CN110878097B

CN110878097B - 菲格替尼的制备方法

Info

Publication number: CN110878097B
Application number: CN201911197230.0A
Authority: CN
Inventors: 郑旭春; 张一平; 付晨晨
Original assignee: Hangzhou Cheminspire Technologies Co ltd
Current assignee: Hangzhou Cheminspire Technologies Co ltd
Priority date: 2019-11-29
Filing date: 2019-11-29
Publication date: 2021-11-02
Anticipated expiration: 2039-11-29
Also published as: CN110878097A

Abstract

本发明关于菲格替尼的制备方法包括将化合物式1和4‑甲酰基苯硼酸直接进行suzuki偶联、再与环丙基甲酰氯反应得到化合物式4，再与硫代吗啉1,1‑二氧化物或其盐酸盐通过还原胺化反应、水解得到菲格替尼产品9；或者化合物式1与环丙基甲酰氯进行偶联、与4‑甲酰基苯硼酸反应、再与硫代吗啉1,1‑二氧化物进行还原胺化反应得到菲格替尼产品9。本发明方法拓宽了底物范围，提高了路线效率，并降低了工艺成本，而且路线通过改进中间体的结晶性能，减少了副产物的生成，利于提高最终成品纯度；该路线操作简单，不仅总收率较高，得到的产品纯度也较高，适合放大生产。

Description

菲格替尼的制备方法

技术领域

本发明属于医药化工领域，涉及用于治疗类风湿性关节炎JAK1选择性抑制剂菲格替尼的制备方法。

背景技术

类风湿性关节炎是一种慢性炎症性自身免疫疾病。由于免疫系统攻击自身关节中的滑膜，导致炎症和滑膜变厚，最终造成关节中软骨和骨骼的损伤。类风湿性关节炎可能影响患者多个关节的功能，它影响着全世界约2370万人的生活,目前仍然缺少特效药。菲格替尼(Filgotinib)是一种JAK1选择性抑制剂，用于治疗自身免疫性疾病及相关炎症,最初由比利时Galapagos发现并与艾伯维合作研究，后在艾伯维中途退出后由吉利德接手继续联合开发取得成功，在治疗多种炎症性疾病特别在治疗类风湿性关节炎的多项III期临床试验中获得了很好的效果。目前吉利德已经向FDA提交了新药申请，一旦获批，市场前景广阔。

菲格替尼化学名为：N-[5-[4-[(1,1-二氧代-4-硫代吗啉基)甲基]苯基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]环丙基甲酰胺，结构式如下：

美国专利US20100331319报道了菲格替尼的合成路线，利用6-溴吡啶-2-胺和异硫氰酰甲酸乙酯反应，然后在盐酸羟胺作用下环合得到5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，再与环丙基甲酰氯反应得到酰胺中间体，经过Suzuki偶联，溴代反应，最后与硫代吗啉1,1-二氧化物反应得到菲格替尼产品，路线如下所示：

该合成菲格替尼的方法起始原料6-溴-2-氨基吡啶价格昂贵，路线步骤过长，溴代反应副反应较多容易产生杂质，影响最终产品纯度，而且三废产生较多，总收率低，路线成本较高工艺放大困难。

该专利还提到了利用还原胺化法制备菲格替尼，但是还原反应需要使用价格昂贵的氰基硼氢化钠，成本较高而且放大生产具有一定危险性，如下：

另外，醛中间体则在Journal of Medicinal Chemistry 2014年57卷9323页报道了其合成方法，需要利用5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺和4-甲酰基苯硼酸通过suzuki反应得到，偶联收率仅有74％，但是需要使用140℃微波反应条件，工艺放大比较困难：

另外，该专利中还报道了另一种制备方法，但只是在底物和线性反应上进行了优化，总体来说起始原料价格昂贵，而且最后一步使用了Suzuki偶联反应，菲格替尼的钯残留比较难控制，需要使用昂贵的除钯试剂。路线如下所示：

总体来说，这几种合成菲格替尼的方法用于工艺生产仍然具有一定局限性，路线成本较高，缺乏竞争力，仍然需要寻找工艺路线简单、成本低廉、适宜工业化生产的方法。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种用于制备菲格替尼的方法，本发明的制备工艺路线简单、成本低廉、适宜工业化生产。

本发明涉及菲格替尼的制备方法，包括两种方法：

方法一：

菲格替尼的制备方法，包括如下步骤：

(1)将化合物式3与环丙基甲酰氯进行缩合反应得到中间体化合物式4；

(2)将化合物式4与化合物式5硫代吗啉1,1-二氧化物或其盐酸盐进行还原胺化反应得到化合物式6；

(3)将化合物式6在碱的作用下脱保护得到最终产品菲格替化合物式9；

作为优选，所述的步骤(1)碱选自二异丙基乙胺、三乙胺、DBU、DABCO或N-甲基吗啉；不加催化剂或催化剂选用DMAP；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯、乙腈或1,4-二氧六环；反应温度为-15～55℃。

作为优选，所述的步骤(2)中还原胺化反应中化合物式5为硫代吗啉1,1-二氧化物或其盐酸盐；不添加碱或添加碱选自三乙胺、二异丙基乙胺或N-甲基吗啉；添加剂选自醋酸、正丙酸、正丁酸、特戊酸、异辛酸、三氟醋酸或三氟化硼乙醚；还原试剂选自硼氢化钠、醋酸硼氢化钠、三乙基硅烷、三异丙基硅烷或四甲基二硅氧烷；反应溶剂选自乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或甲苯；反应温度为-15～110℃。

作为优选，所述步骤(3)中的脱保护反应中，碱选自氨、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或碳酸钾；反应溶剂选自二氯甲烷、1,4-二氧六环、甲苯、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈或水；反应温度为-20～90℃。

方法二：

菲格替尼的制备方法，包括如下步骤：

(1)5-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺化合物式1与环丙基甲酰氯反应得到菲格替尼中间体化合物式7；

(2)将化合物式7和4-甲酰基苯硼酸化合物式2直接进行suzuki偶联得到中间体化合物式8；

(3)将化合物式8与化合物式5硫代吗啉1,1-二氧化物或其盐酸盐进行还原胺化反应得到产品菲格替尼9；

作为优选，所述步骤(1)碱选自二异丙基乙胺、三乙胺、DBU、DABCO或N-甲基吗啉；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯、乙腈或1,4-二氧六环；反应温度为-15～55℃。

作为优选，所述步骤(2)偶联反应催化剂可以选用二三苯基膦二氯化钯、双(二叔丁基苯基)膦二氯化钯、双((4-(N,N-二甲氨基)苯基)二叔丁基膦二氯化钯、氯(2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-3-基)钯或Pd(dppf)Cl₂；碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠或磷酸钾；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈或甲苯；反应温度为20～130℃。

作为优选，所述步骤(3)中的还原胺化反应中化合物式5为硫代吗啉1,1-二氧化物或其盐酸盐；不添加碱或碱选自三乙胺、二异丙基乙胺或N-甲基吗啉；添加剂选自醋酸、正丙酸、正丁酸、特戊酸、异辛酸、三氟醋酸或三氟化硼乙醚；还原试剂选自硼氢化钠、醋酸硼氢化钠、三乙基硅烷、三异丙基硅烷或四甲基二硅氧烷；反应溶剂选自乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或甲苯；反应温度为-15～110℃。

本发明的另一目的是提供一种菲格替尼中间体化合物式3及其制备方法:

菲格替尼中间体化合物式3的结构式如下：

菲格替尼中间体化合物式3的制备方法，包括将5-卤代-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺化合物式1和4-甲酰基苯硼酸化合物式2在催化剂作用下发生Suzuki偶联反应得到中间体式3：

作为优选，所述的偶联反应催化剂可以选用二三苯基膦二氯化钯、双(二叔丁基苯基)膦二氯化钯、双((4-(N,N-二甲氨基)苯基)二叔丁基膦二氯化钯、氯(2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-3-基)钯或Pd(dppf)Cl₂；碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠或磷酸钾；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈或甲苯；反应温度为20～130℃。

更具体的；

本发明关于菲格替尼的制备方法，包括如下步骤：

(1)将5-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺化合物式1和4-甲酰基苯硼酸化合物式2直接进行suzuki偶联得到中间体化合物式3；

(2)化合物式3与两分子环丙基甲酰氯反应得到菲格替尼中间体化合物式4；

(3)将中间体化合物式4与化合物式5硫代吗啉1,1-二氧化物或其盐酸盐通过还原胺化反应得到中间体化合物式6，然后经过水解直接得到菲格替尼产品化合物式9；

或者；

(1)5-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺化合物式1与一分子环丙基甲酰氯反应得到菲格替尼中间体化合物式7；

(3)将中间体化合物式8与化合物式5硫代吗啉1,1-二氧化物或其盐酸盐通过还原胺化反应得到菲格替尼产品化合物式9；

路线如下所示：

本发明关于菲格替尼的制备方法中，我们以价格相对低廉的5-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺化合物式1为起始原料，直接或经环丙酰氯衍生后与4-甲酰基苯硼酸2直接进行suzuki偶联得到中间体3或8，条件温和反应收率较高。后续步骤中我们优化了醛与二氧化硫代吗啉或其盐酸盐的还原胺化反应条件，提高了反应收率。我们发现中间体化合物式4和6不仅结晶性能良好，而且双环丙酰基保护氨基后也有利于减少反应位点，可以有效减少副产物的生成，这些都利于提高最终成品纯度。

本方法拓宽了底物范围，提高了路线效率，并降低了工艺成本，该路线操作简单，反应条件温和，不仅总收率较高，得到的产品纯度也较高，适合放大生产。

具体实施方式：

下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。

实施例1

三口烧瓶中加入化合物式1(16.86g,100mmol)、4-甲酰基苯硼酸(16.49g,110mmol)、氯(2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-3-基)钯(360mg,0.5mmol)和N,N-二甲基乙酰胺(85mL)，搅拌溶解后加入碳酸钾(27.64g，200mmol)和去离子水17mL，真空切换氮气3次，加热升温至95～100℃反应6～8小时。反应完成后硅藻土过滤，滤液加入水(255mL)，析出固体打浆，过滤干燥，得化合物式3(21.87g,91.8％)。

MS(ESI)m/z＝239.1[M+H]⁺，¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.14(s,1H),8.13(d,J＝8.0Hz,2H),8.07(d,J＝8.1Hz,2H),7.51(m,2H),7.00(d,J＝6.8Hz,1H),4.68(s,2H).

实施例1中氯(2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-3-基)钯可用二三苯基膦二氯化钯、双(二叔丁基苯基)膦二氯化钯、((4-(N,N-二甲氨基)苯基)二叔丁基膦二氯化钯或Pd(dppf)Cl₂代替；碳酸钾可用三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钠或磷酸钾代替；N,N-二甲基乙酰胺可用N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈或甲苯代替。

实施例2

往反应瓶中加入化合物式3(23.82g，100mmol)、三乙胺(20.24g,200mmol)、DMAP(244mg,2mmol)和二氯甲烷(119mL)，搅拌溶解后冷却至0～5℃，缓慢滴入环丙甲酰氯(23.00g,220mmol)，滴完后再缓慢升温至25～30℃反应8～12小时缓慢加入10％氯化铵溶液淬灭反应(238mL)，分液，水相再加入二氯甲烷(119mL)萃取1次，合并有机相水洗1次(60mL)，浓缩至干加入石油醚(238mL)，缓慢冷却析晶，过滤，收集固体干燥，得中间体化合物式4(34.86g,93.1％)。

MS(ESI)m/z＝375.2[M+H]⁺，¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.34(s,1H),8.36(d,J＝8.3Hz,2H),8.29(d,J＝8.3Hz,2H),8.05(m,1H),7.94(dd,J＝8.9,7.3Hz,1H),7.50(m,1H),2.32(td,J＝7.9,3.9Hz,2H),1.44(m,4H),1.16(m,4H).

实施例2中三乙胺可用二异丙基乙胺、DBU、DABCO或N-甲基吗啉代替；二氯甲烷可用N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯、乙腈或1,4-二氧六环代替；催化剂DMAP也可以不添加这反应中。

实施例3

三口烧瓶中加入化合物式4(37.44g,100mmol)和硫代吗啉1,1-二氧化物5a(16.70g,110mmol)，加入四氢呋喃(187mL)，搅拌1～2小时后加入醋酸(6.01g,100mmol)，搅拌30分钟后冷至0～5℃分批次加入醋酸硼氢化钠(25.43g,120mmol)，室温搅拌1小时后缓慢升温至室温反应12～18小时。旋去部分溶剂，缓慢加入水(374mL)搅拌，再加入乙酸乙酯(187mL)萃取2次，合并有机相水洗1次(93mL)，浓缩至干加入石油醚(187mL)，缓慢冷却析晶，过滤，收集固体干燥，得中间体6(42.25g,85.6％)。

MS(ESI)m/z＝494.2[M+H]⁺，¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(d,J＝8.1Hz,2H),7.76(d,J＝8.9Hz,1H),7.67(t,J＝8.1Hz,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,2H),7.19(d,J＝7.1Hz,1H),3.74(s,2H),3.09(m,8H),2.09(m,2H),1.19(dd,J＝7.3,3.5Hz,4H),0.92(m,4H).

实施例3中，化合物5a可用硫代吗啉1,1-二氧化物盐酸盐代替，并加入相应的碱，碱选自三乙胺、二异丙基乙胺或N-甲基吗啉；醋酸可用正丙酸、正丁酸、特戊酸、异辛酸、三氟醋酸或三氟化硼乙醚代替，这里醋酸也可以不用加；醋酸硼氢化钠可用硼氢化钠、三乙基硅烷、三异丙基硅烷或四甲基二硅氧烷代替；四氢呋喃可用乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或甲苯代替。

实施例4

往反应瓶中加入化合物式1(16.86g，100mmol)、二异丙基乙胺(19.39g,150mmol)和二氯甲烷(84mL)，搅拌溶解后冷却至0～5℃，缓慢滴入环丙甲酰氯(11.50g,110mmol)，滴完后再缓慢升温至25～30℃反应4～6小时。反应结束缓慢加入10％氨水溶液淬灭反应(169mL)，分液，水相再加入二氯甲烷(84mL)萃取2次，合并有机相水洗1次(84mL)，浓缩至干加入石油醚(168mL)，缓慢冷却析晶，过滤，收集固体干燥，得中间体化合物式7(22.34g,94.4％)。

MS(ESI)m/z＝237.1[M+H]⁺

实施例4中二异丙基乙胺可用三乙胺、DBU、DABCO或N-甲基吗啉代替；二氯甲烷可用N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯、乙腈或1,4-二氧六环代替；

实施例5

三口烧瓶中加入化合物式7(23.67g,100mmol)、4-甲酰基苯硼酸(16.49g,110mmol)、二三苯基膦二氯化钯(211mg,0.3mmol)和1,4-二氧六环(237mL)，搅拌溶解后加入磷酸钾(31.84g，150mmol)和去离子水24mL，真空切换氮气3次，加热升温至95～100℃反应6～8小时。反应完成后硅藻土过滤，滤液加入水(237mL)，析出固体打浆，过滤干燥，得化合物式8(27.44g,89.6％)。

MS(ESI)m/z＝307.2[M+H]⁺。

实施例5中二三苯基膦二氯化钯可用氯(2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-3-基)钯、双(二叔丁基苯基)膦二氯化钯、((4-(N,N-二甲氨基)苯基)二叔丁基膦二氯化钯或Pd(dppf)Cl₂代替；磷酸钾可用三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钠或碳酸钾代替；1,4-二氧六环可用N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈或甲苯代替。

实施例6

三口烧瓶中加入化合物6(49.36g,100mmol)，乙醇(247mL)，搅拌均匀后加入25％氨水(34.06g,500mmol)，室温反应6～8小时，反应结束浓缩除去部分溶剂，加入5％稀盐酸调节pH至6～7，缓慢冷却至0～5℃打浆，过滤，粗品再用乙醇和水重结晶得菲格替尼产品9(40.13g,94.3％,纯度99.86％)。

实施例6中，氨水可用氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或碳酸钾代替；；反应溶剂乙醇可用二氯甲烷、1,4-二氧六环、甲苯、丙酮、甲醇、异丙醇、乙腈或水代替。

实施例7

三口烧瓶中加入化合物8(30.63g,100mmol)和硫代吗啉1,1-二氧化物盐酸盐5b(18.88g,110mmol)，加入乙腈(153mL)，加入三乙胺(12.14g,120mmol)，搅拌1～2小时后加入三氟乙酸(22.80g,200mmol)，搅拌30分钟后滴入三乙基硅烷(23.26g,200mmol)，室温搅拌30分钟后缓慢升温至回流反应8～10小时。反应结束旋去部分溶剂，缓慢加入水(306mL)搅拌，再加入乙酸乙酯(153mL)萃取2次，合并有机相水洗1次(77mL)，浓缩至干加入乙醇(153mL)和水(306mL),加热至55～60℃，缓慢冷却析晶，过滤，收集固体干燥，得菲格替尼产品9(37.66g,88.5％，纯度99.74％)。

实施例7中硫代吗啉1,1-二氧化物盐酸盐可用硫代吗啉1,1-二氧化物代替；三乙胺不加或可用二异丙基乙胺或N-甲基吗啉代替；三氟乙酸可用醋酸、正丙酸、正丁酸、特戊酸、异辛酸或三氟化硼乙醚代替；三乙基硅烷可用硼氢化钠、醋酸硼氢化钠、三异丙基硅烷或四甲基二硅氧烷代替；反应溶剂乙腈可用乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或甲苯代替。

Claims

1.菲格替尼的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的菲格替尼的制备方法，其特征在于所述的步骤(1)中采用的碱选自二异丙基乙胺、三乙胺、DBU、DABCO或N-甲基吗啉；不加催化剂或催化剂选用DMAP；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯、乙腈或1,4-二氧六环；所述的步骤(2)中化合物式5为硫代吗啉1,1-二氧化物或其盐酸盐；不添加碱或添加的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺或N-甲基吗啉；不加添加剂或添加剂选自醋酸、正丙酸、正丁酸、特戊酸、异辛酸、三氟醋酸或三氟化硼乙醚；采用还原试剂选自硼氢化钠、醋酸硼氢化钠、三乙基硅烷、三异丙基硅烷或四甲基二硅氧烷；反应溶剂选自乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或甲苯；所述的步骤(3)中碱选自氨、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或碳酸钾；反应溶剂选自二氯甲烷、1,4-二氧六环、甲苯、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈或水。

3.菲格替尼的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

所述步骤(1)采用的碱选自二异丙基乙胺、三乙胺、DBU、DABCO或N-甲基吗啉；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯、乙腈或1,4-二氧六环；所述步骤(2)偶联反应中采用的催化剂选用二三苯基膦二氯化钯、双(二叔丁基苯基)膦二氯化钯、双((4-(N,N-二甲氨基)苯基)二叔丁基膦二氯化钯、氯(2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-3-基)钯或Pd(dppf)Cl₂；碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠或磷酸钾；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈或甲苯；所述步骤(3)中的还原胺化反应中化合物式5为硫代吗啉1,1-二氧化物或其盐酸盐；不添加碱或添加的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺或N-甲基吗啉；添加剂选自醋酸、正丙酸、正丁酸、特戊酸、异辛酸、三氟醋酸或三氟化硼乙醚；还原试剂选自三乙基硅烷、三异丙基硅烷或四甲基二硅氧烷；反应溶剂选自乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或甲苯。

4.菲格替尼中间体化合物式3的结构式如下：

5.菲格替尼中间体化合物式3的制备方法，其特征在于包括将5-卤代-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺化合物式1和4-甲酰基苯硼酸化合物式2在催化剂作用下发生Suzuki偶联反应得到中间体式3；

6.根据权利要求5所述的菲格替尼中间体化合物式3的制备方法，其特征在于所述的偶联反应中催化剂选用二三苯基膦二氯化钯、双(二叔丁基苯基)膦二氯化钯、双((4-(N,N-二甲氨基)苯基)二叔丁基膦二氯化钯、氯(2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-3-基)钯或Pd(dppf)Cl₂；碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠或磷酸钾；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈或甲苯。

7.菲格替尼的制备方法，其特征在于包括如下步骤：