CN111603450B - 一种单硝酸异山梨酯片剂及其制备工艺 - Google Patents
一种单硝酸异山梨酯片剂及其制备工艺 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111603450B CN111603450B CN201910133734.XA CN201910133734A CN111603450B CN 111603450 B CN111603450 B CN 111603450B CN 201910133734 A CN201910133734 A CN 201910133734A CN 111603450 B CN111603450 B CN 111603450B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- isosorbide mononitrate
- tablet
- proline
- isosorbide
- sheet
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 title claims abstract description 197
- 229960003827 isosorbide mononitrate Drugs 0.000 title claims abstract description 196
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 34
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims abstract description 44
- 229960002429 proline Drugs 0.000 claims abstract description 44
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 claims abstract description 43
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 claims abstract description 30
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 claims abstract description 30
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims abstract description 4
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229960000829 kaolin Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 49
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 43
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 41
- 238000005303 weighing Methods 0.000 claims description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 23
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 22
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 22
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 22
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 22
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 18
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 18
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 15
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 15
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 15
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 claims description 13
- OKODKVMXHLUQSW-JITBQSAISA-M sodium;(e)-4-hydroxy-4-oxobut-2-enoate;octadecanoic acid Chemical compound [Na+].OC(=O)\C=C\C([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OKODKVMXHLUQSW-JITBQSAISA-M 0.000 claims description 13
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 11
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 11
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 11
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 6
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 5
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 4
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 4
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 3
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 91
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 26
- 238000004080 punching Methods 0.000 description 20
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 15
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 13
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 229920003082 Povidone K 90 Polymers 0.000 description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 5
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 4
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940009868 aluminum magnesium silicate Drugs 0.000 description 3
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 3
- FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 10,10-dioxo-2-[4-(N-phenylanilino)phenyl]thioxanthen-9-one Chemical compound O=C1c2ccccc2S(=O)(=O)c2ccc(cc12)-c1ccc(cc1)N(c1ccccc1)c1ccccc1 FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- JYWNYMJKURVPFH-UHFFFAOYSA-N N-gamma-Acetyl-N-2-Formyl-5-Methoxykynurenamine Chemical compound COC1=CC=C(NC=O)C(C(=O)CCNC(C)=O)=C1 JYWNYMJKURVPFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010812 external standard method Methods 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 description 2
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 6-oxabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one Chemical compound C1C2C(=O)OC1C=CC2 TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 241000208011 Digitalis Species 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 238000011978 dissolution method Methods 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N octadecylsilane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[SiH3] YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007779 soft material Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种单硝酸异山梨酯片剂及其制备工艺。本发明提供的单硝酸异山梨酯片剂包括活性成分单硝酸异山梨酯、L‑脯氨酸、白陶土和药学上可接受的其它辅料，其中单硝酸异山梨酯与L‑脯氨酸、白陶土的重量比为1:0.1‑0.4:0.5‑1.5，药学上可接受的其它辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。本发明所制备的单硝酸异山梨酯片剂稳定性好，在储存过程中不易析晶，且药物溶出迅速，有利于提高其生物利用度。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种单硝酸异山梨酯片剂及其制备工艺。
背景技术
单硝酸异山梨酯(Isosorbide Mononitrate)化学名为1，4，3，6-二脱水-D-山梨糖醇-5-硝酸酯，分子式C6H9NO6，分子量191.14，是一种白色针状结晶或结晶性粉末，在甲醇或丙酮中易溶，在三氯甲烷或水中溶解，在己烷中几乎不溶，在pH1.0-pH6.8的各介质中溶解度均超过250mg/mL，属于高溶解性药物，其结构式如下：
单硝酸异山梨酯是硝酸异山梨酯的主要生物活性代谢物，为新一代硝酸酯类抗心绞痛药物，适用于冠心病的长期治疗、心绞痛的预防、心肌梗死后持续心绞痛的治疗，可与洋地黄和/或利尿剂联合应用，治疗慢性充血性心力衰竭。临床研究结果表明，该药不但具有吸收迅速、无首过效应、生物利用度高、有效浓度范围宽、药物作用持续时间长、临床疗效高等特点，还具有个体差异小、毒性低等突出优势，是目前防治心绞痛最好的药物之一。目前已上市的单硝酸异山梨酯剂型有片剂、分散片、缓释胶囊、缓释片等。
单硝酸异山梨酯熔点较低，制备及存储过程中易出现原料析出结晶现象。针对这一问题，专利CN103610650B以乳糖为稳定剂、PVP K90为代表的聚维酮、共聚维酮等为粘合剂、抑晶剂，避免由单硝酸异山梨酯析晶造成的药物体外释放度的显著变化。PVP K90具有较高的粘性，用量少抑制结晶析出的效果较差，用量较大又会导致溶出变慢，在缓释制剂中采用PVP K90无可厚非，但如果应用在普通片剂上，必然会导致溶出变慢，使之与原研制剂体外相似性及体内生物等效性方面存在问题。
专利申请CN104055744A提供了一种单硝酸异山梨酯片剂及其制备方法，片剂中含有交联聚维酮和其他药学上可用的辅料，不需要添加大量粘合剂抑制晶体析出即可实现较好的稳定性。该发明中单硝酸异山梨酯与交联聚维酮的重量比为1:1-3，目前单硝酸异山梨酯片的最小规格为20mg，以此计算每片交联聚维酮的用量达20-60mg，由于交联聚维酮极易吸潮，用量过多片面易出现麻点。
现有技术中均未提及既能避免药物结晶析出、片剂表面较好、杂质含量较低且溶出度较高的技术方案。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种单硝酸异山梨酯片剂及其制备工艺。本发明提供的单硝酸异山梨酯片剂不易出现析晶现象，且稳定性高、药物溶出迅速。
针对单硝酸异山梨酯片剂易出现析晶的问题，发明人首先添加交联聚维酮、二氧化硅等高分子聚合物或多孔物质，经大量试验，抑晶效果均不明显。在辅料筛选过程中，发明人意外地发现白陶土有一定的抑晶效果，但加速稳定性仍较差。然后发明人又尝试添加氨基酸类物质和白陶土共同达到稳定单硝酸异山梨酯片的目的，结果添加L-脯氨酸的制剂不容易出现析晶现象，而使用其它氨基酸却无此效果，推测与其结构中含吡咯烷基有关。
具体而言，本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
一种单硝酸异山梨酯片剂，包括活性成分单硝酸异山梨酯、L-脯氨酸、白陶土和药学上可接受的其它辅料。
所述单硝酸异山梨酯与L-脯氨酸、白陶土的重量比为1:(0.1-0.3):(0.5-1.5)。
优选的，所述单硝酸异山梨酯与L-脯氨酸、白陶土的重量比为1:0.2:1。
所述药学上可接受的其它辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。
优选的，所述填充剂选自微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、淀粉中的一种或几种。
优选的，所述粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮中的一种或几种。
优选的，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素纳、低取代羟丙基纤维素中的一种或几种。
优选的，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硅酸铝镁、硬脂酸富马酸钠中的一种或几种。
所述单硝酸异山梨酯片剂含有以下重量份组份：
同时，本发明提供了一种单硝酸异山梨酯片剂的制备工艺，包括以下步骤：
(1)将单硝酸异山梨酯、L-脯氨酸加入纯化水中，搅拌至完全溶解，然后加入白陶土，搅拌均匀，得混合溶液，备用；
(2)称取填充剂、粘合剂、崩解剂，加入流化床中，混合均匀，喷入步骤(1)所得混合溶液，制粒，干燥，整粒，得单硝酸异山梨酯颗粒，备用；
(3)将步骤(2)所得单硝酸异山梨酯颗粒与润滑剂混合均匀，压片，即得。
与现有技术相比，本发明单硝酸异山梨酯片剂在储存过程中不易出现析晶，稳定性高，药物溶出迅速，有利于提高其生物利用度。此外，单硝酸异山梨酯属于硝酸酯类药物，粉碎、过筛过程中易发生爆炸，本发明制备工艺将原料溶于水中制粒，避免出现爆炸现象。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制。所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
本发明中所有原料、试剂均市售可得。
实施例1单硝酸异山梨酯片剂
处方：
制备工艺：
(1)将单硝酸异山梨酯、L-脯氨酸加入纯化水中，搅拌至完全溶解，然后加入白陶土，搅拌均匀，得混合溶液；
(2)称取处方量的微晶纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠，加入流化床中，混合均匀，喷入步骤(1)制备的混合溶液，制粒，干燥，整粒，得单硝酸异山梨酯颗粒；
(3)将步骤(2)制备的单硝酸异山梨酯颗粒与硬脂酸镁混合均匀，Φ8mm浅弧冲压片，硬度50-80N，即得单硝酸异山梨酯片。
实施例2单硝酸异山梨酯片剂
处方：
制备工艺：
(1)将单硝酸异山梨酯、L-脯氨酸加入纯化水中，搅拌至完全溶解，然后加入白陶土，搅拌均匀，得混合溶液；
(2)称取处方量的乳糖、羟丙甲纤维素、低取代羟丙基纤维素，加入流化床中，混合均匀，喷入步骤(1)制备的混合溶液，制粒，干燥，整粒，得单硝酸异山梨酯颗粒；
(3)将步骤(2)制备的单硝酸异山梨酯颗粒与硬脂酸富马酸钠混合均匀，Φ8mm浅弧冲压片，硬度50-80N，即得单硝酸异山梨酯片。
实施例3单硝酸异山梨酯片剂
处方：
制备工艺：
(1)将单硝酸异山梨酯、L-脯氨酸加入纯化水中，搅拌至完全溶解，然后加入白陶土，搅拌均匀，得混合溶液；
(2)称取处方量的预胶化淀粉、微晶纤维素、聚维酮K30、交联聚维酮XL-10，加入流化床中，混合均匀，喷入步骤(1)制备的混合溶液，制粒，干燥，整粒，得单硝酸异山梨酯颗粒；
(3)将步骤(2)制备的单硝酸异山梨酯颗粒与硅酸铝镁混合均匀，Φ8mm浅弧冲压片，硬度50-80N，即得单硝酸异山梨酯片。
实施例4单硝酸异山梨酯片剂
处方：
制备工艺：
(1)将单硝酸异山梨酯、L-脯氨酸加入纯化水中，搅拌至完全溶解，然后加入白陶土，搅拌均匀，得混合溶液；
(2)称取处方量的乳糖、聚维酮K30、羧甲基淀粉钠，加入流化床中，混合均匀，喷入步骤(1)制备的混合溶液，制粒，干燥，整粒，得单硝酸异山梨酯颗粒；
(3)将步骤(2)制备的单硝酸异山梨酯颗粒与硅酸铝镁混合均匀，Φ8mm浅弧冲压片，硬度50-80N，即得单硝酸异山梨酯片。
实施例5单硝酸异山梨酯片剂
处方：
制备工艺：
(1)将单硝酸异山梨酯、L-脯氨酸加入纯化水中，搅拌至完全溶解，然后加入白陶土，搅拌均匀，得混合溶液；
(2)称取处方量的乳糖、羟丙甲纤维素、低取代羟丙基纤维素，加入流化床中，混合均匀，喷入步骤(1)制备的混合溶液，制粒，干燥，整粒，得单硝酸异山梨酯颗粒；
(3)将步骤(2)制备的单硝酸异山梨酯颗粒与硬脂酸富马酸钠混合均匀，Φ8mm浅弧冲压片，硬度50-80N，即得单硝酸异山梨酯片。
实施例6单硝酸异山梨酯片剂
处方：
制备工艺：
(1)将单硝酸异山梨酯、L-脯氨酸加入纯化水中，搅拌至完全溶解，然后加入白陶土，搅拌均匀，得混合溶液；
(2)称取处方量的乳糖、预胶化淀粉、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素纳，加入流化床中，混合均匀，喷入步骤(1)制备的混合溶液，制粒，干燥，整粒，得单硝酸异山梨酯颗粒；
(3)将步骤(2)制备的单硝酸异山梨酯颗粒与硬脂酸镁混合均匀，Φ8mm浅弧冲压片，硬度50-80N，即得单硝酸异山梨酯片。
实施例7单硝酸异山梨酯片剂
处方：
制备工艺：
(1)将单硝酸异山梨酯、L-脯氨酸加入纯化水中，搅拌至完全溶解，然后加入白陶土，搅拌均匀，得混合溶液；
(2)称取处方量的乳糖、羟丙甲纤维素、交联聚维酮XL-10，加入流化床中，混合均匀，喷入步骤(1)制备的混合溶液，制粒，干燥，整粒，得单硝酸异山梨酯颗粒；
(3)将步骤(2)制备的单硝酸异山梨酯颗粒与硬脂酸富马酸钠混合均匀，Φ8mm浅弧冲压片，硬度50-80N，即得单硝酸异山梨酯片。
实施例8单硝酸异山梨酯片剂
处方：
制备工艺：
(1)将单硝酸异山梨酯、L-脯氨酸加入纯化水中，搅拌至完全溶解，然后加入白陶土，搅拌均匀，得混合溶液；
(2)称取处方量的微晶纤维素、羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素，加入流化床中，混合均匀，喷入步骤(1)制备的混合溶液，制粒，干燥，整粒，得单硝酸异山梨酯颗粒；
(3)将步骤(2)制备的单硝酸异山梨酯颗粒与硅酸铝镁混合均匀，Φ8mm浅弧冲压片，硬度50-80N，即得单硝酸异山梨酯片。
实施例9单硝酸异山梨酯片剂
处方：
制备工艺：
(1)将单硝酸异山梨酯、L-脯氨酸加入纯化水中，搅拌至完全溶解，然后加入白陶土，搅拌均匀，得混合溶液；
(2)称取处方量的预胶化淀粉、羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素纳，加入流化床中，混合均匀，喷入步骤(1)制备的混合溶液，制粒，干燥，整粒，得单硝酸异山梨酯颗粒；
(3)将步骤(2)制备的单硝酸异山梨酯颗粒与硬脂酸镁混合均匀，Φ8mm浅弧冲压片，硬度50-80N，即得单硝酸异山梨酯片。
实施例10单硝酸异山梨酯片剂
处方：
制备工艺：
(1)将单硝酸异山梨酯、L-脯氨酸加入纯化水中，搅拌至完全溶解，然后加入白陶土，搅拌均匀，得混合溶液；
(2)称取处方量的甘露醇、羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素纳，加入流化床中，混合均匀，喷入步骤(1)制备的混合溶液，制粒，干燥，整粒，得单硝酸异山梨酯颗粒；
(3)将步骤(2)制备的单硝酸异山梨酯颗粒与滑石粉混合均匀，Φ8mm浅弧冲压片，硬度50-80N，即得单硝酸异山梨酯片。
实施例11单硝酸异山梨酯片剂
处方：
制备工艺：
(1)将单硝酸异山梨酯、L-脯氨酸加入纯化水中，搅拌至完全溶解，然后加入白陶土，搅拌均匀，得混合溶液；
(2)称取处方量的糊精、乳糖、淀粉浆、交联羧甲基纤维素纳，加入流化床中，混合均匀，喷入步骤(1)制备的混合溶液，制粒，干燥，整粒，得单硝酸异山梨酯颗粒；
(3)将步骤(2)制备的单硝酸异山梨酯颗粒与硬脂酸锌混合均匀，Φ8mm浅弧冲压片，硬度50-80N，即得单硝酸异山梨酯片。
实施例12单硝酸异山梨酯片剂
处方：
制备工艺：
(1)将单硝酸异山梨酯、L-脯氨酸加入纯化水中，搅拌至完全溶解，然后加入白陶土，搅拌均匀，得混合溶液；
(2)称取处方量的预胶化淀粉、聚维酮K30、交联聚维酮XL-10，加入流化床中，混合均匀，喷入步骤(1)制备的混合溶液，制粒，干燥，整粒，得单硝酸异山梨酯颗粒；
(3)将步骤(2)制备的单硝酸异山梨酯颗粒与硅酸铝镁混合均匀，Φ8mm浅弧冲压片，硬度50-80N，即得单硝酸异山梨酯片。
实施例13单硝酸异山梨酯片剂
处方：
制备工艺：
(1)将单硝酸异山梨酯、L-脯氨酸加入纯化水中，搅拌至完全溶解，然后加入白陶土，搅拌均匀，得混合溶液；
(2)称取处方量的乳糖、羟丙甲纤维素、低取代羟丙基纤维素，加入流化床中，混合均匀，喷入步骤(1)制备的混合溶液，制粒，干燥，整粒，得单硝酸异山梨酯颗粒；
(3)将步骤(2)制备的单硝酸异山梨酯颗粒与硬脂酸富马酸钠混合均匀，Φ8mm浅弧冲压片，硬度50-80N，即得单硝酸异山梨酯片。
对比例1单硝酸异山梨酯片剂
处方：
制备工艺：
(1)将单硝酸异山梨酯加入纯化水中，搅拌至完全溶解，然后加入白陶土，搅拌均匀，得混合溶液；
(2)称取处方量的乳糖、羟丙甲纤维素、低取代羟丙基纤维素，加入流化床中，混合均匀，喷入步骤(1)制备的混合溶液，制粒，干燥，整粒，得单硝酸异山梨酯颗粒；
(3)将步骤(2)制备的单硝酸异山梨酯颗粒与硬脂酸富马酸钠混合均匀，Φ8mm浅弧冲压片，硬度50-80N，即得单硝酸异山梨酯片。
对比例2单硝酸异山梨酯片剂
处方：
制备工艺：
(1)将单硝酸异山梨酯加入纯化水中，搅拌至完全溶解，得单硝酸异山梨酯水溶液；
(2)称取处方量的乳糖、羟丙甲纤维素、低取代羟丙基纤维素，加入流化床中，混合均匀，喷入步骤(1)制备的水溶液，制粒，干燥，整粒，得单硝酸异山梨酯颗粒；
(3)将步骤(2)制备的单硝酸异山梨酯颗粒与硬脂酸富马酸钠混合均匀，Φ8mm浅弧冲压片，硬度50-80N，即得单硝酸异山梨酯片。
对比例3单硝酸异山梨酯片剂
处方：
制备工艺：
(1)将单硝酸异山梨酯、组氨酸加入纯化水中，搅拌至完全溶解，然后加入白陶土，搅拌均匀，得混合溶液；
(2)称取处方量的乳糖、羟丙甲纤维素、低取代羟丙基纤维素，加入流化床中，混合均匀，喷入步骤(1)制备的混合溶液，制粒，干燥，整粒，得单硝酸异山梨酯颗粒；
(3)将步骤(2)制备的单硝酸异山梨酯颗粒与硬脂酸富马酸钠混合均匀，Φ8mm浅弧冲压片，硬度50-80N，即得单硝酸异山梨酯片。
对比例4单硝酸异山梨酯片剂
处方：
制备工艺：
(1)将单硝酸异山梨酯、L-赖氨酸加入纯化水中，搅拌至完全溶解，然后加入白陶土，搅拌均匀，得混合溶液；
(2)称取处方量的乳糖、羟丙甲纤维素、低取代羟丙基纤维素，加入流化床中，混合均匀，喷入步骤(1)制备的混合溶液，制粒，干燥，整粒，得单硝酸异山梨酯颗粒；
(3)将步骤(2)制备的单硝酸异山梨酯颗粒与硬脂酸富马酸钠混合均匀，Φ8mm浅弧冲压片，硬度50-80N，即得单硝酸异山梨酯片。
对比例5单硝酸异山梨酯片剂
处方：
制备工艺：
(1)将单硝酸异山梨酯、L-脯氨酸加入纯化水中，搅拌至完全溶解，得混合溶液；
(2)称取处方量的乳糖、羟丙甲纤维素、低取代羟丙基纤维素，加入流化床中，混合均匀，喷入步骤(1)制备的混合溶液，制粒，干燥，整粒，得单硝酸异山梨酯颗粒；
(3)将步骤(2)制备的单硝酸异山梨酯颗粒与硬脂酸富马酸钠混合均匀，Φ8mm浅弧冲压片，硬度50-80N，即得单硝酸异山梨酯片。
对比例6单硝酸异山梨酯片剂
处方：
制备工艺：
(1)将单硝酸异山梨酯、L-脯氨酸加入纯化水中，搅拌至完全溶解，然后加入滑石粉，搅拌均匀，得混合溶液；
(2)称取处方量的乳糖、羟丙甲纤维素、低取代羟丙基纤维素，加入流化床中，混合均匀，喷入步骤(1)制备的混合溶液，制粒，干燥，整粒，得单硝酸异山梨酯颗粒；
(3)将步骤(2)制备的单硝酸异山梨酯颗粒与硬脂酸富马酸钠混合均匀，Φ8mm浅弧冲压片，硬度50-80N，即得单硝酸异山梨酯片。
对比例7单硝酸异山梨酯片剂
处方：
制备工艺：
称取处方量主药与辅料乳糖、氯化钠、聚维酮K30、二氧化硅以等量递加法充分混合，过筛混匀，然后加入适量90％乙醇溶液，制成合适的软材，20目筛制粒，烘干，加入处方量硬脂酸镁，整粒，充分混匀，压片，即得单硝酸异山梨酯片。
对比例8单硝酸异山梨酯片剂
处方：
制备工艺：
单硝酸异山梨酯、交联聚维酮过80目筛，处方量称取，然后加入处方量微晶纤维素，混合均匀，最后加入处方量硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得单硝酸异山梨酯片。
对比例9单硝酸异山梨酯片剂
处方：
制备工艺：
(1)将单硝酸异山梨酯、聚维酮K90加入纯化水中，搅拌至完全溶解，得混合溶液；
(2)称取处方量的乳糖、羟丙甲纤维素、低取代羟丙基纤维素，加入流化床中，混合均匀，喷入步骤(1)制备的混合溶液，制粒，干燥，整粒，得单硝酸异山梨酯颗粒；
(3)将步骤(2)制备的单硝酸异山梨酯颗粒与硬脂酸富马酸钠混合均匀，Φ8mm浅弧冲压片，硬度50-80N，即得单硝酸异山梨酯片。
验证实施例
1.试验材料：实施例1-13、对比例1-9制得的单硝酸异山梨酯片剂及原研制剂。
2.试验方法
(1)稳定性试验
将样品置于室温环境下，考察第6月时各单硝酸异山梨酯片样品的外观性状；参照《中国药典》(2015年版)四部附录<9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则>的要求，将样品置于温度为40±2℃、相对湿度为75±10％的恒温培养箱中，考察各样品第0、6月时各单硝酸异山梨酯片样品的外观性状，并测试有关物质含量(％)。
有关物质含量测试方法：将样品研细配制成的每lmL中含lmg的溶液，作为供试品溶液；另取硝酸异山梨酯对照品和2-单硝酸异山梨酯对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每lmL中约含0.25mg的混合溶液，精密量取2mL，置于200mL量瓶中，再精密加供试品溶液lmL，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。取对照溶液20μL，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使单硝酸异山梨酯峰的峰高约为满量程的25％，再精密量取供试品溶液和对照溶液各20μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至硝酸异山梨酯峰保留时间的1.1倍。供试品溶液的色谱图中，如有与硝酸异山梨酯与2-单硝酸异山梨酯保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，均不得过0.25％；其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液中单硝酸异山梨酯峰面积的0.5倍(0.25％)，杂质总量不得过0.5％。
色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水(25﹕75)为流动相；检测波长210nm。取单硝酸异山梨酯对照品与2-单硝酸异山梨酯对照品适量，加流动相溶解并稀释制成每lmL中各约含5μg的溶液，取20μL注人液相色谱仪，理论板数按单硝酸异山梨酯峰计算不低于3000，单硝酸异山梨酯峰与2-单硝酸异山梨酯峰的分离度应大于2.0。
(2)溶出度试验
将样品置于温度为40±2℃、相对湿度为75±10％的恒温培养箱中，测试第0月、6月时的溶出度。取样品，按照溶出度测定法(《中国药典》2015年版四部通则0931)，以水900mL为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，分别于5、10分钟时，取溶液过滤，精密量取续滤液20μL，注人液相色谱仪，记录色谱图。另取单硝酸异山梨酯对照品，精密称定，加溶出介质溶解并定量稀释制成每lmL中约含22μg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算每片的溶出量。
色谱条件同稳定性试验。
3.试验结果：试验结果分别见表1、表2、表3。
表1单硝酸异山梨酯片外观性状
| 样品 | 0月 | 室温6个月 | 加速6个月 |
| 实施例1 | 片面光洁 | 片面光洁 | 片面光洁 |
| 实施例2 | 片面光洁 | 片面光洁 | 片面光洁 |
| 实施例3 | 片面光洁 | 片面光洁 | 片面光洁 |
| 实施例4 | 片面光洁 | 片面光洁 | 片面光洁 |
| 实施例5 | 片面光洁 | 片面光洁 | 片面光洁 |
| 实施例6 | 片面光洁 | 片面光洁 | 片面光洁 |
| 实施例7 | 片面光洁 | 片面光洁 | 片面光洁 |
| 实施例8 | 片面光洁 | 片面光洁 | 片面光洁 |
| 实施例9 | 片面光洁 | 片面光洁 | 片面光洁 |
| 实施例10 | 片面光洁 | 片面光洁 | 片面光洁 |
| 实施例11 | 片面光洁 | 片面光洁 | 片面光洁 |
| 实施例12 | 片面光洁 | 片面光洁 | 片面光洁 |
| 实施例13 | 片面光洁 | 片面光洁 | 片面光洁 |
| 对比例1 | 片面光洁 | 片面光洁 | 有少量结晶析出 |
| 对比例2 | 片面光洁 | 有大量结晶析出 | 有大量结晶析出 |
| 对比例3 | 片面光洁 | 片面光洁 | 有少量结晶析出 |
| 对比例4 | 片面光洁 | 片面光洁 | 有少量结晶析出 |
| 对比例5 | 片面光洁 | 片面光洁 | 有少量结晶析出 |
| 对比例6 | 片面光洁 | 片面光洁 | 有少量结晶析出 |
| 对比例7 | 片面光洁 | 片面光洁 | 有少量结晶析出 |
| 对比例8 | 片面光洁 | 片面光洁 | 片面有麻点 |
| 对比例9 | 片面光洁 | 片面光洁 | 片面光洁 |
经试验，本发明实施例1-13制备的单硝酸异山梨酯片稳定性高，经6个月加速试验后均表面光洁，无结晶析出现象，而对比例1-6均有不同程度的结晶析出，说明L-脯氨酸和白陶土共同使用具有较好的抑晶作用；对比例7、8分别以二氧化硅、交联聚维酮为抑晶剂，稳定性低于本发明实施例。
表2单硝酸异山梨酯片有关物质含量(％)
经试验，本发明实施例1-13单硝酸异山梨酯片加速6个月后有关物质增加不明显(见表2)，优于原研制剂；对比例1-6中有关物质含量有一定增加，说明L脯氨酸和白陶土共同作用可以提高单硝酸异山梨酯片的稳定性，防止物质发生变质；对比例7、8中总杂含量增加比例高于本发明实施例；对比例9处方中含聚维酮K90，有关物质含量增加比例较大。
表3单硝酸异山梨酯片溶出度
经试验，本发明实施例1-13制备的单硝酸异山梨酯片经过6个月加速试验后依然溶出迅速(见表3)，对比例8在5min时的溶出度明显弱于本发明，而对比例9以聚维酮K90为抑晶剂，溶出较缓慢。
Claims (8)
1.一种单硝酸异山梨酯片剂，其特征在于，包括活性成分单硝酸异山梨酯、L-脯氨酸、白陶土和药学上可接受的其它辅料，所述单硝酸异山梨酯与L-脯氨酸、白陶土的重量比为1:0.1-0.3:0.5-1.5。
2.如权利要求1所述的单硝酸异山梨酯片剂，其特征在于，单硝酸异山梨酯与L-脯氨酸、白陶土的重量比为1:0.2:1。
3.如权利要求1所述的单硝酸异山梨酯片剂，其特征在于，药学上可接受的其它辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。
4.如权利要求3所述的单硝酸异山梨酯片剂，其特征在于，所述填充剂选自微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、淀粉中的一种或几种。
5.如权利要求3所述的单硝酸异山梨酯片剂，其特征在于，所述粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮中的一种或几种。
6.如权利要求3所述的单硝酸异山梨酯片剂，其特征在于，所述崩解剂选自羧甲淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素纳、低取代羟丙基纤维素中的一种或几种。
7.如权利要求3所述的单硝酸异山梨酯片剂，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硅酸铝镁、硬脂酸富马酸钠中的一种或几种。
8.如权利要求1-7任一权利要求所述的单硝酸异山梨酯片剂的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将单硝酸异山梨酯、L-脯氨酸加入纯化水中，搅拌、溶解，然后加入白陶土，搅拌均匀，得混合溶液，备用；
(2)称取填充剂、粘合剂、崩解剂，加入流化床中，混合均匀，喷入步骤(1)所得混合溶液，制粒，干燥，整粒，得单硝酸异山梨酯颗粒，备用；
(3)将步骤(2)所得单硝酸异山梨酯颗粒与润滑剂混合均匀，压片，即得。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910133734.XA CN111603450B (zh) | 2019-02-22 | 2019-02-22 | 一种单硝酸异山梨酯片剂及其制备工艺 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910133734.XA CN111603450B (zh) | 2019-02-22 | 2019-02-22 | 一种单硝酸异山梨酯片剂及其制备工艺 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111603450A CN111603450A (zh) | 2020-09-01 |
| CN111603450B true CN111603450B (zh) | 2022-09-23 |
Family
ID=72193709
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201910133734.XA Active CN111603450B (zh) | 2019-02-22 | 2019-02-22 | 一种单硝酸异山梨酯片剂及其制备工艺 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN111603450B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113509446A (zh) * | 2021-05-31 | 2021-10-19 | 辰欣药业股份有限公司 | 一种单硝酸异山梨酯片及其制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1679536A (zh) * | 2004-04-07 | 2005-10-12 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 单硝酸异山梨酯缓释片 |
| CN101095661A (zh) * | 2007-07-23 | 2008-01-02 | 南昌弘益科技有限公司 | 单硝酸异山梨酯口腔崩解片 |
| CN104055744A (zh) * | 2014-07-18 | 2014-09-24 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种单硝酸异山梨酯片剂及其制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000024380A1 (en) * | 1998-10-27 | 2000-05-04 | Fuisz Technologies Ltd. | Microparticles containing peg and/or peg glyceryl esters |
-
2019
- 2019-02-22 CN CN201910133734.XA patent/CN111603450B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1679536A (zh) * | 2004-04-07 | 2005-10-12 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 单硝酸异山梨酯缓释片 |
| CN101095661A (zh) * | 2007-07-23 | 2008-01-02 | 南昌弘益科技有限公司 | 单硝酸异山梨酯口腔崩解片 |
| CN104055744A (zh) * | 2014-07-18 | 2014-09-24 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种单硝酸异山梨酯片剂及其制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN111603450A (zh) | 2020-09-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN107595784B (zh) | 他克莫司缓释药物组合物 | |
| US12233069B2 (en) | Oral solid tablet comprising Bruton's Tyrosine Kinase inhibitor and preparation method therefor | |
| JP6215940B2 (ja) | ８−［（３ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−７−（２−ブチン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−３−メチル−１−［（４−メチル−２−キナゾリニル）メチル］−１ｈ−プリン−２，６−ジオンまたはその医薬的に許容され得る塩を含む安定な医薬組成物 | |
| CN107982223B (zh) | 一种阿托伐他汀钙片剂及其制备方法 | |
| CN103830192A (zh) | 一种可粉末直接压片的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂及制备方法 | |
| CN109662950B (zh) | 一种含有盐酸达泊西汀的药物组合物 | |
| CN111603450B (zh) | 一种单硝酸异山梨酯片剂及其制备工艺 | |
| CN104997744B (zh) | 一种高稳定性卡培他滨片剂及其制备方法 | |
| CN113633616B (zh) | 一种生物利用度高的固体制剂 | |
| CN103494788B (zh) | 瑞舒伐他汀钙片的药物组合物及其制备方法 | |
| CN107753455B (zh) | 一种含有咪达那新的片剂及其制备方法 | |
| CN105828827A (zh) | 一种含他克莫司的药物组合物及其制备方法 | |
| CN106018618B (zh) | 草酸艾司西酞普兰片剂组合物和质控方法 | |
| CN111419820B (zh) | 一种枸地氯雷他定胶囊剂及其制备方法和应用 | |
| JPH11335302A (ja) | 安定な医薬組成物 | |
| CN108379235B (zh) | 能够快速崩解的他克莫司缓释片剂组合物 | |
| CN114272219A (zh) | 一种盐酸多奈哌齐片及其制备方法 | |
| CN116724039A (zh) | 一种含有jak抑制剂或其盐或其晶型的口服制剂及其制备方法和应用 | |
| CN113827576A (zh) | 一种活性成分为草酸纳洛解的药物组合物及制备方法 | |
| CN118490652B (zh) | 一种己酮可可碱缓释片及其制备方法 | |
| CN111939133A (zh) | 一种酒石酸唑吡坦片及其制备方法 | |
| CN109419780B (zh) | 一种盐酸索他洛尔片剂及其制备方法 | |
| CN114306256B (zh) | 一种单硝酸异山梨酯片剂及其制备工艺 | |
| CN106943369B (zh) | 枸橼酸莫沙必利的药物组合物及其制备方法 | |
| CN109985013B (zh) | 一种尼群地平分散片及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |