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CN111201039B - 大麻二酚与5-ht2b受体激动剂安非他明的组合治疗癫痫的用途 - Google Patents

大麻二酚与5-ht2b受体激动剂安非他明的组合治疗癫痫的用途 Download PDF

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CN111201039B CN201880063826.9A CN201880063826A CN111201039B CN 111201039 B CN111201039 B CN 111201039B CN 201880063826 A CN201880063826 A CN 201880063826A CN 111201039 B CN111201039 B CN 111201039B
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Abstract

本发明涉及大麻二酚(CBD)与5‑HT2B受体激动剂的组合的用途。这样的组合提供针对由5‑HT2B受体激动剂引起的不良作用的保护。本发明还涉及CBD与安非他明或安非他明衍生物的组合在治疗癫痫中的用途。在一种实施方案中，将CBD与安非他明衍生物芬氟拉明组合使用以产生癫痫发作的显著降低。优选地，使用的CBD为大麻属(cannabis)的高度纯化的提取物的形式，使得CBD以大于总提取物的98％(w/w)存在，并且表征了提取物的其他组分。特别是，大麻素四氢大麻酚(THC)已经被基本上去除，水平不多于0.15％(w/w)，并且CBD的丙基类似物次大麻二酚(CBDV)以上至1％的量存在。可选地，CBD可以是合成产生的CBD。在CBD与5‑HT2B受体激动剂组合使用时，安非他明或安非他明衍生物可以被配制成与安非他明或安非他明衍生物单独、依次或同时施用，或该组合可以以单一剂型提供。当CBD被配制成单独、依次或同时施用时，它可以作为试剂盒提供，或与说明书一起提供以按所指示的方式施用一种或更多种组分。

Description

大麻二酚与5-HT2B受体激动剂安非他明的组合治疗癫痫的 用途
发明领域
本发明涉及大麻二酚(cannabidiol)(CBD)与5-HT2B受体激动剂的组合的用途。这样的组合提供针对由5-HT2B受体激动剂引起的不良作用的保护。本发明还涉及CBD与安非他明(amphetamine)或安非他明衍生物的组合在治疗癫痫中的用途。在一种实施方案中，将CBD与安非他明衍生物和 5-HT2B受体激动剂芬氟拉明(fenfluramine)组合使用以产生癫痫发作 (seizure)的显著减少。
优选地，使用的CBD为大麻属(cannabis)的高度纯化的提取物的形式，使得CBD以大于总提取物的98％(w/w)存在，并且表征了提取物的其他组分。特别是，大麻素四氢大麻酚(tetrahydrocannabinol)(THC)已经被基本上去除，水平不多于0.15％(w/w)，并且CBD的丙基类似物次大麻二酚(CBDV) 以上至1％的量存在。可选地，CBD可以是合成产生的CBD。
在CBD与5-HT2B受体激动剂组合使用时，安非他明或安非他明衍生物可以被配制成与安非他明或安非他明衍生物单独、依次或同时施用，或可以以单一剂型提供组合。当CBD被配制成单独、依次或同时施用时，它可以作为试剂盒提供，或与说明书一起提供以按所指示的方式施用一种或更多种组分。
发明背景
全世界约有1％的群体出现癫痫(Thurman等,2011)，其中70％能够用现有可得的抗癫痫药物(AED)充分控制其症状。然而，该患者组的30％ (Eadie等,2012)不能从可得的AED获得无癫痫发作，并且因此被称为患有难治性或“治疗耐受性癫痫”(TRE)。
难治性或治疗耐受性癫痫在2009年被国际抗癫痫联盟(the InternationalLeague Against Epilepsy)(ILAE)定义为“无法胜利通过两项被耐受的并且被适当选择和使用的AED方案(无论是作为单一疗法或组合地) 以达到持续无癫痫发作的试验”(Kwan等,2009)。
在生命的最初几年间发展癫痫的个体通常难以治疗，并且因此通常被称为治疗耐受性的。儿童期经历频繁癫痫发作的儿童通常留下可以引起认知、行为和运动延迟的神经损伤。
儿童癫痫是儿童和年轻成人中相对常见的神经紊乱，患病率约为 700/100,000。按照人口，这是患癫痫的成人的数目的两倍。
当儿童或年轻成人出现癫痫发作时，通常进行调查以调查原因。儿童癫痫可以由许多不同的综合征和遗传突变引起，并且因此对这些儿童的诊断可能需要一些时间。
癫痫的主要症状是反复的癫痫发作。为了确定患者患有的癫痫或癫痫综合征的类型，对患者正在经历的癫痫发作的类型进行调查。进行临床观察和脑电图(EEG)测试，并且根据下文描述的ILAE分类对癫痫发作的类型进行分类。
由ILAE提出的癫痫发作类型的国际分类于1981年被采用，并且ILAE 于2010年公布了一份修订提案，而该提案尚未取代1981年分类。图1采用了2010年提案的修正术语并且包括提出的将部分性(partial)的术语替换为局灶性(focal)的改变。此外，术语“单纯部分性癫痫发作”已经被术语“其中知觉/应答性未受损的局灶性癫痫发作”替换，并且术语“复杂部分性癫痫发作”已经被术语“其中知觉/意识受损的局灶性癫痫发作”替换。
其中癫痫发作发生于双侧分布的网络内并且快速占据(engage)该双侧分布的网络的全身性癫痫发作可以被分为以下六种亚型：强直性-阵挛性 (癫痫大发作(grandmal))癫痫发作；失神性(癫痫小发作(petit mal))癫痫发作；阵挛性癫痫发作；强直性癫痫发作；失张力性癫痫发作(Atonic Seizures)和肌阵挛性癫痫发作。
其中癫痫发作起源于局限于仅一个半球的网络内的局灶性(部分性)癫痫发作也被分成更多个亚类。此处癫痫发作根据癫痫发作的一个或更多个特征，包括先兆、运动、自主应答性和知觉/应答性来表征。当癫痫发作以局部性癫痫发作开始，并且快速演变为分布于双侧网络内时，这种癫痫发作被称为双侧惊厥性癫痫发作，双侧惊厥性癫痫发作是被提议的替代继发性全身性癫痫发作(已经从局灶性癫痫发作演变并且不再保持为局部性的全身性癫痫发作)的术语。
癫痫综合征通常表现出许多不同类型的癫痫发作，并且鉴定患者患有的癫痫发作的类型是重要的，因为许多标准AED的目标是治疗给定癫痫发作类型/亚型或仅对给定癫痫发作类型/亚型有效。
一种这样的儿童癫痫是Dravet综合征。Dravet综合征的发作几乎总是出现在先前健康和发育正常的婴儿出生后的第一年，伴随阵挛性癫痫发作和强直性-阵挛性癫痫发作(Dravet,2011)。症状在约五个月大时达到高峰。其他癫痫发作，诸如延长的局灶性认知障碍性癫痫发作和短暂失神性癫痫发作，发生在一岁和四岁之间。
在诊断Dravet综合征时，局灶性癫痫发作和全身性癫痫发作二者被认为是强制性的，Dravet患者还可能经历非典型失神性癫痫发作、肌阵挛性失神性癫痫发作、失张力性癫痫发作和非惊厥性癫痫持续状态。
癫痫发作进展为频繁和治疗耐受性的，意味着癫痫发作对治疗不良应答。它们还倾向于延长，持续多于5分钟。延长的癫痫发作可能导致癫痫持续状态，其是持续多于30分钟的癫痫发作或一个接一个地簇集地发生的癫痫发作。
预后差，并且约14％的儿童在癫痫发作期间因为感染，或由于不确定原因突然地死亡，通常是因为持续不停的神经衰弱而死亡。患者发展智力障碍和终身持续癫痫发作。智力受损从50％患者中的严重到各自占25％病例的中度和温和智力障碍而异。
目前不存在已被FDA批准的专门指示用于Dravet综合征的治疗方案。护理标准通常包括以下抗惊厥剂的组合：氯巴占(clobazam)、氯硝西泮 (clonazepam)、左乙拉西坦(levetiracetam)、托吡酯(topiramate)和丙戊酸。
司替戊醇(Stiripentol)在欧洲被批准用于与氯巴占和丙戊酸组合治疗 Dravet综合征。在美国，司替戊醇在2008年被授予用于治疗Dravet综合征的孤儿药(Orphan)称号；然而，该药物未被FDA批准。
用于治疗癫痫的有效钠通道阻断剂实际上增加了具有Dravet综合征的患者中的癫痫发作频率。最常见的是苯妥英(phenytoin)、卡马西平 (carbamazepine)、拉莫三嗪(lamotrigine)和卢非酰胺(rufinamide)。
管理还可以包括生酮饮食，以及物理和迷走神经刺激(vagus nervestimulation)。除了抗惊厥药物之外，许多具有Dravet综合征的患者用抗精神病药物、兴奋剂(stimulants)和治疗失眠的药物进行治疗。
下表中描述了按照它们的作用机制定义的常见AED：
表1.窄谱AED的实例
Figure GDA0002431843670000041
表2.广谱AED的实例
Figure GDA0002431843670000051
表3.专门用于儿童癫痫的AED的实例
Figure GDA0002431843670000052
Figure GDA0002431843670000061
5-HT2受体，也称为血清素(serotonin)受体，具有三种不同的亚型， 5-HT2A受体，5-HT2B受体和5-HT2C受体。一些化合物对所有三种受体亚型都具有亲和力，其他化合物仅对一种或两种亚型具有亲和力。这些受体被单胺类神经递质包括血清素、多巴胺和去甲肾上腺素刺激。5-HT2受体的激动剂是常见的靶向医学药物(pharmaceutical drug)，因为对5-HT2受体的激动作用已经显示出对许多状况包括肥胖、精神紊乱、性功能障碍和尿失禁有治疗益处。
然而，这些受体的活化与严重的和潜在的危及生命的不良作用有关。 5-HT2A受体的活化可以诱导幻觉，并且5-HT2B受体的活化已经牵涉瓣膜性心脏病和肺动脉高压。
存在许多已知的5-HT2受体激动剂，其中一些已经被开发为医学药物(pharmaceutical medication)。阿戈美拉汀(Agomelatine)，其作为抗抑郁剂具有治疗用途，该化合物是5-HT2C受体的激动剂。胍法辛(Guanfacine)，一种用于治疗高血压和注意缺陷多动障碍(ADHD)的交感神经药物，是 5-HT2B受体的激动剂。培高利特(Pergolide)，一种用于治疗帕金森病的基于麦角林(ergoline)的多巴胺受体激动剂，对5-HT2B受体具有激动剂特性。芬氟拉明和去乙芬氟拉明(norfenfluramine)是安非他明衍生物，其是5-HT2A受体、5-HT2B受体和5-HT2C受体的有效激动剂。
安非他明衍生物芬氟拉明在1973年被批准为用于治疗肥胖的食欲抑制药(anorectic)。在不利地报道了影响使用该药物的12％的男性和20％的女性的心脏瓣膜疾病和肺部低血压(pulmonary hypotension)之后，该药物于 1997年被停用。芬氟拉明的作用机制是，通过破坏神经递质的囊泡贮存和逆转血清素转运体功能来产生血清素的释放，引起饱胀感和食欲下降。
0.25mg/kg/天和1.0mg/kg/天之间的低剂量的芬氟拉明已经显示出降低具有Dravet综合征的患者中的癫痫发作频率(Schoonjans等2017)。
目前没有芬氟拉明药物的治疗用途被批准。
安非他明和安非他明衍生物包括通过用取代基替代或取代安非他明核心结构中的一个或更多个氢原子而形成的所有衍生化合物。这种类别中的化合物跨越多种药理学子类，包括兴奋剂、神入感激发剂(empathogen) 和致幻剂。安非他明衍生物的实例是安非他明、甲基安非他明、麻黄碱、卡西酮(cathinone)、芬特明(phentermine)、美芬丁胺(mephentermine)、安非他酮(bupropion)、甲氧那明(methoxyphenamine)、司来吉兰(selegiline)、安非拉酮(amfepramone)、芬氟拉明、吡咯戊酮(pyrovalerone)、MDMA和DOM(STP)。
已经发现，CBD及其人类代谢物7-羟基大麻二酚(7-OH CBD)是5-HT2B受体的拮抗剂。令人惊讶的是，CBD的使用可以保护免受与使用5-HT2B激动剂相关的不良作用同时保持激动剂的治疗作用。5-HT2B受体激动剂诸如芬氟拉明和去乙芬氟拉明的这样的治疗作用包括食欲抑制和降低癫痫中的癫痫发作。
本申请人已经证明，将CBD与5-HT2B受体的激动剂诸如芬氟拉明共施用，将降低与对5-HT2B受体的激动作用相关的瓣膜性心脏病风险或预防与对5-HT2B受体的激动作用相关的瓣膜性心脏病。这是由于CBD阻断 5-HT2B受体而阻止激动剂诸如芬氟拉明活化这些受体的能力。
此外，将CBD与药剂诸如芬氟拉明共施用不会对其对治疗目标诸如癫痫发作的有益作用产生不良影响，因为我们证明CBD不对5-HT2C受体起作用，而芬氟拉明被提出通过5-HT2C受体发挥它对癫痫发作的作用。
此外，本申请人已经证明，在癫痫的动物模型中，将CBD与安非他明或安非他明衍生物诸如芬氟拉明共施用产生癫痫发作的协同降低。
公开内容的简述
根据本发明的第一方面，提供了大麻二酚(CBD)与5-HT2B受体激动剂安非他明或安非他明衍生物的组合，用于在治疗癫痫中使用。
优选地，所述组合用于在预防或降低与对5-HT2B受体的激动作用相关的副作用中使用。
优选地，5-HT2B受体激动剂安非他明或安非他明衍生物是以下中的一种或更多种：胍法辛；3,4-亚甲二氧基甲基安非他明(MDMA)；亚甲二氧基安非他明(MDA)；2,5-二甲氧基-4-乙氧基安非他明(MEM)；培高利特；卡麦角林(cabergoline)；去乙芬氟拉明；芬氟拉明；氯苯那敏(chlorphentermine)；阿米雷司(aminorex)；间氯苯基哌嗪(meta-chlorophenylpiperazine)(mCPP)；溴蜻蜓(bromo-dragonfly)；N,N-二甲基色胺(DMT)；5-甲氧基-N,N-二甲基色胺(5-MeO-DMT)；麦角酸二乙酰胺(LSD-25)；裸头草辛(psilocin)；安非他明；甲基安非他明；麻黄碱；卡西酮；芬特明；美芬丁胺；安非他酮；甲氧那明；司来吉兰；安非拉酮；n-芬氟拉明；吡咯戊酮；MDMA和DOM(STP)。
更优选地，5-HT2B受体激动剂安非他明或安非他明衍生物是去乙芬氟拉明或芬氟拉明。
优选地，被预防或降低的副作用是心脏瓣膜疾病。
在一种实施方案中，CBD是包含至少98％(w/w)的CBD的大麻属的高度纯化的提取物的形式。优选地，高度纯化的提取物包含少于0.15％的 THC和上至1％的CBDV。
在一种单独的实施方案中，CBD作为合成化合物存在。
优选地，癫痫是治疗耐受性癫痫(TRE)。更优选地，TRE是以下中的一种：Dravet综合征；肌阵挛失神性癫痫；Lennox-Gastaut综合征；原因不明的全身性癫痫；CDKL5突变；Aicardi综合征；结节性硬化症(tuberous sclerosis complex)；双侧多小脑回畸形；Dup15q；SNAP25；和发热感染相关性癫痫综合征(FIRES)；良性罗兰多癫痫；青少年肌阵挛性癫痫；婴儿痉挛(West综合征)和Landau-Kleffner综合征。
优选地，CBD与5-HT2B受体激动剂安非他明或安非他明衍生物的比例在20:1至1:20，更优选10:1至1:10，仍更优选地3:1至1:3，2:1至1:2 之间，仍更优选地该比例为约1:1。
优选地，CBD的剂量在5mg/kg/天和50mg/kg/天之间，并且5-HT2B受体激动剂安非他明或安非他明衍生物的剂量在0.01mg/kg/天和1mg/kg/ 天之间。
根据本发明的第二方面，提供了一种治疗癫痫的方法，该方法包括向受试者施用大麻二酚(CBD)与5-HT2B受体激动剂安非他明或安非他明衍生物的组合。优选地，受试者是人类。
附图简述
本发明的实施方案在下文中参考附图被进一步描述，其中：
图1示出了CBD和7-OH-CBD对人类重组5-HT2B受体的作用；
图2示出了CBD和7-OH-CBD对人类重组5-HT2B(A)和5-HT2C(B) 受体的特异性结合的抑制；
图3使用小鼠MES示出了CBD和FEN的剂量依赖性作用；
图4示出了CBD/FEN比例-剂量组合在小鼠MES中的抗惊厥效力；并且
图5示出了对小鼠MES中CBD/FEN的非恒定比例组合的剂量归一化的等效线图(isobologram)。
定义
下文详述了用于描述本发明的一些术语的定义：
下文列出了本申请中描述的大麻素连同其标准缩写。
表4.大麻素及其缩写
Figure GDA0002431843670000101
上表并不是穷举的，并且仅详细说明了在本申请中鉴定的大麻素，以供参考。迄今，已经鉴定出超过60种不同的大麻素，并且这些大麻素可以被分为如下的不同组：植物大麻素(Phytocannabinoid)；内源性大麻素 (Endocannabinoid)和合成大麻素(其可以是新型大麻素或合成方式的植物大麻素或内源性大麻素)。
“植物大麻素”是源于自然的大麻素，并且可以见于大麻属植物。植物大麻素可以从植物分离以产生高度纯化的提取物或可以合成再产生。
“高度纯化的大麻素提取物”被定义为已经从大麻属植物提取并且纯化到已经被基本上去除与大麻素共提取的其他大麻素和非大麻素组分的程度，使得高度纯化的大麻素纯度大于或等于98％(w/w)的大麻素。
“合成大麻素”是具有大麻素或大麻素样结构并且是用化学手段而不是由植物制造的化合物。
取决于被用于提取大麻素的方法，植物大麻素可以以中性(脱羧形式) 或羧酸形式获得。例如，已知加热羧酸形式将引起大多数羧酸形式脱羧成中性形式。
“治疗耐受性癫痫”(TRE)或“难治性癫痫”根据2009年的ILAE指南被定义为一种或更多种AED的试验不能充分控制的癫痫。
“儿童癫痫”是指可能发生而在儿童期引起癫痫的许多不同的综合征和遗传突变。这些中的一些的实例如下：Dravet综合征；肌阵挛失神性癫痫；Lennox-Gastaut综合征；原因不明的全身性癫痫；CDKL5突变；Aicardi 综合征；结节性硬化症；双侧多小脑回畸形；Dup15q；SNAP25；和发热感染相关性癫痫综合征(FIRES)；良性罗兰多癫痫；青少年肌阵挛性癫痫；婴儿痉挛(West综合征)和Landau-Kleffner综合征。上文的清单并不是穷举的，因为存在许多不同的儿童癫痫。
术语“5-HT2B受体激动剂”是指具有或没有药物或治疗用途的任何化合物。这样的化合物的实例包括但不限于：胍法辛；3,4-亚甲二氧基甲基安非他明(MDMA)；亚甲二氧基安非他明(MDA)；2,5-二甲氧基-4-乙氧基安非他明(MEM)；培高利特；卡麦角林；去乙芬氟拉明；芬氟拉明；氯苯那敏；阿米雷司；间氯苯基哌嗪(mCPP)；溴蜻蜓；N,N-二甲基色胺(DMT)；5-甲氧基-N,N-二甲基色胺(5-MeO-DMT)；麦角酸二乙酰胺(LSD-25)和裸头草辛。
术语“安非他明”或“安非他明衍生物”是指安非他明类的化合物或通过用取代基替代或取代安非他明核心结构中的一个或更多个氢原子而形成的化合物。这种类别中的化合物跨越多种药理学子类，包括兴奋剂、神入感激发剂和致幻剂。这些的实例包括安非他明；甲基安非他明；麻黄碱；卡西酮；芬特明；美芬丁胺；安非他酮；甲氧那明；司来吉兰；安非拉酮；芬氟拉明；n-芬氟拉明；吡咯戊酮；MDMA和DOM(STP)。
“心脏瓣膜疾病”是指由小叶(leaflet)和腱索变厚引起的明显瓣膜性异常。当一个或更多个心脏瓣膜变成病变的或受损的时，这影响血液流经心脏的方式。这对心脏引起额外的应力，并且引起诸如胸痛、呼吸困难和疲劳的症状。
详细描述
高度纯化的CBD提取物的制备
以下描述了用于下文的实施例中的具有已知且恒定的组成的高度纯化的(>98％w/w)大麻二酚提取物的产生。
总之，使用的药物物质是Cannabis sativa L.的含高CBD化学型的液态二氧化碳提取物，该提取物已经通过溶剂结晶方法被进一步纯化以得到 CBD。结晶过程专门去除了其他大麻素和植物组分以得到大于98％的CBD。尽管CBD是高度纯化的，但是因为它是从大麻属植物而不是合成产生的，所以存在与CBD共产生和共提取的少量的其他大麻素。这些大麻素的细节以及其存在于药物中的量如下：
大麻素 浓度
CBDA NMT 0.15％w/w
CBDV NMT 1.0％w/w
Δ<sup>9</sup>THC NMT 0.15％w/w
CBD-C4 NMT 0.5％w/w
NMT–不多于
实施例1：CBD&7-OH-CBD对人类5-HT2B受体的功能
在转染的CHO细胞中进行了CBD和7-OH-CBD对人类5-HT2B受体的活性的评价。这样的作为激动剂或拮抗剂的活性通过使用HTRF检测方法测量它们对IP1产生的作用来确定。
材料和方法
拮抗剂作用：
将细胞悬浮在含有10mM Hepes/NaOH(pH 7.4)、4.2mM KCl、146mM NaCl、1mMCaCl2、0.5mM MgCl2、5.5mM葡萄糖和50mM LiCl的缓冲液中，然后以4×104 个细胞/孔的密度分布在微孔板中，并且在缓冲液(基础对照)、测试化合物或参考拮抗剂的存在下于室温预孵育5min。
此后，以30nM的最终浓度添加参考激动剂5-HT。对于基础对照测量，单独的测定孔不含有5-HT。在37℃孵育30min之后，将细胞裂解，并且添加荧光受体(D2标记的IP1)和荧光供体(用铕穴状化合物(europium cryptate)标记的抗IP1抗体)。
在室温60min后，使用微孔板读取仪(Rubystar,BMG)在λex＝337nm 和λem＝620nm和665nm处测量荧光转移。
IP1浓度通过将在665nm处测量的信号除以在620nm处测量的信号 (比率)来确定。
结果表示为抑制对照对30nM 5-HT响应的百分比。标准参考拮抗剂是SB 206553，其在每项实验中以若干种浓度测试以生成浓度-应答曲线，根据该浓度-应答曲线计算其IC50值。
激动剂作用：
将细胞悬浮在含有10mM Hepes/NaOH(pH 7.4)、4.2mM KCl、146mM NaCl、1mMCaCl2、0.5mM MgCl2、5.5mM葡萄糖和50mM LiCl的缓冲液中，然后以4×104 个细胞/孔的密度分布在微孔板中，并且在缓冲液(基础对照)、测试化合物或参考激动剂的存在下于37℃孵育30min。
对于刺激的对照测量，单独的测定孔含有1μM 5-HT。在孵育之后，将细胞裂解，并且添加荧光受体(D2标记的IP1)和荧光供体(用铕穴状化合物标记的抗IP1抗体)。
在室温60min后，使用微孔板读取仪(Rubystar,BMG)在λex＝337nm 和λem＝620nm和665nm处测量荧光转移。
IP1浓度通过将在665nm处测量的信号除以在620nm处测量的信号 (比率)来确定。
结果表示为对照对1nM 5-HT响应的百分比。标准参考激动剂是5-HT，其在每项实验中以若干种浓度测试以生成浓度-应答曲线，根据该浓度-应答曲线计算其EC50值。
结果
图1描述了由拮抗剂测定和激动剂测定二者产生的数据。
发现对于5-HT2B受体，CBD和7-OH-CBD分别具有3.7μM(图1A) 和0.69μM(图1B)的Kb值。Kb值代表在任何一个时刻为获得50％的靶蛋白(受体)使配体与之结合所需的拮抗剂(阻断受体靶的药物)的摩尔浓度。
CBD和7-OH-CBD对5-HT2B受体都不具有激动剂活性(图1C和1D)。
两种化合物都不与5-HT2C受体相互作用(如图2B中示出的)。
结论
在癫痫的人类临床试验中，血浆中的CBD浓度已经达到高达330 ng/mL，相当于～1μM的摩尔浓度。CBD的临床使用导致7-OH-CBD产生，其浓度达到CBD所达到的浓度的约50％(即约0.5μM)。
综上所述，这些亲和力结合数据和临床暴露数据证明，CBD的临床使用将产生足以占用5-HT2B受体并对5-HT2B受体起作用的CBD和 7-OH-CBD。
药物(+/-)-芬氟拉明及其人类代谢物(+/-)-去乙芬氟拉明结合并激活多种不同的人类5HT2受体亚型(Rothman等,2000)，所述5-HT2受体亚型包括临床相关暴露的5-HT2A、5-HT2B和5-HT2C。这些化合物与5-HT2B受体的相互作用引起心血管副作用(瓣膜性心脏病)，该心血管副作用见于芬氟拉明的临床使用中并且是芬氟拉明退出其最初被许可的用于减肥的临床使用的原因(Rothman和Baumann,2009)。
芬氟拉明目前处于作为用于罕见癫痫(Dravet综合征和Lennox-Gastaut 综合征)的治疗的研究中。CBD也对这些相同的癫痫发挥有益的治疗作用。有证据证明，芬氟拉明对癫痫的疗效源于其与5-HT2C受体的相互作用 (Sourbron等,2016)。然而，在用芬氟拉明治疗的癫痫患者中已经报道了一些心血管不良作用。此外，发展与芬氟拉明使用相关的心血管副作用的风险随治疗的剂量和持续时间二者增加(Schoonjans等,2017)。具有上文描述的癫痫的患者在儿童期的早些年出现其首发症状，并且需要终生药物治疗。
将CBD与5-HT2B受体激动剂诸如芬氟拉明共施用，将降低与对5-HT2B受体的激动作用相关的瓣膜性心脏病风险或预防与对5-HT2B受体的激动作用相关的瓣膜性心脏病。这是由于CBD阻断5-HT2B受体而阻止激动剂诸如芬氟拉明活化这些受体的能力。
此外，CBD与药剂诸如芬氟拉明共施用不会对其对治疗目标诸如癫痫发作的有益作用产生不良影响，因为我们证明CBD不对5-HT2C受体起作用，而芬氟拉明被提出通过5-HT2C受体发挥它对癫痫发作的作用。
实施例2：大麻二酚与芬氟拉明的组合产生癫痫发作的协同性降低
以下实施例描述了大麻素CBD与安非他明衍生物芬氟拉明的组合在癫痫发作的小鼠模型中产生的数据。进行了等效线图分析以确定这样的组合是否可以产生癫痫发作的协同性降低。
材料和方法
本研究以两个阶段进行。第一(实验A)，阐明单独的纯化的植物源 (botanical)CBD和单独的芬氟拉明(FEN)的剂量依赖性抗惊厥作用。第二 (实验B)，确定组合的CBD/FEN的药物-药物相互作用(DDI)和抗惊厥活性。
实验A使用160只重量在20.1-30.1g之间的雄性C57Bl6小鼠进行，并且实验B使用126只重量在19.2-26.1g之间的雄性C57Bl6小鼠进行，小鼠购自经许可的饲养商(CharlesRiver,UK)。组之间或用药(exhibit)之间的动物体重不存在显著差异。
使未经治疗的
Figure GDA0002431843670000161
小鼠在其居住笼中适应操作间，食物和水可随意获得。动物以2-5只为一组圈养，按照12小时/12小时的明暗循环进行标准笼养(standard caging)。在研究开始时，对所有动物进行尾部标记、称重并且随机分配到媒介物组或治疗组。
抗癫痫药物(AED)
本研究中使用以下药物：由GW Research Ltd.提供的纯化的植物源 CBD、购自Sigma Merck的盐酸芬氟拉明(FEN)。使用的对照媒介物为1:1:18 (5％乙醇、5％KolliphorEL、90％盐水)。将CBD和FEN溶解在相同对照媒介物中以便于比较。
向动物腹膜内(i.p.)给药(10ml/kg)，治疗前时间60min时为CBD，并且治疗前时间30min时为FEN，然后是MES，并且然后是在MES测试后立即进行血浆和脑取样。
对于实验A，除了媒介物组之外，对于每种活性物质治疗(active treatment)使用五个剂量组。此处，剂量基于所有药物的已知ED50和 NOAEL来选择并且是：CBD-BOT[10mg/kg、30mg/kg、50mg/kg、70mg/kg 和100mg/kg]和FEN[1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、5mg/kg和10mg/kg]。这些组中的每一组中的动物的数目是10(n＝10)，并且总计160只。
对于实验B，除了媒介物组之外，对于每种治疗，使用三个剂量组。此处，剂量按照所描述的用于确定等效线图相互作用的方法基于对从实验 A获得的数据的分析来选择。CBD/FEN组合的剂量为[20.9/2.5mg/kg、 13.6/3.9mg/kg和28.3/1.2mg/kg]。这些组中的每一组中的动物数目是10 (n＝10)，并且使用单独的CBD、FEN和VPA剂量，总计190只。
最大电休克癫痫发作(MES)测试
通过施加经由角膜电极递送的30mA的固定电流强度(0.2sec持续时间)产生电惊厥(Electroconvulsions)。这些参数先前已被验证为在100％的对照动物中可靠地产生强直性后肢伸展性癫痫发作。小鼠被单独地评估癫痫发作的产生，癫痫发作的产生通过在电流施加之后存在或不存在强直性后肢伸展来确定。
数据由不知晓每只动物所接受的治疗的观察者收集。数据表示为表现出后肢伸展的动物总数量和未表现出后肢伸展的动物总数量，由此推导出对比相关媒介物组对癫痫发作的抑制百分比。
DDI的等效线图分析
等效线图分析被认为是用于评价DDI的金标准；在临床前研究中，确定AED的等效剂量并且将DDI分类为协同的(超加性)、加和的或拮抗的(次加和的(sub-additive))。理想地，确定DDI的期望的作用和不良作用二者的等效线图，以找到对期望的作用为协同的并且对不良作用为拮抗的组合。
对施用单独的CBD和FEN的保护活性进行评价并且表示为有效剂量 (ED50；mg/kg，基于施用的剂量)和有效暴露量(EE50；μM，基于对脑样品的生物分析)，其中EX50被定义为保护50％的小鼠免受MES诱导的强直性癫痫发作所需的剂量或脑暴露量。基于EE50对3个固定比例(1:3、1:1和 3:1)的CBD/FEN组合进行评价，所述EE50通过假设两种药物的EE在组合时为线性加和性效果来推导。
对于三个固定比例的CBD/FEN组合(1:3、1:1和3:1)，计算基于如下的Loewe加和性方程：x/EE50(CBD)+y/EE50(FEN)＝1；其中x＝CBD的暴露量，并且y＝CBD在与FEN共施用时理论上应发挥期望的/加和的作用的50％的暴露量。随后，对于CBD/FEN 1:1的比例，CBD和FEN剂量使用对应于各自的EE50的50％。类似地，对于CBD/FEN 1:3和3:1的比例，基于理论加和性EE50计算剂量比例。
统计学分析
所有的统计测试使用GraphPad Prism v7.0(GraphPad Software,San Diego,CA,USA)进行。各个治疗组和媒介物治疗的对照之间的任何差异使用双尾Fisher精确概率检验进行评估(p<0.05被认为是显著的)。
将使动物免于MES诱导的癫痫发作的保护百分比对来自实验A的单独的AED(CBD或FEN)的剂量绘图，按照对数-概率线性回归分析推导 ED50和EE50。对于对数-概率分析，标准做法是选择表现出在16％到84％之间的作用的4个剂量以确定用于随后的等效线图分析的有效剂量。
使用Loewe的加和性方程来确定三个比例1:3、1:1和3:1的CBD/FEN 组合中的每一种的EE50的分数。在Prism中绘制了对于CBD和FEN的图，以确定对应这些暴露量的关系，以确定用于组合研究(实验B)的实际剂量。
使用CalcuSyn v2.11(Biosoft)评估使用这三个固定剂量比例的 CBD/FEN的DDI。Calcusyn确定单独的药物抑制该系统50％的中值作用效力(Dm)，并且系数m表示剂量-作用关系的形状，其中m＝1，m>1和m<1 表示双曲线、S形(sigmoid)和平坦S形剂量-作用曲线。下文的组合指数(CI) 方程将DDI定量地定义为协同作用(CI<1)、加和(CI＝1)或拮抗作用(CI>1)。
Figure GDA0002431843670000181
其中D1和D2是药物1和药物2的剂量，fa是受D影响的分数(抑制百分比/100)，Dm是中位-作用剂量，并且Dx是抑制系统x％所需的剂量。另外地，还使用CalcuSyn生成对于非恒定剂量-比例的DDI和针对特定作用的剂量降低指数(DRI)的归一化等效线图。DRI表示在给定的作用水平协同组合中的每种药物与单一施用相比剂量降低的倍数。
结果
实验A：
单个AED对电惊厥活性的抑制百分比
当与媒介物相比时，CBD和FEN都显示出对最大电休克癫痫发作的发生率的剂量依赖性抗惊厥作用。按方案分析(per protocol analysis)揭示，来自50-100mg/kg的CBD和10mg/kg的FEN的抗惊厥作用是统计上显著的(p<0.05)(图3)。
用于等效线图分析的CBD/FEN和CBD/VPA剂量选择
基于对于CBD和FEN推导的EE50值，三个固定比例(1:3、1:1和3:1) 使用Loewe加和性方程计算(CBD/FEN:1.6/29.7μM、3.2/19.8μM和4.8/9.9 μM)。使用剂量对平均脑暴露量的图计算用于使用线性方程的等效线图分析的CBD/FEN剂量。CBD/FEN比例-剂量为20.9/2.5mg/kg、13.6/3.9mg/kg 和28.3/1.2mg/kg。
实验B：
CBD/FEN组合对电惊厥的抑制百分比
单独的CBD或FEN在测试的任何剂量在与媒介物相比时没有发挥对最大电休克癫痫发作(MES)的发生率的显著影响，这与先前研究(实验A) 中的低剂量作用一致。
相比之下，CBD加FEN(p<0.01)在所测试的两种(CBD/FEN)比例-剂量组合在与媒介物相比时，产生了显著的抗惊厥作用(图4)。
基于CBD/FEN剂量对DDI的等效线图分析
CBD/FEN的三个固定比例1:3、1:1和3:1对应于理论上和加性的EE50值，其针对剂量调整时反映的比例为1:2.3(ED55+ADD)、1:1(ED50+ADD) 和3:1(ED46+ADD)。因此，剂量和暴露量例之间存在足以揭示不同作用的差异。
CBD和FEN剂量的中值作用曲线推导出的效力(Dm或ED50)为33.2 mg/kg和4.9mg/kg。同时，还推导出对于CBD和FEN的剂量-作用曲线的 m值，并且发现为2.6+0.5和2.6+0.7，其中m>1表示S形剂量-作用关系。剂量归一化的等效线图(图5)和CI(表5)揭示了CBD/FEN在比例为1:2 和1:1时的协同作用。
表5.CBD/FEN剂量的组合指数(CI)值
Figure GDA0002431843670000201
剂量降低指数(DRI)计算报告了，与施用单独的任一种药物相比，当为了达到90％抗惊厥作用以组合给予时，CBD的剂量降低了5.690倍并且 FEN的剂量降低2.921倍(表6)。
表6.CBD/FEN的剂量降低指数(DRI)值
Figure GDA0002431843670000202
结论
这些数据指示，CBD与芬氟拉明的组合在多个比例产生了癫痫发作的协同降低，并且因此可以成为难以治疗的儿童癫痫综合征诸如Dravet综合征或Lennox-Gastaut综合征的有用治疗选择方案。
最大电休克癫痫发作(MES)测试被广泛用于评价标准抗癫痫药物 (AED)的抗惊厥效力。CBD和FEN在单独施用时显示出对MES的剂量依赖性抗惊厥作用，其中观察到，在CBD为50-100mg/kg并且FEN为10 mg/kg时癫痫发作发生率相比于媒介物显著(p<0.05)降低。
使用CBD/AED的三种组合剂量，基于剂量-应答和脑暴露量-应答作用分析了CBD/FEN的DDI。基于Loewe加和性方程，这些对应于1:3、 1:1和3:1的CBD/AED比例。CI理论(CItheorem)和等效线图分析揭示在 1:3和1:1比例的CBD/FEN PD协同作用。
总体结论：
综上所述，来自实施例1的数据(其显示出CBD能够预防由5-HT2B受体激动剂产生的瓣膜病变(valvopathy)副作用)，且实施例2中的数据(证明 CBD和5-HT2B受体激动剂安非他明衍生物芬氟拉明的组合提供了癫痫发作的协同降低)清楚地证明这样的组合的高度治疗价值。
此外，这样的组合将能够使CBD或5-HT2B受体激动剂安非他明或安非他明衍生物的剂量降低。鉴于5-HT2B受体激动剂安非他明或安非他明衍生物诸如芬氟拉明所显示的已知且有害副作用，降低这类化合物的治疗剂量将具有重要意义。

Claims (18)

1.大麻二酚(CBD)与去乙芬氟拉明或芬氟拉明的组合，所述组合用于在治疗癫痫中使用，其中CBD与去乙芬氟拉明或芬氟拉明的比例在1:1至1:3之间。
2.根据权利要求1所述的大麻二酚(CBD)与去乙芬氟拉明或芬氟拉明的组合，其中所述组合用于预防或降低心脏瓣膜疾病。
3.根据权利要求1所述的大麻二酚(CBD)与去乙芬氟拉明或芬氟拉明的组合，其中所述CBD为包含至少98％w/w CBD的大麻属(cannabis)的高度纯化的提取物的形式。
4.根据权利要求2所述的大麻二酚(CBD)与去乙芬氟拉明或芬氟拉明的组合，其中所述CBD为包含至少98％w/w CBD的大麻属(cannabis)的高度纯化的提取物的形式。
5.根据权利要求1所述的大麻二酚(CBD)与去乙芬氟拉明或芬氟拉明的组合，其中所述CBD作为合成化合物存在。
6.根据权利要求2所述的大麻二酚(CBD)与去乙芬氟拉明或芬氟拉明的组合，其中所述CBD作为合成化合物存在。
7.根据权利要求1所述的大麻二酚(CBD)与去乙芬氟拉明或芬氟拉明的组合，其中所述癫痫是治疗耐受性癫痫(TRE)。
8.根据权利要求2所述的大麻二酚(CBD)与去乙芬氟拉明或芬氟拉明的组合，其中所述癫痫是治疗耐受性癫痫(TRE)。
9.根据权利要求7所述的大麻二酚(CBD)与去乙芬氟拉明或芬氟拉明的组合，其中所述治疗耐受性癫痫是以下中的一种：Dravet综合征；肌阵挛性-失神性癫痫；Lennox-Gastaut综合征；原因不明的全身性癫痫；CDKL5突变；Aicardi综合征；结节性硬化症；双侧多小脑回畸形；Dup15q；SNAP25；和发热感染相关性癫痫综合征(FIRES)；良性罗兰多癫痫；青少年肌阵挛性癫痫；婴儿痉挛和Landau-Kleffner综合征。
10.根据权利要求3所述的大麻二酚(CBD)与去乙芬氟拉明或芬氟拉明的组合，其中所述高度纯化的提取物包含少于0.15％的THC。
11.根据权利要求3所述的大麻二酚(CBD)与去乙芬氟拉明或芬氟拉明的组合，其中所述高度纯化的提取物包含上至1％的CBDV。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的大麻二酚(CBD)与去乙芬氟拉明或芬氟拉明的组合，其中CBD与去乙芬氟拉明或芬氟拉明的比例在1:1至1:2之间。
13.根据权利要求1-11中任一项所述的大麻二酚(CBD)与去乙芬氟拉明或芬氟拉明的组合，其中CBD与去乙芬氟拉明或芬氟拉明的比例在1:2至1:3之间。
14.根据权利要求1-11中任一项所述的大麻二酚(CBD)与去乙芬氟拉明或芬氟拉明的组合，其中CBD与去乙芬氟拉明或芬氟拉明的比例为1:3。
15.根据权利要求1-11中任一项所述的大麻二酚(CBD)与去乙芬氟拉明或芬氟拉明的组合，其中CBD与去乙芬氟拉明或芬氟拉明的比例为1:2。
16.根据权利要求1-11中任一项所述的大麻二酚(CBD)与去乙芬氟拉明或芬氟拉明的组合，其中CBD与去乙芬氟拉明或芬氟拉明的比例为约1:1。
17.根据权利要求1-11中任一项所述的大麻二酚(CBD)与去乙芬氟拉明或芬氟拉明的组合，其中CBD的剂量在5mg/kg/天和50mg/kg/天之间。
18.根据权利要求1-11中任一项所述的大麻二酚(CBD)与去乙芬氟拉明或芬氟拉明的组合，其中去乙芬氟拉明或芬氟拉明的剂量在0.01mg/kg/天和1mg/kg/天之间。
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Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2487712B (en) 2011-01-04 2015-10-28 Otsuka Pharma Co Ltd Use of the phytocannabinoid cannabidiol (CBD) in combination with a standard anti-epileptic drug (SAED) in the treatment of epilepsy
GB2514054A (en) 2011-09-29 2014-11-12 Gw Pharma Ltd A pharmaceutical composition comprising the phytocannabinoids cannabidivarin (CBDV) and cannabidiol (CBD)
US9549909B2 (en) 2013-05-03 2017-01-24 The Katholieke Universiteit Leuven Method for the treatment of dravet syndrome
GB2530001B (en) 2014-06-17 2019-01-16 Gw Pharma Ltd Use of cannabidiol in the reduction of convulsive seizure frequency in treatment-resistant epilepsy
GB2531281A (en) 2014-10-14 2016-04-20 Gw Pharma Ltd Use of cannabidiol in the treatment of intractable epilepsy
GB2531282A (en) 2014-10-14 2016-04-20 Gw Pharma Ltd Use of cannabinoids in the treatment of epilepsy
GB2539472A (en) 2015-06-17 2016-12-21 Gw Res Ltd Use of cannabinoids in the treatment of epilepsy
GB2551986A (en) 2016-07-01 2018-01-10 Gw Res Ltd Parenteral formulations
GB2551987A (en) 2016-07-01 2018-01-10 Gw Res Ltd Oral cannabinoid formulations
US10239808B1 (en) 2016-12-07 2019-03-26 Canopy Holdings, LLC Cannabis extracts
GB2560019A (en) 2017-02-27 2018-08-29 Gw Res Ltd Use of cannabinoids in the treatment of leukaemia
GB2564383B (en) 2017-06-23 2021-04-21 Gw Res Ltd Use of cannabidiol in the treatment of tumours assoicated with Tuberous Sclerosis Complex
GB201715919D0 (en) 2017-09-29 2017-11-15 Gw Res Ltd use of cannabinoids in the treatment of epilepsy
GB2568929A (en) 2017-12-01 2019-06-05 Gw Res Ltd Use of cannabinoids in the treatment of epilepsy
GB2569961B (en) 2018-01-03 2021-12-22 Gw Res Ltd Pharmaceutical
EP3745884A1 (en) 2018-01-31 2020-12-09 Canopy Holdings, Llc Hemp powder
GB201806953D0 (en) 2018-04-27 2018-06-13 Gw Res Ltd Cannabidiol Preparations
WO2019246532A1 (en) * 2018-06-21 2019-12-26 Robert John Petcavich Method of inducing dendritic and synaptic genesis in neurodegenerative chronic diseases
KR20210061332A (ko) * 2018-07-27 2021-05-27 제논 파마슈티칼스 인크. 뇌전증 치료 방법
US11040932B2 (en) 2018-10-10 2021-06-22 Treehouse Biotech, Inc. Synthesis of cannabigerol
SG11202104378SA (en) * 2018-11-19 2021-05-28 Zogenix International Ltd Methods of treating rett syndrome using fenfluramine
EP3952851B1 (en) * 2019-04-12 2025-12-03 Board of Supervisors of Louisiana State University and Agricultural and Mechanical College Compounds and uses thereof for treating inflammatory disorders
GB2584140A (en) * 2019-05-23 2020-11-25 Gw Res Ltd Use of cannabidiol in the treatment of epileptic spasms
GB201910389D0 (en) 2019-07-19 2019-09-04 Gw Pharma Ltd Novel compounds, methods for their manufacture, and uses thereof
GB2588576A (en) 2019-08-27 2021-05-05 Gw Res Ltd Use of cannabinoids in the treatment of dyskinesia associated with Parkinson's disease
US12409131B2 (en) 2019-10-03 2025-09-09 Pike Therapeutics Usa, Inc. Transdermal delivery of dronabinol
JP2022550569A (ja) 2019-10-03 2022-12-02 スタートン セラピューティクス，インコーポレイティド ドロナビノールの経皮送達
MX2022004257A (es) 2019-10-11 2022-05-26 Pike Therapeutics Inc Composicion farmaceutica y metodo para tratamiento de los trastornos convulsionales.
US12016829B2 (en) 2019-10-11 2024-06-25 Pike Therapeutics Inc. Pharmaceutical composition and method for treating seizure disorders
US12121617B2 (en) 2019-10-14 2024-10-22 Pike Therapeutics Inc. Transdermal delivery of cannabidiol
MX2022004258A (es) 2019-10-14 2022-05-26 Pike Therapeutics Inc Entrega transdermica de cannabidiol.
US12268699B2 (en) 2019-10-14 2025-04-08 Pike Therapeutics Inc. Transdermal delivery of tetrahydrocannabinol
WO2021072530A1 (en) * 2019-10-15 2021-04-22 Tassili Life Sciences, Corp. Controlled release formulations of psilocybe-derived agents and method for their use, and methods and compositions for threating mild traumatic brain injury with post traumatic stress disorder.
GB201916849D0 (en) 2019-11-19 2020-01-01 Gw Res Ltd Cannabidiol-type cannabinoid compound
GB201916846D0 (en) 2019-11-19 2020-01-01 Gw Res Ltd Cannabidiol-type cannabinoid compound
GB201916977D0 (en) 2019-11-21 2020-01-08 Gw Res Ltd Cannibidol-type cannabinoid compound
GB201916974D0 (en) 2019-11-21 2020-01-08 Gw Res Ltd Cannabidol-type cannabinoid compound
GB202002754D0 (en) 2020-02-27 2020-04-15 Gw Res Ltd Methods of treating tuberous sclerosis complex with cannabidiol and everolimus
AU2021268204A1 (en) 2020-05-08 2022-12-08 Psilera Inc. Novel compositions of matter and pharmaceutical compositions
AU2021276656A1 (en) 2020-05-19 2022-11-24 Cybin Irl Limited Deuterated tryptamine derivatives and methods of use
GB2597316A (en) * 2020-07-20 2022-01-26 Gw Res Ltd Use of cannabidiol in the treatment of seizures associated with rare epilepsy syndromes related to genetic abnormalities
CN114196646B (zh) * 2021-09-10 2022-07-26 北京蓝晶微生物科技有限公司 一种橄榄醇合成酶变体a及其用途
WO2023168023A1 (en) 2022-03-04 2023-09-07 Reset Pharmaceuticals, Inc. Co-crystals or salts comprising psilocin
CN118873517A (zh) * 2024-07-05 2024-11-01 上海柯西医药科技发展有限公司 大麻二酚与5-ht2b受体激动剂的组合的用途

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4428444A1 (de) * 1994-08-11 1996-02-15 Dresden Arzneimittel Verwendung von Selegilin zur Behandlung von epileptischen Erkrankungen
GB2487712B (en) * 2011-01-04 2015-10-28 Otsuka Pharma Co Ltd Use of the phytocannabinoid cannabidiol (CBD) in combination with a standard anti-epileptic drug (SAED) in the treatment of epilepsy
US9549909B2 (en) 2013-05-03 2017-01-24 The Katholieke Universiteit Leuven Method for the treatment of dravet syndrome
GB2530001B (en) 2014-06-17 2019-01-16 Gw Pharma Ltd Use of cannabidiol in the reduction of convulsive seizure frequency in treatment-resistant epilepsy
GB2527599A (en) 2014-06-27 2015-12-30 Gw Pharma Ltd Use of 7-OH-Cannabidiol (7-OH-CBD) and/or 7-OH-Cannabidivarin (7-OH-CBDV) in the treatment of epilepsy
GB2531280A (en) 2014-10-14 2016-04-20 Gw Pharma Ltd Use of cannabidiol in the treatment of intractable epilepsy
GB2531282A (en) * 2014-10-14 2016-04-20 Gw Pharma Ltd Use of cannabinoids in the treatment of epilepsy
GB2539472A (en) 2015-06-17 2016-12-21 Gw Res Ltd Use of cannabinoids in the treatment of epilepsy
GB2541191A (en) 2015-08-10 2017-02-15 Gw Pharma Ltd Use of cannabinoids in the treatment of epilepsy
KR20180054584A (ko) 2015-08-24 2018-05-24 조게닉스 인터내셔널 리미티드 펜플루라민을 사용하여 레녹스-가스토 증후군을 치료하는 방법
GB2548873B (en) 2016-03-31 2020-12-02 Gw Res Ltd Use of Cannabidiol in the Treatment of SturgeWeber Syndrome
GB2551986A (en) 2016-07-01 2018-01-10 Gw Res Ltd Parenteral formulations
GB2551987A (en) 2016-07-01 2018-01-10 Gw Res Ltd Oral cannabinoid formulations
GB2551985B (en) 2016-07-01 2019-01-30 Gw Res Ltd Novel formulation
JP2019526544A (ja) * 2016-08-24 2019-09-19 ゾゲニクス インターナショナル リミテッド ５−ｈｔ２ｂアゴニストの形成を阻害するための製剤およびその使用方法
GB2553139A (en) 2016-08-25 2018-02-28 Gw Res Ltd Use of cannabinoids in the treatment of multiple myeloma
GB2557921A (en) 2016-12-16 2018-07-04 Gw Res Ltd Use of cannabinoids in the treatment of angelman syndrome
GB2559774B (en) 2017-02-17 2021-09-29 Gw Res Ltd Oral cannabinoid formulations
CA3062247A1 (en) 2017-05-09 2018-11-15 Zogenix International Limited Methods of treating doose syndrome using fenfluramine
GB2564383B (en) 2017-06-23 2021-04-21 Gw Res Ltd Use of cannabidiol in the treatment of tumours assoicated with Tuberous Sclerosis Complex
US20190091179A1 (en) * 2017-09-26 2019-03-28 Zogenix International Limited Congnitive function with fenfluramine
GB201715919D0 (en) 2017-09-29 2017-11-15 Gw Res Ltd use of cannabinoids in the treatment of epilepsy
GB2572126B (en) 2018-01-03 2021-01-13 Gw Res Ltd Pharmaceutical
GB2572125B (en) 2018-01-03 2021-01-13 Gw Res Ltd Pharmaceutical
GB2569961B (en) 2018-01-03 2021-12-22 Gw Res Ltd Pharmaceutical
GB2572737A (en) 2018-01-24 2019-10-16 Gw Res Ltd Use of cannabinoids in the treatment of epilepsy
GB201806953D0 (en) 2018-04-27 2018-06-13 Gw Res Ltd Cannabidiol Preparations

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