уксусный ангидрид (161 г, 1,6 экв.). Реакционную массу перемешивали в течение 1 ч при 0±5°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 20-30°C.
К реакционной смеси добавляли воду (450 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и органический слой отделяли. К реакционной смеси добавляли воду (450 мл) и HCl (25 мл, 30% водный раствор, 0,24 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и органический слой отделяли. К реакционной смеси добавляли воду (450 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и органический слой отделяли.
Продукт собирали путем отгонки органического слоя, пока реакционная масса не нагревалась до 105-110°C. Реакционную смесь охлаждали до 30-50°C и органический слой отгоняли при пониженном давлении (100 мбар), пока реакционная масса не нагревалась до 100°C. Остатком после отгонки был продукт и он представлял собой желтоватое масло чистотой 87,0% по данным HPLC.
ПРИМЕР 2: Получение 5-метоксиизохроман-1-карбоксилата натрия (IVa)
В колбу с подачей N2 помещали дихлорметан (600 мл), затем хлорид олова(IV) (63 мл, 1,3 экв.). Реакционную смесь охлаждали до 0±3°C и к реакционной смеси при 0±3°C за 1 ч добавляли этил-2-ацэтокси-2-(2-метоксифенэтокси)ацетат (120 г, 1 экв.) в дихлорметане (840 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0±3°C и к реакционной смеси при 0±3°C добавляли воду (360 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и органический слой отделяли. Органический слой промывали водой (360 мл). К реакционной смеси добавляли этанол (360 мл). Органический слой отгоняли, пока реакционная масса не нагревалась до 60°C (остаток после отгонки 360 мл).
К реакционной смеси добавляли воду (192 мл) и реакционную смесь нагревали при 50±3°C. В течение 35 мин добавляли NaOH (50%, 39 мл, 1,8 экв.) и во время добавления температуру поддерживали равной 50±3°C. После добавления в реакционную массу добавляли затравку кристаллического 5-метоксиизохроман-1-карбоксилата натрия (100 мг). В течение 50 мин добавляли этанол (276 мл) и во время добавления температуру поддерживали равной 50±3°C. Реакционную массу перемешивали в течение 1 ч при 50±3°C и охлаждали до 0°C в течение 3 ч.
После перемешивания в течение 60 мин при 0°C продукт собирали фильтрованием и осадок на фильтре промывали трет-бутилметиловым эфиром (96 мл). Продукт сушили в вакуумном сушильном шкафу при 60°C и получали 75,7 г (80,9%) белого твердого вещества чистотой 99,2% по данным HPLC.
ПРИМЕР 3: Получение 5-метоксиизохроман-1-карбоновой кислоты (IVb)
В колбу с подачей N2 помещали воду (1200 мл), этанол (121 мл) и хлорид водорода (30%, 103 мл, 1,3 экв.). К реакционной смеси при 20±5°C добавляли 5-метоксиизохроман-1-карбоксилат натрия (173 г, 1 экв.), затем воду (173 мл). Реакционную массу перемешивали в течение 7 ч при 20±3°C. Реакционную массу охлаждали до 0±3°C в течение 5 ч и перемешивали в течение 8 ч при 0±3°C.
Продукт собирали фильтрованием и осадок на фильтре промывали водой (173 мл). Продукт сушили в вакуумном сушильном шкафу при 60°C и получали 148,2 г (94,7%) белого твердого вещества чистотой 99,6% по данным HPLC.
ПРИМЕР 4: Получение этил-5-метоксиизохроман-1-карбоксилата (IV)
В колбу помещали 5-метоксиизохроман-1-карбоновую кислоту (13,2 г), этанол (80 мл) и толуол (70 мл). Смесь нагревали при 60 ± 5°C. Добавляли 20% HCl в этаноле (7,9 мл). Смесь перемешивали в течение 3 ч при 60 ± 5°C. Примерно 80 мл отгоняли при нормальном давлении. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду (50 мл) и смесь перемешивали в течение нескольких минут. Фазам давали разделиться и водную фазу отделяли. Примерно 30 мл отгоняли при нормальном давлении. Раствор в толуоле использовали на следующей стадии без обработки. Выход практически количественный. Чистота по данным HPLC (толуол исключен) равнялась 99,0%.
ПРИМЕР 5: Получение моногидрата N-(2-аминоэтил)-5-метоксиизохроман-1-карбоксамида (V)
В колбу помещали раствор этил-5-метоксиизохроман-1-карбоксилата в толуоле, полученный в примере 4, и этилендиамин (13,0 мл). Добавляли уксусную кислоту (0,30 мл). Смесь нагревали при 97 ± 3°C. Смесь перемешивали в течение 5 ч при 97 ± 3°C. Смесь охлаждали до 10-20°C. При 10-20°C добавляли толуол (70 мл) и воду (110 мл). При 10-20°C постепенно добавляли уксусную кислоту (19 мл). Смесь нагревали при 80 ± 3°C и перемешивали в течение 0,5 ч при 80 ± 3°C. Фазам давали разделиться и толуольную фазу отделяли. При 45 ± 5°C медленно добавляли 50% NaOH (21 мл). Смесь медленно охлаждали (2-3 ч) до 10 ± 5°C и перемешивали в течение примерно 2 ч при 10 ± 5°C. Кристаллическое соединение отфильтровывали и промывали водой (2×20 мл). Соединение сушили при пониженном давлении при 20 ± 5°C. Выход равнялся 14,0 г (82%). Чистота по данным HPLC равнялась 99,5%.
1H-NMR (CDCl3): 1,55 част./млн. 4 H (s широкий), 2,75-2,85 част./млн 4 H (m), 3,20-3,30 1 H (m), 3,32-3,42 част./млн 1 H (m), 3,77-3,86 част./млн 4 H (m+s), 4,20-4,28 част./млн 1 H (m), 5,17 част./млн 1 H (s), 6,76 част./млн 1 H (d), 6,94 част./млн 1 H (s), 7,17 част./млн 1 H (tr), 7,33 част./млн 1 H (d).
13C-NMR: 22,8, 41,5, 41,9, 55,4, 63,9, 77 (относительно CDCl3), 108,5, 117,8, 121,9, 126,7, 133,3, 156,6, 171,0.
ПРИМЕР 6: Гидросульфат 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола (Ia)
В колбу помещали моногидрат N-(2-аминоэтил)-5-метоксиизохроман-1-карбоксамида (12 г) и ксилол (60 мл). Добавляли серную кислоту 93% (0,3 мл). Добавляли гексаметилдисилазан (26 мл). Смесь нагревали при 122°C и перемешивали в течение 4 ч при 122 ± 3°C. Смесь охлаждали. При 40 ± 5°C медленно добавляли воду (60 мл) и 30% HCl (14 мл). Смесь нагревали при 60 ± 3°C и перемешивали в течение 2 ч при 60 ± 3°C. Фазам давали разделиться и органическую фазу отделяли. К водной фазе добавляли метиленхлорид (80 мл). При 20 ± 5°C постепенно добавляли 50% NaOH (14 мл). Фазам давали разделиться. Водную фазу отделяли. К органической фазе добавляли воду (30 мл). Смесь перемешивали в течение нескольких минут. Фазам давали разделиться. Водную фазу отделяли. К раствору метиленхлорида добавляли этанол (80 мл), воду (15 мл) и серную кислоту 93% (2,4 мл). Метиленхлорид отгоняли при нормальном давлении. Водный раствор этанола охлаждали до 70 ± 5°C и добавляли этанол (42 мл). Раствор охлаждали до комнатной температуры. Во время охлаждения добавляли затравочные кристаллы. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь охлаждали до 0-5°C и перемешивали в течение примерно 4 ч при 0-5°C. Кристаллическое соединение отфильтровывали и промывали холодным этанолом (20 мл). Продукт сушили при пониженном давлении при 60-70°C. Выход равнялся 11,07 г (74,9%). Чистота по данным HPLC равнялась 99,9%.
1H-NMR (DMSO-d6): 2,6-2,8 част./млн 2 H (m), 3,82 част./млн 3 H (s), 3,89 част./млн 4 H (s), 3,8-3,9 част./млн 1 H (m), 4,1-4,2 част./млн 1 H (m), 5,78 част./млн 1 H (s), 6,82 част./млн 1 H (d), 6,99 част./млн 1 H (d), 7,28 част./млн 1 H (tr), 9,1-10,8 част./млн 3 H (s+s, широкий).
13C-NMR: 22,2, 44,8, 55,9, 63,6, 69,6, 110,4, 117,1, 122,7, 127,8, 130,9, 157,0, 169,8.
Специалист в данной области техники должен понимать, что варианты осуществления, описанные в настоящем изобретении, можно модифицировать без отклонения от сущности настоящего изобретения. Специалист в данной области техники также должен понимать, что настоящее изобретение не ограничивается конкретными раскрытыми вариантами осуществления, но также включает модификации вариантов осуществления, которые входят в объем настоящего изобретения.
Claims (58)
1. Способ получения гидросульфата 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (Iа)
включающий стадии:
a) взаимодействие моногидрата N-(2-аминоэтил)-5-метоксиизохроман-1-карбоксамида формулы (V)
в ксилоле с гексаметилдисилазаном в присутствии каталитического количества кислоты; и
b) без выделения образовавшегося 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (I) 
из реакционной смеси превращение указанного 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола в гидросульфат 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (Ia)
2. Способ по п. 1, в котором стадию b) проводят путем обработки реакционной смеси водным раствором этанола и добавления серной кислоты.
3. Способ по п. 1, включающий стадии:
a) взаимодействие моногидрата N-(2-аминоэтил)-5-метоксиизохроман-1-карбоксамида формулы (V) в ксилоле с гексаметилдисилазаном при повышенной температуре в присутствии каталитического количества серной кислоты с получением 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (I);
b) без выделения образовавшегося 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (I) с добавлением воды и HCl к реакционной смеси для превращения соединения формулы (I) в его гидрохлорид;
c) отделение водной фазы;
d) добавление подходящего экстрагирующего растворителя и неорганического основания;
e) отделение органической фазы;
f) добавление водного раствора этанола и серной кислоты с образованием гидросульфата 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (Ia);
g) отгонка растворителя;
h) добавление этанола к водному раствору этанола;
i) кристаллизация гидросульфата 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (Ia) путем охлаждения и необязательно внесения затравки; и
j) отделение кристаллического соединения формулы (Ia).
4. Способ получения моногидрата N-(2-аминоэтил)-5-метоксиизохроман-1-карбоксамида формулы (V)
включающий стадии:
a) взаимодействие 2-(2-метоксифенил)этанола формулы (II)
с этил-2-оксоацетатом в толуоле и в присутствии триметиламина и затем добавление уксусного ангидрида к реакционной смеси с образованием этил-2-ацетокси-2-(2-метоксифенэтокси)ацетата формулы (III);
b) добавление этил-2-ацетокси-2-(2-метоксифенэтокси)ацетата формулы (III) к смеси тетрахлорида олова и дихлорметана с образованием этил-5-метоксиизохроман-1-карбоксилата формулы (IV); и
c) взаимодействие этил-5-метоксиизохроман-1-карбоксилата формулы (IV) с этилендиамином в толуоле и в присутствии каталитического количества уксусной кислоты с образованием моногидрата N-(2-аминоэтил)-5-метоксиизохроман-1-карбоксамида формулы (V).
5. Способ по п. 4, включающий стадии:
a) взаимодействие 2-(2-метоксифенил)этанола формулы (II)
с этил-2-оксоацетатом в толуоле и в присутствии триметиламина и затем добавление уксусного ангидрида к реакционной смеси с образованием этил-2-ацетокси-2-(2-метоксифенэтокси)ацетата формулы (III);
b) добавление этил-2-ацетокси-2-(2-метоксифенэтокси)ацетата формулы (III) к смеси тетрахлорида олова и дихлорметана с образованием этил-5-метоксиизохроман-1-карбоксилата формулы (IV);
c) без выделения образовавшегося этил-5-метоксиизохроман-1-карбоксилата формулы (IV) из реакционной смеси с добавлением воды, NaOH и этанола к реакционной смеси с получением натриевой соли 5-метоксиизохроман-1-карбоксилата формулы (IVa);
d) обработка натриевой соли 5-метоксиизохроман-1-карбоксилата формулы (IVa) с использованием HCl в воде и выделение образовавшейся 5-метоксиизохроман-1-карбоновой кислоты формулы (IVb);
e) взаимодействие 5-метоксиизохроман-1-карбоновой кислоты формулы (IVb) в толуоле с этанолом в присутствии HCl с образованием этил-5-метоксиизохроман-1-карбоксилата формулы (IV) в растворе толуола; и
f) взаимодействие этил-5-метоксиизохроман-1-карбоксилата формулы (IV) в растворе толуола, полученного на стадии e), с этилендиамином в присутствии каталитического количества уксусной кислоты с образованием моногидрата N-(2-аминоэтил)-5-метоксиизохроман-1-карбоксамида формулы (V)
6. Способ по любому из пп. 4, 5, дополнительно включающий стадии:
g) экстракция реакционной смеси путем добавления несмешивающегося с водой органического растворителя и воды и затем постепенного добавления подходящей кислоты; и
h) кристаллизация моногидрата N-(2-аминоэтил)-5-метоксиизохроман-1-карбоксамида формулы (V) из водной фазы путем добавления подходящего сильного основания.
7. Способ по любому из пп. 1-3, в котором соединение формулы (V) получают способом по любому из пп. 4-6.
8. Применение моногидрата N-(2-аминоэтил)-5-метоксиизохроман-1-карбоксамида формулы (V)
для получения соединения гидросульфата 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (Ia)
где соединение формулы (V) получают способом по любому из пп. 4-6.
9. Соединение формулы (V)
10. Соединение по п. 9, которое используют в качестве промежуточного продукта для получения гидросульфата 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (Ia)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI20176085 | 2017-12-01 | ||
| FI20176085 | 2017-12-01 | ||
| PCT/FI2018/050864 WO2019106238A1 (en) | 2017-12-01 | 2018-11-30 | Process for the preparation of 2-(5-methoxyisochroman-1 -yl)-4,5-dihydro-1 h-imidazole and the hydrogensulfate salt thereof |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2020121597A RU2020121597A (ru) | 2022-01-04 |
| RU2020121597A3 RU2020121597A3 (ru) | 2022-01-04 |
| RU2791469C2 true RU2791469C2 (ru) | 2023-03-09 |
Family
ID=
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013150173A1 (en) * | 2012-04-02 | 2013-10-10 | Orion Corporation | New alpha2 adrenoceptor agonists |
| RU2014106364A (ru) * | 2011-07-25 | 2015-08-27 | Аллерган, Инк. | Производные n-(имидазолидин-2-илидин)хинолина как модуляторы адренергических рецепторов альфа-2 |
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2014106364A (ru) * | 2011-07-25 | 2015-08-27 | Аллерган, Инк. | Производные n-(имидазолидин-2-илидин)хинолина как модуляторы адренергических рецепторов альфа-2 |
| WO2013150173A1 (en) * | 2012-04-02 | 2013-10-10 | Orion Corporation | New alpha2 adrenoceptor agonists |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| BERGE S. M. et al. Pharmaceutical Salts. Journal of Pharmaceutical Sciences, 1977, Vol. 66, No.1, P. 1-19. ZBIGNIEW J. KAMINSKI. Triazine-Based Condensing Reagents. Institute of Organic Chemistry, 2000, Vol. 55, No. 2, P. 140-164. ПЭЙН Г. Ф. Технология органических покрытий. Государственное научно-техническое издательство химической литературы, 1959, Т.1, С. 303-304. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4725976B2 (ja) | トピラメートの抗痙攣性誘導体の製造方法 | |
| JP7339946B2 (ja) | ２－（５－メトキシイソクロマン－１－イル）－４，５－ジヒドロ－１ｈ－イミダゾールおよびその硫酸水素塩の製造方法 | |
| CN105814020B (zh) | 用于大规模生产1‑[(2‑溴苯基)磺酰基]‑5‑甲氧基‑3‑[(4‑甲基‑1‑哌嗪基)甲基]‑1h‑吲哚二甲磺酸盐一水合物的方法 | |
| EA018227B1 (ru) | Способ получения дабигатрана и его промежуточные соединения | |
| WO2009005802A1 (en) | Process for controlled crystal size in 1,2-substituted 3,4-dioxo-1-cyclobutene compounds | |
| WO2013069025A1 (en) | "process for the preparation of dexmedetomidine" | |
| CN111807973B (zh) | 维兰特罗及其盐的制备方法 | |
| RU2791469C2 (ru) | Способ получения 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1h-имидазола и его гидросульфата | |
| WO2012127483A1 (en) | Processes for the preparation of intermediates of n-[2-(7-methoxy-1-naphthyl) ethyl] acetamide | |
| CN112125889A (zh) | 一种7-溴-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹喔啉的制备方法 | |
| CN110903264A (zh) | 一种制备二氮嗪的方法 | |
| CN100339368C (zh) | 取代的咪唑衍生物的制备方法及该方法中使用的中间体 | |
| US20220298202A1 (en) | Methods of making cholic acid derivatives and starting materials therefor | |
| EA022077B1 (ru) | Новый способ синтеза агомелатина | |
| ITBO960657A1 (it) | Forma cristallina del doxazosin mesilato e processo per la sua produzione | |
| US11932614B2 (en) | Method for preparing diazoxide | |
| BR112012029363B1 (pt) | Processo para preparar 1-alquil-3-difluorometil-5 -hidroxipirazóis | |
| JP7774448B2 (ja) | Ｂｔｋ阻害剤を調製するためのプロセス及び中間体 | |
| CN107778307B (zh) | 一种中枢性α2肾上腺素受体激动剂的制备方法 | |
| WO2010064212A1 (en) | Method for obtaining an optically pure 1,2,3,4 tetrahydro-isoquinoline derivative | |
| KR20030078086A (ko) | 미르타자핀 중간체의 제조방법 | |
| KR20090085445A (ko) | 4-카르바모일-1-β-Ｄ-리보푸라노실이미다졸륨-5-올레이트의 생산을 위한 중간체로서의 2-아미노말론아미드의제조방법 | |
| HK1230509A1 (en) | Clomiphene synthesis using a single solvent | |
| WO2007104383A1 (en) | Tegaserod hemimaleate and a process for its preparation | |
| HK1146271A1 (en) | High purity synthetic process for the preparation of dodecahydro-naptho-furanyl-carbamic acid ester intermediates |