CN111265662A - 干预14-3-3在治疗脓毒症中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于免疫治疗技术领域，公开了一种用于治疗脓毒症的药物，其特征在于，所述药物能够抑制14‑3‑3蛋白。本发明首次将14‑3‑3分子作为靶点应用于治疗脓毒症中。利用上述靶向14‑3‑3的方法可以实现对脓毒症的免疫治疗，其方法具有提高脓毒症生存率、减轻炎症等优点，适于脓毒症的综合治疗，适于临床推广应用。
Description
技术领域
本发明涉及免疫治疗技术领域，更具体地，涉及干预14-3-3在治疗脓毒症中的应用。
背景技术
脓毒症是指由感染引起的全身炎症反应综合征（systemic inflammatoryresponse syndrome, SIRS），临床上证实有细菌存在或有高度可疑感染灶，是危重患者死亡的主要原因。按照其严重程度可分为脓毒症、严重脓毒症和脓毒症休克。其发病机理主要是由于免疫细胞产生的“炎性风暴”造成机体病理损伤。
研究表明：NLRP3炎症小体促进IL-1β的成熟和分泌，在促进脓毒症发生发展的过程中发挥重要作用，但是其激活具体机制尚不清楚。虽然各个国家投入了大量的人力物力财力致力于脓毒症的治疗，但是其死亡率依然很高，最主要的原因之一就是缺少早期有效的药物治疗。因此，开发治疗脓毒症早期的药物治疗方案十分迫切。
发明内容
针对现有技术缺乏开发脓毒症早期的药物治疗方案的技术缺陷，本发明首先提供一种用于治疗脓毒症的药物。
本发明的第二个目的是提供一种免疫治疗脓毒症的靶点。
本发明的第三个目的是提供BV02抑制剂在制备治疗脓毒症的药物中的应用。
本发明所采取的技术方案是：
一种用于治疗脓毒症的药物，所述药物能够抑制14-3-3蛋白与其靶蛋白的结合。
本发明的研究构思如下：14-3-3蛋白家族是由多个高度保守但又各具特异性的成员构成的具有复杂功能的调节性蛋白家族，它们主要通过与磷酸化丝氨酸模体结合来发挥作用，本发明首先研究了14-3-3蛋白在脓毒症中发挥的作用，结果发现14-3-3可以与NLRP3炎症小体发生相互作用，并且这种相互作用会随着脓毒症的发展而增加，14-3-3与NLRP3炎症小体的相互作用是正向的，NLRP3炎症小体促进IL-1β的成熟和分泌，从而引发体内强烈的炎症反应，即加重脓毒症；由此发明人再通过实验构建14-3-3髓系细胞缺陷小鼠CLP脓毒症模型，继而发现该14-3-3基因缺陷小鼠的生存率提高，炎症反应减缓以及肺部病理损伤减轻，由此确定14-3-3蛋白是治疗脓毒症的靶点。
由此可知，通过抑制14-3-3蛋白和NLRP3蛋白的结合，从而缓解脓毒症，达到治疗脓毒症的目的。
现有技术中已经存在一些能够抑制14-3-3蛋白的物质，例如2-5蛋白、BV02抑制剂和FOBISIN等，这几种物质均可以结合14-3-3蛋白的特定位点，从而阻止14-3-3蛋白与靶向蛋白（NLRP3蛋白）的相互作用，在一些具体的实施方式中，本发明所述药物包括BV02抑制剂。
在一些具体的实施方式中，所述脓毒症包括早期脓毒症、严重脓毒症和脓毒症休克。
因此，本发明还提供 BV02抑制剂在制备治疗脓毒症的药物中的应用。
在一些具体的实施方式中，所述药物的剂型为腹腔给药剂型；通过腹腔输入BV02抑制剂，阻断14-3-3与靶蛋白的相互作用，减弱NLRP3炎症小体的激活。
本发明的有益效果是：
本发明首次将14-3-3作为免疫治疗脓毒症的靶点。利用14-3-3的抑制剂，即上述BV02抑制剂及其免疫治疗方法可以实现对脓毒症的免疫治疗，其方法具有提高生存率，减缓炎性因子风暴以及肺部病理损伤等优点，适于脓毒症的综合治疗。
附图说明
图1A 14-3-3基因缺陷小鼠盲肠结扎脓毒症模型的生存率变化；图1B为14-3-3基因缺陷小鼠盲肠结扎脓毒症模型肺组织切片显微镜图；图1C为14-3-3基因缺陷小鼠盲肠结扎脓毒症模型体内CD11b+和F4/80+细胞中IL-1β的表达。
图2A为BV02抑制剂对脓毒症模型小鼠的生存率的影响；图2B为BV02抑制剂处理盲肠结扎脓毒症模型肺组织切片显微镜图；图2C为BV02抑制剂对脓毒症模型小鼠体内的L-1β的表达的影响图;图2D为BV02抑制剂对脓毒症模型小鼠体内的CD11b+Ly6G+的细胞数量的影响。
具体实施方式
为了对本发明的技术特征、目的和效果有更加清楚的理解，现对照附图详细说明本发明的具体实施方式。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明中SPF级雌性C57BL/6小鼠，4-6周龄，均购买于广东省动物中心；本发明中所用到的方法，如果没有特殊说明，均属于本领域常规方法。
实施例1 14-3-3髓系细胞缺陷小鼠研究
利用4-6周SPF级雌性C57BL/6小鼠，构建WT小鼠和14-3-3基因缺陷小鼠盲肠结扎脓毒症（CLP）模型。观察并记录小鼠生存率，结果如图1A所示。
利用4-6周SPF级雌性C57BL/6小鼠，构建小鼠盲肠结扎脓毒症模型（按照本领域常规方法构建盲肠结扎脓毒症模型小鼠）。取小鼠肺和腹腔灌洗液。肺小叶4%多聚甲醛固定，肺组织切片进行H&E染色，显微镜下观察，结果如图1B所示。
剩余肺组织进行研磨，过滤，与腹腔灌洗液一起进行特异性流式抗体染色，分别检测抗体CD11b+,F4/80+和IL-1β，结果如图1C所示。
图1A结果表明，与野生型小鼠相比，14-3-3基因缺陷小鼠盲肠结扎脓毒症模型的生存率升高，说明，14-3-3基因缺陷有效提高小鼠生存率。
图1B我们可以观察到，脓毒症小鼠肺泡中隔壁明显增厚，肺泡充血水肿。而14-3-3基因缺陷小鼠脓毒症模型肺泡中隔壁增厚和肺泡充血水肿的症状得到明显缓解。
图1C结果表明：14-3-3基因缺陷小鼠脓毒症模型的小鼠肺部和腹腔灌洗液巨噬细胞IL-1β的表达明显降低。
综上，可以得出结论：14-3-3基因缺陷有效提高小鼠生存率，减缓炎性因子风暴以及肺部病理损伤，即降低体内14-3-3的含量，有助于提高生存率，减缓炎性因子风暴以及肺部病理损伤。
实施例2 14-3-3抑制剂BV02对脓毒症模型小鼠的影响
利用4-6周SPF级雌性C57BL/6小鼠，尾静脉分别注射等量的BV02和DMSO (均为10mg/kg),12小时后，构建小鼠盲肠结扎脓毒症模型，观察并记录小鼠生存率，结构如图2A所示。
利用4-6周SPF级雌性C57BL/6小鼠，尾静脉注射等量的BV02和DMSO(均为10mg/kg),12小时后，构建小鼠盲肠结扎脓毒症模型，取小鼠肺和腹腔灌洗液。肺组织进行研磨，过滤，与腹腔灌洗液一起进行特异性流式抗体染色，分别检测抗体抗体CD11b+,F4/80+，ly6G+和IL-1β，结果如图2B、图2C和图2D所示。
图2A结果表明，注射了BV02抑制剂的盲肠结扎脓毒症模型的小鼠的生存率相比较于注射了DMSO的组的小鼠的生存率有大大提高。图2B我们可以观察到，脓毒症小鼠肺泡中隔壁明显增厚，肺泡充血水肿。而注射了BV02抑制剂的小鼠脓毒症模型肺泡中隔壁增厚和肺泡充血水肿的症状得到明显缓解。
图2C结果表明，注射了BV02抑制剂的盲肠结扎脓毒症模型的小鼠体内的IL-1β的表达明显降低。图2D结果表明，注射了BV02抑制剂的脓毒症模型的小鼠的CD11b+Ly6G+的细胞数量明显减少，即肺部和腹腔灌洗液中中性粒细胞浸润比例明显下降。
综上，可以得出结论：14-3-3的抑制剂BV02能够有效提高小鼠生存率，减缓炎性因子风暴以及肺部中性粒细胞浸润。
上面结合附图对本发明的实施例进行了描述，但是本发明并不局限于上述的具体实施方式，上述的具体实施方式仅仅是示意性的，而不是限制性的，本领域的普通技术人员在本发明的启示下，在不脱离本发明宗旨和权利要求所保护的范围情况下，还可做出很多形式，这些均属于本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种用于治疗脓毒症的药物，其特征在于，所述药物能够抑制14-3-3蛋白。
2.根据权利要求1所述的用于治疗脓毒症的药物，其特征在于，所述药物包括BV02抑制剂。
3.根据权利要求2所述的用于诊断脓毒症的药物，其特征在于，所述脓毒症包括早期脓毒症、严重脓毒症和脓毒症休克。
4.BV02抑制剂在制备治疗脓毒症的药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型为腹腔给药剂型。
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