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CN111067911A - 白头翁皂苷b4抗急性痛风性关节炎的医药用途 - Google Patents

白头翁皂苷b4抗急性痛风性关节炎的医药用途 Download PDF

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CN111067911A
CN111067911A CN201811214694.3A CN201811214694A CN111067911A CN 111067911 A CN111067911 A CN 111067911A CN 201811214694 A CN201811214694 A CN 201811214694A CN 111067911 A CN111067911 A CN 111067911A
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Abstract

本发明涉及白头翁皂苷B4的新的医药用途，具体的，本发明提供白头翁皂苷B4在制备治疗急性痛风性关节炎的药物中的应用。

Description

白头翁皂苷B4抗急性痛风性关节炎的医药用途
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及白头翁皂苷B4的医药新用途。
背景技术
痛风是长期嘌呤代谢障碍，血尿酸增高引致组织损伤的一组疾病。急性痛风性关节炎，是痛风的特征性症状，是尿酸盐结晶沉着于关节(尤其是踝部与足部关节)及周围结缔组织而引起的特征性急性炎症反应。其常在夜间突发，患者可因疼痛而醒并且彻夜不能入睡。急性痛风性关节炎常反复发作，久之，则可发展为多关节炎，或游走性关节炎，受累关节红、肿、热、痛，活动受限，严重影响患者的生活质量。在我国，随着人民生活水平的不断提高，高嘌呤、高蛋白、高脂肪的大量摄入，不仅发病率迅速增长，甚至患病年龄层逐渐降低，出现十几岁的青少年痛风患者。据预测，今后10年，痛风在中国将成为仅次于糖尿病的代谢性疾病。
目前对于急性痛风性关节炎的治疗，常用药物为非甾体抗炎药物(如双氯芬酸钠等)、秋水仙碱和糖皮质激素。这些药物虽然在临床中都取得了一定的疗效，但伴随而来的副作用和不良反应不可避免，如传统非甾体类抗炎药的胃肠道反应，COX-2抑制剂的心血管系统的不良反应，秋水仙碱的骨髓抑制、肝损伤、过敏和神经毒性，糖皮质激素的“停药反跳”等。因此，探索治疗急性痛风性关节炎的新药成为医学界关注的热点。
中药白头翁，系毛茛科白头翁属植物白头翁(Pulsatilla chinensis(Bge.)Regel)的干燥根，始载于《神农本草经》。其性味苦寒，具有清热解毒、凉血止痢、燥湿杀虫等功效，用于治疗热毒血痢，温疟寒热，鼻衄，血痔。经过现代药理研究发现白头翁具有更多样的活性，如广谱的抗菌活性、抗肿瘤、抗炎、增强机体免疫功能等作用。
白头翁具有丰富的三萜皂苷类成分。白头翁皂苷B4属于羽扇豆烷型的五环三萜皂苷，结构式如1所示。
Figure BDA0001833257960000021
白头翁皂苷B4具有较强的活性，如公开号CN105213410A(公开日2016年1月6日)的中国发明专利申请公开了白头翁皂苷B4作为免疫调节剂在治疗急性炎症药物中的应用，所述急性炎症包括由于炎症因子过度表达引起的急性肾损伤、急性肝损伤和急性肺损伤。又如公开号CN105535004A(公开日2016年5月4日)的中国发明专利申请公开了该化合物作为EV71病毒抑制剂在制备抗手足口病药物中的应用。但迄今为止，尚未见到白头翁皂苷B4用于治疗急性痛风性关节炎的报道。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供白头翁皂苷B4在治疗急性痛风性关节炎的新医药用途。
为了实现上述技术效果，本发明采用了如下的技术方案：
白头翁皂苷B4在制备治疗急性痛风性关节炎的药物中的应用。
作为一种优选的实施方案，本发明提供白头翁皂苷B4作为唯一活性成分在制备治疗急性痛风性关节炎的药物中的应用。
作为另一种优选的实施方案，本发明提供白头翁皂苷B4和其它活性成分一起在制备治疗急性痛风性关节炎的药物中的应用；其中所述其它活性成分选自非甾体抗炎药物、秋水仙碱、糖皮质激素中的一种或多种。
所述非甾体抗炎药物包括但不限于布洛芬、吲哚美辛、尼美舒利、萘普生、萘普酮、双氯芬酸钠、洛索洛芬钠、罗非昔布、塞来昔布和依托考昔等。
所述糖皮质激素包括但不限于泼尼松、甲泼尼松、倍他米松、丙酸倍氯米松、得宝松、泼尼松龙、氢化可的松和地塞米松等。
优选的，所述药物还包括药学上可以接受的辅料。
优选的，所述药物选自口服制剂和非口服制剂中的一种或多种。
优选的，所述非口服制剂选自注射剂、直肠给药制剂、肺部给药制剂中的一种或多种；更优选为注射剂和直肠给药制剂中的一种或多种。
所述注射剂选自皮下注射剂、肌肉注射剂和静脉注射剂中的一种或多种；优选为皮下注射剂和/肌肉注射剂。
所述直肠给药制剂选自直肠栓剂和/直肠灌注剂。
本发明所述药学上可以接受的辅料，包括但不限于(1)稀释剂，例如淀粉、糖粉、糊精、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维、无机钙盐(如硫酸钙、磷酸氢钙、药用碳酸钙等)、甘露醇等、植物油、聚乙二醇、可可豆脂、半合成或全合成脂肪酸甘油酯、甘油明胶等；(2)粘合剂，例如蒸馏水、乙醇、淀粉浆、聚维酮、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素和乙基纤维素、羟丙甲纤维素等；(3)崩解剂，例如干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮等；(4)润滑剂，例如硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类、月桂醇硫酸镁等；(5)溶剂，例如注射用水、乙醇等；(6)防腐剂，例如苯甲酸及其盐类、山梨酸及其盐类、尼泊金酯类等。
优选的，所述应用的对象是哺乳动物，优选为人。
以人为施用对象，白头翁皂苷B4的给予量，通常为成人(体重按70kg计)每天0.4-1.6mg/kg，更优选的每天一次或数次共给予0.4-1.6mg/kg。
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。
实施例1白头翁皂苷B4对尿酸钠致大鼠急性痛风性关节炎效果的初步观察
1.实验材料
1.1实验药物：白头翁皂苷B4注射液(自制，以下简称“B4注射液”)；秋水仙碱，批号：171116，西双版纳版纳药业有限责任公司。
上述B4注射液通过如下方法制备：
取处方量的白头翁皂苷B4原料，精密称定，加入适量的注射用水，在磁力搅拌作用下使白头翁皂苷B4原料溶解完全后，向溶液中加入溶液质量0.10％的活性炭，在100℃水浴条件下加热并搅拌15min，用注射用水稀释至100ml，摇匀，经0.22μm微孔滤膜过滤除去活性炭，精密量取2ml中间体药液装入5ml的安瓿瓶中，在115℃条件下灭菌30min后，即得。
1.2试剂：尿酸钠，Sigma公司，货号：U2875-5G，批号：BCBS7438
1.3动物：SD大鼠，60只，雄性，180～220g，购自湖南斯莱克景达实验动物有限公司，适应性喂养一周后，用于实验。
1.4仪器：足趾容积仪，型号：YLS-7B，淮北正华生物仪器设备有限公司
2.实验方法
2.1尿酸钠(MSU)晶体及混悬液的制备：将5ml 1mol/L的NaOH和800mg尿酸钠加入155ml去热原的灭菌注射用水中并煮沸，使尿酸钠完全溶解，自然降温并搅拌，滴入1mol/L的HCl至pH值7.0，溶液呈乳白色后立即3 000r/min离心2min，收集晶体，于烘箱60℃烘干，装于EP管，4℃保存。用前将MSU晶体，121℃，高压灭菌30min，溶于PBS配成所需浓度，即得尿酸钠(MSU)混悬液。取少量混悬液涂片，光学镜下可见长梭形晶体。
2.2分组给药及模型建立：将60只大鼠按体重随机分为6组，每组10只：①模型组，②秋水仙碱组(0.3mg/kg)，③B4皮下注射给药组(5mg/kg*2)，④B4静脉注射给药组(5mg/kg*2)，⑤B4肌肉注射给药高剂量组(5mg/kg*2)，⑥B4肌肉注射给药低剂量(2.5mg/kg*2)组；另设正常组(5只大鼠)。正常组和模型组注射给与等体积生理盐水，B4各给药组按相应给药途经给予相应药物，2次/d，每次间隔4hr，连续3d。
造模方法：造模当天，给药组给药1h后开始造模，其中：
①模型组：每只大鼠右侧踝关节背侧注射40mg/mLMSU混悬液，0.2mL/只；
②秋水仙碱组：秋水仙碱组造模当天给药1次，给药后1h每只大鼠右侧踝关节背侧注射40mg/mLMSU混悬液，0.2mL/只；
③～⑥B4各给药组：末次给药后1h后每只大鼠右侧踝关节背侧注射40mg/mLMSU混悬液，0.2mL/只，造模后3h各给药组再给药一次。
2.3关节肿胀度的测定：分别于造模前，造模后2h、4h、6h、8h、12h、24h测定右踝关节的容积，以“造模后关节容积-造模前关节容积”，计算肿胀度。
3.实验结果
见表1。
表1的数据示出：与正常组比较，模型组大鼠注射后2h关节明显肿胀，8h到12h达高峰，24h自发减轻。与模型组比较，各给药组关节肿胀度都有不同程度降低，其中B4皮下注射2-6h，B4肌肉注射组2-4h，静脉注射组4-6h,秋水仙碱组4h，关节肿胀度明显降低，具有显著性差异。
4.实验结论
本次试验结果表明，B4通过皮下注射、肌肉注射和静脉注射，都能够明显缓解急性痛风性关节炎关节肿胀，尤其是皮下注射起效快且作用持久。
实施例2白头翁皂苷B4对尿酸钠致大鼠急性痛风性关节炎效果的再次观察
在实施例1的基础上，增大白头翁皂苷B4的给药剂量，再次考察其改善尿酸钠致大鼠急性痛风性关节炎的关节肿胀的效果。
1.实验材料：同实施例1的“1.”项
2.实验方法
2.1尿酸钠(MSU)晶体及混悬液的制备：同实施例1的“2.1”项。
2.2分组给药及模型建立：
2.2.1分组：将50只大鼠按体重随机分为5组，每组10只：
①模型组，②秋水仙碱组(0.15mg/kg)，③B4皮下注射给药组(2.5mg/kg*2)，④B4静脉注射给药组(2.5mg/kg*2)，⑤B4肌肉注射给药高剂量组(2.5mg/kg*2)。
2.2.2给药：模型组注射给与等体积生理盐水，各给药组(包括B4的各给药组和秋水碱组)都只在造模当天给药，其中秋水碱组给药1次，B4各组连续给药2次，每次间隔时间4h。
2.2.3造模及关节肿胀度测定：给药组第1次给药后1h开始造模，造模方法同实施例1。分别于造模前，造模后2h、4h、6h、8h和12h测定右踝关节的容积，以“造模后关节容积-造模前关节容积”，计算肿胀度。
3.实验结果：
见表2。
Figure BDA0001833257960000061
Figure BDA0001833257960000071
表2的数据示出：模型组在造模后8-12h肿胀度达高峰；与模型组比较，各给药组关节肿胀度都有不同程度降低，其中B4皮下注射组在6-12h、B4肌肉注射组在8-12h、B4静脉注射组在8-12h和秋水仙碱组在6-12h，关节肿胀度明显降低，与模型组比较具有显著性差异。虽然没有显著性差异，但是B4皮下注射组在造模后2-8h的关节肿胀度都是各组中最小的，B4肌肉注射组在造模后12h的关节肿胀度在各组中最小。
4.实验结论：
本次试验结果表明，与实施例1的结果相似，B4注射液具有明显缓解急性痛风性关节炎关节肿胀的作用。其中以B4皮下注射和肌肉注射作用尤为显著，提示皮下或肌肉注射是B4治疗急性痛风性关节炎的优选的给药方式。

Claims (10)

1.白头翁皂苷B4在制备治疗急性痛风性关节炎的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，白头翁皂苷B4作为唯一活性成分在制备治疗急性痛风性关节炎的药物中的应用。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，白头翁皂苷B4和其它活性成分一起在制备治疗急性痛风性关节炎的药物中的应用；其中所述其它活性成分选自非甾体抗炎药物、秋水仙碱、糖皮质激素中的一种或多种。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述非甾体抗炎药物选自布洛芬、吲哚美辛、尼美舒利、萘普生、萘普酮、双氯芬酸钠、洛索洛芬钠、罗非昔布、塞来昔布和依托考昔中的一种或多种。
5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述糖皮质激素选自泼尼松、甲泼尼松、倍他米松、丙酸倍氯米松、得宝松、泼尼松龙、氢化可的松和地塞米松中的一种或多种。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的应用，其特征在于，所述药物还包括药学上可以接受的辅料。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的应用，其特征在于，所述药物选自口服制剂和非口服制剂中的一种或多种。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述非口服制剂选自注射剂、直肠给药制剂、肺部给药制剂中的一种或多种；更优选为注射剂和直肠给药制剂中的一种或多种。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述注射剂选自皮下注射剂、肌肉注射剂和静脉注射剂中的一种或多种；优选为皮下注射剂和/肌肉注射剂；
所述直肠给药制剂选自直肠栓剂和/直肠灌注剂。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的应用，其特征在于，所述应用的对象是哺乳动物，优选为人。
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