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CN116724039A - 一种含有jak抑制剂或其盐或其晶型的口服制剂及其制备方法和应用 - Google Patents

一种含有jak抑制剂或其盐或其晶型的口服制剂及其制备方法和应用 Download PDF

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CN116724039A
CN116724039A CN202280008388.2A CN202280008388A CN116724039A CN 116724039 A CN116724039 A CN 116724039A CN 202280008388 A CN202280008388 A CN 202280008388A CN 116724039 A CN116724039 A CN 116724039A
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pharmaceutically acceptable
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高鹏
于婷婷
何裕军
沈美月
穆利伟
刘婧婧
石李秀
王德刚
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Zhuhai United Laboratories Co Ltd
Original Assignee
Zhuhai United Laboratories Co Ltd
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Abstract

提供了一种口服制剂，所述口服制剂含有JAK抑制剂和药用辅料，其中所述JAK抑制剂包括式(Ⅰ)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐或它们的晶型。所述口服制剂具有溶出迅速的特点。制备工艺简单，适合工业化大生产。

Description

一种含有JAK抑制剂或其盐或其晶型的口服制剂及其制备方法和应用
本申请主张如下优先权：CN202110114769.6，申请日2021.01.29。
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一类[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶类化合物及其异构体或其药学上可接受的盐或其晶型的口服制剂及其制备方法和应用，该口服制剂具有溶出迅速的特点。
背景技术
JAK激酶是一类胞内非受体酪氨酸激酶家族，该激酶家族有4个成员：JAK1，JAK2，JAK3，TYK2，其中JAK1、JAK2和TYK2在人体各组织细胞中均有表达，JAK3主要表达于各造血组织细胞中。JAK参与炎症、自身免疫疾病、增殖性疾病、移植排斥(或移植物抗宿主病)、涉及软骨更新(turnover)受损的疾病、先天软骨畸形和/或与IL6分泌过多相关的疾病的酪氨酸激酶家族。有研究证实，抑制JAK信号通路被认为可以调控多条与炎症、自身免疫性疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及软骨更新(turnover)受损的疾病、先天软骨畸形和/或与IL6分泌过多相关疾病的信号通路。
JAK激酶的四个家族成员选择性结合在不同的细胞因子受体上，发挥不同的生理学作用。JAKs的下游是信号转录与转录激活因子家族(Signal Transducers and Activators of Transcription，STAT)，JAK-STAT通路能将来自多种细胞因子、干扰素、大多数白细胞介素和内分泌因子等细胞外信号传导到细胞核，并负责蛋白质编码基因的表达。当细胞因子与其受体结合时，JAK家族成员自磷酸化和/或彼此转磷酸化，随后STATs磷酸化，然后迁移至细胞核内以调节转录。
JAK-STAT通路是类风湿性关节炎(RA)发病机制的主要研究方向之一，研究表明，IFN-γ、TNF-α、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-9、 IL-10、IL-15、IL-17、IL-21等诸多细胞因子都是通过影响JAK-STAT通路在RA发病中起到重要作用，此信号通路在RA发病中呈持续激活状态，参与滑膜细胞的增殖、炎性细胞因子的释放等过程，因此，针对性阻断JAK-STAT通路将能达到调节细胞活动，改善RA病理过程的目的。
WO/2020/038457公开了[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶类化合物及其异构体或其药学上可接受的盐的一系列满足式I通式的JAK激酶抑制剂：
已知其为小分子JAK激酶抑制剂，具有显著的JAK激酶抑制活性和高度选择性，并预期这些化合物可能用于类风湿性关节的治疗。其尚未公开所述JAK激酶抑制剂的口服制剂。
这些化合物包括如下式II所示的化合物，其化学名为(S)-N-(5-(2-(2,2-二氟环丙烷羰基)-2-氮螺环[3.5]壬-7-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺：
上述文献同样没有公开如何获得溶出迅速且完全的口服制剂，因此，需要更深入研究发现溶出良好并且稳定的口服制剂，并且该口服制剂制备工艺简单，适合工业化大生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种溶出迅速、稳定性好的口服制剂，并且该口服制剂制备工艺简单，适合工业化大生产。
本发明提供一种口服制剂，所述口服制剂包括含有JAK抑制剂和药用辅料，其中所述JAK抑制剂包括式(Ⅰ)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐或它们的晶型：
其中，
E 1和E 2分别独立地选自单键、-CH 2-或-(CH 2) 2-；
L 1选自单键、-(CH 2)g-、-C(＝O)-或-C(＝O)-(CH 2)h-；
m为1或2；
n为1或2；
g为1、2或3；
h为1、2或3；
R 1选自H、CN、C 1-6烷基或3～6元环烷基，其中所述C 1-6烷基或3～6元环烷基任选被1、2或3个Ra取代；
R 2选自H、F、Cl、Br、I或C 1-3烷基，其中所述C 1-3烷基任选被1、2或3个R b取代；
R 3、R 4和R 5分别独立地选自H、F、Cl、Br、I或C 1-3烷基，其中所述C 1-3烷基任选被1、2或3个Rc取代；
R 6、R 7和R 8分别独立地选自H、F、Cl、Br、I或C 1-3烷基，其中所述C 1-3烷基任选被1、2或3个R d取代；
每一个R a分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN或C 1-3烷基，其中 所述C 1-3烷基任选被1、2或3个R取代；
每一个R b分别独立地选自F、Cl、Br或I；
每一个R c分别独立地选自F、Cl、Br或I；
每一个R d分别独立地选自F、Cl、Br或I；
每一个R分别独立地选自F、Cl、Br或I；
所述药用辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂或表面活性剂，或它们中两种或两种以上的组合。
本发明中，作为实施方案之一，所述式(Ⅰ)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，每一个R a分别独立地选自H、F、Cl、Br、I或CN。
本发明中，作为实施方案之一，所述式(Ⅰ)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 1选自H、CN、C 1-3烷基或3～5元环烷基，其中所述C 1-3烷基和3～5元环烷基任选被1、2或3个Ra取代。
本发明中，作为实施方案之一，所述式(Ⅰ)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 1选自H、CN、CH 3、 其中所述CH 3、 任选被1、2或3个Ra取代。
本发明中，作为实施方案之一，所述式(Ⅰ)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 1选自H、CN、CF 3、CHF 2、
本发明中，作为实施方案之一，所述式(Ⅰ)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 2选自H、F、Cl、Br或I。
本发明中，作为实施方案之一，所述式(Ⅰ)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 3、R 4和R 5分别独立地选自H、F、Cl、Br或I。
本发明中，作为实施方案之一，所述式(Ⅰ)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 6、R 7和R 8分别独立地选自H、F、Cl、Br 或I。
本发明中，作为实施方案之一，所述式(Ⅰ)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，L 1选自单键、-CH 2-、-(CH 2) 2-、-C(＝O)-或-C(＝O)-(CH 2)-。
本发明中，作为实施方案之一，所述式(Ⅰ)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，结构单元 选自
本发明中，作为实施方案之一，所述式(Ⅰ)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，结构单元 选自
本发明中，作为实施方案之一，所述式(Ⅰ)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，结构单元 选自
本发明中，作为实施方案之一，所述式(Ⅰ)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自
其中，
L 1如权利要求1或9所定义；
R 1如权利要求1～5所定义；
R 2如权利要求1或6所定义；
R 3、R 4和R 5如权利要求1或7所定义；
R 6、R 7和R 8如权利要求1或8所定义。
本发明中，作为实施方案之一，所述式(Ⅰ)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自
其中，
L 1如权利要求1或9所定义；
R a如权利要求1或2所定义；
R 2如权利要求1或6所定义；
R 3、R 4和R 5如权利要求1或7所定义；
R 6、R 7和R 8如权利要求1或8所定义。
本发明中，作为实施方案之一，JAK抑制剂包括下列化合物、其异构体或其药学上可接受的盐
本发明中，作为实施方案之一，所述式(Ⅰ)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自
本发明中，作为实施方案之一，所述口服制剂包括一种或多种的填充剂。
本发明中，作为实施方案之一，所述口服制剂包括一种或多种的崩解剂。
本发明中，作为实施方案之一，所述口服制剂包括一种或多种的粘合剂。
本发明中，作为实施方案之一，所述口服制剂还包括一种或多种的润滑剂。
本发明中，作为实施方案之一，所述口服制剂还包括一种或多种的表面活性剂。
本发明中，作为实施方案之一，所述口服制剂包括一种或多种的填充剂和一种或多种的崩解剂。
本发明中，作为实施方案之一，所述口服制剂包括一种或多种的填充剂、一种或多种的崩解剂和一种或多种的粘合剂。
本发明中，作为实施方案之一，所述口服制剂包括一种或多种的填充剂、一种或多种的种崩解剂、一种或多种的粘合剂和一种或多种的润滑剂。
本发明中，作为实施方案之一，所述口服制剂包括一种或多种的填充剂、一种或多种的种崩解剂、一种或多种的粘合剂、一种或多种的润滑剂和一种或多种的表面活性剂。
本发明中，作为实施方案之一，所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉或无水磷酸氢钙，或它们两种或两种以上的组合。
本发明中，作为实施方案之一，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、交联聚维酮或干淀粉，或它们两种或两种以上的组合。
本发明中，作为实施方案之一，所述粘合剂选自羧丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、甲基纤维素或乙基纤维素，或它们中两种或两种以上的组合。
本发明中，作为实施方案之一，所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类或十二烷基硫酸钠，或它们两种或两种以上的组合。
本发明中，作为实施方案之一，所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠。
本发明提供一种口服制剂包括式(Ⅱ)化合物(S)-N-(5-(2-(2,2-二氟环丙烷羰基)-2-氮螺环[3.5]壬-7-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺或其药学上可接受的盐，以及一种或多种填充剂、一种或多种崩解剂、一种或多种粘合剂、一种或多种润滑剂和一种或多种表面活性剂。
本发明中，作为实施方案之一，所述(Ⅱ)的化合物或其药学上可接受的盐的晶型
为A、B、C或D型结晶。
本发明中，作为实施方案之一，所述式(Ⅱ)化合物的A晶型XRPD图谱解析数据如下：
本发明中，作为实施方案之一，所述式(Ⅱ)化合物的B晶型XRPD图谱解析数据如下：
本发明中，作为实施方案之一，所述式(Ⅱ)化合物的C晶型XRPD图谱解析数据如下：
本发明中，作为实施方案之一，所述式(Ⅱ)化合物的D晶型XRPD图谱解析数据如下：
本发明中，作为实施方案之一，所述式(Ⅱ)化合物的A晶型的XRPD图如图6所示。
本发明中，作为实施方案之一，所述式(Ⅱ)化合物的B晶型的XRPD图如图8所示。
本发明中，作为实施方案之一，所述式(Ⅱ)化合物的C晶型的XRPD图如图11所示。
本发明中，作为实施方案之一，所述式(Ⅱ)化合物的D晶型的XRPD图如图13所示。
本发明中提供的口服制剂中，所述活性成分的药理学上可接受的盐可以选自(S)-N-(5-(2-(2,2-二氟环丙烷羰基)-2-氮螺环[3.5]壬-7-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺或其药学上可接受的盐，活性成分的含量为组合物总重量的1％～50％，优选5％～40％，进一步优选6％～30％，更优选8％～25％，作为示例性的说明，可以为10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、或20％。
本发明中提供的口服制剂中还可以包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂及表面活性剂中的一种或多种。
本发明中提供的口服制剂中，填充剂可以包括但不限于乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、无水磷酸氢钙、硫酸钙、碳酸钙、糊精、麦芽糖、甘露醇、山梨醇、海藻糖和木糖醇等。在本发明优选的实施方案中，所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、无水磷酸氢钙中的一种或几种。在更优选的实施方案中，所述填充剂为乳糖和微晶纤维素的混合物。
本发明中提供的口服制剂中，填充剂的含量可以为所述药物组合物的总重量的0％～78.5％，优选10％～70％，进一步优选20％～60％，更优选30％～50％，作为示例性的说明，可以为30％、31.75％、37.25％、39.25％、41.75％、42.25％、43.75％。其中乳糖和微晶纤维素的重量比例为0:1、5:3、3:1、1:1、1:0；优选1:1。
本发明中提供的口服制剂中，崩解剂可以包括但不限于交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、交联聚维酮、干淀粉、低取代羟丙基纤维素、海藻酸、壳聚糖、玉米淀粉。在本发明优选的实施方案中，组合物中崩解剂可以包括但不限于交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠或交联聚维酮 中的一种或多种。在本发明优选的实施方案中，崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。
本发明中提供的口服制剂中，崩解剂的含量可以为所述药物组合物的总重量的1％～25％，优选2％～16％，更优选4％、8％、或12％。
本发明中提供的口服制剂中，粘合剂可以包括但不限于羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、预胶化淀粉、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素中的一种或几种。
本发明中提供的口服制剂中，粘合剂的含量基于组合物的总重量，所述粘合剂含量为约0.1％～5％，优选1％～4％，更优选2％～3％，最优选1.5％(20mg为例计算，含粘合剂3mg)。
本发明中提供的口服制剂还可以含有一种或多种润滑剂，例如硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类、十二烷基硫酸钠，所述润滑剂含量为组合物的总重量的0.1％～5％，优选0.5％～3％，更优选1％。
本发明提供的口服制剂还可以含有一种或几种表面活性剂，例如十二烷基硫酸钠(SDS)，基于组合物的总重量，所述表面活性剂的含量为约0.1％～5％；优选1％～3％；最优选2％。
本发明优选的实施方案中，提供了一种药物组合物，包括含有以重量计的如下成分：
1)1％～50％的(S)-N-(5-(2-(2,2-二氟环丙烷羰基)-2-氮螺环[3.5]壬-7-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺或其药学上可接受的盐；
2)0％～78.5％的填充剂，选自乳糖和微晶纤维素的一种或两种；
3)1％～25％的崩解剂，选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、交联聚维酮的一种或多种；
4)0.1％～5％的粘合剂，选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮的一种或多种；
5)0.1％～5％的润滑剂，选自硬脂酸镁；
6)0.1％～5％的表面活性剂，选自十二烷基硫酸钠(SDS)。
本发明优选的另一实施方案中，提供了一种药物组合物，包括含有以重量计的如下成分：
1)8％～25％的(S)-N-(5-(2-(2,2-二氟环丙烷羰基)-2-氮螺环[3.5]壬-7-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺或其药学上可接受的盐；
2)30～50％的填充剂，选自乳糖和微晶纤维素的一种或两种；
3)2％～16％的崩解剂，选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、交联聚维酮的一种或多种；
4)1％～4％的粘合剂，选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮的一种或多种；
5)0.5％～3％的润滑剂，选自硬脂酸镁；
6)1％～3％的表面活性剂，选自十二烷基硫酸钠(SDS)。
本发明的口服制剂可以采用本领域常用的制备方法制备，如湿法制粒、干法制粒、一步制粒等方法制备药物组合物颗粒，再进行压片。本发明的药物组合物也可采用粉末直压的方法，制备成片剂。本发明中，作为实施方案之一，所述填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂或表面活性剂添加方式可以为内加或外加方式；作为示例性的说明，所述填充剂可以为内加或外加的方式；所述崩解剂可以为内加或外加的方式；所述粘合剂可以为内加或或外加的方式，所述润滑剂可以为内加或外加的方式；所述表面活性剂为内加或外加的方式。
本发明的口服制剂溶出十分迅速且完全，根据中国药典2015年版四部通则0931第二法(桨法)，以0.01mol/L盐酸溶液为溶出介质，优选900ml的0.01mol/L盐酸溶液，在37±0.5℃下以50rpm的桨速对本发明组合物进行溶出试验，10分钟或15分钟溶出度大于等于80％，优选15分钟或20分钟溶出度大于90％，更优选30分钟或45分钟溶出度大于等于95％。
本发明的口服制剂置于表面皿中，于高温(60℃)、高湿(相对湿度75％士1％,15.5～60℃)及光照(照度为4500lx士500lx)条件下进行稳定性考察，分别于5天、10天、30天取样，采用HPLC法测定有关物质、 含量及溶出度的变化，结果表明：本发明提供的组合物性质稳定，影响因素5天、10天、30天结果与0天比较，有关物质、溶出度与含量均无显著差异。
本发明的口服制剂置于温度40℃±2℃，相对湿度为75％±5％的环境下进行稳定性考察，放置1个月，然后分别采用HPLC法测定有关物质、含量及溶出度的变化，结果表明本发明提供的组合物性质稳定，加速1月结果与0天比较，有关物质、溶出度与含量均无显著差异。
附图说明
图1显示实施例1～7的片剂在0.01mol/L盐酸溶液中的溶出曲线。
图2显示实施例1、8、9的片剂在0.01mol/L盐酸溶液中的溶出曲线。
图3显示实施例1、10～13的片剂在0.01mol/L盐酸溶液中的溶出曲线。
图4显示实施例1、14～18的片剂在0.01mol/L盐酸溶液中的溶出曲线。
图5显示实施例1、19的片剂在0.01mol/L盐酸溶液中的溶出曲线。
图6：A晶型的XRPD图谱。
图7：A晶型的DSC图谱。
图8：B晶型的XRPD图谱
图9：B晶型的DSC图谱。
图10：B晶型的TGA图谱。
图11：C晶型的XRPD图谱。
图12：C晶型的DSC图谱。
图13：D晶型的XRPD图谱。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的 或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应商品或其活性成分。
本发明所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明所述的“药物组合物”通常用于口服给药。用于口服给药的药物组合物可进一步包含甜味剂、调味剂、着色剂、包衣剂和/或防腐剂，以提供适口的制剂。在一个实施方案中，药物组合物是片剂的形式。片剂可通过压制或模塑制备。压制片剂可以通过在合适的机器中压制自由流动形式的活性成分来制备，该自由流动形式的活性成分例如粉末或颗粒，任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂或防腐剂混合。模制片剂可以通过在合适的机器中模制，用惰性液体稀释剂润湿的粉末状活性成分的混合物来制备。片剂可任选地包衣或刻痕。
本发明所述的“药物制剂”是指其中组合不同化学物质(包括活性药物)以产生最终药用产品的方法。药物制剂包括肠内制剂(片剂，胶囊)，肠胃外制剂(液体，冻干粉末)或局部制剂(皮肤，可吸入)。
本发明的“药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂”包括但不限于任何被相关的政府管理部门许可为可接受供人类或家畜使用的佐剂、载体、赋形剂、助留剂、增添剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂等。
术语“填充剂”是指能够改善药物的压缩成型性，提高含量均匀度的物质。填充剂包括淀粉、蔗糖、糊精、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、玉米淀粉、右旋糖、乙基纤维素、果糖、麦芽糊精、麦芽糖、中链甘油三酯、无水磷酸氢钙、硫酸钙、碳酸钙、糖醇类赤藓糖醇、异麦芽酮糖醇、乳糖醇、甘露醇、山梨醇、海藻糖、木糖醇。
术语“崩解剂”是指促使片剂在胃肠液中迅速碎裂成细小颗粒的辅料，主要用于消除因黏合及或高度压缩而产生的结合力，从而使片剂在水中瓦解。崩解剂包括干淀粉、羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮、微晶纤维素、海藻酸、海藻酸钠等。
术语“粘合剂”是指本身具有粘性并能赋予无粘性或粘性不足的物料以适宜粘性的辅料，促使固体粉末粘结成更大的粒子，有助于制成较为坚固的剂型。粘合剂包括淀粉浆、纤维素衍生物、甲基纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲纤维素钠、聚维酮、明胶、50％～70％蔗糖溶液、海藻酸钠溶液等。
术语“润滑剂”是指防止物料聚集并粘附于冲头与冲头表面，或粘附胶囊填充机的物料。润滑剂可以改善颗粒的表面特性，如改善粒子表面的静电分布、改善粒子表面的粗糙度、减少摩擦力、改善气体的选择性吸附，减弱粒子间的范德华力等。润滑剂包括硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类、十二烷基硫酸钠、氢化蓖麻油，棉籽油，山嵛酸甘油酯，单硬脂酸甘油酯，棕榈酸甘油酯，中链甘油三酯，矿物油，轻质矿物油，辛基十二烷醇，泊洛沙姆，聚乙二醇，聚氧乙烯 硬脂酸酯，聚乙烯醇等。
本发明所述的自身免疫性疾病是指类风湿性关节炎、炎性肠病(溃疡性结肠炎、克罗恩病)、系统性红斑狼疮、皮肌炎、强直性脊柱炎、多发性硬化、I型糖尿病、银屑病、白癜风、干燥综合症等，或其它炎症性皮肤病如特应性皮炎、湿疹、扁平苔藓、光泽苔藓、硬化萎缩性苔藓、脂膜炎、痤疮、化脓性汗腺炎等。
具体实施方式
通过以下实施例进一步详细说明本发明。这些实施例仅用于说明性目的，而并不用于限制本发明的范围。
实施例1～7
将粉碎处理过的TUL01101、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、羧甲淀粉钠、交联聚维酮、取代羟丙纤维素按表1的比例，采用高效湿法混合制粒机进行湿法制粒，以3.4％的羟丙甲纤维素和2.3％的十二烷基硫酸钠水溶液作为制粒液，制粒后进行湿整粒及干燥处理，然后将干燥后颗粒(水分＜3％)干整粒，加入外加交联羧甲纤维素钠或羧甲淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙纤维素以及硬脂酸镁，混合均匀后压片。
表1
实验例1溶出实验
根据中国药典2020年版四部通则0931第二法(桨法)，对实施例1～7中的片剂进行溶出度测定。使用900ml 0.01mol/L盐酸溶液为溶出介质，在37±0.5℃下以50rpm的桨速进行溶出试验。结果表明，实施例4、实施例6和实施例7中化合物TUL01101溶出缓慢，45分钟未能完全溶出，其余实施例中化合物TUL01101均能完全溶出且溶出行为相似。综合以上实施例研究结果，优选交联羧甲纤维素钠、羧甲淀粉钠及交联聚维酮作为崩解剂，因TUL01101对湿敏感，最优选吸湿性相对较低的交联羧甲纤维素钠作为崩解剂；因增加崩解剂用量对溶出行为改善不明显，故崩解剂用量优选8.0％。溶出数据如表2所示，溶出曲线见图1。
表2
实验例2：稳定性研究
(1)影响因素试验
将实施例1片剂置表面皿中，于高温(60℃)、高湿(相对湿度75％±1％,15.5～60℃)及光照(照度为4500lx±500lx)条件下进行稳定性考察，分别于5天、10天、30天取样，采用HPLC法测定有关物质、含量及溶出度的变化，结果表明：实施例1片剂性质稳定，影响因素5天、10天、30天结果与0天比较，有关物质、溶出度与含量均无显著差异，数据如表3所示。
表3
(2)加速试验
将实施例1片剂置于温度40℃±2℃，相对湿度为75％±5％的环境下进行稳定性考察，放置1个月，然后分别采用HPLC法测定有关物质、含量及溶出度的变化，结果表明：实施例1片剂性质稳定，加速1月结果与0天比较，有关物质、溶出度与含量均无显著差异，数据如表4所示。
表4
检验项目 0月 1月
有关物质(总杂质) 0.3％ 0.3％
溶出度(30min) 99.1％ 94.9％
含量测定 99.7％ 100.0％
实施例8～9
将粉碎处理过的TUL01101、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠按表5的比例，采用高效湿法混合制粒机进行湿法制粒，以3.4％的羟丙甲纤维素或羟丙基纤维素、聚维酮和2.3％的十二烷基硫酸钠水溶液作为制粒液，制粒后进行湿整粒及干燥处理，然后将干燥后颗粒(水分＜3％)干整粒，加入外加交联羧甲纤维素钠及硬脂酸镁，混合均匀后压片。
表5
实验例3溶出实验
根据中国药典2020年版四部通则0931第二法(桨法)，对实施例1和实施例8～9中的片剂进行溶出度测定。使用900ml 0.01mol/L盐酸溶液为溶出介质，在37±0.5℃下以50rpm的桨速进行溶出试验。结果表明，实施例1、实施例8和实施例9中，TUL01101均能完全溶出且溶出行为相似。综合以上实施例研究结果，粘合剂种类对于制剂溶出行为无显著性影响。溶出数据如表6所示，溶出曲线见图2。
表6
实施例10～13
将粉碎处理过的TUL01101、乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、无水磷酸氢钙、交联羧甲纤维素钠按表7的比例，采用高效湿法混合制粒机进行湿法制粒，以3.4％的羟丙甲纤维素和2.3％的十二烷基硫酸钠水溶液作为制粒液，制粒后进行湿整粒及干燥处理，然后将干燥后颗粒(水分＜3％)干整粒，加入外加交联羧甲纤维素钠及硬脂酸镁，混合均匀后压片。
表7
成分 实施例(mg/片)
1 10 11 12 13
TUL01101 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0
乳糖 78.5 0 — — 157.0
无水磷酸氢钙 — — 78.5 — —
预胶化淀粉 — — — 78.5 —
微晶纤维素 78.5 157.0 78.5 78.5 0
交联羧甲纤维素钠(內加) 8.0 8.0 8.0 8.0 8.0
羟丙甲纤维素 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0
十二烷基硫酸钠 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0
交联羧甲纤维素钠(外加) 8.0 8.0 8.0 8.0 8.0
硬脂酸镁 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0
片重 200 200 200 200 200
实验例4溶出实验
根据中国药典2020年版四部通则0931第二法(桨法)，对实施例1和实施例10～13中的片剂进行溶出度测定。使用900ml 0.01mol/L盐酸溶液为溶出介质，在37±0.5℃下以50rpm的桨速进行溶出试验。结果表明，实施例12中，化合物TUL01101溶出缓慢，未能完全溶出，其余实施例中化合物TUL01101均能完全溶出。综合以上实施例研究结果，填充剂的种类及用量会影响制剂的溶出行为，溶出数据如表8所示，溶出曲线见图3。
表8
实施例14～18
将粉碎处理过的TUL01101、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠按表9的比例，采用高效湿法混合制粒机进行湿法制粒，以3.4％的羟丙甲纤维素和2.3％的十二烷基硫酸钠水溶液作为制粒液，制粒后进行湿整粒及干燥处理，然后将干燥后颗粒(水分＜3％)干整粒，加入外加交联羧甲纤维素钠及硬脂酸镁，混合均匀后压片。
表9
实验例5溶出实验
根据中国药典2020年版四部通则0931第二法(桨法)，对实施例1和实施例14～18中的片剂进行溶出度测定。使用900ml 0.01mol/L盐酸溶液为溶出介质，在37±0.5℃下以50rpm的桨速进行溶出试验。结果表明，实施例18中，化合物TUL01101溶出缓慢，原因是由于实施例18中制剂单剂量含主药量过大，主药溶解度限制所致溶出行为变慢，其余规格制剂溶出行为均相似。溶出数据如下表10所示，溶出曲线见图4。
表10
实施例19
将粉碎处理过的TUL01101、乳糖、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、交联羧甲纤维素钠、硬脂酸镁按表11的比例，混合均匀后直接压片。
表11
实验例6溶出实验
根据中国药典2020年版四部通则0931第二法(桨法)，对实施例1和实施例19中的片剂进行溶出度测定。使用900ml 0.01mol/L盐酸溶液为溶出介质，在37±0.5℃下以50rpm的桨速进行溶出试验。溶出数据如下表12所示，溶出曲线见图5。结果表明，实施例19中，化合物TUL01101溶出缓慢，未能完全溶出，综合以上实施例研究结果，优选湿法制粒工艺。
表12
实施例20式(Ⅱ)化合物的制备
步骤1:在-78℃下，向溶有化合物1-1(10.2g,42.6mmol)的THF(150mL)溶液中滴加LiHMDS(1M,51.2mL)。该反应液在-78℃下搅拌1小时后将1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(16.7g,46.9mmol)的THF(150mL)溶液加入到该反应液中,然后在15℃下搅拌12小时。用250mL饱和氯化铵淬灭反应，用200mL水稀释，然后用乙酸乙酯(200mL*3)萃取。合并有机相，经饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤浓缩得到化合物1-2。粗品未经纯化直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.63(br s,1H),3.50-3.65(m,4H),2.34(br s,4H),1.88(br t,J＝5.90Hz,2H),1.37(s,9H)。
步骤2：向溶有化合物1-2(16g,43.1mmol)和联硼酸频那醇酯(12.0g,47.4mmol)的DMF(100mL)溶液中加入醋酸钾(12.7g,129.3mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(3.5g,4.3mmol)，用氮气置换3次并保持在氮气氛围中70℃下搅拌3小时。将反应液分散在300mL水和400mL乙酸乙酯混合液中。将有机相分离并经饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品。粗品经硅胶色谱柱法纯化得到化合物1-3。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.46(br s,1H),3.71-3.53(m,4H),2.31(br d,J＝3.0Hz,2H),2.24-2.16(m,2H),1.74(t,J＝6.3Hz,2H),1.44(s,9H),1.26(s,12H)。
步骤3：在氮气氛围中，向溶有化合物1-3(3.5g,10.0mmol)和N-(5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(2.6g,9.1mmol)的二氧六环(60mL)和水(15mL)的溶液中加入碳酸钾(3.8g,27.3mmol)和Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(744mg,911.0μmol)。该反应液在90℃下搅拌3小时。将反应液浓缩，所得粗品经柱色谱分离纯化得到化合物1-4。LCMS(ESI)m/z:424.3[M+H]+。
步骤4：向溶有化合物1-4(3.5g,8.2mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入盐酸/乙酸乙酯(4M,30mL)，该反应液在25℃下搅拌0.5小时。固体析出，过滤并干燥，得到化合物1-5(3.3g盐酸盐，粗品)，未经纯化，直接用于下一步反应。
LCMS(ESI)m/z:324.1[M+H]+。
步骤5：在氮气氛围中，向溶有化合物1-5(3.0g,8.34mmol,盐酸盐)的甲醇(100mL)溶液中加入Pd/C(1g,10％)。该悬浊液用氢气置换3次，然后在氢气氛围(30psi)30℃下搅拌12小时。将反应液过滤，浓缩得到化合物1-6(3g盐酸盐，粗品)，未经纯化，直接用于下一步反应。
LCMS(ESI)m/z:326.2[M+H]+。
步骤6：将化合物1-6(0.87g,2.40mmol,盐酸盐)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入HOBt(487mg,3.6mmol,)和EDCI(691mg,3.6mmol)，之后加入(1S)-2,2-二氟环丙基甲酸(323mg,2.6mmol)和二异丙基乙胺(621mg,4.8mmol)，反应液在15℃反应12小时。反应液减压浓缩，残余物经由制备型HPLC(中性体系)得到式(Ⅱ)化合物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.32-7.73(m,2H),6.95(br s,1H),3.62-4.22(m,4H),3.45(br s,1H),3.18-3.37(m,1H),2.61(br s,1H),1.45-2.27(m,10H),0.78-1.17(m,4H)。LCMS(ESI)m/z:430.0[M+H]+。
实施例21各晶型的制备方法
称取50mg式(Ⅱ)化合物加入到2.0mL玻璃小瓶中，加入0.4mL甲醇和水的溶剂混合物(体积比1:1)，所得悬浊液，加入磁子后，将上 述样品置于加热磁力搅拌器上(40℃)进行搅拌。搅拌100小时后混悬的样品离心后置于35℃真空干燥箱过夜。干燥后的样品经检测XRPD(如图6所示)，判断为式(Ⅱ)化合物的A晶型，同时检测DSC(如图7所示)。
称取大约50mg式(Ⅱ)化合物加入到2.0mL玻璃小瓶中，加入0.4mL乙酸乙酯。加入磁子后，将上述样品置于加热磁力搅拌器上(40℃)进行搅拌。搅拌100小时后混悬的样品离心后置于35℃真空干燥箱过夜。干燥后的样品经检测XRPD(如图8所示)，判断为式(Ⅱ)化合物的B晶型，同时检测DSC(如图9所示)和TGA(如图10所示)。
式(Ⅱ)化合物的A晶型加热至170℃，经检测XRPD(图11所示)，晶型发生改变，得到的新晶型为式(Ⅱ)化合物的C晶型，同时检测DSC(如图12所示)。
称取大约50mg式(Ⅱ)化合物加入到2.0mL玻璃小瓶中，加入0.4mL乙醇和水的溶剂混合物(体积比1:1)所得悬浊液。加入磁子后，将上述样品置于加热磁力搅拌器上(40℃)进行搅拌。搅拌100小时后混悬的样品离心后置于35℃真空干燥箱过夜。干燥后的样品经检测XRPD(如图13所示)，判断为式(Ⅱ)化合物的D晶型。
实施例22式(Ⅱ)化合物的B晶型的固体稳定性研究
准确称重B晶型约5mg置于干燥洁净的玻璃瓶中，摊成薄薄一层，作为正式供试样品，放置于影响因素试验条件下(60℃，92.5％RH)和加速条件下(40℃/75％RH和60℃/75％RH)，其样品为完全暴露放样，用铝箔纸盖上，扎上小孔。在5天，10天取样分析。光照(可见光1200000Lux，紫外200W)条件下放置的样品为室温完全暴露放样。
实验结果表明，在影响因素条件(高温-60℃、高湿-92.5％RH、光照)和加速条件(40℃/75％RH和60℃/75％RH)下晶型均未发生变化。
实施例23式(Ⅱ)化合物的B晶型的生物媒介溶解度研究
1.B晶型的生物媒介溶解度实验
分别称取样品B晶型约2mg于样品瓶中，然后向其分别加入各1.0mL不同的溶媒【纯水，SGF(模拟胃液)，FaSSIF(禁食状态模拟肠液)，FeSSIF(进食状态模拟肠液)】，振荡摇匀。置于恒温振荡仪上于37℃条件下振荡。振荡24小时后离心分离，所得上清液测试其溶解度大小。将上清液稀释(稀释剂ACN/H2O(1/1))一定倍数后(化合物溶解度较小，上清液除SGF均稀释两倍，SGF稀释10倍)，用HPLC测定其浓度。
2.稀释剂及流动相的配制
稀释剂：乙腈：水1:1。流动相A：0.1％TFA水溶液，例：移取1mL的TFA于1L的纯水中，混合均匀，超声脱气。流动相B：100％乙腈。
3.对照品和样品液的配制
STD溶液配制：将B晶型作为对照品。分别称取5mg左右的对照品于玻璃瓶中，用10mL稀释剂使其溶解，超声10分钟左右使样品充分溶解，冷却至室温摇匀。平行配制两份，标记为相应的STD1，STD2。将对应的STD1用稀释剂稀释10、100、1000和2000倍，做标准曲线进行测试。
样品液的配制：将上清液稀释(稀释剂ACN/H2O(1/1))一定倍数后(化合物溶解度较小，上清液除SGF均稀释两倍，SGF稀释10倍)，摇匀，置于1.5mL液相小瓶中待测，用HPLC测定其浓度。
4.生物媒介溶解度结果(如表13所示)
表13 B晶型的生物媒介溶解度结果
实验结论：B晶型的在模拟的生物媒介溶解度良好，这一特性有利于获得良好的体内生物利用度。

Claims (62)

  1. 一种含有JAK抑制剂的口服制剂，其特征在于，所述口服制剂包括JAK抑制剂和药用辅料，其中所述JAK抑制剂包括式(Ⅰ)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐或它们的晶型：
    其中，
    E 1和E 2分别独立地选自单键、-CH 2-或-(CH 2) 2-；
    L 1选自单键、-(CH 2) g-、-C(＝O)-或-C(＝O)-(CH 2)h-；
    m为1或2；
    n为1或2；
    g为1、2或3；
    h为1、2或3；
    R 1选自H、CN、C 1-6烷基或3～6元环烷基，其中所述C 1-6烷基或3～6元环烷基任选被1、2或3个Ra取代；
    R 2选自H、F、Cl、Br、I或C 1-3烷基，其中所述C 1-3烷基任选被1、2或3个R b取代；
    R 3、R 4和R 5分别独立地选自H、F、Cl、Br、I或C 1-3烷基，其中所述C 1-3烷基任选被1、2或3个R c取代；
    R 6、R 7和R 8分别独立地选自H、F、Cl、Br、I或C 1-3烷基，其中所述C 1-3烷基任选被1、2或3个R d取代；
    每一个Ra分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN或C1-3烷基，其中所述C 1-3烷基任选被1、2或3个R取代；
    每一个R b分别独立地选自F、Cl、Br或I；
    每一个R c分别独立地选自F、Cl、Br或I；
    每一个R d分别独立地选自F、Cl、Br或I；
    每一个R分别独立地选自F、Cl、Br或I；
    所述药用辅料包括的填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂或表面活性剂，或它们中的两种或两种以上的组合。
  2. 根据权利要求1所述的口服制剂，其特征在于，所述式(Ⅰ)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，每一个Ra分别独立地选自H、F、Cl、Br、I或CN。
  3. 根据权利要求1或2所述的口服制剂，其特征在于，所述式(Ⅰ)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R1选自H、CN、C 1-3烷基或3～5元环烷基，其中所述C 1-3烷基和3～5元环烷基任选被1、2或3个Ra取代。
  4. 根据权利要求3所述的口服制剂，其特征在于，所述式(Ⅰ)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 1选自H、CN、CH 3、 其中所述CH 3、 任选被1、2或3个Ra取代。
  5. 根据权利要求4所述的口服制剂，其特征在于，所述式(Ⅰ)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 1选自H、CN、CF 3、CHF 2、
  6. 根据权利要求1所述的口服制剂，其特征在于，所述式(Ⅰ)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 2选自H、F、Cl、Br或I。
  7. 根据权利要求1所述的口服制剂，其特征在于，所述式(Ⅰ)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 3、R 4和R 5分别独立地选自H、F、Cl、Br或I。
  8. 根据权利要求1所述的口服制剂，其特征在于，所述式(Ⅰ)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 6、R 7和R 8分别独立地选自H、F、Cl、Br或I。
  9. 根据权利要求1所述的口服制剂，其特征在于，所述式(Ⅰ)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，L 1选自单键、-CH 2-、-(CH 2) 2-、-C(＝O)-或-C(＝O)-(CH 2)-。
  10. 根据权利要求1所述的口服制剂，其特征在于，所述式(Ⅰ)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，结构单元 选自
  11. 根据权利要求1所述的口服制剂，其特征在于，所述式(Ⅰ)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，结构单元 选自
  12. 根据权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，结构单元 选自
  13. 根据权利要求1～9任意一项所述的口服制剂，其特征在于，所述式(Ⅰ)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自
    其中，
    L 1如权利要求1或9所定义；
    R 1如权利要求1～5所定义；
    R 2如权利要求1或6所定义；
    R 3、R 4和R 5如权利要求1或7所定义；
    R 6、R 7和R 8如权利要求1或8所定义。
  14. 根据权利要求13所述的口服制剂，其特征在于，所述式(Ⅰ)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自
    其中，
    L 1如权利要求1或9所定义；
    R a如权利要求1或2所定义；
    R 2如权利要求1或6所定义；
    R 3、R 4和R 5如权利要求1或7所定义；
    R 6、R 7和R 8如权利要求1或8所定义。
  15. 一种含有JAK抑制剂的口服制剂，其特征在于，JAK抑制剂包 括下列化合物、其异构体或其药学上可接受的盐
  16. 根据权利要求15所述的口服制剂，其特征在于，所述式(Ⅰ)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自
  17. 根据权利要求1～16任一所述口服制剂，其特征在于，所述口服制剂包括一种或多种的填充剂。
  18. 根据权利要求1～16任一所述口服制剂，其特征在于，所述口服制剂包括一种或多种的崩解剂。
  19. 根据权利要求1～16任一所述口服制剂，其特征在于，所述口服制剂包括一种或多种的粘合剂。
  20. 根据权利要求1～16任一所述口服制剂，其特征在于，所述口服制剂还包括一种或多种的润滑剂。
  21. 根据权利要求1～16任一所述口服制剂，其特征在于，所述口服制剂还包括一种或多种的表面活性剂。
  22. 根据权利要求1～16任一所述口服制剂，其特征在于，所述口服制剂包括一种或多种的填充剂和一种或多种的崩解剂。
  23. 根据权利要求1～16任一所述口服制剂，其特征在于，所述口服制剂包括一种或多种的填充剂、一种或多种的崩解剂和一种或多种的粘合剂。
  24. 根据权利要求1～16任一所述口服制剂，其特征在于，所述口服制剂包括一种或多种的填充剂、一种或多种的种崩解剂、一种或多种的粘合剂和一种或多种的润滑剂。
  25. 根据权利要求1～16任一所述口服制剂，其特征在于，所述口服制剂包括一种或多种的填充剂、一种或多种的种崩解剂、一种或多种的粘合剂、一种或多种的润滑剂和一种或多种的表面活性剂。
  26. 根据权利要求17～25所述的口服制剂，其特征在于，所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉或无水磷酸氢钙，或它们两种或两种以上的组合。
  27. 根据权利要求18～29所述的口服制剂，其特征在于，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、交联聚维酮或干淀粉，或它们两种或两种以上的组合。
  28. [根据细则91更正 08.02.2022] 根据权利要求19～25所述的口服制剂，其特征在于，所述粘合剂选自羧丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、甲基纤维素或乙基纤维 素，或它们中两种或两种以上的组合。
  29. [根据细则91更正 08.02.2022] 根据权利要求20～25所述的口服制剂，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类或十二烷基硫酸钠，或它们两种或两种以上的组合。
  30. [根据细则91更正 08.02.2022] 根据权利要求20～25所述的口服制剂，其特征在于，所述表面活性剂十二烷基硫酸钠。
  31. [根据细则91更正 08.02.2022] 根据权利要求1～30任一所述口服制剂，其特征在于，所述口服制剂包括JAK抑制剂、一种或多种填充剂、一种或多种崩解剂、一种或多种粘合剂、一种或多种润滑剂和一种或多种表面活性剂，所述JAK抑制剂是结构式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或其晶型。
  32. [根据细则91更正 08.02.2022] 根据权利要求31所示的口服制剂，其特征在于，JAK抑制剂的含量为组合物总重量的1％～50％，优选5％～40％，进一步优选6％～30％，更优选8％～25％，最优选10％、15％、20％。
  33. [根据细则91更正 08.02.2022] 根据权利要求31所示的口服制剂，其特征在于，所述一种或多种填充剂选自微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、无水磷酸氢钙中的至少一项。
  34. [根据细则91更正 08.02.2022] 根据权利要求33所示的口服制剂，其特征在于，所述填充剂微晶纤维素的含量为组合物总重量的0％～78.5％，优选10％～70％，进一步优选20％～60％，更优选30％～50％，最优选31.75％、37.25％、39.25％、41.75％、42.25％、43.75％。
  35. [根据细则91更正 08.02.2022] 根据权利要求33所示的口服制剂，其特征在于，所述填充剂乳糖的含量为组合物总重量的0％～78.5％，优选10％～70％，进一步优选 20％～60％，更优选30％～50％，最优选31.75％、37.25％、39.25％、41.75％、42.25％、43.75％。
  36. [根据细则91更正 08.02.2022] 根据权利要求33所示的口服制剂，其特征在于，所述填充剂预胶化淀粉的含量为组合物总重量的0％～78.5％，优选10％～70％，进一步优选20％～60％，更优选30～50％，最优选39.25％。
  37. [根据细则91更正 08.02.2022] 根据权利要求33所示的口服制剂，其特征在于，所述填充剂无水磷酸钙的含量为组合物总重量的0％～78.5％，优选10％～70％，进一步优选20％～60％，更优选30～50％，最优选39.25％。
  38. [根据细则91更正 08.02.2022] 根据权利要求33所示的口服制剂，其特征在于，所述填充剂可以为乳糖和微晶纤维素的混合物，乳糖和微晶纤维素的重量比例为0:1、5:3、3:1、1:1、1:0；优选1:1。
  39. [根据细则91更正 08.02.2022] 根据权利要求32所示的口服制剂，其特征在于，所述一种或多种崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、交联聚维酮、干淀粉的至少一项。
  40. [根据细则91更正 08.02.2022] 根据权利要求39所示的口服制剂，其特征在于，所述崩解剂交联羧甲基纤维素钠的含量为组合物总重量的2％～16％，优选4％、8％、12％。
  41. [根据细则91更正 08.02.2022] 根据权利要求39所示的口服制剂，其特征在于，所述崩解剂羧甲淀粉钠的含量为组合物总重量的2％～16％，优选8％。
  42. [根据细则91更正 08.02.2022] 根据权利要求39所示的口服制剂，其特征在于，所述崩解剂交联聚维酮的含量为组合物总重量的2％～16％，优选8％。
  43. [根据细则91更正 08.02.2022] 根据权利要求32所示的口服制剂，其特征在于，所述一种或多种粘合剂选自羧丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、甲基纤维素、乙基纤维素中的至少一种。
  44. [根据细则91更正 08.02.2022] 根据权利要求43所示口服制剂，其特征在于，所述粘合剂羟丙甲纤维素的含量为组合物总重量的0.1％～5％，优选1％～4％，更优选2％～3％，最优选1.5％。
  45. [根据细则91更正 08.02.2022] 根据权利要求43所示的口服制剂，其特征在于，所述粘合剂羟丙基纤维素的含量为组合物总重量的0.1％～5％，优选1％～4％，更优选 2％～3％，最优选1.5％。
  46. [根据细则91更正 08.02.2022] 根据权利要求43所示的口服制剂，其特征在于，所述粘合剂聚维酮的含量为组合物总重量的0.1％～5％，优选1％～4％，更优选2％～3％，最优选1.5％。
  47. [根据细则91更正 08.02.2022] 根据权利要求32所示的口服制剂，其特征在于，所述一种或多种润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类、十二烷基硫酸钠。
  48. [根据细则91更正 08.02.2022] 根据权利要求47所示的口服制剂，其特征在于，所述润滑剂的含量为组合物的总重量的0.1％～5％，优选0.5％～3％，更优选1％。
  49. [根据细则91更正 08.02.2022] 根据权利要求32所示的口服制剂，其特征在于，所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠。
  50. [根据细则91更正 08.02.2022] 根据权利要求49所示的口服制剂，其特征在于，所述表面活性剂的含量为总重量的0.1％～5％；优选1％～3％；最优选2％。
  51. [根据细则91更正 08.02.2022] 根据权利要求1～50所述的口服制剂，其特征在于，所述(Ⅱ)的化合物或其药学上可接受的盐的晶型
    为A、B、C或D型结晶。
  52. [根据细则91更正 08.02.2022] 根据权利要求51所述的口服制剂，其特征在于，所述式(Ⅱ)化合物的A晶型的XRPD特征峰包括
  53. [根据细则91更正 08.02.2022] 根据权利要求51所述的口服制剂，其特征在于，所述式(Ⅱ)化合物的B晶型的XRPD特征峰包括
  54. [根据细则91更正 08.02.2022] 根据权利要求51所述的口服制剂，其特征在于，所述式(Ⅱ)化合物的C晶型的XRPD特征峰包括
  55. [根据细则91更正 08.02.2022] 根据权利要求51所述的口服制剂，其特征在于，所述式(Ⅱ)化合物的D晶型的XRPD特征峰包括
  56. [根据细则91更正 08.02.2022] 根据权利要求52所述的口服制剂，其特征在于，所述式(Ⅱ)化合物的A晶型的XRPD图如图6所示。
  57. [根据细则91更正 08.02.2022] 根据权利要求53所述的口服制剂，其特征在于，所述式(Ⅱ)化合物的B晶型的XRPD图如图8所示。
  58. [根据细则91更正 08.02.2022] 根据权利要求54所述的口服制剂，其特征在于，所述式(Ⅱ)化合物的C晶型的XRPD图如图11所示。
  59. [根据细则91更正 08.02.2022] 根据权利要求52所述的口服制剂，其特征在于，所述式(Ⅱ)化合物的D晶型的XRPD图如图13所示。
  60. [根据细则91更正 08.02.2022] 根据权利要求1～59任意一项所述的口服制剂的制备方法，所述制备方法选自湿法制粒、干法制粒工艺和粉末直压工艺中的一种，优选湿法制粒。
  61. [根据细则91更正 08.02.2022] 根据权利要求60所述的制备方法，所述填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂或表面活性剂为内加或外加方式。
  62. [根据细则91更正 08.02.2022] 根据权利要求1～59任意一项所述的口服制剂在制备治疗自身免疫性疾病的药物中的用途，所述自身免疫性疾病优选类风湿性关节炎、炎性肠病、特应性皮炎。
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