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CN111423366A - 一种吡非尼酮的制备方法 - Google Patents

一种吡非尼酮的制备方法 Download PDF

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CN111423366A
CN111423366A CN202010348386.0A CN202010348386A CN111423366A CN 111423366 A CN111423366 A CN 111423366A CN 202010348386 A CN202010348386 A CN 202010348386A CN 111423366 A CN111423366 A CN 111423366A
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王乐强
钟强
赵攀峰
王志勇
殷福东
刘志威
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Shandong Huihai Pharmaceuticals&chemicals Co ltd
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Shandong Huihai Pharmaceuticals&chemicals Co ltd
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Abstract

本发明公开了一种吡非尼酮的制备方法，以丙二酸二乙酯(或甲酯)为起始原料，与1,1,3,3‑四乙氧基‑2‑甲基丙烷在催化剂氯化锌和溶剂醋酐中回流反应得到2‑(3‑乙氧基‑2‑甲基亚烯丙基)丙二酸二乙酯(或甲酯)，再与苯胺环合得到5‑甲基‑2‑氧代‑1‑苯基‑1,2‑二氢吡啶‑3‑甲酸乙酯(或)甲酯，随后进行碱解得到5‑甲基‑2‑氧代‑1‑苯基‑1,2‑二氢吡啶‑3‑甲酸，最后加热脱羧得到吡非尼酮。起始原料价廉易得，结构稳定；合成步骤虽然有四步，但合成工艺操作简单，反应过程和终产品质量控制更能得到有效保证，产品收率高，适合原料药的大规模工业生产要求。

Description

一种吡非尼酮的制备方法
技术领域
本发明属于抗纤维化药物合成技术领域，具体涉及一种吡非尼酮的制备方法。
背景技术
特发性肺间质性纤维化(IPF)是一种慢性、进行性、纤维化性间质性肺疾病，病变局限在肺脏，多发于50岁以上成年患者，三分之二的患者发病年龄大于60岁，男性多于女性。特发性肺间质性纤维化(IPF)发病隐匿，病情加重快，也可表现为急速加重，其死亡率高于大多数肿瘤，被称为是一种“类肿瘤疾病”。吡非尼酮是一种有效的抗特发性肺间质性纤维化药物，化学名称是5-甲基-1-苯基吡啶-2(1H)-酮，英文名是pirfenidone；化学结构是如下：
Figure BDA0002471004070000011
吡非尼酮由美国Intermune和日本盐野义(Shionogi)共同开发，于2008年10月16日在日本批准上市，之后于2011年2月28日在欧盟批准上市，后又于2014年10月15日在美国批准上市，国内在2013年12月25日获批上市，商品名艾思瑞。
吡非尼酮的化合物专利是DE2555411，公开的合成方法是5-甲基-2(1H)-吡啶酮(化合物9)与碘苯在铜催化剂下发生Ullmann偶联反应得到。中间体5-甲基-2(1H)-吡啶酮(化合物9)的一种合成方法在organic synthesis，vol 78，p51(2002)中进行了描述，由2-氨基-5-甲基吡啶(化合物8)与亚硝酸盐进行重氮化、水解反应制得。专利CN1817862A、CN101891676、CN102558040A、CN107663168A、CN109593060A、wo2008147170、WO2010141600等对此路线的合成方法进行了改进优化，第二步反应试剂卤代苯可以是碘苯、溴苯、氯苯，铜催化剂可以是活性铜、氧化铜、氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜或铜配合物等，偶联反应的温度一般在180度左右，优化后可以适当降低。
反应过程如下：
Figure BDA0002471004070000012
第一步反应采用亚硝酸钠进行重氮化反应，需要用到大量的强酸，增加了污染处理难度，此外容易生成基因毒性杂质亚硝酸酯或亚硝胺等，很容易带入到原料药中，增加了原料药的杂质控制难度，并且对相关制剂产品有较大风险。第二步反应物氯苯、溴苯和碘苯的毒性较大，铜催化剂在原料药生产的最后一步反应中使用，较高的反应温度很容易产生较多的副产物，这些都增加了原料药质量控制难度。
中间体5-甲基-2(1H)-吡啶酮(化合物9)的另一种合成方法在CN1086514A中进行了公开，以2-丙烯腈(化合物10)和甲氧基双(二甲胺基)甲烷(化合物11)为原料，经过缩合和环合反应得到，反应过程如下：
Figure BDA0002471004070000021
起始原料2-戊烯腈(化合物10)不太稳定，在加热下容易发生异构化、二聚和聚合反应，它和另一个原料甲氧基双(二甲胺基)甲烷(化合物11)价格都较高，市场供应较少。
此外US5053516公开了另外一种制备中间体5-甲基-2(1H)-吡啶酮(化合物9)的方法，以2-氯代丙烯腈、丙醛和吗啉为原料，经环丁烷中间体，四步反应得到5-甲基-2(1H)-吡啶酮(化合物9)，此法反应步骤多、操作繁琐、产率低，反应过程如下：
Figure BDA0002471004070000022
中国专利CN105330598A公开了吡非尼酮的一种新的合成方法，以2-戊烯腈(化合物10)与原甲酸三酯(化合物11)为原料，首先反应生成2-甲基-1-烷氧基-4-氰基-1,3-丁二烯(化合物12)，再与苯胺缩合，水解得到吡非尼酮(化合物1)，反应过程如下：
Figure BDA0002471004070000031
此路线可以“一锅法”得到吡非尼酮，但在2-甲基-1-烷氧基-4-氰基-1,3-丁二烯(化合物12)与苯胺的缩合、水解反应控制方面，难度较大，容易得到较多杂质，一锅法生产不符合原料药申报对生产过程控制方面的要求；同样的起始原料2-戊烯腈(化合物10)稳定性差，价格较高，较难购买。
发明内容
本发明的目的在于提供一种原料价廉易得、产品收率高并且生产过程可控的吡非尼酮的制备方法。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：一种吡非尼酮的制备方法，以丙二酸二乙酯或丙二酸二甲酯为起始原料，包括以下步骤：
1)以无水氯化锌为催化剂，丙二酸二乙酯或丙二酸二甲酯与1,1,3,3-四乙氧基-2-甲基丙烷在醋酐中回流反应，生成如下结构的中间体化合物4；
Figure BDA0002471004070000032
2)步骤1)得到的中间体化合物4溶解到溶剂中，室温下加入苯胺反应，然后加入催化剂回流反应，发生环合反应，得到如下结构的中间体化合物6；
Figure BDA0002471004070000033
3)步骤2)得到的中间体化合物6溶解到溶剂中，室温下加入碱进行酯碱解反应，然后酸化得到中间体化合物7；
Figure BDA0002471004070000041
4)步骤3)得到的中间体化合物7溶解到溶剂中，加热进行脱羧反应，得到如下结构的化合物1吡非尼酮。
Figure BDA0002471004070000042
具体地，所述步骤1)中丙二酸二乙酯或丙二酸二甲酯与1,1,3,3-四乙氧基-2-甲基丙烷、催化剂氯化锌和溶剂醋酐的摩尔比为1：0.5-2：0.01-0.05：2.0-3.0，反应时间为8-24h。
具体地，所述步骤2)中溶剂为乙醇或甲醇，中间体化合物4与溶剂的重量比为1:10-20。
具体地，所述步骤2)中催化剂为乙醇钠或甲醇钠，中间体化合物4与催化剂的摩尔比为1：0.01-0.1。
具体地，所述步骤2)中中间体化合物4与苯胺的摩尔比为1：0.8-1.5，室温反应时间为1-8h，回流反应时间为2-10h。
具体地，所述步骤3)中溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种，中间体化合物6与溶剂的重量比为1:5-20。
具体地，所述步骤3)中碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种，中间体化合物6与碱的摩尔比为1：1.0-3.0，酯碱解反应时间为4-20h。
具体地，所述步骤4)中溶剂为水、异丙醇、正丁醇、二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的一种，中间体化合物7与溶剂的重量比为1：5-10；反应温度为80-150℃，脱羧反应时间为2-10h。
本发明吡非尼酮的制备方法反应路线如下：
Figure BDA0002471004070000051
本发明具有以下有益效果：本发明以丙二酸二乙酯或丙二酸二甲酯(化合物2)为起始原料，首先与1,1,3,3-四乙氧基-2-甲基丙烷(化合物3)在催化剂氯化锌和溶剂醋酐中回流反应得到2-(3-乙氧基-2-甲基亚烯丙基)丙二酸二乙酯(或甲酯)(化合物4)，再与苯胺(化合物5)环合得到5-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸乙酯或5-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(化合物6)，随后进行碱解得到5-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(化合物7)，最后加热脱羧得到吡非尼酮(化合物1)。本发明提供了一条吡非尼酮的新合成途径，起始原料价廉易得，结构稳定；合成步骤虽然有四步，但合成工艺操作简单，反应过程和终产品质量控制更能得到有效保证，产品收率高，适合原料药的大规模工业生产要求。
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案做进一步描述，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
实施例1
1)以无水氯化锌为催化剂，丙二酸二乙酯与1,1,3,3-四乙氧基-2-甲基丙烷在醋酐中回流反应20h，丙二酸二乙酯与1,1,3,3-四乙氧基-2-甲基丙烷、催化剂氯化锌和溶剂醋酐的摩尔比为1：1.5：0.04：3.0，反应完成后减压浓缩除掉醋酐和低沸点副产物，生成淡黄色油状中间体化合物2-(3-乙氧基-2-甲基亚烯丙基)丙二酸二乙酯。
2)步骤1)得到的2-(3-乙氧基-2-甲基亚烯丙基)丙二酸二乙酯溶解到溶剂乙醇中，2-(3-乙氧基-2-甲基亚烯丙基)丙二酸二乙酯与溶剂的重量比为1:15，室温下加入苯胺反应5h，然后加入催化剂乙醇钠回流反应8h，2-(3-乙氧基-2-甲基亚烯丙基)丙二酸二乙酯与催化剂、苯胺的摩尔比为1：0.1：0.8，发生环合反应，反应完成后减压浓缩除掉乙醇，加入乙酸乙酯溶解，依次用1N稀盐酸和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥；抽滤，减压浓缩除去溶剂，残留物用甲基叔丁基醚重结晶，得到淡黄色固体中间体化合物5-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸乙酯。
3)步骤2)得到的5-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸乙酯溶解到溶剂乙醇中，5-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸乙酯与溶剂的重量比为1:15，室温下加入氢氧化钠进行酯碱解反应20h，5-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸乙酯与氢氧化钠的摩尔比为1：2.0，反应完成后减压浓缩，加入1N稀盐酸和乙酸乙酯，分液，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得到淡黄色固体中间体化合物5-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸。
4)步骤3)得到的中间体化合物5-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸溶解到溶剂水中，5-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸与溶剂的重量比为1：6，加热至120℃进行脱羧反应8h，反应完成后降至室温，加入水，冷却抽滤得到吡非尼酮粗品，产品用乙酸乙酯重结晶，干燥，得到吡非尼酮精制品，收率88.5％，mp108-109℃。
实施例2
1)以无水氯化锌为催化剂，丙二酸二甲酯与1,1,3,3-四乙氧基-2-甲基丙烷在醋酐中回流反应15h，丙二酸二甲酯与1,1,3,3-四乙氧基-2-甲基丙烷、催化剂氯化锌和溶剂醋酐的摩尔比为1：1.0：0.03：2.5，反应完成后减压浓缩除掉醋酐和低沸点副产物，生成淡黄色油状中间体化合物2-(3-乙氧基-2-甲基亚烯丙基)丙二酸二甲酯。
2)步骤1)得到的2-(3-乙氧基-2-甲基亚烯丙基)丙二酸二甲酯溶解到溶剂乙醇中，2-(3-乙氧基-2-甲基亚烯丙基)丙二酸二甲酯与溶剂的重量比为1:20，室温下加入苯胺反应1h，然后加入催化剂甲醇钠回流反应10h，2-(3-乙氧基-2-甲基亚烯丙基)丙二酸二甲酯与催化剂、苯胺的摩尔比为1：0.05：1.0，发生环合反应，反应完成后减压浓缩除掉乙醇，加入乙酸乙酯溶解，依次用1N稀盐酸和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥；抽滤，减压浓缩除去溶剂，残留物用甲基叔丁基醚重结晶，得到淡黄色固体中间体化合物5-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯。
3)步骤2)得到的5-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯溶解到溶剂四氢呋喃中，5-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯与溶剂的重量比为1:20，室温下加入氢氧化钾进行酯碱解反应10h，5-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯与氢氧化钾的摩尔比为1：3.0，反应完成后减压浓缩，加入1N稀盐酸和乙酸乙酯，分液，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得到淡黄色固体中间体化合物5-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸。
4)步骤3)得到的中间体化合物5-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸溶解到溶剂异丙醇中，5-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸与溶剂的重量比为1：7，加热至150℃进行脱羧反应2h，反应完成后降至室温，加入水，冷却抽滤得到吡非尼酮粗品，产品用乙酸乙酯重结晶，干燥，得到吡非尼酮精制品，收率88.3％，mp108-109℃。
实施例3
1)以无水氯化锌为催化剂，丙二酸二甲酯与1,1,3,3-四乙氧基-2-甲基丙烷在醋酐中回流反应8h，丙二酸二甲酯与1,1,3,3-四乙氧基-2-甲基丙烷、催化剂氯化锌和溶剂醋酐的摩尔比为1：0.5：0.01：2.0，反应完成后减压浓缩除掉醋酐和低沸点副产物，生成淡黄色油状中间体化合物2-(3-乙氧基-2-甲基亚烯丙基)丙二酸二甲酯。
2)步骤1)得到的2-(3-乙氧基-2-甲基亚烯丙基)丙二酸二甲酯溶解到溶剂甲醇中，2-(3-乙氧基-2-甲基亚烯丙基)丙二酸二甲酯与溶剂的重量比为1:10，室温下加入苯胺反应3h，然后加入催化剂乙醇钠回流反应2h，2-(3-乙氧基-2-甲基亚烯丙基)丙二酸二甲酯与催化剂、苯胺的摩尔比为1：0.01：1.2，发生环合反应，反应完成后减压浓缩除掉甲醇，加入乙酸乙酯溶解，依次用1N稀盐酸和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥；抽滤，减压浓缩除去溶剂，残留物用甲基叔丁基醚重结晶，得到淡黄色固体中间体化合物5-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯。
3)步骤2)得到的5-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯溶解到溶剂乙醇中，5-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯与溶剂的重量比为1:5，室温下加入氢氧化锂进行酯碱解反应15h，5-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯与氢氧化锂的摩尔比为1：1.0，反应完成后减压浓缩，加入1N稀盐酸和乙酸乙酯，分液，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得到淡黄色固体中间体化合物5-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸。
4)步骤3)得到的中间体化合物5-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸溶解到溶剂正丁醇中，5-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸与溶剂的重量比为1：10，加热至80℃进行脱羧反应10h，反应完成后降至室温，加入水，冷却抽滤得到吡非尼酮粗品，产品用乙酸乙酯重结晶，干燥，得到吡非尼酮精制品，收率88.4％，mp108-109℃。
实施例4
1)以无水氯化锌为催化剂，丙二酸二乙酯与1,1,3,3-四乙氧基-2-甲基丙烷在醋酐中回流反应24h，丙二酸二乙酯与1,1,3,3-四乙氧基-2-甲基丙烷、催化剂氯化锌和溶剂醋酐的摩尔比为1：2：0.05：2.5，反应完成后减压浓缩除掉醋酐和低沸点副产物，生成淡黄色油状中间体化合物2-(3-乙氧基-2-甲基亚烯丙基)丙二酸二乙酯。
2)步骤1)得到的2-(3-乙氧基-2-甲基亚烯丙基)丙二酸二乙酯溶解到溶剂甲醇中，2-(3-乙氧基-2-甲基亚烯丙基)丙二酸二乙酯与溶剂的重量比为1:15，室温下加入苯胺反应8h，然后加入催化剂甲醇钠回流反应5h，2-(3-乙氧基-2-甲基亚烯丙基)丙二酸二乙酯与催化剂、苯胺的摩尔比为1：0.08：1.5，发生环合反应，反应完成后减压浓缩除掉甲醇，加入乙酸乙酯溶解，依次用1N稀盐酸和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥；抽滤，减压浓缩除去溶剂，残留物用甲基叔丁基醚重结晶，得到淡黄色固体中间体化合物5-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸乙酯。
3)步骤2)得到的5-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸乙酯溶解到溶剂甲醇中，5-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸乙酯与溶剂的重量比为1:10，室温下加入氢氧化钾进行酯碱解反应4h，5-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸乙酯与氢氧化钾的摩尔比为1：2.5，反应完成后减压浓缩，加入1N稀盐酸和乙酸乙酯，分液，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得到淡黄色固体中间体化合物5-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸。
4)步骤3)得到的中间体化合物5-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸溶解到溶剂二甲亚砜中，5-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸与溶剂的重量比为1：5，加热至100℃进行脱羧反应9h，反应完成后降至室温，加入水，冷却抽滤得到吡非尼酮粗品，产品用乙酸乙酯重结晶，干燥，得到吡非尼酮精制品，收率88.6％，mp108-109℃。
实施例5
1)以无水氯化锌为催化剂，丙二酸二乙酯与1,1,3,3-四乙氧基-2-甲基丙烷在醋酐中回流反应10h，丙二酸二乙酯与1,1,3,3-四乙氧基-2-甲基丙烷、催化剂氯化锌和溶剂醋酐的摩尔比为1：1.0：0.02：2.8，反应完成后减压浓缩除掉醋酐和低沸点副产物，生成淡黄色油状中间体化合物2-(3-乙氧基-2-甲基亚烯丙基)丙二酸二乙酯。
2)步骤1)得到的2-(3-乙氧基-2-甲基亚烯丙基)丙二酸二乙酯溶解到溶剂乙醇中，2-(3-乙氧基-2-甲基亚烯丙基)丙二酸二乙酯与溶剂的重量比为1:18，室温下加入苯胺反应4h，然后加入催化剂甲醇钠回流反应3h，2-(3-乙氧基-2-甲基亚烯丙基)丙二酸二乙酯与催化剂、苯胺的摩尔比为1：0.04：1.3，发生环合反应，反应完成后减压浓缩除掉乙醇，加入乙酸乙酯溶解，依次用1N稀盐酸和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥；抽滤，减压浓缩除去溶剂，残留物用甲基叔丁基醚重结晶，得到淡黄色固体中间体化合物5-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸乙酯。
3)步骤2)得到的5-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸乙酯溶解到溶剂四氢呋喃中，5-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸乙酯与溶剂的重量比为1:20，室温下加入氢氧化锂进行酯碱解反应7h，5-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸乙酯与氢氧化锂的摩尔比为1：1.5，反应完成后减压浓缩，加入1N稀盐酸和乙酸乙酯，分液，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得到淡黄色固体中间体化合物5-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸。
4)步骤3)得到的中间体化合物5-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸溶解到溶剂二甲基甲酰胺中，5-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸与溶剂的重量比为1：8，加热至100℃进行脱羧反应5h，反应完成后降至室温，加入水，冷却抽滤得到吡非尼酮粗品，产品用乙酸乙酯重结晶，干燥，得到吡非尼酮精制品，收率88.4％，mp108-109℃。
本发明不局限于上述实施方式，任何人应得知在本发明的启示下作出的结构变化，凡是与本发明具有相同或相近的技术方案，均落入本发明的保护范围之内。
本发明未详细描述的技术、形状、构造部分均为公知技术。

Claims (8)

1.一种吡非尼酮的制备方法，其特征在于，以丙二酸二乙酯或丙二酸二甲酯为起始原料，包括以下步骤：
1)以无水氯化锌为催化剂，丙二酸二乙酯或丙二酸二甲酯与1,1,3,3-四乙氧基-2-甲基丙烷在醋酐中回流反应，生成如下结构的中间体化合物4；
Figure FDA0002471004060000011
2)步骤1)得到的中间体化合物4溶解到溶剂中，室温下加入苯胺反应，然后加入催化剂回流反应，发生环合反应，得到如下结构的中间体化合物6；
Figure FDA0002471004060000012
3)步骤2)得到的中间体化合物6溶解到溶剂中，室温下加入碱进行酯碱解反应，然后酸化得到中间体化合物7；
Figure FDA0002471004060000013
4)步骤3)得到的中间体化合物7溶解到溶剂中，加热进行脱羧反应，得到如下结构的化合物1吡非尼酮。
Figure FDA0002471004060000021
2.如权利要求1所述的吡非尼酮的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中丙二酸二乙酯或丙二酸二甲酯与1,1,3,3-四乙氧基-2-甲基丙烷、催化剂氯化锌和溶剂醋酐的摩尔比为1：0.5-2：0.01-0.05：2.0-3.0，反应时间为8-24h。
3.如权利要求1所述的吡非尼酮的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中溶剂为乙醇或甲醇，中间体化合物4与溶剂的重量比为1:10-20。
4.如权利要求1所述的吡非尼酮的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中催化剂为乙醇钠或甲醇钠，中间体化合物4与催化剂的摩尔比为1：0.01-0.1。
5.如权利要求1所述的吡非尼酮的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中中间体化合物4与苯胺的摩尔比为1：0.8-1.5，室温反应时间为1-8h，回流反应时间为2-10h。
6.如权利要求1所述的吡非尼酮的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种，中间体化合物6与溶剂的重量比为1:5-20。
7.如权利要求1所述的吡非尼酮的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种，中间体化合物6与碱的摩尔比为1：1.0-3.0，酯碱解反应时间为4-20h。
8.如权利要求1所述的吡非尼酮的制备方法，其特征在于，所述步骤4)中溶剂为水、异丙醇、正丁醇、二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的一种，中间体化合物7与溶剂的重量比为1：5-10；反应温度为80-150℃，脱羧反应时间为2-10h。
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