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CN111320574A - 芳基酰胺类衍生物及其用途 - Google Patents

芳基酰胺类衍生物及其用途 Download PDF

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CN111320574A CN202010216752.7A CN202010216752A CN111320574A CN 111320574 A CN111320574 A CN 111320574A CN 202010216752 A CN202010216752 A CN 202010216752A CN 111320574 A CN111320574 A CN 111320574A
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Abstract

发明属于药物合成领域，本发明涉及新的芳基酰胺类衍生物。本发明涉及芳基酰胺类衍生物较强的抗真菌作用，并且还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药在制备治疗真菌性疾病，特别是在制备治疗和预防致病耐药真菌的药物中的用途。本发明提供通式为，

Description

芳基酰胺类衍生物及其用途
技术领域
本发明属于药物合成领域，尤其涉及新的芳基酰胺类衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药，它们的制备方法以及在抗真菌药物中的应用。
背景技术
真菌感染(fungal infections,IFI)主要包括浅部真菌感染和深部真菌病感染。其中深部真菌病感染除了侵犯皮肤和皮下组织外，还会累及内部组织和器官，使其在临床上表现出死亡率高、治愈难度大的特点。此外，临床上随着广谱抗菌药、免疫抑制剂、放化疗药物的广泛滥用，病原真菌出现耐药性的现象也越来越频繁。然而，迄今为止仍无有效的治疗办法，一旦出现真菌耐药性现象，往往需要采用复杂的给药方案，患者因为多种药物相互作用或依从性差而使治疗风险成倍增加。据统计，全球每年死于由深部耐药真菌引起的感染人数已高达150万，接近于结核病引起的死亡率。
目前，市场上应用较为广泛的抗真菌药物主要是针对SE和CYP51靶点开发的商品化抗真菌抑制剂，如丙烯胺类、硫代胩类和唑类化合物，这类抑制剂均具有选择性高、特异性强的优点，但在应对真菌耐药性方面却存在明显不足。目前，SE抑制剂除了已经出现的耐药性，还存在着低效和不良反应率高的问题；CYP51抑制剂虽具有高效、复发率低的优点，但同时存在易产生耐药性和代谢毒性大的缺点。特别是它们均已出现的耐药性问题，一旦发生，极难克服。双靶点或多靶点药物可以同时阻滞疾病系统中的多个靶点，能够有效防止由于基因突变或表达改变而引起的耐药性。因此，深入研究致病真菌的分子机制，开发结构新颖、生物活性强、副作用低的双靶点或多靶点抗真菌药物具有重要的研究价值和深远意义。
本发明人从SE抑制剂和CYP51抑制剂的分子结构出发，考察这两类抑制剂具有共同的结构特征，设计并合成了一系列新的芳基酰胺类衍生物，使其具有双靶点特性。经过体外活性筛选，表明该类化合物具有较高的抗真菌和耐药真菌的活性。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明提供一类结构新颖的芳基酰胺类衍生物及其用途；本发明涉及芳基酰胺类衍生物较强的抗真菌作用，特别是在制备治疗和预防致病白色念珠菌、克柔念珠菌、热带念珠菌、烟曲霉菌的药物中的用途。
为了实现上述目的，本发明提供通式I,Ⅱ所示的芳基酰胺类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
Figure BDA0002424675010000021
其中：
Ar为2-萘基、1-萘基、1,4苯并二噁烷、喹啉基、苯并呋喃基、1,3-苯并二噁茂基、1,3-苯并二噁唑、1,3-苯并噁唑、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并吡唑基，Ar任选1-4个相同或不同的M取代；
M为氢或为1-3个选自卤素、氨基、氰基、羟基、硝基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)炔基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基硫基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、磺酰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基的取代供电或吸电基团；
R为氢、烷烃基团或为芳香基团；
R1为3-吡啶基团、4-吡啶基团、3-吡啶甲基基团、4-吡啶甲基基团、苯基或苯甲基团。
本发明优选涉及通式I,Ⅱ所示的芳基酰胺类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中：
Ar为2-萘基、1-萘基、1,4苯并二噁烷、喹啉基、苯并呋喃基、1,3-苯并二噁茂基、1,3-苯并二噁唑、1,3-苯并噁唑、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并吡唑基，Ar任选1-4个相同或不同的M取代；
M为氢或为1-3个选自羟基、卤素、硝基、三氟甲基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基，也可能为苯基基团；
R为氢、烷烃基团或为芳香基团；
R1为3-吡啶基团或4-吡啶基团或3-吡啶甲基基团或4-吡啶甲基基团或苯基或苯甲基团。
本发明优选涉及通式I,Ⅱ所示的芳基酰胺类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中：
Ar为2-萘基、1-萘基、1,4苯并二噁烷、喹啉基、苯并呋喃基、1,3-苯并二噁茂基、1,3-苯并二噁唑、1,3-苯并噁唑、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并吡唑基，Ar任选1-4个相同或不同的M取代；
M为氢或为1-3个选自羟基、卤素、硝基、三氟甲基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基，也可能为苯基基团；
R为氢或为甲基、异丙基、仲丁基、异戊烷基、苯基、苯甲基、咪唑甲基或三氮唑甲基等；
R1为3-吡啶基团或4-吡啶基团或3-吡啶甲基基团或4-吡啶甲基基团或苯基或苯甲基团。
上述通式I,Ⅱ化合物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，选自：
(E)-3-(萘-2-基)-N-(2-氧代-2-(吡啶-3-基氨基)乙基)丙烯酰胺；
(E)-3-(萘-2-基)-N-(2-氧代-2-(吡啶-4-基氨基)乙基)丙烯酰胺；
(E)-3-(萘-2-基)-N-(2-氧代-2-((吡啶-3-基甲基)氨基)乙基)丙烯酰胺；
(E)-3-(萘-2-基)-N-(2-氧代-2-((吡啶-4-基甲基)氨基)乙基)丙烯酰胺；
(E)-N-(3-(1H-咪唑-1-基)-1-氧-1-(苯氨基)丙-2-基)-3-(萘-2-基)丙烯酰胺
(E)-N-(1-(苄氨基)-3-(1H-咪唑-1-基)-1-氧丙烷-2-基)-3-(萘-2-基)丙烯酰胺
(E)-N-(3-(1H-咪唑-1-基)-1-氧代-1-(吡啶-4-基氨基)丙烷-2-基)-3-(萘-2-基)丙烯酰胺；
(E)-N-(3-(1H-咪唑-1-基)-1-氧代-1-((吡啶-4-基甲基)氨基)丙烷-2-基)-3-(萘-2-基)丙烯酰胺；
(E)-2-(2-(萘-2-基亚甲基)肼基)-2-氧代-N-(吡啶-3-基)乙酰胺；
(E)-2-(2-(萘-2-基亚甲基)肼基)-2-氧代-N-(吡啶-4-基)乙酰胺；
(E)-2-(2-(萘-2-基亚甲基)肼基)-2-氧代-N-(吡啶-3-基甲基)乙酰胺；
(E)-2-(2-(萘-2-基亚甲基)肼基)-2-氧代-N-(吡啶-4-基甲基)乙酰胺。
上述12种化合物对应的结构式如下：
Figure BDA0002424675010000051
按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明中上式I,Ⅱ的衍生物可以与酸生成药学上可接受的盐。可药用加成盐包括无机酸和有机酸加成盐，与下列酸加成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。
此外，本发明还包括本发明衍生物的前药。本发明衍生物的前药是通式I,Ⅱ的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
本发明中“卤素”是指氟、氯、溴或碘代；“烷基”是指直链或支链的烷基；“亚烷基”是指直链或支链的亚烷基；“芳基”是指除去芳烃中的一个或不同位置的两个氢原子而得到的有机基团，如苯基、萘基；“杂芳基”是指含有一个或多个选自N、O、S杂原子的单环或多环的环状体系，该环状体系是指具有芳香性的，并且除去环状体系中的一个或不同位置的两个氢原子而得到的有机基团，如噻唑基，咪唑基、吡啶基、吡唑基、(1,2,3)-和(1,2,4)-三唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基，吲哚基，苯并噻唑基，噁唑基，异噁唑基，萘基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并噁唑基等；“饱和或部分饱和的杂环基”是指含有一个或多个选自N、O、S的杂原子的单环或多环的环状体系，如2H-1-苯并吡喃-2-酮基、二氢吲哚-2,3-二酮基，吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡唑烷基、咪唑烷基和噻唑啉基等。
本发明可以含有上式I,Ⅱ的衍生物，及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药作为活性成份，与药学上可接受的载体或赋型剂混合制备成组合物，并制备成临床上可接受的剂型，上述药学上可接受的赋型剂是指任何可用于药学领域的稀释剂、辅助剂和/或载体。本发明的衍生物可以与其他活性成份组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应。
本发明的药用组合物可配制成若干种剂型，其中含有药物领域中一些常用的赋形剂。如上所述的若干种剂型可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂、软膏剂等剂型药物。
用于本发明药物组合物的载体是药物领域中可得到的常见类型，包括：粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂、防腐剂、加溶剂和基质等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
体外抗真菌活性试验表明，本发明的通式I,Ⅱ的衍生物具有抗真菌活性，因此本发明化合物可以用于制备治疗和/或预防各种真菌疾病的药物。特别用于制备治疗和预防白色念珠菌、克柔念珠菌、热带念珠菌、烟曲霉菌的药物。
本发明的活性化合物或其可药用盐及其溶剂化物可作为抗真菌药物使用。
下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法。应当理解，下述实例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。按照本发明的式I化合物，均可按照路线1的方法由相应的起始原料1-1经过柏琴反应制备中间体1-2，中间体1-2和氨基酸甲酯通过酰胺化反应得到中间体1-3,再经过碱液水解得到中间体1-4，最后与氨甲基吡啶或氨基吡啶通过酰胺键反应得到目标产物1-5。
Figure BDA0002424675010000071
路线1
按照本发明的式I衍生物，主体部分可按照路线1的方法由相应的中间体1-1加入丙二酸，吡啶及哌啶回流得到中间体1-2。随后以DMF作溶剂，加入EDCI,HOB，中间体1-2,室温搅拌2h,再加入不同取代基的氨基酸酯和DIEA，回流约5h，通过酰胺化反应制得中间体1-3。接着用2N-NaOH溶液水解中间体1-3得到中间体1-4，最后将1-4溶于DMF溶液中，加入PyBOP,DIEA，室温搅拌2h，加入3-吡啶甲基胺或4-吡啶甲基胺或3-吡啶胺基或4-吡啶胺基，回流6h，制得目标产物1-5。其中，化合物中的Ar和M如上述发明内容中所定义。
当R为甲基咪唑基或甲基三氮唑基时，I衍生物的合成方法如下(路线2)。
Figure BDA0002424675010000072
路线2
按照本发明的式I衍生物，含有咪唑基团部分衍生物可按照路线2的方法由相应的中间体2-1加入丙二酸，吡啶及哌啶回流得到中间体2-2。随后以DMF作溶剂，加入EDCI,HOB，中间体2-2,室温搅拌2h,再加入丝氨基酸甲酯和DIEA，回流约5h，通过酰胺化反应制得中间体2-3。接着用CDI或CDT与中间体2-3回流反应5h，引入唑类基团2-4，用2N-NaOH溶液水解中间体2-4得到中间体2-5，最后将2-5溶于DMF溶液中，加入PyBOP,DIEA，室温搅拌2h，加入苯胺或苯甲胺或吡啶甲胺或吡啶胺基，回流6h，制得目标产物2-6。其中，化合物中的Ar和M如上述发明内容中所定义。
按照本发明的式Ⅱ化合物，均可按照路线3的方法由相应的起始原料草酸二乙酯3-1经过取代反应制备中间体3-2，中间体3-2再和不同取代基的芳基醛通过缩合反应得到中间体3-3,用2N-NaOH溶液水解中间体3-3得到中间体3-4，最后与氨甲基吡啶或氨基吡啶通过取代反应得到目标产物3-5。
Figure BDA0002424675010000081
路线3
具体为：草酸二乙酯3-1和水合肼溶解在C2H5OH中，然后混合物在室温下搅拌过夜制得中间体3-2，将相应的芳基甲醛衍生物加入化合物3-2的水溶液中，室温搅拌5h,得关键中间体3-3，接着用2N-NaOH溶液水解中间体3-3得到中间体3-4，最后将3-4溶于DMF溶液中，加入PyBOP,DIEA，室温搅拌2h，加入3-吡啶甲基胺或4-吡啶甲基胺或3-吡啶胺基或4-吡啶胺基，回流6h，制得目标产物3-5。
具体实施方式
下述实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。化合物的核磁共振氢谱用BrukerARX-400测定，质谱用Agilent 1100LC/MS测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。
实施例1(E)-3-(萘-2-基)-N-(2-氧代-2-(吡啶-3-基氨基)乙基)丙烯酰胺的制备
步骤1(E)-3-(萘-2-基)丙烯酸的制备
将萘甲醛(1.0eq)，丙二酸(10.0eq)，60ML吡啶以及0.02mL哌啶混合回流过夜。反应结束后，用饱和氢氧化钠溶液调节pH值至12，乙酸乙酯萃取，将有有机层弃置，取水层用2N盐酸调节pH值3-4之间，析出大量白色固体，过滤将滤饼用水洗至pH中性，真空干燥留待下一步反应。
步骤2(E)-(3-(萘-2-基)丙烯酰基)甘氨酸甲酯的制备
将(E)-3-(萘-2-基)丙烯酸(1.0eq)、EDCI(1.2eq)和HOBt(1.2eq)分别加入到无水DMF中的溶液中。在室温下搅拌2小时，然后加入L-甘氨酸甲酯(1.1eq)和DIEA(4eq)，在75℃下加热7小时，将反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，干燥有机相。Na2SO4干燥过夜。最后，通过真空蒸馏得到所需化合物。
步骤3(E)-(3-(萘-2-基)丙烯酰基)甘氨酸的制备
将(E)-(3-(萘-2-基)丙烯酰基)甘氨酸甲酯(1.0eq)溶于15ml甲醇中，加入2N氢氧化钠溶液30ml。然后将反应混合物在60℃下搅拌7小时，用薄层色谱法对反应过程进行监测。反应完成后，通过减压除去甲醇，用2N盐酸将pH调节至2-3，过滤并干燥白色固体，得到所需的化合物。
步骤4(E)-3-(萘-2-基)-N-(2-氧代-2-(吡啶-3-基氨基)乙基)丙烯酰胺的制备
将PyBOP(1.2eq)和(E)-(3-(萘-2-基)丙烯酰基)甘氨酸(1.0eq)分别添加到DMF溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时，然后加入胺基3-吡啶(1.1eq)和DIEA(4eq)，在80℃下加热7小时，将反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相在Na2SO4干燥过夜，真空下除去溶剂。将所得固体干燥，得到所需化合物。产物经闪蒸柱层析纯化。
收率:73.2％；mp:135.4–138.5℃.1H NMR(400MHz,DMCO-d6)δ9.03(t,J＝5.9Hz,1H),8.67–8.43(m,4H),8.13–7.96(m,4H),7.77–7.58(m,3H),7.39(dd,J＝7.7,4.9Hz,1H),4.39(d,J＝6.0Hz,2H),4.02(d,J＝5.9Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ168.82,167.65,148.31,143.19,140.75,137.24,134.43,134.13,131.83,129.65,129.43,127.93,127.74,127.25,126.94,126.53,125.59,124.17,121.71,44.38.ESI-MS m/z:332.1[M+H]+；354.1[M+Na]+；330.0[M-H]-.
实施例2(E)-3-(萘-2-基)-N-(2-氧代-2-(吡啶-4-基氨基)乙基)丙烯酰胺；
收率:69.5％；mp:135.9–138.7℃.1H NMR(400MHz,DMCO-d6)δ8.53(d,J＝15.0Hz,2H),8.28(d,J＝14.9Hz,2H),7.77(dddd,J＝14.1,10.1,4.6,2.0Hz,5H),7.58–7.29(m,2H),7.13(d,J＝30.0Hz,1H),6.28(s,1H),6.06(d,J＝30.0Hz,1H),3.92(d,J＝6.4Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ168.83,167.65,149.40,146.11,140.77,134.46,134.11,131.85,129.61,127.93,127.79,127.28,126.92,126.57,125.51,121.72,118.94,44.58.ESI-MS m/z:332.1[M+H]+；354.1[M+Na]+；330.0[M-H]-.
实施例3(E)-3-(萘-2-基)-N-(2-氧代-2-((吡啶-3-基甲基)氨基)乙基)丙烯酰胺；
收率:71.5％；mp:106.9–112.8℃.1H NMR(400MHz,DMCO-d6)δ8.84(s,1H),8.62(s,1H),8.43(s,1H),7.89–7.71(m,5H),7.65(s,1H),7.48(d,J＝30.0Hz,2H),7.29(s,1H),7.15(s,1H),4.47(s,2H),3.92(d,J＝12.4Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ170.13,167.65,148.18,147.68,140.75,135.26,134.47,134.43,134.13,131.83,129.65,127.93,127.74,127.25,126.94,126.53,125.59,124.17,121.71,45.21,44.13.ESI-MS m/z:346.2[M+H]+；368.1[M+Na]+；344.1[M-H]-.
实施例4(E)-3-(萘-2-基)-N-(2-氧代-2-((吡啶-4-基甲基)氨基)乙基)丙烯酰胺的制备。
收率:73.2％；mp:138.9–142.4℃.1H NMR(400MHz,DMCO-d6)δ8.72(s,1H),8.62(d,J＝2.7Hz,1H),8.50–8.32(m,1H),7.80(dddd,J＝14.1,10.2,4.7,2.0Hz,5H),7.65(dt,J＝14.8,2.9Hz,1H),7.57–7.38(m,2H),7.29(t,J＝15.0Hz,1H),7.15(d,J＝30.2Hz,1H),6.28(s,1H),6.08(d,J＝30.2Hz,1H),4.47(s,2H),3.93(d,J＝8.8Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ170.13,167.65,148.18,147.68,140.75,135.26,134.47,134.43,134.13,131.83,129.65,127.93,127.74,127.25,126.94,126.53,125.59,124.17,121.71,45.21,44.15.ESI-MS m/z:346.2[M+H]+；368.1[M+Na]+；344.1[M-H]-.
实施例5(E)-N-(3-(1H-咪唑-1-基)-1-氧-1-(苯氨基)丙-2-基)-3-(萘-2-基)丙烯酰胺的制备。
步骤1(E)-3-(萘-2-基)丙烯酸的制备
将萘甲醛(1.0eq)，丙二酸(10.0eq)，60ML吡啶以及0.02mL哌啶混合回流过夜。反应结束后，用饱和氢氧化钠溶液调节pH值至12，乙酸乙酯萃取，将有有机层弃置，取水层用2N盐酸调节pH值3-4之间，析出大量白色固体，过滤将滤饼用水洗至pH中性，真空干燥留待下一步反应。
步骤2(E)-(3-(萘-2-基)丙烯酰基)丝氨酸甲酯的制备
将(E)-3-(萘-2-基)丙烯酸(1.0eq)、EDCI(1.2eq)和HOBt(1.2eq)分别加入到无水DMF中的溶液中。在室温下搅拌2小时，然后加入L-丝氨酸甲酯(1.1eq)和DIEA(4eq)，在75℃下加热7小时，将反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，干燥有机相。Na2SO4干燥过夜。最后，通过真空蒸馏得到所需化合物。
步骤3(E)-3-(1H-咪唑-1-基)-2-(3-(萘-2-基)丙烯酰胺基)丙酸甲酯的制备
将(E)-(3-(萘-2-基)丙烯酰基)甘氨酸甲酯(1.0eq)，CDI(2.0eq)和咪唑(3.0eq)溶于30ml乙腈中，回流反应6小时，反应完全后，倒入水中，乙酸乙酯萃取三次，干燥有机相。Na2SO4干燥过夜。最后，通过真空蒸馏得到所需化合物。
步骤4(E)-3-(1H-咪唑-1-基)-2-(3-(萘-2-基)丙烯酰胺基)丙酸的制备
将(E)-3-(1H-咪唑-1-基)-2-(3-(萘-2-基)丙烯酰胺基)丙酸甲酯(1.0eq)溶于15ml甲醇中，加入2N氢氧化钠溶液30ml。然后将反应混合物在60℃下搅拌7小时，用薄层色谱法对反应过程进行监测。反应完成后，通过减压除去甲醇，用2N盐酸将pH调节至2-3，过滤并干燥白色固体，得到所需的化合物。
步骤5(E)-N-(3-(1H-咪唑-1-基)-1-氧-1-(苯氨基)丙-2-基)-3-(萘-2-基)丙烯酰胺的制备
将PyBOP(1.2eq)和(E)-3-(1H-咪唑-1-基)-2-(3-(萘-2-基)丙烯酰胺基)丙酸(1.0eq)分别添加到DMF溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时，然后加入苯胺(1.1eq)和DIEA(4eq)，在80℃下加热7小时，将反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相在Na2SO4干燥过夜，真空下除去溶剂。将所得固体干燥，得到所需化合物。产物经闪蒸柱层析纯化。收率:75.1％；mp:133.6–135.9℃.
1H NMR(400MHz,DMCO-d6)δ8.71(s,1H),8.52(s,1H),7.92(s,1H),7.90–7.68(m,5H),7.68–7.37(m,4H),7.36–7.23(m,2H),7.28–6.99(m,4H),6.78(d,J＝15.0Hz,1H),6.08(d,J＝30.0Hz,1H),5.04(t,J＝12.5Hz,1H),4.67(dd,J＝24.7,12.6Hz,1H),3.97(dd,J＝24.7,12.6Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ170.22,167.10,141.01,139.84,137.33,134.43,134.13,131.83,129.65,128.80,128.74,127.93,127.74,127.25,126.94,126.53,125.59,124.51,122.53,121.67,120.63,51.57,48.68.ESI-MS m/z:346.2[M+H]+；368.1[M+Na]+；344.1[M-H]-.ESI-MS m/z:411.2[M+H]+；433.2[M+Na]+；409.2[M-H]-.
实施例6(E)-N-(1-(苄氨基)-3-(1H-咪唑-1-基)-1-氧丙烷-2-基)-3-(萘-2-基)丙烯酰胺；
收率:73.6％；mp:137.4–139.8℃.1H NMR(400MHz,DMCO-d6)δ8.60(s,1H),8.02–7.69(m,6H),7.60–7.37(m,2H),7.37–6.98(m,7H),6.77(t,J＝7.4Hz,2H),6.08(d,J＝30.2Hz,1H),4.98(t,J＝11.6Hz,1H),4.59(dd,J＝24.7,11.5Hz,1H),4.40(s,2H),3.94(dd,J＝24.7,11.5Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ172.99,167.10,141.01,139.91,139.84,134.43,134.13,131.83,129.65,128.74,128.34,127.93,127.83,127.74,127.35,127.25,126.94,126.53,125.59,122.53,120.63,51.57,49.15,43.99.ESI-MS m/z:425.2[M+H]+；447.2[M+Na]+；423.2[M-H]-.
实施例7(E)-3-(萘-2-基)-N-(1-氧代-1-((吡啶-3-基甲基)氨基)丙-2-基)丙烯酰胺；
收率:64.7％；mp:133.1–135.5℃.1H NMR(400MHz,DMCO-d6)δ8.78(s,1H),8.56(d,J＝15.0Hz,2H),8.49(d,J＝57.5Hz,2H),8.31(d,J＝15.0Hz,2H),8.19–7.70(m,6H),7.64–7.29(m,2H),7.29–7.03(m,2H),6.86–6.64(m,1H),6.08(d,J＝30.2Hz,1H),5.03(t,J＝12.9Hz,1H),4.66(dd,J＝24.7,13.0Hz,1H),3.93(dd,J＝24.7,13.0Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ170.22,167.10,149.33,145.70,141.01,139.84,134.43,134.13,131.83,129.65,128.74,127.93,127.74,127.25,126.94,126.53,125.59,122.53,120.63,119.13,51.57,48.68.ESI-MS m/z:412.2[M+H]+；434.2[M+Na]+；410.2[M-H]-.
实施例8(E)-N-(3-(1H-咪唑-1-基)-1-氧代-1-((吡啶-4-基甲基)氨基)丙烷-2-基)-3-(萘-2-基)丙烯酰胺；
收率:64.7％；mp:137.4–141.4℃.1H NMR(400MHz,DMCO-d6)δ8.44(d,J＝15.0Hz,2H),8.11(s,1H),7.97–7.60(m,6H),7.60–7.29(m,2H),7.29–7.00(m,4H),6.78(dd,J＝10.8,4.4Hz,2H),6.08(d,J＝30.2Hz,1H),5.18(s,2H),4.93(t,J＝14.2Hz,1H),4.68(dd,J＝24.7,14.1Hz,1H),3.93(dd,J＝24.7,14.1Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ172.99,167.10,150.46,149.05,141.01,139.84,134.43,134.13,131.83,129.65,128.74,127.93,127.74,127.25,126.94,126.53,125.59,122.79,122.53,120.63,51.57,49.15,43.99.ESI-MS m/z:426.2[M+H]+；448.2[M+Na]+；424.2[M-H]-.
实施例9(E)-2-(2-(萘-2-基亚甲基)肼基)-2-氧代-N-(吡啶-3-基)乙酰胺的制备
步骤1 2-肼基-2-氧代乙酸乙酯的制备
先将草酸二乙酯1(3.0eq)溶解在乙醇溶液中，再将水合肼(1.0eq)的乙醇溶液缓慢滴加到混合溶液中。室温下搅拌过夜。过滤去除不溶性白色杂质，减压浓缩残余混合物的，得到所需的化合物。
步骤2(E)-2-(2-(萘-2-基亚甲基)肼基)-2-氧代乙酸乙酯的制备
将2-肼基-2-氧代乙酸乙酯(1.5eq)和萘甲醛(1.0eq)分别加入30ml水溶液中，形成混合溶液，在室温条件下搅拌5h，出现白色固体，抽滤，收集固体，即为所需的化合物。
步骤3(E)-2-(2-(萘-2-亚甲基)肼基)-2-氧乙酸的制备
将(E)-2-(2-(萘-2-基亚甲基)肼基)-2-氧代乙酸乙酯(1.0eq)溶于15ml甲醇中，加入2N氢氧化钠溶液30ml。然后将反应混合物在60℃下搅拌7小时，用薄层色谱法对反应过程进行监测。反应完成后，通过减压除去甲醇，用2N盐酸将pH调节至2-3，过滤并干燥白色固体，得到所需的化合物。
步骤4(E)-2-(2-(萘-2-基亚甲基)肼基)-2-氧代-N-(吡啶-3-基)乙酰胺的制备将PyBOP(1.2eq)和(E)-(3-(萘-2-基)丙烯酰基)甘氨酸(1.0eq)分别添加到DMF溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时，然后加入胺基3-吡啶(1.1eq)和DIEA(4eq)，在80℃下加热7小时，将反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相在Na2SO4上过夜干燥，真空下除去溶剂。将所得固体干燥，得到所需化合物。产物经闪蒸柱层析纯化。
收率:71.1％；mp:136.7–138.2℃.1H NMR(400MHz,DMCO-d6)δ9.74(s,1H),9.07–8.85(m,1H),8.60(t,J＝3.0Hz,1H),8.47(dd,J＝15.0,2.9Hz,1H),8.39–8.25(m,1H),8.08(dt,J＝15.0,3.0Hz,1H),7.94(dd,J＝14.4,3.6Hz,2H),7.88–7.70(m,2H),7.64–7.43(m,2H),7.30(t,J＝15.0Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ165.91,160.12,149.28,148.36,143.48,135.58,134.43,134.13,132.00,130.89,130.05,129.65,127.74,127.25,127.05,126.53,126.16,123.91.ESI-MS m/z:319.1[M+H]+；341.1[M+Na]+；317.0[M-H]-.
实施例10(E)-2-(2-(萘-2-基亚甲基)肼基)-2-氧代-N-(吡啶-4-基)乙酰胺；
收率:70.7％；mp:138.3–141.2℃.1H NMR(400MHz,DMCO-d6)δ9.88(s,1H),8.65–8.52(m,3H),8.47(dd,J＝15.0,2.9Hz,1H),8.31(d,J＝15.0Hz,2H),7.94(dd,J＝14.4,3.6Hz,2H),7.88–7.76(m,2H),7.66–7.37(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ165.91,160.12,149.28,149.26,145.18,134.43,134.13,130.89,130.05,129.65,127.74,127.25,127.05,126.53,126.16,119.17.ESI-MS m/z:319.1[M+H]+；341.1[M+Na]+；317.0[M-H]-.
实施例11(E)-2-(2-(萘-2-基亚甲基)肼基)-2-氧代-N-(吡啶-3-基甲基)乙酰胺；
收率:67.5％；mp:139.6–141.7℃.1H NMR(400MHz,DMCO-d6)δ8.75–8.55(m,2H),8.50–8.32(m,2H),7.94(dd,J＝14.4,3.6Hz,2H),7.89–7.73(m,2H),7.69–7.42(m,4H),7.29(t,J＝14.9Hz,1H),4.23(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ169.44,160.96,149.28,148.18,147.68,135.26,134.47,134.43,134.13,130.89,130.05,129.65,127.74,127.25,127.05,126.53,126.16,124.17,44.41.ES I-MS m/z:333.1[M+H]+；355.1[M+Na]+；331.0[M-H]-.
实施例12(E)-2-(2-(萘-2-基亚甲基)肼基)-2-氧代-N-(吡啶-4-基甲基)乙酰胺；
收率:68.6％；mp:138.6–140.8℃.1H NMR(400MHz,DMCO-d6)δ8.60(t,J＝3.0Hz,1H),8.52–8.38(m,3H),7.94(dd,J＝14.4,3.6Hz,2H),7.89–7.75(m,2H),7.65–7.41(m,3H),7.21(d,J＝15.0Hz,2H),5.12(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ169.44,160.96,150.46,149.28,149.05,134.43,134.13,130.89,130.05,129.65,127.74,127.25,127.05,126.53,126.16,122.79,44.41..ES I-MS m/z:333.1[M+H]+；355.1[M+Na]+；331.0[M-H]-.
本发明部分产物的药理研究
体外抗真菌活性试验
分别测试目标化合物的抗真菌和抗真菌抗性活性。使用国家临床实验室标准委员会(NCCLS)中描述的标准指南测定体外最小抑制浓度(MIC)。MIC值定义为具有抑制作用的抗菌抑制剂的最低浓度。在实验中，选择FLC和特比萘芬作为阳性对照药物；将所有化合物溶解在DMSO中并连续稀释到生长培养基中。并在35℃培养条件下观察到真菌的日常生长；上述实施例制备的化合物体外抗真菌和耐药真菌活性测试，见表1。
表1实施例制备的化合物体外抗真菌活性测试(MIC,μg/ml).
Figure BDA0002424675010000161
Figure BDA0002424675010000171
从上述试验结果可以清楚地看出，本发明所要保护的通式I,Ⅱ的化合物，具有良好的体外抗真菌活性，因此本发明的化合物具有很好的工业应用前景。
本发明中通式I,Ⅱ的化合物可单独施用，但通常是和药用载体混合物给予，所述药用载体的选择要根据所需用药途径和标准药物实践，下面分别用该类化合物的各种药物剂型，例如片剂、胶囊剂、注射剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂和软膏剂的制备方法，说明其在制药领域中的新应用。
实施例13：片剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例1化合物为例)10g，按照药剂学一般压片法加辅料20g混匀后，压制成100片，每片重300mg。
实施例14：胶囊剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例1化合物为例)10g，按照药剂学胶囊剂的要求将辅料20g混匀后，装入空心胶囊，每个胶囊重300mg。
实施例15：注射剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例1化合物为例)10g，按照药剂学常规方法，进行活性炭吸附，经0.65μm微孔滤膜过滤后，填入氮气罐制成水针制剂，每只装2mL，共灌装100瓶。
实施例16：气雾剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例1化合物为例)10g，用适量丙二醇溶解后，加入蒸馏水及其他辐料后，制成500mL的澄清溶液即得。
实施例17：栓剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例1化合物为例)10g，将之研细加入甘油适量，研匀后加入已熔化的甘油明胶，研磨均匀，倾入已涂润滑剂的模型中，制得栓剂50颗
实施例18：膜剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例1化合物为例)10g，将聚乙烯醇、药用甘油、水等搅拌膨胀后加热溶解，80目筛网过滤，再将实施例18化合物加入到滤液中搅拌溶解，涂膜机制膜100片。
实施例19：滴丸剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例1化合物为例)10g，与明胶等基质50g加热熔化混匀后，滴入低温液体石蜡中，制得滴丸1000丸。
实施例20：外用搽剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例1化合物为例)10g，按照常规药剂学方法与乳化剂等辅料2.5g混合研磨，再加蒸馏水至200mL制得。
实施例21：软膏剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例1化合物为例)10g，研细后与凡士林等油性基质500g研匀制得。
尽管已经通过特定实施方案描述了本发明，但修改和等价变化对于精通此领域的技术人员而言是显见的，且它们都包含在本发明范围。

Claims (7)

1.芳基酰胺类化合物，其特征在于，所述的结构通式选自：
Figure FDA0002424672000000011
其中，
Ar为2-萘基、1-萘基、1,4苯并二噁烷、喹啉基、苯并呋喃基、1,3-苯并二噁茂基、1,3-苯并二噁唑、1,3-苯并噁唑、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并吡唑基，Ar任选1-4个相同或不同的M取代；
M为氢或为1-3个选自卤素、氨基、氰基、羟基、硝基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)烷基、C1-C6)烷氧基、(C1-C6)炔基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基硫基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、磺酰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基的取代供电或吸电基团；
R为氢、烷烃基团或为芳香基团；
R1为3-吡啶基团、4-吡啶基团、3-吡啶甲基基团、4-吡啶甲基基团、苯基或苯甲基团。
2.如权利要求1所述的芳基酰胺类化合物，其特征在于，所述的M为氢或为1-3个选自羟基、卤素、硝基、三氟甲基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基，也可能为苯基基团。
3.如权利要求1所述的芳基酰胺类化合物，其特征在于，所述的R为氢或为甲基、异丙基、仲丁基、异戊烷基、苯基、苯甲基、咪唑甲基或三氮唑甲基。
4.如权利要求1所述的芳基酰胺类化合物，其特征在于，所述的通式I,Ⅱ化合物，选自：
(E)-3-(萘-2-基)-N-(2-氧代-2-(吡啶-3-基氨基)乙基)丙烯酰胺；
(E)-3-(萘-2-基)-N-(2-氧代-2-(吡啶-4-基氨基)乙基)丙烯酰胺；
(E)-3-(萘-2-基)-N-(2-氧代-2-((吡啶-3-基甲基)氨基)乙基)丙烯酰胺；
(E)-3-(萘-2-基)-N-(2-氧代-2-((吡啶-4-基甲基)氨基)乙基)丙烯酰胺；
(E)-N-(3-(1H-咪唑-1-基)-1-氧-1-(苯氨基)丙-2-基)-3-(萘-2-基)丙烯酰胺
(E)-N-(1-(苄氨基)-3-(1H-咪唑-1-基)-1-氧丙烷-2-基)-3-(萘-2-基)丙烯酰胺
(E)-N-(3-(1H-咪唑-1-基)-1-氧代-1-(吡啶-4-基氨基)丙烷-2-基)-3-(萘-2-基)丙烯酰胺；
(E)-N-(3-(1H-咪唑-1-基)-1-氧代-1-((吡啶-4-基甲基)氨基)丙烷-2-基)-3-(萘-2-基)丙烯酰胺；
(E)-2-(2-(萘-2-基亚甲基)肼基)-2-氧代-N-(吡啶-3-基)乙酰胺；
(E)-2-(2-(萘-2-基亚甲基)肼基)-2-氧代-N-(吡啶-4-基)乙酰胺；
(E)-2-(2-(萘-2-基亚甲基)肼基)-2-氧代-N-(吡啶-3-基甲基)乙酰胺；
(E)-2-(2-(萘-2-基亚甲基)肼基)-2-氧代-N-(吡啶-4-基甲基)乙酰胺。
5.一种药用组合物，包含权利要求1-4中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药作为活性成分以及药学上可接受的赋形剂。
6.权利要求1-4中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药在制备治疗和预防真菌性疾病药物中的应用。
7.权利要求1-4中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药在制备治疗和预防致病耐药真菌和耐药真菌药物中的应用。
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