TW202206092A - 用於治療COVID-19之長毛木防己（Cocculus hirsutus）的萃取物 - Google Patents

Abstract

本發明提供一種用於預防及/或治癒性治療由SARS-CoV-2病毒引起之感染的長毛木防己之萃取物。本發明亦提供一種包含該萃取物之穩定醫藥組成物。本發明亦提供一種用於減少感染SARS-CoV-2病毒之哺乳動物中之病毒負荷及/或改善SARS-CoV-2病毒感染之病徵及症狀的方法，該方法藉由向有需要之哺乳動物投予該萃取物或其組成物來進行。

Description

用於治療COVID-19之長毛木防己（Cocculus　hirsutus）的萃取物

本發明係關於一種包含長毛木防己（Cocculus hirsutus ）之萃取物的組成物及包含該萃取物之醫藥組成物，其用於預防性及治癒性治療由冠狀病毒，更特定言之，被稱為SARS-CoV-2之新型冠狀病毒株引起之感染。交叉引用

本專利申請案主張2020年4月27日申請之印度臨時專利申請案第202021018013號之優先權日期的權益。

冠狀病毒疾病2019（COVID-19）由嚴重急性呼吸道症候群相關冠狀病毒2（SARS-CoV-2）引起，該病毒為一種屬於冠狀病毒科（Coronoviridae ）家族之高傳染性及新穎病毒，其造成全球流行病，引起全世界對健康的擔憂。老年人及患有潛在健康病況之人更易感染且易於產生可能與急性呼吸窘迫症候群（acute respiratory distress syndrome，ARDS）及細胞介素風暴相關的嚴重後果。SARS-CoV-2似乎容易在人類群體中擴散。許多醫療工作者已被感染，且每過去一天，就會偵測到更多成群病例。根據世界衛生組織（WHO），2020年3月29日COVID-19形勢儀錶盤數據，有638,146例感染SARS-CoV-2的確診病例，其中30,105例死亡，截至2020年9月24日，流行病增長至31,798,308例SARS-CoV-2感染確診病例，包括全球973,653例死亡。全世界科學家正在不知疲倦地工作，以理解傳播機制，理解疾病之臨床範圍，並研發新的診斷策略及預防策略及治療策略。當前SARS-CoV-2感染之治療策略僅為支援性的且不足以控制此流行病。此爆發之前所未有的快速擴散展現對有效治療COVID-19之迫切需求，該治療可緩解受感染患者之病徵及症狀，降低常見症狀之嚴重程度，預防嚴重併發症之發展，減少病毒負荷，使得其他支持性療法可更有效地對生病嚴重之患者起作用。

本發明提供防己科（Menispermeaceae family）植物的經純化萃取物及其醫藥組成物，其用於預防性及治癒性治療由SARS-CoV-2引起之感染。本發明亦提供一種減少病毒負荷之方法，其用於藉由向有需要之哺乳動物投予該萃取物或其醫藥組成物來治療由SARS-CoV-2病毒引起之感染。此外，本發明提供一種包含治療有效量之萃取物的穩定醫藥組成物，用於預防性及治癒性治療哺乳動物中之SARS-CoV-2病毒感染。本發明進一步提供一種用於製備該萃取物之方法。已發現如由本發明提供之新穎及發明性組成物對於投予經SARS-CoV-2病毒感染之人類患者而言高度有效，且在預防性及治癒性治療由SARS-CoV-2病毒引起之感染所需的治療有效劑量下尚未展現任何毒性作用。生物材料之來源

本發明中所揭示之生物材料為自印度中央邦（Madhya Pradesh）取得之長毛木防己之植物塊體。

除非另外明確陳述術語「例如（for example）」及「諸如（such as）」及其語法等效物，否則片語「且不限於（and without limitation）」應理解為遵循。如本文所使用，術語「約（about）」意謂說明歸因於可在分析化學領域中通常接受之任何實驗誤差之變化。除非另外明確規定，否則本文所報告之所有量測均應理解為由術語「約」修飾，無論是否明確使用該術語。除非本文另外明確規定，否則如本文所用，單數形式「一（a/an）」及「該（the）」包括複數個指示物。

除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語均具有與本發明所屬領域中具有通常知識者通常所理解相同的含義。本文中描述方法及材料以用於本發明；亦可使用所屬技術領域中已知的其他適合的方法及材料。材料、方法及實例僅為說明性的且不意欲藉由任何手段為限制性的。本文提及之所有公開案、專利申請案、專利及其他參考案均以全文引用之方式併入本文中。在有衝突之情況下，將以本說明書（包括定義）為準。

本發明提供用於SARS-CoV-2病毒感染之預防性及治癒性治療的防己科植物之萃取物。較佳地，該植物來自木防己（Cocculus ）屬。更佳地，植物為長毛木防己。其為一種常年性攀緣植物且高出地面2至3 m。本發明描述一種來自長毛木防己的經純化之萃取物及此類萃取物之醫藥組成物，發現其針對SARS-CoV-2病毒感染在臨床研究中對人類患者測試時有效。申請人發現組成物為安全的且在用組成物進行此類治療期間展示極小至無副作用。

本發明提供一種長毛木防己之萃取物及/或其醫藥組成物，其用於預防及治療由SARS-CoV-2引起之感染。所揭示之萃取物及組成物在治療期間減少病毒負荷且提供與SARS-CoV-2病毒感染相關之病徵及症狀的臨床改善。

如本文中所使用，術語「萃取物（extract）」或「複合萃取物（composite extract）」係指以任何濃度萃取一或多種自防己科（特定言之木防己屬之植物），更特定言之自長毛木防己獲得之組分的產物，其包含青藤鹼（Sinococuline）、木蘭花鹼、羅漢松甾酮-A（Makisterone-A）或20-羥基蛻皮激素中之一或多者或其組合。在一些具體實例中，在萃取期間移除長毛木防己之一或多種組分，例如移除植物塊體，且將萃取物中之其他組分分離且濃縮於萃取物中。因此，本發明提供一種萃取物，其為包含濃度及比率在自然界中未曾發現之化合物及組分的新型組成物。另外，本發明提供一種不含一或多種污染物之萃取物，其在一些具體實例中可引起副作用及/或降低功效。在一些具體實例中，如本文所述之萃取物呈現在長毛木防己植物中未曾發現或瞭解之特性，例如穩定性增加、針對SARS-CoV-2之有效性增加、生物可用性增加、溶解性增加、副作用減少等。萃取物可為經純化萃取物或粗萃取物。經純化萃取物為實質上不含農藥殘餘物、黃麴黴毒素或任何微生物雜質之萃取物。經純化萃取物可為以下中之任一者富集的萃取物：至多為該萃取物之85%、較佳90%、更佳95%且甚至更佳至多99% w/w的青藤鹼、木蘭花鹼、羅漢松甾酮-A或20-羥基蛻皮激素。經純化萃取物亦可以一定方式富集以使得青藤鹼、木蘭花鹼、羅漢松甾酮-A或20-羥基蛻皮激素中之至少兩者占該萃取物之至多85%、較佳90%、更佳95%且甚至更佳至多99% w/w。萃取物可以（0.5至85）:（0.05至75）:（0.01至80）:（0.05至70）之不同比率富集青藤鹼、木蘭花鹼、羅漢松甾酮-A或20-羥基蛻皮激素中之任何一或多者。可在純化之前、期間或之後的任何時間，藉由此類富集之技術中通常已知之方法，諸如藉助於反覆純化及/或分餾，使用溶劑及其他條件之組合進行該富集。萃取物可以液體、半固體、固體粉末、固體餅狀物、凝膠、糊狀物、分散液、溶液或餾出物形式存在。在一個具體實例中，萃取物為乾燥萃取物。

術語「SARS-CoV-2」或「COVID-19」或「COVID」或「新型冠狀病毒（novel coronavirus）」在整個說明書中可互換使用，且係指與嚴重急性呼吸道症候群（Severe Acute Respiratory Syndrome，SARS）病毒相關之新型冠狀病毒，且由國際病毒分類委員會（International Committee on Taxonomy of Viruses，ICTV）命名為嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2（SARS-CoV-2）。

如在本發明之上下文內使用之術語「治療（treatment）」意欲包括治療性治療，包括防治性或預防性及治癒性治療。舉例而言，術語治療可包括在症狀發作之前或之後投予本發明之萃取物或組成物或與任何標準護理組合，從而預防或移除該疾病或病症或如由SARS-CoV-2所引起之疾病或病症的病徵及症狀。作為另一實例，在臨床表現SARS-CoV-2病毒感染之前或之後投予物質或醫藥組成物以預防或對抗與SARS-CoV-2病毒感染相關之病徵及症狀及/或併發症及病症，包含疾病之「治療」。此外，在發作之前或之後或在已出現臨床症狀及/或併發症之後的本發明萃取物或組成物或與任何標準護理組合之投予包含對SARS-CoV-2感染之「治療」，其中該投予影響疾病或病症之臨床參數且可能減輕疾病。在一個具體實例中，對個體之治療包含誘導及維持個體SARS-CoV-2病毒感染之緩解。在另一具體實例中，對個體之SARS-CoV-2病毒感染之治療包含維持個體SARS-CoV-2病毒之緩解。

如在整個說明書中所用，術語「臨床改善（clinical improvement）」係指改善入選用於治療SARS-CoV-2感染之患者的一或多種臨床病徵及症狀或一或多種用於確定抗SARS-CoV-2療法之有效性的一級及二級指標（endpoint）。此等改善參數包括以下中之一或多者： i.符合出院標準之患者；或 ii.順序量表上疾病嚴重程度等級中之至少一點改善（自入選時間起），其中該量表如下： 1 - 未住院，且恢復正常活動； 2 - 未住院，但無法恢復正常活動； 3 - 住院，不需要補充氧氣； 4 - 住院，需要補充氧氣； 5 - 住院，需要經鼻高流量氧氣療法或非侵入性機械通氣，或兩者；及 6 - 住院，需要體外膜式氧合（Extracorporeal Membrane Oxygenation，ECMO）或侵入性機械通氣，或兩者。

在一較佳具體實例中，臨床改善之特徵為該順序量表上疾病嚴重程度等級中之至少兩點改善（自入選時間起）。

如以上i）中之醫院出院標準可為症狀消退及放射學改善與在相隔至少24小時測試之2個樣品中有病毒清除記錄中之一者或兩者。

除了以上參數以外，二級指標中的一或多者亦可包括： - 在過去24小時內在不使用退熱劑之情況下發燒恢復正常之時間； - 咳嗽緩解之時間； - 上呼吸道或下呼吸道試樣中第一次陰性SARS-CoV-2 RT-PCR的時間； - 補充氧氣療法之持續時間（天數）； - 展示如藉由順序量表上至少1點惡化評定之臨床病狀變壞的患者比例（非侵入性通氣、機械通氣、ECMO或死亡） - 住院之持續時間（天數）； - 安全評估，如藉由不良事件（Adverse Event，AE）、不良反應（Adverse Reaction，AR）、嚴重AE（Serious AE，SAE）、嚴重AR（Serious AR，SAR）所量測。

在一個具體實例中，本發明之萃取物為防己科植物之萃取物。在一個態樣中，本發明之萃取物為防己科木防己屬之植物的萃取物。在一較佳態樣中，本發明之萃取物為長毛木防己之萃取物。

在另一具體實例中，萃取物為經純化萃取物，其包含不小於0.5% w/w之青藤鹼、不小於0.05% w/w之木蘭花鹼、不小於0.01%之20-羥基蛻皮激素、不小於0.01% w/w之羅漢松甾酮-A，或其組合。

在一較佳具體實例中，萃取物為經純化萃取物，其包含不小於1.0% w/w之青藤鹼、不小於0.1% w/w之木蘭花鹼、不小於0.1%之20-羥基蛻皮激素、不小於0.05% w/w之羅漢松甾酮-A，或其組合。

在一更佳具體實例中，萃取物為包含約0.5% w/w至約85% w/w、較佳約0.5% w/w至約60% w/w、更佳約0.5% w/w至約40% w/w且甚至更佳約0.5% w/w至約20% w/w之青藤鹼的經純化萃取物；約0.05% w/w至約75% w/w、較佳約0.05% w/w至約65% w/w、更佳約0.05% w/w至約45% w/w且甚至更佳約0.05% w/w至約25% w/w之木蘭花鹼；約0.01% w/w至約80% w/w、較佳約0.01% w/w至約60% w/w、更佳約0.01% w/w至約40% w/w且甚至更佳約0.01% w/w至約20% w/w之羅漢松甾酮-A；約0.05% w/w至約70% w/w、較佳約0.05% w/w至約50% w/w、更佳約0.05% w/w至約30% w/w且甚至更佳約0.05% w/w至約15% w/w或其組合的20-羥基蛻皮激素。

在較佳具體實例中之一者中，本發明提供防己科植物之萃取物，其中該萃取物包含治療有效量之約0.5% w/w至約15% w/w之青藤鹼、約0.05% w/w至約3% w/w之木蘭花鹼、約0.01% w/w至約3% w/w之羅漢松甾酮-A、約0.05% w/w至約3% w/w之20-羥基蛻皮激素中之一或多者。

在另一具體實例中，萃取物為經純化萃取物，其包含不小於該萃取物之1.0% w/w之青藤鹼；不小於0.1% w/w之木蘭花鹼；不小於0.1% w/w之20-羥基蛻皮激素；不小於0.05% w/w之羅漢松甾酮-A；或其組合。

在又一具體實例中，萃取物為以下中之任一者富集的經純化萃取物：至多為該萃取物之85%、較佳地90%、更佳地95%且甚至更佳地至多為99% w/w的青藤鹼、木蘭花鹼、羅漢松甾酮-A或20-羥基蛻皮激素。

在另一具體實例中，萃取物為以一定方式富集之經純化萃取物，該方式使得青藤鹼、木蘭花鹼、羅漢松甾酮-A或20-羥基蛻皮激素中之至少兩者占該萃取物之至多85%、較佳90%、更佳95%且甚至更佳至多99% w/w。

在一個具體實例中，本發明提供一種長毛木防己之萃取物，其用於預防性及治癒性治療由SARS-CoV-2病毒引起之感染。

在另一具體實例中，本發明提供一種包含長毛木防己之萃取物的醫藥組成物，其用於預防性及治癒性治療由SARS-CoV-2病毒引起之感染。

在一個態樣中，本發明之醫藥組成物為口服劑型。

在一較佳具體實例中，口服劑型係選自粉末、丸粒、顆粒、球狀體、微錠劑（mini-tablet）、膠囊型錠劑（caplet）、錠劑、小袋，或包含此類粉末、丸粒、顆粒、球狀體、微錠劑或膠囊型錠劑之膠囊，或選自溶液、懸浮液、乳液、糖漿、甜漿劑、酏劑或滴劑之液體。

在另一態樣中，本發明提供一種用於非經口投予的經純化長毛木防己萃取物的醫藥組成物。

在又一具體實例中，本發明提供一種包含長毛木防己萃取物之醫藥組成物，將其投予至患有SARS-CoV-2病毒感染之患者提供該感染之病徵及症狀的臨床改善。

在一個具體實例中，本發明提供一種包含長毛木防己之萃取物的穩定醫藥組成物，其用於臨床改善SARS-CoV-2病毒感染之病徵及症狀。

在另一具體實例中，本發明提供一種包含長毛木防己之萃取物的醫藥組成物，其用於減少罹患此類病毒感染之患者中之SARS-CoV-2病毒負荷。

在一個具體實例中，本發明提供一種穩定醫藥組成物，其包含治療有效量之青藤鹼、木蘭花鹼、羅漢松甾酮-A、20-羥基蛻皮激素或其組合。在一較佳具體實例中，穩定醫藥組成物包含治療有效量之青藤鹼。在另一具體實例中，醫藥組成物包含治療有效量之青藤鹼及木蘭花鹼。

在一個具體實例中，本發明提供一種包含長毛木防己之萃取物的穩定醫藥組成物，該萃取物包含青藤鹼、木蘭花鹼、羅漢松甾酮-A、20-羥基蛻皮激素或其組合。在一較佳具體實例中，該萃取物富集青藤鹼或木蘭花鹼或兩者。

在另一具體實例中，本發明提供一種用於減少有需要之哺乳動物中之病毒負荷的包含長毛木防己之萃取物的穩定醫藥組成物，該萃取物包含青藤鹼、木蘭花鹼、羅漢松甾酮-A、20-羥基蛻皮激素，或其組合。

在又一具體實例中，本發明提供一種用於減少有需要之哺乳動物中之SARS-CoV-2病毒負荷的包含長毛木防己之萃取物的穩定抗COVID醫藥組成物，其包含青藤鹼、木蘭花鹼、羅漢松甾酮-A、20-羥基蛻皮激素或其組合。

在另一具體實例中，本發明之萃取物或醫藥組成物提供臨床改善，該臨床改善之特徵為以下參數中之任何一或多者：（i）減少補充氧氣需求之持續時間；（ii）ECMO或機械通氣之持續時間縮短；（iii）咳嗽緩解之時間縮短；（iv）在不使用退熱劑之情況下發燒恢復正常之時間縮短；（v）住院之持續時間縮短；或（vi）上呼吸道或下呼吸道試樣中第一次陰性SARS-CoV-2 RT-PCR的時間縮短。

在另一具體實例中，向感染SARS-CoV-2病毒感染之患者投予本發明之萃取物或醫藥組成物，提供病徵及症狀之臨床改善，其中該臨床改善之特徵為在向個體投予組成物之後，患者符合順序量表上疾病嚴重程度等級中之至少一個點、較佳至少兩點改善，該順序量表由以下界定：（i）未住院，恢復正常活動；（ii）未住院，但無法恢復正常活動；（iii）住院，不需要補充氧氣；（iv）住院，需要補充氧氣；（v）住院，需要經鼻高流量氧氣療法或非侵入性機械通氣，或兩者；或（vi）住院，需要ECMO或侵入性機械通氣，或兩者。

在一個具體實例中，本發明之萃取物或醫藥組成物在患者中提供SARS-CoV-2病毒感染之病徵及症狀之臨床改善。在另一具體實例中，本發明之萃取物或醫藥組成物提供臨床改善，其特徵為放射學改善與在相隔至少24小時測試之2個樣品中有病毒清除記錄。在另一具體實例中，本發明之萃取物或醫藥組成物提供臨床改善，其特徵為在過去24小時內在不使用一或多種退熱劑之情況下發燒恢復正常之時間。在另一具體實例中，本發明之萃取物或醫藥組成物提供臨床改善，其特徵進一步為上呼吸道或下呼吸道試樣之陰性SARS-CoV-2 RT-PCR。

在另一具體實例中，醫藥組成物包含25 mg至1000 mg該萃取物。在一個具體實例中，以每天兩次600 mg、每天三次400 mg、每天四次300 mg或每天六次200 mg之經口劑量形式向有需要之患者投予本發明之醫藥組成物，用於治療SARS-CoV-2病毒感染。在一替代具體實例中，以800 mg經口劑量每天兩次、400 mg經口劑量每天四次或200 mg經口劑量每天八次之形式投予該組成物。在又一具體實例中，以500 mg經口劑量每天一次、兩次、三次或四次之形式投予該組成物。兒童劑量可選自成人每天總劑量之四分之一、三分之一、二分之一或三分之二。該劑量可以單一劑型或以等於所需劑量之多份劑型形式投予。

在又一具體實例中，本發明提供一種包含長毛木防己萃取物的醫藥組成物，該萃取物包含青藤鹼、木蘭花鹼、羅漢松甾酮-A、20-羥基蛻皮激素或其組合，其中當該組成物投予至有需要之患者時減少病毒負荷且改善SARS-CoV-2感染之臨床病徵及症狀。

在一個具體實例中，本發明提供用於使患者之SARS-CoV-2病毒感染之臨床病徵及症狀消退的包含長毛木防己萃取物的醫藥組成物，該萃取物包含青藤鹼、木蘭花鹼、羅漢松甾酮-A、20-羥基蛻皮激素或其組合，其中該消退之特徵為放射學改善與在相隔至少24小時測試之2個樣品中有病毒清除記錄。

在另一具體實例中，本發明提供用於使患者之SARS CoV-2感染之臨床病徵及症狀消退的包含長毛木防己萃取物的醫藥組成物，該萃取物包含青藤鹼、木蘭花鹼、羅漢松甾酮-A、20-羥基蛻皮激素或其組合，其中該消退之特徵為在過去24小時內在不使用一或多種退熱劑的情況下發燒恢復正常之時間。

在又一具體實例中，本發明提供用於將SARS-CoV-2病毒感染自感染此類病毒感染之患者根除的包含長毛木防己萃取物的醫藥組成物，該萃取物包含青藤鹼、木蘭花鹼、羅漢松甾酮-A、20-羥基蛻皮激素或其組合，其中該根除之特徵為來自此類患者之上呼吸道或下呼吸道試樣之陰性SARS-CoV-2 RT-PCR。在另一具體實例中，本發明提供一種包含長毛木防己萃取物的醫藥組成物，該萃取物包含青藤鹼、木蘭花鹼、羅漢松甾酮-A、20-羥基蛻皮激素或其組合，該醫藥組成物藉由以600 mg每天兩次、400 mg每天三次、300 mg每天四次或200 mg每天六次之經口劑量形式投予來臨床改善患者之SARS-CoV-2病毒感染之病徵及症狀。該劑量可以單一劑型或以等於所需劑量之多份劑型形式投予。

在一個具體實例中，本發明提供一種用於改善SARS-CoV-2感染之臨床症狀的包含長毛木防己之萃取物的穩定醫藥組成物，該萃取物包含青藤鹼、木蘭花鹼、羅漢松甾酮-A、20-羥基蛻皮激素或其組合，其中該症狀包括在呼吸系統症狀發作之前的咳嗽、發燒、呼吸短促、疲勞、咳痰、肌痛、流鼻涕、喉嚨痛、腹瀉、嗅覺喪失（無嗅覺症）或味覺喪失（無味覺症）。

在一個具體實例中，本發明之穩定的醫藥組成物包含治療有效量之包含青藤鹼、木蘭花鹼、羅漢松甾酮-A及20-羥基蛻皮激素或其組合的長毛木防己萃取物，以用於緩解人類之SARS-CoV-2病毒感染之症狀。

在另一具體實例中，本發明之穩定的醫藥組成物包含治療有效量之長毛木防己萃取物，其用於改善感染SARS-CoV-2病毒之人類患者之臨床病徵及症狀，其中臨床症狀之改善的特徵為選自以下之量度中之任一或多者：補充氧氣需求之持續時間縮短；機械通氣之持續時間縮短；咳嗽緩解之時間縮短；在不使用退熱劑之情況下發燒恢復正常之時間縮短；住院之持續時間縮短；或上呼吸道或下呼吸道試樣中第一次陰性SARS-CoV-2 RT-PCR的時間縮短。

在另一具體實例中，本發明提供一種藉由投予每公斤體重約2 mg/kg至約150 mg/kg範圍內之長毛木防己萃取物治療SARS-CoV-2病毒感染之方法。在一較佳具體實例中，該萃取物為經純化萃取物，其包含青藤鹼、木蘭花鹼、20-羥基蛻皮激素或羅漢松甾酮-A中之一或多者。在一替代具體實例中，該萃取物為長毛木防己之粗萃取物。

在一具體實例中，本發明提供包含治療有效量之長毛木防己之萃取物的穩定醫藥組成物，該萃取物包含不小於該萃取物之0.1% w/w之木蘭花鹼、不小於1.0% w/w之青藤鹼、不小於0.1% w/w之20-羥基蛻皮激素及不小於0.05% w/w之羅漢松甾酮-A，該醫藥組成物用於藉由向有需要之患者投予該組成物來治療SARS-CoV-2病毒感染。該組成物亦可用於緩解患者之SARS-CoV-2病毒感染之症狀。

在一個具體實例中，本發明之醫藥組成物之經口投予提供： a）在第1天青藤鹼之最大血漿濃度（Cmax），其在單次經口劑量投予100 mg該萃取物之後為約1.4 ng/mL至約110.0 ng/mL、在單次經口劑量投予200 mg該萃取物之後為約4.2 ng/mL至約135.0 ng/mL、在單次經口劑量投予400 mg該萃取物之後為約8.0 ng/mL至約205.0 ng/mL；或在單次經口劑量投予600 mg該萃取物之後為約14.0 ng/mL至約240.0 ng/mL；或在單次經口劑量投予800 mg該萃取物之後為約13.0 ng/mL至約255.0 ng/mL；或 b）在第1天青藤鹼之AUC_0-24 ，其在TID經口劑量投予100 mg該萃取物之後為約20.0 h*ng/mL至約575.0 h*ng/mL、在TID經口劑量投予200 mg該萃取物之後為約88.0 h*ng/mL至約1250.0 h*ng/mL、在TID經口劑量投予400 mg該萃取物之後為約135.0 h*ng/mL至約2360.0 h*ng/mL；或在TID經口劑量投予600 mg該萃取物之後為約263 h*ng/mL至約2435.0 h*ng/mL；或在TID經口劑量投予800 mg該萃取物之後為約226.0 h*ng/mL至約3150.0 h*ng/mL。

在又一具體實例中，本發明之穩定醫藥組成物之經口投予提供： a）在第10天青藤鹼之最大血漿濃度（Cmax），其在單次經口劑量投予100 mg該萃取物之後為約5.0 ng/mL至約90.0 ng/mL、在單次每天經口劑量投予200 mg該萃取物之後為約13.5 ng/mL至約300.0 ng/mL、在單次每天經口劑量投予400 mg該萃取物之後為約20.0 ng/mL至約500.0 ng/mL；或在單次每天經口劑量投予600 mg該萃取物之後為約29.0 ng/mL至約604.0 ng/mL；或在單次每天經口劑量投予800 mg該萃取物之後為約35.05 ng/mL至約705.0 ng/mL；或 b）在第10天青藤鹼之AUC_0-24 ，其在單次每天經口劑量投予100 mg該萃取物之後為約67.0 h*ng/mL至約1090.0 h*ng/mL、在單次每天經口劑量投予200 mg該萃取物之後為約148.0 h*ng/mL至約2515.0 h*ng/mL、在單次每天經口劑量投予400 mg該萃取物時為約251.0 h*ng/mL至約5075.0 h*ng/mL；或在單次每天經口劑量投予600 mg該萃取物時為約390.0 h*ng/mL至約5205.0 h*ng/mL；或在單次每天經口劑量投予800 mg該萃取物時為約474.0 h*ng/mL至約5730.0 h*ng/mL； c）在第3天至第10天在每天三次經口劑量投予100-400 mg該萃取物時，青藤鹼之穩態下最低血漿含量（Cτ,ss）在約2.8至約31.0 ng/mL範圍內，其中該穩態在約第3天時達成。

在較佳具體實例中之一者中，本發明提供一種包含長毛木防己之萃取物的穩定醫藥組成物，該萃取物包含青藤鹼，其中在第10天向人類個體經口投予100 mg劑量之萃取物之後，青藤鹼之血漿濃度時間曲線下面積至無窮大（AUC∞）為約109 h*ng/ml至約520 h*ng/ml。

在另一具體實例中，本發明提供一種包含400 mg長毛木防己之萃取物的穩定醫藥組成物，其中向人類個體單次經口投予該組成物提供在第1天約8.0 ng/mL至約205.0 ng/mL之青藤鹼之最大血漿濃度（Cmax）或在第1天約135.0 h*ng/mL至約2360.0 h*ng/mL之青藤鹼之AUC_0-24 。

在又一具體實例中，本發明提供一種包含600 mg長毛木防己之萃取物的穩定醫藥組成物，其中向人類個體單次經口投予該組成物提供在第1天約140.0 ng/mL至約240.0 ng/mL之青藤鹼之最大血漿濃度（Cmax），或在第1天約263.0 h*ng/mL至約2435.0 h*ng/mL之青藤鹼之AUC_0-24 。

在一個具體實例中，本發明提供一種與如以上具體實例中所描述之該組成物生物等效的組成物。如在本說明書中所使用之術語「生物等效（bioequivalent）」意謂在適當設計之研究中在類似條件下以相同莫耳劑量投予時，醫藥等效物或醫藥替代物之活性成分或活性部分在藥物作用部位處可變得不存在比率及程度的顯著差異。若參考之測試之相對平均Cmax及AUC的90%信賴區間在70%至130%、或74%至124%、或75%至125%、或80.00%至125.00%內，則兩種組成物可被視為「生物等效」。

如本文所用，術語「AUC」意謂如藉由梯形法則在完整給藥間期（例如24小時間期）內計算的血漿濃度-時間曲線下面積。術語「Cmax」在本文中使用時係在給藥間期內達到之藥物的最高血漿濃度。如本文所用之術語「AUC_(0-t) 」或「AUC_0-24 」意謂使用線性梯形求和自時間零至給藥後之時間t的血漿濃度-時間曲線下面積，其中t為最後可量測濃度之時間Ct），持續例如24小時。如本文所用，術語「AUC_(0-∞) 」或「AUC∞」意謂自時間0至無窮大之血漿濃度-時間曲線下面積，AUC_(0-∞) =AUC_(0-t) +C_t /K_el 。（K_el 為藉由對數濃度與時間曲線之終端線性部分的線性回歸所計算的終端除去速率常數。本文中所用之表示為（Cτ,ss）的術語「最低含量（trough level）」係指在投予下一劑量之前藥物達到之最低濃度。

在一些具體實例中，術語「萃取（extraction）」係指分離且移除長毛木防己之一或多種組分，例如自植物中之一或多種流體萃取植物固體（例如纖維、纖維素等）。在一些具體實例中，萃取為固體/液分離操作：例如將植物與液體（溶劑）接觸置放。在一些具體實例中，所關注之植物組分與溶劑溶解成溶液。由此獲得之溶液為所需萃取物。在一些具體實例中，最終將除去溶劑以獲得萃取物。分離操作可包括機械方式，例如均質化；化學方式，例如酸、醇或水性溶解及加熱方式。在一些具體實例中，萃取包括過濾、沈澱、結晶、濃縮或離心步驟。在一較佳具體實例中，萃取可使得該萃取物較佳地富集有青藤鹼、木蘭花鹼、20-羥基蛻皮激素或羅漢松甾酮-A中之一或多者。

在另一具體實例中，本發明之萃取物為水性萃取物或有機溶劑萃取物，其中有機溶劑為極性或非極性有機溶劑。在具體實例之一態樣中，萃取為酒精性萃取，例如C₁ -C₄ 醇萃取、水醇萃取或水性萃取。在一些具體實例中，可使用長毛木防己之各種部分，例如萃取可由植物之莖或其他部分，諸如地上部分或根進行。在一個態樣中，萃取物為水性萃取物。萃取物中之溶劑可藉由蒸發完全移除以獲得乾燥萃取物。乾燥萃取物可經凍乾以形成粉末，其可隨後填充至適合尺寸之膠囊中或在存在或不存在醫藥學上可接受之賦形劑的情況下壓縮成錠劑。在一相關具體實例中，萃取物可原樣以液體或半固體形式使用，而不經進一步乾燥以及用於投予之適合的醫藥學上可接受之載劑。在一個具體實例中，萃取物為經純化萃取物。在另一具體實例中，萃取物為粗萃取物。

在以上具體實例之另一態樣中，萃取物為醇萃取物或來自植物之莖或其他部分，諸如地上部分或根之水醇萃取物。在一個具體實例中，萃取物將來源於植物之潤濕部分以獲得水性萃取物。萃取物中之溶劑可例如藉由蒸發完全移除以獲得乾燥萃取物。乾燥萃取物可經凍乾以形成粉末，其可隨後填充至具有適合尺寸之小瓶或膠囊中或在存在或不存在醫藥學上可接受之賦形劑的情況下壓縮成錠劑。在一相關具體實例中，萃取物可原樣以液體或半固體形式使用，而不經進一步乾燥以及用於投予之適合的醫藥學上可接受之載劑。

如本文所使用之術語「醇萃取物（alcoholic extract）」包括任何基於醇之萃取物，例如，長毛木防己之甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁酸或三級丁酸萃取物。

如本文所使用之術語「水醇萃取物（hydroalcoholic extract）」包括藉由使用醇與純化水之混合物製備之萃取物。其亦可包括用其他有機溶劑在變性酒精中製備之萃取物。醇之實例為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇及三級丁醇。水醇萃取物中醇與水之比率可為99:1至1:99、或95:5至5:95、或90:10至10:90、或80:20至20:80、或70:30至30:70、或60:40至40:60之比率，或醇與純化水之1:1混合物。

如本文所用之術語「水性萃取物（aqueous extract）」包括長毛木防己之純化水萃取物，亦簡稱為長毛木防己之水性萃取物（Aqueous extract ofCocculus hirsutus ，AQCH）。

長毛木防己之萃取物包括（a）藉由用一或多種溶劑萃取長毛木防己之植物塊體而獲得之萃取物，及（b）藉由用一或多種溶劑分離萃取物而獲得之溶離份。在一較佳具體實例中，長毛木防己之萃取物包括（a）藉由用純化水萃取長毛木防己之莖而獲得之萃取物，及（b）藉由用一或多種溶劑分離萃取物而獲得之溶離份。

用於萃取之溶劑可為例如水；醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或丁醇；酮，例如丙酮或甲基異丁基酮；酯，例如乙酸甲酯或乙酸乙酯；鹵化烴，例如三氯甲烷、二氯甲烷或二氯乙烯；石油分離物，例如己烷、石油醚或庚烷；或其一或多種混合物。

用於分離之溶劑可為例如水；石油餾分，例如己烷、石油醚或庚烷；鹵化烴，例如氯仿、二氯甲烷或二氯化乙烯；酯，例如乙酸乙酯或乙酸甲酯；酮，例如丙酮或甲基異丁基酮；醇，例如丁醇；醚，例如二乙醚；或其一或多種混合物。

如本文所使用之術語「長毛木防己之植物塊體（plant mass ofCocculus hirsutus ）」係指整個植物，其包括地上部分，例如果實、花、葉子、分枝、莖皮、莖、種子或心材，及根。在一較佳具體實例中，「長毛木防己之植物塊體」係指長毛木防己之莖。

在又一具體實例中，本發明提供用於治療哺乳動物之SARS-CoV-2感染的萃取物富集部分。萃取物可在類黃酮、生物鹼、類固醇（例如，如青藤鹼及木蘭花鹼之生物鹼、如羅漢松甾酮-A及20-羥基蛻皮激素之類固醇）或其組合中之任一者方面經富集。在一個態樣中，萃取物可在標記化合物，例如青藤鹼、木蘭花鹼、羅漢松甾酮-A、20-羥基蛻皮激素或其組合方面經富集及標準化。經富集之萃取物可藉由使用用於標記化合物之對應溶劑製備。溶劑可為如上文所揭示之溶劑中之任一者。

在另一具體實例中，本發明提供一種長毛木防己之複合萃取物，以在治療哺乳動物之COVID-19感染的初期減少病毒負荷。

在一個具體實例中，本發明提供長毛木防己之萃取物或其醫藥組成物以治療輕度至中度COVID-19感染。在又一具體實例中，本發明提供長毛木防己之萃取物或其醫藥組成物用於治療中度至重度COVID-19感染或SARS-CoV-2感染。在另一具體實例中，本發明提供一種包含長毛木防己之萃取物的醫藥組成物，其用於臨床改善患者之SARS-CoV-2病毒感染之病徵及症狀。

具有臨床嚴重的SARS-CoV-2感染之患者經分類為輕度、中度或重度，其中： 1）據稱輕度感染之臨床展現為患者具有非複雜性上呼吸道感染，可具有輕度症狀，諸如發燒、咳嗽、喉嚨痛、鼻塞、不適、頭痛及如無呼吸困難或低氧跡象的臨床參數； 2）據稱中度感染為無嚴重疾病病徵的肺炎，且成人之臨床參數展現為以下之臨床特徵：呼吸困難及/或低氧、發燒、咳嗽（包括室內空氣SpO₂ ≤93%）、呼吸速率大於或等於24/分鐘，且就兒童而言展現為以下之臨床特徵：呼吸困難及/或低氧，發燒、咳嗽（包括室內空氣SpO₂ ＜94%（範圍90-94%））、呼吸速率大於或等於24/分鐘；呼吸緊促（以每分鐘呼吸次數為單位）：＜2個月：≥60；2-11個月：≥50；1-5年：≥40。 3）據稱嚴重伴隨以下情況： - 嚴重的肺炎，肺炎之臨床參數以及臨床病徵加上以下中之一者；呼吸速率每分鐘＞30次呼吸、嚴重呼吸窘迫、室內空氣SpO₂ ＜90%，且就兒童而言，患有咳嗽或呼吸困難加上以下中之至少一者：中樞性發紺或SpO₂ ＜90%；嚴重呼吸窘迫（例如，打呼嚕、胸凹陷肺炎（chest in drawing））；具有以下危險病徵中之任一者的肺炎病徵：不能吮吸母乳或吸水、嗜睡或不省人事、或抽搐。可存在其他肺炎病徵：胸凹陷肺炎、呼吸緊促（以每分鐘呼吸次數為單位）：＜2個月≥60；2-11個月≥50；1-5年≥40；診斷係臨床的；胸部成像可不包括併發症； - 急性呼吸窘迫症候群，發作時之臨床參數：已知臨床諮詢之1週內新的或惡化的呼吸系統症狀；胸部成像（胸部X射線及攜帶型）床側肺超音波）：兩側渾濁，藉由積液、葉或肺萎縮或節結不能充分解釋；肺浸潤之開始：呼吸衰竭，藉由心臟衰竭或流體過載不能充分解釋。當無風險因素存在時，需要客觀評定（例如超音波心動描記術）以排除浸潤/水腫之靜水壓原因；成人之氧合損傷：輕度200 mmHg＜PaO₂ /FiO₂ ≤300 mmHg（其中PEEP或CPAP≥5 cm H₂ O），中度ARDS：100 mmHg＜PaO₂ /FiO₂ ≤200 mmHg（其中PEEP≥5 cm H₂ O），重度ARDS：PaO₂ /FiO₂ ≤100 mmHg（其中PEEP≥5 cm H₂ O），當PaO₂ 不可用時，SpO₂ /FiO₂ ≤315表明ARDS（包括不通氣的患者在內）；氧合損傷之兒童記錄氧合指數（Oxygenation Index，OI）及氧飽和指數（Oxygen Saturation Index，OSI）；在可用時使用OI。若PaO₂ 不可用，放棄FiO₂ ，維持SpO₂ ＜_97%，以計算OSI或SpO₂ /FiO₂ 比率：使用SpO₂ ）；經由全面罩之雙水準（NIV或CPAP）≥5 cm H2O：PaO2/FiO2≤300 mmHg或SpO₂ /FiO₂ ≤264；輕度ARDS（侵入性通氣）：4≤OI＜8或5≤OSI＜7.5；中度ARDS（侵入性通氣）：8≤OI＜16或7.5≤OSI＜12.3；重度ARDS（侵入性通氣）：OI≥16或OSI≥12.3； - 敗血症，成人之臨床參數係根據由對疑似或已證實之感染的宿主反應調節異常引起之危及生命的急性器官功能異常。器官功能異常之病徵包括：精神狀態改變、呼吸困難或呼吸緊促、低氧飽和度、尿排出量減小、心跳速率快、弱脈、手足厥冷或低血壓、皮膚色斑或實驗室凝血病跡象、血小板減少症、酸中毒、高乳酸或高膽紅素血症，且兒童中：疑似或已證實之感染及基於≥2歲之全身性發炎反應症候群（Systemic Inflammatory Response Syndrome，SIRS）標準，其中兒童必須溫度或白血球計數異常； - 敗血性休克，成人之臨床參數，在不管容量復蘇的具有持久低血壓之情況下，需要血管加壓劑以維持MAP≥65 mmHg及血清乳酸含量＞2 mmol/L；且在兒童中：任何低血壓（SBP＜第5百分位數或＞2 SD低於正常年齡）或以下之2-3：精神狀態改變；心搏徐緩或心搏過速（嬰兒中HR＜90 bpm或＞160 bpm，兒童中HR＜70 bpm或＞150 bpm）；延長的毛細管再充盈（＞2秒）或弱脈；呼吸急促；皮膚有斑點或低溫或點狀或紫癜性皮疹；高乳酸；尿排出量減少；高溫或體溫過低。

出人意料地發現本發明之長毛木防己之萃取物適用於向哺乳動物直接投予且適用於在製備醫藥組成物中使用，其中劑量在每公斤體重大致0.05 mg至每公斤大致1500 mg範圍內，特定言之，在每公斤體重大致0.1 mg至每公斤大致1200 mg範圍內，更特定言之，在每公斤體重大致1 mg至每公斤大致500 mg範圍內，更特定言之，在每公斤體重大致2 mg至每公斤大致150 mg範圍內。複合萃取物或其組成物可一天一次、兩次、三次或四次投予患有輕度至重度COVID-19感染，較佳輕度至中度COVID-19感染經受標準護理療法之患者。

如本文所使用之術語「標準護理（Standard of Care）」或「SOC」係指由醫療保健專業人士向患者投予用於治療病毒感染，特定言之SARS-CoV-2的標準或常規護理，包括但不限於用於發燒、發炎、止咳、適當營養、低氧之藥劑，包括退熱劑、甲基普賴蘇穠（methyl prednisolone）、地塞米松（dexamethasone）、羥基氯奎（hydroxychloroquine），換氣、氧支持療法或根據各種臨床設置的機構方案的指示視患者病況及治療需要而定的任何其他藥劑或治療。

在一個具體實例中，本發明之醫藥組成物包含治療有效量之長毛木防己之萃取物。在一個具體實例中，本發明之組成物以約25 mg至約1000 mg之劑量範圍每天一次、兩次或三次或四次向有需要之患者或哺乳動物投予。組成物可以每天約25 mg至約1000 mg之劑量範圍每天一次、兩次或三次投予，諸如25mg、50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg、500 mg、550 mg、600 mg、650 mg、700 mg、750 mg、800 mg、850 mg、900 mg、950 mg或1000 mg。在一個具體實例中，本發明之組成物以400 mg、600 mg或800 mg之劑量投予，每天一次、每天兩次或三次或每天四次。在一個具體實例中，其中本發明之萃取物或組成物以600 mg每天兩次、400 mg每天三次、300 mg每天四次或200 mg每天六次向有需要之患者投予。在另一具體實例中，萃取物或組成物以600 mg每天兩次、400 mg每天三次、300 mg每天四次或200 mg每天六次向有需要之患者投予，其中該劑量可以單一劑型或以等於所需劑量之多份劑型形式投予，亦即，可組合兩種100 mg強度以形成單一200 mg劑量，或可組合300 mg與100 mg強度以進行400 mg之單次投予，或可組合一或多種100 mg濃度以形成較大劑量。

在一個具體實例中，本發明提供長毛木防己萃取物之醫藥組成物，其中該組成物包含以錠劑之重量計約10-80%之萃取物。在另一具體實例中，本發明提供長毛木防己萃取物之醫藥組成物，其中該組成物包含以錠劑之重量計約15-70%之萃取物。

術語「哺乳動物（mammal）」在本文中係指所有哺乳動物，僅舉例而言人類、非人類靈長類動物、牛、狗、貓、山羊、綿羊、豬、大鼠、小鼠及兔。

在另一具體實例中，本發明提供一種用於預防及治療哺乳動物之SARS-CoV-2病毒感染之醫藥組成物，其包含長毛木防己之複合萃取物及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。在以上具體實例之一個態樣中，本發明提供一種穩定醫藥組成物，其包含治療有效量之長毛木防己之複合萃取物，用於預防及治療哺乳動物之SARS-CoV-2，其中該組成物當投予有需要之哺乳動物時減少病毒負荷。

本發明之穩定醫藥組成物進一步包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。如本文所用之術語「醫藥組成物（pharmaceutical composition）」包括任何可有效地將長毛木防己之萃取物遞送至所需作用部位以治療或預防SARS-CoV-2感染的組成物。

本文中所描述之萃取物及醫藥組成物可經由各種遞送模式投予，例如經口遞送、經腸/胃腸遞送、非經腸遞送、靜脈內遞送、局部遞送、直腸遞送、陰道遞送、經眼遞送、經黏膜遞送、經鼻、經肺或經皮。醫藥組成物包括一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。經口醫藥組成物可呈粉末、丸粒、顆粒、球狀體、微錠劑、膠囊型錠劑、錠劑或膠囊形式。粉末可呈用醫藥學上可接受之賦形劑填充至適合尺寸之膠囊中的凍乾粉末形式。較佳地，醫藥組成物呈錠劑形式。經口醫藥組成物可以液體形式存在，包括但不限於溶液、懸浮液、乳液或糖漿。

在另一具體實例中，包含本發明之萃取物的醫藥組成物為選自以下的口服劑型：粉末、丸粒、顆粒、球狀體、微錠劑、膠囊型錠劑、錠劑或膠囊。在一態樣中，包含本發明之萃取物的醫藥組成物在40±2℃/75±5% RH之加速條件下、30±2℃/75±5% RH之長期儲存條件下或在25±2℃/75±5% RH下儲存穩定至少3個月。在一態樣中，包含本發明之萃取物的醫藥組成物包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該等賦形劑係選自稀釋劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、助滑劑、聚合物、調味劑、界面活性劑、溶劑、懸浮劑、穩定劑、防腐劑、抗氧化劑、緩衝劑及張力調節劑（tonicity modifying agents）。

如本文所使用之「穩定醫藥組成物（stable pharmaceutical composition）」係指如標準教科書中所描述之組成物中一或多種雜質之含量所評定的在儲存時在延長時間段內穩定之組成物。發現本發明之穩定醫藥組成物在40±2℃/75±5% RH之加速條件下穩定至少3個月；且在30±2℃/75±5% RH之長期儲存條件下及在25±2℃/75±5% RH下穩定至少3個月。或者，產物可在室溫下儲存6個月至2年之存放期。出人意料地，儘管存在類黃酮、生物鹼、樹脂腦等，但組成物為穩定的，因為水性萃取物中之組分可能難以一起調配且在儲存期間可能不穩定。

如本文所用之「治療有效量（therapeutically effective amount）」係指本發明之萃取物之量足以提供治療或預防COVID-19之益處，足以延遲與感染相關之症狀或使與感染相關之症狀減至最小，或足以治癒或減輕感染或其病因。特定言之，治療有效量意謂足以在活體內提供治療益處之量。

如本文所使用，術語「醫藥學上可接受之賦形劑（pharmaceutically acceptable excipients）」包括稀釋劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、助滑劑、聚合物、調味劑、界面活性劑、防腐劑、抗氧化劑、緩衝劑及張力調節劑。

在另一具體實例中，包含本發明之萃取物的醫藥組成物包含濃度範圍為約8重量%至約45重量%之組成物的顆粒內賦形劑，及濃度範圍為約6重量%至約38重量%之組成物的顆粒外賦形劑。在一態樣中，包含本發明之萃取物的醫藥組成物包含濃度範圍為約5重量%至約50重量%之組成物的稀釋劑及濃度範圍為約2重量%至約33重量%之組成物的崩解劑。在一態樣中，包含本發明之萃取物的醫藥組成物包含：微晶纖維素，約6重量%至約42重量%之組成物；無水乳糖，約0.5重量%至約28重量%之組成物；交聯羧甲基纖維素鈉，約2重量%至約3重量%之組成物；膠態二氧化矽，約0.05重量%至約12重量%之組成物；及硬脂酸鎂，約0.05重量%至約14重量%之組成物。

稀釋劑之非限制性實例包括微晶纖維素、粉末狀纖維素、澱粉、預先膠化（pregelatinised）的澱粉、葡萄糖結合劑、乳糖醇、果糖、可壓縮糖、糖粉、右旋糖、無水乳糖、二元磷酸鈣、三元磷酸鈣、硫酸鈣及其混合物。

黏合劑之非限制性實例包括水溶性澱粉，例如預膠凝化澱粉；多醣，例如瓊脂、阿拉伯膠、糊精、海藻酸鈉、黃蓍膠、三仙膠、玻尿酸、果膠或硫酸軟骨素鈉；合成聚合物，例如聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、羧基乙烯基聚合物、聚丙烯酸系列聚合物、聚乳酸或聚乙二醇；纖維素醚，例如甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素；及其混合物。

崩解劑之非限制性實例包括碳酸鈣、羧甲基纖維素或其鹽，例如交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、經低取代之羥基丙基纖維素及羥基乙酸澱粉鈉。

潤滑劑/助滑劑之非限制性實例包括滑石、硬脂酸鎂、氫化植物油、硬脂醯反丁烯二酸鈉、硬脂酸鈣、膠態二氧化矽、Aerosil®、硬脂酸、月桂基硫酸鈉、苯甲酸鈉、聚乙二醇、氫化蓖麻油、脂肪酸之蔗糖酯、微晶蠟、黃蜂蠟、白蜂蠟及其混合物。

調味劑之非限制性實例包括合成調味油及調味芳族物；天然油或來自植物、葉子、花及果實之萃取物；及其組合。此等可包括肉桂油、冬青油、胡椒薄荷油、月桂油、茴香油、桉樹、百里香油、香草、橘皮油，其包括檸檬、橙、青檸及葡萄柚油及包括蘋果、香蕉、葡萄、梨、桃子、草莓、覆盆子、櫻桃、李子、鳳梨及杏之水果香精。

界面活性劑之非限制性實例包括陰離子界面活性劑，例如磺酸或其鹽，諸如苯磺酸、十二烷基苯磺酸或十二烷基磺酸；烷基硫酸鹽，例如十二烷基硫酸鈉或月桂基硫酸鈉；陽離子界面活性劑，例如四烷基銨鹽，諸如鹵化四烷基銨、苄索氯銨、苯紮氯銨或氯化十六烷基吡啶；非離子界面活性劑，例如（聚）氧乙烯脫水山梨糖醇長鏈脂肪酸酯，諸如聚氧化乙烯脫水山梨糖醇單月桂酸酯，例如聚山梨醇酯；兩性界面活性劑，例如甘胺酸化合物，諸如十二烷基-二-（胺基乙基）甘胺酸；甜菜鹼化合物，諸如甜菜鹼或二甲基十二烷基羧基甜菜鹼；及磷醯基衍生物，諸如卵磷脂；聚合界面活性劑，例如聚氧化乙烯聚氧化丙烯二醇，諸如Pluronic®或泊洛沙姆（poloxamer）；及其混合物。

緩衝劑之非限制性實例包括磷酸鹽緩衝劑，諸如磷酸二氫鈉；檸檬酸鹽緩衝劑，諸如檸檬酸鈉、葡甲胺、三（羥基甲基）胺基甲烷及其混合物。

張力調節劑之非限制性實例包括氯化鈉、甘露糖醇、右旋糖、葡萄糖、乳糖、蔗糖及其混合物。

用於製備醫藥組成物的溶劑的非限制性實例包括水；水混溶性有機溶劑，例如異丙醇或乙醇；質子溶劑或偶極非質子溶劑；二氯甲烷；丙酮；聚乙二醇；聚乙二醇醚；單甘油酯或二甘油酯的聚乙二醇衍生物；緩衝劑；有機溶劑；以及其組合。

如本發明中所用之醫藥賦形劑可互換使用以用於醫藥組成物中之各種作用，且不受其如廣泛已知之應用限制。舉例而言，稀釋劑可用作以特定濃度之黏合劑。

在一較佳具體實例中，本發明之組成物中之醫藥學上可接受之賦形劑包括微晶纖維素、無水乳糖、交聯羧甲基纖維素鈉、膠態二氧化矽及硬脂酸鎂。

在另一具體實例中，本發明提供一種用於治療哺乳動物之SARS-CoV-2感染的穩定醫藥組成物，其包含治療有效量之長毛木防己之複合萃取物，其中該組成物當投予有需要之哺乳動物時減少病毒負荷。

在另一具體實例中，本發明提供一種醫藥組成物，其包含長毛木防己之複合萃取物及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑以在治療哺乳動物之SARS-CoV-2感染的初期時減少病毒負荷。較佳地，組成物為穩定醫藥組成物。更佳地，組成物為穩定經口醫藥組成物。

在又一具體實例中，本發明提供一種用於治療哺乳動物之SARS-CoV-2感染的穩定醫藥組成物，其包含治療有效量之長毛木防己之複合萃取物，其中該組成物當投予有需要之哺乳動物時在延遲之治療起始中有效。

在另一具體實例中，本發明提供一種用於預防哺乳動物之SARS-CoV-2病毒感染的穩定醫藥組成物，其包含治療有效量之長毛木防己之萃取物。

在一個具體實例中，長毛木防己之萃取物包含一或多種選自由以下組成之群的組分：類黃酮、樹脂腦及生物鹼或其組合。較佳地，長毛木防己之萃取物包含作為生物鹼中之一者之木蘭花鹼。更佳地，長毛木防己之複合萃取物包含呈組成物中萃取物總重量之0.1%至1%之量的木蘭花鹼。在一較佳具體實例中，長毛木防己之複合萃取物包含呈組成物中萃取物總重量之0.45%之量的木蘭花鹼。

在該具體實例之另一態樣中，長毛木防己之萃取物包含槲皮素作為類黃酮中之一者。在具體實例之另一態樣中，長毛木防己之萃取物包含青藤鹼作為生物鹼中之一者。

在另一具體實例中，本發明提供防己科植物之萃取物，其中該萃取物包含約0.5% w/w至約15% w/w之青藤鹼、約0.05% w/w至約3% w/w之木蘭花鹼、約0.01% w/w至約3% w/w之羅漢松甾酮-A、約0.05% w/w至約3% w/w之20-羥基蛻皮激素，或其組合。在一較佳具體實例中，萃取物包含不小於1.0% w/w之青藤鹼、不小於0.1% w/w之木蘭花鹼、不小於0.05%之20-羥基蛻皮激素、不小於0.05% w/w之羅漢松甾酮，或其組合。

在一態樣中，本發明之組成物改善感染SARS-CoV-2病毒之人類患者的臨床症狀，其中臨床症狀之改善的特徵為選自以下之量度中之任一或多者：補充氧氣需求之持續時間縮短；機械換氣之持續時間縮短；咳嗽緩解之時間縮短；在不使用退熱劑之情況下發燒之時間縮短；住院之持續時間縮短；或上呼吸道或下呼吸道試樣中第一次陰性SARS-CoV-2 RT-PCR的時間縮短。

在另一具體實例中，出人意料地發現本發明之萃取物及組成物為安全的，且當以治療有效劑量向有需要之哺乳動物投予時，不展示出任何毒性作用。

在又一具體實例中，發現包含長毛木防己萃取物的本發明之醫藥組成物為安全的，且在約25 mg至約1000 mg之劑量範圍內每天一次、兩次或三次或四次，更佳在約200至約600 mg之範圍內每天一次、兩次或三次或四次時具有最小不良事件。

在一個具體實例中，本發明提供一種治療哺乳動物之SARS-CoV-2病毒感染之方法，其包含向有需要之哺乳動物投予包含治療有效量之長毛木防己之萃取物的醫藥組成物，其中該萃取物減少病毒負荷且改善感染之臨床病徵及症狀。

在又一具體實例中，本發明提供一種用於在治療哺乳動物之SARS-CoV-2病毒感染的初期時減少病毒負荷的方法，其包含向有需要之哺乳動物投予長毛木防己之萃取物。

在另一具體實例中，本發明提供一種治療哺乳動物之SARS-CoV-2病毒感染之方法，其包含向有需要之哺乳動物投予長毛木防己之萃取物。在一個具體實例中，本發明提供一種減少罹患SARS-CoV-2之患者之此類病毒感染的病毒負荷的方法。

在另一具體實例中，本發明提供一種用於藉由投予包含長毛木防己萃取物之醫藥組成物來改善SARS-CoV-2病毒感染之臨床病徵及症狀的方法，該萃取物包含青藤鹼、木蘭花鹼、羅漢松甾酮-A、20-羥基蛻皮激素或其組合，其中該組成物當投予有需要之患者時減少SARS-CoV-2病毒負荷。

在另一具體實例中，本發明提供一種用於藉由投予包含長毛木防己萃取物之醫藥組成物使患者之SARS-CoV-2病毒感染之臨床病徵及症狀消退的方法，該萃取物包含青藤鹼、木蘭花鹼、羅漢松甾酮-A、20-羥基蛻皮激素或其組合，其中該消退之特徵為放射學改善與在相隔至少24小時之2個樣品中有病毒清除記錄。

在另一具體實例中，本發明提供一種用於藉由投予包含長毛木防己萃取物之醫藥組成物使患者之SARS-CoV-2病毒感染之臨床病徵及症狀消退的方法，該萃取物包含青藤鹼、木蘭花鹼、羅漢松甾酮-A、20-羥基蛻皮激素或其組合，其中該消退之特徵為在過去24小時內在不使用一或多種退熱劑的情況下發燒恢復正常之時間。

在另一具體實例中，本發明提供一種用於藉由投予包含長毛木防己萃取物之醫藥組成物根除患者之SARS-CoV-2病毒感染的方法，該萃取物包含青藤鹼、木蘭花鹼、羅漢松甾酮、20-羥基蛻皮激素或其組合，其中該根除藉由來自此類患者之上呼吸道或下呼吸道試樣之陰性SARS-CoV-2 RT-PCR來確定。

在另一具體實例中，本發明提供一種用於藉由投予包含長毛木防己萃取物之醫藥組成物來臨床改善患者之SARS-CoV-2病毒感染之病徵及症狀的方法，該萃取物包含青藤鹼、木蘭花鹼、羅漢松甾酮-A、20-羥基蛻皮激素或其組合，該醫藥組成物以100-800 mg之劑量範圍每天一次、兩次、三次或四次投予。

如本文所用之臨床病徵及症狀包括一或多種症狀，其包含在呼吸系統症狀發作之前的咳嗽、發燒、呼吸短促、疲勞、咳痰、肌痛、流鼻痛、喉嚨痛、腹瀉、嗅覺喪失（無嗅覺症）或味覺喪失（無味覺症），補充氧氣需求之持續時間、機械通氣之持續時間、住院持續時間、上呼吸道或下呼吸道試樣中第一次陰性SARS-CoV-2 RT-PCR的時間。

在一具體實例中，本發明提供一種用於治療SARS-CoV-2病毒感染的方法，其藉由向有需要之患者投予包含治療有效量之長毛木防己萃取物的穩定抗COVID組成物，以用於緩解人類患者之SARS-CoV-2病毒感染之症狀，該萃取物包含不小於該萃取物之0.1% w/w之木蘭花鹼、不小於1.0% w/w之青藤鹼、不小於0.1% w/w之20-羥基蛻皮激素及不小於0.05% w/w之羅漢松甾酮-A。

在另一具體實例中，本發明提供一種抑制哺乳動物之SARS-CoV-2感染中的細胞介素之分泌的方法，其包含向有需要之哺乳動物投予長毛木防己之萃取物。

在又一具體實例中，本發明提供一種治療哺乳動物之SARS-CoV-2病毒感染之方法，其包含向有需要之哺乳動物投予長毛木防己之複合萃取物，其中該萃取物在延遲之治療起始中有效。

在又一具體實例中，本發明提供一種預防哺乳動物之SARS-CoV-2病毒感染之方法，其包含向有需要之哺乳動物投予長毛木防己之萃取物。

在一個具體實例中，本發明提供包含治療有效量之長毛木防己之萃取物的醫藥組成物的用途，其用於在治療哺乳動物之SARS-CoV-2病毒感染之方法中減少病毒負荷。

在又一具體實例中，本發明提供一種長毛木防己之萃取物的用途，其用於藉由投予該組成物在治療哺乳動物之SARS-CoV-2病毒感染的初期減少病毒負荷之方法中。

在另一具體實例中，本發明提供向哺乳動物投予的長毛木防己之萃取物的用途，其用於治療SARS-CoV-2病毒感染，其中該組成物減少罹患此類病毒感染之患者的SARS-CoV-2病毒負荷。

在另一具體實例中，本發明之治療方法包含以口服劑型形式投予本發明之萃取物或醫藥組成物，且一天一次、兩次、三次或四次向有需要之哺乳動物投予。在一個態樣中，在治療方法中，治療期係7-28天，視需要可延長至至多60天或至多90天或至多180天。

在另一具體實例中，本發明提供包含有包含青藤鹼、木蘭花鹼、羅漢松甾酮-A、20-羥基蛻皮激素或其組合之長毛木防己萃取物的醫藥組成物的用途，其用於藉由向有需要之患者投予該組成物以改善SARS-CoV-2病毒感染之臨床病徵及症狀的方法中，其中該組成物減少SARS-CoV-2病毒負荷。

在另一具體實例中，本發明提供包含有包含青藤鹼、木蘭花鹼、羅漢松甾酮-A、20-羥基蛻皮激素或其組合之長毛木防己萃取物的醫藥組成物的用途，其用於使患者之SARS-CoV-2病毒感染之臨床病徵及症狀消退的方法中，其中該消退之特徵為放射學改善與在相隔至少24小時之2個樣品中有病毒清除記錄。

在另一具體實例中，本發明提供包含有包含青藤鹼、木蘭花鹼、羅漢松甾酮-A、20-羥基蛻皮激素或其組合之長毛木防己萃取物的醫藥組成物的用途，其用於使患者之SARS-CoV-2病毒感染之臨床病徵及症狀消退的方法中，其中該消退之特徵為在過去24小時內在不使用一或多種退熱劑的情況下發燒恢復正常之時間。

在另一具體實例中，本發明提供包含有包含青藤鹼、木蘭花鹼、羅漢松甾酮-A、20-羥基蛻皮激素或其組合之長毛木防己萃取物的醫藥組成物的用途，其用於藉由投予來根除患者之SARS-CoV-2病毒感染的方法中，其中該根除藉由來自此類患者之上呼吸道或下呼吸道試樣之陰性SARS-CoV-2 RT-PCR來確定。

在另一具體實例中，本發明提供包含有包含青藤鹼、木蘭花鹼、羅漢松甾酮-A、20-羥基蛻皮激素或其組合之長毛木防己萃取物的醫藥組成物的用途，其用於藉由以100-800 mg之劑量範圍每天一次、兩次或三次投予來臨床改善患者之SARS-CoV-2病毒感染之病徵及症狀的方法中。在另一具體實例中，組成物之劑量範圍在每天一次、兩次或三次之200-600 mg範圍內。在另一具體實例中，組成物之劑量範圍在每天400-600 mg一次、兩次或三次之範圍內。在一態樣中，組成物在7-28天之時段內緩解SARS-CoV-2感染之症狀，視需要可延長至至多60天、至多90天或至多180天。

如本文所用之臨床病徵及症狀包括一或多種症狀，其包含咳嗽、發燒、呼吸短促、補充氧氣需求之持續時間、機械換氣之持續時間、住院之持續時間、上呼吸道或下呼吸道試樣中第一次陰性SARS-CoV-2 RT-PCR的時間。

在另一具體實例中，本發明提供包含有包含青藤鹼、木蘭花鹼、羅漢松甾酮-A、20-羥基蛻皮激素或其組合之長毛木防己萃取物的醫藥組成物之用途，其用於抑制哺乳動物之SARS-CoV-2感染中之細胞介素之分泌的方法中，該方法包含向有需要之哺乳動物投予長毛木防己之複合萃取物。

在另一具體實例中，本發明提供包含有包含青藤鹼、木蘭花鹼、羅漢松甾酮-A、20-羥基蛻皮激素或其組合之長毛木防己萃取物的醫藥組成物之用途，其用於治療哺乳動物之SARS-CoV-2病毒感染之方法中，該方法包含向有需要之哺乳動物投予長毛木防己之複合萃取物，其中該萃取物在延遲之治療起始中有效。

在又一具體實例中，本發明提供包含有包含青藤鹼、木蘭花鹼、羅漢松甾酮-A、20-羥基蛻皮激素或其組合之長毛木防己萃取物的醫藥組成物之用途，其用於預防哺乳動物之SARS-CoV-2病毒感染之方法中，該方法包含向有需要之哺乳動物投予長毛木防己之複合萃取物。

在另一具體實例中，本發明提供本發明之萃取物的用途，其用於製造適用於臨床改善患者之SARS-Cov-2病毒感染之病徵及症狀的藥劑。

萃取物藉由以下方法製備，該方法包含用一或多種溶劑萃取長毛木防己之植物塊體，濃縮萃取物，且乾燥萃取物；或用一或多種溶劑萃取長毛木防己之植物塊體，濃縮萃取物，添加水且用一或多種溶劑分離萃取物，且乾燥萃取物；或用一或多種溶劑萃取長毛木防己之植物塊體，濃縮萃取物，用一或多種溶劑萃取萃取物，且乾燥萃取物。在以上具體實例之另一態樣中，在約50℃至約100℃範圍內之溫度下進行長毛木防己之植物塊體之萃取。在以上具體實例之另一態樣中，在約80℃至約85℃之溫度下進行長毛木防己之植物塊體之萃取。在以上具體實例之另一態樣中，在約60℃至65℃之溫度下進行長毛木防己之植物塊體之萃取。在以上具體實例之另一態樣中，在約40℃至約95℃範圍內之溫度下進行長毛木防己之萃取物之乾燥。在以上具體實例之另一態樣中，在約40℃至約45℃範圍內之溫度下進行長毛木防己之萃取物之乾燥。在以上具體實例之另一態樣中，在約45℃至約50℃範圍內之溫度下進行長毛木防己之萃取物之乾燥。在以上具體實例之另一態樣中，在約55℃至約65℃範圍內之溫度下進行長毛木防己之萃取物之乾燥。在以上具體實例之另一態樣中，在約90℃至約95℃範圍內之溫度下進行長毛木防己之萃取物之乾燥。在又一態樣中，植物塊體可自植物之乾燥部分或潤濕部分萃取。

在一具體實例中，本發明提供一種來自長毛木防己之乾燥萃取物，其中該乾燥萃取物藉由以下獲得：a）進行C1-C4醇萃取或水萃取，其中該醇萃取或水萃取使用熱量，從而形成液相及固相；b）將該液相與該固相分離，c）乾燥液相以自長毛木防己獲得乾燥萃取物，其中該萃取物包含小於1%之長毛木防己植物之固態塊體，其中該乾燥萃取物在25℃下可穩定至少一週。在一態樣中，本發明之乾燥萃取物具有不超過5% w/w之水濃度。在另一態樣中，本發明之乾燥萃取物具有不超過10,000 ppm之C1-C4醇濃度。

在另一具體實例中，本發明提供一種製備長毛木防己之萃取物之方法，其包含：a）收集長毛木防己之植物塊體之乾燥或潤濕部分；b）將植物塊體裝入萃取器中且添加溶劑用於萃取；c）加熱反應混合物以獲得萃取物；d）過濾萃取物且收集濾液；e）視需要用溶劑過濾殘餘物至少一次以獲得濾液；f）濃縮來自以上步驟中之任一者之濾液，且視需要乾燥以獲得該萃取物；g）視需要使該萃取物富集有以下中之一或多者：青藤鹼、木蘭花鹼、20-羥基蛻皮激素或羅漢松甾酮-A。

在又一具體實例中，本發明提供一種製備用於治療SARS-CoV-2感染之長毛木防己萃取物之錠劑組成物的方法，該方法包含以下步驟： i.篩分萃取物且與醫藥學上可接受之賦形劑摻合； ii.摻合物經潤滑且壓縮成錠劑，且 iii.薄膜包覆錠劑。

在又一具體實例中，本發明提供一種製備用於治療SARS-CoV-2感染之長毛木防己萃取物之錠劑組成物的方法，該方法包含以下步驟： i.摻合該萃取物與醫藥學上可接受之賦形劑； ii.用溶劑粒化摻合物； iii.潤滑且將摻合物壓縮成錠劑，且 iv.薄膜包覆錠劑。

在另一具體實例中，本發明提供一種製備用於治療SARS-CoV-2感染之長毛木防己萃取物之錠劑組成物的方法，該方法包含以下步驟： i.摻合該萃取物與醫藥學上可接受之賦形劑且壓實該混合物； ii.研磨壓實物且與顆粒外賦形劑摻合； iii.摻合物經潤滑且壓縮成錠劑，且 iv.薄膜包覆錠劑。

儘管以上具體實例係關於錠劑組成物，然而，長毛木防己之複合萃取物亦可調配成任何其他適合之口服劑型，如粉末、丸粒、顆粒、球狀體、微錠劑、膠囊型錠劑、錠劑、小袋，或包含此類粉末、丸粒、顆粒、球狀體、微錠劑或膠囊型錠劑之膠囊，或選自溶液、懸浮液、乳液、甜漿劑、酏劑、滴劑或糖漿之液體。

在其他相關具體實例中，萃取物可與一或多種額外治療劑同時或依序共投予。在另一具體實例中，本發明之組成物可進一步包含一或多種額外治療劑。一或多種額外治療劑可選自相關抗病毒療法或化合物，諸如其可提供自病狀之症狀緩解，例如退熱及止痛藥物。

術語「共投予（co-administration）」在本文中係指向哺乳動物投予一或多種額外治療劑與萃取物。萃取物及額外治療劑可呈單一醫藥組成物形式，或可呈獨立醫藥組成物形式，或可包括如各種全球COVID指南中所定義之標準護理療法。萃取物或額外治療劑中之每一者可經由相同或不同途徑投予同時或依序投予。實施例

以下實施例僅包括例示性具體實例以說明本發明之實踐。對於所屬技術領域中具有通常知識者將顯而易見的是，本發明不限於以下說明性實施例之細節，且本發明可以其他特定形式實施而不背離其基本屬性，且因此需要將本發明具體實例及實施例在所有方面皆視為說明性而非限制性的。實施例 1 ： 製備 95:5 乙醇 : 長毛木防己之純化水萃取物

在環境溫度下將長毛木防己之植物塊體（1 kg）裝入萃取器中*。添加乙醇與純化水之混合物（95:5；6 L）且在60-65℃之溫度下加熱反應混合物約3小時。將萃取之塊體過濾，收集且儲存於容器中。用乙醇與純化水之混合物（95:5；3 L）重複萃取及過濾步驟兩次。合併三種經過濾之萃取物且在低溫下在減壓下濃縮至最大可能程度。將所得萃取物傾析至不鏽鋼盤中，且隨後在45至50℃下在真空下乾燥直至乙醇含量不超過10000 ppm且含水量不超過5%。將乾燥之萃取物冷卻至約20-25℃且在受控濕度（RH NMT 40%）下卸載。 所獲得之產量=90 g至120 g實施例 2 ： 製備 1:1 乙醇 : 長毛木防己之純化水萃取物

在環境溫度下將長毛木防己之植物塊體（1 kg）裝入萃取器中*。添加乙醇與純化水之混合物（1:1；6 L）且在60-65℃之溫度下加熱反應混合物約3小時。將萃取之塊體過濾，收集且儲存於容器中。用乙醇及純化水（1:1，3 L）重複萃取及過濾步驟兩次。合併三種經過濾之萃取物且在低溫下在減壓下濃縮至最大可能程度。將所得萃取物傾析至不鏽鋼盤中，且隨後在45-50℃下在真空下乾燥直至乙醇含量不超過10000 ppm且含水量不超過5%。將乾燥之萃取物冷卻至約20-25℃且在受控濕度（RH NMT 40%）下卸載。 所獲得之產量=80 g至120 g 實施例 3 ： 製備長毛木防己之水性萃取物

在環境溫度下將長毛木防己之植物塊體（1 kg）裝入萃取器中*。添加純化水（6L）且在60-65℃之溫度下加熱反應混合物約3小時。將萃取之塊體過濾，收集且儲存於容器中。用純化水（3 L）重複萃取及過濾步驟兩次。合併三種經過濾之萃取物且在低溫下在減壓下濃縮至最大可能程度。將所得萃取物傾析至不鏽鋼盤中，且隨後在45-50℃下在真空下乾燥直至乙醇含量不超過10000 ppm且含水量不超過5%。將乾燥之萃取物冷卻至約20-25℃且在受控濕度（RH NMT 40%）下卸載。 所獲得之產量=80 g至120 g

*如本文所用之術語「環境溫度（ambient temperature）」包括約18℃至約25℃範圍內之溫度。實施例 4 ： 使用直接壓錠自長毛木防己之萃取物製備錠劑

S/N	成分	每片錠劑之毫克量
（ 1 ）	（ 2 ）	（ 3 ）	（ 4 ）
1	萃取物（來自實施例1、2或3）	1000.0	1000.0	1000.0	1000.0
2	三矽酸鎂鋁	300.0	300.0	300.0	300.0
3	單水合乳糖	90.0	-	-	-
4	磷酸二鈣	-	90.0	-	-
5	預先膠化的澱粉	-	-	90.0	-
6	矽酸鈣	-	-	-	90.0
7	微晶纖維素	40.0	40.0	40.0	40.0
8	膠態二氧化矽	20.0	20.0	20.0	20.0
9	交聯羧甲基纖維素	40.0	40.0	40.0	40.0
10	硬脂酸鎂	10.0	10.0	10.0	10.0
	核心錠劑重量	1500.0	1500.0	1500.0	1500.0
11	Opadry綠	45.0	45.0	45.0	45.0
12	純化水	適量	適量	適量	適量
	包衣錠劑總重量	1545.0	1545.0	1545.0	1545.0

製造程序： 1. 使萃取物穿過篩子10號篩目（2 mm）； 2. 步驟1材料以及三矽酸鎂鋁一起經篩分穿過14號篩目（1.4 mm）； 3. 單水合乳糖、磷酸二鈣、預先膠化的澱粉及矽酸鈣經篩分穿過36號篩目（420 µ）； 4. 使微晶纖維素、膠態二氧化矽及交聯羧甲基纖維素穿過25號篩目（600 µ）； 5. 將來自步驟3及4之材料在摻合器中與步驟2材料混合； 6. 獲自步驟5之摻合物用硬脂酸鎂潤滑且壓縮成錠劑； 7. 將Opadry綠分散於純化水中以製備分散液； 8. 用步驟7之分散液包覆來自步驟6之壓縮錠劑。實施例 5 ： 使用濕式粒化技術自長毛木防己之萃取物製備錠劑

S/N	成分	每片錠劑之毫克量
（ 1 ）	（ 2 ）	（ 3 ）	（ 4 ）
部分（ a ）：顆粒內部分
1	萃取物（來自實施例1、2或3）	1000.0	1000.0	1000.0	1000.0
2	三矽酸鎂鋁	250.0	250.0	250.0	250.0
3	甲醇	適量	適量	適量	適量
	總計	1250.0	1250.0	1250.0	1250.0
部分（ b ）：顆粒外部分
4	三矽酸鎂鋁	40.0	40.0	40.0	40.0
5	單水合乳糖	90.0	-	-	-
6	磷酸二鈣	-	90.0	-	-
7	預先膠化的澱粉	-	-	90.0	-
8	矽酸鈣	-	-	-	90.0
9	微晶纖維素	40.0	40.0	40.0	40.0
10	膠態二氧化矽	20.0	20.0	20.0	20.0
11	交聯羧甲基纖維素	40.0	40.0	40.0	40.0
12	硬脂酸鎂	10.0	10.0	10.0	10.0
核心錠劑重量	1490.0	1490.0	1490.0	1490.0
13	Opadry綠	44.7.0	44.7	44.7	44.7
14	純化水	適量	適量	適量	適量
	包衣錠劑總重量	1534.7	1534.7	1534.7	1534.7

製造程序： 1. 使萃取物穿過篩子10號篩目（2mm）； 2. 三矽酸鎂鋁經篩分穿過篩子36號篩目（420 µ）； 3. 將來自步驟1及步驟2之材料用甲醇粒化且乾燥； 4. 使來自步驟3的乾燥材料穿過16篩目（1 mm）； 5. 三矽酸鎂鋁、單水合乳糖、磷酸二鈣、預先膠化的澱粉及矽酸鈣經篩分穿過36號篩目（420 µ）； 6. 使微晶纖維素、膠態二氧化矽及交聯羧甲基纖維素穿過25號篩目（600 µ）； 7. 將來自步驟5及6之材料與步驟4材料一起在摻合器中混合； 8. 獲自步驟7之摻合物用硬脂酸鎂潤滑且壓縮成錠劑； 9. 將Opadry綠分散於純化水中以製備分散液； 10. 用步驟9之分散液包覆來自步驟8之壓縮錠劑。實施例 6 ： 使用乾式粒化技術自長毛木防己之萃取物製備錠劑

S/N	成分	每片錠劑之毫克量
（ 1 ）	（ 2 ）	（ 3 ）	（ 4 ）
部分（ a ）：顆粒內部分
1	萃取物（來自實施例1、2或3）	1000.0	1000.0	1000.0	1000.0
2	三矽酸鎂鋁	300.0	300.0	300.0	300.0
3	硬脂酸鎂	15.0	15.0	15.0	15.0
	總計	1315.0	1315.0	1315.0	1315.0
部分（ b ）：顆粒外部分
4	單水合乳糖	30.0	-	-	-
5	磷酸二鈣	-	30.0	-	-
6	預先膠化的澱粉		-	30.0	-
7	矽酸鈣		-	-	30.0
8	微晶纖維素	100.0	100.0	100.0	100.0
9	膠態二氧化矽	10.0	10.0	10.0	10.0
10	交聯羧甲基纖維素	30.0	30.0	30.0	30.0
11	硬脂酸鎂	15.0	15.0	15.0	15.0
核心錠劑重量	1500.0	1500.0	1500.0	1500.0
12	Opadry綠	45.0	45.0	45.0	45.0
13	純化水	適量	適量	適量	適量
	包衣錠劑總重量	1545.0	1545.0	1545.0	1545.0

製造程序： 1. 使萃取物穿過10號篩目（2 mm）； 2. 步驟1材料與三矽酸鎂鋁一起經篩分穿過14號篩目（1.4 mm）； 3. 硬脂酸鎂經篩分穿過#36篩目（420 µ）且與步驟2材料在摻合器中混合； 4. 使用輥壓機壓實摻合材料； 5. 研磨自步驟4獲得之壓實物； 6. 額外顆粒賦形劑經篩分且與硬脂酸鎂摻合以獲得潤滑摻合物； 7. 將步驟6之潤滑摻合物壓縮成錠劑； 8. 將Opadry綠分散於純化水中以製備分散液； 9. 用步驟8之分散液包覆來自步驟7之壓縮錠劑。實施例 7 ： 根據以下製造方法製備各種 強度 的基於萃取物之組成物 ： 1. 長毛木防己水性萃取物、微晶纖維素、無水乳糖、交聯羧甲基纖維素鈉及膠態二氧化矽經篩分穿過在ASTM 10號篩子至60號篩子範圍內之適合的篩子； 2. 在摻合器中摻合步驟1材料5-20分鐘； 3. 潤滑劑經篩分穿過適合的篩子且與步驟2之材料摻合2-10分鐘； 4. 壓實步驟3之材料且使壓實物穿過上面的粒化網篩，隨後穿過較低的粒化網篩，接著在適合的篩子上篩分，直至獲得所需百分率之顆粒； 5. 在篩子上方且在篩子下方摻合材料以獲得顆粒內部分； 6. 如步驟1中第二組賦形劑（顆粒外部分）經篩分穿過適合的篩子，且隨後將其與步驟5材料摻合； 7. 潤滑劑經篩分穿過適合的篩網，且與步驟6材料摻合，之後壓縮摻合物以得到足夠強度； 8. 將包衣材料分散於溶劑中且充分攪拌，得到均勻分散液，隨後包覆錠劑。 - 在以下實施例中使用之萃取物為長毛木防己之水性萃取物。實施例 7.1 ： 製備強度為 25 mg 、 50 mg 、 100 mg 及 300 mg 之錠劑 ：

S/N	成分	每片錠劑之毫克量
25 mg	25 mg	25 mg	50 mg	50 mg	100 mg	100 mg	100 mg	300 mg	300 mg	300 mg
1	萃取物	25.0	25.0	25.0	50.0	50.0	100.0	100.0	100.0	300.0	300.0	300.0
2	微晶纖維素	-	47.0	37.0	27.0	7.0	14.0	8.2	3.0	24.6	9.0	42.0
3	無水乳糖	41.0	60.0	29.0	35.0	29.0	6.0	3.5		10.5	-	18.0
4	交聯羧甲基纖維素鈉	11.1	14.0	19.0	24.0	23.0	6.0	11.3	8.5	33.9	25.5	18.0
5	單水合乳糖	1.9	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-
6	膠態二氧化矽	0.9	2.0	1.0	2.0	1.0	1.0	2.0	2.1	6.0	6.3	3.0
7	硬脂酸鎂	1.1	2.0	1.8	2.0	1.8	0.7	3.0	1.1	9.0	3.3	2.1
8	預先膠化的澱粉	22.5	-	12.0	-	12.0	-	-	6.0	-	18.0	-
9	磷酸二鈣	-	-	-	10.0	-	-	-	2.5	-	7.5	-
10	矽酸鈣	8.7	-	-	-	-	-	-	5.5	-	16.5	-
11	微晶纖維素	23.3	-	11.8	-	11.8	12.0	13.6	9.5	40.8	28.5	60.0
12	交聯羧甲基纖維素	12.5	-	12.4	-	12.4	8.0	5.0	9.1	15.0	27.3	40.0
13	膠態二氧化矽	2.0	-	1.0	-	1.0	1.0	2.2	1.5	6.6	4.5	5.0
14	硬脂酸鎂	-	-	-	-	1.1	1.3	1.2	1.2	3.6	3.6	6.5
核心錠劑重量	150.0	150.0	150.0	150.0	150.0	150.0	150.0	150.0	450.0	450.0	450.0
15	Opadry綠	6.0	6.0	6.0	6.0	6.0	6.0	6.0	6.0	18.0	18.0	18.0
16	純化水	適量	適量	適量	適量	適量	適量	適量	適量	適量	適量	適量
	包衣錠劑之總重量	156.0	156.0	156.0	156.0	156.0	156.0	156.0	156.0	468.0	468.0	468.0

實施例 7.2 ： 製備強度為 400 mg 及 500 mg 之錠劑 ：

S/N	成分	每片錠劑之毫克量
400 mg	400 mg	400 mg	400 mg	400 mg	400 mg	500 mg	500 mg	500 mg
1	萃取物	400.0	400.0	400.0	400.0	400.0	400.0	500.0	500.0	500.0
2	微晶纖維素	-	37.0	63.0	56.0	33.0	12.0	41.0	15.0	70.0
3	無水乳糖	30.5	37.0	-	24.0	14.0		17.5	-	30.0
4	交聯羧甲基纖維素鈉	30.5	30.0	44.0	24.0	45.0	35.0	56.5	42.5	30.0
5	單水合乳糖	9.0	-	-	-	-	-	-	-	-
6	膠態二氧化矽	8.0	4.0	6.0	4.0	8.0	9.7	10.0	10.5	5.0
7	硬脂酸鎂	4.0	3.0	8.0	2.8	12.0	4.5	15.0	5.5	3.5
8	預先膠化的澱粉	33.0	-	27.0	-	-	24.0	-	30.0	-
9	磷酸二鈣	-	13.0	-	-	-	8.5	-	12.5	-
10	矽酸鈣	-	-	-	-	-	22.0	-	27.5	-
11	微晶纖維素	54.0	46.8	32.8	48.0	54.4	39.0	68.0	47.5	60.0
12	交聯羧甲基纖維素	23.5	23.0	16.0	32.0	20.0	35.0	25.0	45.5	40.0
13	膠態二氧化矽	6.6	3.0	2.0	4.0	8.6	6.0	11.0	7.5	5.0
14	硬脂酸鎂	0.9	3.2	1.2	5.2	5.0	4.3	6.0	6	6.5
核心錠劑重量	600.0	600.0	600.0	600.0	600.0	600.0	750.0	750.0	750.0
15	Opadry綠	24.0	24.0	24.0	24.0	24.0	24.0	30.0	30.0	30.0
16	純化水	適量	適量	適量	適量	適量	適量	適量	適量	適量
	包衣錠劑之總重量	624.0	624.0	624.0	624.0	624.0	624.0	780.0	780.0	780.0

實施例 7.3 ： 製備強度為 600 mg 及 800 mg 之錠劑 ：

S/N	成分	每片錠劑之毫克量
600 mg	600 mg	600 mg	600 mg	600 mg	600 mg	800 mg	800 mg	800 mg
1	萃取物	600.0	600.0	600.0	600.0	600.0	600.0	800.0	800.0	800.0
2	微晶纖維素	20	84.0	63	106.0	43	65	66.0	112.0	126.0
3	無水乳糖	55	36.0	-	14.0	34.0	-	28.0	48.0	-
4	交聯羧甲基纖維素鈉	46	36.0	48	14.0	42.0	45.6	90.0	48.0	88.0
5	單水合乳糖	19.0	-	11.0	29.0	-	67	-	-	-
6	膠態二氧化矽	8.0	6.0	6.0	8.0	11.0	5.7	16.0	16.0	12.0
7	硬脂酸鎂	7.0	4.2	9.0	0.8	6.0	4.9	24.0	5.6	16.0
8	預先膠化的澱粉	13.5	-	-	-	-	9.5	-	-	54
9	磷酸二鈣	23.0	-	27.0	-	-	-	-	-	-
10	矽酸鈣	-	-	19	7.0	-	12.0	-	-	-
11	微晶纖維素	64.0	72.0	82.8	59.0	114.4	49.0	108.8	96.0	65.6
12	交聯羧甲基纖維素	36.5	48.0	26.2	52.0	43.0	29.0	40.0	64.0	32.0
13	膠態二氧化矽	6.6	6.0	3.9	4.0	3.9	7.0	17.2	8.0	4.0
14	硬脂酸鎂	1.4	7.8	4.1	6.2	3.1	5.3	10.0	10.4	2.4
	核心錠劑重量	900.0	900.0	900.0	900.0	900.0	900.0	1200.0	1200.0	1200.0
15	Opadry綠	36.0	36.0	36.0	36.0	36.0	36.0	48.0	48.0	48.0
16	純化水	適量	適量	適量	適量	適量	適量	適量	適量	適量
	包衣錠劑之總重量	936.0	936.0	936.0	936.0	936.0	936.0	1248.0	1248.0	1248.0

實施例 7.4 ： AQCH 及 AQCH 錠劑在作為分析標記之木蘭花鹼含量方面的穩定性數據

強度	萃取物 AQCH
條件	40℃/75%RH	30℃/75%RH	25℃/60%RH
測點（ station ）	1M	2M	3M	6M	3M	6M	3M	6M
分析：木蘭花鹼含量（ % w/w ）	0.37	0.37	0.37	0.38	0.43	0.38	未進行
強度	100 mg
條件	40℃/75%RH	30℃/75%RH	25℃/60%RH
測點	起始	1M	2M	3M	6M	3M	6M	3M	6M
分析：木蘭花鹼含量（ % w/w ）	0.37	0.37	0.37	0.38	0.43	0.38	0.42	未進行
LOD （ % w/w ）	4.0	2.9	2.8	6.7	2.7	5.9	2.7
強度	300 mg
條件	40℃/75%RH	30℃/75%RH	25℃/60%RH
測點	起始	1M	2M	3M	6M	3M	6M	3M	6M
分析：木蘭花鹼含量（ % w/w ）	0.40	0.41	0.40	0.41	0.45	0.41	0.46	0.41	0.45
LOD （ % w/w ）	3.4	2.9	2.9	6.7	3.2	5.4	2.7	5.6	2.7
強度	500 mg
條件	40℃/75%RH	30℃/75%RH	25℃/60%RH
測點	起始	1M	2M	3M	6M	3M	6M	3M	6M
分析：木蘭花鹼含量（ % w/w ）	0.40	0.40	0.40	0.41	0.45	0.41	0.46	0.41	0.46
LOD （ % w/w ）	3.9	3.6	3.5	5.0	3.8	4.8	3.4	4.5	3.4

基於穩定性數據發現，在測試至多6個月之條件下，所有三種強度（100、300及500 mg）之AQCH及AQCH錠劑之木蘭花鹼含量無顯著變化。長期穩定性研究正在進行且將對樣品進行至多3年之儲存評估。此數據證實將AQCH調配成穩定錠劑劑型之可行性，咸信其有利於臨床評估。實施例 8 ：生物活性

評估包含長毛木防己之水性萃取物的醫藥組成物在治療 SARS-CoV-2 感染患者中之功效 ： 在患者問診期間進行評定，隨後在初始篩檢時篩檢患者： 知情同意書；人口統計資訊；入選/排除標準；醫療及手術史；體檢；生命徵象（脈搏速率、呼吸速率、收縮及舒張壓、藉由SaO2或SpO2之氧飽和度）；臨床症狀評定；12導程ECG；體溫（經口）；COVID病毒負荷之RT-PCR；動脈血中含氣量；血液學（將僅在篩檢時進行絕對嗜中性白血球計數、總膽紅素及隨機血糖）；生物化學（ALT/AST，S. 肌酐，BUN，ALP）；探測性標記（D-二聚體、CRP、LDH及血清鐵蛋白）；尿分析（R/M）；胸部X射線/CT掃描；尿液懷孕試驗（若為女性個體）。

在住院期間：（第1-10天），進行以下評定及活動： 住院/入院研究設施；體檢；生命徵象（在第1天第一次給藥之前10分鐘內及隨後每24小時（±10分鐘）直至出院且如臨床上所指示的生命徵象（脈搏速率、呼吸速率、收縮及舒張壓、藉由SaO2或SpO2之氧飽和度））；臨床症狀評定；12導程ECG（在第5天及第10天進行）（對於採用HCQ之患者，每天進行ECG直至給予HCQ為止；在剩餘日子根據給定時程進行ECG）；體溫（每4-6小時量測體溫直至發燒消退，在第1天第一次給藥之前30分鐘內且隨後每24小時（±10分鐘）量測一次，直至出院日為止，且如臨床上所指示）；針對SARS-CoV-2病毒負荷之RT-PCR*（在第3天、第7天及第10天進行），動脈血中含氣量（在第1天、第3天、第5天、第7天及第10天進行）；IP投予；血液學（在第3天、第5天及第7天進行）；生物化學（ALT/AST，S. 肌酐，BUN，ALP）（在第7天進行）；探索性標記**（D-二聚體、CRP、LDH及血清鐵蛋白）（在第3天及第7天進行）；胸部X射線/CT掃描（在第7天進行；在第3天，僅當篩檢時發現肺部受累時才進行成像）；不良事件；伴隨藥劑治療。此外，在住院期間若RT-PCR結果對於SARS-CoV-2病毒負荷呈陰性，則在24小時之後進行另一RT-PCR。

出院日可為第14天或根據患者之臨床病狀推遲，且包括以下評估： 體檢；生命徵象（脈搏速率、呼吸速率、收縮及舒張壓、藉由SaO2或SpO2之氧飽和度），且每24小時（±10分鐘）直至出院，且如臨床上所指示；臨床症狀評定；12導程ECG（對於採用HCQ之患者每天進行，直至給予HCQ。在剩餘日子根據給定時程進行ECG）；體溫（每4-6小時量測體溫直至發燒消退，每24小時（±10分鐘）直至出院，且如臨床上所指示）；針對SARS-CoV-2病毒負荷之RT-PCR（若患者在第14天之前基於2次陰性RT-PCR測試結果出院，則在第14天重複）；動脈血中含氣量；血液學；生物化學（ALT/AST，S. 肌酐，BUN，ALP）；探索性標記*（D-二聚體、CRP、LDH及血清鐵蛋白）；胸部X射線/CT掃描；不良事件；及伴隨藥劑治療。

在獲得知情同意之後，患者藉由根據所定義方案進行之評定來篩檢，且在確認適用性之後，符合條件的患者在10天治療期內被給與經純化的長毛木防己之水性萃取物（AQCH）以及標準護理或僅標準護理。

根據以下入選及排除標準，所選患者係在用餐之前，較佳同時，持續10天每天三次（每8±1小時）投予長毛木防己之水性萃取物錠劑400 mg。

入選標準 ：若個體符合所有以下標準，則其包括於研究中： 1. 提供知情同意書； 2. 年齡≥18歲及≤75歲男性或非懷孕、非哺乳期女性； 3. 患者體溫＞37.3℃，咳嗽/呼吸短促； 4. 中度COVID-19症狀之患者具有以下標準中之一者： a. PaO₂ /FiO₂ ：200-300，或 b. 呼吸速率＞24/min且室內空氣SAO₂ /SpO₂ ≤93%； 5. 進行RT-PCR之患者確認診斷患有SARS-CoV-2； 6. 能夠經口服用藥物且遵照研究程序之患者； 7. 在進入研究之前，有生育能力之女性必須已具有陰性尿液懷孕試驗。

排除標準 ：若患者滿足以下標準中之任一者，則認為其不適合參與研究： 1. 患者持續性嘔吐（在12小時內嘔吐發作超過三次，阻止了充分口服水合作用），使得難以吞咽藥物； 2. 患者患有已知之活性肝炎、肺結核及確定的細菌或真菌感染； 3. 患者精神狀態改變； 4. 患者多重器官衰竭，需要ICU監測及治療； 5. 患者患有呼吸衰竭且需要換氣； 6. 患者具有視網膜病變或黃斑變性之病史； 7. 患者具有葡萄糖-6-磷酸鹽去氫酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase，G6PD）缺乏的病史； 8. 患者在基線ECG處具有延長的QTc間期（男性＞450 ms或女性＞470 ms）； 9. 患者服用與QTc間期延長相關之伴隨藥劑，其在研究藥物投予之前可不排出； 10. 患者具有對任何標準護理藥物之過敏病史； 11. 患者具有成像時慢性間質浸潤跡象的病史； 12. 患者在過去六個月內具有呼吸衰竭之住院病史； 13. 患者具有任何併發性醫學病況或不可控臨床上顯著之全身性疾病（例如心臟衰竭、COPD、高血壓、肝病、慢性呼吸衰竭、慢性腎病、糖尿病、貧血等），在研究者觀點中排除個體參與研究，或干擾解釋研究結果； 14. 患者具有B型肝炎、C型肝炎或人類免疫缺乏病毒之血清學測試呈陽性之病史； 15. 患者在入院前1週內接受特定抗病毒藥物利托那韋（ritonavir）/咯匹那韋（lopinavir）或氯奎、羥基氯奎、阿奇黴素（azithromycin）、單株抗體； 16. 患者在參與該研究之前3個月內已入選另一研究性研究； 17. 研究者、研究人員、發起人代表及其一級親屬。

功效評估係基於臨床及實驗室評定。在評定後進行： - 篩檢時、每天直至出院日、出院日、第17天體檢且如臨床上所指示； - 在篩檢時、在第1天第一次給藥之前10分鐘內，且隨後每24小時（±10分鐘）直至出院（在第11天或稍晚）時、在第17天FU訪視時，生命徵象（脈搏速率、呼吸速率、收縮及舒張壓、藉由SaO₂ 或SpO₂ 之氧飽和度），且如臨床上所指示； - 在篩檢時、在第1天第一次給藥之前30分鐘內，且隨後每24小時（±10分鐘）直至出院（在第11天或稍晚）時、在第17天FU訪視時量測體溫（經口），且如臨床上所指示； - 在篩檢時及隨後在第3、5、7、10天抽血用於針對肝臟及腎功能測試進行血液學及生物化學評估。進行額外血液學及生物化學估計直至根據研究者判斷出現恢復。 - 冠狀病毒效價之RT-PCR：在篩檢時，在第1天第一次給藥之前30分鐘內，且隨後每24小時（±10分鐘）直至第10天及出院時。 - 胸部X射線/CT掃描-在第3天、第5天、第7天、第10天及出院時進行篩檢。

藉由評定不良事件、生命徵象（脈衝速率、收縮及舒張血壓（靜坐）、體溫及呼吸速率）、ECG、體檢及臨床實驗室研究（血液學、生物化學及尿分析）之記錄來評定安全性。不良事件根據其嚴重程度基於CTCAE v 5.0標準分類。併發性醫學病況、體檢及/或實驗室數據相對於基線之任何臨床上顯著異常變化記錄為AE。12導程ECG在篩選時、在第1天給藥後1小時進行，且在24小時（±10分鐘）之後重複直至第10天、在出院當天，且如臨床上所指示。由治療醫師/PI判定為具有罹患嚴重疾病之風險的任何個體根據標準護理進行管理。

一級指標為： 展示臨床改善之患者比例[時段：第14天] （臨床改善定義為患者符合出院標準或7點順序量表上疾病嚴重程度等級之2點改善（自入選時間起） 量表如下： - 1- 未住院，且恢復正常活動； - 2- 未住院，但無法恢復正常活動； - 3- 住院，不需要補充氧氣； - 4- 住院，需要補充氧氣； - 5- 住院，需要經鼻高流量氧氣療法或非侵入性機械通氣，或兩者； - 6- 住院，需要ECMO或侵入性機械通氣，或兩者；及 - 7- 死亡。

出院標準定義為症狀消退、放射學改善與在相隔至少24小時的2個樣品中有病毒清除記錄： - 鼻咽拭子中之病毒負荷減少及達成臨床治癒之個體百分比減小（臨床治癒定義為當以大於或等於一天之頻率量測時，連續兩次呼吸試樣之病毒負荷為陰性；肺影像改善；體溫正常超過3天；及臨床表現改善）。

二級指標為： 1. 展示臨床改善之患者比例[時段：第7天] 2. 展示臨床改善之患者比例[時段：第28天] 3. 臨床改善之時間（天數）[時段：至多28天] 臨床改善定義為患者符合出院標準或7點順序量表上疾病嚴重程度等級之2點改善（自入選時間起）。順序量表為在給定研究日之第一次評定時對臨床狀態之評定。量表如下： - 1- 未住院，且恢復正常活動； - 2- 未住院，但無法恢復正常活動； - 3- 住院，不需要補充氧氣； - 4- 住院，需要補充氧氣； - 5- 住院，需要經鼻高流量氧氣療法或非侵入性機械通氣，或兩者； - 6- 住院，需要ECMO或侵入性機械通氣，或兩者；及 - 7- 死亡。 出院標準定義為症狀消退、放射學改善與在相隔至少24小時的2個樣品中有病毒清除記錄。 4. 在過去24小時內在不使用退熱劑之情況下發燒恢復正常的時間[時段：至多28天] 5. 咳嗽緩解之時間[時段：至多28天] 6. 上呼吸道或下呼吸道試樣中第一次陰性SARS-CoV-2 RT-PCR的時間[時段：至多28天] 7. 補充氧氣療法之持續時間（天數）[時段：至多28天] 8. 展示如藉由7點順序量表上至少1點惡化評定之臨床病狀變壞的患者比例（非侵入性通氣、機械通氣、ECMO或死亡）[時段：至多第28天] 9. 住院持續時間（天數）[時段：至多28天] 10. 死亡數（各種原因之死亡）[時段：直至第28天] 11. 安全評估，如藉由AE、不良反應（AR）、SAE、嚴重AR（SAR）所量測[時段：整個療法及追蹤期間]

病毒核酸轉化率及自陽性至陰性之天數（時段：入院10天內）、至臨床改善之時間（即使發燒、呼吸速率、氧飽和度恢復正常及咳嗽緩解之時間）、定義為至死亡之時間的至臨床失敗之時間、機械通氣或ICU入院、如由治療引發不良事件評定之藥物的安全性及耐受性。實施例 8.1 ：臨床試驗數據： 基於測試之臨床發現及所獲得之結果，考慮到針對如研究中所定義之一級及二級指標兩者的臨床及實驗室評定數據，進行功效評定。展示改善之患者比例[時段：第7天、第14天及第28天]（臨床改善定義為患者符合出院標準或7點順序量表上疾病嚴重程度等級之2點改善（自入選時間起））功效數據： 一級指標 表 I ： 展示臨床改善之患者比例 [ 時段 ： 第 14 天 ]-PP 群體 ：

量度	AQCH+ 標準護理 （ N=85 ）	標準護理 （ N=82 ）
臨床改善
n（%）	82（96.5）	80（97.6）
（95% CI）	（90, 99.3）	（91.5, 99.7）
差值估計（95% CI）	-0.0109（-0.0767, 0.0537）	NA
p值*	0.9999	NA
N：每個治療組中PP群體中之個體數。 n：展示臨床改善之個體數。 p值係自卡方/費雪精確檢驗（Chi-square/Fisher's Exact）得出。

功效數據： 二級指標 表 II ： 展示臨床改善之患者比例 [ 時段 ： 第 7 天 ]-PP 群體 ：

量度	AQCH+ 標準護理 （ N=85 ）	標準護理 （ N=82 ）
臨床改善
n（%）	10（11.8）	6（7.3）
（95% CI）	（5.8, 20.6）	（2.7, 15.2）
差值估計（95% CI）	-0.0445（-0.049, 0.1386）	NA
p值*	0.3289	NA
N：每個治療組中PP群體中之個體數。 n：展示臨床改善之個體數。 p值係自卡方/費雪精確檢驗得出。

表 III ： 展示臨床改善之患者比例 [ 時段 ： 第 28 天 ]-PP 群體 ：

量度	AQCH+ 標準護理 （ N=85 ）	標準護理 （ N=82 ）
臨床改善
n（%）	85（100）	82（100）
（95% CI）	（95.8, 100）	（95.6, 100）
差值估計（95% CI）	0（-0.0432, 0.0448）	NA
p值*	NC	NA
N：每個治療組中PP群體中之個體數。 n：展示臨床改善之個體數。 p值係自卡方/費雪精確檢驗得出。

表 IV ： 對至臨床改善之時間 （ 天 ） 的分析 [ 時段 ： 至多 28 天 ]-PP 群體 ：

量度	AQCH+ 標準護理（ N=85 ）	標準護理 （ N=82 ）	風險比
估計	（ 95% CI ）	p 值對數秩 * 測試
臨床改善	85	82	1.3046	（0.9576, 1.7772）	0.0223
臨床改善之中值時間（天數）	8	11
中值時間95% CI	（8, 11）	（9, 11）
臨床改善之時間（min，max）	4, 17	4, 15
*藉由Cox比例風險模型以治療作為唯一共變數來確定。 n：展示臨床改善之個體數。 N：來自各治療組之PP群體中之個體數。 注意：時間與事件變數定義為自研究藥劑之第一次劑量日期至事件日期之時間（天數）。

表 V ： 對上呼吸道或下呼吸道試樣中第一次陰性 SARS-CoV-2 RT-PCR 的時間的分析 [ 時段 ： 至多 28 天 ]-PP 群體 ：

量度	AQCH+ 標準護理（ N=85 ）	標準護理 （ N=82 ）	風險比
估計	（ 95% CI ）	p 值對數秩 * 測試
第 1 次陰性 SARS-CoV-2 RT-PCR	85	82	1.345	（0.9855, 1.8356）	0.0031
第1次陰性SARS-CoV-2 RT-PCR之中值時間（以天為單位）	7	10
中值時間95% CI	（NC, NC）	（7, 10）
第1次陰性SARS-CoV-2 RT-PCR之時間 （min，max）	3, 16	3, 14
*藉由Cox比例風險模型以治療作為唯一共變數來確定。 n：具有第1次陰性SARS-CoV-2 RT-PCR之個體數。 N：來自各治療組之PP群體中之個體數。 注意：時間與事件變數定義為自研究藥劑之第一次劑量日期至事件日期之時間（天數）。

表 VI ： 對在過去 24 小時內在不使用退熱劑之情況下發燒恢復正常之時間 （ 天 ） 的分析 [ 時段 ： 至多 28 天 ]-PP 群體 ：

量度	AQCH+ 標準護理（ N=85 ）	標準護理 （ N=82 ）	風險比
估計	（ 95% CI ）	p 值對數秩 * 測試
發燒恢復正常	85	82	1.3252	（0.9757, 1.7999）	0.0325
發燒恢復正常之中值時間（以天為單位）	6	7
中值時間95% CI	（5, 6）	（6, 8）
發燒恢復正常之時間（min，max）	1, 14	1, 14
*藉由Cox比例風險模型以治療作為唯一共變數來確定。 n：發燒恢復正常之個體數。 N：來自各治療組之PP群體中之個體數。 注意：時間與事件變數定義為自研究藥劑之第一次劑量日期至事件日期之時間（天數）。

表 VII ： 對至咳嗽緩解之時間 （ 天 ） 的分析 [ 時段 ： 至多 28 天 ]-PP 群體 ：

量度	AQCH+ 標準護理（ N=70 ）	標準護理 （ N=65 ）
估計	（ 95% CI ）	p 值對數秩 * 測試
在篩檢時患有咳嗽之患者	67	61	1.1238	（0.7999, 1.5789）	0.403
咳嗽緩解	70	65
至咳嗽緩解之中值時間（天數）	5	5
中值時間95% CI	（4, 5）	（5, 6）
至咳嗽緩解之時間（min，max）	1, 13	1, 11
*藉由Cox比例風險模型以治療作為唯一共變數來確定。 n：展示咳嗽緩解之個體數。 N：來自各治療組之PP群體中之個體數。 注意：時間與事件變數定義為自研究藥劑之第一次劑量日期至事件日期之時間（天數）。

表 VIII ： 對補充氧氣療法之持續時間 （ 天數 ） 的概述 [ 時段 ： 至多 28 天 ]-PP 群體 ：

	統計數據	AQCH+ 標準護理（ N=105 ）	標準護理 （ N=105 ）
補充氧氣療法之持續時間（天數）	n	56	49
平均值	6.6	6.2
SD	4.58	2.60
中值	6.5	7.0
Min，Max	2, 33	2, 11
Q1，Q3	3.5, 8	3, 8
N：各治療組之PP群體中之個體數。 n：補充氧氣療法持續時間無缺失之個體數。

表 IX ： 展示臨床病狀變壞之患者比例 [ 時段 ： 至多 28 天 ]-PP 群體 ：

	統計數據	AQCH+ 標準護理（ N=85 ）	標準護理 （ N=82 ）
臨床症狀之持續時間	n（%）	16（18.8）	18（22.0）
95% CI	（11.16, 28.76）	（13.56, 32.46）
差值估計（95 % CI）	-0.0313（-0.1536, 0.091）	NA
p值*	0.6158	NA
如藉由7點順序量表上至少1點惡化評定之臨床病狀之變壞（非侵入性通氣、機械通氣、ECMO或死亡） N：各治療組之PP群體中之個體數。 n：展示臨床病狀變壞之個體數。 95% CI-對於該比例之95%信賴區間。 *p值係自卡方/費雪精確檢驗得出。

表 X ： 對住院之持續時間 （ 天數 ） 的概述 [ 時段 ： 至多 28 天 ]-PP 群 ：

	統計數據	AQCH+ 標準護理（ N=85 ）	標準護理 （ N=82 ）
住院持續時間（天）	n	85	82
平均值	10.8	11.5
SD	2.46	2.09
中值	11.0	12.0
Min，Max	5, 18	7, 16
Q1，Q3	9, 12	10, 13
N：各治療組之PP群體中之個體數。 n：補充氧氣療法持續時間無缺失之個體數。

表 XI ： 具有由 SOC 及 PT 分類的 TEAE 之患者的數目 （ % ） - 安全群體

系統器官類別較佳術語	AQCH+ 標準護理 （ N=105 ）	標準護理 （ N=105 ）	總計 （ N=210 ）
n（%）	事件	n（%）	事件	n（%）	事件
任何類別	12（11.4）	17	7（6.7）	9	19（9.0）	26
胃腸病症	1（1.0）	2	1（1.0）	1	2（1.0）	3
腹瀉	1（1.0）	1	0	0	1（0.5）	1
嘔吐	1（1.0）	1	1（1.0）	1	2（1.0）	2
肝膽病症	1（1.0）	1	0	0	1（0.5）	1
肝損傷	1（1.0）	1	0	0	1（0.5）	1
研究	7（6.7）	9	4（3.8）	5	11（5.2）	14
丙胺酸胺基轉胺酶↑	4（3.8）	4	3（2.9）	3	7（3.3）	7
天冬胺酸胺基轉胺酶↑	2（1.9）	2	0	0	2（1.0）	2
血壓轉移酶↑	2（1.9）	2	1（1.0）	1	3（1.0）	3
血肌酐轉移酶↑	1（1.0）	1	0	0	1（1.0）	1
轉胺酶轉移酶↑	0	0	1（1.0）	1	1（1.0）	1
肌肉骨胳及結締組織病症	1（1.0）	1	0	0	1（0.5）	1
肢體疼痛	1（1.0）	1	0	0	1（0.5）	1
神經系統病症	3（2.9）	3	1（1.0）	1	4（1.9）	4
頭痛	2（1.9）	2	1（1.0）	1	3（1.4）	3
眩暈	1（1.0）	1	0	0	1（0.5）	1
呼吸、胸部及縱隔病症	1（1.0）	1	2（1.9）	2	3（1.4）	3
急性呼吸窘迫症候群	1（1.0）	1	1（1.0）	1	2（1.0）	2
呼吸困難	0	0	1（1.0）	1	1（0.5）	1
TEAE：治療引發不良事件，SOC：系統器官類別，PT：首選術語（preferred term） N：各治療組之安全群體中之個體數。 n（%）：具有至少一個TEAE之患者的數目及百分比。 注意： i. 事件為不良事件之全部事件。 ii.藉由SOC字母次序及藉由AQCH+標準護理治療組中各SOC內之PT的減少頻率來分類表。

觀測：

基於如研究中所定義之一級及二級指標，顯而易見，與標準護理（SoC）相比，第7天在AQCH組中，更多數量之個體已實現臨床改善。此外，針對以下二級功效指標，觀測到AQCH與SOC組之間存在關鍵統計顯著差異：- 臨床改善之時間（8天對比11天）- 第一次RT-PCR陰性的時間（7天對比10天）- 發燒恢復正常之時間（6天對比7天）- 住院持續時間（10.8天對比11.5天）

基於臨床結果，本發明之萃取物之醫藥組成物在COVID-19患者治療方面為優異且有效的，且無顯著副作用。發現該療法在以下方面有前景： - 緩解患者之臨床症狀或改善病狀，如以下一級及二級指標中所定義： a.至該病況之臨床改善的時間； b.在不使用退熱劑之情況下發燒恢復正常的時間； c.至第一RT-PCR陰性結果的時間； d.住院之持續時間； e.氧氣療法或機械通氣之持續時間。實施例 9 ： 測試樣品之安全性及藥物動力學研究數據：

在評估AQCH錠劑之安全性及耐受性的研究中，完成三組健康個體之100 mg、200 mg及400 mg TID給藥。基於10天內100 mg、200 mg及400 mg TID之此等數據劑量，發現其安全且可耐受。

青藤鹼經鑑別為生物標記且經分析。Cmax及AUC隨著劑量遞增直至400 mg線性增加。在第1天及第10天及跨劑量觀測到之T_max 一致。T_max 跨劑量在1.0至1.5小時之間範圍內。

基於第1天劑量100 mg、200 mg及400 mg之各種患者數據觀測到之最大濃度（Cmax）展示如下： - 在第1天青藤鹼之最大血漿濃度（Cmax）在單次經口劑量投予100 mg該萃取物之後約1.4 ng/mL至約110.0 ng/mL，在單次經口劑量投予200 mg該萃取物之後約4.2 ng/mL至約135 ng/mL，在單次經口劑量投予400 mg該萃取物之後約8.0 ng/mL至約205.0 ng/mL；或在單次經口劑量投予600 mg該萃取物之後約14.0 ng/mL至約240.0 ng/mL；或在單次經口劑量投予800 mg該萃取物之後約13.0 ng/mL至約255.0 ng/mL。

基於第1天100 mg、200 mg及400 mg劑量之各種患者數據觀測到之AUC_0-24 展示如下： - 在第1天青藤鹼之AUC_0-24 ，其在TID經口劑量投予100 mg該萃取物之後為約20.0 h*ng/mL至約575.0 h*ng/mL、在TID經口劑量投予200 mg該萃取物之後為約88.0 h*ng/mL至約1250.0 h*ng/mL、在TID經口劑量投予400 mg該萃取物之後為約135.0 h*ng/mL至約2360.0 h*ng/mL；或在TID經口劑量投予600 mg該萃取物之後為約263 h*ng/mL至約2435.0 h*ng/mL；或在TID經口劑量投予800 mg該萃取物之後為約226.0 h*ng/mL至約3150.0 h*ng/mL。

基於第10天劑量100 mg、200 mg及400 mg之各種患者數據觀測到之最大濃度（Cmax）展示如下： - 在第10天青藤鹼之最大血漿濃度（Cmax），其在單次經口劑量投予100 mg該萃取物之後為約5.0 ng/mL至約90.0 ng/mL、在單次經口劑量投予200 mg該萃取物之後為約13.5 ng/mL至約300.0 ng/mL、在單次經口劑量投予400 mg該萃取物之後為約20.0 ng/mL至約500.0 ng/mL；或在單次經口劑量投予600 mg該萃取物之後為約29.0 ng/mL至約604.0 ng/mL；或在單次經口劑量投予800 mg該萃取物之後為約35.05 ng/mL至約705.0 ng/mL。

基於第10天100 mg、200 mg及400 mg劑量之各種患者數據觀測到之AUC_0-24 展示如下： - 在第10天青藤鹼之AUC_0-24 ，其在單次每天經口劑量投予100 mg該萃取物之後為約67.0 h*ng/mL至約1090.0 h*ng/mL、在單次每天經口劑量投予200 mg該萃取物之後為約148.0 h*ng/mL至約2515.0 h*ng/mL、在單次每天經口劑量投予400 mg該萃取物時為約251.0 h*ng/mL至約5075.0 h*ng/mL；或在單次每天經口劑量投予600 mg該萃取物時為約390.0 h*ng/mL至約5205.0 h*ng/mL；或在單次每天經口劑量投予800 mg該萃取物時為約474.0 h*ng/mL至約5730.0 h*ng/mL。

基於第10天劑量100 mg、200 mg及400 mg之各種患者數據觀測到的穩態下之最低含量展示如下： - 在第3天至第10天在每天三次經口劑量投予100至400 mg該萃取物時，青藤鹼之穩態下最低含量（Cτ,ss）在約2.8至約31.0 ng/mL範圍內，其中該穩態在約第3天時達成。

在第10天向人類個體經口投予100 mg劑量之萃取物之後，亦發現青藤鹼之血漿濃度時間曲線下面積至無窮大（AUC∞）在約109.0 h*ng/ml至約520.0 h*ng/ml範圍內。實施例 10 ： AQCH 化學指紋分析儀器及特徵界定方法

方法： 所有NMR光譜數據均在Bruker 400 MHz光譜儀上記錄。化學位移（δ ）內部參考殘餘溶劑峰（CD₃ OD：¹ Hδ 3.30，¹³ Cδ 49.0 ppm；CDCl₃ :¹ H 7.26，¹³ C 77.0 ppm）且參考點為TMS（δ _H 及δ _C ：0.00 ppm）。在Agilent 1100 LC-Q-TOF質譜儀及HRMS-6540-UHD機器上記錄HR-ESIMS光譜。用UV偵測器在Thermo Scientific Dionex UltiMate 3000 HPLC系統上進行HPLC純化。使用矽膠（60-120及230-400篩目）進行管柱層析；藉由TLC、預塗矽膠平板60 F254（Merck）監測溶離份。藉由UV光或藉由用H₂ SO₄ -MeOH、大茴香醛-H₂ SO₄ 試劑噴灑來觀測斑點。

對於HPLC指紋留痕，將100 mg AQCH轉移於20 ml量瓶中且在音波處理/振盪/攪拌下添加約10 ml稀釋劑持續5-10分鐘以溶解。體積用稀釋劑補足，混合且經由0.45 µm過濾器過濾用於HPLC指紋留痕。其在RP18e Purospher-STAR（Hibar）（250 × 4.6 mm；5 µm）上進行。在30℃之管柱溫度下在254 nm波長下以0.65 ml/min之流動速率使用含有緩衝液（0.1%甲酸水溶液）及乙腈之移動相。注射體積為5 μl且分析之總運作時間為75分鐘。梯度程式如下使用：0-15 min，00-05% B；15-40 min，05-20% B；40-55 min，20-30% B；55-65 min，30-60% B；65-68 min，60-00% B及68-75 min，00% B。對於分離（S1圖），將500 g AQCH懸浮於蒸餾水中且分配於乙酸乙酯（A）與H2O（B）之間。用NH4OH溶液（pH 9）鹼化水性層（B）且隨後用三氯甲烷、CHCl3萃取。此使得三氯甲烷層（4.0 g，C）與水性層（D）分離。CHCl3層（C）在中性氧化鋁中經由重複管柱層析進一步純化且用CHCl3-MeOH（100:0至0:100）之梯度洗提，獲得作為主要成分之化合物1以及化合物2。將水性層（D）凍乾（480.5 g）且懸浮於甲醇中。甲醇可溶性溶離份（400.0 g）藉由管柱層析（矽膠，100-200篩目）純化，用CHCl3-MeOH（100:0至0:100，500 ml，收集各溶離份之體積）之梯度洗提且濃縮，得到五十溶離份（Fr.1-Fr.50），且藉由TLC監測其組成。將展示類似TLC曲線之彼等分組成六個主要溶離份（Fr-1a至Fr-5a）。溶離份Fr-2a得到兩種UV活性化合物作為晶體。此等含有兩種UV活性化合物之晶體進一步經歷半製備型C18反相HPLC{Eclipse 5 μm；9.4 × 250 mm；3 ml/min；水（B）/乙腈（A）之梯度歷經32分鐘；100-80% B（5 min）、80-60% B（5 min）、60-50% B（5 min）、50-40% B（5 min）、40-20% B（5 min）、20-45% B（3 min）、45-70% B（2 min）及70-100% B（2 min）；柱式烘箱溫度25℃}，得到化合物3及4。對乙酸乙酯可溶性溶離份（A）進行管柱層析（矽膠，100-200篩目），用CHCl3-MeOH（100:0至0:100，250 ml，收集各溶離份之體積）之梯度洗提且濃縮，得到三十溶離份（Fr.51-Fr.80）。自溶離份Fr獲得化合物5。66-Fr. 70純。藉由具體光譜分析1D及2D NMR及HRESI-MS數據及與所報告之光譜數據之比較鑑別出所有經分離化合物1-5。

結果 ： 在AQCH上進行HPLC層析。在此之後，使用重複層析方法分離五種標記化合物，該等方法使用先進1D及2D NMR光譜及質譜分析來表徵。標記化合物經鑑別為青藤鹼（1）、木蘭花鹼（2）、20-羥基蛻皮激素（3）、羅漢松甾酮-A（4）及松柏醇（5）。所有五種經鑑別標記化合物之物理化學數據在表A中給出。表 A ： AQCH 中所鑑別之標記 1-5 之物理化學數據

青藤鹼 （ 1 ）： 粉色非晶形粉末；1 H NMR (CD3 OD, 400 MHz):δ 6.74 (1H, d,J= 8.4 Hz, H-2), 6.53 (1H, d,J= 8.4 Hz, H-1), 4.37 (1H, d,J = 5.6 Hz, H-9), 4.28 (1H, d,J= 2.8 Hz, H-7), 3.85 (1H, ddd,J= 13.3, 3.7及3.5 Hz, C-6), 3.82 (3H, s, 3-OCH3 ), 3.69 (3H, s, 8-OCH3 ), 3.15 (1H, dd,J= 17.6及6.0 Hz, H-10), 2.92 (1H, dd,J= 13.3, 3.7 Hz, H-5), 2.88 (1H, d,J= 17.7 Hz, H-10), 2.63-2.71 (2H, ddd,J= 13.1, 12.5, 3.4 Hz, H-16), 2.16 (1H, t,J= 13.2 Hz, H-5), 2.00 (1H, dd,J= 12.7, 3.4 Hz, H-15), 1.86 (1H, ddd,J= 12.7, 12.5及4.7 Hz, H-15);13 C NMR (CD3 OD, 100 MHz):δ 147.2 (C-4), 145.9 (C-3), 145.4 (C-8), 131.2 (C-11), 130.2 (C-14), 124.7 (C-12), 119.2 (C-1), 110.5 (C-2), 68.5 (C-6), 66.8 (C-7), 57.4 (3-OCH3 ), 56.7 (8-OCH3 ), 46.7 (C-9), 41.0 (C-16), 39.8 (C-13), 38.4 (C-15), 37.2 (C-5), 36.8 (C-10); ESI-MSm/z 334.25 [M+H]+ (C18 H24 NO5 計算值：334.25)。

木蘭花鹼 (2) ： 黃棕色粉末；1 H NMR (400 MHz, CD3 OD):δ H 6.72 (1H, d,J = 8.0 Hz, H-9), 6.56 (2H, t,J = 4.0 Hz, H-3, H-8), 3.84 (3H, s, OCH3 -10), 3.80 (3H, s, OCH3 -2), 3.56 (1H, dd,J = 18.0, 5.6 Hz, H-6a), 3.45 (1H, dd,J = 18.0, 5.2 Hz, H-5), 3.31 (3H, s, N-CH3 ), 3.22 (1H, m, H-4), 3.04 (1H, dd,J = 18.0, 5.2 Hz, H-5), 2.89 (3H, s, N-CH3 ), 2.74 (1H, dd,J = 20.0, 4.0 Hz, H-4), 2.60 (1H, t,J = 13.2 Hz, H-5);13 C NMR (100MHz, CD3 OD):δ C 151.9 (C-2), 150.5 (C-10), 149.5 (C-1), 148.6 (C-11), 124.7 (C-7a), 122.4 (C-11b), 122.3 (C-11a), 119.7 (C-6b), 115.6 (C-8), 114.4 (C-3a), 109.5 (C-9), 108.3 (C-3), 70.0 (C-6a), 61.2 (C-5), 55.0 (OCH3 ), 54.7 (OCH3 ), 52.6 (N-CH3 ), 42.2 (N-CH3 ), 30.5 (C-7), 23.4 (C-4); ESIMSm/z 343.20 [M+H]+ (C20 H24 NO4 + m/z 計算值342.20)。

20- 羥基蛻皮激素 （3 ）： 白色軟晶體；1 H NMR (CD3 OD, 400 MHz):δ 5.81 (1H, d,J= 2.6 Hz, H-7), 3.95 (1H, q, H-3α), 3.84 (1H, ddd,J = 12.0, 4.0, 3.2 Hz, H-2α), 3.33 (1H, dd,J= 11.0, 1.7 Hz, H-22), 3.15 (1H, ddd,J= 11.2, 7.0, 2.6 Hz, H-9), 2.39 (1H, dd,J= 9.5, 8.0 Hz, H-17), 2.38 (1H, dd,J= 13.0, 4.5 Hz, H-5), 2.13 (1H, dt,J= 13.0, 13.0, 4.8 Hz, H-12α), 1.99 (1H, H-15α), 1.95 (1H, H-16α), 1.88 (1H, ddd,J= 12.8, 4.6, 2.3 Hz, H-12β), 1.81 (1H, H-11β), 1.79 (2H, H-1α/24a), 1.75 (1H, H-4α), 1.73 (1H, H-16β), 1.70 (1H, H-4β), 1.69 (1H, H-11α), 1.66 (1H, H-23a), 1.60 (1H, H-15β), 1.43 (2H, dd,J= 13.3, 12.3 Hz, H-1β/24b) 1.28 (1H, dddd,J= 13.0, 11.5, 11.0, 4.6 Hz, H-23b) 1.20 (3H, s, 21-CH3 ), 1.20 (3H, s, 26-CH3 ), 1.19 (3H, s, 27-CH3 ), 0.97 (3H, s, 19-CH3 ), 0.89 (3H, s, 18-CH3 );13 C NMR (CD3 OD, 100 MHz):δ 206.4 (C-6), 167.9 (C-8), 122.1 (C-7), 85.2 (C-14), 78.4 (C-22), 77.9 (C-20), 71.3 (C-25), 68.7 (C-2), 68.5 (C-3), 51.8 (C-5), 50.5 (C-17), 48.6 (C-13), 42.4 (C-24), 39.3 (C-10), 37.4 (C-1), 35.1 (C-9), 32.8 (C-4), 32.5 (C-12) 31.8 (C-15), 29.7 (C-26), 28.9 (C-27), 27.4 (C-23), 24.4 (C-19), 21.5 (C-16), 21.5 (C-11), 21.0 (C-21), 18.0 (C-18); HR-MSm/z 481.3161 [M+H]+ (C27 H45 O7 計算值：481.3165)。

羅漢松甾酮A （4 ）： 白色晶體；1 H NMR (CD3 OD, 400 MHz):δ 5.81 (1H, d,J= 2.6 Hz, H-7), 3.95 (1H, q, H-3α), 3.84 (1H, ddd,J = 12.0, 4.0, 3.2 Hz, H-2α), 3.46 (1H, dd,J= 11.0, 1.7 Hz, H-22), 3.15 (1H, ddd,J= 11.2, 7.0, 2.6 Hz, H-9), 2.39 (1H, dd,J= 9.5, 8.0 Hz, H-17), 2.38 (1H, dd,J= 13.0, 4.5 Hz, H-5), 2.13 (1H, dt,J= 13.0, 13.0, 4.8 Hz, H-12α), 1.99 (1H, H-15α), 1.95 (1H, H-16α), 1.88 (1H, ddd,J= 12.8, 4.6, 2.3 Hz, H-12β), 1.81 (1H, H-11β), 1.79 (2H, H-1α/24a), 1.75 (1H, H-4α), 1.73 (1H, H-16β), 1.70 (1H, H-4β), 1.69 (1H, H-11α), 1.60 (1H, H-23a), 1.57 (1H, H-15β), 1.43 (1H, dd,J= 13.3, 12.3 Hz, H-1β) 1.29 (1H, dddd,J= 13.0, 11.5, 11.0, 4.6 Hz, H-23b), 1.19 (3H, s, 21-CH3 ), 1.17 (3H, s, 27-CH3 ), 1.14 (3H, s, 28-CH3 ), 0.97 (3H, s, 25-CH3 ), 0.94 (3H, s, 19-CH3 ), 0.90 (3H, s, 18-CH3 );13 C NMR (CD3 OD, 100 MHz):δ 204.4 (C-6), 165.9 (C-8), 120.1 (C-7), 83.1 (C-14), 75.9 (C-20), 73.3 (C-22), 71.8 (C-26), 66.6 (C-2), 66.4 (C-3), 49.6 (C-5), 48.2 (C-17), 39.7 (C-10), 37.2 (C-1), 35.3 (C-9), 33.0 (C-12), 32.3 (C-4), 30.9 (C-15), 30.4 (C-13), 29.7 (C-15), 28.7 (C-23), 28.6 (C-24), 25.8 (C-27), 23.8 (C-28), 22.5 (C-19), 19.5 (C-16), 19.3 (C-11), 19.0 (C-21), 16.1 (C-18), 13.2 (C-25); HR-MSm/z 495.3318 [M+H]+ (C28 H47 O7 計算值：495.3322)。

松柏醇 （5 ）： 白色固體；1 H NMR (CD3 OD, 400 MHz):δ 7.01 (1H, d,J= 1.8 Hz, H-3), 6.85 (1H, dd,J = 7.9及1.8 Hz, H-5), 6.74 (1H, d,J= 7.9 Hz, H-6), 6.50 (1H, d,J = 15.9 Hz, H-7), 6.20 (1H, dt,J = 15.9及5.4 Hz, H-8), 4.21 (2H, d,J = 6.1 Hz, H-9), 3.87 (3H, s, 2-OCH3 );13 C NMR (CD3 OD, 100 MHz):δ 149.2 (C-2), 147.6 (C-1), 132.2 (C-7), 130.7 (C-4), 127.2 (C-8), 121.1 (C-5), 116.3 (C-6), 110.8 (C-3), 64.0 (C-9), 56.5 (C-2-OCH3 )

無

無

Claims (45)

1. 一種防己科（Menispermeaceae family）植物之萃取物，其包含治療有效量之青藤鹼（Sinococuline）、木蘭花鹼（Magnoflorine）、20-羥基蛻皮激素或羅漢松甾酮-A（Makisterone-A）中之一或多者。
2. 如請求項1之萃取物，其包含不小於0.5% w/w之青藤鹼；不小於0.05% w/w之木蘭花鹼；不小於0.01%之20-羥基蛻皮激素；不小於0.01% w/w之羅漢松甾酮-A；或其組合。
3. 如請求項1之萃取物，其包含不小於1.0% w/w之青藤鹼；不小於0.1% w/w之木蘭花鹼；不小於0.1%之20-羥基蛻皮激素；不小於0.05% w/w之羅漢松甾酮-A；或其組合。
4. 如請求項1之萃取物，其包含約0.5% w/w至約85% w/w之青藤鹼、約0.05% w/w至約75% w/w之木蘭花鹼、約0.01% w/w至約80% w/w之羅漢松甾酮-A、約0.05% w/w至約70% w/w之20-羥基蛻皮激素或其組合。
5. 如請求項1至4中任一項之萃取物，其中該植物為長毛木防己（Cocculus hirsutus ）。
6. 一種醫藥組成物，其包含治療有效量之青藤鹼、木蘭花鹼、20-羥基蛻皮激素或羅漢松甾酮-A中之一或多者。
7. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1之萃取物。
8. 如請求項1之萃取物或如請求項7之醫藥組成物，其用於預防及/或治癒性治療由SARS-CoV-2病毒引起之感染。
9. 如請求項1之萃取物或如請求項6之醫藥組成物，其包含青藤鹼、木蘭花鹼、20-羥基蛻皮激素及羅漢松甾酮-A，其中該青藤鹼、木蘭花鹼、20-羥基蛻皮激素及羅漢松甾酮-A呈適用於治療與SARS-CoV-2感染相關之症狀的治療有效量及濃度。
10. 如請求項6至9中任一項之醫藥組成物，其中該組成物為口服劑型。
11. 如請求項10之醫藥組成物，其中該口服劑型係選自粉末、丸粒、顆粒、球狀體、微錠劑（mini-tablet）、膠囊型錠劑（caplet）、錠劑、小袋，或包含此類粉末、丸粒、顆粒、球狀體、微錠劑或膠囊型錠劑之膠囊，或選自溶液、懸浮液、乳液、糖漿、甜漿劑、酏劑或滴劑之液體。
12. 如請求項6至9中任一項之醫藥組成物，其中該組成物在40±2℃/75±5% RH、30±2℃/75±5% RH或25±2℃/75±5% RH之溫度及相對濕度條件下穩定儲存至少3個月。
13. 如請求項6至9中任一項之醫藥組成物，其中該組成物包含選自以下之醫藥學上可接受之賦形劑中之一或多者：稀釋劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、助滑劑、聚合物、調味劑、界面活性劑、溶劑、懸浮劑、穩定劑、防腐劑、抗氧化劑、緩衝劑及張力調節劑（tonicity modifying agents）。
14. 如請求項13之醫藥組成物，其中該組成物包含濃度範圍為該組成物之約8重量%至約45重量%的顆粒內賦形劑及濃度範圍為該組成物之約6重量%至約38重量%的顆粒外賦形劑。
15. 如請求項13之醫藥組成物，其中該組成物包含濃度範圍為該組成物之約5重量%至約50重量%的稀釋劑及濃度範圍為該組成物之約2重量%至約33重量%的崩解劑。
16. 如請求項13之醫藥組成物，其中該組成物包含該組成物之約6重量%至約42重量%的微晶纖維素、該組成物之約0.5重量%至約28重量%的無水乳糖、該組成物之約2重量%至約3重量%的交聯羧甲基纖維素鈉、該組成物之約0.05重量%至約12重量%的膠態二氧化矽及該組成物之約0.05重量%至約14重量%的硬脂酸鎂。
17. 一種如請求項1之萃取物或如請求項6之醫藥組成物的用途，其係用於向感染SARS-CoV-2病毒之患者投予，以用於臨床改善此類患者之SARS-CoV-2感染之病徵及症狀。
18. 如請求項17之用途，其中該臨床改善之特徵為放射學改善與在相隔至少24小時測試之2個樣品中有病毒清除記錄。
19. 如請求項17之用途，其中該臨床改善之特徵為在過去24小時內在不使用一或多種退熱劑的情況下發燒恢復正常之時間。
20. 如請求項17之用途，其中該臨床改善的特徵視需要進一步為上呼吸道或下呼吸道試樣之陰性SARS-CoV-2 RT-PCR。
21. 如請求項7之醫藥組成物，其中該組成物包含約25 mg至約1000 mg之該萃取物。
22. 如請求項16之用途，其中病徵及症狀之該臨床改善之特徵為以下參數中之任何一或多者： i.補充氧氣需求之持續時間縮短； ii.ECMO或機械通氣之持續時間縮短； iii.咳嗽緩解之時間縮短； iv.在不使用退熱劑之情況下發燒恢復正常之時間縮短； v.住院持續時間縮短；或 vi.上呼吸道或下呼吸道試樣中第一次陰性SARS-CoV-2 RT-PCR的時間縮短。
23. 如請求項16之用途，其中病徵及症狀之該臨床改善之特徵為在向該個體投予該組成物之後，患者滿足順序量表上疾病嚴重程度等級中之至少一點改善，其中該順序量表包含： i.未住院，且恢復正常活動； ii.未住院，但無法恢復正常活動； iii.住院，不需要補充氧氣； iv.住院，需要補充氧氣； v.住院，需要經鼻高流量氧氣療法或非侵入性機械通氣，或兩者；及 vi.住院，需要ECMO或侵入性機械通氣，或兩者。
24. 一種穩定醫藥組成物，其包含長毛木防己之萃取物，其中向人類個體經口投予該組成物提供： a）在第1天青藤鹼之最大血漿濃度（Cmax），其在單次經口劑量投予100 mg該萃取物之後為約1.4 ng/mL至約110.0 ng/mL、在單次經口劑量投予200 mg該萃取物之後為約4.2 ng/mL至約135 ng/mL、在單次經口劑量投予400 mg該萃取物之後為約8.0 ng/mL至約205.0 ng/mL；或在單次經口劑量投予600 mg該萃取物之後為約14.0 ng/mL至約240.0 ng/mL；或在單次經口劑量投予800 mg該萃取物之後為約13.0 ng/mL至約255.0 ng/mL；或 b）在第1天青藤鹼之AUC_0-24 ，其在TID經口劑量投予100 mg該萃取物之後為約20.0 h*ng/mL至約575.0 h*ng/mL、在TID經口劑量投予200 mg該萃取物之後為約88.0 h*ng/mL至約1250.0 h*ng/mL、在TID經口劑量投予400 mg該萃取物之後為約135.0 h*ng/mL至約2360.0 h*ng/mL；或在TID經口劑量投予600 mg該萃取物之後為約263 h*ng/mL至約2435.0 h*ng/mL；或在TID經口劑量投予800 mg該萃取物之後為約226.0 h*ng/mL至約3150.0 h*ng/mL。
25. 一種穩定醫藥組成物，其包含長毛木防己之萃取物，其中向人類個體經口投予該組成物提供： a）在第10天青藤鹼之最大血漿濃度（Cmax），其在單次經口劑量投予100 mg該萃取物之後為約5.0 ng/mL至約90.0 ng/mL、在單次每天經口劑量投予200 mg該萃取物之後為約13.5 ng/mL至約300.0 ng/mL、在單次每天經口劑量投予400 mg該萃取物之後為約20.0 ng/mL至約500.0 ng/mL；或在單次每天經口劑量投予600 mg該萃取物之後為約29.0 ng/mL至約604.0 ng/mL；或在單次每天經口劑量投予800 mg該萃取物之後為約35.05 ng/mL至約705.0 ng/mL；或 b）在第10天青藤鹼之AUC_0-24 ，其在單次每天經口劑量投予100 mg該萃取物之後為約67.0 h*ng/mL至約1090.0 h*ng/mL、在單次每天經口劑量投予200 mg該萃取物之後為約148.0 h*ng/mL至約2515.0 h*ng/mL、在單次每天經口劑量投予400 mg該萃取物時為約251.0 h*ng/mL至約5075.0 h*ng/mL；或在單次每天經口劑量投予600 mg該萃取物時為約390.0 h*ng/mL至約5205.0 h*ng/mL；或在單次每天經口劑量投予800 mg該萃取物時為約474.0 h*ng/mL至約5730.0 h*ng/mL；或 c）在第3天至第10天在每天三次經口劑量投予100-400 mg該萃取物時，青藤鹼之穩態下最低血漿含量（Cτ,ss）在約2.8至約31.0 ng/mL範圍內，其中該穩態在約第3天時達成。
26. 一種包含400 mg長毛木防己之萃取物的穩定醫藥組成物，其中向人類個體單次經口投予該組成物提供在第1天約8.0 ng/mL至約205.0 ng/mL之青藤鹼之最大血漿濃度（Cmax），或在第1天約135.0 h*ng/mL至約2360.0 h*ng/mL之青藤鹼之AUC_0-24 。
27. 一種包含600 mg長毛木防己之萃取物的穩定醫藥組成物，其中向人類個體單次經口投予該組成物提供在第1天約140.0 ng/mL至約240.0 ng/mL之青藤鹼之最大血漿濃度（Cmax），或在第1天約263.0 h*ng/mL至約2435.0 h*ng/mL之青藤鹼之AUC_0-24 。
28. 一種醫藥組成物，其與如請求項24至27之組成物中之任一者生物等效。
29. 一種減少哺乳動物之SARS-CoV-2病毒之病毒負荷的方法，其包含向有需要之哺乳動物投予治療有效量之如請求項1至4中任一項之萃取物或如請求項6至16中任一項之醫藥組成物。
30. 一種緩解SARS-CoV-2病毒之臨床病徵及症狀的方法，其包含向有需要之哺乳動物投予治療有效量之如請求項1至4中任一項之萃取物或如請求項6至16中任一項之醫藥組成物，其中在哺乳動物中該等病徵及症狀係選自發燒、咳嗽、疲勞、呼吸短促、咳痰、肌痛、流鼻涕、喉嚨痛、腹瀉、嗅覺喪失（無嗅覺症）或味覺喪失。
31. 如請求項29之方法，其中SARS-CoV-2病毒之病毒負荷在投予方案初期減少。
32. 如請求項29或30之方法，其中該治療有效量係在每公斤體重約2 mg至約150 mg該萃取物範圍內。
33. 如請求項29或30之方法，其中該萃取物以600 mg劑量每天兩次、400 mg劑量每天三次、300 mg劑量每天四次或200 mg劑量每天六次向有需要之患者投予。
34. 如請求項33之方法，其中該劑量可以單一劑型或以等於所需劑量之多份劑型形式投予。
35. 如請求項29或30之方法，其中該萃取物投予有需要之患者持續約7-28天之時段，視需要可延長至至多90天。
36. 如請求項1之萃取物，其用於製造用於臨床改善有需要之患者之SARS-CoV-2病毒感染之該等病徵及症狀的藥劑。
37. 一種用於製備長毛木防己之萃取物的方法，其包含： a）收集長毛木防己之植物塊體之乾燥或潤濕部分； b）將該植物塊體裝入萃取器中且添加溶劑以萃取； c）加熱該反應混合物以獲得萃取物； d）過濾該萃取物且收集濾液； e）視需要用溶劑過濾殘餘物至少一次以獲得濾液； f）濃縮來自以上步驟中之任一者的濾液，視需要乾燥以獲得該萃取物；及 g）視需要使該萃取物富集有青藤鹼、木蘭花鹼、20-羥基蛻皮激素或羅漢松甾酮-A中之一或多者。
38. 如請求項37之方法，其中該植物塊體係選自植物之莖或地上部分或根。
39. 如請求項37之方法，其中該溶劑係選自水、醇、酮、酯、鹵化烴、石油餾分或其混合物。
40. 如請求項37之方法，其中該加熱在約50℃至100℃範圍內之溫度下進行。
41. 如請求項37之萃取物，其中該萃取物為經純化之萃取物。
42. 如請求項37之萃取物，其中該萃取物係藉由以下純化： a）進行C1-C4醇萃取或水萃取，其中該醇萃取或水萃取使用熱量，從而形成液相及固相； b）將該液相與該固相分離， c）視需要乾燥該液相以獲得長毛木防己之乾燥萃取物， 其中該萃取物包含小於1%之該長毛木防己植物之固態塊體，且 其中該經純化萃取物在25℃下可穩定至少一週。
43. 如請求項37之萃取物，其中該萃取物具有不超過5% w/w之水濃度。
44. 如請求項37之萃取物，其中該萃取物之C₁ -C₄ 醇濃度不超過10,000 ppm。
45. 如請求項1之萃取物，其中該萃取物為水萃取物、醇萃取物或水醇萃取物。