CN111217815A - 含有喋啶酮骨架的化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
含有喋啶酮骨架的化合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111217815A CN111217815A CN201811425468.XA CN201811425468A CN111217815A CN 111217815 A CN111217815 A CN 111217815A CN 201811425468 A CN201811425468 A CN 201811425468A CN 111217815 A CN111217815 A CN 111217815A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- amino
- cyclopentyl
- phenyl
- pteridin
- triazolo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 36
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- VWXIHLCLIOQWRA-UHFFFAOYSA-N 1h-pteridin-2-one Chemical group N1=CC=NC2=NC(O)=NC=C21 VWXIHLCLIOQWRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 17
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract 2
- -1 (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) amino Chemical group 0.000 claims description 74
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 20
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 19
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 10
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 8
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 5
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 125000005322 morpholin-1-yl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- 108010056274 polo-like kinase 1 Proteins 0.000 description 9
- 102100031463 Serine/threonine-protein kinase PLK1 Human genes 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- 101000582926 Dictyostelium discoideum Probable serine/threonine-protein kinase PLK Proteins 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100026209 Serine/threonine-protein kinase PLK3 Human genes 0.000 description 4
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 4
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- HEDQTBABKGPLCY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-n-cyclopentylpyrimidine-4,5-diamine Chemical compound NC1=CN=C(Cl)N=C1NC1CCCC1 HEDQTBABKGPLCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAJDSUYFELYZCS-UHFFFAOYSA-N 4-(4-nitrophenyl)morpholine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1CCOCC1 IAJDSUYFELYZCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 3
- 101000729945 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase PLK2 Proteins 0.000 description 3
- 101000691614 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase PLK3 Proteins 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 102100031462 Serine/threonine-protein kinase PLK2 Human genes 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100030267 Serine/threonine-protein kinase PLK4 Human genes 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000005918 in vitro anti-tumor Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical compound CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1 WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKTSBUTUHBMZGZ-SHYZEUOFSA-N 2'‐deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 CKTSBUTUHBMZGZ-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 1
- INUSQTPGSHFGHM-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-nitropyrimidine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=C(Cl)N=C1Cl INUSQTPGSHFGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CODBZFJPKJDNDT-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-[3-(dimethylamino)propyl]-2-methylpyridin-3-yl]amino]-9-(trifluoromethyl)-5,7-dihydropyrimido[5,4-d][1]benzazepine-6-thione Chemical compound CN(C)CCCC1=CN=C(C)C(NC=2N=C3C4=CC=C(C=C4NC(=S)CC3=CN=2)C(F)(F)F)=C1 CODBZFJPKJDNDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULDAQRRZADFTAK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-8-cyclopentyl-5H-pteridine-6,7-dione Chemical compound ClC1=NC=2N(C(C(NC=2C=N1)=O)=O)C1CCCC1 ULDAQRRZADFTAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCBURNWVRFRXTK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-cyclopentyl-5-nitropyrimidin-4-amine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=C(Cl)N=C1NC1CCCC1 WCBURNWVRFRXTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWRSATNRNFYMDI-UHFFFAOYSA-N 4-[(9-cyclopentyl-7,7-difluoro-5-methyl-6-oxo-8h-pyrimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-yl)amino]-2-fluoro-5-methoxy-n-(1-methylpiperidin-4-yl)benzamide Chemical compound FC=1C=C(NC=2N=C3N(C4CCCC4)CC(F)(F)C(=O)N(C)C3=CN=2)C(OC)=CC=1C(=O)NC1CCN(C)CC1 GWRSATNRNFYMDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHJGWYRLJUCMRT-QGZVFWFLSA-N 5-[6-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1-benzimidazolyl]-3-[(1R)-1-[2-(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]-2-thiophenecarboxamide Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=CC=CC=1)C(F)(F)F)C(=C(S1)C(N)=O)C=C1N(C1=C2)C=NC1=CC=C2CN1CCN(C)CC1 ZHJGWYRLJUCMRT-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- ZBNBYGBIVLINSY-UHFFFAOYSA-N ClC1=NC=2N(C(C(=NC=2C=N1)NN)=O)C1CCCC1 Chemical compound ClC1=NC=2N(C(C(=NC=2C=N1)NN)=O)C1CCCC1 ZBNBYGBIVLINSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKTSBUTUHBMZGZ-UHFFFAOYSA-N Deoxycytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1OC(CO)C(O)C1 CKTSBUTUHBMZGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102100030011 Endoribonuclease Human genes 0.000 description 1
- 101710199605 Endoribonuclease Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000582922 Homo sapiens Inactive serine/threonine-protein kinase PLK5 Proteins 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- 101000582914 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase PLK4 Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102100030266 Inactive serine/threonine-protein kinase PLK5 Human genes 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000014434 POLO box domains Human genes 0.000 description 1
- 108050003399 POLO box domains Proteins 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910006124 SOCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101710113029 Serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 241000863480 Vinca Species 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 229940040145 liniment Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004897 n-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Substances ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 101150073897 plk1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 150000003355 serines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Substances ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于医药技术领域，涉及通式I所示的喋啶酮骨架的化合物，它们的制备方法以及通式I所示化合物为活性成分的药物组合物，其中取代基R1、R2、R3、R4、A1、A2、A3具有在说明书中给出的含义。本发明还涉及通式I的化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药和其药物组合物在制备治疗和/或预防癌症和其他增生性疾病的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及含有喋啶酮骨架的化合物及其制备方法和应用，具体涉及含有喋啶酮骨架的化合物、其几何异构体及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，他们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及该类化合物用于制备和/或预防癌症和其他增生性疾病的药物中的用途。
背景技术
癌症(cancer)即恶性肿瘤，是一种严重危害人类健康的致命性疾病。从全世界范围来看，目前全世界有1400万新癌症病例，癌症死亡人数达820万。其中新增肺癌病例180万，死亡人数159万。因此，恶性肿瘤已成为仅次于心血管疾病的人类第二类杀手。
保罗样激酶(Polo-like kinases，PLKs)是一类结构和功能均高度保守的丝/苏氨酸蛋白激酶，在细胞有丝分裂阶段发挥至关重要的作用。PLKs家族在人体内含有5种亚型，分别是PLK1、PLK2(SNK)、PLK3(FNK or PRK)、PLK4(SAK)和PLK5，它们在细胞周期的各个时期均起到重要的调控作用。PLKs结构含有两个保守的区域：高度保守的N端和C端组成，其中N端具有一个高度同源的丝/苏氨酸激酶结构域，C端具有调节PLKs活性及亚细胞动态定位的特征结构域(polo-box domain,PBD)。PLK1、PLK2、PLK3亚型在人体所有组织中均有表达，然而成人中PLK4m RNA的分布限于睾丸和胸腺等组织，且具有独特的生理作用。PLK1基因于1994年报道，定位于16p12，m RNA长约2.3kb，编码的蛋白质量约为6.6×104，为目前研究最为透彻的PLK家族成员。
人类PLK1激酶结构包含两个区域：高度保守的N端区域，由252个氨基酸组成；C端由2个polo box结构组成，称为PBD区域(polo box domain)，每个polo box是由1个β6-α序列组成的特殊区域。虽然PLK1的整体晶体结构还没有报道，但是N端激酶结构域和C端PBD结构域的晶体结构都已成功测定。
目前，许多靶向PLK1的化合物已进入临床研究阶段，如：BI6727、BI2536、Rigosertib(ON-01910)、GSK461364、MLN0905、TAK-960等。文献报道的BI6727是由Boehringer Ingelheim公司研究开发，属于喋啶酮类化合物，是从化合物虚拟筛选出得到的选择性保罗样激酶1(Polo-like kinases，PLKs)抑制剂，体外抑制PLK1的IC50是为0.87nM。由此可见，抑制PLK1的活性无论是在体外还是在体内，都具有抗肿瘤的效果。研究以PLK1为靶标的小分子抑制剂为抗肿瘤药物的研发开辟了新的方向，具有良好的开发前景。因此许多科研机构和商业制药公司都启动了相应的研发计划。
本发明人在参考文献的基础上，设计合成了[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮、1-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮、四氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮三系列喋啶酮类衍生物，经体外对多种肿瘤细胞株进行抗肿瘤活性筛选，结果表明具有抗肿瘤活性。
发明内容
本发明涉及通式(Ⅰ)所示的喋啶酮类化合物及其几何异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，
其中，
A1为N或者CR1，A2为N或者CR1a，A3为N、C或者CR1b，
其中R1，R1a,R1b,如果存在，独立地选自氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素或/和羟基或/和氨基取代的(C1-C6)烷基、卤素或/和羟基或/和氨基取代的(C1-C6)烷氧基；
R2为(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基；
R3为(C1-C6)烷基、3-12元饱和或部分不饱和碳环，或包含N、O和/或S的4-7元杂环；或NHnR4R5、NHnCOR4R5、NHnCONHnR4R5、SO2(CH2)nNR4R5、SO2(CH2)nCONR4R5；它们可以被0-3个相同或不同的R6取代；
n为0-2的整数；
R4和R5相同或不同，分别独立的选自氢、(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基；
或R4和R5与和它们所连接的氮原子一起形成4-10元杂环基或4-10元杂芳基，所述杂环基或杂芳基除了与R4和R5连接的氮原子外，任选含有0-4个选自N、O和/或S的杂原子，除了与R4和R5连接的氮原子外，所述杂环基任选包括0-2个碳碳双键或碳碳三键，所述杂环基或杂芳基任选被0-3个相同或不同的R6取代；
R6为(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、卤素、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、硝基。
本发明优选涉及通式(Ⅰ)所示的喋啶酮类化合物及其几何异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，
其中，
A1为N，A2为N，A3为N、C或CR1b，
R1b独立地选自氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素或/和羟基或/和氨基取代的(C1-C6)烷基、卤素或/和羟基或/和氨基取代的(C1-C6)烷氧基；
R2为(C3-C8)环烷基；
R3为(C1-C6)烷基、3-6元饱和或部分不饱和碳环，或包含N、O和/或S的4-7元杂环；或NHnR4R5、NHnCOR4R5、NHnCONHnR4R5、SO2(CH2)nNR4R5、SO2(CH2)nCONR4R5；它们可以被0-3个相同或不同的R6取代；
n为0-2的整数；
R4和R5相同或不同，分别独立的选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基；
或R4、R5与和它们所连接的氮原子一起形成4-6元杂环基或4-6元杂芳基，所述杂环基或杂芳基除了与R4和R5连接的氮原子外，任选含有0-4个选自N、O和/或S的杂原子，所述杂环基或杂芳基任选被0-3个相同或不同的R6取代；
R6为(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、卤素、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、硝基。
本发明优选涉及通式(Ⅰ)所示的喋啶酮类化合物及其几何异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，
其中，
A1为N，A2为N，A3为N、C或CR1b，
R1b独立地选自氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素或/和羟基或/和氨基取代的(C1-C6)烷基、卤素或/和羟基或/和氨基取代的(C1-C6)烷氧基；
R2为(C3-C6)环烷基；
R3为R3为
本发明优选涉及通式(I)所示的喋啶酮类化合物及其几何异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药优选一下化合物，但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制：
5-环戊基-7-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((4-(吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((4-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((4-(4-硫代吗啉基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((4-(环戊基氨基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((2-甲氧基-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((2-甲氧基-4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((2-甲氧基-4-(吗啉-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-1-甲基-7-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-1-甲基-7-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-1-甲基-7-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-1-甲基-7-((4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-1-甲基-7-((4-(吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-1-甲基-7-((4-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-1-甲基-7-((4-(4-硫代吗啉基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-1-甲基-7-((4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-1-甲基-7-((4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-1-甲基-7-((4-(环戊基氨基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-四氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-四氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)-四氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)-四氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((4-(吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-四氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((4-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)四氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((4-(4-硫代吗啉基)苯基)氨基)四氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)四氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)氨基)-四氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((4-(环戊基氨基)苯基)氨基)-四氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-哌啶-1-基)苯基)氨基)-四氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮。
而且，按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明中上式I的含有喋啶酮骨架化合物可以与酸生成药学上可接受的盐。可药用加成盐包括无机酸和有机酸加成盐，与下列酸加成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。
此外，本发明还包括本发明衍生物的前药。本发明衍生物的前药是通式I的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
本发明中“卤素”是指氟、氯、溴或碘代；“烷基”是指直链或支链的烷基；“环烷基”是指取代或未取代的环烷基；“芳基”是指无取代基或连有取代基的苯基；“杂芳基”是指含有一个或多个选自N、O、S杂原子的单环或多环的环状体系，环状体系是芳香性的，如咪唑基、吡啶基、吡唑基、(1,2,3)-和(1,2,4)-三唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基，噻唑基，苯并噻唑基，噁唑基，异噁唑基，萘基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并噁唑基等；“饱和或部分饱和的杂环基”是指含有一个或多个选自N、O、S的杂原子的单环或多环的环状体系，如吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡唑烷基、咪唑烷基和噻唑啉基等。
本发明可以含有上式I的含有喋啶酮骨架的化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂化物作为活性成份，与药学上可接受的载体或赋形剂混合制备成组合物，并制备成临床上可接受的剂型，上述药学上可接受的赋形剂是指任何可用于药学领域的稀释剂、辅助剂和/或载体。本发明的衍生物可以与其他活性成份组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应。
本发明上式I的含有喋啶酮骨架的化合物用于患者的临床剂量可以根据：活性成分在体内的治疗功效和生物利用度、它们的代谢和排泄速率和患者的年龄、性别、疾病期来进行适当调整，不过成人的每日剂量一般应当为10-500mg，优选为50-300mg。因此，当本发明的药物组合物被制成单位剂型时，考虑到上述有效剂量，每单位制剂应当含有10-500mg上式Ⅰ的含有喋啶酮骨架的化合物，优选为50-300mg。按照医生或药师的指导，这些制剂可以以一定间隔分若干次给药(优选为一至六次)。
本发明的药用组合物可配制成若干种剂型，其中含有药物领域中一些常用的赋形剂。如上所述的若干种剂型可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂、软膏剂等剂型药物。
用于本发明药物组合物的载体是药物领域中可得到的常见类型，包括：粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、矫味剂、防腐剂、加溶剂和基质等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
通过体外抑制人前列腺癌细胞PC-3、人乳腺癌细胞MCF-7、人乳腺癌细胞MDA-MB-231、人结肠癌细胞HCT116和人肺腺癌细胞A549活性试验，我们发现本发明化合物具有显著的抗肿瘤活性，因此本发明化合物可以用于制备治疗和/或预防各种癌症的药物，如乳腺、肺、肝脏、肾脏、结肠、直肠、胃、前列腺、膀胱、子宫、胰腺、骨髓、睾丸、卵巢、淋巴、软组织、头颈、甲状腺、食道的癌和白血病、成神经细胞瘤等。特别用于制备治疗和/或预防肺癌和肝癌的药物。
本发明的活性化合物或其可药用盐及其溶剂化物可作为唯一的抗肿瘤药物单独使用，或者可以与现已上市的抗肿瘤药物(如铂类药物顺铂、喜树碱类药物伊立替康、长春花碱类药物诺维本、脱氧胞昔类药物吉西他滨、足叶乙甙、紫杉醇等)联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、顺序或隔开给药来实现。
下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法。应当理解，下述实施例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。
下面的合成路线描述了本发明的通式Ⅰ衍生物的制备，所有的原料都是通过这些路线中描述的方法、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终化合物都是通过这些路线中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些路线中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。
路线一:
路线二:
路线三：
路线四：
具体实施方式：
以下实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。化合物的核磁共振氢谱用BrukerARX-400或-600测定，质谱用Agilent 1100LC/M(S)D测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。
实施例1 5-环戊基-7-((4-(4-吗啉基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
1.1 2-氯-4-环戊胺基-5-硝基嘧啶(2)
将50g(259mmol)2,4-二氯-5-硝基嘧啶、43.5g(518mmol)NaHCO3、200mL DCM加到三颈瓶中，将26.4g(311mmol)环戊胺的DCM溶液滴加到上述反应液中，室温反应10h。反应毕，将反应液倒入200mL水中,分离有机层，水层用100mL DCM萃取两次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，向残余物中加入乙醚，有淡黄色固体析出，抽滤，干燥得淡黄色固体53.27g，收率85.0％，MS(ESI)m/z:243.3[M+H]+。
1.2 2-氯-4-环戊胺基-5-氨基嘧啶的合成(3)
室温下，搅拌下将铁粉(57.8g,1033mmol)加入95％乙醇(200mL)中，升温至70℃活化反应30min。将2-氯-4-环戊胺基-5-硝基嘧啶2(50g,207mmol)加入反应液中，升温至80℃反应2h。反应毕，垫硅藻土趁热抽滤，蒸除溶剂，经柱层析纯化得白色固体32.0g，收率为73％，MS(ESI)m/z:213.2[M+H]+。
1.3 2-氯-8-环戊基-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮的合成(4)
室温下，将2-氯-4-环戊胺基-5-氨基嘧啶3(30g,124mmol)、K2CO3(34.2g,248mmol)溶于150mL丙酮中，将草酰氯单乙酯(28.9g,136.4mmol)缓慢滴加到上述反应液中，室温反应2h。抽滤，滤液浓缩，将残余物、200mL EtOH、TEA(15.1g,148.8mmol)加入到500mL耐压瓶中，升温至120℃搅拌4h，反应毕，将反应液降至室温，抽滤，干燥得白色固体27.4g，收率为83％，MS(ESI)m/z:264.9[M-H]-。
1.4 2,6-二氯-8-环戊基蝶啶-7(8H)-酮的合成(5)
将2-氯-8-环戊基-5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮4(25g,94mmol)溶于80mL SOCl2中，升温至80℃反应3h，反应毕，将反应液浓缩，将残余物加入大量的冰水中，抽滤，干燥得白色固体24.3g，收率为91％，MS(ESI)m/z:285.26[M+H]+。
1.5 2-氯-8-环戊基-6-肼基喋啶-7(8H)-酮的合成(6)
将2,6-二氯-8-环戊基蝶啶-7(8H)-酮5(18g,63.4mmol)、80％水合肼(9.5g,190mmol)溶于200mL EtOH，升温至40℃反应2h.反应毕，将反应液降至室温，抽滤，干燥得白色固体15.6g，收率为88％，MS(ESI)m/z:279.0[M-H]-。
1.6 7-氯-5-环戊基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮(7)
将2-氯-8-环戊基-6-肼基喋啶-7(8H)-酮6(6g,21.4mmol)加入20mL原甲酸三乙酯中，升温至80℃搅拌2h。反应毕，将反应液降至室温，抽滤，干燥得白色固体5.3g，收率为86％，MS(ESI)m/z:313.1[M+Na]+。
1.7 4-(4-硝基苯基)吗啉的合成(11)
将对氟硝基苯、吗啉、K2CO3加入到DMF中，升温至80℃搅拌2h。反应毕，将反应液降至室温后加入冰水中，抽滤，干燥得黄色固体。
1.8 4-吗啉基苯胺的合成(12)
将4-(4-硝基苯基)吗啉和钯碳(Pd/C)加入到50mL乙醇中，通入氢气，抽真空，室温反应6h。抽滤，乙醇(30mL×3)洗涤滤饼，弃去滤饼，保留滤液。除去滤液溶剂。
1.9 5-环戊基-7-((4-(4-吗啉基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
将7-氯-5-环戊基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮7(1equiv)、12(1.1equiv)、对甲苯磺酸(1equiv)和异丙醇加入到50mL耐压瓶中，升温至100℃反应12h。反应毕，将反应液降至室温，加入饱和碳酸钠溶液，用3×30mL二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，蒸除有机溶剂，经柱层析纯化后得浅黄色粉末。
按照实施例1的方法，以中间体7为原料与各种取代的苯胺反应制备得到实施例1-13的化合物(见表1)。
表1
实施例2 5-环戊基-1-甲基-7-((4-(4-吗啉基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
2.1 7-氯-5-环戊基-1-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮的合成(9)
按照实施例1的方法，以中间体6为原料与原乙酸三乙酯反应制备得到中间体9。
2.2 5-环戊基-1-甲基-7-((4-(4-吗啉基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮的合成
将7-氯-5-环戊基-1-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮7(1equiv)、12(1.1equiv)、对甲苯磺酸(1equiv)和异丙醇加入到50mL耐压瓶中，升温至100℃反应12h。反应毕，将反应液降至室温，加入饱和碳酸钠溶液，用3×30mL二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，蒸除有机溶剂，经柱层析纯化后得浅黄色粉末。
按照实施例2的方法，以中间体9为原料与各种取代的苯胺反应制备得到实施例14-23的化合物(见表2)。
表2
实施例3 5-环戊基-7-((4-(4-吗啉基)苯基)氨基)-四氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
2.1 7-氯-5-环戊基-四氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮的合成(8)
按照实施例1的方法，以中间体5为原料与叠氮化钠反应制备得到中间体8。
2.2 5-环戊基-7-((4-(4-吗啉基)苯基)氨基)-四氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮的合成
将7-氯-5-环戊基-四氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮8(1equiv)、12(1.1equiv)、对甲苯磺酸(1equiv)和异丙醇加入到50mL耐压瓶中，升温至100℃反应12h。反应毕，将反应液降至室温，加入饱和碳酸钠溶液，用3×30mL二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，蒸除有机溶剂，经柱层析纯化后得浅黄色粉末。
按照实施例3的方法，以中间体8为原料与各种取代的苯胺反应制备得到实施例24-34的化合物(见表3)。
表3
本发明产物的体外抗肿瘤细胞活性
对按照本发明的上式I的喋啶酮骨架的化合物进行了体外抑制人前列腺癌细胞PC-3、人乳腺癌细胞MCF-7、人乳腺癌细胞MDA-MB-231、人结肠癌细胞HCT116和人肺腺癌细胞A549活性试验。对照品BI6727按照文献(WO 2015180552)所述方法制备得到。
(1)细胞复苏并传代2-3次稳定后，用胰蛋白酶溶液(0.25％)使其从培养瓶底部消化下来。将细胞消化液倒入离心管中后，之后加入培养液以终止消化。将离心管在800r/min下离心10min，弃去上清液后加入5mL培养液，吹打混匀细胞，吸取10μL细胞混悬液加入细胞计数板中计数，调整细胞浓度为104个/孔。96孔板中除A1孔为空白孔不加细胞外，其余皆加入100μL细胞混悬液。将96孔板放入培养箱中培养24h。
(2)用50μL二甲基亚砜溶解受试样品，然后加入适量培养液，使样品溶解成2mg/mL药液，然后在24孔板中将样品稀释为20、4、0.8、0.16、0.032μg/mL。
将96孔板中培养液弃去，每个浓度加入3孔，其中周围两行两列细胞长势受环境影响较大，只作为为空白细胞孔使用。将96孔板放入培养箱中培养72h。
(3)在每孔中加入MTT(0.5mg/mL)10μL放入培养箱中4h后，弃去MTT溶液，加入二甲基亚砜100μL。在磁力振荡器上振荡使存活细胞与MTT反应产物甲臜充分溶解，放入酶标仪中测定结果。通过Bliss法可求出药物IC50值。
部分化合物的人前列腺癌细胞PC-3、人乳腺癌细胞MCF-7、人乳腺癌细胞MDA-MB-231、人结肠癌细胞HCT116和人肺腺癌细胞A549活性试验结果见表4。
表4
从上述实验结果可以清楚的看出，本发明所要保护的通式I的化合物，具有良好的体外抗肿瘤活性，相当或优于阳性对照药BI6727。
Claims (10)
1.通式(I)的化合物及其几何异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中，
A1为N或者CR1，A2为N或者CR1a，A3为N、C或者CR1b，
其中R1，R1a，R1b，如果存在，独立地选自氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素或/和羟基或/和氨基取代的(C1-C6)烷基、卤素或/和羟基或/和氨基取代的(C1-C6)烷氧基；
R2为(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基；
R3为(C1-C6)烷基、3-12元饱和或部分不饱和碳环，或包含N、O和/或S的4-7元杂环；或NHnR4R5、NHnCOR4R5、NHnCONHnR4R5、SO2(CH2)nNR4R5、SO2(CH2)nCONR4R5；它们可以被0-3个相同或不同的R6取代；
n为0-2的整数；
R4和R5相同或不同，分别独立的选自氢、(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基；
或R4和R5与和它们所连接的氮原子一起形成4-10元杂环基或4-10元杂芳基，所述杂环基或杂芳基除了与R4和R5连接的氮原子外，任选含有0-4个选自N、O和/或S的杂原子，除了与R4和R5连接的氮原子外，所述杂环基任选包括0-2个碳碳双键或碳碳三键，所述杂环基或杂芳基任选被0-3个相同或不同的R6取代；
R6为(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、卤素、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、硝基。
2.权利要求1的通式(I)的化合物及其几何异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中，
A1为N，A2为N，A3为N、C或CR1b，
R1b独立地选自氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素或/和羟基或/和氨基取代的(C1-C6)烷基、卤素或/和羟基或/和氨基取代的(C1-C6)烷氧基。
3.权利要求1或2的通式(I)的化合物及其几何异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中，
R3为(C1-C6)烷基、3-6元饱和或部分不饱和碳环，或包含N、O和/或S的4-7元杂环；或NHnR4R5、NHnCOR4R5、NHnCONHnR4R5、SO2(CH2)nNR4R5、SO2(CH2)nCONR4R5；它们可以被0-3个相同或不同的R6取代；
n为0-2的整数；
R4和R5相同或不同，分别独立的选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基；
或R4、R5与和它们所连接的氮原子一起形成4-6元杂环基或4-6元杂芳基，所述杂环基或杂芳基除了与R4和R5连接的氮原子外，任选含有0-4个选自N、O和/或S的杂原子，所述杂环基或杂芳基任选被0-3个相同或不同的R6取代。
4.权利要求1-3任何一项的通式(I)的化合物及其几何异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中，
R3为
5.如下的化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
5-环戊基-7-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((4-(吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((4-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((4-(4-硫代吗啉基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((4-(环戊基氨基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((2-甲氧基-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((2-甲氧基-4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((2-甲氧基-4-(吗啉-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-1-甲基-7-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-1-甲基-7-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-1-甲基-7-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-1-甲基-7-((4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-1-甲基-7-((4-(吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-1-甲基-7-((4-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-1-甲基-7-((4-(4-硫代吗啉基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-1-甲基-7-((4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-1-甲基-7-((4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-1-甲基-7-((4-(环戊基氨基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-四氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-四氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)-四氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)-四氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((4-(吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-四氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((4-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)四氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((4-(4-硫代吗啉基)苯基)氨基)四氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)四氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)氨基)-四氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((4-(环戊基氨基)苯基)氨基)-四氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮
5-环戊基-7-((4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-哌啶-1-基)苯基)氨基)-四氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮。
6.一种药用组合物，包含权利要求1-5中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药作为活性成分以及药学上可接受的赋形剂。
7.如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，
路线一:
路线二:
路线三：
路线四：
8.权利要求1-5中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药或权利要求6所述的药物组合物在制备治疗和/或预防增生性疾病药物中的应用。
9.权利要求1-5中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药或权利要求6所述的药物组合物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用。
10.权利要求1-5中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药或权利要求6所述的药物组合物在制备治疗和/或预防肺癌、肝癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌的药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811425468.XA CN111217815B (zh) | 2018-11-27 | 2018-11-27 | 含有喋啶酮骨架的化合物及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811425468.XA CN111217815B (zh) | 2018-11-27 | 2018-11-27 | 含有喋啶酮骨架的化合物及其制备方法和应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111217815A true CN111217815A (zh) | 2020-06-02 |
| CN111217815B CN111217815B (zh) | 2021-06-18 |
Family
ID=70830328
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201811425468.XA Active CN111217815B (zh) | 2018-11-27 | 2018-11-27 | 含有喋啶酮骨架的化合物及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN111217815B (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114276349A (zh) * | 2021-12-13 | 2022-04-05 | 复旦大学 | 2-氨基喋啶酮类衍生物或其盐及其制备方法和用途 |
| CN115010711A (zh) * | 2022-07-12 | 2022-09-06 | 江南大学 | 一种蝶啶7（8h）-酮类化合物及其在药学上的应用 |
| CN116768906A (zh) * | 2023-05-29 | 2023-09-19 | 遵义医科大学珠海校区 | 一种三并环化合物及其制备方法和应用 |
| WO2024099226A1 (zh) * | 2022-11-09 | 2024-05-16 | 沈阳药科大学 | 含苯联杂芳基的二氢喋啶酮衍生物及其用途 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1373763A (zh) * | 1999-09-15 | 2002-10-09 | 沃尼尔·朗伯公司 | 作为激酶抑制剂的蝶啶酮 |
| WO2009019205A1 (en) * | 2007-08-03 | 2009-02-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline form of a dihydropteridione derivative |
| CN101646671A (zh) * | 2006-12-14 | 2010-02-10 | 弗特克斯药品有限公司 | 用作蛋白激酶抑制剂的化合物 |
| WO2010025073A1 (en) * | 2008-08-28 | 2010-03-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dihydroimidazo [ 1, 5-f] pteridines as polo-like kinase inhibitors |
| CN102076691A (zh) * | 2008-06-23 | 2011-05-25 | 维泰克斯制药公司 | 蛋白激酶抑制剂 |
| CN106279173A (zh) * | 2015-05-29 | 2017-01-04 | 华东理工大学 | 蝶啶酮衍生物作为egfr抑制剂的应用 |
-
2018
- 2018-11-27 CN CN201811425468.XA patent/CN111217815B/zh active Active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1373763A (zh) * | 1999-09-15 | 2002-10-09 | 沃尼尔·朗伯公司 | 作为激酶抑制剂的蝶啶酮 |
| CN101646671A (zh) * | 2006-12-14 | 2010-02-10 | 弗特克斯药品有限公司 | 用作蛋白激酶抑制剂的化合物 |
| WO2009019205A1 (en) * | 2007-08-03 | 2009-02-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline form of a dihydropteridione derivative |
| CN102076691A (zh) * | 2008-06-23 | 2011-05-25 | 维泰克斯制药公司 | 蛋白激酶抑制剂 |
| WO2010025073A1 (en) * | 2008-08-28 | 2010-03-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dihydroimidazo [ 1, 5-f] pteridines as polo-like kinase inhibitors |
| CN106279173A (zh) * | 2015-05-29 | 2017-01-04 | 华东理工大学 | 蝶啶酮衍生物作为egfr抑制剂的应用 |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114276349A (zh) * | 2021-12-13 | 2022-04-05 | 复旦大学 | 2-氨基喋啶酮类衍生物或其盐及其制备方法和用途 |
| CN114276349B (zh) * | 2021-12-13 | 2024-04-09 | 复旦大学 | 2-氨基喋啶酮类衍生物或其盐及其制备方法和用途 |
| CN115010711A (zh) * | 2022-07-12 | 2022-09-06 | 江南大学 | 一种蝶啶7（8h）-酮类化合物及其在药学上的应用 |
| CN115010711B (zh) * | 2022-07-12 | 2024-12-03 | 江南大学 | 一种蝶啶7（8h）-酮类化合物及其在药学上的应用 |
| WO2024099226A1 (zh) * | 2022-11-09 | 2024-05-16 | 沈阳药科大学 | 含苯联杂芳基的二氢喋啶酮衍生物及其用途 |
| CN118047779A (zh) * | 2022-11-09 | 2024-05-17 | 沈阳药科大学 | 含苯联杂芳基的二氢喋啶酮衍生物及其用途 |
| CN116768906A (zh) * | 2023-05-29 | 2023-09-19 | 遵义医科大学珠海校区 | 一种三并环化合物及其制备方法和应用 |
| CN116768906B (zh) * | 2023-05-29 | 2024-04-09 | 遵义医科大学珠海校区 | 一种三并环化合物及其制备方法和应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN111217815B (zh) | 2021-06-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7773987B2 (ja) | スピロ環含有キナゾリン化合物 | |
| US12479843B2 (en) | Spiro ring-containing quinazoline compounds | |
| EP3626718B1 (en) | Five-membered-fused-six-membered aza-aromatic ring compound, preparation method thereof, pharmaceutical composition and application thereof | |
| CN114656482B (zh) | 作为egfr抑制剂的大环杂环类化合物及其应用 | |
| CN112707905B (zh) | 一种三并杂环化合物及其制备方法和用途 | |
| JP7558977B2 (ja) | メチル基及びトリフルオロメチル基を含む二置換スルファミド系選択的ｂｃｌ－２阻害剤 | |
| EP4006026A1 (en) | Class of triaromatic compounds targeting bifunctional phosphorylation site of stat3 and applications thereof | |
| CN111217815B (zh) | 含有喋啶酮骨架的化合物及其制备方法和应用 | |
| JP2019526605A (ja) | 置換２−ｈ−ピラゾール誘導体の結晶形、塩型及びその製造方法 | |
| CN104230952B (zh) | 含有嘧啶骨架的化合物及其制备方法和用途 | |
| CN112390793A (zh) | Cdk6/dyrk2双靶点抑制剂及其制备方法和应用 | |
| WO2011020288A1 (zh) | 取代酰肼类化合物及其应用 | |
| CN116390728A (zh) | 喹唑啉衍生物及其制备方法和用途 | |
| KR102038401B1 (ko) | 키나아제 억제제의 제조 및 응용 | |
| CN108473504A (zh) | 新型二氢吡喃并嘧啶酮衍生物及其用途 | |
| WO2024235218A1 (zh) | Hdac1/2选择性抑制剂及其用途 | |
| CN118994200A (zh) | 三并环类PI3Kα抑制剂及其制备方法和医药用途 | |
| CN111484495B (zh) | 含二氢蝶啶二酮骨架衍生物的制备方法和用途 | |
| CN106831776B (zh) | 5,10-二氢吡啶并吡嗪并三嗪类化合物及其应用 | |
| WO2020098516A1 (zh) | 4-(苯并噻唑-2-基)芳胺类化合物治疗胃癌的用途 | |
| CN110372705A (zh) | 新型取代苯甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐及制备方法和应用 | |
| CN110143948B (zh) | Cdk4/6抑制剂、其药物组合物、制备方法及应用 | |
| CN109942562B (zh) | 含芳基结构的五元杂环联三嗪类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN106543162B (zh) | 3-杂环取代的喹啉类衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN107266468A (zh) | 含吡唑啉结构的噻喃并嘧啶类化合物的制备及应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |