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CN111315365A - 用于通过双乳液技术制备微粒的方法 - Google Patents

用于通过双乳液技术制备微粒的方法 Download PDF

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CN111315365A
CN111315365A CN201880069934.7A CN201880069934A CN111315365A CN 111315365 A CN111315365 A CN 111315365A CN 201880069934 A CN201880069934 A CN 201880069934A CN 111315365 A CN111315365 A CN 111315365A
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CN
China
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phase
poly
microparticles
emulsion
active agent
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Application number
CN201880069934.7A
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English (en)
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埃米莉·珍妮·玛丽·布拉泽耶夫斯基
罗伯特斯·弗朗西斯·杜维尔
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Naomi Co Ltd
Original Assignee
Naomi Co Ltd
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Publication date
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Abstract

提供了用于使用组合了膜和微筛的双乳液技术制备微粒的方法。特别地，本发明涉及用于制备微粒的方法，包括：制备包含活性剂的第一相；制备包含载体和溶剂的第二相；使所述第一相和所述第二相通过膜以形成初级乳液；使所述初级乳液在连续相中通过微筛以形成次级乳液；和除去溶剂以形成微粒。

Description

用于通过双乳液技术制备微粒的方法
技术领域
本发明涉及用于制备具有均匀尺寸和窄尺寸分布的微粒的方法。本发明还涉及用于使用组合了膜和微筛的双乳液技术制备微粒的方法。
背景技术
将药物活性剂包封到聚合物微粒中可以延长血液中的治疗药物水平。取决于聚合物的类型和所包封的活性剂，活性剂的释放可以延长多至数月。
已经使用多种方法将活性剂包封到聚合物的微粒中以持续释放。其大多数基于相分离(美国专利号4,673,595、欧洲专利号0,052,510)，熔融挤出后的低温粉碎(美国专利号5,134,122、5,192,741、5,225,205、5,431,348、5,439,688、5,445,832和5,776,885)和单乳液蒸发(油/水)(美国专利号4,389,330和5,945,126)。
水溶性差的或疏水性药物被成功地保留在通过上述方法制备的微粒内。然而，水溶性或亲水性药物由于低的包封效率而对包封提出了困难的挑战。通过使用双乳化技术可以克服亲水性药物的低效包封的问题。
用于制备微粒的双乳液技术涉及形成多重乳液，例如w/o/w、o/w/o、s/o/w、w/o/o和s/o/o(w：水；s：固体；s:)。该方法可用于包封亲水药物和疏水药物两者。特别地，水-油-水(w/o/w)类型的双乳液技术通常被用于将亲水性药物如肽、蛋白质、疫苗和核酸包封到微米或纳米级形式的聚合物微球中。w/o/w方法开始于使用挥发性有机溶剂溶解聚合物并形成油相。将药物水溶液(即水相)分散在油相中以形成初级乳液(w/o)。然后将所得的初级乳液加入到较大的水相中以制备次级乳液(w/o/w)。然后将次级乳液搅拌数小时，其使得有机溶剂蒸发并使微粒硬化。
美国专利号4,652,441公开了一种用于生产延长释放微胶囊的w/o/w方法，该方法包括制备油包水(w/o)乳液，该乳液包含含有生物活性多肽的内水层，用于保留其的选自由明胶、白蛋白、果胶和琼脂组成的组中的成员的药物保留物质，以及包含乳酸-乙醇酸共聚物或乳酸聚合物的聚合物物质的油层，然后将所述内水层增稠或固化至粘度不低于约5000厘泊，并且最后将所得乳液与第三水层混合，得到水/油/水三层(w/o/w)乳液，然后使油层中的溶剂解吸。内水层、油层和第三水层的乳化可以通过常规的分散技术进行。例如，可以使用间歇摇动，借助于螺旋桨混合机、涡轮混合机等的混合，胶体磨操作，机械均质化，超声处理等。
这样的常规分散技术具有多种限制。例如，这些技术通过在容器中产生不同的湍流区域而利用湍流条件来制备乳液。结果，容器的某些区域产生较高的湍流(通常更靠近叶片和壁)，而另一些区域产生较低的湍流(更远离叶片和壁)。容器内不同的湍流导致难以控制所得的初级乳液和次级乳液的尺寸，并且最终导致宽的尺寸分布以及获得的微粒尺寸的批次间变化。由于微粒的尺寸分布和尺寸直接影响药物释放速率和可注射性，因此重要的是，颗粒尺寸分布和尺寸相对窄和均匀。
当制备含有对湍流和高剪切力非常敏感的某些活性剂(例如蛋白质、肽和生物制剂)的微粒时，常规分散技术的使用也带来了问题。长时间暴露于高剪切力下可能导致活性剂的失活(例如蛋白质解折叠或聚集)和降解。
为了克服这些限制，本发明描述了通过利用层流条件制备微粒的方法，其使水相和油相混合期间的机械搅拌和湍流最小化。再现性、对乳液小球尺寸的控制以及初级乳液的稳定性得到改善，从而始终如一地提供了微粒的均匀尺寸和窄的尺寸分布。
发明内容
本发明的一个方面提供了用于制备稳定的初级乳液的方法，包括：(a)制备包含活性剂的第一相；(b)制备包含载体的第二相；和(c)使第一相和第二相通过膜以形成稳定的初级乳液。
本发明的一个方面提供了用于制备稳定的初级乳液的方法，包括：(a)制备包含活性剂的第一相；(b)制备包含载体的第二相；和(c)使第一相和第二相通过交织纤维以形成稳定的初级乳液。
本发明的另一方面提供了用于制备次级乳液的方法，包括：(a)制备包含活性剂的第一相；(b)制备包含载体的第二相；(c)使第一相和第二相通过膜以形成初级乳液；和(d)使初级乳液在连续相中通过微筛以形成次级乳液。
本发明的另一方面提供了用于制备微粒的方法，包括：(a)制备包含活性剂的第一相；(b)制备包含载体和溶剂的第二相；(c)使第一相和第二相通过膜以形成初级乳液；(d)使初级乳液在连续相中通过微筛以形成次级乳液；和(e)除去溶剂以形成微粒。
本发明的另一方面提供了用于制备微粒的方法，包括：(a)制备包含活性剂的第一相；(b)制备包含载体和溶剂的第二相；(c)使第一相和第二相通过交织纤维以形成初级乳液；(d)使初级乳液在连续相中通过微筛以形成次级乳液；和(e)除去溶剂以形成微粒。
本发明的一个方面提供了用于制备微粒的方法，包括：
(a)制备包含乙酸亮丙瑞林作为活性剂的第一相；(b)制备包含载体和溶剂的第二相；(c)使第一相和第二相通过交织纤维以形成初级乳液；(d)使初级乳液在连续相中通过微筛以形成次级乳液；和(e)除去溶剂以形成微粒。
本发明的一个方面提供了用于制备微粒的方法，包括：
(a)制备包含乙酸亮丙瑞林作为活性剂的第一相；(b)制备包含聚(d,l-乳酸)聚合物和溶剂的第二相；(c)使第一相和第二相通过交织纤维以形成初级乳液；(d)使初级乳液在连续相中通过微筛以形成次级乳液；和(e)除去溶剂以形成微粒。
本发明的一个方面提供了用于制备微粒的方法，包括：
(a)制备包含乙酸亮丙瑞林作为活性剂和水的第一相；(b)制备包含聚(d,l-乳酸)聚合物和二氯甲烷的第二相；(c)使第一相和第二相通过交织纤维以形成初级乳液；(d)使初级乳液在连续相中通过微筛以形成次级乳液；和(e)除去二氯甲烷以形成微粒。
本发明的一个方面提供了用于制备微粒的方法，包括：
(a)制备包含乙酸亮丙瑞林作为活性剂的第一相；(b)制备包含聚乳酸-共-乙醇酸聚合物和溶剂的第二相；(c)使第一相和第二相通过交织纤维以形成初级乳液；(d)使初级乳液在连续相中通过微筛以形成次级乳液；和(e)除去溶剂以形成微粒。
本发明的一个方面提供了用于制备微粒的方法，包括：
(a)制备包含活性剂的第一相；(b)制备包含载体和溶剂的第二相；(c)使第一相和第二相通过开孔结构以形成初级乳液；(d)使初级乳液在连续相中通过微筛以形成次级乳液；和(e)除去溶剂以形成微粒。
本发明的一个方面提供了用于制备微粒的方法，包括：
(a)制备包含活性剂的第一相；(b)制备包含载体和溶剂的第二相；(c)使第一相和第二相通过微筛以形成初级乳液；(d)使初级乳液在连续相中通过微筛以形成次级乳液；和(e)除去溶剂以形成微粒。
本发明的一个方面提供了用于制备微粒的方法，包括：
(a)制备包含活性剂和溶剂的第一相；(b)制备包含载体的第二相；(c)使第一相和第二相通过膜以形成初级乳液；(d)使初级乳液在连续相中通过微筛以形成次级乳液；和(e)除去溶剂以形成微粒。
本发明的一个方面提供了通过本发明的方法制备的微囊化的活性剂和微粒。
附图说明
图1A-1C显示根据本发明的适用于制备微粒的交织纤维(IWF)、开孔结构(OCS)和微筛的一个实施例。
图2描绘了仅使用微筛、仅使用IWF以及使用IWF和微筛两者制备的微粒的尺寸分布图。
图3描绘了三个可再现批次的微粒的尺寸分布图。
图4显示了用于实施本发明的制备微粒的方法的设置。
具体实施方式
在公开和描述本发明的化合物、组合物、制剂、装置、方法或用途之前，应当理解，以下描述的方面不限于特定的化合物、组合物、制剂、装置、方法或用途，因为它们本身当然可以变化。还应理解，本文所使用的术语仅出于描述特定方面的目的，而无意于进行限制。
必须注意，在说明书和所附权利要求书中使用的未用数量词限定的名词包括复数指示物，除非上下文另有明确规定。因此，例如，提及“活性剂”包括两种或更多种这样的试剂的混合物等。
本发明涉及用于制备具有均匀尺寸和窄尺寸分布的微粒的方法。本发明进一步涉及用于使用组合了膜和微筛的双乳液技术制备微粒的方法。
在一个实施例中，本发明涉及用于制备微粒的方法，包括：(a)制备包含活性剂的第一相；(b)制备包含载体和溶剂的第二相；(c)使第一相和第二相通过膜以形成初级乳液；(d)使初级乳液在连续相中通过微筛以形成次级乳液；和(e)除去溶剂以形成微粒。
如本文所用，术语“微粒”可与“颗粒”、“微球”或“微球形颗粒”互换，并且是指包含用作颗粒的基质或粘合剂的载体的颗粒。微粒可包含分散或溶解在载体基质内的活性剂或其它物质。微粒通常由球形颗粒制成，但是有时微粒可能是不规则形状的。均匀的微粒可以在从亚微米到毫米的尺寸范围(直径)内。在一些实施例中，制备平均直径为约0.1μm至约300μm，优选约1μm至约200μm，更优选约2μm至约150μm，甚至更优选约5μm至约100μm的均匀微粒，从而可以用标准规格的针将微粒施用于患者。
如本文所用，术语“窄尺寸分布”是指具有基本上单分散的尺寸分布的微粒。可以通过本发明的方法获得的微粒的变异系数(％CV)为约＜30％，优选约＜20％，并且更优选约＜10％。
本文所用的术语“活性剂”可与“生物活性剂”、“药物活性剂”或“药物”互换使用，并且是指具有生物活性并用于治疗、诊断、治愈、减轻、预防(即，预防性地)、改善、调节疾病、病症、感染等或对疾病、病症、感染等具有其它有利作用的试剂。活性剂还包括前药，其在处于预定的生理环境中后成为具有生物活性或更高的生物活性。
可以使用能够从微粒释放到相邻的组织或流体中的多种形式的活性剂。为此，可以将液体或固体活性剂引入本文所述的微粒中。这样，活性剂可以是酸性、碱性或两性盐。在一些实施例中，活性剂可以是非离子分子、极性分子或能够氢键键合的分子复合物。活性剂可以以例如不带电荷的分子、分子复合物、盐、醚、酯、酰胺、聚合物药物缀合物的形式或其它形式包含在微粒中，以提供有效生物或生理活性。
在活性剂具有碱性基团(例如氨基)的情况下，盐的实例包括与无机酸(也称为无机游离酸)(例如，例如碳酸、碳酸氢盐、盐酸、硫酸、硝酸、硼酸等)、有机酸(也称为有机游离酸)(例如琥珀酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸等)等的盐。
在活性剂具有酸性基团(例如羧基)的情况下，盐的实例包括与无机碱(也称为无机游离碱)(例如，碱金属如钠和钾，碱土金属如钙和镁等)、有机碱(也称为有机游离碱)(例如，有机胺如三乙胺、碱性氨基酸如精氨酸等)等的盐。此外，生理活性肽可以形成金属配合物(例如，铜配合物、锌配合物等)。
可引入本文微粒中的活性剂的实例包括但不限于氨基酸、肽(包括蛋白质、激素、酶、抗体、抗体片段等)、细胞因子、疫苗、卟啉、多糖、核酸(例如适体、iRNA、DNA、RNA、siRNA、RNAi、适体、反义核酸等、反义核酸类似物等)、染料、脂质、细胞、病毒、化学治疗剂、抗生素、解热剂、镇痛药、抗炎药、镇咳祛痰剂、镇静药、催眠药、神经安定药、肌肉松弛药、抗癫痫药、抗溃疡药、抗抑郁药、抗过敏药、强心药、抗心律失常药、血管扩张药、降压利尿剂、抗糖尿病药、抗高血脂药、抗凝剂、溶血剂(hemolytics)、抗结核药(antituberculosis agent)、麻醉剂拮抗剂(narcotic antagonist)、骨吸收抑制剂、骨发生促进剂和血管生成抑制剂。
肽的实例包括由2个或更多个氨基酸组成的肽，优选由2至60个氨基酸组成的并且分子量为约200至约80,000的肽。肽优选是LH-RH(促黄体激素释放激素)或其类似物。LH-RH类似物的实例包括LH-RH激动剂和LH-RH拮抗剂。
其它肽的实例包括胰岛素、生长抑素、生长抑素衍生物、奥曲肽或其药学上可接受的盐(例如乙酸奥曲肽)、艾塞那肽、生长激素、催乳素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、ACTH衍生物(例如依比拉肽(ebiratide))、黑素细胞刺激激素(MSH)、促甲状腺激素释放激素[TRH]及其盐和衍生物、甲状腺刺激激素(TSH)、黄体生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、升压素(vasopressin)、升压素衍生物[去氨升压素(desmopressin)]、催产素、降钙素、甲状旁腺激素(PTH)、胰高血糖素、胃泌素、促胰液素、促胰酶素、胆囊收缩素、血管紧张素、人胎盘催乳素、人绒毛膜促性腺激素(HCG)、脑啡肽、脑啡肽衍生物、内啡肽、京都啡肽(kyotorphin)、干扰素(例如α-、β-和γ-干扰素)、白介素(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12)、促吞噬素(tuftsin)、胸腺生成素、胸腺素、胸腺刺激素、胸腺体液因子(THF)、血胸腺因子(bloodthymic factor、FTS)及其衍生物、其它胸腺因子、肿瘤坏死因子(TNF)、集落刺激因子(例如CSF、GCSF、GMCSF、MCSF)、胃动素、强啡肽、蛙皮素、神经降压素、雨蛙肽(caerulein)、缓激肽、尿激酶、天冬酰胺酶、激肽释放酶、物质P、胰岛素样生长因子(IGF-I、IGF-II)、神经生长因子(NGF)、细胞生长因子(例如EGF、TGF-α、TGF-β、PDGF、酸性FGF、碱性FGF)、骨形态发生因子(BMP)、神经营养因子(例如NT-3、NT-4、CNTF、GDNF、BDNF)、凝血因子VIII和IX、溶菌酶氯化物(lysozyme chloride)、多黏菌素B(polymixin B)、黏菌素(colistin)、短杆菌肽、杆菌肽、促红细胞生成素(EPO)、血小板生成素(TPO)和内皮素拮抗肽。
化学治疗的实例包括烷基化剂(例如，环磷酰胺(cyclophosphamide)、异环磷酰胺(ifosfamide)、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀(ranimustine)、卡波醌(carboquone))、抗代谢物(例如，甲氨蝶呤(methotrexate)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、替加氟(tegafur)、卡莫氟(carmofur)、UFT、去氧氟尿苷(doxifluridine)、阿糖胞苷(cytarabine)、依诺他滨(enocitabine)、巯基嘌呤(mercaptopurine)、巯基嘌呤核苷、硫鸟嘌呤)、抗癌抗生素物质(例如，丝裂霉素(mitomycin)、阿霉素(adriamycin)、柔红霉素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、吡柔比星(pirarubicin)、伊达柔比星(idarubicin)、博来霉素(bleomycin)、培洛霉素(peplomycin)、放线菌素)和植物来源的抗癌剂(例如，长春新碱(vincristine)、长春花碱(vinblastine)、长春地辛(vindesine)、依托泊苷(etoposide)、喜树碱(camptothecine)、伊立替康(irinotecan))、顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)、奈达铂(nedaplatin)、紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)和雌莫司汀(estramustine)。
抗生素的实例包括庆大霉素(gentamicin)、地贝卡星(dibekacin)、卡内多霉素(kanendomycin)、利维霉素(lividomycin)、妥布霉素(tobramycin)、阿米卡星(amikacin)、弗氏霉素(fradiomycin)、紫苏霉素(sisomycin)、盐酸四环素(tetracyclinehydrochloride)、盐酸土霉素(oxytetracycline hydrochloride)、吡甲四环素(rolitetracycline)、盐酸多西环素(doxycycline hydrochloride)、氨苄青霉素(ampicillin)、哌拉西林(piperacillin)、替卡西林(ticarcillin)、头孢噻吩(cefalothin)、头孢噻啶(cefaloridine)、头孢替安(cefotiam)、头孢磺啶(cefsulodin)、头孢甲肟(cefmenoxime)、头孢美唑(cefmetazole)、头孢唑啉(cefazolin)、头孢噻肟(cefotaxime)、头孢哌酮(cefoperazon)、头孢唑肟(ceftizoxime)、羟羧氧酰胺菌素(mochisalactam)、硫霉素(thienamycin)、磺胺泽辛(sulfazecin)和氨曲南(aztreonam)。
解热剂、镇痛药和抗炎药的实例包括水杨酸、舒尔必宁(sulpyrine)、氟芬那酸(flufenamic acid)、双氯芬酸(diclofenac)、吲哚美辛(indomethacin)、吗啡、盐酸哌替啶、酒石酸左啡诺(levorphanol tartrate)和羟吗啡酮(oxymorphone)。
镇咳祛痰剂的实例包括盐酸麻黄碱(ephedrine hydrochloride)、盐酸甲基麻黄碱(methylephedrine hydrochloride)、盐酸那可丁(noscapine hydrochloride)、磷酸可待因(codeine phosphate)、磷酸二氢可待因(dihydrocodeine phosphate)、盐酸allocramide、盐酸氯苯达诺(clofedanol hydrochloride)、盐酸吡哌乙胺(picoperidamine hydrochloride)、氯哌斯汀(chloperastine)、盐酸普罗托醇(protokylol hydrochloride)、盐酸异丙肾上腺素(isoproterenol hydrochloride)、硫酸沙丁胺醇(sulbutamol sulfate)和硫酸特布他林(terbutaline sulfate)。
镇静药、催眠药和神经安定药的实例包括阿普唑仑(alprazolam)、异戊巴比妥(amylobarbitone)、巴比妥(barbitone)、苯他西泮(bentazepam)、溴西泮(bromazepam)、溴哌利多(bromperidol)、溴替唑仑(brotizolam)、丁巴比妥(butobarbitone)、卡溴脲(carbromal)、氯氮卓(chlordiazepoxide)、氯美噻唑(chlormethiazole)、氯丙嗪(chlorpromazine)、氯巴占(clobazam)、氯噻西泮(clotiazepam)、氯氮平(clozapine)、地西泮(diazepam)、氟哌利多(droperidol)、炔已蚁胺(ethinamate)、氟阿尼酮(flunanisone)、氟硝西泮(flunitrazepam)、三氟丙嗪(fluopromazine)、氟哌噻吨癸酸酯(flupenthixol decanoate)、氟非那嗪癸酸酯(fluphenazine decanoate)、氟西泮(flurazepam)、氟哌啶醇(baloperidol)、劳拉西泮(lorazepam)、氯甲西泮(lormetazepam)、美达西泮(medazepam)、氨甲丙二酯(meprobamate)、甲喹酮(methaqualone)、咪达唑仑(midazolam)、硝西泮(nitrazepam)、奥沙西泮(oxazepam)、戊巴比妥(pentobarbitone)、奋乃静(perphenazine)、哌咪清(pimozide)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、舒必利(sulpiride)、替马西泮(temazepam)、硫利达嗪(thioridazine)、三唑仑(triazolam)、佐匹克隆(zopiclone)。
肌肉松弛药的实例包括甲磺酸普立地诺(pridinol methanesulfonate)、氯化筒箭毒碱(tubocurarine chloride)和溴化潘库溴铵(pancuronium bromide)。
抗癫痫药的实例包括贝克拉胺(beclamide)、卡马西平(carbamazepine)、氯硝西泮(clonazepam)、乙妥英(ethotoin)、美芬妥英(methoin)、甲琥胺(methsuximide)、甲基苯巴比妥(methylphenobarbitone)、奥卡西平(oxcarbazepine)、甲乙双酮(paramethadione)、苯乙酰脲(phenacemide)、苯巴比妥(phenobarbitone)、苯妥英(phenyloin)、苯琥胺(phensuximide)、扑米酮(primidone)、硫噻嗪(sulthiame)、丙戊酸(valproic acid)。
抗溃疡剂的实例包括甲氧氯普胺(metoclopramide)和盐酸组氨酸(histidinehydrochloride)。
抗抑郁药的实例包括丙咪嗪(imipramine)、氯米帕明(clomipramine)、马来酸曲米帕明(trimipramine maleate)、诺昔替林(noxiptiline)、硫酸苯乙利定(phenerdinesulfate)、阿莫沙平(amoxapine)、马普替林(maprotiline)、米安色林(mianserin)、去甲替林(nortriptyline)和曲唑酮(trazodone)。
抗过敏药的实例包括盐酸苯海拉明(diphenhydramine hydrochloride)、马来酸氯苯那敏(chlorpheniramine maleate)、盐酸曲吡那敏(tripelenamine hydrochloride)、盐酸甲地拉嗪(methdilazine hydrochloride)、盐酸克立咪唑(clemizolehydrochloride)、盐酸二苯拉林(diphenylpyraline hydrochloride)和盐酸甲氧那明(methoxyphenamine hydrochloride)。
强心药的实例包括trans-paioxocamphor、乙酸钠茶碱(theophyllol)、氨茶碱(aminophylline)和盐酸伊替福林(etilefrine hydrochloride)。
抗心律失常药的实例包括普萘洛尔(propranol)、阿普洛尔(alprenolol)、布非洛尔(bufetolol)和氧烯洛尔(oxprenolol)。
血管扩张药的实例包括盐酸奥昔非君(oxyfedrine hydrochloride)、地尔硫卓(diltiazem)、盐酸妥拉唑林(tolazoline hydrochloride)、海索苯定(hexobendine)和硫酸巴美生(bamethan sulfate)。
降压利尿剂的实例包括六甲溴铵(hexamethonium bromide)、血安定(pentolinium)、盐酸美加明(mecamylamine hydrochloride)、盐酸托屈嗪(ecarazinehydrochloride)和可乐定(clonidine)。
抗糖尿病药的实例包括格列嘧啶钠(glymidine sodium)、格列本脲(glibenclamide)、格列齐特(gliclazide)、格列吡嗪(glipizide)、盐酸苯乙双胍(fenformin hydrochloride)、盐酸丁双胍(buformin hydrochloride)和二甲双胍(metformin)。
抗高血脂药的实例包括普伐他汀钠(pravastatin sodium)、辛伐他汀(simvastatin)、克利贝特(clinofibrate)、氯贝丁酯(clofibrate)、双贝特(simfibrate)和苯扎贝特(bezafibrate)。
抗凝剂的实例包括肝素钠(heparin sodium)、双香豆素(dicoumarol)、双嘧达莫(dipyridamole)、醋硝香豆素(nicoumalone)和苯茚二酮(phenindione)。
溶血剂的实例包括促凝血酶原激酶(thromboplastin)、凝血酶(thrombin)、甲萘醌亚硫酸氢钠(menadione sodium hydrogen sulfite)、乙酰甲萘醌(acetomenaphthone)、ε-氨基己酸(ε-aminocaproic acid)、氨甲环酸(tranexamic acid)、卡络磺钠(carbazochrome sodium sulfonate)和肾上腺素单氨基胍甲磺酸盐(adrenochromemonoaminoguanidine methanesulfonate)。
抗结核药的实例包括异烟肼(isoniazid)、乙胺丁醇(ethambutol)和对氨基水杨酸。
麻醉剂拮抗剂的实例包括酒石酸左洛啡烷(levallorphan tartrate)、盐酸烯丙吗啡(nalorphine hydrochloride)和盐酸纳洛酮(naloxone hydrochloride)。
骨发生促进剂的实例包括多肽，例如BMP、PTH、TGF-β和IGF-1，以及(2R,4S)-(-)-N-[4-(二乙氧基磷酰基甲基)苯基]-1,2,4,5-四氢-4-甲基-7,8-亚甲基二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂卓-2-羧酰胺和2-(3-吡啶基)-乙烷-1,1-二膦酸。
血管生成抑制剂的实例包括抑制血管生成的类固醇、烟曲霉素(fumagillin)和烟曲霉醇(fumagillol)。
在一些实施例中，活性剂可以是水溶性或水分散性的。在一些实施例中，活性剂可溶于或分散于溶剂例如有机溶剂或无机溶剂中。
在本发明的实践中，水溶性活性剂是亲水性且在室温(即约25℃)下在水中的溶解度大于200微克/毫升的药物。
在本发明的实践中，水分散性活性剂是疏水性且在室温(即约25℃)下在水中的溶解度不大于(即小于或等于)200微克/毫升的药物。
在一些实施例中，活性剂优选为肽，更优选为LH-RH或其类似物，还更优选为亮丙瑞林或其药学上可接受的盐，例如乙酸亮丙瑞林。
在一些实施例中，第一相是包含水性溶剂的水相。活性剂可以溶解或分散在水性溶剂中。水性溶剂的一个非限制性实例是水。在一些实施例中，水可与另一种可混溶的溶剂(例如乙醇、甲醇、DMSO、DMF、异丙醇以及许多其它可与水混溶的极性溶剂)混合。在一些实施例中，第一相可以还包含其它赋形剂，例如缓冲剂、盐、糖、表面活性剂、乳化剂和/或粘度调节剂，或其组合。
活性剂可以以任何期望的％w/w存在于第一相中。例如，活性剂可以以约1％至约90％w/w存在于第一相中，包括但不限于约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、50％、60％、70％或80％w/w。
如本文所用，术语“载体”是指捕获、包封、结合或以其它方式包含待在目的位点(onsite)释放的活性剂的可生物降解和生物相容性聚合物或脂质。
合适的可生物降解的聚合物包括但不限于聚(乙醇酸)、聚(d,l-乳酸)、聚(l-乳酸)、前述物质的共聚物(包括聚(d,l-丙交酯-共-乙交酯))(PLGA)、聚(脂肪族羧酸)、共聚草酸酯、聚(己内酯)、聚(二氧六环酮)、聚(原碳酸酯)、聚(缩醛)、聚(乳酸-己内酯)、聚原酸酯、聚(乙醇酸-己内酯)、聚酐和聚膦嗪，或其衍生物，或其组合。
在一些实施例中，可生物降解的聚合物包括亲水聚合物和疏水聚合物的嵌段共聚物。
在一些实施例中，可生物降解的聚合物的特性粘度可以在约0.1至约2.0dL/g的范围内。在一些实施例中，该范围可以为约0.1至约1.0dL/g。
在一些实施例中，可生物降解的聚合物的分子量在约1,000至约500,000道尔顿的范围内，优选在约5,000至约100,000道尔顿的范围内，更优选在约10,000至约50,000道尔顿的范围内。
在一些实施例中，可生物降解的聚合物可以是特性粘度为约0.2dL/g且分子量为约17,000道尔顿的聚(d,l-乳酸)。商业可得的合适产品是
Figure BDA0002467952940000101
PDL 02A。
在一些实施例中，可生物降解的聚合物可以是聚(d,l-丙交酯-共-乙交酯)或PLGA。丙交酯与乙交酯的摩尔比可以在约(45-95):(5-55)的范围内。在另一个实施例中，丙交酯与乙交酯的摩尔比可以为50:50、65:35、75:25和85:15。
合适的脂质包括但不限于磷脂、甘油二酯、糖脂、单一脂质(例如鞘磷脂和鞘糖脂)和胆固醇，或其衍生物，或其组合。
在一些实施例中，第二相是包含有机溶剂的油相。载体可以溶解或分散在溶剂中。通常，可以基于载体溶解度或聚合物在该溶剂中的分散性来选择有机溶剂。合适的溶剂包括但不限于二氯甲烷、氯仿、环己烷、1,2-二氯乙烷、苯、乙酸丁酯、四氯化碳、乙醚、庚烷、己烷、甲基叔丁基醚、甲乙酮、戊烷、甲苯、二甲苯、三氯乙烯、乙酸乙酯、苄醇、乙酸异丙酯、乙腈、四氢呋喃、异丙醇、甲醇、丙酮、甲苯、乙酸戊酯、乙酸己酯、甲酸丙酯、甲酸异丙酯、丙酸甲酯、乙酸丙酯和乙醇，或其组合。在一些实施例中，第二相可还包含添加剂，例如助溶剂、表面活性剂、乳化剂或其组合等其它添加剂。
载体可以以任何期望的％w/w存在于第二相中。例如，载体可以以约1％至约90％w/w存在于第二相中，包括但不限于约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、50％、60％、70％或80％w/w。
将第一相和第二相合并以形成w/o乳液(即，初级乳液)。该w/o乳液包含含有活性剂的第一相作为内相，该内相基本上被包含载体的油相包围。在一些实施例中，可通过使第一相和第二相通过膜并且再循环来制备w/o乳液。
如本文所用，术语“膜”是指具有限定的孔尺寸并由选自由陶瓷、金属、多孔玻璃和高分子量聚合物组成的组的材料制成的多维结构。在一些实施例中，金属包括但不限于不锈钢、蒙乃尔合金(monel)、铬镍铁合金(inconel)、铝、钛、镍、铂、钯、铑、铜、铬、黄铜和前述物质的合金。在一些实施例中，聚合物包括但不限于热固性树脂、聚四氟乙烯(PTFE)、聚醚醚酮(PEEK)、聚(碳酸酯)、聚(丙烯)和全氟弹性体。根据本发明使用的膜的性质可以根据微粒的性质而变化。
在一些实施例中，膜具有约40mm至约60mm的直径和约0.01至约1mm的厚度。可以基于微粒的生产规模来调节根据本发明使用的膜的尺寸。
在一些实施例中，膜的平均孔尺寸为约0.01μm至约200μm。在一些实施例中，膜的平均孔尺寸为约0.1μm至约80μm，优选约1μm至约50μm，更优选约8μm至约21μm。在一些实施例中，膜的平均孔尺寸为约21μm至约50μm。
在一些实施例中，膜可以是任何形式，包括但不限于片、管和板。在一些实施例中，膜具有亲水或疏水表面。
在一些实施例中，膜可以选自包括但不限于交织纤维(IWF)、开孔结构(OCS)、微筛、穿孔结构等的组。图1A-1C示出了根据本发明适用于制备微粒的交织纤维(IWF)、开孔结构(OCS)和微筛的一个实施例。
如本文所用，术语“交织纤维”是指限定网筛的多个交织线。在一些实施例中，交织纤维由不锈钢制成，并且具有约47mm的直径和约0.1mm的厚度。
如本文所用，术语“开孔结构”是指普通的多孔筛滤器。在一些实施例中，开孔结构由聚四氟乙烯(PTFE)制成，并且具有约47mm的直径和约0.1mm的厚度。
如本文所用，术语“微筛”是指通过光刻法或例如半导体技术中应用的类似技术制造的具有严格限定的孔或狭缝的微通道装置。在一些实施例中，微筛由(聚)硅氧烷制成，并且具有约47mm的直径和约0.5mm的厚度。可以使用的微筛的具体实施例在申请人的欧洲专利号1 755 773中描述，该专利通过引用并入本文。
在一些实施例中，第一相和第二相以约0.01ml/min/cm2至约100ml/min/cm2的流速通过膜。在一些实施例中，流速为约0.05ml/min/cm2至约50ml/min/cm2。在一些实施例中，流速为约5ml/min/cm2至约40ml/min/cm2，优选为约10ml/min/cm2至约30ml/min/cm2，更优选为约12.5ml/min/cm2至约17.5ml/min/cm2。
在一些实施例中，第一相和第二相通过泵在无菌的封闭循环中通过以形成初级乳液。泵包括但不限于蠕动泵、离心泵、齿轮泵和活塞泵。
在一些实施例中，初级乳液包含微滴，所述微滴的平均直径为约＜100μm，优选平均直径为约＜40μm，更优选平均直径为约＜20μm。
在一些实施例中，活性剂以初级乳液的约0.1％w/w至约25％w/w存在于初级乳液中。在一些实施例中，活性剂以初级乳液的约0.5％w/w至约10％存在于初级乳液中。在一些实施例中，活性剂以初级乳液的约1％w/w至约5％存在于初级乳液中。
在一些实施例中，载体以初级乳液的约1％w/w至约50％w/w存在于初级乳液中。
在一些实施例中，可以选择其它方法来形成初级乳液，包括但不限于静态混合器、均质器、推进器、叶轮、搅拌器等。
在一些实施例中，连续相是包含水性溶剂的水相。水相可包含任何合适的水性溶剂。水性溶剂的一个非限制性实例是水。在一些实施例中，水可与另一种可混溶的溶剂(例如乙醇、甲醇、DMSO、DMF、异丙醇以及许多其它可与水混溶的极性溶剂)混合。在一些实施例中，连续相可以还包含其它辅料，例如缓冲剂、盐、糖、表面活性剂和/或粘度调节剂，或其组合。
一旦在连续相中形成微滴，重要的是防止它们聚集。为此，连续相包含稳定剂以用于基本上防止微滴聚集。结果，在连续相中保持了微滴的单分散性。在一些实施例中，稳定剂可以是表面活性剂或亲水性胶体，包括但不限于聚乙烯醇、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、脱水山梨糖醇酯及其乙氧基化物例如span和tween、纤维素及其衍生物例如羧甲基纤维素和聚乙烯二醇，或其组合。连续相中稳定剂的浓度可以为连续相的约0.1％至约10％w/w，这取决于所用的稳定剂、初级乳液和连续相。在一些实施例中，连续相可以为约0.1至约10w/w，更优选为约0.5％w/w至约5％w/w的聚乙烯醇水溶液。
将初级乳液和连续相合并以形成w/o/w双乳液(即，次级乳液)。该w/o/w乳液包含含有活性剂的第一相作为内相，该内相基本上被包含载体的第二相包围，该第二相基本上被连续相包围。在一些实施例中，可以通过使初级乳液在连续相中通过微筛来制备w/o/w乳液。
在一些实施例中，可以选择其它方法来形成次级乳液，包括但不限于静态混合器、均质器、推进器、叶轮、搅拌器等。
在一些实施例中，借助于泵使初级乳剂和连续相通过无菌封闭循环以形成次级乳剂。泵包括但不限于蠕动泵、离心泵、齿轮泵和活塞泵。
一旦形成次级乳液，通常可以通过除去有机溶剂由次级乳液形成微粒。可以通过任何合适的方法除去有机溶剂。在一些实施例中，可以通过用萃取液(例如水)萃取有机溶剂来除去有机溶剂。在一些实施例中，可以通过干燥，例如通过喷雾干燥、减压干燥、溶剂蒸发、冷冻干燥或其组合来除去有机溶剂。溶剂的去除也可以使用连续方法，例如连续液体提取方法来进行。
在一些实施例中，将有机溶剂蒸发以使微粒硬化。蒸发除去溶剂可以通过温度、时间和压力控制。在一些实施例中，温度可以为约4℃至约100℃，并且时间可以为约1小时至约24小时。
在一些实施例中，次级乳液可以是o/w/o乳液。例如，可以将活性剂溶解或分散在油相中，并且可以将载体溶解或分散在水相中。接下来，可以添加油相以形成双乳液。上述任何工艺步骤均可用于制备o/w/o双乳液。
在一些实施例中，初级乳液可以是w/o乳液、o/w乳液或任何合适的乳液。在一些实施例中，次级乳液可以是w/o/w乳液、o/w/o乳液或任何合适的乳液。
引入微粒中的活性剂的量为微粒的约1％w/w至约50％w/w，优选约5％w/w至约25％w/w，更优选约8％w/w至约15％w/w。
实例
包括以下实例以说明本发明的特定实施例。本领域技术人员应当理解，以下实例中公开的技术代表发明人发现的在本发明的实践中发挥良好作用的技术，因此可以认为构成其实施的优选方式。然而，根据本公开内容，本领域技术人员应当理解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下可以在所公开的特定实施例中进行许多改变，并且仍可获得相似或类似的结果。
实例1：
通过将活性剂溶解在水性溶剂中来制备第一相。或者，可以通过将活性剂分散在水性溶剂中来制备第一相。在这样的分散体中，活性剂仅微溶于水性溶剂。通过将载体溶解在有机溶剂中来制备第二相。使第一相和第二相通过膜并再循环以形成初级乳液。然后使初级乳液在连续相中通过微筛以形成次级乳液。从次级乳液中除去有机溶剂，导致形成硬化的微粒。然后通过任何方便的分离方法从水性溶液中分离出微粒；可以从微粒中倾析出流体，或者可以过滤微粒混悬液，或者可以使用筛柱。如果需要，可以使用分离技术的各种其它组合。然后使用常规干燥技术将微粒干燥，并且可以进行进一步的尺寸分离。
实例2：
图4显示了用于实施制备微粒的方法的设置。通过将乙酸亮丙瑞林溶解在水中来制备包含34％w/w乙酸亮丙瑞林的第一相(水相)。通过将聚(d,1-乳酸)溶解在二氯甲烷(DCM)中来制备包含25％w/w的聚(d,1-乳酸)(
Figure BDA0002467952940000141
PDL 02A)的第二相(聚合物溶液)。通过将聚乙烯醇溶解在水中来制备包含4％w/w的聚乙烯醇的连续相。
第二相通过入口管线(1)泵送至密闭容器(3)。第一相通过入口管线(2)泵送。通过泵(4)使第一相和第二相以15ml/min/cm2的流速通过平均孔尺寸为10μm至12μm的交织纤维(5)并且再循环，以形成初级乳液。打开阀(6)并且使初级乳液以0.67ml/min/cm2的流速通过在微筛下循环的连续相中的40μm微筛(8)，以产生次级乳液，然后转移到容器(9)中。通过泵(10)使来自储器(9)的连续相以17L/小时的流速在微筛下通过入口管线(7)循环。在产生次级乳液之后，去除DCM并分离硬化的微粒。使用Coulter Counter
Figure BDA0002467952940000142
分析微粒的颗粒尺寸。
实例3：
仅使用微筛、仅使用IWF以及使用IWF和微筛两者来重复实例2的程序。表1和图2表明，通过使用IWF和微筛两者，可获得基本上单分散的微粒。
表1
序列号 测试 平均微粒直径(μm) 变异系数(％CV)
1 仅IWF 65 54.1
2 仅微筛 41 24.3
3 IWF和微筛 61 8.5
实例4：
一式三份地重复实施例2的程序。表2和图3证明了基本上单分散的微粒的再现性。
表2
序列号 测试 平均微粒直径(μm) 变异系数(％CV)
1 测试1 61 8.5
2 测试2 60 9.2
3 测试3 59 7
实例5：
通过将乙酸亮丙瑞林溶解在水中来制备包含25％w/w乙酸亮丙瑞林的第一相(水相)。通过将聚合物溶解在二氯甲烷(DCM)中来制备包含20％w/w的聚(d,l-丙交酯-共-乙交酯)聚合物(单体比例：75/25，平均分子量：17000，黏度：0.2dL/g)的第二相(聚合物溶液)。通过将聚乙烯醇溶解在水中来制备包含0.5％w/w的聚乙烯醇的连续相。
第二相通过入口管线(1)泵送至密闭容器(3)。第一相通过入口管线(2)泵送。通过泵(4)使第一相和第二相以17ml/min/cm2的流速通过平均孔尺寸为19μm至21μm的交织纤维(5)并且再循环，以形成初级乳液。打开阀(6)并且使初级乳液以0.55ml/min/cm2的流速(7)通过在微筛下循环的连续相(7)中的30μm微筛(8)，以产生次级乳液，将其转移到容器(9)中。通过泵(10)使来自储器(9)的连续相以15L/小时的流速在微筛下通过入口管线(7)循环。在产生次级乳液之后，去除DCM并分离硬化的微粒。

Claims (15)

1.一种用于制备微粒的方法，包括：
(a)制备包含活性剂的第一相；
(b)制备包含载体和溶剂的第二相；
(c)使所述第一相和所述第二相通过膜以形成初级乳液；
(d)使所述初级乳液在连续相中通过微筛以形成次级乳液；和
(e)除去溶剂以形成微粒。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述活性剂是水溶性或水分散性的。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述活性剂是肽或核酸。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述肽选自由乙酸亮丙瑞林、乙酸奥曲肽和艾塞那肽组成的组。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述活性剂以所述初级乳液的约0.1％w/w至约25％w/w存在于所述初级乳液中。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述载体是可生物降解的聚合物或脂质。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述可生物降解的聚合物选自包含以下的组：聚(乙醇酸)、聚(d,l-乳酸)、聚(l-乳酸)、前述物质的共聚物、聚(脂肪族羧酸)、共聚草酸酯、聚(己内酯)、聚(二氧六环酮)、聚(原碳酸酯)、聚(缩醛)、聚(乳酸-己内酯)、聚原酸酯、聚(乙醇酸-己内酯)、聚酐和聚膦嗪，或其衍生物，或其组合。
8.根据权利要求6所述的方法，其中所述脂质选自包含以下的组：磷脂、甘油二酯、糖脂、鞘磷脂、鞘糖脂和胆固醇，或其衍生物，或其组合。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述溶剂选自包含以下的组：二氯甲烷、氯仿、环己烷、1,2-二氯乙烷、苯、乙酸丁酯、四氯化碳、乙醚、庚烷、己烷、甲基叔丁基醚、甲乙酮、戊烷、甲苯、二甲苯、三氯乙烯、乙酸乙酯、苄醇、乙酸异丙酯、乙腈、四氢呋喃、异丙醇、甲醇、丙酮、甲苯、乙酸戊酯、乙酸己酯、甲酸丙酯、甲酸异丙酯、丙酸甲酯、乙酸丙酯和乙醇，或其组合。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述膜选自由交织纤维、开孔结构和微筛组成的组。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述膜的平均孔尺寸为约1μm至约50μm。
12.根据权利要求1所述的方法，其中使所述第一相和所述第二相以约0.05ml/min/cm2至约50ml/min/cm2的流速通过所述膜。
13.根据权利要求1所述的方法，其中连续相是包含稳定剂的水相。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述稳定剂选自包含以下的组：聚乙烯醇、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、脱水山梨糖醇酯及其乙氧基化物、纤维素及其衍生物和聚乙二醇，或其组合。
15.通过根据权利要求1所述的方法制备的微粒。
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